prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — Vid tillämpningen av detta direktiv skall partihandel innefatta inköp, försäljning, import, export eller alla andra kommersiella transaktioner med veterinärmedicinska läkemedel oavsett om de sker i vinststyfte eller ej, med undantag av: - leverans från en tillverkare av veterinärmedi- cinska läkemedel som själv framställt dem, - detaljhandelsleverans av veterinärmedicinska läkemedel av personer som har tillstånd där- till i enlighet med artikel 50b. Medlemsstaterna får också medge undantag för leverans av små mängder av veterinärmedicinska läkemedel från en detaljist till en annan. 1991/92:107 Bil. 12.För det tillstånd som avses under punkt 1 krävs att sökanden har tillgång till personal med teknisk kompetens och lämpliga och till- räckliga lokaler i enlighet med de krav som fastställts i den berörda medlemsstaten i fråga om lagerhållning och hantering av produkterna. Den som innehar det tillstånd som avses i stycke 1 skall åläggas att föra noggranna register. Minst följande uppgifter skall noteras i fråga om varje inkommande och utgående trans- aktion: a) datum; b) det veterinärmedicinska läkemedlets exakta identitet; c) tillverkarens satsnummer, utgångsdatum; /ns/ d) erhållen eller levererad mängd; e) leverantörens eller mottagarens namn och adress; Minst en gång skall göras en ingående granskning för att jämföra in- och utgående leveranser med den aktuella lagersituationen, varvid alla avvikelser skall noteras. Register skall hållas tillgängliga för gransk- ning av de ansvariga myndigheterna av . Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att partihandlare levererar veterinärmedicinska läkemedel endera till personer som innehar tillstånd att bedriva detaljhandel enligt artikel 50b eller till andra personer som har rätt att ta emot veterinärmedi- cinska läkemedel från partihandlare. Artikel 50b 1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att detaljhandel med veterinärmedicinska läkemedel endast bedrivs av personer som innehar tillstånd till sådan verksamhet enligt den berörda medlemsstatens lagstiftning. Var och en som innehar tillstånd enligt föregående punkt att sälja veterinärmedicinska läkemedel skall vara skyldig att föra utförliga register. Följande uppgifter skall noteras beträffande in- och utgående transaktioner: a) datum; b) de veterinärmedicinska läkemedlens exakta namn eller beteckning; c) tillverkarens satsnummer; d) in- och utgående kvantitet; e) namn och adress på leverantören eller mottagaren; f) om relevant, namn och adress på den förskrivande veterinären jämte en kopia av receptet. 1991/92:107 Bil. 1 Minst en gång skall det göras en grundlig revision och inkommande och utgående varor skall stämmas av mot dem som vid tillfäl- let i fråga finns i lager, varvid alla avvikel- ser skall noteras. Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna av . Medlemsstaterna får begränsa omfattningen av de bokföringskrav som avses under punkt 2. De skall dock alltid uprätthållas i fråga om veterinärmedicinska läkemedel avsedda att ges till djur vilkas kött eller avkastning är avsedda att konsumeras av människor och som kan fås endast mot veterinärrecept eller för vilka en läkemedelsfri tid måste iakttas. skall med- lemsstaterna tillställa kommissionen en förteck- ning över de veterinärmedicinska läkemedel som får lämnas ut utan recept. Efter att ha tagit del av meddelandet från medlemsstaterna skall kommissionen undersöka om lämpliga åtgärder bör föreslås för att upprätta en EG-förteckning över sådana produkter. Artikel 50c Medlemsstaterna skall se till att de personer som äger eller håller djur som används för produktion av livsmedel kan visa upp bevis på inköp, innehav och administration av veterinär- medicinska läkemedel inne-hållande substanser som avses i artikel 1.5. Medlemsstaterna får utvidga räckvidden av denna skyldighet till att omfatta andra veteri-närmedicinska läkemedel. Medlemsstaterna får i synnerhet kräva att minst följande uppgifter registreras: a) datum; b) det veterinärmedicinska läkemedlets identitet; c) mängd; d) namn och adress på den som levererat det veterinärmedicinska läkemedlet; e) identifiering av de djur som behandlats.'''' Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att följa detta direktiv . De skall utan dröjsmål underrätta kommissionen om detta. Med avvikelse från punkt 1 skall medlemsstaterna vidta de åtgärder som krävs för att följa artikel 27 f och tredje stycket i artikel 34 senast efter att det direktiv som avses i artikel 27a tillkännagivits. När medlemsstaterna antar de bestämmelser som avses under punkt 1 och 2 skall dessa bestämmelser innehålla en hänvisning till detta direktiv eller skall åtföljas av en sådan hänvisning i samband med offentliggörandet. 1991/92:107 Bil. 1skall göras skall bestämmas av medlemsstaterna. En begäran om försäljningstillstånd som lämnats in efter det datum som anges under punkt 1 måste följa bestäm- melserna i detta direktiv. Artikel 1 skall i relevanta fall tillämpas efter hand på alla befintliga veterinärmedicinska läkemedel från det datum som angivits under punkt 1. 1991/92:107 Bil. 1Artikel 3 Detta direktiv är riktat till medlemsstaterna. På rådets vägnar P. ROMITA Ordförande 1991/92:107 Bil. om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning som gäller analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av veterinärmedicinska läkemedel (81/852/EEG) EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekono- miska gemenskapen, särskilt artikel 100 i detta, med beaktande av kommissionens förslag3 och med beaktande av följande: Den tillnärmning som påbörjades genom rådsdirektivet 81/851/EEG av om tillnärmning av medlems- staternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel4 bör fortsätta och de principer som fastställts i det direktivet bör genomföras. Bland de olikheter som kvarstår är de som gäller kontrollen av veterinärmedicinska läkemedel av grundläggande betydelse. Punkt 10 i artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EEG föreskri- ver att ansökningar om tillstånd till försäljning av ett veteri- närmedicinska läkemedel skall åtföljas av uppgifter och dokumen- tation som redovisar resultaten av de undersökningar och pröv- ningar som genomförts beträffande dessa produkter. Normer och prövningsplaner om hur veterinärmedicinska läkeme- del skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrol- len av dessa produkter och därmed i skyddet av folkhälsan och kan underlätta rörligheten för dessa produkter genom att det fastställs enhetliga regler för hur undersökningarna och pröv- ningarna skall utföras och hur ansök-ningshandlingarna skall sammanställas. Genom att tillämpa samma normer och prövningsplaner i alla medlems-stater ges de ansvariga myndigheterna möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och utifrån enhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skillnader i bedömningen. De fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska under- sökningar som föreskrivits i punkt 10, artikel 5 andra stycket i direktivet 81/851/EEG har ett nära samband med punkterna 3, 4, 6 och 9 i samma stycke, varför det är nödvändigt att närmare ange vilka uppgifter som skall lämnas i enlighet med dessa punkter. ÄÄÄÄÄÄÄÄÄ 3 EGT nr C 152, , s. 11. 4 Se s.1 i denna tidning. 1991/92:107 Bil. 1 Den väntetid som avses under punkt 8 i andra stycket i ovan- nämnda artikel 5 i direktivet 81/851/EEG måste fastställas med ledning av resultaten av de undersökningar och prövningar som avses under punkt 10 i samma artikel. Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt enligt artikel 11 i direktivet 81/851/EEG kan endast bedömas i för- hållande till varandra och har endast en relativ innebörd, beroende på den vetenskapliga kunskapens utveckling och läkemed- lets avsedda användning. De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd för ett veteri- närmedicinskt läkemedel måste visa att de potentiella riskerna uppvägs av den terapeutiska effekten. Om detta inte kan visas måste ansökan avslås. Det är kvalitén på undersökningarna och prövningar som är helt av-görande. De undersökningar och prövningar som utförs i enlig- het med dessa bestämmelser måste därför bedömas utan hänsyn till nationaliteten hos de experter som utför dem och i vilket land de utförs. HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE: Artikel 1 Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de uppgifter och den dokumentation som måste åtfölja ansökan om försälj-ningstillstånd för ett veterinärmedicinskt läkemedel enligt punkterna 3, 4, 6, 8, 9 och 10 i artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EG lämnas in av de berörda personerna i enlighet med bilagan till detta direktiv. I de fall hänvisning görs till publicerade data i enlighet med punkt 10 a) och b) i artikel 5, andra stycket i ovannämnda direktiv skall bestäm-melserna i detta direktiv tillämpas på motsvarande sätt. Den kommitté för veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 16 i direktivet 81/851/EEG kan granska alla frågor i samband med tillämp-ningen av detta direktiv. Medlemsstaterna skall efter att detta direktiv till-kännagivits låta de bestämmelser träda i kraft som är nödvändiga för att följa det och skall utan dröjsmål underrätta kommissionen om detta. Medlemsstaterna skall se till att texten till viktigare be- stämmelser i det egna landets lagar som antagits inom det område som berörs av detta direktiv tillställs kommissionen. 1991/92:107 Bil. 1Artikel 4 Detta direktiv är riktat till medlemsstaterna. På rådets vägnar P. 1991/92:107 Bil. ANALYTISKA (FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA) UNDERSÖKNINGAR AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA De uppgifter och den dokumentation som måste åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd enligt punkt 3, artikel 4 andra stycket i direktivet 81/851/EEG skall inlämnas enligt följande anvis- ningar. Om några ändringar som föranleds av vetenskapliga fram- steg görs i dessa krav, skall alla skäl redovisas. Kvalitativa uppgifter om samtliga beståndsdelar i läkemedlet skall avse beteckning på eller beskrivning av: - den eller de aktiva beståndsdelarna - hjälpämnen, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, anti-aggluti- nerande substanser, smakämnen och aromämnen, drivgaser etc., - beståndsdelar i läkemedelsformen som är avsed- da att sväljas eller administreras till djuren på annat sätt. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter om läkemedelsbehållaren och i förekommande fall dess förslutnings-ansord- ning. Den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i farmaceutiska specialiteter skall utan hinder 0av vad som sägs i punkt 3 artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EEG avse: - för substanser som är upptagna i den Europeis- ka farmakopén eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlems- staterna, den beteckning som används i rubri- ken överst i monografin, vilket är obligato- riskt för alla sådana substanser, tillsammans med hänvisning till den ifrågavarande farmako- pén, - för andra substanser, den internationella generiska benämning som rekommenderas av , eventuellt åtföljd av annan benämning eller, om sådan inte finns, den exakta vetenskapliga beteckningen. Sub- stanser som saknar internationell generisk benämning eller exakt vetenskaplig benämning skall beskrivas genom en redovisning av ut- gångsmaterialet och framställningssättet tillsammans med alla övriga relevanta uppgif- ter som är nödvändiga. 1991/92:107 Bil. 1-vad beträffar färgämen deras beteckning i form av den ''''E''''-kod som tilldelats dem i rådsdirek- tivet 78/25/EEG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar om färgämnen som godkänts för användning i läke- medel1, senast ändrat genom direkti- vet 81/464/EEG2. Vad gäller ''''kvantitativa uppgifter'''' om de verksamma bestånds-delarna i läkemedlet måste, allt efter den aktuella läkemedels-formen, för varje aktiv substans anges vikten eller antalet internationella enheter, antingen per dosenhet eller per vikt- eller volymenhet och med hänsyn till hjälpämnen deras vikt eller volym under iakttagande av vad som sägs i avsnitt B nedan. Dessa uppgifter skall kompletteras: - i fråga om farmaceutiska specialiteter avsedda att administreras droppvis, med den viktmängd av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som svarar mot den rekommenderade dosen, - i fråga om siraper, emulsioner, granulat eller beredningar och andra läkemedelsformer som skall administreras i uppmätta mängder, genom vikten av varje aktiv substans per uppmätt mängd. Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall beskrivas kvanti- tativt genom totalvikten och, om så är nödvän- digt eller relevant, genom vikten av den aktiva delen eller delarna av molekylen (i fråga om kloramfenikolpalmitat skall t ex vikten av och den motsvarande vikten av kloram- fenikol anges). Den biologiska aktiviteten hos substanser som inte är kemiskt definierade och om vilka det föreligger otillräckliga bibliografiska uppgif- ter, skall uttryckas på sådant sätt att det ger otvetydig information om substansernas aktivi- tet, t ex genom att ange den fysiologiska effekt som bestämningsmetoden grundar sig på. Den ''''korta beskrivning av framställningsmetoden'''' som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 5, andra stycket punkt 4 i direktivet 81/851/EEG skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. För att motsvara detta skall den minst omfatta: - omnämnande av de olika stegen i tillverknings- processen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som använts vid framställ- ningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam för-ändring av beståndsdelarna, ÄÄÄÄÄÄÄÄÄ 1 EGT nr L 11, , s. 18. 2 EGT nr L 183, , s. 33. 1991/92:107 Bil. 1-vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som vidtagits för att säkerställa att den färdiga produkten är homogen, - den faktiska tillverkningsformeln med mängdupp- gifter för alla substanser som använts, varvid dock i fråga om hjälpämnen, i den mån detta är nödvändigt på grund av läkemedelsformen, endast ungefärliga mängder behöver anges. Varje sub- stans som kan för-svinna under tillverkningspro- cessens gång skall omnämnas, - uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra data i den dokumentation som ingår i registreringsan- sökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av den farmaceu- tiska specialiteten. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIAL I detta avsnitt avses med ''''utgångsmaterial'''' alla beståndsdelar som ingår i den farmaceutiska specialiteten och, om så är nöd- vändigt, den behållare som avses i avsnitt A, punkt 1 ovan. De uppgifter och den dokumentation som ingår i ansökan om försälj-ningstillstånd enligt punkt 9 och 10 i artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EEG måste innefatta resultaten av de undersökningar som utförts avseende kvalitetskontrollen för samtliga använda beståndsdelar. Dessa skall ställas samman enligt de anvisningar som följer. Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer Monografierna i den Europeiska farmakopén skall gälla för alla substan-ser som förekommer där. För övriga substanser får varje medlemsstat i fråga om pro- dukter som framställts inom det egna landet kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén. Beståndsdelar som uppfyller kraven i den Europeiska farmako- pén eller någon av medlemsstaternas farmakopé skall anses till- fredsställande ha uppfyllt kraven enligt punkt 9 artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EEG. I detta fall får be- skrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hän- visning till ifrågavarande farmakopé. Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i den Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén hos en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar vilka inte nämns i farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dessa uppges som en lämplig undersökningsmetod skall anges. Hänvisning till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i sådana fall där substansen varken är beskriven i den Europeiska eller i den berörda nationella farmakopén. I sådana fall skall monografin översändas, om så krävs med en översättning som sökanden skall svara för. Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktivet 78/25/EEG. De rutinundersökningar som skall göras på varje sats av ut- gångsmaterial skall deklareras i ansökan om försäljningstill- stånd. Dessa undersökningar måste vara tillräckligt ingående för att säkerställa att varje tillverkningssats av utgångsmaterial uppfyller kvalitetskraven i den ifrågavarande farmakopémonogra- 1991/92:107 Bil. Skulle en specifikation enligt någon monografi i den Europeis- ka farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte vara till- räcklig för att säkerställa substansens kvalitet, får de an- svariga myndigheterna begära mera ändamålsenliga specifikationer från den som skall ansvara för försäljningen av produkten. Utgångsmaterial som inte är upptagna i någon farmakopé Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi under följande rubriker: a) ''''Substansens namn'''' enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2 skall kompletteras med uppgift om varje handelsnamn eller vetenskapliga synonymer; b) ''''Beskrivningen av substansen'''', utformad på liknande sätt som används i beskrivande avsnitt i den Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, särskilt rörande den molekylära strukturen, i tillämpliga fall. Den måste i så fall åtföljas av en kort beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställ- ningsmetoden, bör beskrivningen vara tillräck- ligt utförlig för att karakterisera en substans som är både med avseende på samman- sättning och verkan. c) ''''Identifieringsmetoder'''' får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt. d) ''''Renhetsprov'''' skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som med hänsyn till den kom- bination av sub-stanser som avses i ansökan kan inverka ogynnsamt på läkemedlets stabilitet eller snedvrida analysresultaten. e) ''''Analystekniken'''' måste beskrivas tillräckligt utförligt för att kunna upprepas vid kontroll- undersökningar på begäran av den ansvariga myndigheten. Alla speciella apparater eller den särskilda utrustning som kommer i fråga skall beskrivas tillräckligt utförligt, eventuellt tillsammans med figur. Uppgift skall lämnas om reagensens sam-mansättning och om framställ- ningsmetoden, om så erfordras. Metodens standardfel, dess tillförlitlighet och gränserna för godkännande av resultatet skall anges och vid behov beläggas med hänsyn till av vad som är utförbart enligt tillgänglig vetenskaplig kunskap. För komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall där flera farmakologiska verk- ningar nödvändiggör en kemisk, fysikalisk eller biologisk kontroll av de viktigaste bestånds- delarna, och de fall som omfattar produkter in- 1991/92:107 Bil. 1nehållande en eller flera grupper av ämnen med lik-artad verkan och för vilka en samlad ana- lysmetod kan godtas. f) ''''Eventuella särskilda försiktighetsmått som kan vara nödvändiga att iaktta vid lagring'''' av utgångsmaterial skall anges jämte, om så erfor- dras, dess hållbarhetstid. D. KONTROLLUNDERSÖKNINGAR UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 9 och 10 artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EEG skall omfatta upplysningar om de kontroller som görs av mellanprodukterna under tillverkningens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningspro- cessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper. Dessa undersökningar är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen när en sökande undantagsvis föreslår en analysteknik för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samt- liga aktiva be-ståndsdelar (eller av samtliga hjälpämnen som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna). Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är avhängig av processkontroll, särskilt i de fall då läkemedlet huvdsakligen definieras genom framställningssättet. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om för-säljningstillstånd enligt punkt 9 och 10 artikel 5, andra stycket i direktivet 81/851/EEG skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten. De skall redovisas enligt följande anvisningar. Allmänna kännetecken för de olika läkemedels- formerna Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna känne- tecken som kan utföras under tillverkningens gång skall ingå i kontrollen av slutprodukten. Som en vägledning och med reservation för eventuella krav i den Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas nationella farmakopéer anges under punkt 5 nedan de allmänna kännetecken som skall uppges för olika läkemedelsformer. Dessa undersökningar skall när så erfordras avse kontroll av medel-vikter och största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysika- liska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, såsom klarhet, färg, smak, fysikaliska kännetecken, såsom täthet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall sökanden ange de normer och toleranser som gäller i varje särskilt fall. Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna Beskrivningen av de metoder som skall användas för analys av den färdiga produkten skall ange tillvägagångssätten för identifie- ring och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelar- na tillräckligt ingående så att de lätt kan upprepas, antingen i ett representativt prov från tillverkningssatsen eller i ett 1991/92:107 Bil. 1antal dosenheter var för sig. Genomgående gäller att metoderna måste motsvara aktuell veten- skaplig standard och innefatta uppgifter och förklaringar om analysmetodens standardfel och tillförlitlighet samt om de maximalt tillåtna avvikelserna. I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket kompli- cerade under-sökningar, något som skulle vara svårt att genom- föra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverk- ningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall om möjligt kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för de an- svariga myndigheterna att försäkra sig om att läkemedlets sam- mansättning överensstämmer med den uppgivna deklarationen efter det att det har börjat säljas. En bestämning av den biologiska aktiviteten är obligatorisk när fysikalisk-kemiska metoder inte är tillräckliga för att ge ett tillfredsställande besked om produktens kvalitet.