sou · GLB3133 · 1998-01-01 00:00:00 — 3TATSR¥DET OCH CHEFEN F¶R *ORDBRUKSDEPARTEMENTET Genom beslut bemyndigade regeringen dåvarande chefen för , statsrådet , att tillkalla en särskild utredare med uppdraget att sammanställa och redovisa de veten- skapliga fakta och bedömningar som är av betydelse för ett ställningstagande till frågan om ett fortsatt förbud mot användningen som tillsatser i foder av antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel. Med stöd av bemyndigandet förordnade departementschefen som särskild utredare generaldirektör, professor och laboratorieveterinär som vetenskaplig sekreterare. Utredningen antog namnet Antimikrobiella fodertillsatser. hämtades från att skriva betänkandets grundtext på engelska med svenska sammanfattningar. Utredningen antimikrobiella fodertillsatser överlämnar härmed betänkan- det Antimikrobiella fodertillsatser (Antimicrobial Feed Additives). Utred- ningsuppdraget är därmed slutfört. Betydelsen av antibakteriella medel i djuruppfödningen...................... Det svenska förbudet............................................................................. Försäljning av antibakteriella medel för veterinärt bruk i ....... Förekomst av bakterieresistens ............................................................. 6ERKNINGSMEKANISMER OCH EFFEKTER AV ANTIBAKTERIELLA FODERTILLSATSER Antibakteriella fodertillsatser och djurhälsa ......................................... Inverkan på tillväxt och foderutnyttjande hos svin och slaktkyckling..34 Alternativ till antibakteriella fodertillsatser .......................................... Analys avseende vinster och kostnader ................................................ Effekten av antibakteriella fodertillsatser ............................................. Antibakteriella fodertillsatser och resistensutveckling ......................... Utveckling och förvärv av resistens...................................................... Överföring av resistens mellan olika värddjur...................................... Effekter av en ökad resistens ................................................................ Andra effekter på mikrofloran .............................................................. Toxicitet för de djurslag antibakteriella fodertillsatser är avsedda för .45 Toxicitet för övriga djurslag ................................................................. Restsubstanser och bieffekter hos människa......................................... Exponering av miljön för antibakteriella fodertillsatser ....................... Miljöeffekter av antibakteriella fodertillsatser ..................................... Reistensgener och miljö........................................................................ Alternativ till koccidiostatika ............................................................... Nitroimidazoler (Addendum) ............................................................... "ED¶MNINGAR AV ANV¤NDANDET AV ANTIMIKROBIELLA FODERTILLSATSER Något om riskanalys ............................................................................. Säkerhet för människors och djurs hälsa .............................................. 8.3.1 Ökad resistens................................................................................. 8.3.2 Hämning av patogener.................................................................... 8.3.3 Gynnande av tarmpatogener ........................................................... 8.3.4 Toxikologiska aspekter................................................................... Säkerhet för miljön ............................................................................... Profylaktiska effekter av antibakteriella fodertillsatser ........................ Fördelar och risker ................................................................................ 8.6.2 Indirekta långtidsförluster och djurskydd....................................... 8.6.5 Överväganden för beslut om riskhantering .................................... I artikel 7, direktiv, 70/524/EEG anges vilka kriterier som måste uppfyllas för godkännande av antimikrobiella substanser 1 som fodertillsatser. En be- dömning av användandet av sådana fodertillsatser måste följaktligen omfatta ett övervägande om huruvida denna artikel uppfylls. Sådana avvägningar har givetvis gjorts för varje substans i samband med godkännandet. har dock både kunskap och metodik utvecklats inom området och en förnyad utvärdering är därför befogad. Antimikrobiella fodertillsatser tillförs och involverar stora djurgrupper. Bedömningen av eventuella risker rörande dessa substanser måste därför göras ytterst noggrant. Tänkbara skadliga effekter av antimikrobiella fodertillsatser för djur och människors hälsa kan indelas i mikrobiologiska-, toxikologiska- och miljö- effekter. Till mikrobiologiska effekter hör utveckling av resistens mot antibiotika hos bakterier. Användandet av antibakteriella substanser ger upphov till resistens. Resistens kan spridas till sjukdomsframkallande och andra bak- terier inom och mellan djurslag, inklusive människan. Detta kan komma att medföra allvarliga konsekvenser för människors och djurs hälsa. Denna risk är inte försumbar. Några antimikrobiella fodertillsatser är genotoxiska, sådana substanser bör överhuvudtaget inte användas i djuruppfödning. Substanser som på ett eller annat sätt tillförs människor eller djur eller miljön skall ha låg toxicitet. Förutom genotoxicitet kan antimikrobiella fodertill- satser förorsaka allergiska reaktioner och utgör därmed en risk för personer som i sitt arbete har att hantera dessa substanser. Förekomst av AFT i jord förorsakar övergående rubbningar i mikrofloran. Tillgänglig information om AFTs miljörisker är sparsam. Mer information om detta behövs. 1 Följande terminologi används, antimikrobiella substanser innefattar antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxbefrämjande medel. Antibakteriella medel innefattar antibiotika och kemoterapeutika. Koccidiostatika innefattar substanser som används för att förebygga sjukdomen koccidios. Antibakteriella foder tillsatser (AFT) betecknar antibiotika och kemoterpaeutika som i låga doser ges till djur i tillväxtbefräm- jande syfte. Medicinska fodertillsatser (MFT) är tillsatser till foder av läkemedel för att förhindra sjukdom ex. koccidiostatika. AFT har använts i över 4 decennier och detta har otvivelaktigt bidragit till utvecklingen av nuvarande produktionssystem med hög djurtäthet. Lant- bruket måste, liksom alla andra sektorer, sträva mot en hållbar utveckling. Detta kräver en utveckling av produktionssystem som tillfredsställer dagens behov utan att hindra kommande generationer från att tillfredsställa sina behov. En hållbar utveckling är i huvudsak en förändringsprocess där utnyttjandet av naturresurser, satsningar och investeringar, teknologisk utveckling och institutionella förändringar är i harmoni och ökar både de nuvarande och framtida möjligheterna att tillfredsställa människors behov och önskningar. Nyttjandet av AFT möjliggör djurtäta uppfödningssystem vilket är en fördel ur ekonomisk synpunkt men är tveksamt från smittskyddssynpunkt. Dessutom har de intensiva produktionssystemen ifrågasatts från djurskydds- synpunkt och av etiska skäl. AFT tillhör en produktionsmodell där produkti- viteten är överskattad. En utveckling mot mera hälsoorienterade djurhåll- ningssystem behövs uppenbarligen. Med anledning av detta kan det ifrågasättas om fortsatt beroende av AFT är förenligt med en långsiktig utveckling av animalieproduktionen. Förbud av AFT torde bidra till ett mer innovativt och dynamiskt klimat vad gäller utvecklandet av system för uppfödning av djur med bibehållen produktivitet. Utredningens övergripande bedömning är att fördelarna med AFT inte uppväger riskerna. I fråga om koccidiostatika så används de specifikt för att förebygga sjukdom och bör därför regleras som farmaceutiska specialiteter, d.v.s. som läkemedel. Antibakteriella fodertillsatser har gynnsamma ekonomiska effekter på djurproduktionen. I ett längre tidsperspektiv kan dessa effekter ifrågasättas speciellt vad avser djurskydd och djurhälsa. Antibakteriella fodertillsatser kan i tillåten dosering användas för behandling av sjukdom hos djur. Detta strider mot direktiv /524/EEG. Kinoxaliner och nitroimidazoler är potentiellt genotoxiska och därmed en yrkesmässig hälsorisk. Halofuginon och kinoxaliner är toxiska för godkända djurslag. Detta är negativt för djurs välbefinnande. Risken för ökad resistens på grund av generell användning av antibak- teriella fodertillsatser är långt ifrån försumbar och de möjliga konsekvenser- na är allvarliga för både djurs och människors hälsa. Antibakteriella fodertill- satser som inte används som läkemedel inom human- eller veterinärme- dicin är värdefulla kemiska grundskelett för framtida läkemedel. Eftersom utvecklandet av resistens mot antibakteriella medel betraktas som ett allvar- ligt hot mot djurs och människors hälsa bör all användning av AFT begränsas till medicinska ändamål. Om än något utanför det aktuella uppdragets ram, så har några tankar kring möjliga åtgärder för att minimera förekommande risker noterats för över- vägande. De mikrobiologiska riskerna förknippade med användning av AFT kan inte med säkerhet uteslutas. I en sådan osäker situation är försiktighet att föredra. I termer av riskhantering finns i fråga om AFT en rad åtgärder tillgängliga. Eftersom AFT, i likhet med koccidiostatika, är medicinska produkter, bör de godkännas och användas enbart som läkemedel. Detta skulle reducera den administrativa bördan eftersom endast ett, i stället för två, regleringssystem skulle förekomma. Dessutom skulle detta öka möjligheterna till insyn och överblick. Hänsyn måste tas till att djurproduktionen skulle behöva tid för att anpassa sig till situationen så att kunskap om nödvändiga förbättringar i djurhållning och utfodring kan erhållas och ändamålsenliga förändringar genomföras. Länder som har restriktioner i sin användning av AFT bör få behålla dessa tills regleringssystemet fullt ut kan harmoniseras. började antibiotikatillsatser till foder användas för att främja tillväxt hos djur. De har spelat en avgörande roll i utvecklandet av den industrialiserade djurproduktionen. Inom EU är användningen av antimikro- biella fodertillsatser helt harmoniserad och godkännande av sådana fodertill- satser sker enligt . I de svenska medlemskaps-förhandlingarna erhölls övergångsbestämmelser enligt vilka fram t.o.m. får behålla den lagstiftning som gällde vid anslutningen för fodertillsatserna: antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbe- främjande medel. gäller således begränsningar i eller förbud mot användningen av dessa tillsatser i foder. Senast vid över- gångsperiodens slut skall beslut enligt förfarandet i artikel 7, direktiv /524/EEG, fattas om kan behålla sitt förbud även fortsättningsvis. Till grund för prövningen skall lämna utförliga vetenskapliga redogörelser. Inom EU är ett tjugofemtal substanser av kategorierna antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel godkända för bruk som fodertillsatser. Substanserna har antimikrobiell verkan dvs de avdödar eller förhindrar mikrobers tillväxt. Enligt direktivet om fodertill- satser (70/524/EEG) skall godkända substanser i tillåtna koncentrationer inte kunna användas för behandling eller förebyggande av djursjukdomar. Undantag från detta är koccidiostatika som enligt direktivet är medicinskt verksamma substanser. Verkningsmekanismer av antibakteriella fodertillsatser Trots att AFT använts är verkningsmekanismen för den tillväxtreglerande effekten ej helt känd. AFT påverkar mag-tarmkanalens bakterieflora och minskar antalet potentiellt skadliga organismer. Effekten av AFT är omvänt korrelerad till djurhälsostatus och djurens närmiljö. Störst tillväxtbefrämjande effekt har således AFT vid dåligt djurhälsostatus och när djurmiljön är dålig. Nyare vetenskapliga data visar att tillväxt och foderutnyttjande kan relate- ras till påverkan på ett djurs immunstatus. När djurets immunsystem retas av ett smittämne meddelar kroppen detta genom att sända ut särskilda budbärar- substanser, sk cytokiner. Mängden av dessa cytokiner i exempelvis blodet ökar. Detta ingår i värddjurets försvar mot smittämnen. Cytokinerna påverkar kroppens hormonsystem, som i sin tur påverkar hela eller stora delar av kroppsfunktionerna på olika sätt. Genom direkt hjärnpåverkan kan cytokiner minska aptiten. Vidare påverkar cytokiner proteinmetabolismen genom att inducera proteinnedbrytande processer med åtföljande reduktion av muskel- massan. Generellt kan sägas att cytokiner förändrar kropps-funktionerna på ett sådant sätt att ett optimalt försvar mot smittämnen mobiliseras. Sammantaget finns det mycket goda skäl att anta att AFT genom sina mik- robiologiska effekter undertrycker stimulering av immunsystemet. Detta synes vara den huvudsakliga verkningsmekanismen för AFT. Detta förhållande styrks av de svenska erfarenheterna av förbudet mot tillväxtantibiotika 1986, då bland annat en ökad förekomst av kliniska problem med stört hälsostatus hos smågrisar och slaktkyckling noterades. Detta ledde initialt till användning av medicinska fodertillsatser med tera- peutiska doser av antibiotika men genom förändringar i fodersammansätt- ning, hygienförbättringar och förändringar i uppfödningsrutiner och liknande kunde dessa problem åtgärdas och antibiotikaförbrukningen reduceras. Förebyggande och behandlande effekt av antibakteriella fodertillsatser De ökade problemen med djurhälsa som sågs efter det svenska förbudet mot AFT beskrivs i flera rapporter. De doser av AFT som används är jämförelsevis låga, lägre än vad som ges för behandling, men vissa överlappningar förekommer. Även vid dessa doser har AFT effekt på bakterier hos djuret. Det finns flera rapporter som beskriver en förebyggande eller behandlande effekt av AFT givna i de doser som är tillåtna för fodertillsatser. Exempel på viktiga djursjukdomar för vilka detta är beskrivet är nekrotiserande enterit på fjäderfä, svindysenteri och olika typer av bakteriella enteriter främst hos svin. Flera foderantibiotika rekommenderas också för behandling av specifika djursjukdomar. I dessa fall är dock den rekommenderade dosen i allmänhet högre än den som tillåts för AFT. Dock kan konstateras att dosskillnaderna i vissa fall är mycket små och ibland obefintliga. Utredningen finner att den huvudsakliga positiva effekten av AFT är dess profylaktiska och terapeutiska effekter mot vissa bakteriesjukdomar. Enligt artikel 7 i direktiv /524/EEG är sådana effekter inte tillåten för AFT. Dokumentation om förebyggande och/eller behandlande effekter av AFT utvärderas heller inte i godkännandeproceduren. Denna brist på samstämmighet mellan regelverk och den verkliga situa- tionen är inte ägnad att skapa förtroende hos allmänheten byggt på tydlighet och möjlighet till insyn. Effekter av antibakteriella fodertillsatser Den tillväxtökning som erhålls av AFT till svin och slaktkyckling har för EU och uppskattats till . Om AFT åter skulle användas i skulle motsvarande siffra för svin och slaktkyckling troligen inte vara och för smågrisproduktionen högre, . Skillnaden beror på att svensk djuruppfödning anpassats till en produktion utan AFT genom bl. a. åtgärder på hygien- och utfodringssidan och förändra- de produktionsformer. Beräkningen innebär dock en besparing av produktionskostnaderna i svensk animalieproduktion med mellan 0,5 och , eller om bruk av AFT åter tilläts. Denna beräkning inkluderar inte tänkbara (och sannolika) följdscenarios av AFT- användning som exempelvis minskat konsument-förtroende med reducerad efterfrågan på djurprodukter och samhälls-kostnader för ökad antibiotika- resistens hos både djur och människor. Antibakteriella medel som antibiotika och kemoterapeutika är synnerligen värdefulla läkemedel för både djur och människor. De utövar sin effekt genom att störa vitala funktioner hos bakterier. Bakterierna försvarar sig mot detta genom att utveckla motståndskraft, så kallad resistens. Bakterierna kan bli resistenta genom mutation eller genom att ta upp färdiga resistensgener från andra bakterier. Resistens medför att antibakteriella medel förlorar i effektivitet. Ökad resistens kan ses som ökad sjuklighet och ökad dödlighet i bakteriellt betingade sjukdomar. Ökad resistens hos sjukdomsframkallande bakterier innebär betydande samhällskostnader. Koncentrationen av AFT är tillräcklig för att påverka känsliga mikro- organismer och kan således förväntas påverka resistensutvecklingen. Både experimentella studier och fältobservationer visar att när bakterier exponeras för AFT i tillåtna doser gynnas uppkomst av resistenta kloner eller resistenta subpopulationer. Bakterier med naturlig resistens och bakterier som tagit upp aktuella resistensgener kommer att dominera bakteriefloran. Resistens hos djurbakterier uppkommer således både på grund av AFT- användning och på grund av antibiotika som används för att behandla sjukdom. Huvuddelen av information som finns tillgänglig om resistens och resistensgener för AFT berör substansgrupper som används för behandling av människa. Det är svårt att jämföra olika studier eftersom undersökta variabler starkt varierar och studierna oftast är begränsade till ett fåtal lättodlade bakterier. Viktig information, exempelvis tidsperspektiv avseende genöverföring i olika miljöer, saknas. Resistens hos en bakterie kan uppstå genom mutation i existerande gener eller genom upptag av färdiga resistensgener. Resistensgener kan överföras till andra närbesläktade men även till obesläk- tade bakterier. Liknande eller identiska resistensgener har kunnat påvisas hos olika bakteriearter. Vidare har samma resistensgener påvisats i bakterier från olika värddjur, inklusive människa. Detta visar att överföring av resistensegenskaper mellan olika bakteriearter inte är ovanligt. Frågan är alltså inte om överföring av resistensgener sker, utan hur ofta det sker. Antibiotikaresistens kan överföras mellan djur och människa genom direkt överföring av resistenta bakterier eller genom överföring av resistensgener mellan människo- och djurbakterier. Överföring från djur (som grupp) till människa har beskrivits för ex. antibiotikaresistenta salmonellabakterier och kampylobakter. I dessa fall rör det sig dock om resistens mot läkemedel som inte används som fodertillsatser. Mag-tarmkanalens bakterier är ofta mycket väl anpassade till sitt värddjur. De kan därför vanligen inte förväntas kolonisera andra värddjur . Resistensgener däremot uppvisar inte samma specificitet. Sprid- ning av resistensgener har därför större betydelse för överföring av resistens mellan djur och människor. Detta har visats i studier som behandlat överfö- ring av resistens mot läkemedel. Det är värt att notera att studierna definitivt visar att överföring av gener sker mellan djur- och människobakterier och samma resistensgener har också påvisats hos både djur och människa. Antibiotikaresistenta bakterier och resistensgener har påvisats i olika livs- medel. De flesta livsmedel upphettas innan konsumtion vilket avsevärt reducerar antalet bakterier. Livsmedlet kan dock efter tillagning åter smittas genom att utbyte av resistensgener mellan bakterier kan ske på kökshanddu- kar, på skärbrädor och på ytan av livsmedel. Risken för upptag av gener från djurbakterier är därför inte försumbar. Djurbakterier kan kolonisera människa och resistensgener kan överföras mellan djur och människobakterier. sådana överföringar sker är okänt. Frågan som återstår är hur ofta lyckade överföringar resulterar i klinisk sjukdom. När djur- eller människobakterier exponeras för antibiotika utsätts de för ett selektionstryck. Bakterier som har eller utvecklar resistens har då störst chans att överleva. De flesta studier över resistens har endast undersökt potentiellt sjukdomsframkallande bakterier. Dessa utgör bara en liten del av den totala bakteriefloran. Den största riskfaktorn för spridning av resistens är alltså graden av expo- nering av bakterier för antibiotika. Antalet bakterier som exponeras är viktigt men viktigare är antalet bakteriepopulationer som exponeras. Antibiotika som tillförs via munnen kommer att utöva ett jämförelsevis stort selek- tionstryck eftersom tarmkanalen innehåller en mycket stor mängd olika bak- terier. Vidare ges AFT under långa tidsperioder och i de flesta fall till alla individer i en grupp. kommer resistens att uppstå. Spridning av resistensgener är avhängigt antalet kontakttillfällen mellan olika bakteripopulationer. Inom djurproduktionen kommer hög djurtäthet, kontakter med andra besättningar, handel med djur och bristande hygien att bidra till spridning och bevarande av resistensgener. Om icke-resistenta bakterier finns i omgivningen, när antibiotikatrycket upphör kan dessa ersätta resistenta bakterier när selektionstrycket försvunnit. Detta bygger på antagandet att resistensegenskapen när den inte längre behövs är en belastning för bakterierna. Detta är dock inte helt säkert eftersom bakterierna kan kompensera nackdelarna genom att anpassa sin ämnesomsättning. Vidare skall samtidig överföring av flera resistensgener beaktas vilket medför att selektion för en faktor kan vidmakthålla närvaron av en annan. Om en resistensgen sprids från en djurpopulation till människor som finns i en miljö där mycket antibiotika används, t. ex. sjukhusmiljö, kan en avsevärd uppförökning ske. Då kan djurpopulationen sägas ha utgjort en reservoar för den humana populationen. Närvaro av resistensgener hos människor eller djur är i sig självt inget problem. Problemet uppstår när bakterier med resistensgener förorsakar sjukdom som motstår antibiotikabehandling. Konsekvenserna av resistens är uppenbara eftersom en del AFT också används för terapi på djur och männi- skor. En ökning av resistensen mot dessa substanser kan leda till att behand- ling inte lyckas och en reducering av den tillgängliga arsena- len av effektiva läkemedel. Vidare har en del substansklasser som används som AFT blivit intressanta för vidareutveckling av substanser för humant bruk. Det kan förväntas att sådana substanser får en kortare effektiv livslängd på grund av den resistens och den resistensspridning, som uppkommit vid deras bruk som AFT. Bruk av AFT kan påverka den normala tarmfloran så att dess skyddande effekt reduceras. Många sjukdomsframkallande tarmbakterier är av zoonos- karaktär, dvs de kan förorsaka infektioner hos både djur och människa. Den i detta sammanhang mest välkända bakterien är salmonella. Teoretiskt kan AFT-bruk medföra att en mindre mängd salmonellabakteri- er räcker för att kolonisera djur, att djur som är salmonellakoloniserade utsöndrar fler bakterier och att koloniserade djur förblir så . Sammantaget leder detta till ökad risk för salmonellakontamination av animala livsmedel. Studier över AFTs effekter på salmonellaförekomst visar motsägelsefulla resultat, har brister i studiedesign och de slutsatser som dras är diskutabla. För medlet avoparcin finns dock studier som klart visar att salmonellaföre- komst ökar med ökande dos avoparcin, likaså att den mängd salmonella som behövs för att djuret skall bli smittat sjunker. Förutom salmonella, finns flera andra sjukdomsframkallande bakterier i tarmen ex. kampylobakter, yersinia, shigella, klostridier, och enterohemorra- gisk E. Coli (EHEC). Ökad resistens hos dessa bakterier kan medföra framtida terapiproblem och ökade terapikostnader. Kunskaperna om eventu- ellt samband mellan AFT och kolonisering med sådana tarmpatogener är bristfälliga. Det finns ett stort behov av fler, välstrukturerade, studier inom detta områ- de. Vad gäller resistens kan sammanfattningsvis konstateras att den huvudsakli- ga faran i samband med användandet av AFT är ökad resistens hos sjuk- domsframkallande bakterier och bakterier i normalfloran. Det är troligt att resistens mot AFT kan överföras mellan olika bakterier och mellan djur och männska.