prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — Om den med-lemsstat som tillställts protokollen efter att ha tagit del av dem inte anser sig kunna godkänna de slutsatser som dragits av de an- svariga myndigheterna i den stat i vilken rapporten upprättats, skall den meddela de berörda ansvariga myndigheterna skälen till detta och ha rätt att begära ytterligare uppgif- ter. Medlemsstaterna skall sträva efter att nå enighet. Om så anses nödvändigt på grund av starka meningsskiljaktigheter skall en av de berörda medlemsstaterna underrätta kommissio- nen.'''' Följande stycken fogas till artikel 33: ''''2. Den person som ansvarar för försäljningen av ett läkemedel skall vara skyldig att utan dröjsmål delge de berörda medlemsstaterna varje åtgärd som han vidtagit för att dra in eller inte längre tillhandahålla en produkt och uppge orsakerna till detta, om de sammanhänger med läkemedlets effekt eller är av betydelse för folkhälsan. Medlemsstaterna skall säkerställa att denna information kommer till kommissionens kännedom. Medlemsstaterna skall säkerställa att lämplig information om en åtgärd som vidtagits i enlighet med punkt 1 och 2 och som kan vara av betydelse för folkhälsan i tredje land utan dröjsmål kommer till kännedom tillsammans med en kopia till kommit- tén. Kommissionen skall en gång publicera en förteckning över alla läkemedel som är förbjudna inom gemenskapen.'''' Första stycket i artikel 34 ändras härmed som följer: ''''Detta direktiv skall gälla läkemedel avsedda för människor inom de gränser som angivits i artikel 2 i direktivet 65/65/EEG.'''' Artikel 4 1. Medlemsstaterna skall före vidta de åtgärder som krävs för att iaktta detta direktiv. De skall utan dröjsmål underrätta kommissionen om detta. 1991/92:107 Bil. 12.Ansökningar om försäljningstillstånd som lämnats in efter den tidsfrist som angivits i punkt 1 måste stå i över- ensstämmelse med detta direktiv. Giltigheten av artiklarna 1, 2 och 3 skall i tillämpliga fall utvidgas till att efter hand omfatta befintliga läkemedel före . Detta direktiv är riktat till medlemsstaterna. På rådets vägnar P. SOLBES Ordförande 1991/92:107 Bil. 1II (Beslut, lagar m.m. som inte behöver offentliggöras) om tillnärmning av medlemsstaternas lagar om analytiska, farma- kologiska, toxikologiska, och kliniska normer och försöksplaner vid prövning av farmaceutiska specialiteter. (75/318/EEG) EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekono- miska gemenskapen, särskilt artikel 100 i detta, med beaktande av kommissionens förslag, och med beaktande av följande: Den tillnärmning som påbörjades genom rådsdirektivet 65/65/EEG1 av om tillnärmning av be- stämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och myndighetsföreskrifter och som gäller farmaceutiska specia- liteter skall fortsätta och genomförandet av principerna i det direktivet skall säkerställas. Bland de olikheter som kvarstår är de som gäller kontrollen av farmaceu-tiska specialiteter av grundläggande betydelse och punkt 8 i artikel 4, andra stycket i det nämnda direktivet kräver att ansökningar om tillstånd till försäljning av en farmaceutisk specialitet skall åtföljas av uppgifter och doku- ment i vilka redovisas resultaten av de undersökningar och prövningar som genomförts av dessa produkter. Normer och prövningsplaner över hur farmaceutiska speciali- teter skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kon- trollen av dessa produkter och därmed också till skydd för folkhälsan. Genom att tillämpa enhetliga regler för hur dessa undersökningar och prövningar skall genomföras, hur akterna skall sammanställas och hur ansökningarna skall granskas under- lättas den fria rörligheten av farmaceutiska specialiteter. Genom att anta samma normer och prövningsplaner i alla med- lemsstater får alla ansvariga myndigheter möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och enligt enhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skillnader i bedömningen. De fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska under- sökningar som föreskrivits i artikel 4 punkt 8, andra stycket i direktivet 65/65/EEG ÄÄÄÄÄÄÄÄÄ 1 EGT nr 22, , s. 369/65. 1991/92:107 Bil. 1hänger nära samman med punkterna 3, 4, 6 och 7 i samma stycke, varför det är nödvändigt att närmare ange vilka uppgifter som måste lämnas enligt dessa punkter. Bedömningen av undersökningarnas kvalitet är avgörande. Därför måste undersökningar som utförs i enlighet med dessa bestämmel- ser bedömas utan hänsyn till vilken nationalitet de experter har som utför dem eller i vilket land de utförs. Begrepp sådana som ''''skadlighet'''' och ''''terapeutisk effekt'''' i artikel 5 i direktivet 65/65/EEG kan endast bedömas i förhållan- de till varandra och har endast en relativ betydelse, beroende på utvecklingen av den vetenskapliga kunskapen och den avsedda användningen av den farmaceutiska specialiteten. Av den doku- mentation som skall medfölja ansökan om försäljningstillstånd skall framgå i vad mån terapeutiska effekter uppväger de poten- tiella riskerna. Om så inte är fallet måste ansökan avslås. Bedömningen av ''''skadlighet'''' och ''''terapeutisk effekt'''' kan komma att ändras som en följd av nya upptäckter, varför normer och prövningsplaner måste ändras med vissa mellanrum för att an- passas till vetenskapliga framsteg. Artikel 1 Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att de uppgifter och dokument som måste åtfölja ansökan om tillstånd att sälja en farmaceutisk specialitet enligt punkterna 3, 4, 6, 7 och 8 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG lämnas in av de berörda personerna enligt bilagan till detta direktiv. I de fall hänvisning görs till publicerade data i enlighet med punkt 8 a och b i artikel 4 andra stycket i nämnda direktiv skall bestämmelserna i samma direktiv tillämpas på motsvarande sätt. Artikel 2 Oavsett bestämmelserna i andra direktiv om farmaceutiska specia- liteter skall medlemsstaterna vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de ansvariga myndigheterna granskar de uppgifter och dokument som bifogats som stöd för ansökningarna om försälj- ningstillstånd i enlighet med de kriterier som angivits i bila- gan till detta direktiv. Artikel 3 Medlemsstaterna skall efter att detta direktiv kungjorts låta de bestämmelser som krävs för att följa detta direktiv träda i kraft och skall omgående underrätta kommis- sionen om detta. Medlemsstaterna skall se till att kommissionen får ta del av texten till de viktigare bestämmelser i det egna landets lag- stiftning som antagits inom det område som berörs av detta direktiv. 1991/92:107 Bil. 1Artikel 4 Detta direktiv är riktat till medlemsstaterna. På rådets vägnar R. 1991/92:107 Bil. FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR AV FARMACEUTISKA SPECIALITETER KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA De uppgifter och dokument som måste åtfölja ansökan om försälj- nings-tillstånd enligt punkt 3 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG, skall ställas samman enligt följande anvisningar. ''''Kvalitativa uppgifter'''' om samtliga bestånds- delar i den farmaceutiska specialiteten skall avse beteckningen på eller arten av: - den eller de aktiva substanserna - hjälpsubstanser, oavsett art eller mängd, däribland färg-ämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjocknings-medel, emul- gatorer, smakämnen och aromämnen etc - beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till patient, vilka ingår i den farmaceutiska specialitetens hölje såsom kapslar, gelatinkaspla, oblatkapslar och rektalkapslar etc. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta upp- gifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning. Den ''''gängse terminologi'''' som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i farmaceutiska specialiteter skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 4.3, andra stycket i direktivet 65/65/EEG, avse: - för substanser som är upptagna i den Europeis- ka farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlem- staterna - den beteckning som används i rubri- ken överst i monografin tillsammans med hän- visning till berörd farmakopé, - för andra substanser, det internationella generiska namn som rekommenderats av Värld- shälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inget sådant finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; försubstanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig be- nämning skall utgångsmaterialet och fram- ställningssättet beskrivas med utgångs-punkt från hur och av vad de är tillverkade i til- lämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer - vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den ''''E''''-kod som de tilldelats i ett kommande rådsdirektiv om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som godkänts för användning i farmaceutiska speci- aliteter. 1991/92:107 Bil. 13.Vad gäller ''''kvantitativa uppgifter'''' om de verksamma beståndsdelarna i en farmaceutisk specialitet måste, beroende på den aktuella bered-ningsformen, för varje aktiv substans anges vikten eller antalet internationella enheter, antingen per dosenhet eller per vikt- eller volymsenhet. Denna information skall kompletteras: - i fråga om injektionspreparat, med den vikt- mängd av varje aktiv substans som enhetsbe- hållaren innehåller, med hänsyn tagen till den användbara volymen av produkten - i fråga om farmaceutiska specialiteter avsedda att ges droppvis, med den viktmängd av den aktiva substansen som ingår i det antal drop- par som svarar mot en medeldos - i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med viktmängden av varje aktiv ingrediens per uppmätt mängd. Aktiva innehållsämnen som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller är relevant, genom vikten av den aktiva delen eller delarna av molekylen (i fråga om kloramfenikolpalmitat skall t ex skall vikten av och den motsvarande vikten kloramfenikol anges). Aktiviteten hos substanser som inte är kemiskt definierade och om vilka det föreligger otillräcklig bibliografisk information, skall uttryckas i biologiska enheter på ett sätt som ger otvety- dig information om substansernas aktivitet. Den ''''korta beskrivning av framställningsmetoden'''' som som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 4 i artikel 4, andra stycket, i direktivet 65/65/EEG skall utformas så att den ger en adekvat samman-fattning av de tillvägsgångssätt som har använts. Av denna anledning skall den minst omfatta: - omnämnande av de olika stegen i tillverknings- processen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som använts vid framställ- ningen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna - vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen - den faktiska tillverkningsprocessen med mäng- duppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpsubstanser, i den mån läkemedelsformen kräver sådana, endast ungefärliga mängder behöver uppges; varje substans som kan försvinna under till-verknings- processens gång skall omnämnas - uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen 1991/92:107 Bil. 1prover skall tas för processkontroll, när andra data i den dokumentation som ingår i registre- ringsansökan visar att sådan kontroll är nödvän- diga som ett led i kvalitetskontrollen av den farmaceutiska specialiteten. 1991/92:107 Bil. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIAL I detta avsnitt avses med ''''utgångsmaterial'''' alla beståndsdelar som ingår i specialiteten och, om så är nödvändigt, det hölje som avses i avsnitt A, punkt 1 ovan. De uppgifter och dokument som ingår i ansökan om försäljnings- tillstånd enligt punkterna 7 och 8 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG, skall innefatta resultaten av undersök- ningar som utförts i anslutning till kvalitetskontrollen för samtliga använda beståndsdelar. Dessa skall ställas samman enligt följande anvisningar: Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer Monografierna i den Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där. För övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om pro- dukter som framställts inom det egna landet kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén. Beståndsdelar som uppfyller kraven i den Europeiska farmako- pén eller någon av medlemsstaternas farmakopé skall anses uppfylla kraven i punkt 7 i artikel 4, andra stycket i direkti- vet 65/65/EEG på ett tillfredsställande sätt. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hän- visning till ifrågavarande farmakopé. Dock gäller att när ett utgångsmaterial som är upptaget i den Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén hos en medlemsstat har fram-ställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar vilka inte nämns i farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dessa uppges som en lämplig undersökningsmetod skall anges. Hänvisning till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i sådana fall där substansen varken är beskriven i den Europeiska eller i den berörda natio-nella farmakopén; i så fall skall monografin översändas, om så krävs med en översättning som sökanden ansvarar för. Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i ett kommande råds- direktiv om tillnärmning av medlemsstaternas regler om färgämnen som är godkända för användning i farmaceutiska specialiteter. När det gäller rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall endast den del av farmakopén som avser kvalitets-kontroller (renhet och halter) vara obligatorisk. Hela skalan av identitetskontroller behöver inte nödvändigtvis ut- föras när de som har utförts medger en invändningsfri karakteri- sering. Om så är fallet skall hänvisningen till farmakopémonog- rafin enligt ovan innefatta uppgifter om detta för-hållande. Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i den Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den ansvariga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från den som skall ansvara för försäljningen av specialiteten. Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi under följande rubriker: a) Namn på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om varje handelsnamn eller vetenskapliga synonymer. 1991/92:107 Bil. 1b)Beskrivningen av substansen utformad på liknande sätt som i ett beskrivande avsnitt i den Euro- peiska farmakopén, skall åtföljas av erforderli- ga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen när så är lämpligt. Den måste i så fall åtföljas av en kort be- skrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställ- ningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräck- ligt utförlig för att karakterisera en substans som är både med avseende på samman- sättning och verkan. c) Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt. d) Undersökningar på renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara förore- ningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om försäljningstillstånd, kan ha en negativ inverkan på den farmaceutiska speciali- tetens stabilitet eller störa analysresultat. e) Analystekniken måste beskrivas tillräckligt utförligt för att kunna upprepas på begäran av de ansvariga myndigheterna vid kontrollunder- sökningar. Alla speciella apparater eller den särskilda utrustning som kommer i fråga skall beskrivas tillräckligt utförligt, eventuellt med bifogande av diagram. Uppgift skall lämnas om reagensens samman-sättning och framställnings- metod, om detta är nödvändigt. Metodens standardfel, dess tillförlitlighet och gränserna för godkännande av resultatet skall anges och vid behov förklaras. För kom- plexa substanser av vegetabiliskt eller anima- liskt ursprung måste en distinktion göras mellan fall där flera farmakologiska verkningar nödvän- diggör en kemisk, fysikalisk eller biologisk kontroll av de viktigaste beståndsdelarna och fall som omfattar produkter innehållande en eller flera grupper av ämnen med likartad verkan och för vilka en samlad analysmetod kan godtas. f) Eventuella särskilda försiktighetsmått som kan vara nödvändiga vid lagring av utgångsmaterial och, om så behövs, hållbarhetstid skall anges. KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 7 och 8 i direktivet 65/65/EEG skall åtfölja ansökan om försälj-ningstillstånd skall omfatta upplysningar om de kontroller som görs av mellanprodukterna under tillverkning- ens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverknings- processen och i fråga om produktens tekniska egenskaper. Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att den farmaceutiska specialitetens sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis visar upp en ana- 1991/92:107 Bil. 1lysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva sub- stanserna. Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är avhängig av processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvud-sakligen definieras genom framställningssättet. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 7 och 8 i direktivet 65/65/EEG skall åtfölja ansökan om försälj-ningstillstånd skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten. De skall redovisas enligt följande anvisningar: 1. Allmänna kännetecken för de olika läkemedelsfor- merna Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna känne- tecknen, som kan utföras under tillverkningens gång, skall alltid ingå i kontrollen av slutprodukten. Som en vägledning och med reservation för eventuella kommande krav i den Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas natio- nella farmakopéer anges under punkt 5 nedan de allmänna känne- tecken som skall uppges för de olika läkemedelsformerna. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av medelvikter med största tillåtna avvikelser för mekaniska, fysikaliska eller mikro-biologiska undersökningar, organoleptis- ka kännetecken såsom klarhet, färg och smak samt fysikaliska kännetecken, såsom täthet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall sökanden ange de normer och toleranser som gäller i varje särskilt fall. Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna Beskrivningen av de metoder som skall användas för analys av den färdiga produkten skall vara tillräckligt ingående, så att de lätt kan upprepas, ange tillvägagångssätten för identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna, antingen i ett representativt prov från tillverkningssatsen eller i ett antal dosenheter som analyserats individuellt. Genomgående gäller att metoderna måste vara uppdaterade i fråga om vetenskaplig standard och innefatta förklaringar om analysmetodens standardfel och tillförlitlighet samt om de maximalt tillåtna avvikelserna. I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket kompli- cerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverk- ningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den ansvariga myndig- heten att försäkra sig om att den farmaceutiska specialitetens sammansättning överensstämmer med den uppgivna deklarationen 1991/92:107 Bil. 1efter det att den har börjat säljas. En bestämning av den biologiska aktiviteten är obligatorisk när fysikalisk-kemiska metoder inte är tillräckliga för att ge ett tillfredställande besked om produktens kvalitet. När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en verksam beståndsdel gjorts vid tillverkningen av den farmaceutiska specialiteten, skall beskrivningen av kontrollme- toden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska, och om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering eller haltbe- stämning av nedbrytningsprodukterna. Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna Om möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas karak- täriserande undersökningar. Metoden som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är upp- förda på den lista som kommer att ingå som bilaga till ett kommande rådsdirektiv om till-närmning av medlemsstaternas lagstiftning om färgämnen som får användas i farmaceutiska specialiteter. En kontroll mot det högsta tillåtna gränsvärdet är obligato- riskt för hjälpsubstanser som omfattas av regler om giftiga ämnen eller som ingår som konserveringsmedel, medan haltbe- stämning är obligatorisk för beståndsdelar som kan antas påverka fysiologiska funktioner. Test på oskadlighet Utöver de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovi- sats tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig (inte uppvisar onormal toxicitet) eller uppgifter om lokal tolerans hos djur, i de fall sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvali- tet. 1991/92:107 Bil. 15.Allmänna egenskaper som skall prövas systema- tiskt på slutprodukten beroende på läkemedels- form Följande krav har uppställts som en vägledning och med reserva- tion för eventuella kommande bestämmelser i den Europeiska farmakopén eller i medlemsstaternas nationella farmakopéer; så t ex skall mikrobiologisk kontroll av preparat som är avsedda att tillföras peroralt ske i överensstämmelse med föreskrifterna i den Europeiska farmakopén. Tabletter och piller: färg, vikt och tillåtna dosvariationer, om så erfordras sönderfallstid med angivande av den använda be- stämningsmetoden. Dragerade tabletter: färg, sönderfallstid med angivande av bestämnings-metod, de färdiga tabletternas vikt, tablettkärnans vikt samt tillåten variation per dosenhet. Kapslar och gelatinkapslar: färg, sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden, innehållets utseende och vikt samt tillåten variation per dosenhet. Enterodragerade preparat (tabletter, kapslar, gelatinkapslar, granulat): förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen - resistenstid i konstgjord magsaft jämte använd bestämningsmetod, sönderfallstid i konstgjord tarmsaft jämte den använda bestämningsmetoden. Preparat försedda med särskilt skyddsöverdrag (tabletter, kaps- lar, gelatinkapslar, granulat): förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, kontroll av höljets effekti- vitet med hänsyn till den avsedda användningen.