prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — När uppgifterna i avsnitt B visar att en betydande översats- ning av en verksam beståndsdel gjorts vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta inte endast den kemiska utan även den toxikologiska och farmakologiska undersök- ningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel under- gått jämte om möjligt karakterisering eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna. Identifiering och haltbestämning av hjälpämnena En kontroll av övre gräns för tillåten halt måste utföras i fråga om beståndsdelar vilka omfattas av bestämmelser om giftiga ämen eller vilka används som konserveringsmedel. Vidare skall beståndsdelar som kan inverka på fysiologiska funktioner haltbe- stämmas. Den metod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna möjliggöra kontroll av huruvida dessa ämnen är tillåtna enligt direktivet 78/25/EEG. I den mån det är nödvändigt skall övriga hjälpämnen karakte- riseras. Undersökningar med avseende på frånvaro av skadliga effekter Utöver de toxikologiska och farmakologiska undersökningar som redovisats tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall den analytiska dokumentationen innefatta särskilda under- sökningar på säkerhet (frånvaro av abnorm toxicitet) eller av lokal tolerans hos djur i de fall sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa läkemedlets kvalitet. Allmänna egenskaper hos läkemedlen som skall prövas systematiskt, alltefter läkemedelsformen för varje produkt. Följande krav har uppställts som en vägledning och med reserva- tion för eventuella bestämmelser i den Europeiska farmakopén eller i medlemsstaternas nationella farmakopéer. 1991/92:107 Bil. 1-Tabletter och piller: färg, vikt med tillåtna avvikelser, om så erfordras sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden. - Dragerade tabletter: färg, sönderfallstid med angivande av bestämningsmetod, de färdiga tabletternas vikt, tablettkärnans vikt och tillåtna avvikelser per dosenhet. - Kapslar: färg, sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden, innehållets utseende och vikt med tillåtna avvikelser. - Enteroberedningar (tabletter, kapslar, granu- lat): utöver de särskilda kraven för den ifråga- varande läkemedelsformen, uppgifter om resisten- stid och sönderfallstid under varierande acidi- tetsbetingelser (vid olika pH-nivåer), jämte metoden för att göra dessa bestäm-ningar. - Preparat försedda med särskilt skyddsöverdrag (tabletter, kapslar, granulat): förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkeme- delsformen, dokumentation av höljets effektivi- tet för avsett ändamål. - Preparat med gradvis frisättning av den aktiva substansen: förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, krav beträffande den gradvisa frisättningen, med angivande av den an-vända bestämningsmetoden. - Avdelade pulver i kapslar, påsar och oblat- kapslar: innehållets art och vikt med tillåtna avvikelser. - Injektionspreparat: färg, nominell volym och tillåtna avvikelser från denna volym; pH, lösningens klarhet, gränser för partikelstorlek i suspensioner, sterilitetstest med beskrivning av testmetoder jämte, om så erfordras, pyrogen- test med beskrivning av metod. - Torrampuller: mängd per ampull och godtagbara avvikelser i fråga om vikt; sterilitetskrav och kontroll av sterilitet. - Drickampuller: färg, utseende, nominell volym och tillåtna avvikelser. - Salvor, krämer etc.: färg och konsistens; vikt och tillåtna avvikelser; typ av läkemedelsbe- hållare; i vissa fall mikrobiologisk kontroll. - Suspensioner: färg, vid förekomst av bottensats möjlighet att återställa suspensionen. - Emulsioner: färg, typ, stabilitet. - Suppositorier, stavar och preparat för intra- uterin applikation: färg, vikt, godtagbar viktvariation, smälttemperatur eller sönderfall- stid med angivande av bestämningsmetod. - Aerosoler: beskrivning av behållare och ventil med angivande av dos per tryckning samt gränser för partikelstorlek, om produkten är avsedd för inandning. - Ögonvatten, ögonsalvor,ögonbad: färg, utseende; sterilitetskontroll med beskrivning av den använda metoden, i tillämpliga fall klarhet och tillåten partikelstorlek i suspensionerna, bestämning av pH. - Siraper, vattenlösningar etc.: färg, utseende. 1991/92:107 Bil. 1-Förblandningar för foderläkemedel: förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkeme- delsformen - alla relevanta uppgifter om de ut- märkande egenskaperna hos förblandningen för att möjliggöra beredning av ett tillräckligt homo- gent och stabilt foderläkemedel. - Preparat avsedda att införas i juvret genom spenkanalen: färg, konsistens; innehållets vikt och i fråga om produkter i form av endosin- jektabilier, den användbara dosen jämte godtag- bar dosvariation; sterilitetskontroll, pH- bstämning. De uppgifter och den dokumentation som enligt punkt 6 och 9 artikel 5, andra stycket skall åtfölja ansökan om försäljnings- tillstånd skall uppfylla följande krav. En redogörelse skall lämnas för de undersökningar som legat till grund för den hållbarhetstid som sökanden föreslagit. I fråga om förblandningar för foderläkemedel skall även när så krävs uppgift lämnas om hållbar-hetstiden för de foderläkemedel som framställts med hjälp av dessa förblandningar i enlighet med bruksanvisningen. När det färdiga läkemedlet kan ge upphov till toxiska sönder- falls-produkter måste sökanden deklarera dessa och anvisa meto- der för identifiering eller analys. Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som legat till grund för den uppgivna hållbarhetstiden under normala eller, när så är lämpligt, under särskilda lagringsbetingelser. En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interak- tion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler avsedda för invärtes bruk. TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR Skyddet av djuret som en levande varelse skall beaktas. Dock medges att för veterinärmedicinska läkemedel toxicitet och risk för djuret är godtagbar förutsatt att ifrågavarande toxicitet inte medför några 1991/92:107 Bil. 1konsekvenser för människa och att behandlingen av djuret är berättigad av terapeutiska och/eller ekonomiska skäl. De uppgifter och den dokumentation som enligt punkt 10 artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851 skall åtfölja ansökan om försälj-ningstillstånd skall uppfylla de krav som uppställts i kapitel I och II nedan. Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna skall framgå: 1. den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och dess eventuella farliga och de oönskade effekter som kan uppträda under de föreslagna an-vänd- ningsbetingelserna på djur. Dessa bör studeras i relation till det aktuella sjukdomstillståndets svårighetsgrad. 2. läkemedlets farmakologiska egenskaper både i kvalitativt och kvan-titativt avseende i rela- tion till dess föreslagna användning för djur. 3. i vilken utsträckning och hur länge efter tillförseln av läkemedlet till djuren restmäng- der finns kvar i livsmedel som framställts från djuren och vilka deras eventuella skadliga effekter är på människa och vilka problem de orsakar vid industriell bearbetning av livs- medel. Alla resultat måste vara tillförlitliga och generellt giltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska förfaranden användas vid utformningen av de försöksmetoderna och vid ut- värderingen av resul-taten. Härutöver skall klinikerna infor- meras om läkemedlets terapeutiska möjligheter och om de risker som är förenade med dess användning. Toxicitet efter tillförsel av en enstaka dos (akut toxicitet) Med undersökning av akut toxicitet avses en kvalitativ och kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller substanserna som ingår i läkemedlet i de proportioner i vilka de ingår i den ifrågavarande pro-dukten. Så snart det anses påkallat bör läkemedlet underkastas under- sökning av akut toxicitet i bruksfärdig form. Undersökningen av akut toxicitet skall utföras på minst två dägg-djursarter av känd härstamning och normalt skall minst två olika administreringsvägar användas. Undersökningen med två däggdjursarter kan ersättas av en undersökning med en däggdjur- sart och en djurart som tillhör en annan klass som läkemedlet är avsett för. En av administ-reringsvägarna skall vara identisk med eller liknande den som föreslås för de djur för vilket läkemedlet är avsett och den andra skall säkerställa systemisk 1991/92:107 Bil. 1absorption av substansen. Undersökningen skall utföras på samma antal djur av han- och honkön. Denna undersökning skall beskriva de symtom som observerats inklusive de lokala reaktioner som kan uppträda. Om möjligt skall LD50-värdet med konfidensgränser () antecknas. Observa- tionstiden för försöksdjuren skall bestämmas av försöksledaren och skall omfatta minst . I fråga om aktiva substanser i kombination skall undersök- ningen utföras på ett sådant sätt att det det kan fastställas om det föreligger potentiering eller ej eller om nya toxiska effek- ter uppträder. Toxicitet vid upprepad dosering Undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan uppkomma vid upprepad administrering av den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser som under- sökningen avser och att bestämma sambandet mellan dessa föränd- ringar och doseringen. I allmänhet är det önskvärt att utföra minst en undersökning, varvid längden beror på de kliniska användningsbetingelserna. Dess syfte är att experimentellt fastställa det icke-toxiska dosintervallet för den undersökta produkten. Den som ansvarar för undersökningen skall motivera omfatt-ningen och varaktig- heten av prövningarna och de valda doseringarna. Om å andra sidan den som ansvarar för undersökningen med särskild hänsyn till den föreskrivna användningen av läkemedlet väljer att avstå från denna undersökning, skall han lämna en tillfredsställande redo-görelse för skälen till sitt beslut. Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två däggdjursarter, av vilka en skall vara icke-gnagare. Studien med två däggdjursarter kan ersättas med en studie med en däggdjursart och en annan djurart för vilken läkemedlet är avsett. Valet av administre-ringsväg(ar) skall ta hänsyn till de administreringsvägar som avses komma till användning vid be- handling och möjligheterna för systemisk absorption. Doserings- metod och doseringsfrekvens och försökens längd skall tydligt anges. Den högsta dosen skall sättas tillräckligt högt för att fram- kalla skadliga effekter. De lägre doserna ger då möjligheter att bestämma hur väl djuret tolererar läkemedlet. Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på obser- vationer av beteende, tillväxt, hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som rör utsöndringsorganen och eventuellt även obduk-tionsrapporter och tillhörande histologis- ka data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den vetenskapli- ga kunskapen i fråga. Med undantag för de fall där undersökningarna av toxicitetet visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter får, när det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv, långtidsstudierna på lämpligt sätt modifieras av försöksledaren, som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas. Sub- stanser som visat sig säkra genom vidsträckt användning kliniskt under vid behandling av människor eller djur och enligt resultatet av kontrollerade prövningar skall jämställas med kända substanser som redan undersökts i enlighet med dessa 1991/92:107 Bil. 1normer och prövningsplaner. Tolerans hos de djur för vilka läkemedlet är Syftet med denna undersökning som skall utföras på samtliga djurarter för vilka läkemedlet är avsett, är att på alla dessa djurarter genomföra studier av lokal och allmän tolerans för att fastställa ett tolererat dosområde med tillräcklig vidd för att tillåta en adekvat säkerhets-marginal och undersöka de kliniska symtomen på intolerans vid an-vändning av den eller de rekommen- derade administrationsvägarna, i den mån detta är möjligt genom att öka den terapeutiska dosen. Redogörelsen för prövningarna skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna; de senare skall undersökas med vederbörlig hänsyn till det faktum att försöks- djuren kan vara mycket värdefulla. Läkemedlet skall ges via de administreringsvägar som är mest gynn-samma för att framkalla de eftersträvade farmakologiska effekterna. När prövningarna utförs på djur som betingar ett högt pris per individ kan den sekvensmetod som beskrivs i den till detta direktiv fogade bilagan användas. Fostertoxicitet Denna undersökning omfattar en granskning av de toxiska och abort-framkallande effekter som observerats på embryot när det undersökta läkemedlet också är avsett att ges till hondjur . Om det under studier av effekterna av restmängder framkommer tecken på fostertoxicitet eller om andra observationer som gjorts oberoende av sådana studier ger an- ledning till tvivel i detta avseende, kan prövningar på ifråga- varande djurarter visa sig nödvändiga. Dessa kan genomföras som en del av de kliniska prövningarna. Undersökning av effekt på fortplantningsfunktio- nen Om resultaten av de andra undersökningarna avslöjar någonting som tyder på någon störning av den hanliga eller honliga fort- plantnings-förmågan eller skadliga effekter på avkomman, skall detta utredas genom lämpliga undersökningar. En hjälpämne som används inom det farmaceu- tiska området skall likställas med en aktiv beståndsdel. 1991/92:107 Bil. 1C.UNDERSÖKNING AV FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 1. Med farmakodynamik avses studium av variationer i organens funktioner som orsakats av läkemedlet, oavsett om dessa funktio- ner är normala eller har modifierats på experimentell väg. Sådana studier skall planeras utifrån två klart skilda ut- gångspunkter. För det första skall de verkningar som den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett till- fredsställande sätt. Resultatet skall uttryckas kavantitativt (med användning av t ex dos/effekt-kurvor, tid/effekt-kurvor etc.) och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig till en substans med känd effekt. När effekten anges vara starkare skall skillnaden visas och styrkas genom statistisk signifikans. För det andra skall försöksledaren ge en allmän farmakologisk karak-teristik av substansen, varvid särskild uppmärksamhet skall ägnas möjligheten av bieffekter. I allmänhet skall huvud- funktionerna under-sökas. Denna undersökning skall göras mera ingående allt eftersom de doser som framkallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de terapeutiska effekter som ligger till grund för den föreslagna användningen. Försökstekniken skall, om det inte är fråga om välkända förfa- randen, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och dess validitet måste styrkas av försöksledaren. De experi- mentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt och statistisk signifikans skall anges i förekommande fall. Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras skall en under- sökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ ändring av effekterna. Aktiva substanser i kombination kan vara motiverade, antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indikatio- ner. I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen i sig av kliniskt värde. När man i det senare fallet eftersträvar en vetenskaplig motivering för kombinationen genom kliniska försök, skall det framgå av undersökningen om de effek-ter som kombina- tionen förväntas besitta kan påvisas hos djur och i varje fall skall betydelsen av eventuella bieffekter undersökas. Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha under-sökts ingående. Farmakokinetik Med farmakokinetik avses studium av de aktiva substansernas öde i organismen vari inbegrips substansernas absorption, distribu- tion, omvandling i kroppen (eller metabolism) och elimination. Studier av dessa olika faser kan utföras både med hjälp av fysikaliska, kemiska och biologiska metoder och genom observa- tion av läkemedlets farmakodynamiska aktivitet. 1991/92:107 Bil. 1 Uppgifter om distribution och elimination krävs i fråga om kemo-terapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas användning betingas av deras icke-farmakodynamiska effek- ter och i samtliga fall där det är viktigt att bestämma dose- ringen för djur eller restmängder i livsmedel. I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv skall farmakokinetiska studier inte krävas om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar att de utelämnas. Samma sak skall gälla beträffande substanser vilkas effekt visats genom kontrol- lerade prövningar och vilkas oskad-lighet visats genom vid- sträckt terapeutisk användning av åtminstone vid klinisk användning på människor eller djur. I anslutning till detta direktiv skall ''''restmängder'''' avse alla aktiva beståndsdelar eller från dessa härrörande metaboliter som finns kvar i kött eller andra livsmedel som framställts av det djur som tillförts det berörda läkemedlet. Syftet med att undersöka restmängder är att fastställa huruvi- da, och i förekommande fall, under vilka betingelser och i vilken utsträckning restmänger finns kvar i livsmedel fram- ställda av djur som behandlats och att fastställa vilka läkeme- delsfria tider som måste tillämpas för att undvika hälsorisker för människor och/eller problem vid den industriella hante- ringen av livsmedel. För att fastställa vilka risker som kan orsakas av restmängder måste undersökas om det finns restmängder kvar hos djur som behandlats i enlighet med användningsföreskrifterna och att undersöka effekterna av dessa restmängder. Bestämning av restmängder Bestämningen av restmängder skall utföras med särskilt beaktande av resultaten av de farmakokinetiska undersökningarna. Vid olika tider efter det att försöksdjuret tillförts den sista dosen av läkemedlet skall de kvarvarande restmänderna bestämmas med hjälp av lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska procedurerna jämte till-förlitligheten och känsligheten av de använda metoderna skall anges. Om det är av praktiskt värde, skall resultaten så vitt möjligt kontrolleras, åtminstone genom att undersöka de sjuka djur för vilka läkemedlet är avsett att användas. Kontrollförfaranden skall föreslås som kan genomföras i an- slutning till rutinundersökning och som är tillräckligt känsliga för att möjliggöra säker bestämning av restkoncentrationer vilkas närvaro i animalier kan för-väntas vara av betydelse för hälsan. 1991/92:107 Bil. 12.Undersökning av effekter av restmängder (a) Toxiciteten hos peroralt tillförda restmängder Toxicitetsstudier för att fastställa säkerheten hos peroralt tillförda restmänder skall genomföras på olika sätt beroende på om det berörda läkemedlet eliminieras utan omvandling eller om det metaboliseras. I det första fallet kan försöksledaren arbeta direkt med läkemedlet. I det senare fallet måste hans arbete inriktas på de huvudmetaboliter som i första hand återfinnes i livsmedel. Om metaboliterna inte kan isoleras eller synte- tiseras, skall toxicitetsundersökningen utföras enligt en annan metod. I sådana fall kan det bli nödvändigt att tillgripa under- sökning av ''''relay''''-toxicitet. Försöken skall utföras genom peroral tillförsel till två dägg- djursarter, varav den ena skall vara en icke-gnagare och skall vanligen ha en dura-tion av . Om läkemedlet ges direkt, eller i form av en meta-bolit, skall doserna fastställas med vederbörlig hänsyn till de faktiskt förekommande restkon- centrationerna och bestämmas så att den högsta dosen om möjligt framkallar skadliga effekter, varefter de lägre doserna möjlig- gör bestämning av toleransmarginalen hos djur. Om ''''relay''''-toxi- citetsmetoden används, begränsas den dosökning som kan komma i fråga av mängden faktiskt förekommande restkoncentrationer. Utvärderingen av de toxiska effekterna skall göras med ledning av en undersökning av beteende, tillväxt, blodbild samt fysiolo- giska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorga- nen samt med ledning av obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar är avhängigt av den använda djurarten och av den vetenskapliga kunskapen vid tiden ifråga. b) Andra effekter av peroralt tillförda restmängder Restkoncentrationernas inverkan på fortplantningsfunktionen skall undersökas på gnagare av båda könen. Undersökningar som är avsedda att avslöja cancerframkallande effekter är obligatoriska: 1. i fråga om substanser som uppvisar nära kemiska analogi med kända cancerogena eller co-can- cerogena substanser; 2. i fråga om substanser som vid undersökning på toxicitet vid upprepad tillförsel framkallat suspekta tecken och symtom; 3. när undersökningen av mutagena effekter givit resultat som antyder möjligheten av cancerogena effekter. Undersökningar som kan avslöja teratogena verkningar är obli- gatoriska: 1. i fråga om substanser som uppvisar en höggradig kemisk analogi med kända teratogena substanser; 2. i fråga om substanser som har gett upphov till abnorma tecken och symtom vid undersökning av fortplantningsfunktionen; 3. i fråga om nya molekyler vilkas kemiska struktur inte är analog med redan kända läkemedel. Studiet av teratogena effekter skall genomföras med minst två djurarter: kaniner med användning av en ras som är känslig för substanser som är kända för att framkalla fostertoxicitet och 1991/92:107 Bil. 1råttor eller möss (med angivande av stammen). Uppgifter om undersökningarna (antal djur, doser, tider för tillförseln och kriterierna för utvärdering av resultaten) får bli beroende av den vetenskapliga kunskapen vid den tid när ansökan lämnas in och den statistiska signifikansnivå som eftersträvas för resul- taten. Vidare krävs en studie av mutagena effekter att genomföras med hjälp av ett test (såsom Ames test) som är lämpligt för att ge en uppfattning om risker i detta hänseende. En studie av allergiska fenomen är önskvärd. c) Problem som berör den industriella tillverk- ningen av livsmedel I vissa fall kan det vara nödvändigt att genomföra undersökning- ar i syfte att undersöka huruvida restmängder orsakar produk- tionstekniska problem vid tillverkning av livsmedel. Undersökningar av toxicitet enligt a) och b) behöver inte ut- föras om det visats att läkemedlet elimineras snabbt och full- ständigt eller om det används enbart vid enstaka tillfällen. I sådana fall skall den läkemedels-fria tiden fastställas i enlig- het med tillgängliga data så att det inte föreligger någon risk för livsmedelskonsumenter. LÄKEMEDEL FÖR UTVÄRTES BRUK När ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den syste- miska absorptionen undersökas hos de djurarter för vilka det är avsett. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar, kan under-sökningen av toxiciteten vid upprepad tillförsel, fostertoxiciteten och de reproduktionsstudier som avses i punkt B.2, B.4 och B.5 utelämnas. Om läkemedlet absorberas systemiskt i en utsträckning som är av betydelsemed hänsyn till restkoncentrationer eller som är av betydelse med hänsyn till farmakodynamiken (koncentration) eller om peroralt intag av läkemedlet kan förväntas bland djuren under rekommenderade använd-ningsbetingelser, skall läkemedlet under- sökas i enlighet med före-skrifterna under punkt B till D. I alla händelser skall undersökningar av lokal tolerans efter upprepad applikation göras. Dessa skall innefatta histologiska undersökningar.