Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui comprend trois types principaux de tumeurs identifiables par analyse de profils d’expression génique : les tumeurs luminales, HER2+ et basal-like. Ces sous-types pourraient résulter d’un blocage à différents stades de la différenciation épithéliale mammaire. Cependant, les mécanismes qui déterminent ces sous-types restent peu explorés. Les tumeurs luminales, qui représentent deux tiers des tumeurs mammaires, sur-expriment le récepteur des oestrogènes alpha (ERα), un facteur de transcription (FT) ligand-dépendant. De plus, elles expriment des niveaux élevés de deux autres FT luminaux, FOXA1 et GATA3, impliqués dans la régulation de l’expression et de l’activité de ERα. En clinique, l’action proliférative du récepteur peut être bloquée par des anti-oestrogènes, mais malheureusement la maladie progresse dans ~50% des cas dû à une résistance au traitement, soulignant le besoin de thérapies additionnelles. Les inhibiteurs d’histones désacétylases (HDACi) sont une classe d’agents anti-cancer qui inhibent la proliferation des tumeurs hématologiques et solides. Dans les cellules tumorales mammaires, ils suppriment l’expression de ERα et sa signalisation et induisent la différentiation ou l’apoptose. Ces propriétés ont conduit à l’utilisation combinée d’anti-oestrogènes et HDACi pour le traitement des tumeurs du sein ER+.  Dans ce travail, nous avons effectué une analyse de corrélation dans de grands jeux de transcriptomes de tumeurs mammaires et caractérisé un groupe de gènes luminaux hautement corrélés contenant six FT du lignage luminal : ESR1 (le gène codant pour ERα), FOXA1, GATA3, SPDEF, XBP1 et AR. Nous démontrons via une déplétion par siRNA que FOXA1 régule l’expression de ces gènes de manière prépondérante, et ce malgré l’enrichissement en sites de liaisons de ChIP-Seq d’autres FT luminaux. Ce groupe peut être subdivisé en deux sous-groupes, l’un centré sur ESR1 et GATA3 et l’autre sur FOXA1, suggérant l’existence de tumeurs exprimant ces sous-groupes de manière différentielle. En effet, l’expression de FOXA1, ESR1 et GATA3 permet de ségréger les tumeurs luminales (expression élevée) et basal-like (expression faible). De plus, nous avons observé que les tumeurs de type molecular apocrine, décrites comme dépendantes de la signalisation par le récepteur des androgènes AR et fréquemment HER2+, présentent un profil FOXA1high ESR1low GATA3low. L’expression ectopique de ERα dans les cellules tumorales SK-BR-3, de type molecular apocrine, (1) induit une ouverture de la chromatine à des éléments cibles liés faiblement par FOXA1 et (2) récapitule une partie de la réponse oestrogénique des cellules luminales. Ces résultats complémentent des études précédentes décrivant FOXA1 comme un factor pionnier pour la liaison de ERα à ses éléments de réponse. L’absence d’expression de ESR1 dans les cellules SK-BR-3, en dépit de hauts niveaux d’expression de son facteur régulateur amont FOXA1, corrèle avec une liaison faible de FOXA1 et des marques de chromatine actives H3K9/K14 sur les régions régulatrices amont de ESR1.  Dans la seconde partie de notre étude, nous montrons de plus que les HDACi reprogramment la transcription des cellules de cancer du sein, entraînant une suppression des FT du lignage luminal FOXA1 and GATA3, et également de plusieurs protéines de remodelage de la chromatine, et des traits de différenciation lactogénique. La suppression de l’expression des FT luminaux par des mécanismes transcriptionnels et post-transcriptionnels implique l’acétylation de substrats protéiques restant à identifier. De manière globale, l’identification de réseaux transcriptionnels qui sous-tendent les sous-types de tumeurs mammaires et d’interrupteurs moléculaires contrôlant leur expression/fonction aidera à déterminer si leur modulation permet de reprogrammer les cellules de cancer du sein vers un phénotype moins agressif.

Mots-clés : ERα , FOXA1 , GATA3 , HDAC , Cancer du sein , FT luminaux , Inhibiteur d’HDAC , Reprogrammation transcriptionnelle , Acétylation