prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — Preparat med gradvis frisättning av de aktiva substanserna: förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedels- formen, krav be-träffande den gradvisa frisättningen med an- givande av den använda bestämningsmetoden. Avdelade pulver i kapslar, påsar och oblatkapslar: innehållets art och vikt samt dosvariationer. Injektionspreparat: färg, nominell volym och tillåtna variatio- ner från denna volym; pH, lösningens klarhet, gränser för parti- kelstorlek i suspensioner, sterilitetstest med beskrivning av testmetoder; med undantag av speciella fall, kontroll av frihet från pyrogener - med beskrivning av metoden - för preparat som skall ges i enskilda doser på eller däröver. Torrampuller: mängd per ampull och godtagbar dosvariation; krav på sterilitet och kontroll härav. Drickampuller: färg, utseende, nominell volym och godtagbar dosvaria-tion. Salvor, krämer etc.: färg och konsistens; vikt och tillåtna avvikelser; typ av läkemedelsbehållare; i vissa fall mikro- Suspensioner: färg, i fall av bottensats möjlighet att återstäl- la suspensionen. Emulsioner: färg, typ, stabilitet. Suppositorier och vagitorier: färg, vikt med godtagbar viktvari- ation, smälttemperatur eller sönderfallstid med angivande av 1991/92:107 Bil. Aerosoler: beskrivning av behållare och ventil med angivande av dos per tryckning samt tillåtna gränser för partikelstorlek, om produkten är avsedd för inandning. Ögondroppar, ögonsalvor, ögonbad: färg, utseende; sterilitets- kontroll med beskrivning av den använda metoden, i tillämpliga fall klarhet samt tillåtna gränser för partikelstorlek i suspen- sionerna, bestämning av pH. Siraper, vattenlösningar etc.: färg, utseende. F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 6 och 7 i direktivet 65/65/EEG måste åtfölja ansökan om för-säljningstillstånd skall uppfylla följande krav: En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka håll-barhetstiden har fastställts. När det färdiga läkemedlet kan ge upphov till toxiska sönder- fallsprodukter måste sökanden deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys. Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som legat till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under normala eller, när så är lämpligt, under särskilda lagringsbetingelser. En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interak- tion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler avsedda för invärtes bruk. TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 8 i direktivet 65/65/EEG måste åtfölja ansökan om registrering skall uppfylla de krav som uppställts i kapitel I och II nedan. INTRODUKTION Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna måste framgå: 1. den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och dess eventuel- la farliga och oönskade toxiska effekter när det användes för människor enligt 1991/92:107 Bil. Den betydelse som dessa effekter skall tillmätas skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstill- stånd är som skall behandlas. 2. läkemedlets farmakologiska egenskaper både i kvalitativt och kvantitatvt avseende i relation till dess föreslagna användning på människor. Alla resultat måste vara tillförlitliga och all- mängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och vid utvärde- ringen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att delge de läkare som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets använd- barhet vid sjukdomsbehandling. B. TOXICITET 1. Toxicitet efter tillförsel av en enstaka dos (akut toxici- tet) Med undersökning av akut toxicitet avses en kvalitativ och kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller av de substanser som ingår i den farmaceutiska specialite- ten och i de proportioner i vilka de ingår. Om möjligt bör läkemedlet underkastas undersökning av akut toxicitet i bruksfärdig form. Denna studie skall omfatta de symtom som observeras och de lokala reaktioner som kan uppträda. Om möjligt bör LD50-värdet med kon-fidensgränser () bestämmas. Observationstiden för försöksdjuren skall bestämmas av föresöksledaren och skall omfatta minst . Undersökningen av akut toxicitet måste utföras på minst två djurarter av känd härkomst och normalt skall minst två olika administrationsvägar användas, varav ett skall vara detsamma som för den föreslagna använd-ningen för människor och det andra ett sätt som säkerställer systemisk absorption av substansen. Denna undersökning måste utföras på samma antal djur av han- som av honkön. I fråga om aktiva substanser i kombination måste undersökning- en utföras på ett sådant sätt att det kan fastställas om det föreligger potentiering eller ej eller om nya toxiska effekter uppträder. Toxicitet vid upprepad dosering (subakut eller kronisk toxi- Undersökningarna av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administration av den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen. I allmänhet är det önskvärt att utföra två undersökningar: en av korttidsstudie omfattande och en lång- tidsstudie. Längden av den senare måste avpassas efter den avsedda kliniska användningen. Dess syfte skall vara att på experimentell väg fastställa det icke-toxiska dosintervallet för läkemedlet och normalt skall studien pågå i tre till sex måna- 1991/92:107 Bil. I fråga om farmaceutiska specialiteter som skall administreras endast vid enstaka tillfällen till människor skall ett enda försök med en längd av utföras. Om den ansvarige försöksledaren emellertid med hänsyn till den före-slagna användningstiden på människa väljer att låta studien pågå en längre eller än vad som angivits ovan, skall han motivera detta. Motivering skall även ges för valet av dosering. Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två olika däggdjursarter, av vilka en måste vara en icke- gnagare. skall väljas med hänsyn tagen till det terapeutiska syftet och möjligheterna till systemisk absorption. Doseringsmetod och -frekvens skall tydligt anges. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. De lägre doserna skall göra det möjligt att bestämma hur väl djuret tolererar läkemedlet. Om möjligt och alltid vid försök på små gnagare skall försöken och kontrollprocedurerna utformas med hänsyn till det aktuella problemets vidd och möjligheten att fastställa konfidensgränser. Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på obser- vationer av beteende, tillväxt, hematologiska och biokemiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsmekanismer- na och dessutom på obduktions-fynd och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som användes och den aktuella vetenskapliga kunskapen. När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har under-sökts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv får långtidsstudierna, med undantag för de fall där undersökningarna av akut och subakut toxicitet visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas. Substanser som har visats vara säkra genom vidsträckt användning under vid klinisk behandling av männi- skor och vid kliniska prövningar skall behandlas på samma sätt som kända substanser som redan har undersökts i enlighet med dessa normer och försöksplaner. Ett hjälpämne som används i läkemedel skall behandlas som en aktiv beståndsdel. C. TOXISK EFFEKT PÅ FOSTRET Denna undersökning omfattar påvisande av toxiska och i synnerhet tera-togena effekter som observerats hos fostret efter att den undersökta substansen tillförts hondjuret under dräktigheten. Även om dessa undersökningar haft endast begränsat värde vad gäller möjligheten att förutsäga sådana effekter genom att överföra resultaten till människa, anses de ge viktiga upplysningar i de fall resultaten visar sådana effekter som resorption av och andra avvikelser. 1991/92:107 Bil. 1 Att utelämna dessa undersökningar, antingen därför att den farma-ceutiska specialiteten i normala fall inte kommer att användas av kvinnor i fertil ålder eller av andra skäl måste ges en tillfredsställande motivering. Dessa undersökningar skall utföras på minst två djurarter: en kaninstam som är känslig för kända teratogena substanser och råttor eller möss (med angivande av stam) eller, om så är lämp- ligt, på någon annan djurart. Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, vilka mäng- der som tillförts, dosernas fördelning över tiden och kriterier- na för utvärdering av resultaten) skall anpassas till den veten- skapliga kunskapen vid den tid när ansökan lämnas in och vilken statistisk signifikansnivå som krävs för resultaten. UNDERSÖKNING AV EFFEKT PÅ FORTPLANTNINGSFUNKTIONEN Om resultaten av andra undersökningar avslöjar någonting som tyder på skadliga effekter på avkomman eller någon störning av den hanliga eller honliga fortplantningsförmågan, skall detta utredas genom lämpliga undersökningar. CANCERFRAMKALLANDE EFFEKT Stor vikt skall läggas vid undersökningar för att avslöja can- cer-framkallande effekter i fråga om substanser: 1. som uppvisar nära kemisk släktskap med sub- stanser om vilka man vet att de kan framkalla cancer eller med substanser som underlättar uppkomst av sådan effekter. 2. som har gett upphov till misstänkta förändringar under undersök-ningarna av toxicitet vid lång- varig tillförsel. Sådana undersökningar kan också krävas i fråga om substanser som skall ingå i farmaceutiska specialiteter som kan förväntas bli tillförda regelbundet under långa perioder av patientens liv. Denna rubrik innefattar variationer i de fysiologiska funktio- nerna som orsakats av substansen, oavsett om dessa funktioner är normala eller har modifierats på experimentell väg. Dessa studier skall planeras utifrån två klart skilda utgångs- punkter. För det första skall de verkningar som den terapeutiska an- vändningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt med användning t ex av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc. och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig till substans med känd ef- fekt. När effekten anges vara starkare skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans. För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av substansen med särskild hänsyn till bieffekter. I allmänhet skall de fysiologiska huvud- funktionerna undersökas. Dessa undersökningar måste göras mer ingående allt eftersom de doser som framkallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de huvudsakliga effekter 1991/92:107 Bil. 1som ligger till grund för den föreslagna användningen. Försökstekniken skall, om det inte är fråga om välkända förfa- randen, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges när detta är rele- vant. Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras skall en under- sökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ ändring av effekterna. Undersökningar av aktiva substanser i kombination kan vara berättigade att göra antingen på farmakologiska grunder eller på grund av angiven terapeutiskt effekt. I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interak-tioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid terapeutisk användning. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom terapeutiska försök skalldet av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella sidoeffekter skall åtminstone undersökas. Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha undersökts ingående. G. FARMAKOKINETIK Med farmakokinetik avses studiet av den aktiva substansens öde i organismen och innefattar studiet av substansens absorption, distribution, omvandling i kroppen och elimination. Studiet av dessa olika faser kan utföras med hjälp av både fysikaliska, kemiska och biologiska metoder och genom observa- tion av den farmako-dynamiska aktivitet som substansen besitter. Uppgifter om distribution och elimination skall vara obligato- riska i samtliga fall där man måste ha tillgång till sådana data för att fastställa doseringen hos människor och i fråga om kemoterapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas användning betingas av att de saknar farmakodynamiska effekter (t ex många diagnostika etc.). Farmakokinetisk undersökning av farmakologiskt aktiva sub- stanser är önskvärd. I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med föreskrifterna i detta direktiv skall farmakokinetiska studier inte krävas om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar att de utelämnas. Samma sak skall gälla beträffande substanser som har visats vara effektiva och oskadliga genom vidsträckt terapeutisk användning av åtminstone och genom kliniska prövningar. LÄKEMEDEL FÖR UTVÄRTES BRUK När en farmaceutisk specialitet är avsedd för utvärtes bruk måste studier av den systemiska absorptionen utföras som hänsyn också måste tas till möjligheten att läkemedlet används på skadad hud. Endast om det är bevisat att den syste- miska absorptionen är försumbar under dessa omständigheter får undersökningar av toxicitet genom absorption vid upprepad dose- ring, fosterskadande effekt och effekten på fort-plantnings- funktionen utelämnas. Om å andra sidan systemisk absorption påvisas i anslutning till kliniska försök skall toxicitetsundersökningar på djur 1991/92:107 Bil. 1utföras tillsammans med undersökningar av fosterskadande effekt om så är nödvändigt. I samtliga fall skall undersökningar av hur substansen tolere- ras lokalt vid upprepad applikation undersökas med särskild omsorg och innefatta histologiska undersökningar. I de fall som avses i avsnitt E skall möjligheten av sensibilisering under- sökas tillsammans med eventuell cancerframkallande effekt. PRESENTATION AV UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION Såsom vid allt vetenskapligt arbete skall akten med de toxikolo- giska och farmakologiska undersökningarna omfatta: a) En introduktion som definierar ämnet, om möjligt åtföljd av en bibliografi över publicerade data. b) En utförlig försöksplan som ger en beskrivning av metoderna, vilka apparater och vilket materi- al som använts, uppgifter om djurens art, ras och och stam, varifrån de levererats, deras antal och hur de förvarats och utfodrats, varvid bl.a. skall framgå om de varit specifikt pato- genfria (SPF) eller ej. I de fall någon av de undersökningar som har räknats upp i det före- gående uteslutits skall orsaken till detta anges. c) Alla viktiga resultat som framkommit, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma. Originaldata skall redovisas tillräckligt utförligt för att möjliggöra en kritisk värdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. För att förklara och belysa dem kan kopior av kymogram, mikrofotografier etc bifogas. d) En statistisk analys av resultaten, när under- sökningsprogrammet motiverar detta jämte var- iansen inom värdena. e) En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om de toxikologiska och farmakologiska egenskaperna hos substansen, om dess säkerhetsmarginal i förhållande till djuren och om dess möjliga biverkningar, om dess användningsområden och om dess aktiva dosnivåer liksom även tänkbara inkompatibiliteter. f) Alla uppgifter som behövs för att ge klinikern en så fullständig bild som möjligt av den farmaceutiska specialiteten som omfattas av ansökan och dess användbarhet. Diskussionen skall kompletteras med förslag beträffande vilken behandling som kan komma i fråga vid akuta förgiftningar och biverkningar som kan uppträda hos människor. g) en sammanfattning tillsammans med noggranna bibliografiska hänvisningar till publicerade data. 1991/92:107 Bil. 1KLINISKA PRÖVNINGARDe uppgifter och den dokumentation som åt- följer ansökan om försälj-ningstillstånd i enlighet med punkt 8, artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG skall lämnas i enlighet med vad som föreskrivs i Kapitel I och II nedan. UTFÖRANDE AV PRÖVNINGARNA1. Kliniska prövningar måste alltid föregås av tillräckliga farmakologiska och toxikologis- ka undersökningar som utförts på djur i enlighet med de krav som uppställts i detta direktiv för sådan undersökningar. Den kliniker som ansvarar för prövningen måste göra sig förtrogen med de slutsatser som dragits från de farmakologiska och toxikologiska undersökning- arna och därför måste sökanden förse honom med full-ständiga farmakologiska och toxiko- logiska rapporter. Kliniska prövningar måste utföras i form av ''''kontrollerade kliniska försök''''. Utformningen av prövningarna varierar från fall till fall och är också beroende av etiska överväganden. Sålunda kan det i vissa fall vara mera relevant att jämföra den terapeutiska effekten av en ny farmaceutisk specialitet med effekten av ett etablerat läkemedel, vars terapeutiska värde är känt, hellre än med effekten av placebo. Såvitt möjligt, och i synnerhet vid prövningar där effekten av läkemedlet inte kan mätas objektivt, bör "dubbel-blind"-metoden för kontrollerade studier användas. Om statistiska metoder krävs för att fastställa den terapeutiska effekten, måste de kriterier som ligger till grund för prövningen vara tillräckligt exakta för att göra det möjligt att göra en statistisk analys. Att låta ett stort antal patienter ingå i prövningen kan inte betraktas som en fullgod ersättning för en ordentligt kontrollerad prövning. PRESENTATION AV UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt punkt 8 i artikel 4, andra stycket, av direkti- vet 65/65/EEG måste göra det möjligt att bilda sig en tillräckligt välgrundad och vetenskapligt giltig uppfattning om i vad mån den farmaceutis- ka specialiteten motsvarar de kriterier som ställts upp för att försäljningstillstånd skall kunna meddelas. Följaktligen är det ett viktigt 1991/92:107 Bil. 1krav att resultaten av alla kliniska prövningar redovisas, både gynnsamma och ogynnsamma. Resultaten av kliniska prövningar skall redovi- sas i enlighet med följan-de uppdelning: A. KLINISK-FARMAKOLOGISKA UPPGIFTER (Klinisk farmakologi)1. Om möjligt skall redovisas resultaten av: a) undersökningar som klarlägger de farmako- logiska effekterna, b) undersökningar som klarlägger de farmako- dynamiska mekanismer som ligger till grund för den terapeutiska effekten, c) undersökningar som klarlägger den om- vandling som läkemedlet undergår i kroppen och de huvudsakliga farmakokine- tiska förloppen. Om dessa data utelämnas helt eller delvis måste en förklaring ges. Om oväntade resultat skulle upträda under undersökningarnas gång måste ytterligare preli- minära toxikologiska och farmakologiska under- sökningar på djur utföras och granskas. Om den farmaceutiska specialiteten är avsedd att ges , skall uppgifter lämnas om eventuella förändringar i den farmakologiska effekten vid upprepad tillförsel. Om läkemedlet är avsett att normalt ges samti- digt med andra läke-medel, skall redovisas undersökningar över kombinerad tillförsel för att klarlägga eventuella förändringar i den farmakologiska effekten. Alla biverkningar som noterats under prövning- arna skall beskrivas var för sig. Individuella fallbeskrivningar -- Journalupp- gifter Uppgifterna om de kliniska prövningarna måste vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Som en allmän regel gäller att dessa prövningar bör utföras på en sjukvårdsinrättning. Syftet med prövningen skall anges tillsammans kriterierna, både de gynnsamma och de ogynnsamma, för utvärdering av resulta- ten. Varje prövningsansvarig läkare skall meddela sitt namn, sin adress, sina befattningar, akademiska meriter och kliniska uppgifter, meddela var prövningen ägt rum och ställa samman följande uppgifter med avseende på varje enskild patient: 1. identifiering av patienten (t ex genom hän- visning till hans journalnummer), 2. kriterierna för att låta patienten ingå i prövningen, 3. patientens ålder, 4. patientens kön 5. diagnos och indikationer för vilka läkemedlet gavs och patients anamnes tillsammans med relevanta uppgifter om tidigare sjukdomar, 1991/92:107 Bil. 16.dosering och administreringssätt för läkemedlet, 7. doseringsfrekvens och eventuella försiktig- hetsmått vid tillförandet av läkemedlet, 8. behandlingens varaktighet och den efterföljande observationsperiodens längd, 9. uppgifter om läkemedel som administrerats tidigare eller som tillförts , dvs. då prövningen pågått, 10. dietföreskrifter, om de är av betydelse, 11. alla resultat av kliniska prövningar (innefat- tande ogynnsamma eller negativa resultat) tillsammans med en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av kliniska undersökningar (såsom röntegundersök- ningar, elektroencefalogram, elektrokardiogram, laboratorieanalyser, fysiologisk undersökningar etc.), som krävs för att ta ställning till ansökan. De använda metoderna måste specificeras och signifikanserna för framkomna variationer i resultaten måste förklaras (t.ex. metodens , variansen mellan individer och mellan effekter av behandlingen), 12. alla uppgifter om de biverkningar som observe- rats, vare sig de är skadliga eller ej och eventuella åtgärder som vidtagits som en följd av dessa. Sambandet mellan orsak och verkan måste undersökas med samma omsorg som normalt ägnas påvisande av terapeutisk effekt, 13. ett utlåtande om varje enskild patient. Om någon eller flera av uppgifterna 1-13 saknas, måste en förklaring till detta lämnas. De uppgifter som nämns ovan måste sändas in till de ansvariga myndigheterna. De ansvariga myndigheterna får göra avkall helt eller delvis på dessa krav om dokumentationen är mycket omfattande eller om det föreligger andra giltiga skäl av samma tyngd, dock med det förbehållet att sammanfattningen och slutsatserna enligt punkt 2 nedan måste vila på säker grund. Sammanfattning och slutsatser 1. De kliniska observationer som avses i uppgif- terna 1-13 under punkt 1 ovan skall summeras i en sammanfattning av prövningarna och resultaten av dessa, som utvisar: a) antalet patienter jämte kön, b) urvalet och åldersfördelningen inom de patientgrupper som ingått i prövningarna och i kontrollgrupperna, c) antalet patienter som uteslutits ur prövningarna jämte skälet varför detta skett, d) när kontrollerade prövningar utförts under ovannämnda betingelser, om kon- trollgruppen - var obehandlad - gavs placebo - gavs något annat läkemedel med känd effekt, 1991/92:107 Bil. 1e)frekvensen av observerade biverkningar f) uppgifter om patienter, som löper förhöjd risk, t.ex. äldre personer, barn, kvinnor under graviditets- eller menstrua-tions- period eller patienter, vilkas fysiolo- giska eller patologiska tillstånd kräver särskilt övervägande, g) en statistisk värdering av resultaten när detta är motiverat med hänsyn till prövningens uppläggning och de variabla faktorer som gör sig gällande. Slutligen skall den för prövningen ansvarige klinikern i de allmänna slutsatserna som kan dras av de experimentella data avge ett ut- låtande om läkemedlets säkerhet under normala användningsbetingelser, dess kompatibilitet,