CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
La production d’interférons de type I (IFN) représente un événement signalétique nécessaire à la formation d’une réponse antivirale. La détermination du rôle de nouveaux régulateurs de l’immunité innée pourrait permettre le développement d’un arsenal thérapeutique conçu de manière à renforcer les réponses antivirales de l’hôte. La production des IFNs et des IFN-stimulated genes (ISG) est soutenue par la reconnaissance de composantes virale par les retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)-like receptors (RLR). Suivant leur activation, tumor necrosis factor receptor associated factor 3 (TRAF3) est recruté auprès de son substrat, TRAF family member-associated nuclear factor (NF)-kappa-B activator (TANK)-binding kinase 1 (TBK1), au niveau des compartiments cellulaires contenant la mitochondrial antiviral signaling adaptor (MAVS). Toutefois, la régulation de tels événements demeure largement indéterminée. Ici, nous identifions tropomyosin-receptor kinase (TRK)-fused gene (TFG), une protéine impliquée dans la biogenèse des vésicules coat protein complex II (COPII), en tant que nouveau partenaire de TRAF3 facilitant son recrutement à MAVS et à TBK1. La diminution de l’expression de TFG compromet en fait la formation d’un état antiviral en affectant la phosphorylation de TBK1, l’activation d’IFN regulatory factor 3 (IRF3) et la production d’ISGs et d’IFN-bêta. Certains résultats préliminaires révèlent aussi un nouveau lien entre les voies de signalisation des RLR et de la mammalian target of Rapamycin (mTOR) jusqu’alors présumées indépendantes. En effet, suivant une infection virale, la phosphorylation de mTOR sur sa Ser2159 par TBK1, un événement nécessitant l’expression de TFG, permet l’activation de mTOR et la traduction subséquente d’ISGs. Notre étude identifie ainsi TFG en tant que composante essentielle de la réponse antivirale aux IFNs de type I.

Mots-clés : Immunité innée , Réponse antivirale , Interféron , RIG-I , MAVS , TRAF3 , TBK1 , mTOR
Lors d’études observationnelles longitudinales, les caractéristiques des sujets sont mesurées et suivies dans le temps. Bien que la distribution sous-jacente de ces variables puisse être continue dans le temps, en pratique, les mesures sont observées à des temps discrets. De fait, dans les bases de données réelles, telles les bases de données administratives, il est raisonnable de supposer que les processus d’exposition sous-jacents se produisent en temps réel continu. Cependant, les méthodes d’inférence causale standard pour les données longitudinales supposent généralement que les expositions sous-jacentes sont des processus discrets et que les temps où les expositions sont observées en pratique sont les seuls moments où celles-ci peuvent changer de valeur. Une problématique de cette approche traditionnelle réside dans la manière de discrétiser cette ligne du temps continue sous-jacente.   L’approche traditionnelle consiste à discrétiser arbitrairement la ligne du temps en plusieurs points temporels qui séparent les données en intervalles. Ainsi, d’une part, la difficulté réside dans la sélection d’une discrétisation appropriée qui permet de suffisamment saisir toutes les relations entre les variables dans l’optique de contrôler de manière appropriée pour le biais de confusion dépendant du temps. D’autre part, une autre difficulté intrinsèque à ce problème est que, à mesure que le nombre de points temporels augmente, la dimensionnalité augmente et le volume de l’espace longitudinal augmente si rapidement que les données peuvent devenir rares. En particulier, les méthodes d’inférence causale standard nécessitent un support raisonnable pour l’exposition d’intérêt. Sans un tel support, les estimateurs seront mal définis ou extrêmement variables. Bien que l’on puisse répondre à ce défi en créant une discrétisation plus grossière, une telle approche introduit un biais en ne contrôlant pas pour tous les facteurs de confusion variant dans le temps. Ceci ouvre le débat du choix d’un degré optimal de discrétisation. Par conséquent, un nombre arbitraire de points temporels peut entraîner un biais non catégorisable ou augmenter la variance.   Nous proposons une méthode novatrice qui sélectionne de manière adaptative une discrétisation optimale. Cela se fera par la validation croisée d’une fonction de perte basée sur l’estimation par maximum vraisemblance ciblée longitudinale groupée. Nous effectuons une étude de simulation dans laquelle nous générons des données avec confusion dépendant du temps afin d’évaluer le compromis biais-variance et la performance de la procédure de sélection. Nous appliquons également notre procédure de sélection à une application de données réelles portant sur l’effet de médicaments antiasthmatiques pendant la grossesse sur la durée de gestation.

Mots-clés : Bases de données administratives , TMLE , Estimation semi-paramétrique , Apprentissage machine
L’administration orale des médicaments est la voie la plus simple et sécuritaire pour le traitement des patients. Cependant, celle-ci est associée avec une importante variabilité interindividuelle pouvant être attribuée à la génétique, l’environnement, les pathologies, etc. L’effet de premier passage hépatique a longtemps été considéré en tant que la cause majeure de variabilité des concentrations plasmatiques des médicaments administrés oralement. Il est maintenant reconnu que les organes extra-hépatiques, en particulier l’intestin, peuvent avoir un effet significatif au niveau du métabolisme pré-systémique des médicaments. En effet, ces composés doivent passer dans les entérocytes avant d’accéder à la circulation sanguine, les exposant à des enzymes de métabolisme telles que les Cytochromes P450 (CYP450). Les CYP450 catalysent le métabolisme de phase 1 et sont impliqués dans le métabolisme de 75% des médicaments utilisés en clinique. Notre hypothèse est que la distribution régionale des CYP450 dans l’intestin grêle peut partiellement expliquer la variabilité interindividuelle dans les concentrations plasmatiques et la réponse aux médicaments. Nos objectifs sont d’y caractériser l’expression relative d’ARN messager et l’activité in vitro des CYP450 majeurs. Puisque le transport des médicaments peut affecter l’absorption des xénobiotiques dans l’intestin, notre objectif secondaire est d’évaluer l’expression d’ARNm des transporteurs de médicaments. Nous avons observé une grande variabilité interindividuelle dans l’expression d’ARNm et l’activité des CYP450 dans l’intestin grêle, ainsi qu’une activité catalytique significative pour les CYP3A4, CYP2J2 et CYP2C9.  Nos résultats permettront l’élaboration de meilleurs modèles pharmacocinétiques et amélioreront la prédiction de la variabilité des concentrations plasmatiques pour les médicaments administrés oralement.

Mots-clés : Cytochromes P450 , Intestin grêle humain , Variabilité interindividuelle , Métabolisme , Pharmacocinétique , Transporteurs membranaires de médicaments
La fibrillation auriculaire (FA) affecte 1 à 2 % de la population générale et la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Le risque d’accident vasculaire cérébral est augmenté d’environ cinq fois pour ces patients. Les lignes directrices recommandent des anticoagulants oraux pour la majorité d’entre eux afin de prévenir les évènements thromboemboliques. Ces médicaments nécessitent un suivi particulier afin d’avoir une anticoagulation adéquate tout en évitant les saignements. Cependant, un écart thérapeutique documenté existe entre les recommandations des lignes directrices concernant l’anticoagulation des patients atteints de FA et la pratique clinique. De plus, peu d’études ont évalué la qualité de la surveillance de la thérapie anticoagulante par les pharmaciens communautaires.  Une première étude, réalisée à l’aide d’un groupe d’experts, a permis d’élaborer une liste d’indicateurs de qualité (IQ) afin d’évaluer la surveillance de la thérapie anticoagulante orale (antagoniste de la vitamine K (AVK) et anticoagulant oral direct (ACOD)) des patients atteints de FA par les pharmaciens communautaires. Une deuxième étude a permis d’évaluer la faisabilité d’implanter, via un réseau de recherche basée sur la pratique (le Réseau STAT), un programme d’amélioration de la qualité dans ce domaine et d’explorer l’impact du programme sur la qualité de la surveillance de la thérapie et sur les connaissances des pharmaciens. Le programme incluait un audit avec retour d’information basé sur les IQ préalablement développés et des activités de formations spécifiques. Les résultats suggèrent qu’il est pertinent d’implanter un programme d’amélioration de la qualité en anticoagulothérapie en pharmacie communautaire. En effet, bien que le temps dans l’intervalle thérapeutique des rapports internationaux normalisés (RIN) des patients prenant un AVK et l’adhésion aux ACOD étaient élevés, la qualité générale de la surveillance de la thérapie anticoagulante orale et les connaissances des pharmaciens étaient faibles initialement. Il a été faisable d’effectuer un tel programme via le Réseau STAT. La participation et la satisfaction envers le programme des pharmaciens participants étaient relativement élevées. Le manque de temps a été la principale barrière relevée. Finalement, une amélioration de la qualité des pratiques cliniques et des connaissances des pharmaciens a globalement été observée sur une période de 6 mois.

Mots-clés : Anticoagulation , Fibrillation auriculaire , Pharmacie communautaire , Surveillance de la thérapie , Indicateurs de qualité , Amélioration de la qualité , Réseau de recherche basée sur la pratique
La perméabilité membranaire des cellules régule l’absorption et la distribution des médicaments dans le corps. Des modèles in vitro comme le test cellulaire Caco-2 et le test non cellulaire PAMPA sont utilisés pour prédire la biodisponibilité des médicaments. Cependant, le premier est limité par sa reproductibilité et l’hétérogénéité des conditions de culture et le second ne permet que d’étudier le transport passif. Par ailleurs, aucun modèle ne permet l’analyse d’un transporteur membranaire spécifique de façon isolée. Il est proposé d’étudier la perméabilité membranaire en utilisant une nouvelle approche basée sur l’incorporation de transporteurs recombinants dans des liposomes. Le transporteur choisi pour ce projet est la protéine humaine ABCG2/BCRP qui a le potentiel de limiter la biodisponibilité orale des médicaments. BCRP a été exprimé dans la levure Pichia pastoris et a été purifié par chromatographie d’affinité. L’isoforme 1 de BCRP a été modifié par PCR et cloné dans le vecteur d’expression pJ902-15. Le plasmide résultant contient la région codante pour BCRP avec une étiquette de 10 histidines sous le contrôle du promoteur AOX1. La transformation dans P. pastoris est effectuée par électroporation avec le vecteur pJ902-ABCG2i-His10 linéarisé. Le clone possédant le plus haut niveau d’expression de BCRP a été déterminé par immunobuvardage à l’aide de l’anticorps monoclonal BXP-21. Ce clone a été inoculé dans 1 L de milieu MGY puis les cellules ont été induites dans le milieu MM contenant du méthanol. Les cellules ont été lysées à l’aide du Freezer/Mill et les microsomes ont été solubilisés et purifiés sur une colonne HisTrap HP par le système ÄKTA-FPLC.  Un système d’expression a été établi pour la production de l’isoforme 1 de BCRP recombinant chez P. pastoris. L’immunobuvardage montre que BCRP-His10 a un poids apparent de 65 kDa. À partir d’une culture de levures de 1 L, environ 125 mg de BCRP a pu être partiellement purifié. La prochaine étape pour cette partie du projet est de confirmer que BCRP-His10 est fonctionnel en mesurant son activité ATPase en présence de la prasozine. Les protéoliposomes de BCRP recombinant serviront de preuve-de-concept pour la génération d’une librairie de transporteurs recombinants incorporé dans des liposomes. Ce modèle facilitera la compréhension des mécanismes structuraux et fonctionnels du transport des médicaments dans les cellules.

Mots-clés : BCRP , ABCG2 , Biodisponibilité des médicaments , Perméabilité intestinale , Pichia pastoris , Protéoliposomes
La vision 3D se développe durant l’enfance et tend à se dégrader après 65 ans. La façon dont cette stéréoscopie peut être utilisée dans un environnement plus complexe, par exemple lors d’un déplacement dans une foule où des objets en mouvement peuvent s’occlure, reste incertaine. Une tâche reflétant cet environnement dynamique est la poursuite d’objets multiples (Multiple Object Tracking ou MOT). Pour cette étude, le NeuroTrackerTM sur tablette présentant une tâche de MOT a été utilisée en format 2D et 3D, dans le but d’évaluer l’impact de l’effet stéréoscopique sur les performances en fonction de l’âge. Trois groupes de 20 sujets (7-12 ans, 18-40 ans et 65 ans et plus) ont exécuté la tâche au MOT dans les deux conditions. Les adultes ont obtenu les scores moyens les plus élevés, suivis des enfants puis des ainés. Également, la différence entre les scores avec et sans effet stéréoscopique était similaire pour les enfants et les adultes, alors qu’elle était négligeable pour les adultes âgés. Ainsi, la stéréoscopie faciliterait l’exécution de cette tâche complexe pour les adultes et les enfants dès 7-12 ans. Le NeuroTrackerTM, en permettant une évaluation de l’utilisation de la stéréoscopie dans une scène complexe, pourrait devenir un outil intéressant dans différents domaines. La portabilité de la version sur tablette faciliterait l’utilisation clinique avec des populations variées.

Mots-clés : Sciences de la vision , Vision stéréoscopique , Vieillissement , Enfant , MOT
Antonio Carlos Jobim (1927-1994), musicien surtout connu pour ses bossas novas (comme les grands succès Garota de Ipanema et Desafinado) et son Orfeu da Conceição (1956), est également l’auteur d’œuvres musicales écrites dans la tradition d’avant-garde d’art occidental. Son unique symphonie, Brasília – Sinfonia da Alvorada (1958-1961), touche à de riches enjeux musicaux et idéologiques. En effet, cette œuvre est le résultat d’une commande du président brésilien Juscelino Kubitschek (1902-1976) et a été écrite pour intégrer la cérémonie d’inauguration de la nouvelle capitale fédérale du pays, Brasilia, en remplacement de Rio de Janeiro. Le gouvernement démocratique de Juscelino Kubitschek, caractérisé par une vague de prospérité et de rapide modernisation du pays, se trouve entre deux dictatures qui ont marqué l’histoire du Brésil, celle de Getúlio Vargas (1930-1945) et le coup d’état mené par les militaires (1964-1985). Dans ce mémoire, je retrace les circonstances qui ont conduit à la commande de l’œuvre, j’expose les attentes gouvernementales par rapport à celle-ci, je spécule sur les raisons qui ont porté le choix vers Jobim plutôt qu’un autre compositeur brésilien (en particulier Heitor Villa-Lobos), et je décris la genèse de l’œuvre de Jobim et de son librettiste Vinicius de Moraes, leurs efforts pour y transposer l’esprit de modernisation du Brésil des années 1950 et 1960. L’œuvre ne devait finalement pas être été jouée lors de l’inauguration de la capitale en 1961, et sa création a été retardée jusqu’en 1986, juste après le retour au régime démocratique sous le gouvernement de José Sarney.  Cette étude s’appuie sur une documentation variée, qui comprend, outre la littérature secondaire, la partition d’orchestre de l’œuvre, sa réduction pour piano, les articles de journaux qui accompagnent sa genèse et sa réception, et trois enregistrements (dont les deux premiers sont des longs jeux réalisés du vivant de Jobim, dirigés respectivement par Jobim lui-même et Klaus Ogermann, et produit dans le second cas par le compositeur). Une analyse musicale de la partition met en valeur des emprunts au répertoire folklorique brésilien, l’imitation de chants d’oiseaux et la paraphrase d’œuvres modernistes du répertoire occidental telles que le Sacre du printemps d’Igor Stravinski ou le Choro n° 10 et la Bachianas Brasileiras n° 5 de Heitor Villa-Lobos.

Mots-clés : Antonio Carlos Jobim , Sinfonia da Alvorada , Vinicius de Moraes , Brésil , Modernisme , Brasília
Ce mémoire de maîtrise présente une analyse et une discussion de cinq compositions réalisées pendant mes études. Les œuvres sont pour piano solo, soprano et piano, trombone et piano, quatuor à cordes et quintette à vent.  L'objectif de ce projet était de développer mon langage musical et d'observer les différentes influences qui le caractérisent. Pour ce faire, certaines des pièces ont été composées avec des contraintes de modes ou de techniques spécifiques, tandis que d'autres ont été composées librement. J'observe beaucoup d'influences de ma formation en tant que pianiste, en particulier celles de Scriabine, de Chostakovitch et de Prokofiev. De plus, je discute de l'influence que la musique juive a eue sur moi et comme je l’utilise dans ma musique.

Mots-clés : Composition , Analyse , Musique juive , Modes de transposition limitée
Par l’étude de la scène « post-rap » qui s’est développée à Montréal au début de la décennie 2010, nous observons comment les artistes de ce milieu ont construit un genre musical qui se distingue, auprès de son public, de la production hip-hop au Québec. Nous procédons à cet exercice à l’aide des modèles de la hiérarchisation du goût et des pratiques culturelles développés par la sociologie française et américaine. Nous avons interrogé plusieurs intervenants du monde médiatique alternatif québécois ainsi qu’un groupe associé à l’étiquette post-rap afin de comprendre comment la médiation de ces musiques a créé une distinction sociale entre leur écoute et celle du reste de la production rap à Montréal et au Québec. Les médiations utilisées dans cette scène, impliquant une forme de marketing numérique, l’associent plutôt au monde des « musiques émergentes », dont la consommation est liée à l’habitus d’une population étudiante ou éduquée, de classes sociales moyennes ou élevées. Nous observons que ces musiques de genres variés sont regroupées sous une étiquette définie par leur existence au sein d’un réseau professionnel autonome en marge de l’industrie musicale québécoise. Le post-rap, comme scène, est partie prenante de ce réseau, mais propose, musicalement, des traits et des codes stylistiques spécifiques à la culture hip-hop. La manifestation du post-rap en tant que phénomène musical similaire, mais socialement distinct des musiques hip-hop québécoises, nous mène ainsi à nous interroger face aux modes de classification des genres musicaux dans le cadre des études sociologiques du goût.

Mots-clés : Sociomusicologie , Musiques populaires , Rap , Musiques émergentes , Montréal , Capital culturel
Près de quinze ans après la percée du grunge de Nirvana dans le circuit mainstream, le groupe Arcade Fire, issu de la scène indie montréalaise des années 2000, a connu une reconnaissance internationale importante. En effet, malgré un début de carrière et un premier disque, Funeral, davantage associés à la musique indépendante, Arcade Fire a rencontré un grand succès commercial, public et critique, et sa musique est aujourd’hui distribuée et diffusée dans les circuits globaux de la pop. Dès lors, comment un groupe ayant changé de scène et d’échelle de production, de diffusion et de distribution est-il pourtant toujours associé au terme indie ? Appuyée par une bibliographie en études des musiques populaires et en sociomusicologie, cette étude explore cette question d’abord par une recherche historique sur le terme indie et sur la scène du même nom à Montréal, puis par une analyse historique de la carrière d’Arcade Fire, et ce, afin de comprendre comment ce terme a continué à être opérationnel pour parler du groupe. Ce travail démontre que si la carrière d’Arcade Fire est devenue moins indie dans la manière de produire, de distribuer et de diffuser la musique, l’étiquette indie fonctionne néanmoins toujours pour parler du groupe, car elle est liée à des valeurs de l’être humain que sont l’identité et l’authenticité. En ce sens, la construction d’une identité indie et d’une aura d’authenticité autour du groupe a fonctionné comme une stratégie pour donner de la valeur et légitimer sa carrière jusqu’à ce jour.

Mots-clés : Arcade Fire , Scène indie , Succès commercial, public et critique , Indie , Identité , Authenticité
La mémoire de travail — c’est-à-dire la capacité limitée de retenir et de manipuler temporairement l’information — est un déficit cognitif central en schizophrénie. La perturbation de cette fonction possède un fort impact dans la vie quotidienne des patients. Des travaux récents de notre laboratoire ont pu mettre en évidence que ces troubles de mémoire de travail ne sont pas homogènes et que certains processus sont plus perturbés que d’autres. Par exemple, une méta-analyse du laboratoire a démontré que l’encodage volontaire d’information est une des fonctions spécifiquement affectée en schizophrénie (Grot, Potvin et al. 2014). Plus spécifiquement, l’association volontaire d’informations distinctes en un ensemble cohérent (par exemple, un objet et sa position spatiale) est déficitaire chez les patients. Ce déficit spécifique est notamment sous-tendu par une hypoactivation du cortex préfrontal et pariétal chez les patients (Grot, Légaré et al. 2017). Ces deux régions sont liées à l’attention, à la manipulation d’information, et aux stratégies d’encodage, ce qui confère l’habilité et la flexibilité nécessaire à la mémoire de travail (Kane and Engle2002, Baddeley2003). Il est intéressant de noter que de nombreuses études rapportent aussi une réduction de l’épaisseur corticale de ces régions chez les patients, ainsi qu’une altération des fibres blanches les interconnectant (Goldman, Pezawas et al. 2009). En ce sens, notre étude a montré qu’une modification anatomique du réseau préfrontal-pariétal pourrait expliquer le déficit spécifique de mémoire de travail en schizophrénie. Plus spécifiquement, la latéralisation gauche de ce réseau serait atténuée en schizophrénie, et engendrerait le déficit observé en mémoire de travail.

Mots-clés : Schizophrénie , Mémoire de Travail , Imagerie de Diffusion , Épaisseur Corticale