CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
Le Phosphatidylinositol(4,5)P2 (PtdIns(4,5)P2) est essentiel pour réguler divers processus cellulaires, y compris la signalisation cellulaire, le trafic intracellulaire et la cytocinèse. Le contrôle strict de son homéostasie est donc crucial et la dérégulation des kinases, des phosphatases et des phospholipases qui la contrôlent conduit à de multiples pathologies. Parmi elles, le syndrome de Lowe est une maladie rare et incurable causée par des mutations du gène OCRL qui code pour la PtdIns(4,5)P2 phosphatase OCRL1. La déplétion de dOCRL, l’orthologue d’OCRL1 chez la drosophile altère l’homéostasie du PtdIns(4,5)P2 avec (i) une accumulation anormale de PtdIns(4,5)P2 sur les endomembranes conduisant (ii) à des défauts de cytocinèse et à de la multinucléation. L’objectif de cette thèse était de comprendre comment le PtdIns(4,5)P2 est régulé sur les endomembranes. Dans les cellules de drosophile, nous avons découvert une fonction nouvelle et inattendue pour le suppresseur de tumeur PTEN, indépendante de son activité phosphatase. En effet, nous avons constaté que PTEN réduit les niveaux de PtdIns(4,5)P2 sur les endosomes grâce à l’action enzymatique de dPLCXD, une phospholipase C (PLC) atypique. Ainsi la voie de signalisation PTEN/dPLCXD peut compenser pour les défauts de cytocinèse dus à la perte de dOCRL. Enfin, nous avons identifié un activateur chimique des PLC qui restaure la perte fonctionnelle d’OCRL dans trois modèles de syndrome de Lowe distincts. Par la suite, nous avons étudié le rôle de la PTEN/PLCXD pendant l’autophagie, mécanisme d’autodigestion du matériel cellulaire. En effet, l’homéostasie du PtdIns(4,5)P2 lysosomale est essentielle pour l’étape autophagique de fusion des autophagosomes avec lysosomes. Nous avons observé que la déplétion de PLCXD et la surexpression d’un mutant catalytiquement inactif de PTEN altèrent l’autophagie chez les cellules de drosophile et de mammifère. Ces données suggèrent que la voie PTEN/PLCXD nouvellement identifiée régule le flux autophagique. Dans cette thèse, nous avons mis en lumière une nouvelle voie de signalisation PTEN/dPLCXD qui contrôle les niveaux de PtdIns(4,5)P2 sur les endolysosomes. Cette voie peut réguler l’autophagie et compenser la perte de dOCRL. Il s’agit d’une nouvelle fonction de PTEN indépendante de son activité phosphatase et c’est une première fonction biologique connue pour PLCXD. Cette découverte a conduit à l’identification d’une stratégie thérapeutique potentielle pour traiter les patients atteints du syndrome de Lowe.

Mots-clés : PtdIns(4,5)P2 , PTEN , PLC , PLCXD , OCRL , Autophagie , Cytocinèse , Syndrome de Lowe
La cellule NK fait partie du système immunitaire inné et participe à l’immunosurveillance anti-tumorale. La compréhension des facteurs affectant leur biologie, telle que la génétique, est donc cruciale. Dans un premier temps, nous avons évalué le rôle de la sous-unité d’intégrine CD11d, sur le phénotype et l'expression d’autres sous-unités (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) de diverses cellules immunitaires entre un modèle murin CD11d-KO et une souris C57BL/6 (B6). Nous avons remarqué que l'effet de la délétion de CD11d sur l'expression des autres sous-unités d'intégrine est spécifique à chaque type de cellule immunitaire. La différence la plus notable dans l'expression de CD11b et CD11c a été observée dans les cellules NK. La perte de CD11d dans les cellules NK a entraîné une diminution de l'expression de CD107a après leur activation, ce qui suggère une altération de la dégranulation des cellules NK. Ensuite, malgré une croissance de mélanome similaire, une plus grande proportion de cellules NK issues de CD11d-KO se sont accumulées dans les lits tumoraux par rapport à leur homologue B6. Dans un deuxième temps, nous avons exploité le modèle murin NOD, connu d’avoir des défauts immunitaires importants. L’acquisition des fonctions cytotoxiques des cellules NK se fait par un processus appelé maturation fonctionnelle où une cellule NK est d’abord CD27-CD11b-, suivi du stade CD27+CD11b-, puis CD27+CD11b+ et finalement CD27-CD11b+, soit le stade le plus mature et cytotoxique. Nous avons démontré que les cellules NK de la souris NOD produisent nettement moins d’IFN-γ, de TNFα et de Granzyme B et échouent à réguler l’expression du récepteur d’activation NKG2D pour chaque stade de maturation fonctionnelle. Finalement, nous avons traité des souris immunodéficientes porteuses de tumeurs avec des cellules NK de NOD et B6. Nous avons démontré que, tout comme pour les cellules NK de B6, ce sont surtout des cellules NK CD27+ de NOD qui s’accumulent dans les tumeurs. Par contre, les souris injectées avec des cellules de NOD montraient une croissance tumorale significativement plus importante.   De manière générale, ces études sont les premières à élucider les impacts de l’absence de CD11d sur le phénotype et la fonction des cellules NK ainsi que leurs défauts fonctionnels dans la souris NOD au courant de leur maturation fonctionnelle.

Mots-clés : NK , intégrine , CD11d , maturation fonctionnelle , CD11d
Le présent rapport de stage vise les interventions policières en contexte de crise spécifiquement celles nécessitant le déploiement d’une opération FILET II à la Sûreté du Québec. L’intérêt de ce projet de recherche découle d’un besoin du milieu de stage d’obtenir de nouveaux résultats statistiques concernant l’évolution temporelle du phénomène depuis 1990. L’objectif général du projet se veut d’analyser le traitement des cas effectué depuis cette date et tout particulièrement, les proportions d’issues pacifiques obtenues d’une année à l’autre.  Il sera question d’analyser quelles manifestations de violence sont présentes et quels facteurs secondaires sont susceptibles d’influencer le déroulement des situations de crise et la résolution de celles-ci. L’ensemble des analyses ont tenu compte de la mise en place du modèle de négociation SINCRO en 2001 de même que l’application d’un tri des cas en 2013. Les données utilisées dans la présente étude réfèrent à 781 événements ayant eu lieu entre 1990 et 2019. Les analyses descriptives ont démontré que les fluctuations les plus importantes sont observées au niveau des manifestations de violence, des antécédents d’abus de substances et de l’intoxication lors de l’événement. Les analyses bivariées et multivariées de type autorégressives (AREG) ont quant à elles permis d’observer que les deux changements organisationnels n’ont pas eu d’effet direct sur les issues pacifiques des situations de crise. Le modèle SINCRO aurait cependant diminué globalement la violence auto-agressive des individus en détresse et surtout lors de cas impliquant des individus présentant des antécédents psychiatriques connus. Le tri appliqué aux cas pris en charge par l’appareil policier aurait quant à lui modifié les composantes des situations de crise traitées et se serait accompagné d’une hausse de violence envers les policiers prédite par les antécédents d’abus de drogues et l’intoxication aux stupéfiants.

Mots-clés : Situation de crise , Intervention policière , Trouble de santé mental , Négociation
La maladie de Parkinson (PD) et la démence à corps de Lewy (DLB) sont les deuxième et troisième maladies neurodégénératives les plus communes et font partie d’une classe de maladies appelées synucléinopathies. Les synucléinopathies sont associées à une pathologie liée à l’α-synucléine (α-syn) laquelle se caractérise par une accumulation de cette protéine dans les neurones, formant ainsi les corps de Lewy. L’α-syn pathologique se retrouve aussi sous forme d’oligomères et de fibrilles, qui sont toxiques pour les neurones et leurs synapses. L’une des premières anomalies observables chez les patients atteints de synucléinopathies est la dysfonction synaptique, souvent combinée à une perte de synapses. Il a été rapporté que les oligomères d’α-syn retrouvés au niveau des synapses précèdent la formation de corps de Lewy dans les neurones et leur transmission semble être associée à la progression des symptômes. Pourtant, les mécanismes moléculaires sous-jacents la dysfonction synaptique causée par l’α-syn restent inconnus. D’autre part, le fonctionnement normal des synapses est fortement régulé par une famille de protéines appelées organisateurs synaptiques. Les organisateurs synaptiques, incluant la protéine neurexine, sont des molécules d’adhésion cellulaire qui régulent la synaptogenèse, la plasticité, la libération des neurotransmetteurs et les fonctions cognitives. De plus, nous avons préliminairement montré que l’α-syn interagit avec l’isoforme β des neurexines (NRXs) (β-NRXs). Mon projet avait donc pour but de caractériser l’interaction α-syn/β-NRX et d’évaluer comment celle-ci contribue à la pathologie liée à l’α-syn. Nous avons émis l’hypothèse que cette interaction affecte la fonction synaptogénique liée aux NRXs et son trafic. Dans un premier temps, pour tester notre hypothèse, l’interaction α-syn/β-NRX a été évaluée grâce à des analyses de liaison à la surface cellulaire. Il a été constaté que les oligomères d’α-syn se lient fortement à NRX1,2β de manière dépendante du domaine riche en histidine (HRD), caractéristique de l’isoforme β, et cela sans perturber sa liaison à ses ligands endogènes postsynaptiques, neuroligine 1 (NLG1) et « leucine rich repeat transmembrane neuronal 2 » (LRRTM2). De plus, à travers des essais d’internalisation, nous avons observé que les oligomères d’α-syn altèrent le trafic de NRX1β en augmentant son internalisation de façon dépendante au HRD et altèrent également la différenciation NRX-dépendante de la synapse en synapse inhibitrice. Par conséquent, nous suggérons que cette internalisation accrue pourrait affecter la fonction synaptogénique associée aux NRXs. Ce travail contribue à une meilleure compréhension sur la façon dont l’α-syn provoque un dysfonctionnement synaptique, fournissant de nouvelles perspectives moléculaires et pharmacologiques sur les synucléinopathies.

Mots-clés : Alpha-synucléine , Neurexines , Synucléinopathies , Maladie de Parkinson , Démence à corps de Lewy , Lewy body dementias , Organisateurs synaptiques , Dysfonction synaptique , Toxicité synaptique
Introduction. La tomographie par cohérence optique (TCO) est une modalité d'imagerie permettant de dévoiler la microarchitecture des tissus en temps réel. Compte tenu de ses propriétés, il existe un intérêt croissant pour déterminer les applications potentielles de la TCO en chirurgie endocrinienne cervico-faciale. Méthodologie. Trente-six patients opérés pour thyroïdectomie, parathyroïdectomie et/ou évidement cervical pour un cancer bien différencié de la thyroïde (CBDT) ont été recrutés prospectivement. Les spécimens de thyroïde, glandes parathyroïdes, ganglions et tissus adipeux sains et pathologiques ont été imagés avec la TCO avant l'analyse histopathologique. Les images ont été examinées par deux évaluateurs indépendants et une équipe multidisciplinaire. Résultats. Basé sur 137 spécimens chirurgicaux, la TCO ne permettait pas de différencier les nodules thyroïdiens bénins des nodules malins et les adénomes parathyroïdiens des ganglions sains. Pour les tissus sains, la TCO permettait de distinguer chaque type de tissu avec une sensibilité et une spécificité de 100% et 99% pour la thyroïde, 93% et 100% pour les glandes parathyroïdes, 100% et 99% pour les tissus adipeux, et 98% et 99% pour les ganglions. Les coefficients kappa de Cohen pour l'accord intra- et inter-évaluateurs étaient de 0,968 et 0,951. La TCO permettait également de différencier les ganglions bénins des ganglions malins avec une sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et négative de 85,1%, 89,5%, 80,8% et 92,2%. La fiabilité intra- et inter-évaluateurs étaient de 0,836 et 0,792. Conclusion. La TCO pourrait servir d'outil d'appoint pour confirmer l’identification des glandes parathyroïdes et différencier les ganglions métastatiques des ganglions bénins lors de la thyroïdectomie.

Mots-clés : thyroïde , parathyroïde , imagerie , tomographie par cohérence optique , biopsie
Après un bref rappel des facteurs de risque cardiovasculaires et une revue du métabolisme des lipides, de la classification des dyslipidémies et de la pathophysiologie des xanthomes, sera abordée la dysbêtalipoprotéinémie (anciennement la dyslipidémie de type III).  Cette dyslipidémie caractérisée par l’accumulation de particules de remnants, généralement secondaire à une apolipoprotéine E anormale, est hautement athérogène, tant au niveau vasculaire périphérique que coronarien.  Jusqu’à présent, les plis palmaires orangés, définis comme étant une coloration jaune à orangée (parfois brunâtre) des plis palmaires ainsi que digitaux, ont été considérés pathognomoniques de cette dyslipidémie.   Par l’étude d’une population caucasienne adulte du Saguenay –Lac Saint-Jean, nous avons pu démontrer une prévalence de 18,8% des plis palmaires orangés chez les patients atteints d’une dysbêtalipoprotéinémie.  Également, cette étude a permis de mettre en lumière l’absence des critères de dysbêtalipoprotéinémie chez 10,7% des sujets présentant ce type de xanthome.   Les données suggèrent que l’expression de plis palmaires orangés est associée à la présence d’une accumulation soutenue ou récurrente de remnants.  L’accumulation de ces remnants est possible dans un large spectre de maladies lipidiques où il y a interférence dans l’hydrolyse ou la clairance des remnants, dont la dyslipidémie post-prandiale, la chylomicronémie, le déficit partiel en lipoprotéine lipase (LPL) et dans l’hypercholestérolémie familiale (HF) sévère, principalement chez les individus homozygotes. La recherche en clinique des plis palmaires orangés pourrait apporter des éléments complémentaires dans l’évaluation du risque cardiovasculaire en tant que marqueur d’une accumulation de remnants qui, pour leur part, ont été démontrés conférer un risque cardiovasculaire augmenté, tant en prévention primaire que secondaire.

Mots-clés : Apolipoprotéine E , Diagnostic des dyslipidémies , dysbêtalipoprotéinémie , Maladie cardiovasculaire , Plis palmaires orangés , Xanthome , Remnants
Les acides ribonucléiques (ARN) subissent plusieurs modifications posttranscriptionnelles avant de remplir leur rôle dans la cellule. Un des acteurs responsables de ces modifications sont les ligases à ARN. Il existe deux grandes familles de ligases à ARN soit les « ATP-grasp » et les « RtcB-like ». Malgré le fait que ces enzymes ont des rôles biologiques similaires dans la cellule, leurs mécanismes moléculaires sont très différents. Notre équipe a découvert chez un eucaryote marin la présence de trois gènes codant pour des homologues de ligases à ARN de type RtcB. Ceci est pour le moins inhabituel considérant que la plupart des espèces eucaryotes n’ont qu’un seul gène codant pour des ligases de ce type. Diplonema papillatum, l’organisme en question, est un eucaryote dont l’étude a gagné en popularité au courant des dernières années dû au mode d’expression particulier de son matériel génétique mitochondrial. Celui-ci est fragmenté en plusieurs morceaux appelés modules qui, durant le processus de maturation de l’ARN, sont joints ensemble via épissage en trans. Nous supposons que l’une des ligases de type RtcB présente chez D. papillatum, plus spécifiquement DpRTCB1, est un des acteurs principaux de ce phénomène d’épissage en trans. Nous pensons aussi que les deux autres RtcB présentes chez cet organisme, soit DpRTCB2 et DpRTCB3, ont chacune leur propre rôle dans la cellule. Nous avons donc modélisé la structure tertaire de ces protéines in silico donnant ainsi des indices quant à ce qui pourraient être requis comme cofacteurs par ces trois enzymes. Nous proposons aussi un système de classification des ligases de type RtcB en fonction de leurs rôles biologiques et de leurs variations au niveau des résidus composant le site actif de l’enzyme. Nous avons tenté de purifier des protéines de fusion DpRTCB pour de futurs essais enzymatiques afin de déterminer les rôles biologiques potentiels de ces enzymes. Toutefois, ces protéines formaient des corps d’inclusion rendant leur purification difficile. Ce faisant, nous démontrons les différentes techniques qui existent actuellement pour purifier des protéines à partir d’agrégats insolubles. Ce mémoire prédit les potentiels cofacteurs et substrats nécessaires pour de futurs essais biochimiques des ligases DpRTCB. Nous établissons aussi une base robuste pour un système de classification des ligases de type RtcB. Ce document prodigue entre autres des solutions de base aux chercheurs désireux de purifier des protéines qui forment des corps d’inclusion avant de considérer passer à des méthodes de purification plus laborieuses et coûteuses.

Mots-clés : Ligases à ARN de type RtcB , Diplonema papillatum , Modélisation in silico , Classification des ligases de type RtcB , Purification de protéines
Le facteur de transcription T-bet joue un rôle central dans la régulation de la différenciation des lymphocytes T. La protéine tyrosine kinase, la glycogène synthase kinase 3 (GSK-3), inhibe l'activation des lymphocytes T et contrôle l'expression de leurs récepteurs inhibiteurs PD-1 et LAG- 3. Bien que l'inhibition de GSK-3 puisse augmenter l'expression de T-bet, l'interrelation entre T-bet et GSK-3 dans l'immunité tumorale est inconnue. Dans cette étude, nous montrons que les souris knock-out T-bet (Tbet - / -) sont compromises dans leur capacité à contrôler la croissance des cellules tumorales du mélanome B16. Cependant, l'injection d'une petite molécule inhibitrice (SMI) de GSK-3 inverse cette condition compromise entraînant le contrôle de la croissance tumorale similaire à celle observée chez les souris de type sauvage. Un examen de Tbet - / - a montré une perte de cellules dendritiques (DC) et de cellules leucocytes polymorphonucléaires (PMN) potentiellement suppressives et de lymphocytes tumoraux T (TILs) CD4 + accompagnée d'une augmentation de cellules T CD8 +. L'analyse viSNE (avancé tSNE) a en outre montré une réduction de la population effectrice expérimentée à l'antigène dans les TILs CD8 + chez Tbet -/-. Cette population est marquée par la réduction de CD44. L'inhibition de GSK-3 n'a montré aucun effet sur la perte de DC, TILs CD4 +, PMN et les TILs CD8 + ainsi que l’expression de Granzyme B (GZMB) sur les cellules T CD8 +. La seule exception était une augmentation mineure néanmoins statistiquement significative du facteur de transcription Eomesdermin (Eomes) dans les TILs CD8 +. L'étude démontre un effet compensatoire inattendu de l'inhibition de GSK-3 sur la perte de T-bet. Il reste à élucider la nature complète du parcours de cette compensation.

Mots-clés : T-bet , Glycogène synthase kinase 3 (GSK-3) , Petite molécule inhibitrice (SMI)
Ce mémoire cherche à déterminer si la logique de la majorité de la Cour suprême dans l’arrêt Harper c. Canada (Procureur général) demeure valide aujourd’hui, près de deux décennies après que cet arrêt, qui avalise le régime de plafonnement des dépenses électorales des tierces parties, ait été rendu. À cette fin, le régime de plafonnement prévu par la Loi électorale du Canada est examiné en détail, de même que les motifs de la majorité. Ces préliminaires achevés, le cœur de l’analyse est entamé. Trois phénomènes sont étudiés pour déterminer si le raisonnement de la majorité dans Harper doit être remis ou non en question : l’avènement d’une dynamique de « campagne permanente », la monté des technologies de l’information et le déclin des partis politiques. Il est conclu que la logique déployée dans l’arrêt Harper demeure valide, mais qu’elle appelle certains changements à la Loi électorale actuelle. À cet effet, les plafonds préélectoraux des tiers devraient être éliminés et l’usage de sites internet personnels ou de compte de médias sociaux devrait être assujetti à un régime de plafonnement.

Mots-clés : Dépenses électorales des tierces parties , Harper c. Canada (Procureur général) , Liberté d’expression , Droits démocratiques , Campagne permanente , Communications électorales , Primauté des partis politiques
Cette recherche est de traiter la relation tendue et les interactions de différents niveaux entre l’Iran et l’Arabie saoudite. En effet, l’étude s’interroge sur les causes de cette liaison rigide depuis l’arrivée au pouvoir de Mollahs chiites en Iran en 1979, et les différentes perspectives de l’Islam mises en œuvre selon les deux États théocratiques. Ces deux puissances régionales et majeures dans le monde arabo-musulman essaient chacune à sa manière de propager son idéologie dans le monde islamique et même au-delà. Cependant, l’arrivée de Mohamed ben Salman en Arabie saoudite dont l’ascension politique, en tant que prince héritier, a mené à des offensives tous azimuts contre l’Iran, mais aussi contre certains alliés. In fine, dans les circonstances actuelles, il est difficile d’avoir une entente entre les deux pays. La confiance est absente et l’interprétation différente de la religion complique la relation entre l’Iran imamite et l’Arabie saoudite wahhabite.

Mots-clés : Iran , Arabie saoudite , Wahhabisme , Wilaya el-Faquih , Conflit , Chiisme , Sunnisme
La Guinée, depuis son accession à l’indépendance en 1958, a été dirigée par des régimes autoritaires successifs et a traversé des périodes marquées par de graves victimisations dont les plus remarquables se sont produites entre 1958 et 1984, sous le règne d’Ahmed Sékou Touré, puis dernièrement en 2009, sous le règne du Capitaine Moussa Dadis Camara.  Ces crimes contre l’humanité ont eu des impacts directs et indirects sur la vie des victimes, leurs familles, et proches. Ils ont causé des milliers de morts, provoqué l’exil d’innombrables individus et occasionné le viol de centaines de femmes (Human Rights Watch, 2011).  Bien que l’État guinéen ait entrepris de nombreuses actions visant ostentatoirement à faire justice aux victimes de ces faits, ces dernières demeurent insatisfaites et persistent dans leur quête de justice. Ceci nous conduit à des questionnements : qu’est-ce que la justice pour les victimes de crimes contre l’humanité en Guinée ? Comment les victimes arrivent-elles à ce sentiment de justice ? Dans cette thèse, nous explorons le sentiment de justice de 31 victimes de crimes contre l’humanité commis en Guinée. Plus précisément, nous utilisons, comme cadre théorique la théorie de la justice pour examiner les perceptions et expériences de victimes par rapport à la justice afin de promouvoir la réconciliation et la paix durable.  Les résultats indiquent que la justice a plusieurs dimensions, à savoir la justice distributive, la justice procédurale et la justice interactionnelle. Bien que la justice distributive (punition et réparation) soit évoquée plus rapidement dans le discours des victimes, la justice procédurale (neutralité des autorités, constance, etc.) et la justice interactionnelle (respect, information, etc.) ont toutes aussi leur importance aux yeux des victimes.  Il existe plusieurs similarités entre les deux groupes de victimes étudiés, entre celles de 1958-1984 et celles de 2009, quant aux violences commises, à leurs conséquences et à la définition de la justice. Mais, ces deux groupes diffèrent sous plusieurs autres coutures, notamment par rapport aux types de violences, à la durée de la commission des crimes, à la méthode utilisée pour les commettre, à l’interchangeabilité des rôles victimes-bourreaux, à la durée des conséquences des crimes et à l’importance des éléments compris dans la définition de la justice. Certains éléments de la définition de la justice seraient plus importants que d’autres pour chaque groupe de victimes compte tenu du temps passé depuis la commission des crimes, du décès de la plupart des bourreaux, et de l’interchangeabilité des rôles bourreaux victimes. Cela dit, la justice dans son ensemble est une condition à la réconciliation. Toutefois, le manque de justice vécue par les victimes remet en question la réconciliation en Guinée.

Mots-clés : Sentiment de justice , Justice distributive , Justice procédurale , Justice interactionnelle , Réconciliation , Crimes contre l'humanité , Guinée