sou · GLB3133 · 1998-01-01 00:00:00 — För att en resistent bakteriepopulation skall försvinna när antbiotika inte längre används krävs att andra, icke resistenta, bakterier finns tillgängliga. Bakterier i omgivningen spelar här en betydande roll. Det har antagits att resistensegenskaper utgör en sådan belastning för bakterien att den i frånvaro av antibiotika skulle få svårt att konkurrera. Detta är dock inte helt säkert eftersom bakterierna kan anpassa sig så att resistensen inte lägre blir en belastning. Vidare skall överföring av genpaket med resistens mot flera olika medel beaktas vilket medför att selektion för en faktor kan vidmakthålla närvaron av en annan. Användningen av antibiotika inom en viss population, t.ex. inom en sjuk- husmiljö eller i en djurbesättning utgör den viktigaste faktorn för uppförök- ning av resistens i just den populationen. Olika populationer är dock inte isolerade från varandra. Om en resistensgen sprids från bakterier i en djurpopulation till bakterier hos människor som finns i en miljö där mycket antibiotika används, t.ex. sjukhusmiljö, kan en avsevärd uppförökning ske. Då kan djurpopulationen sägas ha utgjort en reservoar för den humana populationen. Bakterier i normalfloran och bakterier i miljön kan vara reservoarer för resistensgener. I närvaro av antimikrobiella medel kommer bakterier som är resistenta mot medlet att ha en fördel. Effekten av selektionstryck på bakteriepopulationer är beroende av dos, exponeringstid samt på storleken av den population som exponeras. Om icke resistenta bakterier finns i omgivningen kan dessa ersätta resistenta bakterier när selektionstrycket försvunnit. Anpassning av resistenta bakterier kan göra att de kvarstår efter det att selektionstrycket försvinner. Faktorer som påverkar användningen av antibakteriella medel och/eller spridning av infektionsagens påverkar utvecklingen av resistens. Djur kan vara resistensgenreservoar för människa och vice versa. 4.7Effekter av en ökad resistens Närvaro av resistensgener hos människor eller djur är i sig självt inget problem. Problemet uppstår när bakterier med resistensgener förorsakar sjukdom som motstår antibiotikabehandling. För substanser som till djur används både som AFT och som läkemedel är konsekvenserna av resistens för djuren uppenbara. Inom humanmedicinen används en del substanser som liknar, eller är identiska, med de substanser som används som AFT. En ökning av resistens mot dessa substanser kan leda till uteblivet resultat vid behandling och till en reducering av den tillgängliga arsenalen av effektiva Vidare har en del substansgrupper som används som AFT blivit intressanta för vidareutveckling av läkemedel för humant bruk. Det kan förväntas att sådana läkemedel får en kortare effektiv livslängd inom sjukvården på grund av den resistens och den resistensspridning, som uppkommit vid deras bruk som AFT. Resistens blir ett problem när bakterier som förorsakar sjukdom motstår antibiotikabehandling. En del AFT används också för terapi på djur och människor. En del AFT-substansklasser har blivit intressanta för utveckling av nya antibiotika. Ökad resistens mot AFT kan förorsaka kliniska problem. 4.8Andra effekter på mikrofloran Djur och människor har en normal tarmflora som är oskadlig och till och med kan ha en skyddande effekt. Tarmfloran skyddar individen mot kolonisering med sjukdomsframkallande tarmbakterier. Störningar i den normala kan bana väg för sjukdomsframkallande bakterier. Bruk av AFT kan påverka den normala tarmfloran så att dess skyddande effekt reduceras. Många sjukdomsframkallande tarmbakterier är av zoonotisk karaktär d.v.s. de kan förorsaka sjukdom hos både djur och människa. Den i detta sammanhang mest välkända tarmpatogenen är salmonella. Flera studier har gjorts för att belysa inflytandet av AFT på salmonella- kolonisering. Studierna är ofta motsägelsefulla. Flera studier har brister i studiedesign och de slutsatser som dras är diskutabla. En del författare hävdar att AFT ökar salmonellakolonisering och salmonellautsöndring medan andra hävdar att så inte är fallet. Ett gemensamt drag för de flesta studierna är att det antal djur som ingår är för lågt för hållbara statistiska beräkningar. Teoretiskt kan AFT-bruk medföra att en mindre mängd salmonellabak- terier räcker för att kolonisera djur, att djur som är salmonellakoloniserade utsöndrar fler bakterier och att koloniserade djur förblir så . Sammantaget eller var för sig leder detta till ökad risk för salmonellakonta- mination av animala livsmedel. För att korrekt kunna värdera riskerna måste infektionsdosen noggrant bestämmas genom att etablera ett dos/svar-förhållande. De infektionsdoser som har använts är ofta så höga att sjukdom framkallas hos alla djur inklusi- ve kontrollgruppen. Detta gör det svårt att bestämma skillnader i mottaglig- het för infektionen. En enda studie berör dos/svar-experiment. Denna visar att ökande dos av ett AFT, avoparcin, ökar utsöndringen av salmonella. annan studie visar att den mängd salmonella-bakterier som behövs för att djuren skall bli smittade sänks av avoparcin. Genom detta kan fler djur bli sjuka. Förutom salmonella finns flera andra sjukdomsframkallande bakterier i tarmen ex. kampylobacter, yersinia, och enterohemorragisk E. coli (EHEC). Man vet mycket lite om hur AFT påverkar kolonisering och utsöndring av dessa bakterier. Ökad resistens hos dessa bakterier kan dessutom medföra framtida behandlingsproblem och ökade behandlingskostnader. AFT förorsakar förändringar i den normala tarmfloran vilket kan leda till ökad kolonisering med sjukdomsframkallande tarmbakterier. AFT kan påverka koloniseringen med salmonella. Kunskaperna om AFT och kolonisering med andra patogener än salmonella är bristfälliga. Publicerade studier berör sällan betydelsen av AFT för kontaminering av animala livsmedel med zoonotiska tarmbakterier. Det finns ett stort behov av fler, välstrukturerade, studier Användandet av AFT ger upphov till resistensutveckling mot AFT och närbesläktade substanser. Resistens mot AFT kan överföras mellan olika bakterier och mellan olika värddjur, inklusive människan. Användandet av AFT ökar poolen av resistensgener. Den relativa betydelsen av detta för ökad resistens hos sjukdomsframkallande bakterier hos djur och människa kan inte med säkerhet fastställas. Flera av de susbstansgrupper som enskilda AFT tillhör, är potentiella kandidater som nya läkemedel. Den möjliga betydelsen av AFT-bruk för förekomsten av livsmedelsburna sjukdomsframkallande organismer är dåligt undersökt. Vad gäller salmonella antas effekterna av AFT-bruk vara mer betydelsefulla i områden där före- komsten av salmonella är låg eller där kontrollprogram pågår. För andra tarmpatogener saknas information. För läkemedel som tillförs djur fastställs karenstider. Karenstid är den föreskrivna tid som skall förflyta från det man slutat ge djuret läkemedel tills dess att djuret (kött) eller dess produkter (mjölk/ägg) kan utnyttjas för konsumtion. Karenstiden baseras på fastställda värden för högsta tillåtna retskoncentration sk MRL-värden (Maximum Residue Limits). För att kunna göra dessa värderingar fordras kännedom om läkemedlets och dess nedbryt- ningsprodukters toxicitet och farmakokinetik hos aktuella djurslag samt tillgång till analysmetodik med stor mätkänslighet för att bestämma restkon- centrationer. Samma information som krävs för läkemedel erfordras för att värdera risker avseende restsubstanser för AFT. En väsentlig skillnad mellan AFT och antibakteriella medel för terapi är att de förra ges under långa tidsperio- der. Därför måste frågor avseende ackumulering i djuret noggrant värderas. Egenskaper som gör att ett medel som ges i mycket låga mängder kan utgöra fara för människor är carcinogenicitet, mutagenicitet, teratogenicitet och förmåga att framkalla allergiska reaktioner. Många AFT absorberas dåligt från tarmkanalen. Andra, som tylosin, spiramycin, olaquindox och carbadox absorberas i varierande grad efter tillförsel via foder. Trots detta har de flesta AFT inte någon föreskriven karenstid utan en maximal ålder upp till vilken det är tillåtet att de tillförs djuret. Detta innebär att en del djur, främst slaktkyckling och slaktsvin, kan ha utfodrats med antimikrobiella fodertillsatser ända fram till slakten. Toxikologiska aspekter vad avser koccidiostatika diskuteras i kapitel 7. 5.2Toxicitet för de djurslag antibakteriella fodertillsatser är avsedda för Med få undantag förorsakar korrekt användning av AFT toxiska reaktioner hos de djurslag de är avsedda för. Två substanser carbadox och olaquindox, kan ge binjurebarkskador hos svin som fått substanserna i tillväxtbefrämjande dos. Denna effekt är mer påtaglig för carbadox än för olaquindox. Korrekt användning av de flesta AFT förväntas inte förorsaka toxiska reaktioner hos de djurslag de är avsedda för. Olaquindox och speciellt carbadox ger binjurebarkskador hos svin som fått substanserna i tillväxtbefrämjande dos. Detta är ett hot mot djurens väl- befinnande. 5.3Toxicitet för övriga djurslag Antimikrobiella fodertillsatser kan förosaka toxiska reaktioner när de ges till fel djurslag. Sådana situationer kan uppkomma när man ex. förväxlar eller kontaminerar foder vid foderfabriken. Andra rapporterade tillfällen är användandet av hönsgödsel som fodermedel. Oavsiktlig utfodring av kor med låga doser tylosin kan ge mag- tarmstörningar och nedsatt mjölkproduktion. Nyttjandet av AFT ställer krav både på djuruppfödaren och på foderfabri- kanten, för att förhindra tillförsel av AFT till andra djurslag än de är avsedda för. Oavsiktlig tillförsel av AFT kan förorsaka toxiska reaktioner. Användandet av AFT ställer därför krav på hanteringen så att detta undviks. 5.4Restsubstanser och bieffekter hos människa Om restsubstanser förekommer i kött, lever eller njurar hos slaktdjur leder detta till oavsiktligt intag av dessa hos människa. Koncentrationen av eventuella rester av AFT i livsmedel bedöms dock i flertalet fall vara så låg att de inte bör kunna förorsaka uppenbara toxiska effekter. De doser som används för fodertillsatser är jämförelsevis låga. Substanserna absorberas i varierande grad, men några tas inte alls upp från tarmen och bör därför inte kunna ge upphov till några restsubstanser i kött. Substanser som kan ge upphov till allergiska reaktioner, eller har genotoxiska egenskaper kan vara skadliga även i låga koncentrationer. Olaquindox och carbadox kan ha genotoxiska effekter. Spår av sådana substanser bör överhuvud taget inte förekomma i djurprodukter avsedda för human konsumtion. Människor exponeras även för AFT när de framställs, när de blandas i foder och när fodret ges till djur. Allergiska reaktioner har rapporterats efter yrkesmässig exponering för substanserna tylosin, spiramycin, bacitracin och olaquindox. Speciellt allergiska reaktioner mot makrolider och olaquindox är inte ovanliga hos ex. djuruppfödare. Sådan exponering kan också långsiktigt ge upphov till toxiska effekter. Riskerna med kontinuerlig långtids- och lågdosexponering för genotoxiska ämnen behöver utredas bättre. effekter förväntas inte upptäckas hos djur p.g.a. av deras relativt korta levnadstid. För antibakteriella läkemedel behandlas restsubstansproblematiken av Joint FAO/, . För de antibakteriella medel som uteslutande används som fodertillsatser finns inte motsvarande organ och regelverk. Mycket lite information är tillgänglig avseende farmakokinetik och restsubstanser för dessa fodertillsatser. Detta förhållande underlättar inte en bedömning av eventuella restsubstansproblem. Restkoncentrationer av AFT i livsmedel bedöms som så låga att de inte bör kunna förorsaka uppenbara toxiska effekter. Olaquindox och carbadox är potentiellt genotoxiska. Sådana substanser bör normalt inte användas till livsmedelsproducerande djur. Allergiska reaktioner har rapporterats efter exponering för flera AFT. Riskerna för allergi och genotoxiska effekter vid yrkesmässig exponering bör utredas bättre Interaktion mellan jonoforer och vissa andra läkemedel finns beskriven och kan resultera i intoxikation, sämre eller uteblivet behandlingsresultat och oväntade sidoeffekter (se kapitel 7). I övrigt är inga eller få interaktioner beskrivna. Information om interaktioner mellan AFT och andra medel är begränsad. AFT utgör främst ett potentiellt arbetsmiljöproblem. De faror som är aktuella är framkallande av allergi, och för kinoxaliner, genotoxicitet. Riskerna för allergi och toxiska effekter gäller speciellt för de människor som yrkemässigt hanterar AFT i sitt dagliga arbete. Kinoxaliner som AFT förorsakar dessutom binjurebarkskador hos svin. Detta är ett hot mot djurens välbefinnande. Flera faktorer är av intresse för att bedöma miljöbelastningen av antibak- teriella fodertillsatser (AFT). Sådana viktiga faktorer är mängden AFT som når och deponeras i miljön. Effekter som måste beaktas är: effekter på jord- mikroorganismer, maskar, alger och akvatiska organismer. Säkerheten för den vilda faunan måste också beaktas. Eftersom de flesta AFT ej tas upp i djuret kommer i stort sett den mängd som ges att avgå med avföringen. Miljöbelastningen kommer således att vara relaterad till antalet djur som erhåller fodertillsatser, tiden som de utfodras med sådana tillsatser, hur fodertillsatsen metaboliseras, hur den utsöndras och vilka metoder som används för att deponera den gödsel som innehåller AFT. Enligt direktiv /524/EEG och anvisningarna i 94/40/EG skall utsönd- ringsstudier och en därmed sammanhängande miljöbedömning göras för alla AFT. Utöver de miljökrav som ställs för godkännande av fodertillsats bör en generell miljöbedömning göras. En sådan bedömning bör också inkludera sekundära effekter och värderingar av hela produktionssystem. Så har exempelvis avfall från själva tillverkningen av AFT ett högt kväveinnehåll och kan också innehålla skadliga ämnen. Det är viktigt att miljöbedömningar görs långsiktigt. 6.2Exponering av miljön för antibakteriella fodertillsatser De flesta antibiotika som används som AFT kommer ursprungligen från jordbakterier. Det är således att förvänta att de bryts ned i jord. Från de studier som publicerats över AFTs nedbrytning i jord kan konstateras att de flesta undersökta substanserna har en halveringstid . Lägre temperatur ger i allmänhet längre nedbrytningstider. Både ljus och temperatur påverkar nedbrytningen vilket försvårar generalisering av resultat. Vad beträffar kinoxaliner, som är syntetiska substanser, har ingen infor- mation avseende deras nedbrytning hittats. Publicerade större standardiserade studier saknas inom området. De flesta AFT har halveringstider i jord . Uppgifter om halveringstider för syntetiska AFT (kinoxaliner) har ej på- träffats. På grund av de mycket komplexa mikrobiella förhållandena som råder i jord är det svårt att förutsäga substansernas vidare öden. 6.3Miljöeffekter av antibakteriella fodertillsatser De flesta ekosystem karakteriseras av komplexa mikrobiella interaktioner. Jord är att heterogent system med blandad mikroflora och påtagliga lokala variationer. Mikrofloran är nödvändig för växtnäring, stimulerad växt- utveckling, kontroll av växtpatogener och god jordstruktur. Störningar i dessa system kan få allvarliga konsekvenser. AFT påverkar mikrofloran i miljön. Spillvatten från djurhållningen kan behandlas med mikrobiella processer vilka sannolikt kan störas av låga mängder AFT. Gödsel och biologiskt avfall kan genomgå anaeroba mikro- biella processer i samband med biogasutvinning. Ämnen med effekt mot anaeroba bakterier skulle kunna störa detta förlopp. Moderna biogasanlägg- ningar bygger på en strikt styrd process. Med tanke på den forskning och de resurser som läggs ned på utveckling av sådana anläggningar är det viktigt att noga utreda huruvida AFT i gödsel skulle påverka effektiviteten. Visserligen kan de flesta rubbningar av mikrofloran förväntas vara övergående, men de bör ändå noga beaktas. Antibakteriella fodertillsatser förbättrar tillväxt och foderutnyttjande med åtföljande reduktion av näringsämnesförluster via djurspillning. Detta för- hållande gäller generellt för alla fodertillsatser som förbättrar näringsuppta- get, ex. enzymer och probiotika. Fodrets kväveinnehåll påverkar mängden kväve som utsöndras med avföring och urin. En gris med en foderstat som innehåller protein kommer inte att utsöndra mer kväve än en gris på en foderstat som innehåller protein plus AFT. Om proteingivan sänks och kombineras med essentiella aminosyror kan minskningen av kväveutsönd- ringen bli större än den som erhålles med AFT. I detta sammanhang är det väl värt att notera att oorganiska gödselmedel innehåller stora mängder kväve. Utvecklandet av bättre metoder för att ta tillvara kväveinnehållet i gödsel kan reducera behovet av oorganisk kväve- gödsel och bidra till en total reduktion av kvävebelastningen. Det är likaledes värt att notera att i svenska foderstater för svin och slakt- kyckling, och efter förbudet av AFT, har proteininnehållet reducerats. Detta har i första hand skett för att minimera tarmstörningar men också för att reducera miljöbelastningen. Detta har varit möjligt genom att flera aminosyror är tillgängliga i kristallinisk form till acceptabla priser. Ej nedbrutna AFT i gödsel och avfallsvatten påverkar den mikrobiella aktiviteten i miljön. Denna påverkan förväntas vara övergående men bör beaktas. Användandet av AFT reducerar i allmänhet näringsämnesförluster med djurspillning. Detta gäller inte enbart för AFT utan generellt för utfodrings- strategier som förbättrar näringsupptaget. Gödsel från djur som erhåller AFT innehåller inte bara bakterier som bär på gener som kodar för resistens mot substansen utan också själva substansen. Kombinationen av AFT som utövar selektionstryck och bakterier som med olika resistensmekanismer försöker överleva kommer att hamna i miljön. För att utöva en effekt på miljöpoolen av resistensgener måste bakterier som bär på reistensgener ha en viss överlevnad i miljön. Bakterier i jordytan försvinner sannolikt snabbt under inverkan av ultraviolett strålning från solen. I djupare jordlager är dock överlevnaden väsentligen bättre. Resistensgener hos djurbakterier kan överföras till jord- och vattenbakteri- er. Samtidig överföring av både resistens- och virulensgener sker inte bara i bakterier hos djur och människor utan även hos växtbakterier. Från ett teoretiskt perspektiv är det inte uteslutet att ett selektionstryck för resistens- gener, via antibakteriella substanser som släpps ut i miljön, skulle kunna öka virulensen hos växtpatogener. Ingen information finns dock om huruvida detta är möjligt Resistensgener kan överföras i miljön. Spridning av resistensgener i miljön ökar risken att de kan nå djur och människor via grödor och vilda djur. Samtidig överföring av resistens- och virulensgener kan teoretiskt öka virulensen hos ofarliga bakterier. Möjligheterna till detta bör närmare undersökas. Tillgänglig information antyder att icke-syntetiska AFT bryts ned av jord- bakterier. Därmed torde dessa inte utgöra något större hot mot flora och fauna i jord och vatten. För syntetiska AFT saknas uppgift om öde i miljön. Förekomst av AFT i jord kan förorsaka övergående rubbningar i mikrofloran. Mer information behövs om eventuella effekter på biogasutvinnning. Närvaro i miljön av gener som kodar för resistens mot AFT är inte primärt ett miljöproblem. Dock kommer sådana gener att bidra till en utökad reservoar av resistensgener i miljön. Korrekta riskbedömningar vad avser miljöeffekter av AFT försvåras av att större delen av informationen tagits fram av de företag som sökt godkännan- de för substansen i fråga och att dessa data behandlas konfidentiellt av tillverkaren och den tillståndsgivande myndigheten. Det skulle vara av betydande allmänintresse och skulle stärka tilltron till beslut om godkännan- de om denna information var allmänt tillgänglig under sådana former att rättmätiga kommersiella intressen skyddades. Koccidier är encelliga parasiter som kan orsaka tarminflammation hos fjäderfän och många andra djur. Sjukdomen kallas koccidios. Utan förebyg- gande åtgärder kan koccidios hos fjäderfän ge upphov till betydande lidande för djuren i form av sjuklighet och ibland hög dödlighet. Koccidios kan också medföra stora ekonomiska förluster för fjäderfäuppfödarna. I de stora, moderna fjäderfäuppfödningarna med hög djurtäthet förökas parasiterna snabbt och fåglarna drabbas lätt av sjukdomen. har koccidiostatika, det vill säga ämnen som kan döda eller hämma koccidier, givits i förebyggande syfte till fjäderfän. Än används koccidiostatika i fodret i den moderna fjäderfäproduktionen. Koccidios orsakas av encelliga parasiter som lever och förökar sig i värddju- rets tarmslemhinna. Många olika koccidiearter kan infektera fjäderfän. Koccidier är artspecifika och deras sjukdomsframkallande förmåga varierar. Det smittsamma parasitstadiet är den mikroskopiska så kallade oocystan som utsöndras med avföringen från infekterade fåglar. Smittan är oral. Graden av sjukdom beror på koccidieart, värddjurets motståndskraft och antalet infek- tiva oocystor som fåglarna får i sig. Unga fåglar är mer mottagliga för sjukdomen eftersom den passiva immu- niteten som överförs via ägget inte medför tillräcklig motståndskraft. Immunitet utvecklas bäst genom upprepad exponering med litet antal parasiter. Immunitet mot en koccidieart medför inte immunitet mot andra arter. Koccidios är främst ett problem inom slaktkycklinguppfödningen där man har en hög beläggningsgrad. På grund av de stora ekonomiska förluster som är förknippade med koccidios ges i princip alla slaktkycklingar koccidiostati- ka i fodret för att förhindra utbrott av sjukdomen. Fåglar i besättningar med låg beläggningsgrad är ofta också infekterade men utsätts för ett mindre smittryck och har därigenom större möjlighet att bygga upp immunitet. I de flesta länder inklusive används koccisidostatika regelmässigt i fodret till slaktkyckling. Av tabell 2.III framgår de koccidiostatika som är godkända för användning inom EU. Av dessa är två även godkända som fodertillsats i tillväxtbefrämjande syfte till nötkreatur respektive svin. I är koccidiostatika registrerade som läkemedel för veterinärme- dicinskt bruk till fjäderfä. Detta innebär att de först efter veterinär förskriv- ning kan blandas i foder. I utförs regelbundet undersökningar för att kontrollera att de koccodiostatika som tillsätts fodret till kycklingarna är effektiva. Resultaten från dessa undersökningar utgör grunden för beslut om eventuella byten av koccidiostatika. Dessutom står alla slaktkycklingflockar i under veterinär övervakning som en del kontrollprogrammet mot salmonella. Koccidios är en parasitsjukdom förorsakad av koccidier som speciellt inom slaktkycklinguppfödningen förorsakar stora förluster. Koccidioststika används regelmässigt i slaktkycklingfoder för att kontrollera koccidios. Moderna koccidiostatika, så kallade jonoforantbiotika eller jonoforer, utövar sin effekt mot koccidier genom att rubba jontransporten över cellmembran. Verkningsmekanismen hos andra typer av koccidiostatika varierar. Resistens hos koccidier finns beskriven mot alla förekommande koccidiostatika. Man vet dock ytterst lite om de bakomliggande mekanismerna. De flesta jonoforer är verksamma mot både aeroba och anaeroba gram- positiva bakterier. De undertrycker bland annat tillväxten av #LOSTRIDIUM PERFRINGENS som är den bakterie som förorsakar nekrotiserande enterit hos De flesta jonoforer är aktiva mot grampositiva bakterier. Flera jonoforer undertrycker tillväxten av #LOSTRIDIUM PERFRINGENS som förorsakar nekrotiserande enterit hos slaktkyckling. Koccidiostatika anses vara relativt fria från biverkningar förutsatt att de doseras korrekt och används till rätt djurslag. Jonoforer och en del andra typer av koccidiostatika har dock snäva säkerhetsmarginaler och förgiftning- ar vid överdosering hos fjäderfän finns rapporterade.