sou · GMB360 · 1999-01-01 00:00:00 — Ur yrkeshygienisk synpunkt har tätningsarbetena med Rhoca vid tunnelbygget genom bedrivits på ett sådant sätt att det medfört exponering för akrylamid och metylolakrylamid. Upptaget via hud verkar ha varit större än upptaget genom inandning. Såväl skydds- utrustning som skyddsmedvetande har varit otillräckligt. Det fanns ett klart samband mellan skattad exponering för Rhoca och symtom från perifera nervsystemet hos arbetarna. Bland de högst exponerade arbetarna hade tecken på perifer nervpåverkan. Akrylamid och metylolakrylamid kan bindas till det röda blodfärg- ämnet hemoglobin som s.k. hemoglobinaddukter. Hemoglobinaddukter som mått på upptagen mängd akrylamid och metylolakrylamid har visat ett starkt samband med skattad exponering i samband med tunnelbyg- get. Medianaddukthalten i hela gruppen undersökta arbetare var 0,24 nmol/g globin, i gruppen med neurotoxiska symtom 0,44 nmol/g och i kontrollgruppen 0,04 nmol/g. En stor andel av arbetarna har haft ad- dukthalter som överskrider 1 nmol/g, vilket är den halt som har kopplats till förekomst av lätta symtom på perifer nervskada. En italiensk och en amerikansk studie har också påvisat neurotoxiska effekter hos tunnelarbetare som använt akrylamid som tätningsmedel. Det tycks som om dessa effekter varit reversibla. Akrylamid är cancerframkallande i djurförsök, och kvantitativa can- cerriskuppskattningar för människa har gjorts med användande av olika modeller. Medianupptaget för tunnelarbetarna beräknat utifrån hemoglobinaddukthalterna har uppskattats motsvara /kg kropp- svikt och dag. Beräknat utifrån att tunnelarbetet med Rhoca pågick skulle den normala livstidscancerrisken på teoretiskt, beräknat med olika modeller och under antagandet att hela det uppmätta upptaget utgörs av akrylamid, öka med 0,001 – 0,05 Undersökning från jämte bilagorna % till följd av akrylamidexponeringen, vilket måste anses vara en försumbar ökning. Akrylamid ger ärftliga genetiska skador och påverkan på fortplant- ningen i djurförsök, men risken för sådana effekter bedöms ha varit försumbar för tunnelarbetarna. Stora mängder akrylamid och metylolakrylamid har läckt ut till om- givningen och förorenat vattendrag och brunnar. Detta uppdagades inte förrän kor som drack vattnet från den närliggande blev förgiftade. Härefter kunde kopplingen göras till användningen av Rhoca . Eftersom användningen av brunnsvatten inom riskområdet då stoppades, har det förorenade brunnsvattnet inte använts . Härigenom bedöms hälsoriskerna för de människor som använt förorenat vatten till hushållsändamål vara för- sumbara. Tunnelvattnet renas nu från rester av akrylamid och metylolakryla- mid, och halterna i brunnar har, utom i något enstaka fall, sjunkit under gränsvärdet , varför restriktionerna för användning har hävts. Det är dock mycket viktigt att kontrollprogrammet med mätning- ar fortsätter , särskilt om grundvattnet kommer att höjas. Sammanfattningsvis bedömer vi att användningen av tätningsmedlet i var oacceptabel ur yrkes- och miljömedicinsk synpunkt även om de faktiska hälsoeffekterna blivit begränsade, vilket delvis beror på att exponeringen ägde rum under en relativt kort tidspe- riod. 164 Undersökning från jämte bilagorna har gett () i uppdrag att göra en bedömning av hälsoriskerna med akrylamid och N- metylolakrylamid i samband med hanteringen av tätningsmedlet vid det nu avbrutna byggandet av en järnvägst unnel genom Hal- landsåsen. Rhoca ska innehålla högst akrylamid och metylolakrylamid. Vid analys har dock 4,0 – akrylamid upp- mätts. Andra kemikalier har också hanterats i sammanhanget, men dessa två ansågs vara viktigast ur hälsosynpunkt. Uppdraget innebär en sammanfattning av vad som är känt om ämnenas toxicitet utifrån litte- raturen, en sammanfattning av undersökningsresultaten på arbetare och boende vad gäller olika symtom, tecken på nervskada och mätning av exponering och upptag genom s.k. hemoglobinaddukter i blod, en sammanfattande hälsoriskbedömning av den akuta situationen samt försök till bedömning av potentiella hälsorisker till följd av ev. fortsatt utläckage från tunneln. Arbetet har gjorts i samarbete med professor , Yrkes- och Miljömedicinska kliniken, och docent , vid . Som underlag för bedömningarna har använts redan befintliga do- kument från bl.a. (), EU, det interna- cancerforskningsinstitutet (IARC) och det amerikanska natur- vårdsverket (EPA) och i viss mån originalarbeten ur den vetenskapliga litteraturen. Rapporteringen av hälsoundersökningar av tunnelarbetare och boende (, och medarbetare) har tagits med som bilagor, men sammanfattas också i rapporten. De neuro- fysiologiska och dermatologiska undersökningarna på arbetare är dock ännu ej slutförda. Den riskbedömning av akrylamid som utarbetats av M. och medarbetare publiceras separat som en rapport från Kemikalieinspektionen (7/98). Vi har också bl. a. tagit del av skrivelser inkluderande riskbedömningar från och Socialstyrel- sen samt en rapport från . En fullständig litteraturför- teckning återfinns längst bak i rapporten. Undersökning från jämte bilagorna Alla delar i rapporten har diskuterats gemensamt men huvudansva- ret för olika avsnitt har fördelats enligt följande: Undersökningar på arbetare och gränsvärden, (sammanhållande) 166 Undersökning från jämte bilagorna Hälsoeffekter av akrylamid – Litteraturdata 84 – 85 ΕC 125 – 136 ΕC vid 3,3 kPa Fördelningskoeff (log K OW) -1,65 Stabiliteten är beroende på syrenivå, Vid upphettning polymeriseras akry- ras även när den utsätts för UV-ljus Undersökning från jämte bilagorna Absorption, distribution, metabolism och utsöndring (IARC 1994, Calleman 1996, EU 1997) Akrylamid tas upp via mag-tarmkanalen, genom huden samt via and- ningsvägarna. Djurstudier visar att upptaget från mag-tarmkanalen sker snabbt och fullständigt. En fall-rapport antyder att detta även gäller människa. Försök på råtta har visat att av akrylamid i en vat- tenlösning tas upp genom intakt hud . Kvantitativa data angående upptag av akrylamid via inandning saknas. Akrylamid distribueras jämnt till kroppens olika vävnader, d.v.s. mängden akrylamid per gram vävnad skiljer inte nämnvärt mellan olika typer av vävnad. Försök på möss har dock visat att akrylamid och/eller dess metaboliter tycks kvarhållas i hanarnas könsorgan jämfört med andra vävnader. Akrylamid kan även passera placentan. Vid djurförsök med radioaktivt märkt substans påträffades störst mängd radioaktivitet (akrylamid samt metaboliter) i musklerna samt i hud, blod och lever. Metabolism av akrylamid. Figur 1 visar metabolismen av akrylamid i råtta och mus. Den huvud- sakliga omvandlingen av akrylamid sker genom konjugering till gluta- tion. Detta steg katalyseras av glutationtransferas (GST). 168 Undersökning från jämte bilagorna kan också oxideras till glycidamid, en epoxidmetabolit, troligen genom inverkan av cytokrom P450 (CYP). Glycidamid kan därefter metaboli- seras vidare genom konjugering av glutation till endera av kolatomerna i epoxidringen. Hydrolys av glycidamid, möjligen katalyserad av epoxidhydrolas (EH), har också påvisats. Både akrylamid och glycida- mid kan bindas till proteiner, såsom hemoglobin och mikrotubuli- associerade proteiner, medan bindning till DNA endast har påvisats för glycidamid. Bildningen av glycidamid har visats vara starkt dosberoende. Hos råtta metaboliserades av akrylamid till glycidamid vid en- gångsadministration av /kg kroppsvikt, medan denna andel ökade till vid dosen /kg. Jämfört med råtta tycks möss omvandla mer av akrylamid till glycidamid. Efter oral tillförsel av akrylamid per kg till mus och råtta härstammade respektive av urinmetaboliterna från glycidamid. respektive av urinmetaboliterna bestod av intakt glycidamid, vilket tyder på hög stabilitet in vivo av denna substans. Halveringstiden i blod hos råtta har bestämts till 1,4 – för akrylamid och 1,5 – för glycidamid. Hos människa har halveringstiden för akrylamid uppskat- tats , d.v.s. längre än hos råtta. Av en engångsdos av radioaktivt märkt akrylamid i råtta utsöndra- des av radioaktiviteten i urinen och i faeces . Två faser kunde urskiljas; halveringstiden för akrylamid och dess metaboliter var , medan halveringstiden för väv- nad/proteinbunden substans var . Calleman (1996) har upp- skattat att eliminationshastigheten för akrylamid är minst 5 gånger lägre hos människa än hos råtta. I en studie av 41 akrylamidexponerade kinesiska arbetare påvisades bindning till N-terminalt valin på det röda blodfärgämnet hemoglobin (Hemoglobinaddukter) av både akrylamid och glycidamid. Mängden glycidamidaddukter var direkt proportionell mot mängden akrylami- daddukter, i förhållandet 1:1. Kvoten mellan in vivo doserna av glyci- damid och akrylamid beräknades till 0,3. Motsvarande värde hos råtta vid låga doser av akrylamid har uppskattats till 0,58, vilket tyder på att människa omvandlar en mindre andel av akrylamid till glycidamid och/eller har en högre eliminationshastighet för glycidamid jämfört med råtta. Hemoglobin-adduktnivåerna hos arbetarna var markant högre än förväntat utifrån luftkoncentrationen av akrylamid i fabriken, vilket tyder på ett betydande upptag av akrylamid genom huden också hos människa (et al., 1993). Undersökning från jämte bilagorna Det finns endast knapphändiga data över toxikokinetiken för akrylamid hos människa. Liksom hos djur tas akrylamid upp via lungor, hud och mag-tarmkanalen och sprids i kroppen till bl.a. muskler och nervväv- nad. Djurförsök har visat att metabolismen av akrylamid huvudsakligen sker genom direkt konjugering till glutation, samt genom oxidation av akrylamid till glycidamid, som också kan konjugeras med glutation. Påvisandet av hemoglobinaddukter av glycidamid hos människa visar att även människa oxiderar akrylamid. Det är inte känt vilka isoenzy- mer av glutationtransferas, cytokrom P450 och epoxidhydrolas som är av betydelse för metabolismen. Hos människa är flera av dessa enzy- mer polymorfa, vilket innebär att det kan finnas skillnader i metabo- lismförmåga mellan olika individer. Hos människa tycks elimineringen av akrylamid ske långsammare än hos råtta. Akrylamidmetaboliterna utsöndras huvudsakligen med urinen. Det finns några djurförsök som visat att akrylamid är toxiskt efter engångsadministrering, framför allt via oralt intag. Angivna LD 50- värden (dödlig dos för hälften av försöksdjuren) för mus, råtta, marsvin och kanin ligger i intervallet 107 – /kg kroppsvikt. Överlevande djur har visat symtom på nervskador, såsom koordinationsrubbningar, darrningar, förlamning i bakbenen och minskad greppstyrka i tassarna. I en studie påvisades också skador på spermatider (ett förstadium till spermier) hos möss efter engångsdosering av /kg. Allvarliga effekter har beskrivits hos en kvinna som tagit ungefär akrylamid (/kg kroppsvikt) i ett självmordsförsök. kvarstod perifer neuropati (nervskador i armar och ben). Andra fallrapporter indikerar att påverkan på centrala nervsystemet föregår tecken på perifer neuropati. Neurotoxicitet är en utmärkande effekt av akrylamid även efter upp- repad exponering. Enligt WHO-dokumentet (1985) indikerar symtomen efter akut exponering med höga doser främst påverkan på centrala nervsystemet, medan förlängd exponering för lägre doser utvecklar perifera neuropatier. Detta beskrivs närmare i efterföljande avsnitt, där även de andra kritiska effekterna av akrylamid behandlas, nämligen cancer, genotoxicitet (skador på arvsmassan) och reproduktionstoxici- tet (påverkan på fortplantningen) samt hudirritation och sensibilisering (allergiframkallande effekter). 170 Undersökning från jämte bilagorna Astma, allergi, hudirritation och sensibilisering Eu-dokumentet (EU, 1997) har använts som huvudreferens till detta kapitel. Effekter av akrylamid har studerats i djurförsök genom direkt applice- ring på hud eller slemhinnor och efter oral tillförsel men inte efter inhalation. Från kaninstudier där akrylamid i olika koncentrationer applicerats direkt på hud har mild rodnad eller inga reaktioner iakttagits, vilket stöder förekomst av lindrig direkt irriteran- de effekt. Däremot har direkt applicering i kaninögon under 1 – konsekvent dokumenterat en irriterande effekt på ögats ytliga strukturer (bindehinna och regnbågshinna). I standardiserade marsvins- hudtester har akrylamid dessutom givit resultat som stöder viss potenti- al för sensibilisering (allergiutveckling). Vid kronisk hudexponering för akrylamid har dock relativt begränsade hudeffekter beskrivits för kanin. Då råttor akut eller kroniskt matats med akrylamid fås regelmässigt dosberoende neurotoxicitet (se vidare i nästa kapitel). Dessutom ses efter hög eller långvarig exposition allmän utmärgling (kakexi), inklu- sive purulenta granulom i lungorna hos 30 – av djuren. Det finns inga säkra uppgifter om sensibilisering, hudreaktioner eller luftvägsre- aktioner. Mindre omfattande musstudier ger en likartad bild där neuro- patier dominerar. Några begränsade studier på katt ger också intrycket att upprepad oral administrering av akrylamid framförallt ger centrala och perifera nervskador, medan eventuella effekter på hud, luftvägar och andra målorgan för allergi ej rapporteras. En studie av hundar som oralt exponerats för akrylamid (/kg och dag) under 6 – gav en tydlig men lindrig påverkan på basal lungfunktion. Effekten kunde förmodas bero på nervskador. Fyra apor gavs akrylamid (/kg) och följdes till dess att kliniska symtom debuterade (efter 44 – ), då administratio- nen avbröts och djuren följdes . Återigen var centrala och perifera neuropatier vad som dominerade klinisk bild och biopsifynd. Under återhämtningsfasen iakttogs viss regeneration av nervskadorna, dock ej fullständigt. En annan apstudie visade på om- fattande och allvarliga skador på ögats djupare strukturer och nervcell- skroppar efter 13 veckors administration av /kg i Undersökning från jämte bilagorna Det finns inte från någon av studierna i apa uppgifter om påverkan på andningsorgan eller hud. (Dessa studier beskrivs även i nästa kapitel). Djurstudierna pekar sammanfattningsvis framför allt på en neuro- toxisk effekt av akrylamid, men det kan inte uteslutas att direkt irrite- rande effekter på slemhinnor samt viss sensibilisering också kan bidra till förgiftningssymtom. Det finns ett antal publicerade studier av individer som utsatts för akrylamid yrkesmässigt och i ett fall vid självmordsförsök (engångsdos /kg). Det finns också en rapport om en familj om fem personer som i samband med närliggande tätningsarbete fått sitt grund- vatten förorenat med akrylamid i doser som uppmättes till /l. Observationerna är likartade i alla fall och domineras av perifera och centrala nervskador inklusive lillhjärne- påverkan med ataxi (koordinationsrubbningar). Hudbesvär är också framträdande och beskrivs i allmänhet som rodnad, ökad hudflagning och ökad svettning. Några fall beskriver vad som skulle kunna uppfat- tas som eksem och kliande utslag, men i dessa fall kan exponering för polyakrylamid samt andra irriterande och sensibiliserande ämnen också ha bidragit. Det finns dock ett fall av kontaktallergi beskrivet (et al., 1988). En undersökning av fem tunnelarbetare som i akut exponerades för höga doser av akrylamid visar i alla fall på hudrodnad, avflagnande hud i handflatorna samt perifera neuro- patier (Mapp et al., 1977). En av arbetarna visade också grav påverkan på centrala nervsystemet. (Förgiftningen upptäcktes genom att denna person misstänktes vara berusad!). Astma-anfall eller annan påverkan på andningsorganen rapporterades ej. Liknande erfarenheter rapporte- rades vid undersökningar av sex tunnelarbetare i (Kesson et al., 1977). I samtliga studier av exponerade individer beskrivs regress av sym- tomen upp till , i flera fall fullständigt. Även den svårt påverkade arbetaren i tillfrisk- nade helt (, , personlig kom- munikation). 172 Undersökning från jämte bilagorna Observationer av exponerade människor bekräftar fynden i djurstudier, d.v.s. neurotoxicitet förefaller att helt dominera förgiftningssymtomen. Precis som i djurförsöken förefaller också de neurotoxiska effekterna att huvudsakligen vara reversibla. De hudreaktioner som uppträder (rodnad, ökad svettning, avflagnad hud) kan sannolikt också förklaras genom skador på de nerver i hud som förmedlar känsel, svettning och blodflödesreglering, även om direkt irriterande effekter på hud också kan vara inblandade. Det finns inga säkra belägg för att akut expone- ring för akrylamid hos människa skulle orsaka allergiutveckling eller astma-liknande symtom, men vissa djurförsök och en enstaka fallrap- port pekar på en möjlig sensibiliseringsrisk. Undersökning från jämte bilagorna Ett flertal studier belyser toxicitet som uppstår efter upprepade doser av akrylamid. I de flesta studierna användes råttor, och nedan beskrivs ett antal av dessa studier. Som första studie beskrivs en omfattande undersökning (Burek et al., 1980, enligt EU, 1997). Akrylamid gavs i dricksvattnet till råttor och så att doserna blev 0, 0,05, 0,2, 1,0, 5,0 och /kg och dag. Ca 60 hanar och 60 honor i varje dosgrupp användes. I den högsta dosgruppen minskade kroppstillväxten och tecken på toxicitet tilltog från dag 22. Efter dag 90 visade råttorna i den högsta dosgruppen tecken på kraftig bakbensförlamning. försvann påverkan på råttornas uppförande. Olika tester utfördes men inga tecken på toxisk påverkan sågs vid /kg och dag eller lägre doser av akrylamid. Makroskopisk undersökning av avlivade råttor visade att djuren i högsta dosgruppen hade påverkan på många inre organ såsom lever, njurar och lungor. Könsorganen var påverkade med bland annat små, mjuka testiklar och liten livmoder. Skelettmuskulaturen i bakre delen av kroppen var tillbakabildad. Testikelförändringarna kvarstod hos flertalet råttor efter återhämtningsperioden . Mikroskopisk undersökning av råttorna i högsta dosgruppen visade bland annat testikelatrofi, degenerativa förändringar i perifera nerver och granulomatös inflammation i lungorna. Svagare degenerativa förändringar sågs också i ryggmärg. Perifera nervskador sågs även bland de flesta råttor som fått /kg och dag. Vid elektronmikrosko- pisk undersökning påvisades lätta perifera nervskador i dosgruppen /kg och dag men ingen skada i dosgruppen /kg och dag. I en andra studie kombinerades frågeställningar kring kronisk toxi- citet och cancer (et al., 1986, enligt EU, 1997). Råttor gavs akrylamid men interimsslakt förekom. Doserna var 0, 0,01, 0,1, 0,5, eller /kg och dag, administrerade i dricksvattnet. 60 hanar och 60 honor ingick i varje dosgrupp. Degenerativa förändringar påvisades i en bakbensnerv i den högsta dosgruppen. Inga klara föränd- ringar förelåg i de lägre dosgrupperna men utredningen var inte lika omfattande som i den ovan nämnda studien. I en tredje studie (Tilson et al., 1979, enligt EU, 1997) gavs hanråt- tor 0, 5, 10, eller /kg och dag, i vattenlösning och genom mat- ning. Inga effekter beskrevs i den 174 Undersökning från jämte bilagorna Spontana rörelser var minskade i den högsta dos- gruppen, och vid test påvisades en reducerad förmåga att sträcka bak- benen. Dessa symtom försvann efter 5 veckors återhämtning. Vid mikroskopisk undersökning påvisades degenerativa perifera nervför- ändringar i den högsta dosgruppen, men även hos de flesta djuren i den mellersta dosgruppen. Dessa förändringar försvann ej helt efter 5 veckors återhämtning i den högsta dosgruppen. I en fjärde råttstudie (Tilson and Cabe 1979, enligt EU, 1997) gavs akrylamid (genom sondmatning) /veckan . Dju- ren studerades sedan under en två veckors återhämtningsperiod. De olika dosgrupperna fick 0, /kg och dag. Behandlingen resulterade i minskad tillväxt och i en genom tester påvisad dosrelate- rad neurotoxisk effekt. Dessa effekter avtog under återhämtningsperio- den, men några råttor var fortfarande påverkade i den lägre dosgrup- pen. I den högre dosgruppen fanns råttor som var allvarligt påverkade. I en femte råttstudie (and , 1991) gavs akrylamid (via magsond) i en inledande period av . Doserna var 0, 10, eller /kg och dag. Efter en 10 dagars återhämtning gavs 0, /kg och dag i . Råttorna, som var 10 hanar och 10 honor i dosgrupperna, studerades med ett omfattande batteri av obser- vationer för att bland annat mäta motoraktivitet. En rad effek- ter/symtom påvisades i den höga dosgruppen, bland annat försämrad gång. Råttornas rätningsreflex var också påverkad i den lägre dosgrup- pen. Mikroskopiskt såg man degenerationer i ryggmärgen, mest uttalat i den högre dosgruppen, men också i den lägre dosgruppen. Hjärnan var ej påverkad. I en sjätte råttstudie (et al., 1992; et al., 1994) gavs akrylamid . Doserna var 0, 12,5, /kg och dag. En känslig metod (landing foot splay) gav utslag i alla dosgrup- perna medan de flesta bara gav effekter i högsta dosgruppen. Även i denna studie påvisades mikroskopiska förändringar i form av axonal degeneration i perifera nerver. Dessa sågs i de båda högre dosgrupper- na. Studierna på möss är mindre omfattande. I en studie (et al., 1981, enligt EU, 1997) gavs /kg med magsond. Förmågan att hålla sig kvar på en roterande stav minskade . Vid mikroskopi sågs testikeldegeneration. I en andra studie på möss (and Maurissen 1982, enligt EU, 1997) gavs akrylamid i dricksvattnet först i en period av . Dosen var /kg och dag. Efter en återhämtningsperiod fick djuren /kg och dag i . Neurotoxisk påverkan, genom utslag i olika tester, sågs efter 6 – . Undersökning från jämte bilagorna sperioden försvann effekterna. Detta mönster upprepades i den andra exponeringsomgången. I studier på katter och hundar har neurologiska effekter, liknande dem på råttor, iakttagits. I en dos-responsstudie på katter observerades påverkan på gången och tecken på bakbensförlamning vid /kg och dag sedan katterna exponerats /vecka (McCollister et al., 1964, enligt EU, 1997). Flera av katterna var dock påverkade av infektioner under försöket och slutsatserna blir därför osäkra. Fyra makak-apor exponerades för akrylamid/kg/dag (i fruktjuice) (Maurissen et al., 1983, enligt EU, 1997). Ytterligare två apor var kontroller. Efter 44 – avbröts behandlingen då aporna fått symtom på förgiftning. Aporna undersöktes under återhämtning . Förgiftningssym- tomen bestod bland annat i bakbenssvaghet och minskad spontan aktivitet. I biopsier från perifera nerver såg man myelindegeneration. såg man färre degenerativa förändringar och även regeneration av nervtrådar. I en andra studie på makak-apa (Eskin et al., 1985) gavs 7 apor akrylamid (/kg och dag; två kontroller fanns också) i fruktjuice , varefter en del avlivades. Andra avli- vades efter 20 – 30 veckors återhämtningsperid. Man studerade särskilt synsystemet. I synbanorna såg man tydliga effekter i form av svullna och degenerativt förändrade axoner. Även i näthinnan observerades förändringar. I en tredje studie på makak-apa fick tre apor /kg och dag 5 da- gar under 6 – (en kontrollapa fanns med i studien) (Merigan et al., 1982, enligt EU, 1997). förelåg påverkan på EEG (en tydligt ökad cortikal evoked potential). uppvisade aporna en minskad ögonaktivitet. I ett plock-test behövde behandlade apor ökad tid. Flertalet förändringar återgick efter olika tider, men minskad ögonaktivitet kvarstod även efter expone- ringen. Andra apor exponerades på liknade sätt och även här studerade man visuell kapacitet. Tecken på en nedsatt sådan, och viss återhämt- ning efter upphörd exponering noterades. I en fjärde apstudie användes en apa per dosgrupp (McCollister et al., 1964). Doserna var 0, 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, eller /kg och dag. Akrylamid gavs (via magsond) . I de två högsta dosgrupperna sågs neurologisk påverkan, bland annat mins- kad knäreflex och pupillreflex. På kanin har man gjort en dermal toxicitetsstudie. 0, 0,5, eller /kg och dag gavs genom dermal applikation i (Drees et al., 1976, enligt EU, 1997). Den högsta dosgruppen expone- 176 Undersökning från jämte bilagorna De flesta kaniner i denna grupp hade tecken på neurotoxicitet. Symtomen avtog under en 7 veckors återhämtning.