prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — Vilken dokumentation som skall krävas i detta avseende kan man också ha olika uppfattningar om. Varje prövning av ett läkemedel innebär sålunda en avvägning mellan olika för- och nackdelar som är kända vid tillfället. Registreringsbeslutet kan dock knappast bli bättre än vad kunskapsunderlaget medger, och det kan senare genom tillkommande erfarenheter behöva omprövas. Prövningen innefattar också många avvägningar som svårligen kan anges i en författning eller i andra generella termer. De gällande kraven på information om läkemedel framgår av 5 § LF. När ett läkemedel lämnas ut skall det - om inte läke- medelsverket har medgett annat - vara fullständigt deklarerat i fråga om medlets sammansättning och halt av beståndsdelar som ingår i medlet. Benämningen på ett läkemedel får inte vara vilseledande i fråga om medlets sammansättning, verkan eller övriga egenskaper. Inte heller får benämningen vara sådan att den kan förorsaka att läkemedlet förväxlas med ett annat läke- medel. Särskilda krav ställs också på märkningen av läkemedel. Kraven på läkemedlens kvalitet, effekt och säkerhet komplet- teras med ett krav i 6 § LF på att priset på läkemedel skall vara skäligt. Om det inte föreligger särskilda skäl, skall det pris som producenten och kommit överens om betraktas som skäligt vid registreringsprövningen. Av min bakgrundsbeskrivning har framgått, att de farmakologisk- terapeutiska kraven på läkemedel bara delvis kan preciseras i form av föreskrifter. Jag ser det ändå som angeläget att slå fast en allmän ambitionsnivå för alla läkemedel som skall komma till allmän användning. De måste nämligen enligt min mening uppfylla moderna krav, såsom dessa formuleras i olika vetenskapliga discipliner, och dessutom de andra krav som konsumentsäkerheten ställer. Detta innebär att jag förordar att 1991/92:107den nuvarande ambitionsnivån i fråga om de naturvetenskapliga kraven i läkemedelslagstiftningen upprätthålls och att kraven när det gäller läkemedlens deklaration, benämning och märkning inte heller efterges. För alla produkter som är att betrakta som läkemedel bör vissa grundläggande krav ställas upp. I linje med denna ståndpunkt ligger förslaget i departementspromemorian att de krav som har ställts på farmacevtiska specialiteter skall omfatta även lager- och extemporeberedningar. Detta är som jag ser det välmotiverat. Det är dock ofrånkomligt, att kraven i praktiken inte kan ges samma, närmare innehåll för olika slag av läkemedel. För de industriellt tillverkade läkemedlen måste t.ex. den kliniska dokumentationen bli en helt annan än för extemporeläkemedel, där den beprövade erfarenheten väger tungt. Även när det gäller lagerberedningar liksom fria läkemedel och naturmedel bör kraven i många fall kunna sättas lägre. Det är en uppgift för läkemedelsverket att göra dessa bedömningar. Det finns anledning att närmare återkomma till frågan i specialmotiveringen (4 och 8 §§). Enligt LF krävs det också att priset på ett läkemedel skall vara skäligt. Detta krav har en annan karaktär än de övriga kraven och syftar närmast till att hålla läkemedelskostnaderna för den enskilde och det allmänna på en godtagbar nivå. Det framstår visserligen som angeläget, men närmast som självklart, att läkemedelspriserna skall vara skäliga. Som framgått av vad jag anfört i avsnitt 2.4, måste i och för sig rimliga kostnader vara ett centralt mål på läkemedelsområdet. Det är dock mer tveksamt, om man i en modern lagstiftning, som primärt har till ändamål att trygga patienternas och allmänhetens tillgång till säkra och effektiva läkemedel av god kvalitet, bör ställa upp ett sådant formellt villkor i samband med den egentliga produktkontrollen. Jag ser inte heller några faror med att prisövervakningen sker i annan ordning än i samband med produktkontrollen. I EG-direktiven medges inte heller att det offentliga in- flytandet över läkemedelspriserna samordnas med själva pro- duktkontrollen. Däremot är det inte något där som hindrar att läkemedelskostnaderna kontrolleras inom socialförsäkringens ram. Det är en modell som enligt min mening bör väljas även i . I överensstämmelse med vad som har angetts i årets budget- proposition (prop. 1991/92:100, bil. 6) är det min avsikt att föreslå regeringen att förelägga förslag om ändringar i förmånssystemet avseende läkemedel. Tanken är att det för att läkemedelsförmåner skall utges från den allmänna försäkringen skall krävas att det förmånsgrundande priset på läkemedel skall ha bestämts i särskild ordning. Vidare avses att beräkningen av förmånerna av prisnedsättning och kostnadsfrihet skall grunda sig på ett sålunda angivet läkemedelspris. 2.7 Godkännande för försäljning, m.m. Mitt förslag: Ett läkemedel får som regel säljas först om det har godkänts av läkemedelsverket. Om regeringen eller verket ger särskilt tillstånd får det säljas även i andra fall. Godkännandet tidsbegränsas men får förnyas. De nuvarande kraven på kliniska prövningar 1991/92:107upprätthålls. En prövning får genomföras sedan läke- medelsverket meddelat tillstånd. Promemorians förslag överensstämmer i huvudsak med mitt för- slag (se promemorian s. 28-38). Undantaget från regeln om god- kännande som förutsättning för försäljning utformas dock något annorlunda. Tillstånd till kliniska prövningar på djur får ges av jordbruksverket. Remissinstanserna: Flertalet remissinstanser tillstyrker eller lämnar förslaget utan erinran. I vissa yttranden, t.ex. från , framträder dock en tveksamhet eller kritik när det gäller utformningen av reglerna för kliniska prövningar. och framhåller att anmälningsförfarandet för kliniska prövningar fungerat väl och därför bör behållas. motsätter sig däremot inte ett ansökningsförfarande men anser det vara angeläget med en tidsgräns för handläggningen. tillstyrker att ett ansökningsförfarande införs. förordar att ärenden om kliniska prövningar på djur handläggs av verket. Av motsatt uppfattning är läkemedelsverket och . LIF-RUFI har dessutom invändningar i fråga om s.k. andrasökande (den som ansöker om godkännande sedan originalprodukten godkänts), förnyelse av godkännande, behovet av licenser och handläggningstider. I dessa invändningar instämmer såvitt gäller förnyelse. 1991/92:107Skälen för mitt förslag Bakgrund och nuvarande förhållanden De farmacevtiska specialiteterna får i regel säljas först sedan de registrerats av läkemedelsverket. Antalet registrerade specialiteter på den svenska marknaden har uppgått till omkring 3 000 och flera hundra ärenden om registrering handläggs av verket. Ansökan om registrering skall innehålla ett stort antal upp- gifter om specialiteten, bl.a. dess läkemedelsform och styrka, den deklaration som skall sättas på förpackningen och dosering. Till ansökan skall fogas kemisk-farmacevtiska, farmakologiska, toxikologiska, humanfarmakologiska och kliniska uppgifter. Dokumentationen skall bestå av väl redovisade och daterade sammanställningar av undersökningsresultat från namngivna laboratorier eller kliniker. Den kan också bestå av artiklar i välkända vetenskapliga tidskrifter. Alla nya rön av betydelse för värderingen av specialiteten och som blir kända för tillverkaren sedan registreringsansökan har sänts in skall meddelas verket. Innan registrering kan ske skall tillverkaren lämna in bevis om resultatet av den förhandling om specialitetens pris, som ägt rum med Apoteksbolaget. Verkets utredning av specialiteten utmynnar i utförliga ut- redningsprotokoll, som tillställs den sökande. Ärendet föredras härefter i den rådgivande läkemedelsnämnden, i de fall ansökan avser ett läkemedel med en ny kemisk substans eller en ny indikation eller föreslås bli avslagen. På grundval av nämndens bedömning fattar verket beslut i registreringsfrågan. I samband med registreringen bestäms om försäljningen skall underkastas några särskilda restriktioner, t.ex. receptbeläggning eller krav på varningstext på förpackningen. Verkets beslut som innebär avslag på en registreringsansökan kan efter överklagande prövas av kammarrätten. får på grunder som särskilt har angetts i LF återkalla en registrering. Registreringen av en farmacevtisk specialitet kan också upphöra att gälla på begäran av den som fått registreringen. Vanligtvis återkallas registreringen av den som fått registreringen därför att försäljningen av specialiteten är så liten, att det inte längre bedöms ekonomiskt lönsamt att behålla den på marknaden. finns det dock på den svenska marknaden ett stort antal specialiteter med en synnerligen liten omsättning. En del bibehålls med hänsyn bl.a. till att det anses medicinskt motiverat att ha dem kvar, dvs. som en service för hälso- och sjukvården. Från principen att endast de specialiteter som registrerats får säljas måste göras flera undantag. Så kan de specialiteter som används under de kliniska prövningarna naturligt nog inte vara registrerade. Även i de fall det finns specialiteter som bedöms nödvändiga för t.ex. behandlingen av en viss sjukdom, och som inte har registrerats här i landet eller har avregistrerats, måste i allmänhet användningen tillåtas. Sådan försäljning av icke registrerade specialiteter kan ske sedan läkemedelsverket lämnat tillstånd i varje särskilt fall eller för varje särskilt ändamål, s.k. licensförsäljning. Generell licens kan beviljas till en klinik och avser då en bestämd 1991/92:107kvantitet. Framställningen om licens skall åtföljas av förskrivarens motivering. Tillståndet får förbindas med de villkor som behövs för att förebygga skada. De läkemedel som används efter licens utgör en obetydlig andel av all läkemedelsanvändning. Ett annat undantag från principen om registrering som förut- sättning för försäljning utgör möjligheten till s.k. frilistning enligt 12 § LK. Den innebär att läkemedelsverket, när det finns särskilda skäl, kan medge försäljning av en specialitet, om den har begärts registrerad, men ansökan ännu inte har avgjorts. Beslut om frilistning kan bli aktuellt bl.a. när varor, som inte fallit under LF:s tillämpningsområde, efter en viss tidpunkt skall omfattas (se t.ex. den numera upphävda kungörelsen om tillämpning av läkemedelsförordningen på hemodialyskoncentrat, LVFS 1990:11). Överväganden I det följande skall jag ge min syn på vissa delar av för- handskontrollen av läkemedel. Låt mig då först slå fast att det med hänsyn till läkemedlens betydelse för människors liv och hälsa är viktigt att användarna kan lita på de läkemedel som finns tillgängliga i handeln. Läkemedlen skiljer sig dessutom från många andra varor genom att användarna på egen hand oftast saknar möjlighet att bedöma såväl om en produkt har den uppgivna effekten, som om den har skadebringande egenskaper i vidare mån än som med hänsyn till omständigheterna får accepteras. Detta framstår som självklart när det gäller det receptfria sortimentet, men förhållandena är i princip desamma för de receptbelagda läkemedlen. Läkare och andra förskrivare måste visserligen i varje situation, när ett receptbelagt läkemedel kommer till användning, alltid i sista hand ta ansvaret för avvägningen mellan de fördelar och nackdelar som är förknippade med läkemedlet, men det är med hänsyn till läkemedlens egen- skaper ofrånkomligt att den grundläggande bedömningen utförs av en nationell kontrollmyndighet. Detta är också regeln i andra länder som är jämförbara med . Läkemedelslagstiftningen har karaktären av säkerhetslag- stiftning och den har innehållit föreskrifter som riktats främst till tillverkarna av läkemedlen. Tillverkarna och andra som befattar sig med läkemedlen innan dessa når fram till användarna åläggs härigenom omfattande restriktioner och kontroller, som har få motsvarigheter på andra varuområden. gäller som huvudregel här i landet, att de fab- rikstillverkade läkemedlen - de farmacevtiska specialiteterna - måste vara registrerade av kontrollmyndigheten - numera läkemedelsverket - för att få säljas. Denna ordning måste självfallet bestå. Specialitetsbegreppet har länge varit internationellt veder- taget och oftast anknutet till ett förpackningsrekvisit. Anknytningen till en förpackning gäller även enligt LF. Enligt läkemedelsutredningens mening är det inte heller motiverat att frångå den nuvarande ordningen, där läkemedelskontrollen främst tar sikte på de standardiserade och konsumentförpackade läkemedlen. I detta sammanhang finns det dock anledning att ta hänsyn till att specialitetsbegreppet inom EG saknar egentlig betydelse, sedan numera försäljningskontrollen i princip avser alla läkemedel (se direktiv /341/EEG). Det finns därför inte heller 1991/92:107någon anledning att använda begreppet i den föreslagna lagen. På motsvarande sätt som inom EG bör kontrollen avse alla industriellt tillverkade läkemedel. Denna förhandskontroll bör enligt min mening betecknas som godkännande, vilket på ett bättre sätt med hänsyn till syfte och innehåll än den gällande beteckningen registrering beskriver innebörden i förfarandet. Av redovisningen i avsnitt 2.5 och specialmotiveringen till 2 § framgår att begreppet registrera i den föreslagna lagen förbehålls ett enklare förfarande som är avsett för homeo- patiska medel. Det finns fördelar med att tidsbegränsa godkännandet och först efter en prövning kunna förlänga godkännandet för en ny period. Det är också en modell för kontroll som har valts i de EG- direktiv som omfattas av det föreslagna och därför bör genomföras i den nya svenska lagen. Läkemedelssortimentet kommer på så sätt att omprövas med relativt korta mellanrum. Jag skall nu övergå till att diskutera hur förhandskontrollen bör utformas för de läkemedel som inte utgör farmacevtiska specialiteter. I den gällande LF har som framgått läkemedelskontrollen särskilt inriktats på de farmacevtiska specialiteterna. Detta beror närmast på svårigheten att i en förhandskontroll upprätthålla kontroll- och dokumentationskraven på andra läkemedel än de som är standardiserade. För andra läkemedel blir med nödvändighet kraven mer inriktade på råvarorna och själva tillverkningen. Krav av detta slag har i under århundraden varit intagna i farmakopéer. En sådan inriktning av kontrollen bör även vara tillräcklig när gäller egentliga extemporeberedningar. Jag föreslår följaktligen att dessa beredningar skall undantas från kravet på godkännande. Som jag nämnt i avsnitt 2.5 tillverkar Apoteksbolaget vissa läkemedel, som inte finns tillgängliga som registrerade far- macevtiska specialiteter och som förskrivs så ofta att pro- duktionseffektivitet och produktionskvalitet talar för en standardiserad produktion. Dessa läkemedel, som egentligen inte är annat än farmacevtiska specialiteter, brukar betecknas som lagerberedningar. De läkemedel som återfinns i denna grupp är huvudsakligen dels traditionella läkemedel, som ofta har en otillfredsställande dokumentation, dels läkemedel, som används av så få patienter att de aldrig kan ge underlag till den dokumentation som behövs att läkemedlen skall kunna godkännas som farmacevtisk specialitet. Det är därför inte realistiskt att kräva att de skall vara godkända innan de säljs. Tillverkningen av dessa läkemedel bör ske efter kvalitets-och säkerhetskrav, som fastläggs av läkemedelsverket och som i sak överensstämmer med de krav som gäller för andra industriellt tillverkade läkemedel. Sådana kvalitetskrav kan vara dels generella, dels specifika för vissa volymmässigt större läkemedel. De generella reglerna bör innefatta både kvalitetskrav för produktion och riktlinjer för vilka produkter som kan ersättas med befintliga farmacevtiska specialiteter. I specialmotiveringen till 7 § behandlas frågan om hur läkemedelsverket kan pröva ärenden om försäljning av lagerbe- redningar. Det finns anledning att också ägna uppmärksamhet åt några andra undantag från kravet på godkännande. När t.ex. nya varugrupper genom ändringar i lagstiftningen skall tas in under kontrollen har en bestämmelse i LK utnyttjats för att i samband med ansökan om godkännande tillåta försäljning av 1991/92:107varorna i avvaktan på att tillsynsmyndigheten hinner genomföra sin prövning. Detta brukar betecknas som frilistning och innebär att en vara eller grupp av varor övergångsvis tillåts för försäljning, utan att den godkänts på sedvanligt sätt. Denna möjlighet skulle i och för sig kunna öppnas genom övergångsbe- stämmelser i en ny lagstiftning. Mot detta talar att det främst är vid rättstillämpningen som behovet av anpassningstid kan bedömas och att efter hand kan behöva flyttas fram. Det finns därför skäl att behålla en lösning som ger möjligheter att i avvaktan på en prövning tillåta fortsatt försäljning. Till skillnad från vad som gäller förordar jag att detta in- strument läggs i regeringens eller efter bemyndigande i läkemedelsverkets hand. Det förhållandevis stora antalet licensärenden strider mot grundtanken att läkemedlen skall kontrolleras innan de får säljas och utgör dessutom en belastning för läkemedelskon- trollen. Även om en viss restriktivitet ibland sålunda kan vara påkallad vid licensgivning, är det dock nödvändigt att se till att vårdens och ytterst patienternas behov av ändamålsenliga läkemedel tillgodoses. I viss utsträckning blir det därför ofrånkomligt att även tillåta att läkemedel säljs på licens. Jag skall här inte ytterligare uppehålla mig vid frågan om licenser utan hänvisar till att den också behandlas i specialmotiveringen (5 §). I stället vill jag i korthet beröra riskbedömningen när ett läkemedel inte godkänts före användningen. I avsnitt 2.6 har jag redovisat hur jag ser på de krav som bör ställas på läkemedel. Det blir en uppgift för läkemedelsverket att pröva om dessa krav uppfylls, innan ett godkännade meddelas. Dokumentationen för de läkemedel som används efter det att licens givits är däremot i allmänhet mer begränsad än för de produkter som godkänts och prövningen av dokumentationen kan inte heller bli lika ingående. Den riskbedömning som görs måste följaktligen bli jämförelsevis schablonmässig. Härigenom faller ett särskilt ansvar på de yrkesutövare som ordinerar licens- preparaten. Bestämmelserna i läkemedelslagstiftningen bygger också på grundtanken att de farmacevtiska specialiteterna skall ha godkänts innan de används och att licens skall ges restriktivt. En annan riskproblematik hör ihop med den utprövning av läkemedel som krävs för att läkemedlens egenskaper skall kunna bedömas och dokumentation till en eventuell ansökan om godkännade tas fram. Innan jag lägger fram mina förslag till sådana regler som behövs för att skydda dem som deltar i pröv- ningarna, skall jag ge en överblick över den moderna prövningsverksamheten. Bakgrund och nuvarande förhållanden Medan den ursprungliga läkemedelskontrollen huvudsakligen inriktades på att komma till rätta med produkter som inte uppfyllde kraven på fullgod beskaffenhet, kom efter hand allt större vikt i stället att läggas på bedömningen av läkemedlens positiva effekter och negativa egenskaper samt avvägningen däremellan. Förskjutningen av tyngdpunkten i kontrollen medförde därför behov av en förbättrad dokumentation av produkternas kliniska värde. 1991/92:107 Resultaten av försök på djur eller djurorgan är värdefulla hjälpmedel vid bedömningen av önskad effekt och risker med läkemedel. Vid djurförsöken prövas bl.a. läkemedlens akuta och kroniska giftighet med påverkan på och tumörbildning m.m. Effekten på normala djur eller på djur med framkallade sjukdomstillstånd eller vissa reaktioner undersöks. Det är dock inte säkert att de olika effekter som man finner vid djurstudier är relevanta för användningen av substansen på människor. Det kan sålunda inte uteslutas att substanser som ger icke tolerabla biverkningar vid djurförsök skulle ge inga eller mindre allvarliga biverkningar vid behandling av människor. Det förhållandet, att djurförsöken inte lett till några biverkningar av oacceptabelt slag, är inte heller någon garanti för att sådana biverkningar inte uppkommer senare under prövningar på människa eller först efter godkännandet. Djupare och bredare kunskaper om ett läkemedels avsedda ef- fekter och biverkningar fås därför först efter studier på människor. Härigenom har det blivit nödvändigt att utveckla sådana prövningar som utförs på människor. Det krävs emellertid numera av etiska skäl att läkemedlets verkningsmekanismer i princip skall vara klarlagda innan människor blir föremål för läkemedlets verkningar. Det förekommer olyckligtvis ändå att olika kliniska effekter hos ett läkemedel upptäcks först när det efter godkännande kommit till allmän användning. Kliniska prövningar på människor utgör som framgått ett vik- tigt inslag vid utvecklingen av läkemedel och har till syfte att ge kunskap om läkemedlens effekter och biverkningar och dessutom om upptagningen, fördelningen, omvandlingen och utsöndringen. Prövningarna kan utföras antingen på friska människor eller patienter utan samband med sjukdomsbehandling (försökspersoner) eller på patienter i samband med sjukdomsbehandling. Kliniska prövningar brukar delas in i faser. Dessa kan dock inte alltid åtskiljas utan går över i varandra. Fasindelningen gäller såväl vid utprövningen av nya läkemedel som vid prövningen av en ny indikation eller ett nytt admini- streringssätt för ett redan godkänt läkemedel. I de första prövningarna på människa (fas I) ges läkemedlet till ett litet antal friska försökspersoner eller till patienter som har den sjukdom som läkemedlet är avsett mot. Försökspersonerna bör inte ha sjukdomar som kan komplicera tolkningen av prövningen eller som gör dem speciellt utsatta för ogynnsamma effekter av läkemedlet. Avsikten med fas I-prövningen är att få en uppfattning om läkemedlets humanfarmakologiska och toxiska egenskaper samt om toleransen. Dessa inledande, begränsade undersökningar kan bara ge en preliminär information om läkemedlets egenskaper när det gäller farmakokinetik, effek- ter och biverkningar. Det är därför möjligt att de slutliga erfarenheterna blir helt annorlunda. En orsak till detta kan vara att av säkerhetsskäl och av tradition brukar utföras på en liten grupp unga, friska män. Härigenom blir åtskilliga sådana faktorer obeaktade, som skulle kunna ha betydelse för bedömningen av läkemedlet. Nästa fas - fas II - omfattar orienterande, kontrollerade eller okontrollerade prövningar på ett mindre antal patienter, som har den sjukdom som läkemedlet är avsett mot. Avsikten är nu att bedöma om läkemedlet har avsedd effekt och försöka fastställa lämplig terapeutisk dos. Härefter övergår man till jämförande studier med kontroll- grupper såsom patientgrupper som behandlats med accepterade 1991/92:107behandlingsmetoder eller placebopreparat. I dessa utvidgade prövningar - fas III - är avsikten att fastställa läkemedlets terapeutiska effekter, biverkningsmönster och biverk- ningsfrekvens. Fas IV-prövningar avser prövningar på patienter efter det att läkemedlet godkänts samt utförs på godkänd indikation och dosering och med godkänt administreringssätt. Målet är här att få utökad och systematiserad kunskap om läkemedlets effekter, biverkningsmönster och biverkningsfrekvens. I denna fas deltar även patienter med en mer komplicerad sjukdomsbild. Först i dessa prövningar, när en större grupp patienter ingår, finns det någon realistisk möjlighet att upptäcka även vissa tämligen vanliga biverkningar. För att upptäcka ovanliga eller sent upp- trädande läkemedelsbiverkningar fordras en annan metodik. I LF ställs krav på kompetensen hos den som skall utföra prövningen. En prövning på människa får sålunda utföras endast av en legitimerad läkare eller tandläkare. Dessutom gäller krav på information till försökspersonerna eller patienterna samt på samtycke från den som skall delta i prövningen. Läkemedel- stillverkaren eller, om denne inte står bakom prövningen, den läkare som utför prövningen svarar för att patienterna genom försäkring är garanterade ett tillräckligt ekonomiskt skydd om skador skulle uppkomma. Till de nämnda kraven kommer krav på etisk granskning. En regional forskningsetisk kommitté skall avge yttrande innan en prövning inleds.