La consommation chronique de cocaïne diminue le niveau basal de glutamate dans le noyau accumbens, une région du cerveau régulant la récompense et la motivation. Cette altération, impliquant une désensibilisation de l’échangeur cystine/glutamate situé sur les cellules gliales, est corrélée à la rechute chez le rat. La N-acétylcystéine (NAC), une prodrogue de la cystine, rétablit le fonctionnement de l’échangeur cystine/glutamate et atténue la vulnérabilité à la rechute. Cependant, à notre connaissance aucune étude préclinique n’a démontré un effet de la NAC sur la motivation pour la cocaïne. Pourtant, la motivation excessive pour une substance est l’un des critères diagnostiques de la toxicomanie. Elle se traduit par l’allocation démesurée de temps et d’énergie consacrés à se procurer la drogue, ainsi que la consommation de drogue malgré des effets néfastes. L’objectif principal de cette thèse était donc d’évaluer l’impact de la NAC sur la motivation des rats à s’auto-administrer de la cocaïne. Pour ce faire, nous avons réalisé une première étude qui consistait à déterminer l’effet de différents traitements de NAC (aigu ou chronique), sur la motivation pour la cocaïne, telle que mesurée au moyen d’un protocole à ratio progressif. Les données obtenues démontrent d’une part, qu’une administration aiguë de NAC atténue la motivation pour la cocaïne à des doses n’affectant pas la motivation pour de la nourriture, et ne produisant pas de perturbations motrices. Ces données indiquent d’autre part, qu’une administration chronique de NAC durant une période de sevrage n’affecte pas la motivation ultérieure pour la drogue. En revanche, l’administration chronique de NAC durant l’auto-administration diminue à la fois la consommation de cocaïne et la motivation subséquente pour la drogue. Il s’agit là d’une avancée importante car à ce jour aucune étude préclinique n'a montré d’effet de la NAC sur la consommation ou la motivation pour la cocaïne.  La motivation pour la cocaïne et la sensibilisation psychomotrice partageant des substrats neuronaux communs, nous avons décidé dans une seconde étude d’évaluer l’effet d’une administration aiguë de NAC sur l’expression de la sensibilisation psychomotrice induite par la drogue. Les résultats montrent que la NAC bloque l’expression de la sensibilisation psychomotrice induite par la cocaïne. Pour finir, nous avons choisi d’évaluer directement l’influence d’une administration aiguë de NAC sur l’effet de récompense induit par la cocaïne, à l’aide de l’autostimulation intracérébrale. Les données obtenues, démontrent que la NAC seule n’induit pas d’anhédonie chez les animaux. Ce résultat nous permet de conclure que l’effet atténuateur de la NAC sur la consommation et la motivation pour la cocaïne n’est pas dû à l’émergence d’un état dysphorique induit par cette molécule. Ces données montrent également que l’injection de NAC n’altère pas la diminution du seuil de récompense induit par une injection de cocaïne. L’ensemble des résultats de cette thèse participe à une littérature émergente indiquant que la NAC pourrait être utilisée pour traiter l’addiction à la cocaïne.

Mots-clés : N-acétylcystéine , Cocaïne , Addiction , Motivation , Auto-administration , Autostimulation intracérébrale , Sensibilisation psychomotrice