prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — Tillkomsten av forskningsetiska kommittéer har sitt ursprung i rekommendationer i den s.k. Hel- singforsdeklarationen . Regionala kommittéer finns numera i varje sjukvårdsregion och de är sammansatta av experter i medicin m.m. och av lekmän. De kliniska prövningarna skall anmälas skriftligen till läkemedelsverket prövningen avses att inledas. Fas IV-prövningar som inte är av omfattande slag behöver dock inte anmälas. Anmälan skall göras av den läkare eller tandläkare som är ansvarig för prövningen. Verket får i vissa fall förbjuda att en prövning påbörjas eller besluta att en påbörjad prövning avbryts. Det kan t.ex. förekomma fall där verket bedömer den planerade prövningen som så bristfällig att den inte bör få komma till stånd. Bristfälligheterna kan gälla betydande svagheter i dokumentationen, otillräcklig farmacevtisk kvalitet på läkemedlet, toxiska effekter som medför säkerhetsrisk, allvarliga brister i försöksplaneringen och i samordningen mellan de olika faserna i prövningen eller en oetisk uppläggning av prövningen. Verkets beslut att förbjuda att en klinisk prövning påbörjas eller att avbryta en pågående prövning kan överklagas till regeringen. Kliniska prövningar av radioaktiva läkemedel får ske först efter tillstånd av läkemedelsverket. finns om kliniska prövningar på djur. Sådan prövning kräver också tillstånd från verket. Den som är ansvarig för prövningen skall rapportera alla allvarliga och frekvent förekommande biverkningar enligt läkemedelsverkets cirkulär (LVFS 1990:8) angående anmälan om läkemedelsbiverkningar. Rapportering skall ske både av bi- verkningar som har klart eller sannolikt samband med det prövade läkemedlet och av biverkningar, där orsakssambandet med behandlingen framstår som oklart eller till och med osannolikt. 1991/92:107Överväganden Frågor om kliniska prövningar av läkemedel har sedan åtskilliga årtionden uppmärksammats såväl i vetenskapliga kretsar och hälso- och sjukvården som i den allmänna debatten. Detta tror jag inte minst beror på den kluvenhet vi väl alla känner inför företeelsen. Å ena sidan är vi medvetna om att de kliniska prövningarna utgör ett omistligt inslag i arbetet med att utveckla nya eller förbättrade läkemedel. Å andra sidan känner vi tveksamhet inför det nya och okända och vad detta kan inne- bära i form av risker. Egentligen behöver jag inte påminna om att det i hälso- och sjukvården förutom läkemedel finns andra hjälpmedel för bl.a. diagnos och behandling. Jag gör det ändå, därför att jag vill fästa uppmärksamheten på det förhållandet att läkemedel jämfört med dessa i många avseenden intar en särställning. Till skillnad från t.ex. kirurgiska metoder har prövningen av nya läkemedel eller prövning av nya indikationer och nya beredningsformer för godkända läkemedel nämligen sedan längre kringgärdats med åtskilliga, offentliga regler för att skydda dem som deltar i prövningarna och för att uppnå prövningar av god kvalitet. Risken är därför, som jag ser det, numera liten att en klinisk prövning inte sker under så betryggande former som möjligt eller att någon deltar i prövningar som är utan värde för bedömningen av ett läkemedels ändamålsenlighet. Generellt sett torde också risken för en patient, som t.ex. behandlas i samband med en klinisk prövning under fas I-III, knappast vara större än om han går igenom en rutinbehandling. Utvecklingen inom den medicinska och tekniska forskningen har efter hand tillfört nya kunskaper som kunnat utnyttjas för att förebygga, upptäcka, diagnostisera, behandla och lindra sjukdomar m.m. En fortsatt satsning på sådan forskning som leder till en förbättrad hälso- och sjukvård ligger därför i allas intresse. Nya metoder för bl.a. diagnostik och behandling måste dock först prövas under kontrollerade former i klinisk verksamhet innan de kan komma till allmän användning. För all sådan forskning finns etiska regler, där de regionala etiska kommittéerna här i landet svarar för den löpande granskningen. De som deltar i prövningar måste tillförsäkras ekonomisk ersättning, om skador skulle uppkomma. I det avseendet ger produktansvarslagen (1992:18) och läkemedelsförsäkringen oftast ett skydd. Insynen i prövningsverksamheten tillgodoses delvis redan genom att läkemedelsverket får kännedom om en planerad prövning. Viktigare är emellertid att verket gör en bedömning av den planerade uppläggningen och den dokumentation som skall biläggas anmälan. Verket har skyldighet att förhindra att en prövning inleds eller att avbryta en redan påbörjad prövning, om uppläggningen av prövningen eller dess utförande inte uppfyller de krav som måste ställas. De etiska kommittéernas sam- mansättning ger en garanti för att insynen i prövningsverksamheten inte förbehålls en begränsad grupp experter. Den nuvarande insynen i verksamheten med kliniska prövningar har dock en del begränsningar. Visserligen har den som utför prövningen en rapporteringsskyldighet. Genom det stora antalet prövningar som inleds har läke- medelsverket emellertid svårigheter att följa prövningarna och om så behövs avbryta en prövning. De etiska kommittéerna har 1991/92:107inte heller till uppgift att följa prövningarna utan att enbart granska uppläggningen innan de sätts igång. Det framkommer ändå numera sällan farhågor för bristande säkerhet för patienterna eller för försökspersonerna eller farhågor för att en prövning inte skulle kunna ge svar på de frågor som avses bli besvarade. Enligt min mening är det viktigt att vara uppmärksam på att klinisk forskning uppfyller högst ställda etiska krav. Olika former av s.k. marknadsföringsprövningar kan t.ex. inte godtas. En förutsättning för att genomföra en klinisk prövning med en ny substans måste vara att man har en grundad anledning att förvänta sig att det nya läkemedlet totalt sett är lika bra eller bättre än de alternativ som redan existerar. I första hand är det en uppgift för läkemedelsverket att bevaka att olämpliga prövningar inte genomförs. I den etiska bedömningen ingår bl.a. att en klinisk prövning endast godtas om den kan förväntas ge svar på frågor som är av kliniskt värde. Tanken bakom detta krav är att ingen skall behöva delta i en prövning som inte är meningsfull. Här finns en spärr för en okontrollerad expansion av prövningsverksamheten. Av min redovisning har framgått att de kliniska prövningarna utgör en omistlig del i den läkemedelskontroll som är nödvändig för att effektiva och säkra läkemedel skall kunna tillhandahållas. Det finns också anledning att framhålla att prövningar av god kvalitet dessutom bidrar till ökade kunskaper om läkemedel i allmänhet. Prövningarna har därutöver en vidare betydelse för vårdkvaliteten. De medverkar till att vidmakt- hålla en hög vetenskaplig standard och en attityd av fortlöpande kritisk värdering av olika behandlingsmetoder. Min slutsats är att det bör vara en strävan att inte generellt motverka kliniska prövningar, utan att se till att sådana icke acceptabla prövningar som nämnts inte kommer till stånd eller avbryts . Liksom är det med andra ord nödvändigt med en förhandsbedömning av de prövningar som planeras. Den nuvarande bedömningen sker inom ramen för ett anmälningsförfarande som kombineras med en möjlighet för läkemedelsverket att avbryta en pågående prövning. Verkets tillämpning av bestämmelserna innefattar dock en hel del inslag som närmast tyder på handläggning av ansökningsärenden. Detta tycks också vara uppfattningen hos vissa etiska kommittéer. Inte minst av rättssäkerhetsskäl talar mycket för att bedömningen skall ske inom ramen för ett tillståndsförfarande. Det är också den lösning som jag förordar. Tillstånden måste vid behov kunna återkallas. Jag kan i det sammanhanget nämna, att man likaså i avser att gå över till ett ansökningsförfarande, varigenom en enhetlighet i de nordiska länderna i denna fråga hur som helst inte kommer att bestå. Det har från främst industrihåll framförts farhågor för att handläggningstiderna skulle komma att förlängas vid övergång till ett system med tillståndgivning. Detta bör självfallet inte Jag ser inte heller risken som särskilt stor för att så skulle bli fallet med hänsyn till att innehållet i och omfattningen av förhandsprövningen knappast förändras enbart av det skälet att prövningen skall avse en ansökan i stället för en anmälan. För att undanröja de farhågor som kan finnas, anser jag det vara lämpligt att regeringen - på motsvarande sätt som när det gäller handläggningen av ansökningar om godkännande - i en förordning anger den längsta tiden för handläggningen av dessa ärenden. Denna tid bör lämpligen bestämmas . I promemorian föreslås det att de ansökningar som avser prö- 1991/92:107vningar på människor skall handläggas av läkemedelsverket, medan ansökningar om prövningar på djur skall handläggas av jordbruksverket. Förslaget har tillstyrkts av jordbruksverket men avstyrkts av bl.a. läkemedelsverket. Sedan en förhandsprövning av kliniska prövningar infördes har läkemedelsverket - och tidigare dess föregångare social- styrelsens läkemedelsavdelning - handlagt dessa ärenden. Det är också tveklöst så, att läkemedelsverket har en särskild kompetens när det gäller att bedöma frågor om bl.a. pröv- ningsmetodik. Veterinärmedicinsk kompetens finns numera också inom läkemedelsverket. Dessa skäl talar enligt min mening för att handläggningen av de ansökningar som rör kliniska prövningar på djur även bör ske på läkemedelsverket. Jag utgår från att samråd i behövlig omfattning sker med jordbruksverket innan ett sådant ärende avgörs. 1991/92:1072.8 Kontrollen efter godkännandet Mitt förslag: skall noga följa de läkemedel som har godkänts. Den som fått ett läkemedel godkänt skall vara skyldig att följa den medicinska utvecklingen, informera läkemedelsverket om nya upp- gifter som är väsentliga för kontrollen av den godkända produkten och, om det behövs, ändra läkemedlet. Verket får förelägga den som fått ett läkemedel godkänt att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. Den som fått godkännandet skall av verket kunna åläggas att återkalla läkemedlet från marknaden, om det är nödvändigt med hänsyn till patientsäkerheten m.m. Av liknande skäl får verket besluta att godkännandet skall upphöra att gälla. Promemorians förslag överensstämmer i stort sett med mitt förslag (se promemorian s. 38-42). Remissinstanserna: De allra flesta remissinstanser tillstyr- ker eller lämnar utredningens förslag utan erinran. Ett fåtal instanser har invändningar när det gäller grunderna för återkallelse av godkännande. efterlyser bestämmelser om tillfällig indragning. Statens veterinär- medicinska anstalt berör frågan om biverkningsrapportering från veterinärer. Skälen för mitt förslag Bakgrund och nuvarande förhållanden Av min redovisning i avsnitt 2.2 har framgått att läkemedel- skontrollen syftar till att tillförsäkra konsumenterna ända- målsenliga läkemedel av god kvalitet. I den praktiska til- lämpningen innefattar denna uppgift en hel rad olika verk- samheter. I avsnitt 2.7 har jag behandlat förhandskontrollen, som tveklöst är av central betydelse för den moderna läke- medelskontrollen. Ett mycket viktigt inslag i kontrollen av läkemedel utgör emellertid också den kontroll som äger rum sedan registreringen - godkännandet med den terminologi som jag använder här - meddelats, den s.k. efterkontrollen. Denna kontroll sker såväl inom läkemedelsverket, genom bl.a. granskning av ingiven dokumentation och laborativa analyser, som genom inspektionsverksamhet hos tillverkare m.fl. Därtill sker samarbete med utländska kontrollorgan. Efterkontrollen inriktas särskilt på produktionsför- hållandena, produkternas ändamålsenlighet och marknadsföringen. Grundläggande är kontrollen av tillverkarnas totala kvalitetssäkringssystem, som inkluderar bl.a. god till- verkningssed (s.k. Good manufacturing practice, GMP) och den laborativa kvalitetskontrollen. I den farmacevtiska kontrollen används farmacevtiska och kemiska metoder tillsammans med en medicinsk bedömning. Vid den laborativa kontrollen prövas bl.a. läkemedlets halt, renhet och tekniska egenskaper. De kliniska momenten innefattar bl.a. en värdering av rapporterade biverkningar. inom verket har en viktig roll i efterkontrollen. Även om många patienter redan behandlats med ett läkemedel när 1991/92:107det godkänts, kan en säkrare bild av medlets biverkningspanorama fås först sedan det blivit mer vidsträckt använt . Det beror på att även allvarliga biverkningar kan vara mycket sällsynta. Det kan dessutom vara svårt att fastställa sambandet mellan läkemedlet och den misstänkta biverkningen. En viktig del av den fortlöpande medicinska kontrollen utgörs därför av uppföljningen av läkemedelsbiverkningar. Vissa biverkningar skall anmälas av läkare och tandläkare. Ett likartat system kan enligt vad jag erfarit komma att införas även för veterinärer. Biverkningarna registreras och bearbetas kontinuerligt på läkemedelsverket. Information om biverkningar fås också genom internationella rapporteringssystem och genom bevakning av vetenskaplig litteratur. En av förutsättningarna för en effektiv efterkontroll är dessutom att läkemedelsverket får vetskap om sådana ändringar av och nya rön om godkända läkemedel som kan vara av betydelse för godkännandet. En informationsskyldighet har därför enligt LF ålagts tillverkaren. I den mån det vid efterkontrollen kommer fram förhållanden, som innebär att ett läkemedel i något avseende inte uppfyller de nödvändiga kraven, har läkemedelsverket att vidta de åtgärder som kan krävas. Det kan t.ex. bli fråga om att uppmana tillverkaren att ändra sin information om produkten. Som en yttersta åtgärd i efterkontrollen finns möjligheten att återkalla godkännandet av ett läkemedel. Om en sådan fråga kommer upp, skall verket som regel ge den som fått godkännandet tillfälle att vidta rättelse, i den mån det kan ske. Om det finns särskilda omständigheter - t.ex. om biverkningar medför plötsliga dödsfall - kan återkallelse dock ske, utan att tillfälle till rättelse ges. Beslut om återkallelse, som träder i kraft om inte verket förordnar annat, kan överklagas till kammarrätten. Om det endast finns misstankar om att ett läkemedels ända- målsenlighet är tillfredsställande, kan verket begära att få information om sådana ändringar och nya rön om läkemedlet som kan vara av betydelse för godkännandet. Denna åtgärd kan, enligt den praxis som verket tilllämpar, ske i form av ett efterkontrollprotokoll eller i ett föreläggande. I båda dessa fall måste de presenterade återkallelseskälen vara väl un- derbyggda. Påståenden och slutsatser skall styrkas med hänvisning till bifogad utredning eller annat referensmaterial. Som ett led i att motverka att bl.a. farliga varor orsakar person- eller egendomsskador har det i 8 § produktsäkerhetslagen (1988:1604) föreskrivits en möjlighet att ålägga en näringsidkare att återkalla sådana varor. En förutsättning är att varan medför särskild risk för skada. Ett åläggande meddelas av . Produktsäkerhetslagen skall dock inte tillämpas om bestämmelser med samma innebörd står till buds i annan lagstiftning eller i form av myndighetsbeslut. läkemedelslagstiftningen finns inte någon möjlighet att återkalla läkemedel som medför särskild risk för skada. Detta innebär att sådana läkemedel vid behov får återkallas med stöd av produktsäkerhetslagen. Inledningsvis i detta avsnitt har jag framhållit förhands- och efterkontrollen som fundament i läkemedelskontrollen. Jag skall nu först ta upp en fråga som skulle kunna betecknas som 1991/92:107kontrollens paradox, nämligen att många av de godkända läkemedlen egentligen inte återspeglar dagens krav utan snarare gårdagens. Bedömningen av bl.a. ett läkemedels ändamålsenlighet måste grundas på vetenskapens ståndpunkt vid det tillfälle när bedömningen görs. Efter hand som nya kunskaper vinns om t.ex. läkemedlens effekter och biverkningar måste kraven för godkännande också revideras. Detta har lett till att tillverkarna har haft att styrka sina påståenden med en dokumentation som efter hand blivit alltmer omfattande. Varje godkänt läkemedel återspeglar sålunda sin tids krav på läkemedelskontrollen och den kvalitet som det då var möjligt att uppnå eller, snarare, bedömdes tillräcklig för att läkemedlet skulle få komma till allmän användning. Det kan bero på åtskilliga omständigheter om och när forskning och ut- vecklingsarbete leder fram till att på olika sätt förbättrade läkemedel tas fram på ett område. Ett visst inslag av tillfälligheter spelar dessutom säkert in. I samband med att nyheter introduceras och godkänns blir det tidigare sortimentet relativt sett också mindre ändamålsenligt. Kravet på ändamålsenlighet kan sålunda inte bestämmas en gång för alla, utan är i hög grad beroende av de rådande faktiska förhållande- na och värderingarna . En konsekvens av detta är att de läkemedel som godkänns kanske inte kom- mer att uppfylla de krav som kan gälla inom . Genom marknadskrafternas inverkan slår dock nya läkemedel ut en stor del av de godkända läkemedlen. Vetskapen om att de äldre läkemedlen i det nuvarande sorti- mentet inte gått igenom samma kontroll som de senare godkända läkemedlen inger ändå vissa principiella betänkligheter, särskilt som det av flera skäl inte är möjligt att göra en generell omprövning av det godkända sortimentet. I LF finns visserligen en föreskrift om att de godkända läkemedlen fort- löpande skall kontrolleras av läkemedelsverket. Detta krav måste dock snarare ses som ett övergripande mål för kontrollen och en skyldighet för verket att ingripa om någon särskild anledning så påkallar, än som ett krav på en kontinuerlig omprövning efter den nya tidens förutsättningar. Den långtidsuppföljning av läkemedelsanvändningen som sker med hjälp av biverkningsrapporteringen är naturligtvis av särskild be- tydelse. Genom den tidsbegränsning av godkännandet som jag före- slagit i föregående avsnitt ökas dock möjligheterna att göra en omprövning av de läkemedel som en gång godkänts. Jag menar också att farorna med ett delvis åldrat sortiment inte heller skall överdrivas. Liksom för nya läkemedel kan användningen styras på ett tillfredsställande sätt genom bl.a. receptbeläggning och rekommendationer till förskrivarna. Efter det att jag nu har framfört mina synpunkter på prin- ciperna för läkemedelsverkets efterkontroll, skall jag övergå till att behandla de krav som bör ställas på den som fått en produkt godkänd. Det är, som jag ser det, närmast självklart att en seriös tillverkare eller marknadsförare mycket noga följer sin produkt på marknaden och dokumenterar de erfarenheter i olika avseenden som kommer fram under användningen. Ofta föreligger det också ett ekonomiskt intresse att följa den vetenskapliga utveckling på områden, som har betydelse för den egna produkten, och bedriva egen forskning och utvecklingsarbete för att förbättra produkten och kanske finna t.ex. nya indikationsområden. I den nya, föreslagna lagen bör dock kraven 1991/92:107på den som fått ett läkemedel godkänt preciseras. Jag lägger därför fram förslag till särskilda bestämmelser i ämnet (se 9 §). I vissa fall krävs det dessutom att kontrollmyndigheten, dvs. läkemedelsverket, ingriper för att skydda konsumenterna. Jag skall här något ytterligare uppehålla mig vid denna fråga. Bortsett från återkallelsesituationen täcks de möjligheter till ålägganden eller förbud som finns i produktsäkerhetslagen av i huvudsak motsvarande möjligheter i läkemedelslagstiftningen. Det finns dock ett behov av något vidare ramar för tillsynsmyndighetens ingripande när det gäller läkemedel än vad produktsäkerhetslagen medger. Förutsättningarna för att återkalla en vara kan också göras något mer preciserade i en lag som tar sikte enbart på varugruppen läkemedel än vad som kanske är möjligt eller lämpligt enligt den generella föreskriften om återkallelse i produktsäkerhetslagen. Mot den bakgrunden framstår det som naturligt att även bestämmelser om återkallelse tas in i den nya, föreslagna läkemedelslagen. Eftersom möjligheten till återkallelse tjänar samma syfte som om tillfällig indragning, finns det däremot inte anledning att som läkemedelsverket föreslår föra in några särskilda bestämmelser om sådan indragning. Ytterst har läkemedelsverket möjlighet att besluta om att ett godkännande skall upphöra att gälla. Detta får bara ske om användningen av läkemedlet är förknippad med oacceptabla risker eller kravet på läkemedlets kvalitet inte kan upprätthållas. Ett sådant beslut innebär att läkemedlet inte längre får säljas och får sannolikt ekonomisk betydelse för den som fått produkten godkänd. Grunderna för beslutet måste därför preciseras i lagen och bör utformas i överensstämmelse med vad som gäller inom EG. Jag återkommer i specialmotiveringen till 12 § till de grunder som jag anser bör tas in i lagen och till den lagtekniska ut- formningen. 2.9 Tillståndskraven och kontrollen i fråga om tillverkning samt i olika distributionsled Mitt förslag: Tillstånd av läkemedelsverket krävs för tillverkning och import av läkemedel. Tillstånd krävs också för handel med läkemedel. Förutsättningar för tillstånd och återkallelse av tillstånd anges noga. Krav ställs på hanteringen av läkemedel och vissa läkemedel får lämnas ut bara mot recept eller annan beställning. Promemorians förslag överensstämmer med mitt förslag utom när det gäller reglering av import (se promemorian s. 42-43). Remissinstanserna: Flertalet remissinstanser tillstyrker eller lämnar förslaget utan erinran. och påpekar dock att särskilda krav bör ställas på all tillverkning medan en tillståndsgivning bör förbehållas den yrkesmässiga tillverkningen. tar upp frågan om tillverkning av radioaktiva läkemedel i läkemedelsindustrin. Denna organisation och LIF-RUFI har vissa invändningar mot förslagen om import och export. Ett fåtal remissinstanser kommer in på frågor om detaljhandeln med läkemedel. Några av dessa utgår från att den nuvarande 1991/92:107organisationen av detaljhandeln skall behållas men Statens pris- och konkurrensverk förordar att Apoteksbolagets monopolställning utreds. I flera yttranden berörs den framtida försäljningen av de nuvarande naturmedlen och av de radioaktiva läkemedlen. Skälen för mitt förslag Bakgrund och nuvarande förhållanden Jag har i avsnitt 2.6-2.8 uppehållit mig vid pro- duktkontrollen av läkemedel men övergår nu till att behandla de andra fundamenten i läkemedelskontrollen, nämligen regleringen av tillverkningen inklusive importen och distributionen. Föreskrifterna i LF och LK är i dessa avseenden relativt allmänt hållna och knappast heltäckande. Dessa föreskrifter kompletteras av läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd. I stor utsträckning återfinns sålunda de detaljkrav som tillverkare m.fl. i varje situation måste leva upp till inte i centrala författningar utan i normer som verket beslutat om och dessutom i verkets praxis. Den yrkesmässiga tillverkningen av läkemedel får bara ske på apotek och hos den som har fått läkemedelsverkets tillstånd till tillverkning. Bakteriologiska läkemedel får dock tillverkas av statens bakteriologiska laboratorium och statens veterinärmedicnska anstalt. Innan tillverkning får påbörjas skall läkemedelsverket ha godkänt lokaler, utrustning och föreståndare för tillverkningen. Ett tillstånd kan återkallas under vissa förutsättningar som anges i bestämmelserna. Överväganden Många av de krav som främst av säkerhetsskäl måste gälla för tillverkning och import av läkemedel innefattar åligganden för den enskilde. Redan av denna anledning är det nödvändigt att en ny läkemedelslag innehåller grundläggande föreskrifter på detta område. I EES-reglerna läggs också stor vikt vid att precisera förutsättningar för olika tillstånd och grunderna för återkallelse av tillstånd. Kontrollen av tillverkningen får inte begränsas till några särskilda led i tillverkningen eller viss fabrikatsnivå, t.ex. mellanprodukter eller slutprodukter, utan måste ta sikte på hela processen.