prop · GF03107 · 1992-01-01 00:00:00 — När ett läkemedel som inte absorberas systemiskt kan övergå i ett livsmedel som härrör från ett behandlat djur (intramammära preparat etc.), skall den kvantitativa bestäm- ningen av restmängder enligt punkt D utföras varje gång. 1991/92:107 Bil. om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga i de fall läkemedel (särskilt antimikrobiella medel) används för att förebygga eller behandla infektionssjukdomar hos djur. REDOVISNING AV UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION Såsom vid allt vetenskapligt arbete skall den akt som innehåller toxikologiska och farmakologiska undersökningar innefatta fö- ljande: a) en introduktion som definierar ämnet, åtföljd av alla relevanta publicerade referenser; b) en utförlig redogörelse för försöksuppläggningen som anger skälen för ett eventellt utelämnande av vissa av de undersökningar som räknats upp ovan, en beskrivning av de metoder, den appara- tur och de material som använts, uppgifter om försöksdjurens art, ras eller stam, varifrån de levererats, deras antal, miljöbetingelser och utfodring, däribland om de varit fria från specifika patogener (SPF) eller traditionella patogener; c) alla resultat som framkommit, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma. Originaldata bör beskrivas tillräckligt utförligt för att möjlig- göra en kritisk värdering av resultaten oberoen- de av för-fattarens tolkning. I förklararande och illustrerande syfte kan resultaten åtföljas av avbildningar av kymogram, mikrofotografier etc.; d) en statistisk analys av resultaten, när en sådan motiveras av undersökningsprogrammet jämte variationen i redovisade data; e) en objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i konklusioner om substansens toxikologiska och farmakologiska egenskaper, om dess säkerhetsmarginal hos försöksdjuren och de djur för vilka läkemedlet är avsett, om dess eventuella biverk-ningar, om dess användningsom- råde, om dess aktiva dosnivåer och om möjliga inkompatibiliteter. f) en uppgift huruvida de beståndsdelar som ingår i läkemedlet an-vänds i humanläkemedel. Om så är fallet bör en rapport samman-ställas om alla effekter (inklusive biverkningar) som observe- rats hos människor jämte deras orsaker i den mån dessa kan vara av be-tydelser för värderingen av det veterinärmedicinska läkemedlet, belysta när så är lämpligt med försöksresultat eller refe- renser om så är lämpligt. När beståndsdelar som ingår i läkemedlet inte eller inte längre används som humanläkemedel bör skälen för detta anges; g) en utförlig redogörelse för och en grundlig diskussion av de försöksresultat som rör rest- koncentrationer i livsmedel jämte en värdering 1991/92:107 Bil. 1av riskerna därmed för människor. Alla omstän- digheter som kan vara av betydelse, i synnerhet vad gäller människors matvanor och förekomsten i miljön av främmande ämnen bör be-aktas. För varje föreslagen användning skall denna redo- görelse åtföljas av förslag rörande de läkeme- delsfria tider som med tillämp-ning av lämplig säkerhetsmarginal skall fastställas för att säkerställa att inga restmängder kvarstår i livsmedel, eller, om detta inte är möjligt, att säkerställa att att varje risk för människor utesluts genom att tillämpa internationellt erkända kriterier: dos utan effekt på djur, acceptabel daglig dos (ADD), en säkerhetsmargi- nal av 1:100 eller ó 1:100 enligt tillgängliga uppgifter etc.; h) alla uppgifter som är nödvändiga för att göra den som skall svara för den kliniska använd- ningen förtrogen med hur den föreslagna pro- dukten skall användas. Diskussionen skall kompletteras med förslag i händelse av biverk- ningar och möjlig behandling vid akuta toxiska reaktioner hos de djur som produkten är avsedd att tillföras; i) en sammanfattning tillsammans med noggranna hän- visningar till publicerade referenser. KLINISKA PRÖVNINGAR De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd i enlighet med punkt 10 artikel 5, andra stycket, i direktivet 81/851/EEG skall redovisas såsom före- skrivs i kapitel I och II nedan. UTFÖRANDE AV PRÖVNINGARNA Syftet med kliniska prövningar är att visa eller fastställa läkemedlets terapeutiska effekt, dess indikationer och kontrain- dikationer alltefter djurart och ålder, hur medlet skall an- vändas, vilka biverkningar som det kan förväntas ge och dess säkerhet under normala användnings-betingelser. Kliniska prövningar skall föregås av tillräckliga farmakolo- giska och toxikologiska undersökningar som utförts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv och, när så är möjligt, genom undersökningar som helst skall ha utförts på en eller flera av de djurarter för vilka läkemedlet är avsett att an- Försöksledaren måste göra sig förtrogen med de slutsat- ser som dragits från dessa preliminära prövningar. Såvitt möjligt skall kliniska prövningar utföras med kontroll- djur (kontrollerade kliniska prövningar). Om det är ekonomiskt försvarbart, bör den erhållna terapeutiska effekten jämföras både med effekten av placebo och med ingen behandling och/eller med ett etablerat läkemedel vars effekt är känd. Samtliga er- hållna resultat, oavsett om de är positiva eller negativa, skall redovisas. 1991/92:107 Bil. 1991/92:107 Bil. 1 De metoder som tillämpats för att ställa diagnos skall anges. Resultaten skall redovisas med hjälp av kvantitativa eller konventionella kriterier (kryssmarkering etc.). Uppgifter om kliniska prövningar skall vara tillräckligt ut- förliga för att möjliggöra en objektiv värdering. Journalföring av kliniska observationer Alla uppgifter skall lämnas av den som ansvarar för prövningen på in-dividuella dataformulär i fråga om individuell behandling och samlingsformulär i fråga om kollektiv behandling. Uppgifterna skall presenteras enligt följande: a) namn, adress, befattning och akademiska meriter för den som ansvarar för prövningen; b) plats och datum för behandlingen; djurägarens namn och adress; c) i fråga om individuell behandling och kollektiv behandling, om det senare varit fallet, full- ständig identifiering av försöksdjuren, namn eller registernummer, art, ras eller stam, ålder, vikt, kön (i fråga om hondjur lämnas uppgift om dräktighet, laktation och i fråga om fåglar, äggläggning etc.); d) uppfödningsmetod och utfodring, med angivande av art och mängd av eventuella fodertillsatser; e) anamnes (så fullständig som möjligt), uppkomst och förlopp av eventuella tillstötande sjuk- domar; f) diagnos och hur den ställts; g) sjukdomens symtom och svårighetsgrad, om möjligt i enlighet med konventionella kriterier (kryss- markering etc.); h) läkemedlets dosering, administreringssätt/väg/- frekvens och eventuella försiktighetsmått som vidtagits under tillförseln (injektionsduration etc.); i) behandlingsduration och efterföljande observa- tionstid; j) alla uppgifter om läkemedel (utöver det som prövas) som givits , antingen före eller med försöks- preparatet och, i det senare fallet, uppgifter om vilka interaktioner som observerats; k) samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller negativa resultat) jämte en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av de objektiva under-sökningar av aktiviteten (laboratorie- undersökningar, funktionstest), som krävs för att utvärdera användningen; de metoder som tillämpats måste anges och betydelsen av alla variationer i resultaten förklaras (t ex metod- variationer, variationer mellan individer eller vad gäller läkemedelseffekten); enbart att ha 1991/92:107 Bil. 1påvisat en farmako-dynamisk effekt hos djur är inte tillräckligt som underlag för slutsatser om en eventuell terapeutisk effekt; l) alla uppgifter om iakttagna biverkningar oavsett om de är skadliga eller ej, och om eventuella åtgärder med anledning därav; relationen mellan orsak och verkan skall om möjligt undersökas; m) effekten på djurets prestationsförmåga (t ex: äggläggning, mjölkproduktion och fortplantnings- funktion); n) en slutsats om varje individuellt fall eller, när det gäller kollektiv behandling, om varje kollektivt fall; Om en eller flera uppgifter under a) till n) utelämnas, skall förklaring lämnas. När sökanden i fråga om vissa indikationer för läkemedlet kan visa att han inte är i stånd att lämna fullständiga uppgifter om den terapeutiska effekten på grund av att: a) indikationerna för vilka läkemedlet i fråga är avsett uppträder så sällan att sökanden inte kan anses skyldig att lämna fullständiga uppgifter, b) den vetenskapliga kunskapen inte har nått tillräckligt långt för att medge fullständiga uppgifter, får försäljningstillstånd utfärdas på följande villkor: a) det berörda läkemedlet får lämnas ut endast mot veterinärrecept och får, i särskilda fall, ges endast under sträng övervakning av veterinär, b) bipacksedeln och all annan information måste fästa veterinärens uppmärksamhet på att det i vissa angivna avseenden saknas ännu tillräckliga uppgifter om läkemedlet i fråga. Den som ansvarar för försäljningen av det veterinärmedicinska läkemedlet måste vidta alla nödvändiga åtgärder för att säker- ställa att de originaldokument som bildat underlag för de data som redovisats arkiveras från det att ansöknings- akten lämnats in till den ansvariga myndigheten. De kliniska observationer som avses i avsnitt 1 skall summeras i en sammanfattning av prövningarna och resultaten av dessa, varav särskilt skall framgå: a) antalet djur behandlade antingen individuellt eller kollektivt med angivande av art, ras eller stam, ålder och kön; b) antal djur som utgått ur försöken innan det avslutats och orsaken till detta; c) i fråga om kontrolldjuren, huruvida de - inte fått någon behandling - fått placebo - fått något annat läkemedel med känd effekt; d) frekvensen av observerade biverkningar; e) iakttagelser vad gäller effekten på prestations- förmågan, (t ex äggläggningen, mjölkproduktionen och fortplantningsfunktionen), när läkemedlet är avsett för djur hos vilka avkastningen är en 1991/92:107 Bil. 1viktig faktor; f) uppgifter om djur som ingått i försöken hos vilka det föreligger ökad risk för ogynnsamma effekter på grund av deras ålder, upp-födning eller utfodring eller det ändamål för vilket de är avsedda eller djur för vilka särskild hänsyn måste tas på grund av deras fysiologiska eller patologiska tillstånd. g) en statistisk analys av resultaten när detta är motiverat på grund av försöksuppläggningen. Slutligen skall den som ansvarar för prövningen dra allmänna slutsatser från försöksdata, genom att avge ett utlåtande om läkemedlets oskadlighet under normala användningsbetingelser, dess terapeutiska effekt, lämna alla uppgifter av värde vad gäller läkemedlets indikationer och kontra-indikationer, dess dosering och genomsnittlig behandlingsduration och, när så är lämpligt, alla interaktioner som observerats med andra läke- medel eller fodertillskott jämte eventuella särskilda försiktig- hetsmått som bör iakttas under behandlingen och de kliniska symtomen vid över-dosering. SEKVENSMETODEN Denna metod består i att, med ledning av de farmakologiskt verksamma doserna som bestämts under behandlingsförsöken med läkemedlet och med beaktande av de högsta tolererade doserna som observerats under undersökningen av toxiciteten efter tillförsel av en enstaka dos enligt med punkt B.1., beräkna en icke-letal teoretisk dos för det berörda djuret. Denna dos skall därefter ges till ett djur som observeras mycket noggrannt för att få mesta möjliga information om läkemedlets effekter. Om djuret inte visar några symtom på att inte tåla dosen, skall försöket fortsättas med ett annat djur och med en så pass mycket högre dos som den som ansvarar för prövningen bedömer vara lämpligt. Om djuret lätt tolererar denna nya dos, skall försöket fortsätta med en ännu högre dos. Den övre gräns som inte får överskridas markeras av den dosnivå som ger upphov till toxiska symtom. Om djuret dör, skall försöket upprepas med en lägre dos, o s v. Syftet är att bestämma en enstaka dos som ger en gynnsam farmakologisk effekt utan att skada djuret. 1991/92:107 Bil. med ändringar i direktiv /852/EEG om tillnärmning av med- lemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxi- kologiska och kliniska normer och prövningsplaner rörande pröv- ning av veterinärmedicinska läkemedel (87/20/EEG) EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen, särskilt artikel 100 i detta, med beaktande av kommissionens förslag1, med beaktande av yttrande2, med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttran- de3, och med beaktande av följande: Prövningen av veterinärmedicinska läkemedel måste regelbundet anpassas till de vetenskapliga och teknologiska framstegen för att värna om hälsan hos konsumenterna av animalier och säker- ställa ett optimalt skydd av hälsotillståndet för djuren inom gemenskapen. För att uppnå detta optimala skydd för folkhälsan får de resurser som tilldelats farmaceutisk forskning inte förspillas på föråldrade eller repetitiva försök som en följd av skillnader i medlemsstaternas värdering av vetenskapens och teknikens ståndpunkt. Av etiska skäl är det därför nödvändigt att så snart vetenska- pliga och tekniska framsteg så tillåter, ersätta befintliga metoder med metoder som innebär så få försöksdjur som möjligt. Det är därför nödvändigt att införa en snabb procedur för att få till stånd en anpassning till de tekniska framstegen av de krav rörande prövning av veterinärmedicinska läkemedel som räknas upp i bilagan till direktivet 81/852/EEG4 genom att etablera en nära samverkan mellan medlemsstaterna och kom- missionen inom en kommitté för anpassning till tekniska framsteg av direktiven för undanröjande av tekniska handelshinder inom sektorn veterinärmedicinska läkemedel''''. De krav som ställs på prövning av veterinärmedicinska läkeme- del måste också kunna revideras snabbt genom samma procedur, under beaktande av den utveckling av undersökningsmetoder och god laboratoriesed som etablerats inom gemenskapen eller inom internationell handel med veterinärmedicinska läkemedel. ÄÄÄÄÄÄÄÄÄ 1 EGT nr C 293, 5.11.1984, s. 6. 2 EGT nr C 36, , s. 152. 3 EGT nr C 160, , s. 18. 4 EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 16. 1991/92:107 Bil. 1HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE: Artikel 1 Direktivet 81/852/EEG ändras härmed enligt följande: 1. Följande artiklar 2a, 2b och 2c skall infogas: ''''Artikel 2a Alla ändringar som är nödvändiga för att anpassa bilagan med hän-syn till de tekniska framstegen skall företas i enlighet med det förfarande som fastställts i artikel 2c. I förekommande fall skall kommissionen föreslå rådet att för-farandet i artikel 2c revideras i överensstämmelse med de detalje-rade bestämmel- ser som utfärdats för utövandet av de befogen- heter i fråga om tillämpningen som kommissionen fått sig tilldelade. Härmed inrättas en kommitté för anpass- ning till tekniska fram-steg av direktiven för undanröjande av tekniska handelshinder inom sektorn veterinärmedicinska läkemedel, i det följande kallad ''''kommittén''''. Den skall bestå av representanter för medlemsstaterna med en representant för kommissionen som ordförande. Kommittén skall fastställa sin egen arbetsordning. Vid tillämpningen av det förfarande som avses i denna artikel skall ärendena hänskjutas till kommittén av ordföranden, antingen på hans eget initiativ eller på begäran av representan- ten för en medlemsstat. Representanten för kommissionen skall tillställa kommittén ett utkast till de åtgärder som bör vidtas. Kommittén skall avge sitt yttrande om utkastet inom en tidsfrist som fastställts av ordföranden med beaktande av hur brådskande ärendet är. Den skall basera sitt yttrande på kvalificerad majoritet, varvid medlemsstaternas röster skall vägas i enlighet med vad som föreskrivits i artikel 148.2 i fördraget. Ordföranden skall inte delta i om- röstningen. 3.a)Kommissionen skall vidta de åtgärder som föreslagits när de överensstämmer med kommitténs yttrande. b) När de åtgärder som föreslagits inte står i överensstäm-melse med kommitténs yttrande eller om inget yttrande av- givits, skall kommissionen utan dröjsmål lämna förslag till rådet om vilka åt- gärder som bör vidtas. Rådet skall fatta beslut med kvalificerad majoritet. 1991/92:107 Bil. 1991/92:107 Bil. 1c)Om rådet inte har reagerat efter att det tillställts försla- get, skall de föreslagna åtgärderna vidtas av kommissionen. ''''; 2. Del 1 i bilagan ''''Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) undersökningar av veterinärmedicinska läkemedel'''' skall ändras enligt följande: a) i A) skall följande avsnitt infogas: ''''4. En förklaring till valet av sammansätt- ning, beståndsdelar och behållare skall ges med ledning av data från farmaceutiskt ut- vecklingsarbete. Översatsning i förhållande till deklarationen skall anges jämte motive- ring. ''''; b) i B) skall följande femte strecksats infogas: - ''''experimentella studier som legat till grund för validering av tillverknings- processen i de fall en icke gängse metod använts eller där tillverkningsprocessen är av avgörande betydelse för produk- ten. ''''; c) i C) 2), skall punkt b) ersättas med följande: ''''b) beskrivningen av substansen utformad på liknande sätt som används i beskrivande avsnitt i den Europeiska farmakopén skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, särskilt rörande den molekylära strukturen i förekommande fall. Den måste åtföljas av en adekvat beskrivning av syntes-metoden. När substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställl- ningsmetoden bör beskrivningen vara till- räckligt utförlig för att karakterisera en substans som är både med avseende på sammansättning och verkan. ''''; 3. Del 2 i bilagan ''''Toxikologiska och farmakologis- ka undersökningar'''' skall härmed ändras enligt följande: a) Följande stycke skall infogas efter de två inledande styckena: ''''Medlemsstaterna skall se till att laboratori- eundersökningarna utförs i enlighet med de priciper om god laboratoriesed som erkänts genom EG-lagstiftningen inom området pröv- ningsplaner för farliga ämnen, eller om sådana saknas, i enlighet med dem som rekommenderats av och utveckling (). b) I kapitel I B) 1) skall fjärde stycket ersättas med följande: 1991/92:107 Bil. 1''''Denna prövning skall avse de symtom som observeras och de lokala reaktioner som kan uppträda. Den period under vilken försöks- djuren skall observeras skall fastställas av försöks-ledaren med hänsyn till vad som kan vara tillräckligt för att påvisa vävnads- eller organskador eller läkning, vanligen , men ej , dock utan att utsätta djuren för långvarigt lidande. Djur som dör skall underkastas obduktion liksom samtliga vid slutet av observationstiden överlevande djur. Histopatologiska under-sökningar bör göras av alla organ som uppvisar makroskopiska föränd- ringar vid obduktionen. Största möjliga infor- mations-mängd skall eftersträvas från de djur som används vid pröv-ningen. Undersökningar av toxiciteten efter enstaka dos skall utföras på sådant sätt att tecken på akut toxicitet avslöjas och dödsorsaken fastställs så långt det rimligtvis är möjligt. På lämpliga arter bör göras en kvantitativ värdering av den ungefärliga letala dosen och inhämtas infor- mation om förhållandet mellan dos och effekt varvid det dock inte ställs höga krav på precision. Artikel 2 Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som är nödvändiga för att följa detta direktiv . De skall utan dröjsmål underrätta kommissionen om detta. Artikel 3 Detta direktiv är riktat till medlemsstaterna. På rådets vägnar G. 1991/92:107 Bil. om tillnärmning av medlemsstaternas åtgärder vad gäller med- delande av försäljningstillstånd för högteknologiska läkemedel på marknaden, särskilt sådana som framställts genom bioteknologi (87/22/EEG) EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekono- miska gemenskapen, särskilt artikel 100 i detta, med beaktande av kommissionens förslag1 med beaktande av yttrande2, med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttran- de3, och med beaktande av följande: Det främsta syftet med alla bestämmelser som rör tillverkning och distribution av läkemedel måste vara att värna om folkhäl- san. En förutsättning för att högteknologiska läkemedel, som kräver långvarig och kostnadskrävande forskning, skall kunna fortsätta att utvecklas i är att de bestämmelser som reglerar verksamheten är gynnsamt utformade, i första hand genom att erbjuda identiska villkor för att få försäljningstillstånd för dessa produkter inom hela gemenskapen. Rådets direktiv /319/EEG av om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författ- ningar och som gäller farmaceutiska specialiteter4, senast ändrat genom direktivet 83/570/EEG5, har fast- ställt vissa procedurer för att samordna nationella beslut om försäljningstillstånd för farmaceutiska specialiteter avsedda för människor. Enligt dessa bestämmelser får läkemedelsföretag begära att en medlemsstat tar skälig hänsyn till att tillstånd redan utfärdats av en annan medlemsstat. Rådets direktiv /851/EEG av om till- närmning av medlemsstaterna lagstiftning i fråga om veterinärlä- kemedel6 har anvisat en procedur för att samordna natio- nella beslut som rör veterinärläkemedel. Dessa procedurer är dock inte tillräckliga för att säker- ställa att högteknologiska produkter bereds tillträde till den stora förenade marknaden inom hela gemenskapen som de har behov av. ÄÄÄÄÄÄÄÄÄ 1 EGT nr C 293, 5.11.1984, s. 1. 2 EGT nr C 36, , s. 152. 3 EGT nr C 160, , s. 18. 4 EGT nr L 147, , s. 13. 5 EGT nr L 332, 28.11.1983, s. 1. 6 EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 1. 1991/92:107 Bil. 1Inom denna tekniskt avancerade sektor har de nationella myndig- heterna inte alltid tillgång till den vetenskapliga expertis som krävs för att lösa problem i anslutning till högteknologiska läkemedel. För att uppnå likformighet i besluten inom hela gemenskapen är det följaktligen viktigt att inom gemenskapen erbjuda en meka- nism för samverkan innan det fattas några nationella beslut om högteknologiska läkemedel. Denna samverkan inom gemenskapen bör utvidgas till att omfatta immunologiska produkter och blodersättningsmedel som framställts genom nya bioteknologiska metoder samt nya produkter baserade på radioisotoper. En förutsättning för att de skall kunna utvecklas i är att det finns en tillräckligt stor och homogen marknad. Behovet av nya tekniska föreskrifter att tillämpas på hög- teknologiska läkemedel eller av ändring i befintliga bestäm- melser måste undersökas genom ett preliminärt samråd mellan medlemsstaterna och kommissionen inom de ansvariga kommitteerna för att inte äventyra framstegen inom den farmaceutiska for- skningen och säkerställa ett optimalt skydd för folk- hälsan inom gemenskapen. Artikel 1 Innan beslut fattas om försäljningstillstånd, återkallelse eller, med stöd av artikel 4.2, tillfällig återkallelse av försäljningstillstånd för läkemedel som är upptagna i bilagan skall medlemsstaternas ansvariga myndigheter i enlighet med artiklarna 2, 3 och 4 hänskjuta ärendet för yttrande till de kommittéer som avses i artikel 8 i direktivet 75/319/EEG och artikel 16 i direktivet 81/851/EEG. Artikel 2 1. Så snart de ansvariga myndigheterna tar emot en ansökan om till-stånd att försälja ett läkemedel som är upptaget i bilagan (förteckning A och B) skall de på begäran av den som ansvarar för ansökan om för-säljningstillstånd hänskjuta ärendet för yttrande, antingen till specia- liteter eller , alltefter kom- mitténs kompetens. Begäran skall vara skriftlig och ges in till berörda ansvariga myndigheter med ansökan om försälj- ningstillstånd. En kopia skall sändas till den berörda kommit- tén. Så snart de ansvariga myndigheterna tar emot en ansökan om till-stånd att försälja ett läkemedel som framställts genom de nya bio-teknologiska metoderna och som är upptaget i förteckning A i bilagan skall de hänskjuta ärendet för yttrande, antingen till specialiteter eller till , alltefter kommitténs