prop · G40374 · 1980-12-31 00:00:00 — Först har läkemedelsindustrin satsatpå att utveckla radioaktiva preparat för medicinskt bruk. Läkemedelsföretagenhar emellertid ofta utvecklat sådana preparat utan att följa de stränga rutinersom gäller för utvecklingen av andra läkemedel. I många fall finns därför intelika god dokumentation vad avser säkerhet och verkan. Utvecklingen tyder dockpå att allt fler länder i sin lagstiftning går in för att behandla deradioaktiva preparaten som används i medicinskt syfte på samma sätt som andraläkemedel. Inom de stora läkemedelsföretagen är bl. a. därför i dagskillnaderna små meUan utvecklingen av radionuklider för medicinskt bruk ochläkemedelsutvecklingen. När det gäller tUlverkningen av radioakfiva preparat förmedicinskt bruk har en väsentUg kvalitetsförbättring skett . som fillverkar preparaten har infört rutiner i produktionen somgaranterar att produkterna uppfyller vissa kvalitetskrav genom atttillverkningen sker enligt vad som är allmänt vedertagen god praxis. har det skett en klar förändring ianvändningen av radionuklider för medicinskt bruk. Ändringen innebär att s. k. kortUvaderadionuklider har kommit att användas i allt större utsträckning. Till de kortlivaderadionukliderna brukar räknas de som har en halveringstid som understiger 24timmar. Med halveringstid avses den tid efter vilken strålningen från en radionuklidhar minskat till hälften. Man räknar med en fortsatt ökning av användningen av kortUvaderadionuklider. Denna utveckling innebär stora fördelar, främst med hänsyn tillatt patienterna härigenom utsätts för allt mindre stråldoser. 2.3 Framställning m. m. Radionuklider för medicinskt bruk framställs i huvudsak påtre olika sätt. De kan framställas genom att ett grundämne bestrålas medneutroner i en kärnreaklor. - Neutronerna är de elektriskt neutrala partiklarnai en atoms kärna. - Denna framställningsmetod används i de fall man vill ha en radionuklidsom, i förhållande till sin stabila form, har ell överskott av neutroner.Produkten erhålls här i form av en radiokemikalie, som ofta är ett Prop, 1980/81:74 40 oorganiskt salt i en vattenlösning. Vill man däremot ha enradionuklid som, i förhållande till sin stabila form, har ett underskott avneutroner, framställs nukUden genom parfikelbestrålning i en acceleralor,vanligen en s. k. cyklotron. Med nämnda två sätt att framställa radionuklider får mandel radioaktiva preparatet på bestrålningsplatsen. Preparatet måste däreftertransporteras till sjukhuset eller någon annan institution där del skallanvändas. Detta är som regel inte något problem, om halveringstiden är fleradagar eller veckor. För s. k. kortlivade radionuklider, som ofta harhalveringslider på endasl , uppstår emellertid svårigheter.Eftersom användningen av de senare ökar alltmer har en tredje framställningsmetoddärför kommit att spela en stor roll i den moderna radionuklidframställningen.Denna metod innebär att man med hjälp av en s. k. generator kan framställa radionuklidenpå den plats där den skall användas. Principen är i korthet följande. Om en önskadkortlivad radionuklid är en dotterprodukt till en långlivad modersubstansförvarar man modersubstansen i en blybehållare, som är en del av I generatorn.Genom att tillföra modersubstansen ett lämpligt lösningsmedel kan man få framden kortlivade dolternukliden. Dotlernukliden fås här i en lösning, som oftabearbetas vidare för att kunna användas för medicinskt bruk. I har AB Atomenergi framställt radionuklider i Studsviksedan mitten av . bildade AB Kabi och AB Atomenergi företagetKabi Diagnostica. Detta företag svarar för av försäljningen på densvenska marknaden. En väsentlig del av denna försäljning utgörs av importerade radionuklider.Av resterande svarar TRC () för , () för , Nuclear (US A) för ca 4 %och övriga företag för återstående . Årskonsumtionen i av radionukliderför medicinskt bmk kan uppskattas till ca 10 milj. kr. Radionukliderna levereras vanligen direkt fråntillverkarna till sjukhusen och endast i liten utsträckning frånhandelsagenternas lager. Handelsagenternas huvudsakUga uppgift består i att taupp beställningar och lämna information om produkterna. har f. n. tillstånd av att innehaoch importera radionuklider för medicinskt bruk. Kabi Diagnostica levererar regelbundet radionuklidersom är helt klara för medicinsk användning till de flesta större sjukhusen.Detta gäller även vissa kortUvade radionuklider. En stor del av de radionuklidersom används inom sjukvården framställs dock med hjälp av generatorer påsjukhusen. De generatorframställda radionukliderna används ofta tillsammansmed medel, vUka fungerar som bärare av radionukliderna. Dessa medel har denegenskapen att de uppträder på olika sätt i kroppen. Vissa söker sig tilllevern, medan andra tar sig till mjälten osv. 1980/81:74 41 medel med hänsyn till vad man skall undersöka. Medlen somskall vara bärare av radionukliden säljs liksom generatorerna oftast istandardiserade förpackningar. I en dd fall framställs dessa medel på den platsdär de används. Det förekommer också att man märker t. ex. röda blodkroppar meden radionuklid. Blodkropparna fungerar därefter som ett radioaktivt preparat. Det förberedande arbetet med de radioaktiva preparatensker som regel vid särskilda isotoplaboratorier, som brukar ligga i anslulningtill sjukhusens centraUaboratorier eller onkologiska kliniker. Ofta utför en farmacevtdetta arbete. Det förekommer emellertid också att en läkare, en sjukhusfysikereller någon annan har dessa uppgifter. 3 Överväganden och förslag Radionukliderna för medicinskt bruk har hillills varilundantagna från läkemedelslagsliftningens tillämpningsområde. Endast slrålskyddslagslift-ningensbestämmelser har fillämpats på dessa medel. Detla förhållande har bl. a.inneburit, att man på dessa medel inte ställer samma medicinska, biologiska ochfarmacevtiska krav till skydd för patienten som när dd gäller läkemedel.Strålskyddslagens syfle är nämligen främsi alt skydda personalen ochpatienterna mot de strålningsrisker som är förenade med arbetet med radioakfivaämnen. Radionuklider för medicinskt bruk användes i början av 1960-talelendast i mycket begränsad omfattning. ökade emellertid användningensnabbt i omfattning. gjordes omkring 54 000 undersökningar på människa(in vivo-undersökningar) och gavs ca 2 000 behandlingar med sådana medel. Redanår 1972 hade motsvarande siffror stigil lill 73 000 resp. 2 500. hade antalelundersökningar stigit till ca 120 000 och antalet behandlingar till ca 3 500. Mot bakgrund av vad som ovan anförts föreslås all enskärpt kontroll av de radioakfiva preparat som används för medicinskt brukinförs. En sådan skärpning bör innebära, att man i princip ställer samma kravpå dessa preparat som på läkemedel. Man kan överväga att föreslå allläkemedelslagstiftningen görs lillämplig även på dessa preparat. En sådanreglering skulle dock vara förenad med betydande praktiska svårigheter. Detlauttalades också i förarbetena till läkemedelsförordningen. Med hänsyn härtill synes det vara mest ändamålsenligt altkontrollen i de avseenden som här är aktuella regleras i en friståendelagstiftning. En sådan lag bör utformas som en ramlag, där tillsynsmyndigheteni slor utsträckning bemyndigas att utfärda de närmare föreskrifler som kanbehövas. Prop.1980/81:74 42 3.1 Varor som bör omfattas av lagen Den föreslagna lagen bör omfatta alla radionuklider som äravsedda att användas vid undersökning eller sjukdomsbehandling av människor.Lagen bör dock inte omfatta strålbehandlingsapparater, röntgenutrustningar ochliknande anordningar som utsänder joniserande strålning samt de radionuklidersom används vid s. k. in vitro-undersökningar. Som en begränsning bör därföruppställas au varan skall införas i eller anbringas på kroppen. Dennabestämning av lagens omfattning innebär att lagen omfattar också de varor somanvänds vid undersökningar på människor i forskningssyfte. Radionukliderna är,som tidigare anförts, ofta endast en mindre del av det preparat som används vidundersökningen eller behandlingen. Särskilt inom diagnostiken är del vanliglatt man kopplar den radioaktiva nukliden till ett annat ämne. Eftersom detbruksfärdiga preparatet nästan uteslutande består av detta andra ämne, är detsjälvklart alt kvalitén på och kontrollen av delta ämne är väl så viktig somkvalitén på och kontrollen av den radioakliva nukUden. AUa de medel, ämnen o. dyl.som är avsedda all ingå i det användningsklara preparatet bör därför omfattasav lagen. Sådana ämnen levereras ofta fill den slutlige användaren somhalvfabrikat men kan också framställas eller iordningställas av denne föranvändning i del enskilda fälld. 3.2 Benämning på varorna I läkemedelsförordningen sägs att förordningen skall lillämpaspå radioaktiva läkemedel endast om det finns ett särskilt stadgande därom. Vadsom avses med ett radioaktivt läkemedel framgår dock inle av förordningen.Internationellt har den engelska benämningen "radiopharmaceuticals"vunnit allmänt erkännande. De tvä utredningar som i början på 1970-talel undersocialstyrelsen hade i uppdrag alt föreslå åtgärder beträffande dessa medelansåg båda all benämningen radioaktiva läkemedel var den bäsla. Även bland demsom tillverkar, handlar med eller använder dessa medel bmkas benämningenradioaktiva läkemedel. Beteckningen läkemedel pä dessa varor kan uppfattas somen aning missvisande, eftersom de huvudsakligen används som diagnostiskahjälpmedel. En mera adekvat benämning på dessa varor skulle måhända vararadioakliva medel för medicinskt bruk. Med beaktande av den allmänna ansluliiingsom benämningen radioakfivt läkemedel har fält används i lagförslaget dennabenämning. 3.3 Krav på och kontroll av varorna I princip bör samma krav ställas på de radioaklivaläkemedlen som på andra läkemedel. Delta innebär i korthet, att dl radioaktivtläkemedel skall ha fullgod kvalitet och vara ändamålsenligt. Det får alltsåinte vid normal användningförorsaka pafienten skador som slår i missförhållande till patientens nytta avläkemedlet. Med normal användning avses att medlet används i en omfattning ochpå ett sätt som rekommenderas av fillverkaren och som står i överensstämmelsemed vetenskapens aktuella ståndpunkt. Målsättningenför kontrollen bör vara att uppnå en lika god standard som för de ickeradioaktiva läkemedlen. Utvecklingen av kontrollen mot detta mål måste få skestegvis och anpassas till vad som är tekniskt och ekonomiskt möjligt. Vid dessaavvägningar måste alltid patientens säkerhet komma i första rummet. Det börankomma på tillsynsmyndigheten att utforma de närmare krav som i dessaavseenden skall ställas på de radioaktiva läkemedlen. Somett grundläggande säkerhetskrav bör det finnas skyldighet för den som fillverkar,importerar och saluför ett läkemedel att vidta nödvändiga åtgärder ochförsiktighetsmått för att förhindra risker för patienterna vid användningen avläkemedlet. Detta kan ske genom att man upprätthåller höga krav på den kemisk-farmacevtiskakvaliteten och på slrålhygienen. De företag som framställer de radioaktivaläkemedlen måste således ha en effektiv intern kontroll med skyldighet attsvara för olika slags undersökningar i syfte att undanröja risker vidanvändningen av läkemedlen. Denpraktiska kontrollen bör i princip omfatta en biologisk, en kemisk och enfysikalisk kontroll. Den biologiska kontrollen bör omfatta främst toxicitet,sterilitet och pyrogenfrihel. Vid den toxiska kontrollen undersöks medlet frångiftsynpunkt och vid sterilitetskontrollen undersöks förekomsten av mikrober.Kontrollen av pyrogenfrihel innebär en undersökning av alt produkten inteinnehåller några feberframkallande bakteriegifter. Sterilitetskontrollen ärdock förenad med vissa problem. De radioaktiva läkemedlens livslängd undersfigernämligen inte sällan den fid det tar att utföra sterilitetskontrollen. Det ärsåledes inte möjligt att genomföra denna kontroll innan patienten tillförsmedlet. I dessa fall gäller det att tillse att medlen tillverkas och hanleraspå ett sådant sätt att deras renhet motsvarar de krav som i detta hänseendeställs på injektionsläkemedel samt att en regelmässig efterkontroll avsteriliteten sker. Förde radioaktiva läkemedlen kan som regel inte krävas lika sträng kontroll av toxicitetsom för övriga läkemedel. Akut toxicitet torde dock allfid behöva kontrolleras.Däremot bör studier av kronisk toxicitet inte behöva ske för de läkemedel somanvänds för diagnoslik. För läkemedel som används i terapevtiskt syfte bör docksträngare krav gälla. Själva radionukliden utgör en så liten del av läkemedletatt farmakologiska eller toxiska effekter inte kan förväntas av detta ämne.Medlen som är bärare av radionukliden är i detta avseende av större betydelse.Allergiska reaktioner och effekter vid samtidigt bruk av andra läkemedel ärexempel på andra områden som bör innefattas i kontrollen. Denkemiska kontrollen innebär bl. a. en tillsyn av all det i läkemedlet inle Prop.1980/81:74 44 finns en för hög halt av fria radionuklider, där man harkopplat sådana till ett visst ämne. I den kemiska kontrollen ligger också att övervakaatt endasl de ämnen som anges av tillverkaren finns i preparatet och att definns i den form som uppgivits. TiU den fysikaliska kontrollen hör bl. a. att förvissa sigom att det radioaktiva läkemedlet innehåller rätt radionuklid och inte störremängder av andra radionuklider än vad som kan tillåtas. Kontrollen innebärockså att man mäter upp den specifika aktiviteten och den radioakfivakoncentrationen. Med radioaktivitet avses mängden av det radioaktiva ämnet viden viss fidpunkt. För att garantera en säker användning är det viktigt attde radioaktiva läkemedlen märks med uppgifter om benämning och sammansättning. Liksom belräffande andra läkemedel förekommer det ofta altde radioakliva läkemedlen levereras lill användarna i standardiserade förpackningar.Sådana läkemedel bör, i likhet med vad som gäller för deras motsvarigheterbland de icke radioakliva läkemedlen, vara godkända innan de får säljas ellerutlämnas. I lagen bör således tas in bestämmelser som reglerar förfarandet föralt få ett sådant godkännande. Dessa läkemedel bör lämpligen benämnas radiofarmacevtiskaspecialiteter. Som förutsättning för att en sådan specialitet skall godkännasbör krävas att den är av fullgod kvalitet, ändamålsenlig och märkt med deuppgifter som beskrivits ovan. Ansökan om godkännande bör prövas avtillsynsmyndigheten. Ansökan bör göras av tillverkaren eller importören.Saluhålls specialiteten här i landel först av någon annan än dessa bör ocksådenne vara berättigad att ansöka om godkännande. För attden offentliga kontrollen skall bli effektiv och fylla sin uppgifi, bör tiUsynsmyndighetenkunna förelägga tillverkaren av en radiofarmacevtisk specialitet att visa attspecialiteten är av fullgod kvalitet och ändamålsenlig även sedan den hargodkänts. En förutsättning härför skall dock vara att tillsynsmyndigheten på velenskapligagrunder kan ifrågasätta specialiteten i dessa avseenden. Följs inteföreläggandet bör godkännandet för specialiteten kunna återkallas. Återkallelsebör också kunna ske när det visas att förutsättningarna för godkännande intelängre föreligger eller när fastställd avgift inte betalas. Kravet påall en radiofarmacevtisk specialitet skall vara godkänd innan den säljs bör ivissa fall kunna efterges. Finner tillsynsmyndigheten att behov föreligger aven specialitet som inte är godkänd bör den ändå få säljas efter särskilt beslulav tillsynsmyndigheten. Sådan försäljning, s. k. licensförsäljning, kan bliaktuell bl. a. när specialiteten har anmälts för godkännande men ännu intehunnit godkännas. När det gäller godkända radiofarmacevtiska specialiteter behövs i 1980/81:74 45 aUmänhet ingen ytterligare offentlig kontroll än den somhar skett vid godkännandet. Det finns dock behov av att ge anvisningar för hurspecialiteterna skall handhas och användas på sjukhusen. Det bör ankomma påtillsynsmyndigheten alt utfärda sådana anvisningar. Den stärkta kontroll av de radioakfiva läkemedlen som härföreslås kommer att leda till koslnader för staten. Kosinaden för att samhälletgaranterar patienterna säkra och effektiva radioaktiva läkemedel bör, i likhetmed vad som gäller för övriga läkemedel, betalas av dem som tillverkar ochhandlar med dessa läkemedel. De som söker om eller har fått godkännande av radiofarmacevtiskaspecialiteter skall således betala de avgifter som behövs för att täcka statenskostnader för kontrollen av dessa. Regeringen bör bemyndigas alt bestämma vilkaavgifter som skall tas ut. 3.5 Tillverkning m. m. I lagen bör tas in grundläggande bestämmelser omtillverkning, import och handel med radioaktiva läkemedel. Utgångspunkten börvara att tillstånd - krävs för sådan verksamhet. Tillstånd bör lämnas endasl ide fall den sökande visar att han har förutsättningar för och avser att bedrivasin verksamhei på ett sätt som står i överensstämmelse med syftet med dennalag. 3.6 Beredning och användning m. m. Riktlinjer för beredning och användning av radioaklivaläkemedel på sjukhus måste beakta både strålskyddsaspekler och farmacevtiskaaspekter. Det bör ankomma på tillsynsmyndigheterna att utfärda anvisningar försjukhusens handhavande med dessa läkemedel. En ökad användning avgeneratorsystem innebär att fler arbetsmoment med det radioaktiva ämnet kommeratt äga rum på sjukhuset. a. med hänsyn härtill är det en fördel omanvisningarna enligt den här föreslagna lagen och strålskyddslagen så långt detär möjligt samordnas. Personalen bör lätt kunna överblicka vilka säkerhetskravsom skall iakttas vid beredning och användning av radioaktiva läkemedel. I det följande tas upp enbart de farmacevtiska krav sombör ställas på beredningen och användningen. Inledningsvis bör dockunderstrykas vikten av att allt arbete med radionuklider utförs av personal medtillräckliga kunskaper och erfarenhet om strålskydd samt att personaleninformeras om de risker som arbetet medför. Det ankommer på arbetsgivaren attse lill att personalen har den utbildning och erfarenhet som krävs för attarbeta med radioaktiva läkemedel. Olika åsikter har framförts huruvida det skall vara en farmacevt,en läkare, en sjukhusfysiker, en kemist etc. som skall bereda de radioaktivaläkemedlen på sjukhusen. Samarbete mellan olika yrkesgrupper har visat sig vara Prop.1980/81:74 46 nödvändigt inom detta område. Erfarenheterna frånnuvarande arbetssätt synes inte tala för att man skaU begränsa arbetet tillpersonal med viss kompetens. Arbetel med beredning av radioaktiva läkemedel böremellertid allfid ske under en farmacevts ledning. För att kunna garantera kvaliteten på de radioaktivaläkemedlen bör krav även ställas på lokaler, arbetsmetoder, dokumentation ochkvalitetskontroll. Lokalerna där radioakfiva läkemedel bereds bör vara avfullgod hygienisk standard. Vid t. ex. aseptisk framställning(framställningsmetod som förhindrar förorening med bakterier utan användningav sterilisering) bör särskilda krav ställas på beredningsplatsenslufttillförsel. Beredningsarbetet på sjukhus är av olika svårhetsgradberoende på vilket utgångsmaterial som används. Samma krav kan därför integälla för allt beredningsarbete. Beredningsarbetet med de radioaktivaläkemedlen kan delas in i följande tre grupper. Dosering tillpatienter av radioaktiva läkemedel, som levererats av tillverkaren i bruksfärdigtskick. Färdigställandeav radioaktiva läkemedel med hjälp av standardiserade generatorer ochstandardiserade medel som skall fungera som bärare av radionuklider. Övrig beredningav radioakliva läkemedel, inkl. märkning av t. ex. proteiner. (Hit bör ävenräknas eventuell framtida cyklotronframstäUning av radionuklider pä sjukhus.) I de fall beredningen på sjukhuset avser endast att doseradl på förhand godkänt preparat som levererats från fillverkaren i bruksfärdigtskick eller att färdigställa läkemedlet med hjälp av godkända generatorer ochgodkända "bärare" bör i princip ingen ytterligare kvalitetskontrollbehöva ske på sjukhuset. FörhåUandena på sjukhuset bör dock vara sådana attallmänt accepterade normer och riktlinjer kan följas för hur laboratoriearbeteav denna typ skall gå fill. Vid beredning av radioaktiva läkemedel på sjukhus där maninte utgår från standardiserade och godkända halvfabrikat bör användas endastämnen som uppfyller behövliga krav på renhet och andra egenskaper. Härvid börbeträffande samfiiga ämnen som skall ingå i det radioakfiva läkemedlet sammaregler gälla som för de ämnen som används vid läkemedelsberedning på t. ex.apotek. Det synes vara lämpligt att de substanser som används förses medkontrollnummer samt att varorna märks med inköpsdatum. De flesta radioaktivaläkemedel injiceras. I princip bör därför samma krav på t. ex. sieriUtet och pyrogenfrihelställas som för andra injektionsläkemedel. Metoderna för sjukhusframställning av radioaktivaläkemedel bör i princip endast skilja sig från annan läkemedelsframställning avUknande art i sådana hänseenden som har att göra med att de avger joniserandestrålning. Det bör ställas krav på dokumentation så att man snabbt och entydigtkan ufläsa vilka 1980/81:74 47 ämnensom använts fill ett läkemedel, i vilka mängder de ingår och vilken person somutfört arbetet resp. ansvarar för beredningen. Av dokumentationen bör ocksåresultaten av genomförda kontrollundersökningar framgå. Pågrund av de radioaktiva läkemedlens korta livslängd är det som tidigare nämntsinte alltid möjligt alt slutföra alla kontroller före användningen. Det ärdärför särskilt vikfigt alt framställningsmetoden dokumenteras och kontrolleras. Innanett radioaktivt läkemedel ges till en patient bör alltid mängden radioaktivitetkontrolleras och registreras. Viss kontroll av kemisk renhet samt kontroll avatt läkemedlet inte innehåller andra radionuklider än den avsedda torde somregel också behöva ske på sjukhuset före användningen. Självfallet måste en awägningske mellan riskerna med den radioakfiva strålningen och nyttan av att användade radioaktiva läkemedlen. bör därför i samråd med statens strålskyddsinstitulge ut allmänna råd fill vägledning för användningen av radioaktiva läkemedel.Eftersom en radionuklid kan beredas på olika sätt för att passa en vissundersökning eller en viss patient är det dock inle möjligt att i centralaföreskrifter i detalj ange användningsområde och mängd av radioakfivitet förett läkemedel. Nuvarande rapporteringsskyldighet till statensstrålskyddsinstitut bör bibehållas. Det är vikfigt att en central bedömning avanvändningsområden samt givna mängder radioaktivt ämne kan ske. Sådanaöverväganden bör göras i samråd mellan och strålskyddsinsfitutet.' Förfrågor beträffande strålskyddet inom sjukvården har strålskyddsinstitutet ochsocialstyrelsen inrättat en rådgivande samarbetsgrupp för pafient-strålskydd.Till samarbetsgruppen är även en expertpanel knuten. Det torde vara naturligtatt samarbetsgruppen ges i uppdrag att även behandla frågeställningar rörande radioakfivaläkemedel och deras användning. I expertpanelen bör då ingå representanter förmedicinsk radiologi, radiofysik och radiofarmaci. Lokala isotop kommittée r Deuppgifter som de lokala isotopkommittéerna har - främst när det gäUer attverka för goda strålskyddsförhållanden i samband med användningen avradioaktiva läkemedel, saml att ge råd om hur undersökningar och behandlingarskall utföras - är av största betydelse. Dessa uppgifter bör åtminstone fillsvidare ligga kvar på kommittéerna. bör dock i samråd medstatens strålskyddsinstitut överväga isotopkommittéernas framtida ställningoch uppgifter. De erfarenheter den här föreslagna lagsfiftningen ger börhärvid vara vägledande. Prop.1980/81:74 48 3.7 Förhållandet till strålskyddslagen Den lagstiftning som här föreslås avser varor som hittillshar reglerats uteslutande av slrålskyddslagstiflningen. Bestämmelserna i strälskyddslagensyftar främst lill alt skydda personalen och patienterna mot de risker som kanvara förenade med strålningen från dessa läkemedel. Strålskyddslagens syfte äri huvudsak att garantera en god arbetsmiljö. Avsikten med detla lagförslag äratt ge bestämmelser om kraven på och tillsynen över medlens medicinska,biologiska och farmacevtiska egenskaper.