La fusion des myoblastes est une étape critique dans le développement musculaire embryonnaire et lors de la régénération des muscles chez l’adulte. Les myoblastes gouvernent ce processus en établissant des contacts cellule-cellule et en fusionnant leurs membranes. Des études génétiques chez la drosophile ont permis de montrer l’importance d’activer la petite GTPase Rac. Cet événement est possible grâce à son activateur, le facteur d’échange de nucléotide de guanine Myoblast City, et sa protéine d’échafaudage ELMO. Le degré de conservation des molécules impliquées dans la fusion des myoblastes entre la drosophile et les vertébrés était inconnu. C’est alors que des équipes ont démontré que les composantes régulant le réarrangement du cytosquelette chez la drosophile étaient conservées chez les vertébrés. Ainsi Wasp, Rac et Dock180 (orthologue mammifère de Myoblast City) sont tous essentiels à la fusion des myoblastes dans les 2 systèmes. Cette machinerie est activée par des récepteurs de surface bien caractérisés chez la drosophile. Leurs équivalents demeurent inconnus chez les vertébrés. L’hypothèse pour répondre à cette question prétend que si un récepteur à la surface des myoblastes est capable d’interagir avec le complexe ELMO/DOCK alors il sera un candidat potentiel pour avoir la fonction de : régulateur de la fusion des myoblastes.  Le premier objectif de la thèse est d’identifier le récepteur de surface capable de réguler la fusion des myoblastes chez les vertébrés. Comme ELMO/DOCK sont importants pour la fusion, alors ils pourront directement lier le récepteur pro-fusion. Ainsi, en utilisant ELMO comme proie, le récepteur d’adhésion couplé aux protéines G, BAI3 a été identifié. Il induit la fusion par son interaction avec le complexe intracellulaire ELMO/DOCK/Rac. L’implication de ce complexe est bien établie dans la fusion des myoblastes. Les études de pertes de fonction de BAI3 et d’ELMO dans les cellules C2C12 montrent un blocage de fusion des myoblastes sans affecter le programme de différentiation. De plus lors du développement embryonnaire, la présence de BAI3 mutant, incapable de se lier à ELMO2, inhibe complètement la fusion. En conclusion, cet objectif a permis d’identifier BAI3, son rôle dans la fusion ainsi que l’importance de son interaction avec ELMO2 pour compléter la fusion des myoblastes des vertébrés.  Alors que le rôle de BAI3 est défini dans la fusion des myoblastes, le deuxième objectif vise à comprendre la régulation de BAI3. Comme la fusion des myoblastes est un processus précisément régulé, son régulateur, BAI3, doit être tout autant régulé. Étant donné que BAI3 est une RCPG alors il doit avoir de(s) ligand(s) régulant l’activation du récepteur et l’influence de ce signal sur doit se répercuter sur le recrutement d’ELMO2. Ainsi deux protéines qui régulent l’activation de BAI3 ont été identifiées. La première est la petite protéine sécrétée C1qL4 qui agit comme inhibiteur de BAI3 lors de la fusion des myoblastes. Le deuxième partenaire est le récepteur transmembranaire Stabilin-2. Ce dernier interagit avec la région extracellulaire de BAI3 et l’active. BAI3 transmet le signal en déclenchant le mécanisme canonique des RCPG ce qui permettra le recrutement du complexe ELMO/DOCK à la membrane.  En conclusion, l’objet de cette thèse a permis d’identifier le premier récepteur de surface capable de réguler la fusion des myoblastes et jusque-là inconnu chez les vertébrés. De plus, le mécanisme de régulation de BAI3 a aussi été caractérisé avec la fonction inhibitrice de C1qL4 et la fonction activatrice de Stabilin-2. Ces nouveaux joueurs et ce mécanisme représentent sans doute des nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement des dystrophies musculaires.

Mots-clés : Myogenèse , Fusion cellules-cellules , RCPG , Modèles expérimentaux