sou · GLB3133 · 1998-01-01 00:00:00 — Dessutom kan själva genen möjligen klara uppvärmning. Sannolikheten för en lyckad överföring är således svårbe- dömbar. Den bakteriemängd som krävs för kolonisering av en individ med exempelvis resistenta enterokocker är okänd. I beräkningarna ovan förutsattes det att resistensöverföring bara sker om individen behandlas med den aktuella antibakteriella substansen. Förekomsten av individer som är koloniserade med exempelvis vankomycin- resistenta enterokocker () utan att ha varit behandlade med vankomycin visar att så inte alltid är fallet (, 1996). Dock visar experimentella resultat från en musmodell att vankomycinbehandling är en viktig faktor för etablering av kolonisation med VRE (Whitman ET AL , 1996). Därför tycks restriktionen i modellen motiverad för att inte överskatta risken. Sammanfattningsvis så är sannolikheten, med en enkel probabilitetsberäk- ning, för överföring av en resistensgen via maten 2 per 10 000 individer, med en variation i storleksordning på mellan 2/10 000 000 och 2/100. Dock bör man komma ihåg att i denna siffra har man inte räknat med sekun- därsmitta mellan människor. I beräkningarna ovan antogs det att konsumtionen av läkemedlet var låg. Sådana substanser används oftast bara i speciella situationer, vanligen bara på sjukhus (t. ex. vankomycin, quinpristin-dalfopristin). Därför är det troligt att individerna i exemplet befinner sig på sjukhus när den effektiva kontakten inträffar. Sannolikheten för sekundär spridning av resistenta bakterier i antibio- tikatäta omgivningar som t. ex. sjukhus är hög (Salyers, 1995). I fallet med VRE, finns ett flertal beskrivningar av spridning till både patienter och sjukhuspersonal inom vårdavdelningar (för en översikt se Woodford ET AL , 1995). Exempelvis rapporterade (, 1995) att 110 patienter på en vårdavdelning smittades med VRE . Fem olika ribotyper stod för av isolaten. Sjukhusvistelsens längd var den enda oberoende riskfaktorn för VRE-smitta i denna studie. Liknande resultat ifråga om sjukhusspridning rapporterades av Garber (Garber, 1989), som fann att inte bara de patienter som behandlats med ampicillin utan även andra patienter på samma avdelning hade större risk för infektion med ampicillin- resistenta bakterier. Överföring och påföljande kolonisering med resistenta bakterier är inte i sig ett problem. Däremot är sjukdom orsakad av resistenta bakterier ett problem. Flera faktorer predisponerar för infektioner med VRE, men kolonisering föregår de flesta infektioner (, 1995). I en annan epidemiologisk studie över VRE (Montecalvo ET AL , 1995), var andelen koloniserade 16,6 patienter per 1000 patient-sjukhusdagar. Koloniseringen kvarstod och varade ibland ända upp till . Kolonsie- ringsgraden var så hög som infektionsgraden. Om man använder siffrorna från scenariot ovan skulle detta betyda att 2/1000 - 2/100 000 000 individer kan förväntas bli kliniskt sjuka till följd av kontakten med produkt Y. Detta inberäknar inte de individer som blir sjuka till följd av sekun- därspridning. Kontroll av sjukhusinfektioner baseras främst på isolering av smittade personer samt hygienåtgärder. Upprepade nyintroduktioner av smitta skulle i de allra flesta fall avsevärt försvåra sådana kontrollåtgärder. Konsekvenser för hälsa och sjukvårdskostnader Hälsokonsekvenser och ekonomiska kostnader för antibiotikaresistenta bakteriella infektioner är svåra att uppskatta. Bedömningen måste baseras på sjukdomskonsekvenserna eftersom bärande av resistenta bakteriestammar i sig inte medför någon direkt kostnad. Dock är de två naturligtvis samman- länkade, eftersom en ökad förekomst av bärare ökar sannolikheten för sjukdom med resistenta bakterier. Hos patienter infekterade med antibiotika- resistenta bakteriestammar är antalet dödsfall, sannolikheten för sjukhus- vård och längden av sjukhusvistelse åtminstone dubbelt så stor jämfört med motsvarande infektioner med antibiotikakänsliga bakteriestammar (, 1987). I Tabell 8.III ges en sammanställning av negativa effekter av ökad resistens hos human- och djurpatogener (modifierad från Salyers, 1995). Negativa effekter av ökad resistens hos human- och djurpatogener -..)3+! Kostnader för nya antibiotika Ökade diagnostikkostnader (laboratoriekostnader) Högre kostnader för läkarkonsultationer Irreversibel skada på inre organ Ökad sjukfrånvaro Kostnader för alternativa åtgärder för kontroll och förebyggande Minskat förtroende för läkarkåren och deras råd och anvisningar om förebyg- gande åtgärder Särskilda åtgärder för att skydda sjukvårdspersonal Kortare livslängd för nya antibiotika Ökade kostnader för att följa resistensut- veckling och resistensspridning Påfrestningar på patientens familjeliv Kostnader för nya antibiotika Ökade diagnostikkostnader (laboratoriekostnader) Högre kostnader för veterinärkonsultationer Irreversibel skada på inre organ Produktionsförluster Kostnader för alternativa åtgärder för kontroll och förebyggande Minskat förtroende för veterinärkåren och deras råd och anvisningar om förebyggande åtgärder Kortare livslängd för nya antibiotika Ökade kostnader för att följa resistensut- veckling och resistensspridning Förlust av konsumentförtroende Det har hävdats att med användande av adekvat diagnostik som korrekt identifierar den infektionsorsakande mikroorganismens antibiotikakänslighet, så kommer patienten att erhålla rätt behandling och resistens inte att vara något problem. Detta kommer dock att medföra längre tidsintervall mellan fastställande av klinisk diagnos och insättande av behandling, liksom ökade diagnostikkostnader. Om resistenta bakterier introduceras i sjukhusmiljö kommer de sannolikt att spridas snabbt och fler patienter kommer att behöva behandlas med alternativa läkemedel. Nyare alternativa antibiotika kan vara upp till sex gånger dyrare än motsva- rande äldre antibiotika (Nightingale and Quintiliani, 1997). Nyare antibiotika har dock ofta mindre biverkningseffekter och ofta andra fördelar vilket kommer att medföra viss reduktion av behandlingskostnaden. Samhällskostnaden för ökad antimikrobiell resistens på grund av bruk av antibakteriella medel har beräknats av Phelps (1989). Samhällsförlusten på grund av antibiotikabruk antogs vara produkten av förväntad förlust i terapivärde gånger den proportionella effekten på bakteriell resistens. I är antalet årliga förskrivningar av antibiotika ca 150 miljoner recept. Kost- naden enligt Phelps beräkning varierar mellan och . I det lägre resultatet förväntades inga dödsfall medan den högre siffran innehåller 1 dödsfall på grund av resistens per 1000 infekterade patienter, till en kostnad för förtida död av . Beräkningarna bygger på stor del på okända parametrar men även om antagandena bara är delvis sanna visar beräkningarna att dessa kostnader är höga. Kritiska punkter i analysen är proportionen infektioner som ej svarar på behandling, den numeriska relationen mellan antibiotikaanvändande och resistensutveck- ling och proportionen bakteriella infektioner förorsakade av resis- tenta bakterier som leder till dödsfall. Ytterligare analys av dessa områden behövs för att få tillförlitliga skattningar att använda i riskhantering och Det har anförts att infektioner med vankomycin- resistenta enterokocker förorsakar ett förtida dödsfall per en miljon invånare inom EU (Baquero, 1996). Det relativa inflytandet av resistensgener från djur på de samhällskostnader som diskuterats ovan, beror på det proportionella användandet av respektive substanser inom olika populationer av djur och människor. För en substans som används i stor utsträckning inom humanmedicinen kommer den extra påverkan från djursidan troligen att vara jämförelsevis liten. För resistens mot substanser som quinpristin-dalfopristin (streptograminer), som börjat användas i större utsträckning inom humanmedicinen, är situationen annorlunda. Till följd av användandet av liknande substanser (virginiamycin) som AFT finns redan en reservoar av resistensgener inom djurpopulationen. De nya medicinernas livslängd kan därmed förkortas avsevärt. Detta är ännu mer uttalat för substanser som ännu bara är under utveckling för humant bruk. Everninomycin är en ny lovande kandidat för humanmedicinskt bruk. Substansen tillhör en klass som ännu ej använts inom humanmedicinen, ortosomyciner. Till denna klass hör också fodertillsatsen avilamycin och de båda substanserna är strukturellt sett mycket lika. Detta understryker att substanser som används som AFT kan vara värdefulla basstrukturer för utvecklande av nya mediciner. Dock kan man förvänta sig korsresistens mellan AFT och dessa nyare substanser. Inga studier avseende kostnaden för antimikrobiell resistens hos djur har hittats. Vid resistens mot tylosin används istället tiamulin. Kostnaden för det nyare läkemedlet tiamulin är ungefär två gånger högre jämfört med det äldre läkemedlet tylosin. Jämförelsen baseras på ett ton läkemedelsfoder givet i rekommenderad terapeutisk koncentration åt svin. Detta är sannolikt inte den enda kostnaden eftersom produktionsförluster inkluderande dödsfall och konsekvenserna av ökade karenstider sannolikt är större. Med ökad sjuklig- het följer ökade kostnader i grisproduktionen. (1994) rapporterade bättre (p<0,05) produktionsresultat i form av högre daglig tillväxt, lägre dödlighet, större kullar och lägre foderkonsumtion i svinbesättningar med SPF-system (Specific Pathogen Free) jämfört med besättningar med konven- tionell uppfödning. Skillnaden berodde på skillnader i infektionsförekomst. Förlusterna till följd av svindysenteri i har uppskattats till unge- fär av den totala årliga grisproduktionen (Hampson, 1991). Denna siffra inkluderar medicinkostnaden, dvs det antas att terapeutiska läkemedel kan detta inte tas för givet. Resistensutveckling mot tiamulin och tylosin, hos 3 HYODYSENTERIAE eller förbud mot användandet av pleuromutilin som läkemedel för veterinärmedicinska terapeutiska ändamål skulle snabbt kunna förändra situationen. Det har redan föreslagits att användandet av kinoloner till djur bör omvärderas (Jacob-Reitsma ET AL , 1994). Man kan inte förvänta sig att nya antibiotika primärt utvecklas för veterinärmedicinska ändamål eller att sådana nyutvecklade substanser nödvändigtvis skulle vara så billiga att de är ekonomiskt motiverade inom djurproduktionen. Flera vetenskapliga rapporter indikerar att användandet av AFT kan ha en hämmande effekt på utsöndringen av 3ERPULINA HYODYSENTERIAE och där- igenom minska känsligheten av diagnostiska tester (and , 1992; Fellström, 1996). Om det i kontrollen av svindysenteri ingår att utföra diagnostiska tester bör användandet av vissa AFT upphöra innan testning görs. Teoretiskt kan AFT som har effekt på gramnegativa bakterier, såsom kinoxaliner och möjligen flavomycin, hämma utsöndringen av exempelvis salmonella. Detta kan ses som en fördel eftersom kontamineringen av den slutliga produkten kommer att bli lägre. Om å andra sidan kontrollprogram pågår för att minimera förekomsten av salmonella så kommer antalet falskt negativa tester att öka och utgöra ett problem vid identifieringen av infekte- rade besättningar. Detta skulle påverka kostnaden för bekämpningsprogram. Alla livsmedelsburna sjukdomar är påtagliga hot mot människors hälsa, individers och familjers ekonomi och mot samhället (WHO, 1996). Inom EU förorsakar salmonella och kampylobakter de flesta livsmedelsburna infektio- nerna. Ägg, kyckling, kött och köttprodukter och växtgroddar är de huvud- sakliga källorna för salmonellos i EU. Verotoxinproducerande % COLI har på senare tid framträtt som en ny allvarlig tarmpatogen. Andra livsmedelsburna zoonospatogener av betydelse är ,ISTERIA MONOCYTOGENES och 9ERSINIA ENTEROCOLOITICA. Vissa AFT har ökar sannolikt tarmkoloniseringen och utsöndringen av zoonotiska tarmpatogener. Vetenskapliga källor som beskriver detta har endast återfunnits vad beträffar salmonella (se kapitel 4). Rapporterade studier har i huvudsak fokuserats på prevalensen av salmonellautsöndring som en indikator på möjligheten att indivi- duella djur utsöndrar salmonella vid slakt (, 1983). Ett dosrelaterat svar för salmonellautsöndring hos slaktkyckling som fått tillväxtantibiotiku- met avoparcin har beskrivits av (1989). Liknande studier för andra AFT har inte återfunnits. I de flesta publicerade studier är antalet prover ganska lågt. Studier desig- nade för att upptäcka små skillnader i dessa avseenden måste oundvikligen innefatta stora grupper av djur. I tabell 8.IV har de antal prover som behövs för att upptäcka små skillnader konfidensintervall (typ I-fel på 0,05) och ett tillåtet typ II-fel på 0,2 beräknats. Detta förutsätter givetvis att alla djur i varje grupp provtas. Antal prov som krävs för att upptäcka skillnader i prevalens mellan grupper av djur vid olika utgångsprevalens !NTAL PROVER SOM KR¤VS VID EN UTG¥NGSPREVALENS AV Studier av denna storlek kan vara opraktiska. För mindre studier bör in- formation om minsta detekterbara skillnad (detektionsnivå) inkluderas. Alternativt kan gränserna för typ I och typ II-fel sättas tvärtom (se kapitel 4) En lika viktig men mindre studerad fråga, även den relaterad till expone- ring av konsumenterna, är om AFT påverkar sannolikheten för att en flock överhuvudtaget kommer att bli infekterad om djuren exponeras för ett litet antal mikroorganismer. Den epidemiologiska enheten av intresse är här flocken och inte det individuella djuret. En reducering av antalet salmonella- organimser som behövs för att kolonisera kyckling har visats vid avopar- cinutfodring (and , 1980). En sådan reducering skulle innebära att risken för att flocken infekteras ökar. I länder som investerat resurser i kontrollprogram för salmonella kommer varje effekt i form av ökad sannolikhet för kolonisering av djur att negativt påverka programmets benefit/cost ratio. Jämförelser mellan utsöndringsfrekvenser är kanske inte det bästa sättet att undersöka effekterna av AFT på konsumenternas exponering för salmonella. Intensiv uppfödning av slaktkyckling där tusentals kycklingar hålls tillsam- mans befrämjar spridning av salmonella och andra zoonotiska patogener. Överföring av salmonella mellan fåglar sker under transport, mellan slakt- kroppar och under hanteringen på slakteriet. Inokulering av märkta bakterier i slaktkycklingkroppar har visat en hög grad av spridning av dessa bakterier till andra slaktkycklingkroppar (, 1965, citerad av and , 1995). Under sådana omständigheter kan ett litet antal infekterade djur sprida patogena bakterier till många andra djur och djurprodukter. Även om prevalensen inom en flock är låg vid slakttillfället kan således flertalet av slaktkropparna bli kontaminerade. Inga studier som undersöker prevalensen salmonella i den slutliga produk- ten har hittats. För att undersöka den möjliga effekten av en ökad förekomst av salmonella i animalieprodukter har den resulterande ökningen av antalet insjuknade humanfall beräknats (Tabell 8.V). Beräkningarna utfördes som följer: ökning av antalet insjuknade = ökning av prevalensen i produkt*P(i)*N P(i) = sannolikheten för att insjukna efter kontakt med infekterad produkt N = populationsstorleken, 100 000. Det antogs att alla i populationen var exponerade för produkten. och (1996) beräknade kvoten insjuknade människor genom antalet människor som exponeras för salmonellakonta- minerade kycklingprodukter till 1/80, eller . Denna siffra baserar sig på en kanadensisk undersökning. P(i) antogs således vara . Kostnaden per rapporterat salmonellafall beräknades av och med- arbetare (1994) under svenska förhållanden till . Detta belopp inbegriper ej dödsfall. Det beräknade medelvärdet för rapporterade och icke rapporterade fall var ca. 8 000 SEK. Om bruk av AFT ökar preva- lensen av tarmpatogener i slutprodukten och sannolikheten för att insjukna vid exponering är , kommer detta att resultera i 50 ytterligare fall per 100 000 invånare till en samhällskostnad av . Effekten av ökad salmonellaförekomst på risken att insjukna i salmonellos efter kontakt med smittade djurprodukter –KAD !NTAL YTTERLIGARE FALL PER INV¥NARE VID PREVALENS I 0 I PRODUKTEN 1 Sannolikheten för att insjukna vid kontakt med infekterad produkt Exemplet ovan visar att även en skenbart marginell ökning av prevalensen av tarmpatogener i djurprodukter är en påtaglig risk för humanhälsan. Eftersom de studier som publicerats om den möjliga risken för AFT- påverkan på tarmpatogener inte har behandlat frågan om konsumentens exponering (se kapitel 4) kan en ytterligare kvantifiering av risken inte göras. Toxicitet hos de djurslag antimirkobiella foderillsatser är avsedda för De flesta AFT absorberas inte från tarmen och/eller ges i jämförelsevis små doser. Toxiska reaktioner hos djurslag som antibakteriella foderillsatser är avsedda för är därför normalt inte att förvänta. Undantag är kinoxaliner (se kapitel 5), halofuginon, nicarbacin och jonoforer (se kapitel 7). Kinoxaliner i de doser och med de exponeringstider som är tillåtna för AFT ger hos grisar upphov till binjurebarkskador med nedsatt binjurefunk- tion som följd. Detta förhållande är väl dokumenterat i experimentella studier men har ej rapporterats från fältet. Lindriga intoxikationssymptom kan dock lätt förbises eftersom de i huvudsak består av torr fast avföring och ökad törst. Halofuginon stör kollagensyntesen, vilket reducerar hudens hållfasthet. Detta leder till hudsår hos levande fåglar och till skador vid slakt med åtföljande negativa effekter på slaktkroppskvaliteten. Detta förhållande be- kräftas av opublicerade svenska observationer . På grund av problem med slaktkroppskvaliteten, som kunde kopplas samman med bruket av halofuginon, har denna substans övergivits i svensk slakt- kycklingproduktion (, B 2., personligt meddelande, 1997). Nicarbacin påverkar kroppens värmebalans vid höga omgivningstempe- raturer. Effekten är dosberoende. I regioner där sådana klimatologiska för- hållanden råder att höga temperaturer sällan nås är detta inget problem. Jonoforer har små säkerhetsmarginaler, ofta i storleksordningen 2-3 gånger den rekommenderade dosen. Toxiska effekter berör oftast skelett och/eller hjärtmuskulatur. Flera rapporter om intoxikation av slaktkyckling beroende på oavsiktlig överdosering med jonoforer har publicerats. Förekomsten av sådana händelser kan vara underskattad på grund av diagnostiska svårigheter. Tillförsel av antimikrobiella medel till djurslag som ej är avsedda för behandling, t. ex. vid oavsiktlig utfodring, kan få allvarliga konsekvenser men torde inte utgöra ett allvarligt problem så länge reglerna för produktion och hantering efterlevs. Som tidigare nämnts tas de flesta AFT inte upp från tarmen och/eller ges i jämförelsevis låga doser. Restsubstanser i sådana halter att de skulle kunna skada konsumenten kan således normalt inte förväntas. Undantag från detta är kinoxaliner och nitroimidazoler. Kinoxalinerna och deras metaboliter är mutagena IN och misstänks ha genotoxisk potential (FAO/WHO, 1995). Genotoxiska substanser ger upphov 2 , Fjäderfäavdelningen, (), till kromosomförändringar i eukaryota celler. På grund av deras additiva effekter kan de utgöra en risk även vid låga koncentrationer. Acceptabelt dagligt intag () har inte fastslagits. Nitroimidazoler har visat mutagen och potentiellt genotoxisk aktivitet i ett flertal tester och en karcinogen potential kan inte uteslutas. har ej fastslagits. Låga eller mycket låga koncentrationer av AFT-rester kan möjligen utlösa allergiska reaktioner hos känsliga individer. Sådana låga koncentrationer kan förekomma i eller på animalieprodukter beroende på absorbtion från tarmen eller på grund av kontamination med fekalier. Den andel av befolkningen som riskerar allergiska reaktioner på grund av detta är sannolikt mycket liten och orsaken till reaktionen skulle vara svår att fastställa. Inga rapporter om livsmedelsrelaterade allergier där orsak skulle vara inom EU godkända AFT har hittats. Flera AFT (makrolider, kinoxaliner, bacitracin) är potenta allergener och daglig exponering av yrkesarbetare som hanterar substanserna kan leda till sensibilisering. Kontaktdermatiter och/eller astma verkar ej ovanligt före- kommande enligt litteraturrapporter. Allergiska reaktioner har också rappor- terats för amprolium, meticlorpindol, robenidin och halofuginon. Luftburna allergen eller direkt kontakt är de sannolika orsakerna till dessa reaktioner. Eftersom hanterande av foder och djurspillning alltid resulterar i luftburna partiklar måste exponeringen av utsatta grupper bedömas som hög. Använ- dande av speciella galeniska beredningsformer till premixer kan möjligen minska exponeringen genom kontakt med foder. För övriga AFT och koccidiostatika har inga rapporter om allergiska reak- tioner hittats. Orsaksdiagnos för sådana reaktioner är mycket svår att fast- ställa. Åtminstone i finns inget rapporteringssystem för biverkningar hos människa förorsakade av substanser använda på djur. Frånvaro av rapporter betyder således inte att sådana risker kan uteslutas. Vad gäller nitroimidazolers och kinoxaliners potentiella genotoxiciticitet bör inte enbart konsumentsäkerheten beaktas. När dessa substanser används i djuruppfödningen exponeras människor för små doser. Den möjliga exponeringen via inandning eller andra vägar när foder och spillning hanteras är okänd. Möjligheten av additiva effekter måste beaktas eftersom lantbru- kare dessutom ofta exponeras även för andra kemikalier. Typiskt för användandet av AFT är att det sker över långa tidsperioder till ett stort antal djur och att huvuddelen av AFT avgår med avföringen. således av stor betydelse hur länge AFT finns kvar i avföringen och därmed i miljön. Om AFT är persistent kan detta leda till ökande koncentrationer , s.k. bioackumulering. För att kunna fastställa exponeringen i olika ekologiska nischer måste AFTs öde i ekosystemet vara känt. En modell för antibiotikautsläpp från köttdjursuppfödningar presenterades av (1984). I modellen beräknas flyktighet, nedbrytning, diffusion, adsorption till sediment, förluster till grundvatten och vattendrag. Modellen illustrerar mycket påtagligt problemets komplexitet. De flesta AFT kommer sannolikt att brytas ned av jordmikrober eftersom de är antibiotika, som produceras av mikroorganismer. Syntetiska substanser som kinoxaliner är sannolikt mer persistenta i miljön. Enligt tillgänglig litteratur verkar de flesta antibiotika ha en halveringstid i jord . Lägre temperaturer ger i allmänhet en långsammare nedbrytning. Eftersom ljus och temperatur är viktiga faktorer för nedbryt- ningstiden bör separata riskbedömningar göras för olika geografiska om- råden. Tabell 8.V visar några miljöfaror som skulle kunna tänkas. Potentiella miljöfaror och miljökonsekvenser av AFT användning Toxisk effekt på jordfaunan Toxisk effekt på vattenfaunan Toxisk effekt på växter Toxisk effekt på mikrofloran ökad virulens hos växtpatogener De koncentrationer som kan tänkas uppnås i gödsel är sannolikt för låga för att utöva toxisk effekt på jord- eller vattenfauna under förutsättning att ingen bioackumulering sker. Om flytgödselkoncentrationen av AFT är 50 ppm så kommer jordkoncentrationen att vara ungefär 1 ppm om man gödslar med /hektar och har ett plogdjup av (Tabell 8.VI). I de flesta fall är det sannolikt att detta inte har effekt på eukaryota celler. Men eftersom den lägsta hämmande koncentrationen för naturligt känsliga jordmikrober är i samma storleksordning kan en temporär förändring av mikrofloran förväntas. En sådan effekt har påvisats som en tillfällig reduktion av kväveomvand- lingen när låga koncentrationer tylosin tillsatts jord (Bewick, 1978). Uppskattade AFT koncentrationer i jord efter gödsling med gödsel med olika AFT-koncentrationer Spridning av flytgödsel /ha, jorddensitet 1,/cm 3 Som tidigare diskuterats i kapitel 4 kommer miljön även att tjäna som en reservoar för resistensgener och bakterier som bär på dessa gener. Resistens är i sig inte ett miljöproblem eftersom konsekvenserna av resistens är ett terapiproblem.