prop · G603122 · 1982-12-31 00:00:00 — Läkaren eller tandläkaren börha det omedelbara ansvaret för urvalet, behandlingen och kontrollen avpatienterna eller försökspersonerna. När den kliniska prövningen sker på sjuka människor isamband med sjukdomsbehandling talar man om patienter. När den sker på fulltfriska människor utan samband med sjukdomsbehandling, talar man om försökspersoner.När jag i det följande talar om läkare och patienter avser jag i tillämpligafall även tandläkare och försökspersoner. 1982/83:122 12 3.6 Innehållet i anmälan Vad gäller innehållet i själva anmälan har bådesocialstyrelsen och framhållit att kraven börskärpas. De framhåller att en anmälan bör innehålla, förutom uppgifter av rentadministrativ natur, en redovisning av den plan enligt vilken prövningen skallgenomföras samt uppgifter om dokumentation rörande läkemedlets egenskaper. Beträffande kravet på en utförligare redovisning avprövningsplanen vill jag peka på det förhållandet att utvecklingen av kliniskprövningsmetodik medfört väsentligt ökade kunskaper om hur kliniska prövningarskall planeras för att bli framgångsrika. Principerna för patienturval,prövningsmodell samt metoder för registrering av effekter och biverkningarmåste redovisas. Även uppgifter om statistiska metoder för beräkning avstorleken på pafientmaterialet och om hur effekterna skall värderas är avstörsta betydelse. En utförligare redovisning av prövningsplanen ger såledessocialstyrelsen bättre möjligheter att bedöma prövningen. Jag kan därför ställamig bakom det förslag till utökad prövningsplan som översiktligt har redovisatsi den Nordiska läkemedelskommitténs förslag till gemensamma riktlinjer. När detgäller kravet på att anmälan skall innehålla en utökad dokumentation avseendefrämst läkemedlens farmacevtiska och toxikologiska egenskaper gör jag följandebedömning. En skyldighet att inlämna ytterligare dokumentation inför en kliniskprövning torde vanligen inte medföra någon svårighet förläkemedelstillverkaren. Normalt innebär kravet endast en fidigareläggning avden dokumentafion som krävs för att få ett läkemedel registrerat. Dentoxikologiska och farmacevtiska informationen är emellertid ibland inte heltframtagen då de första kliniska prövningarna inleds. I sådana fall förutsätterjag att en diskussion kommer till stånd mellan och tillverkarenför att bestämma vilken dokumentation som skall lämnas in. Merarbetet förtillverkaren bedömer jag därför som obetydligt. För innebär de ökade kraven påanmälningarna ett merarbete i detta skede. De skärpta reglerna jämteresursförstärkningarna vid som jag strax kommer att föreslå börleda till att kvalitativt mer fullvärdiga och säkra produkter kommer tillanvändning i prövningarna. Vidare förutsätter jag att de föreslagna åtgärdernakommer att minska arbetsbörda med de registreringsansökningarsom följer på de kliniska prövningar som genomförts med de nya skärpta kraven. Som ett resultat av att kraven på kliniska prövningarskärps kommer sannolikt antalet prövningar att minska. Prövningar av mindrevetenskapligt intresse, bl.a. sådana prövningar vars främsta syfte är attmarknadsföra läkemedlet, kommer att minska i antal. De prövningar som genomförstorde bli av högre kvalitet än tidigare och det synes rimligt att anta att hälso-och sjukvårdens nytta av prövningsresultaten ökar. Väl planerade och genom- 1982/83:122 13 förda kliniska prövningar är det effektivaste sättet attföra ut nya läkemedel i sjukvården och att sprida kunskaper dm medlens rättaanvändning och begränsning. Bestämmelser om kraven på innehållet i en anmälan omklinisk läkemedelsprövning kan meddelas av regeringen eller, efter regeringensbemyndigande, av . 3.7 Ansvaret för prövningen Jag delar mening att ansvaret för enklinisk läkemedelsprövning bör ligga på tillverkaren vad gäller den farmacevtiskaoch djurexperimentella dokumentationen samt riktigheten av de uppgifter som hanhar lämnat i anmälan. Överläkaren eller distriktsläkaren har liksom beträffandeannan medicinsk verksamhet skyldighet att tillse att prövningen utförs påföreskrivet sätt. Den prövande läkaren bör anmäla prövningen tillsocialstyrelsen, svara för att nödvändiga upplysningar om prövningen ges tillstyrelsen och även i övrigt hålla en fortlöpande kontakt med styrelsen samt gein en slutlig rapport om prövningen till styrelsen. Denne läkare svararnaturligtvis också för att prövningen kommer till stånd och genomförs påföreskrivet sätt. Patienterna har en central roll vid den kliniskaprövningen. De har dock små möjligheter att sätta sig in i prövningensuppläggning och syfte och det är också de som är utsatta för eventuellaskaderisker med prövningen. Av dessa skäl är det viktigt att prövningengenomförs och författningsbestämmelserna utformas på ett sådant sätt, attpatienterna ges ett fullgott skydd. Jag anser därför att som huvudregel börgälla, att de skall ha lämnat sitt samtycke till att delta i prövningen. När det gäller prövningar sora inte har samband medsjukdomsbehandling anser jag att kravet på samtycke skall gälla utan undantag.För barn skall vårdnadshavarens samtycke inhämtas. Sådana prövningar bör intefå ske på den som är omyndigförklarad och ej heller på den som efter särskiltbeslut bereds värd oberoende av eget samtycke. I sistnämnda hänseende avser jagden som vårdas med stöd av lagen (1966:293) om beredande av sluten psykiatriskvård i vissa fall (LSPV) eller lagen (1967:940) angående omsorger om vissapsykiskt utvecklingsstörda (omsorgslagen). Beträffande kliniska prövningar som utförs i samband medsjukdomsbehandling finns det enligt min mening inte anledning att lika strängtupprätthålla kravet på ett obligatoriskt medgivande från patienten. I dessafall rör det sig ju om behandling av en sjukdom och ett sjukdomstillstånd, ävenom det ofta sker med ett läkemedel som ännu inte har godkänts. Och i många fallkan det vara praktiskt svårt att inhämta ett medgivande. Jag anser emellertidatt kravet på medgivande bör gälla även vid denna typ av prövningar, då detgäller en vuxen, myndig människa. Om ett medgivande inte kan inhämtas på grundav att patienten är medvetslös eller befinner sig i 1982/83:122 14 ett liknande tillstånd bör detta inte utgöra något absoluthinder för att prövningen genomförs. Gäller prövningen ett barn eller någonannan omyndig, bör vårdnadshavarens respektive förmyndarens medgivandeinhämtas, i de fall där detta är praktiskt möjUgt. Till skillnad mot vad som gäller klinisk prövning utansamband med sjukdomsbehandling, ser jag inte någon anledning att beträffandedenna typ av prövning särbehandla den som efter särskilt beslut bereds vårdoberoende av eget samtycke. Den läkare som skall utföra prövningen bör svara för attpatienternas samtycke till prövningen inhämtas. Han bör härvid upplysapatienterna om avsikten med prövningen, hur den skall genomföras och vilkarisker som kan vara förenade med den. Trots de undersökningar och försiktighetsmått som vidtasinför en klinisk läkemedelsprövning finns alltid en viss risk för attprövningen kan förorsaka skador på patienterna. Jag delar därför uppfattningen,att dessa måste ha ett tillfredsställande försäkringsskydd. När det gällerpatienter som deltar i klinisk läkemedelsprövning torde den särskildaläkemedelsförsäkring, som trädde i kraft , ge etttillfredsställande ekonomiskt skydd. Försäkringen anses emellertid inte täckaskador vid prövning på försökspersoner utan samband med sjukdomsbehandling.Ett särskilt försäkringsskydd bör därför tillskapas för dessa fall. Det synesnaturligt att ansvaret för att försäkring tecknas för sådana skador i förstahand läggs på det läkemedelsföretag som har tillverkat det läkemedel somanvänds vid den kliniska läkemedelsprövningen. Om läkemedelstillverkaren intestår bakom prövningen, bör den läkare eller tandläkare som utför prövningensvara för att en sådan försäkring tecknas. En sådan skyldighet torde inteerbjuda några praktiska svårigheter. erbjudernämligen de större försäkringsbolagen läkemedelsföretag och vetenskapligainstitutioner möjlighet att teckna sådana försäkringar. När det gäller platsen för prövningens utförande samtkravet på kompetens hos den ansvarige läkaren ansluter jag mig tillsocialstyrelsens förslag. Jag delar också styrelsens uppfattning vad gällerdistributionen av de läkemedel som används vid klinisk läkemedelsprövning. Som jag har redovisat finns de nuvarandebestämmelserna om kliniska läkemedelsprövningar i tre cirkulär som harmeddelats av . Med hänsyn till de krav som den nyaregeringsformen ställer på normgivningen måste bestämmelser av den natur somdet här är fråga om ges i lag eller med stöd av lag. Jag vill i dettasammanhang upplysa om, att jag har 1982/83:122 15 för avsikt att föreslå regeringen atttillsätta en kommitté med uppgift att se över läkemedelslagstiftningen bl.a.från lagteknisk synpunkt. I avvaktan på resultatet av denna översyn bör degrundläggande bestämmelserna om klinisk läkemedelsprövning tas in iläkemedelsförordningen. Jag vill här också ta upp frågan om sekretess vid dekliniska läkemedelsprövningarna. I motion 1979/80:855 yrkade . att handlingarna vid kliniska prövningar skulle bli offentliga. I sittbetänkande över motionen uttalade socialutskottet (SoU 1981/82:21) att det iprincip ställde sig posifivt till att sådana handlingar gjordes offenfiiga.Utskottet var emellertid inte berett att tillstyrka en författningsändring medhänsyn till pågående överväganden om gemensamma nordiska riktlinjer för kliniskläkemedelsprövning. Utskottet ansåg att frågan borde bedömas i anslutning tillatt tog ställning till dessa riktlinjer. För egen del anser jag att ett ställningstagande fillsekretessen i läkemedelskontrollen inte bör begränsas till de kliniskaläkemedelsprövningarna, utan avse läkemedelskontrollen i stort. Jag anser detnaturligt att den kommitté som jag nämnde också överväger desekretessbestämmelser som rör läkemedelshanteringen. De nu föreslagna lagändringarna är av tämligen enkelbeskaffenhet och utgör i huvudsak endast ett lagfästande av en ordning somgällt under snart två årtionden. Lagrådets hörande är enligt min mening därförinte påkallat. bedömer f.n. årligenca 1000 anmälningar om kliniska prövningar. Ansvaret för denna bedömning åvilari första hand den farmakoterapevtiska enhetens sektion för oregistreradeläkemedel. Bedömning av djurfarmakologisk och toxikologisk dokumentation skerdock i vissa fall vid den farmakologiska enheten. Styrelsen anser att den nyainriktningen av de kliniska läkemedelsprövningarna inte kan genomföras utan attytterligare resurser ställs till läkemedelsavdelningens förfogande. Jag delarsocialstyrelsens uppfattning. För att möjliggöra den förstärkning och höjningav kvaliteten på kliniska läkemedelsprövningar som jag i det föregående harföreslagit bör för beräknas 500 000 kr.för att utnyttja bl.a. statisfisk expertis, utöver i prop. 1982/83:100 bil. 7,under förslagsanslaget E 2. Statlig kontroll av läkemedel m.m föreslagetbelopp. Jag har vid min medelsberäkning utgått från att dentid somsocialstyrelsen enligt förslaget kommer att lägga ner på granskning avprövningsanmälningar bör kunna förkorta den fid som styrelsen sedan måste ägnaåt granskning av registreringshandlingar för läkemedlet i fråga. Liksombeträffande övriga kostnader för läkemedelskontrollen skall de nu anvisademedlen helt finansieras av avgifter. 1982/83:122 16 Med hänvisning till vad jag nu har anfört hemställer jagatt regeringen föreslår att 1. dels anta förslaget till lag om ändring iläkemedelsförordningen (1962:701), 2. dels till Statlig kontroll av läkemedel m.m /84 ut över i prop. 1982/83:100 bil. 7 föreslaget förslagsanslag anvisa ytterligare . Regeringen ansluter sig till föredragandens övervägandenoch beslutar att genom proposition föreslå att anta de förslag somföredraganden har laet fram. 1982/83:122 17 Sammanfattning av förslag till nya regler för klinisk läkemedelsprövning Övergång tiU etl ansökningsförfarande föreslår att det nuvarandeanmälningsförfarandet ersätts med ett ansökningsförfarande. En sådan ändringskulle enligt styrelsen ge läkemedelsavdelningen befogenhet att avslåansökningar som inte uppfyller kraven på dokumentation och försöksplanering ochsom inte heller är tillfredsställande motiverade. Styrelsen anser också att- s.k.uppföljande läkemedelsstudier bör omfattas av ansökningsplikten. För att gesocialstyrelsen en verklig möjlighet att bedöma underlaget för ochuppläggningen av en läkemedelsprövning föreslås att granskningstiden vidläkemedelsavdelningen utsträcks från nuvarande till två månader.Vidare föresläs att etisk granskning av kliniska läkemedelsprövningar skallgöras obligatorisk. En klinisk prövning skulle således inte få påbörjas,förrän den regionala etiska kommittén här granskat projektet ochsocialstyrelsen lämnat fillstånd till det. Om en ansökan avslås skall grundernaför avslaget redovisas. Ett avslagsbeslut skall kunna överklagas hosregeringen. föreslår att avsikten med och motiven förundersökningen tydligt skall framgå av ansökningshandlingarna. De etiskaövervägandena skall belysas. Det är därför lämpligt att en kopia avansökningshandlingarna ges in till en etisk kommitté. Uppgift skall lämnas omhur de personer som ingår i prövningen kommer att informeras om prövningens ändamål,uppläggning och risker samt om hur deras samtycke till undersökningen skallinhämtas. 1 ansökningshandlingarna skall noggrant redogöras för de metoder somskall användas för att registrera och värdera läkemedlets effekt ochbiverkningar. Ansökan skall också innehålla en uppgift om hur många patientersom prövningen måste omfatta för att uppnå det angivna målet. Antalet patienterskall baseras på en statistisk uppskattning. Vidare skall tidplan samt platsför undersökningen anges. Förutomuppgift om uppläggningen av prövningen skall ansökningshandlingarna innehållauppgifter om läkemedlets sammansättning, tillverkningsmetod och väsentliga farmacevtisk-tekniskaoch biofarmacevtiska egenskaper. 1 jämförelse med gällande krav innebärförslaget i denna del en väsentlig skärpning av kraven på farmacevtiskdokumentation, med tyngdpunkten lagd på den farmacevtiskt verksamma substansen.Kraven innebär att dokumentationen inför den sista fasen av prövningen ihuvudsak skall vara lika omfattande och välunderbyggd som inför registreringenav läkemedlet. 1982/83:122 18 Detta innebär att en inte obetydlig del av arbetet medkontroll och bedömning av läkemedlet fidigareläggs i förhållande till gällandeordning. Vidare föreslår att ansökningshandlingarna skallinnehålla uppgift om den försäkring som har tecknats för att ekonomiskt skyddapatienten eller försökspersonen vid eventuell skada. anser att kliniska prövningar i huvudsakskall utföras vid sjukhus. Det bör emellertid vara möjligt att förlägga en vissdel av prövningen eller vissa prövningar utanför sjukhusen. Det är nämligenväsentligt att ett nytt läkemedel utprövas under samma kliniska förhållandensom de där läkemedlet efter registreringen kommer att användas. För att förbättra kvaliteten på de kliniskaläkemedelsprövningarna föreslår att kraven på den ansvarigeläkarens kompetens bör skärpas. Styrelsen anser det rimligt att kräva att enklinisk prövning utförs av personer med gedigna kunskaper om prövningsmetodikoch om den aktuella sjukdomens klinik. Skulle läkaren inte haspecialistkompetens/behörighet inom det ämnesområde som prövningen avser, ansersocialstyrelsen att klinikchefen bör svara för att prövningen tillförsäkras denkliniska kompetens som behövs. föreslår att tillverkaren liksom hittillsansvarar för den experimentella, laboratoriemässiga prövningen av nya läkemedelsom föregår den kliniska prövningen. Dennes ansvar innebär bl.a. att han svararför att de uppgifter som lämnats om läkemedlet är riktiga. Den läkaresom genomför prövningen svarar för att patienterna (försökspersonerna) ochberörd personal informeras om uppläggningen av och eventuella risker medundersökningen. Vidare skall han föra en särskild journal över de personer somprövningen utförs på. Läkaren svarar också för att allvarliga eller oftaförekommande biverkningar anmäls till . Han skall inhämtatillstånd hos , innan väsentliga ändringar avprövningsförfarandet vidtas samt till styrelsen rapportera hurprövningen förlöper. Det bör även ankomma på läkaren att underrättasjukvårdshuvudmannen om den kliniska prövningen. Somansvarig för all verksamhet på kliniken har klinikchefen ansvar även för dekliniska läkemedelsprövningar som utförs där. Enligt skallansvaret innefatta skyldighet såväl att hålla sig väl informerad om pågåendeprövningar som att tillse att prövningarna bedrivs på föreskrivet sätt.Klinikchefen skall föra en liggare över de prövningar som utförs på kliniken. 1982/83:122 19 Distribution av det prövade läkemedlet Enligt förslag skall Apoteksbolaget ABansvara för förvaring och distribution av läkemedel och s.k. placebo(blindmedel - ofta overksamma sockermedel eller dyl.) i samband med kliniskaläkemedelsprövningar. framhåller som väsentligt, att denkliniska prövningen ses som ett viktigt steg mot den slutliga registreringen avett nytt läkemedel. Ett av syftena med förslaget är att förkortaregistreringstiden för nya läkemedel och därmed skapa förutsättningar för ensnabbare introduktion av dessa i sjukvården. Styrelsen bedömer det dock intemöjligt att genomföra de föreslagna åtgärderna om inte läkemedelsavdelningentillförs vissa förstärkningar. Styrelsen uppskattar behovet till sju nyatjänster jämte vissa medel för konsultverksamhet. föreslår att särskilda avgifter skall tasut för kliniska prövningar. 1982/83:122 20 Sammanfattning av Nordiska läkemedelsnämndens förslagtill nordiska riktlinjer för klinisk prövning av läkemedel Förslag till nordiska riktlinjer för kliniskläkemedelsprövning antogs av den i december 1981.Riktlinjerna har överlämnats till de nationella hälsovårdsmyndigheterna för attbeaktas vid utformningen av nationella bestämmelser på området. Inledningsvis framhåller nämnden att den med kliniskprövning avser "undersökningar på människa för att på ett systematiskt sättskaffa eller efterpröva kunskap om läkemedels effekt och/eller biverkningar (farmako-dynamik)samt undersökningar av läkemedels absorption, metabolism, utsöndring (farmakokinetik)". Nämnden delar in prövningarna av ett nytt läkemedel i fyrafaser, där den inledande fasen omfattar de första prövningarna på människor ochden avslutande fasen prövningen för godkänd indikation efter registrering avläkemedlet. Enligt förslaget skall en klinisk prövning anmälas tillden nationella hälsovårdsmyndigheten när prövningen avser 1. oregistrerat läkemedel, 2. registrerat läkemedel som prövasför en ny indikation, patientgrupper som inte tidigare är värderade itillräcklig utsträckning eller användning i väsentligt högre doser än för vilkaläkemedlet har godkänts, 3. långvarig prövning som omfattarstora patientmaterial, 4. att fastställa frekvensen avbiverkningar, 5. att klarlägga specifikafarmakologiska effekter i det fall då läkemedlet inte ges för godkändindikation eller i normala doser. Anmälningsplikten omfattar även radioaktiva läkemedel. Skyldighetenatt anmäla prövningen åligger den läkare eller tandläkare som skall ledaprövningen, dvs. ha det direkta ansvaret för urval, behandling och kontroll avpatienterna (försökspersonerna). Anmälan skall göras skriftligt på en särskildblankett. Om prövningen skall ske i samarbete med tillverkaren av läkemedletskall också denne eller dennes nationella ombud underteckna anmälan. Omprövningen skall utföras på ett sjukhus skall anmälan dessutom undertecknas avden där medicinskt ansvarige överläkaren eller motsvarande. Var och en som undertecknat anmälan ansvarar för attprövningen sker i enlighet med gällande bestämmelser. Den nationella hälsovårdsmyndigheten bör kunna hindra atten prövning kommer till stånd, ställa villkor för prövningen och även kräva attden avbryts eller ändras. Anmälaren bör skriftligt underrättas om en sådanåtgärd och om skälen för åtgärden. Underrättelsen bör vara anmälaren 1982/83:122 21 tillhanda senast efter det myndigheten mottoganmälan om prövningen. bör även ha möjlighet att stoppa enprövning i de fall prövningen inte sker i enlighet med gällände bestämmelsereller då andra särskilda skäl föreligger. En anmälan om kUnisk prövning skall innehålla, utöveruppgifter av administrativ natur, en redovisning av den prövningsplan enligtvilken prövningen skall genomföras samt uppgifter om dokumentation rörandeläkemedlets egenskaper. Av prövningsplanen skall framgå uppgift om 1. avsikten med prövningen och motiveringen för att utföraden, 2. den prövningstyp, prövningsmodell och urvalsprincipsom skall användas vid prövningen, 3. beskrivning av patientmaterialet, 4. antalet patienter, som beräknasingå i prövningen, 5. administreringssätt, dosering,doseringsintervall och behandlingstid för det prövade läkemedlet och förläkemedel som används som kontroll, 6. kontrollgrupper ochkontrollbehandling, 7. annan samfidigt pågåendebehandling, 8. hur effekten skall registreras, 9. de kliniska undersökningar, laboralorieundersökningaroch farmakoki-netiska analyser som kommer att företas, 10. metoder för registrering avbiverkningar, 11. hur den särskilda pafientförteckningenoch patientschemat (försöksjournal) kommer att föras för varjepatient/försöksperson som ingår i prövningen, 12. hur prövningskoden kommer attförvaras och på vilket sätt den i nödläge kan öppnas, 13. de åtgärder som kommer att vidtasför att säkra en tillfredsställande läkemedelshantering och för att främja och efterforskagod ordinationsfölj-samhet, 14. resultatvärdering, 15. tidplan för prövningen, 16. hur de patienter/försökspersonersom deltar i prövningen kommer att informeras om den, 17. hur den berörda personalen kommeratt informeras om prövningen och de riktlinjer som skall gälla förläkemedelshanteringen, 18. etiska överväganden i samband med prövningen. Dokumentationen beträffande läkemedlets egenskaper skall avse dess kemiska, farmacevtiska, djurfarmakologiska, toxikologiska,humanfarmakologiska och kliniska egenskaper. Förpackning till läkemedlet och placebopreparatet som äravsedda för klinisk prövning skall vara försedd med påskriften "förklinisk prövning". På förpackningen skall vidare finnas uppgift omläkemedlets namn eller 1982/83:122 22 kodbeteckning, satsnummer, tillverkarens namn och namn påden läkare eller tandläkare som är ansvarig för prövningen. Dessutom börförpackningarna vara försedda med uppgifter om administreringssätt, dosering,förvaring då särskilda krav på förvaring föreligger, utgångsdatum samt vidbehov teknisk bruksanvisning. Patientens (försökspersonens) frivilliga samtycke till attdelta i den kliniska prövningen skall inhämtas. Därvid skall klart framhållasatt medgivandet när som helst kan tas fillbaka. Om samtycke inte kan inhämtasbör orsaken anges. Den läkare eller tandläkare som är ansvarig för denkliniska prövningen skall före prövningens början muntligt och ommöjligt även skriftligt informera pafienten/försökspersonen om - avsikten medprövningen, dess genomförande, möjliga risker och obehag - att ickeregistrerad farmacevtisk specialitet eller placebo kan ingå i prövningen. All personal, som berörs av den kliniska prövningen börinformeras om prövningen och om hur den skall genomföras. Den läkare ellertandläkare som skall leda prövningen ansvarar för att personalen informeras. Alla khniska prövningar skall värderas efiskt. Värderingenbör ske i enlighet med som antogs av 18:e World MedicalAssembly i , , 1964 och reviderades av 29:e Assemblyi , , 1975. Ansvarig läkare eller tandläkare skall möjligtrapportera allvarliga eller ofta förekommande biverkningar fill nationellhälsovårdsmyndighet. Denne skall också skriffiigen underrätta myndighet när manavser att vidta en väsentlig ändring av prövningsplanen. Om prövningen ejpåbörjas eller avbryts innan avsikten uppnåtts skall den ansvarige skriftligenmeddela orsaken fill detta förhållande till myndigheten. Efter prövningens slut skall den ansvarige läkaren ellertandläkaren skriftligen redovisa resultaten till myndigheten. Registreradebiverkningar skall anges.