sou · GLB3133 · 1998-01-01 00:00:00 — Viktiga förändringar som genomfördes på fodersidan var reducering av fodrets proteinhalt, ökad fibermängd och tillsats av enzymer och användandet av nya typer av koccidiostatika. De befarade problemen med nekrotiserande enterit, som den tidigare antibiotikainblandningen i fodret ansetts förebygga uteblev. Förekommande sjukdomsutbrott behandla- des med riktad penicillinterapi. Denna behandling har i stort sett upphört eftersom koccidiostatika av jonofortyp också har antibakteriella effekter och verkar profylaktiskt mot nekrotiserande enterit. Det är dock klart att den höga hygieniska standard som finns i svensk slaktkycklingsproduktion ej hade nåtts utan de åtgärder som vidtogs i samband med förbudet av AFT. Före förbudet behandlades i stort sett alla smågrisar med AFT från avvänj- ningen och fram till 10-12 veckors ålder. efter förbudet minskade andelen antibiotikabehandlade avvänjningsgrisar markant. Be- tydande kliniska problem och hälsostörningar uppstod vilket ledde till ett ökat behov av inblandning av antibiotika i fodret som läkemedel. ökade denna antibiotikaanvändning så att den återigen omfattade en majoritet av de uppfödda svinen behandlades. gjordes stora ansträngningar för att sektionera och åstad- komma en planerad produktion och förbättrad hygien i de enskilda besätt- ningarna. Insatser gjordes även för att modifiera fodret. De huvudsakliga förändringarna var sänkt proteinhalt, användandet av vattenlösliga fibrer och tillsats av aminosyror. halverades antibiotikaanvändningen varefter en fortsatt minskning inträdde till följd av att zink inblandades i fodret. Omställningsprocessen var dock svår och är ännu inte avslutad. I den enskilda besättningen kunde uppkomna kliniska problem sällan förebyggas genom enstaka profylaktiska miljö- och skötselåtgärder utan oftast krävdes mera omfattande förändringar i produktionsplanering och byggnation. De väsentliga produktionsminskningar i form av ökad dödlighet och förlängd uppfödningstid som inledningsvis registrerades har begränsats men inte eliminerats. Erfarenheterna av antibiotikaförbudet har alltså visat att det under optimala produktionsbetingelser går att med bra produktions- resultat föda upp både fjäderfä, kalv och svin utan kontinuerlig antibiotika- inblandning i fodret. 2.6Försäljning av antibakteriella medel för veterinärt bruk i Eftersom alla antibakteriella medel i är receptbelagda och utlämnas från apotek finns god statistik över förbrukningen av sådana medel. Enligt de tillgängliga siffrorna har förbrukningen reducerats . Statistiken visar också att förbrukningen 1996 till två tredjedelar utgjordes av beredningar för att behandla enskilda djur. En granskning enbart av totalkonsumtionen kan vara missvisande eftersom den biologiska aktiviteten för ex. olika antibiotika varierar. grupp måste därför bedömas individuellt. I tabell 2.III ges den totala antibio- tikaförbrukningen i kg aktiv substans för olika susbstansgrupper. Förbrukningen av koccidiostatika i är väl relaterad till antalet slaktkycklingar som produceras (figur 2.I). Förbrukningen är aktiv substans . Förekomst av resistens hos olika bakterier reflekterar bakteriernas expone- ring för antibakteriella medel. Indirekt blir resistensförekomst ett mått på konsumtionen av antibakteriella medel. Zoonotiska agens är sådana mikroorganismer som överförs mellan djur och människa eller tvärtom. Två viktiga sådana agens är salmonella och kampylobakter. På rekommendation från WHO görs i resistensbestämning på alla salmonellaisolat. Antalet resistenta salmonella har minskat . Det jämförelsevis låga antalet resistenta salmonellabakterier förklaras sannolikt av generellt goda läge vad avser förekomst av denna bakterie samt att antibakteriella medel ej används för att behandla fall av salmonellos. Kampylobakter isolerade från kyckling uppvisar också en låg mängd resistenta isolat vilket sannolikt förklaras av att antibakteriella medel används jämförelsevis lite i den svenska slaktkycklingproduktionen. Total förbrukning av antibiotika för användning till djur uttryckt som kg aktiv substans 1980-1996 (Data från 198 0- 1993 från Wierup ET AL , 1987; Björnerot ET AL , 1996 och för 1994-1996 Greko, opublicerat) R(kg aktiv substans) G och V penicillin1 1Penicillin G har beräknats som 0.6 gånger totalvikten för prokainpenicillin 2För 1980-1984 använda som fodertillsatser, 1986-1996 använda efter veterinär förskrivning i terapeutiska doser 3Inkluderande avoparcin, bacitracin, nitrovin, oleandomycin och spiramycin 4För 1980-1995 i huvudsak nitroimidazoler (avregistrerade 1995) &IGUR ) !NV¤NDNING AV KOCCIDIOSTATIKA I 3VERIGE UTTRYCKT SOM M¤NGD FODER I TAL TON MED TILLSATT L¤KEMEDEL V¤NSTER AXEL OCH ANTALET SLAKTADE SLAKTKYCKLINGAR I MILLJONER H¶GER AXEL Till kategorin djurpatogener hör sådana mikroorganismer som förorsakar sjukdom hos djur. Kolibakterier är den viktigaste tarmpatogenen hos gris. Resistens- utvecklingen för denna bakterie visar att inga markanta förändringar i resistensläget uppkommit . Stafylokocker är en grupp bakterier som bl.a. förorsakar juverinflammation på mjölkkor. Resistensförekomst mot penicillin varierar från för olika grupper av stafylokocker. Djurkommensaler är icke sjukdomsframkallande bakterier hos djur. Resistensundersökning av enterokocker från kyckling visade att inga var resistenta mot vancomycin som är ett viktigt antibiotiukm inom humanmedi- cinen. Däremot var en stor andel av enterokockerna resistenta mot tetra- cyklin. Orsakerna till detta senare förhållande är ej känt. Resistendata finns också för enterokocker och kolibakterier från smågrisar. Detta senare material härrör från besättningar med olika strategi för sjukdomskontroll. Materialet i varje enskild grupp är för litet för säkra slutsatser. Antibakteriella substanser är värdefulla läkemedel både för djur och männi- skor. Antibakteriella substanser, både som läkemedel och som fodertillsatser har till stor del bidragit till utvecklingen av dagens intensiva djurproduktion. I är alla antibakteriella substanser som ges till djur klassade som läkemedel och är bara tillgängliga på recept. Förbudet mot antimikrobiella fodertillsatser 1986 innebar problem med djurhälsan i vissa produktions- system. Dessa problem har till stor del korrigerats och dagens förbrukning av antibakteriella substanser inom veterinärmedicinen är avsevärt () lägre än vad den var före förbudet. Den lägre förbrukningen återspeglas i en jämförelsevis gynnsam situation vad gäller antibiotikaresistens hos de flesta djurbakterier. Den svenska erfarenheten visar att förändringar i produktions- systemen är nödvändiga för att kunna anpassa djuruppfödningen till en produktion utan antimikrobiella fodertillsatser, men också att sådana anpass- ningar är möjliga och kan betala sig i form av ett bättre resistensläge bland zoonotiska bakterier och djurbakterier. 3Verkningsmekanismer och effekter av antibakteriella fodertillsatser Det finns ett stort antal publikationer som behandlar effekter av antibak- teriella fodertillsatser (AFT). Information om verkningsmekanismer är mindre väl belyst. AFT påverkar och förändrar mag-tarmkanalens bakterieflora. I bakterie- finns normalt bakterier som har en tillväxthämmande effekt på djuret. Exempel på sådana bakterier är enterokocker och klostridier. Graden av effekt av AFT beror av djurhälsostatus och djurens närmiljö. Störst tillväxtbefrämjande effekt har AFT vid dåligt djurhälsostatus och när djurmiljön är dålig. Nyare vetenskapliga data visar att tillväxt och foderutnyttjande kan rela- teras till påverkan på ett djurs immunstatus. Ett immunsystem som retas av ett smittämne meddelar kroppen detta genom att sända ut särskilda budbärar- substanser, sk cytokiner. Cytokinerna förmedlar således värddjurets reaktion på smittämnen. Detta är en effekt där hela eller stora delar av kroppsfunk- tionerna på olika sätt är involverade. Det anses också att cytokiner kan ge upphov till minskad aptit genom att påverka hjärnan. Cytokiner stimulerar i sin tur frisättning av katabola hormoner som reducerar muskelmassan. I en undersökning över effekten av ett AFT, carbadox, på grisar vars immunsystem var utsatta för olika grad av kronisk retning eller belastning konstaterades att de grisar, vars immunsystem var mest belastade, var de som bäst svarade på tillsatsen av carbadox. Det finns även andra belägg för att AFT genom sina mikrobiologiska effekter minskar retningen av immunsys- temet. Den tillväxtbefrämjande effekten kan med stor sannolikhet tillskrivas antibiotikans reduktion av klinisk och subklinisk sjuklighet och därmed sammanhängande minskad retning av immunsystemet. En minskad före- komst av sjuklighet gör att foderutnyttjandet blir högre och att antalet perioder med infektionsorsakade viktminskningar reduceras. Spridning av både klinisk och subklinisk sjukdom, sker lättare i täta popu- lationer. Om djurmiljön är dålig ökar risken att det existerande smittrycket överskrider immunsystemets försvarskapacitet och vi får klinisk eller subklinisk sjuklighet. AFT påverkar mag-tarmkanalens bakterieflora och reducerar antalet potenti- ellt skadliga grampositiva organismer. Störst tillväxtbefrämjande effekt har AFT vid dåligt djurhälsostatus och när djurmiljön är dålig. Den huvudsakliga verkningsmekanismen för AFT synes vara att de minskar retningen av immunsystemet genom att undertrycka vissa bakteriegrupper. 3.2Antibakteriella fodertillsatser och djurhälsa Det finns flera rapporter som beskriver en förebyggande effekt av antibiotika givna i de doser som är tillåtna för fodertillsatser. Exempel på viktiga djursjukdomar för vilka detta är beskrivet är diarrésjukdomen vaktelsjuka (nekrotiserande enterit) hos fjäderfä, svindysenteri och vissa andra typer av bakteriella enteriter hos svin. Flera AFT-substanser används också i högre doser för att behandla specifika djursjukdomar. Dock kan konstateras att dosskillnaderna i vissa fall är mycket små och ibland obefintliga. AFT har förebyggande effekt på flera djursjukdomar. 3.3Inverkan på tillväxt och foderutnyttjande hos svin och slaktkyckling Effekten av AFT är mer påtaglig hos unga än hos äldre djur. Den rapporte- rade tillväxtökning som erhålls när AFT används till svin och slaktkyckling varierar kraftigt mellan olika studier men kan för EU och uppskattats till den ungefärliga storleksordningen . För foderutnyttjandet är siffran något lägre. Om hygienen är god och smittrycket lågt är effekten sämre. Det skall noteras att de flesta uppgifter som finns att tillgå kommer från studier utförda av industrin och att få oberoende studier är genomförda. Om AFT skulle återintroduceras i uppskattas effekten mätt som tillväxtökning och foderutnyttjande för slaktsvin och slaktkyckling vara . För smågrisproduktionen är siffran högre . Dessa jämförelse- vis lägre siffror beror på att svensk djuruppfödning anpassats genom bl.a. åtgärder på hygien- och utfodringssidan och förändrade produktionsformer där AFT i tillväxtbefrämjande syfte är uteslutna. Tillväxtökningen vid användandet av AFT till svin och slaktkyckling anges internationellt till . I uppskattas att tillväxtökningen vid bruk av AFT för slaktsvin och slaktkyckling skulle vara . 3.4Alternativ till antibakteriella fodertillsatser Användandet av fodertillsatser i form av enzymer och probiotika ger också ökningar i tillväxt och förbättrar foderutnyttjandet. Enzymtillsatser till foder kan förbättra foderutnyttjandet hos unga grisar och fjäderfä . En del probiotika förbättrar tillväxt och hälsa hos smågrisar. Verkan av probiotika är sämre belagd än verkan av AFT. Mer forsknings- och utveck- lingsarbete behövs dock både avseende enzymer och probiotika och deras verkningsmekanismer. De svenska erfarenheterna av förbudet mot tillväxtantibiotika dokumente- rar klart att förbättringar av fodrets sammansättning och förändrade utfod- ringsrutiner till viss del är alternativ till användandet av AFT. Tillväxtökning motsvarande den som erhålles med AFT kan också erhållas genom användandet av andra fodertillsatser. 3.5Analys avseende vinster och kostnader Om AFT var tillåtna i svensk fläsk-, slaktkyckling- och äggproduktion skulle det innebära en direkt besparing av produktionskostnaden med mellan 0.5 och , eller . Denna beräkning inklu- derar dock ej tänkbara och sannolika följdscenarios av AFT-användning som exempelvis minskat konsumentförtroende med reducerad efterfrågan på djurprodukter och samhällskostnader för ökad antibiotikaresistens hos både djur och människor. Vid en bedömning av den ekonomiska nyttan av AFT inom EU bör ett helhetsperspektiv tillämpas. I detta bör flera faktorer ingå och värderas ex. effekterna av , , , inre markand, risk för resistens, konsu- mentförtroende m.fl. Tidigare studier har tenderat att behandla enbart den möjliga ekonomiska vinsten i ett snävt perspektiv. Bruk av AFT i skulle innebära en besparing med ungefär 85 miljoner. Detta belopp inkluderar ej kostnad för minskat konsumentför- troende eller samhällskostnad för ökad antibiotikaresistens. Antibakteriella medel utövar sin effekt genom att störa livsviktiga funktioner hos bakterien. Deras effekt är koncentrationsberoende. Vid koncentrationer högre än den lägsta hämmande koncentrationen () kommer bakterie- tillväxten att upphöra eller bakterien att avdödas. Bakterierna försvarar sig mot detta genom att utveckla motståndskraft, d.v.s. resistens. Man säger att antibakteriella medel utövar ett selektionstryck som gynnar resistenta bakterier. Bakterierna kan utveckla resistens genom mutation eller genom att ta upp färdiga gener från andra bakterier. Överföring av resistensgener mellan bakterier är en vanlig företeelse och är ett naturligt inslag i bakteriers evolution. Resistens innebär att antibakteriella medel förlorar i effektivitet. Ökad resistens medför ökad sjuklighet och ökad dödlighet i bakteriellt betingade sjukdomar, vilket medför betydande samhällskostnader. Risken för att användning av antibakteriella fodertillsatser (AFT) leder till resistensutveck- ling hos bakterier som är skadliga för människor och djur har debatterats . Med molekylärbiologisk metodik har nya insikter inom området erhållits. Den antibakteriella effekten av AFT förändrar tarmens mikroflora. Mikro- funktion är bland annat att förhindra kolonisering med sjukdoms- framkallande bakterier. 4.2Effekten av antibakteriella fodertillsatser Den koncentration av AFT som tillåts i foder är högre än den koncentration som behövs för att påverka normalt känsliga tarmbakterier. Det är oklart hur koncentrationerna av AFT i olika delar av tarmen förhåller sig. De effekter på tarmens mikroflora som beskrivits, samt det faktum att AFT har en sjukdomsförebyggande effekt visar dock att koncentrationerna i tarmen är fullt tillräckliga för att hämma bakterier. AFT utövar effekt på bakterier i huvudsak genom någon av följande meka- nismer: ·hämning av bakteriens cellväggssyntes Tillgänglig information om resistens och resistensgener berör i huvudsak substanser som också används för humanterapi. Flera substanser, eller likartade substanser, som är godkända som AFT används också för terapi i human- och veterinärmedicin. Exempel på sådana substanser är spiramycin och bacitracin. En del AFT som inte används som läkemedel inom human- eller veterinärmedicinen kan vara värdefulla kemiska grundskelett för framtida läkemedel. AFT i tillåtna koncentrationer hämmar naturligt känsliga tarmbakterier. Många AFT är identiska med, eller liknar, antibakteriella substanser, som används för terapi. En del AFT har värdefulla grundskelett som kan utnyttjas för framtida läkemedel. 4.3Antibakteriella fodertillsatser och resistensutveckling Som tidigare framhållits är koncentrationen av AFT tillräcklig för att påverka mottagliga mikroorganismer. Användandet av AFT kan således förväntas leda till resistensutveckling i exponerade bakteriepopulationer. Såväl experi- mentella studier som fältobservationer visar att så är fallet. Danska undersökningar visar ett samband mellan användandet av avopar- cin och förekomst av vankomycinresistenta enterokocker () hos djur. VRE kunde påvisas i 16 av 20 slaktkycklingbesättningar och i 8 av 12 svinbesättningar som använde avoparcin. I besättningar som inte använde medlet var VRE-förekomsten väsentligt lägre, 2 av 18 slaktkyckling- besättningar och 2 av 10 svinbesättningar. Varken i eller används avoparcin och VRE har inte påvisats hos djur i dessa länder. När avoparcin inte används är således förekomsten av VRE hos djur i de flesta fall mycket låg. Det anförs ofta att resistens hos djurbakterier är en konsekvens av att antibiotika används som läkemedel. Tylosin och spiramycin används inom veterinärmedicinen i och i endast som läkemedel. används substanserna både som AFT och som veterinärmedicinska läke- medel. En jämförelse mellan länderna visar att resistensförekomsten är väsentligt lägre i och i i jämförelse med . Det skall särskilt framhållas de stora svårigheterna med att jämföra olika studier. Urvalskriterier, metodik och definition av resistens varierar. Studier- na är begränsade till ett fåtal lättodlade bakterier. Majoriteten av bakterierna i tarmfloran är anaeroba, d.v.s. bakterier som enbart växer i totalt syrefri miljö, vilket gör dem mer svårodlade. Avgörande information, exempelvis överfö- ring av resistens i olika miljöer och t.o.m. förekomst av resistens hos olika djurslag saknas. BÂde experimentella studier och fältstudier visar att när bakterier exponeras för AFT i tillåtna doser gynnas uppkomst av resistenta kloner eller resistenta subpopulationer. Bakterier med naturlig resistens och bakterier som tagit upp aktuella resistensgener kommer att dominera bakteriefloran. 4.4Utveckling och förvärv av resistens Resistens hos en bakterie kan uppstå genom mutation i existerande gener eller genom upptag av färdiga resistensgener från andra bakterier. I det första fallet kommer resistensegenskapen att begränsas till den muterade klonen. Spridning av sådan resistens är beroende av att bakterieklonen uppförökas och infekterar nya värdar. I det andra fallet kan resistensegenska- pen spridas till andra bakteriekloner och till andra bakteriearter. Resistens- gener kan i sin tur modifieras och optimeras genom mutation. Resistensgener är i de flesta fall kopplade till förmåga till överföring till andra bakterier. Överföringen sker med hjälp av s.k. plasmider eller transpo- soner. Plasmider och transposoner är ofta av konjugativ typ, d.v.s. de bär också på de nödvändiga koder som behövs för att initiera och slutföra överföringen till nya värdar. Liknande, eller identiska resistensgener, har påvisats hos olika bakterie- arter. Detta antyder att överföring av resistensegenskaper mellan olika bakteriearter inte är ovanligt. Liknande, eller identiska resistensgener, kan också påvisas i bakterier från olika djurarter. En plasmid eller transposon kan ta upp den ena resistensgenen efter den andra. När en sådan plasmid eller transposon sedan överförs kommer flera resistensgener att överföras , s.k. överföring EN BLOC. Frågan är alltså inte om överföring av resistensgener sker utan hur ofta det sker. Resistensmekanismer och resistensgener är i första hand undersökt för AFT ur grupper som också innehåller läkemedel. Beskrivna resistensgener är i allmänhet lokaliserade till överförbara element. Överföring av resistens mellan olika arter av bakterier har experimentellt visats både i fält- och i laboratorieförsök. Liknande eller identiska resistensgener finns i bakterier från olika värdar. 4.5Överföring av resistens mellan olika värddjur Det finns två teoretiskt möjliga vägar att överföra antibiotikaresistens från bakterier hos djur till bakterier hos människa, direkt överföring av resistenta bakterier eller överföring av resistensgener mellan människo- och djurbak- terier. Den överföring som diskuterats mest har varit den från djur (som grupp) till människa. Sådana överföringar har beskrivits för ex. antibiotikare- sistenta salmonellabakterier och kampylobakter. Med undantag för zoonotiska bakterier så uppvisar de flesta bakterier i mag-tarmkanalen stor värdspecificitet och kan inte förväntas kolonisera andra värddjur. Resistensgener uppvisar inte samma specificitet, och kan därför förväntas ha större betydelse för överföring av resistens mellan mikroflororna hos djur och människor. Detta har visats i flera studier. Dessa studier har dock behandlat överföring av resistenta bakterier och resistensge- ner som ger resistens mot medel som ej används som AFT. Det skall dock understrykas att studierna klart visar att överföring av gener sker mellan djur- och människobakterier och samma resistensgener har påvisats hos både djur och människa. En undersökning över förekomst av en vankomycinresistensgen i entero- kocker från kalkoner som fått avoparcin visar hög förekomst av samma resistensgen hos bakterien från kalkoner och kalkonskötare men väsentligt lägre förekomst hos stadsbor. Studier genomförda med modern molekylärbi- ologisk metodik av vankomycinresistensgenen hos enterokocker isolerade från både djur och människor uppvisar så stora likheter vad avser resistens- genen att det talar för en spridning mellan djur och människa. Antibiotikaresistenta bakterier och resistensgener har påvisats i olika livs- medel. De flesta livsmedel upphettas innan konsumtion vilket avsevärt reducerar antalet bakterier. Graden av bakteriell återkontaminering är dock inte försumbar. Utbyte av resistensgener mellan bakterier kan ske i vatten, i jord, på kökshanddukar, på skärbrädor och på ytan av livsmedel. Det är känt att djurbakterier kan kolonisera människa i varje fall , och att resistensgener kan överföras mellan djur och människobakterier, men det är inte känt hur ofta detta sker. Människan exponeras för antibiotikaresistenta bakterier och överförbara resistensgener via olika födoämnen. Överföring av resistenta bakterier sker mellan olika värddjur. Överföring av resistensgener kan ske och sker i olika miljöer. Hur ofta lyckade överföringar resulterar i klinisk sjukdom är ej känt. Ett samband mellan bruket av antibiotika och uppkomst av resistens har påvisats för både djur- och människobakterier. Exponering av bakterier för antibiotika innebär ett selektionstryck som medför att de bakterier som har eller utvecklar resistens har störst chans att överleva. Spridning av resistens kräver närvaro av både den antibakteriella substan- sen i sådan mängd att den hämmar bakterietillväxt och förekomst av resis- tensgener. De flesta studier över resistens har endast undersökt potentiellt sjukdomsframkallande bakterier. Dessa utgör bara en liten del av den totala bakteriefloran. Resistensgenerna orsakar problem först då de överförs till sjukdomsframkallande bakterier. Omfattningen och tillgängligheten av reservoaren (gen-poolen) avgör hur ofta detta sker. Mängden resistensgener är beroende av existerande selektionstryck. Spridning av resistens i bakteriepopulationer är beroende av tid, grad av exponering för riskfaktorer, samt storlek och antalet av de populationer som exponeras. Den största riskfaktorn för spridning av resistens är graden av exponering av bakterier för antibiotika. Det selektionstryck som uppstår kan definieras som produkten av exponeringsdos och exponeringstid. Antalet bakterier som exponeras är av betydelse, men ännu viktigare är det antal bakteriepopula- tioner som exponeras. Antibiotika som tillförs via munnen kommer att utöva ett förhållandevis stort selektionstryck eftersom tarmkanalen innehåller en mycket stor mängd olika bakterier och subpopulationer av bakterier. Det skall noteras att AFT ges under långa tidsperioder och i de flesta fall till alla individer i en grupp. Spridning av resistensgener mellan olika individers bakteriefloror beror av antalet direkta eller indirekta kontakttillfällen mellan bakteripopulationerna. Inom djurproduktionen kommer hög djurtäthet, kontakter med andra besätt- ningar, handel med djur och bristande hygien att bidra till spridning och bevarandet av resistensgener.