Le système immunitaire a pour rôle essentiel de nous défendre contre les pathogènes, tout en demeurant tolérant au soi. Lorsque la tolérance au soi est rompue, le système immunitaire attaque les antigènes du soi, menant au développement de maladies auto-immunes comme le diabète de type 1. Afin de maintenir une bonne tolérance, et d’ainsi prévenir l’auto-immunité, plusieurs types de cellules T régulatrices sont générées et patrouillent le corps. Parmi ces cellules T, les cellules CD4-CD8-TCRβ+ T (DN T) retrouvées dans les organes lymphoïde périphériques sont particulièrement intéressants considérant leurs uniques fonctions immunorégulatrices antigène-spécifiques. Effectivement, les cellules DN T jouent un rôle important dans l’induction de la tolérance immune, et découvrir de nouvelles façons de moduler leur nombre pourrait aider à prévenir l’auto-immunité. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre les mécanismes régulant l’homéostasie des cellules DN T in vivo, et de définir leur voie de développement.   Premièrement, la souris NOD, un modèle de diabète auto-immun spontané, possède un faible nombre de cellules DN T en comparaison à des souris résistantes au diabète auto-immun. Il s’agissait donc d’un modèle de choix pour des études immunogénétiques visant à l’identification des variations génétiques régulant la proportion de cellules DN T. Via l’exploitation de la souris NOD, nous avons déterminé que des locus modulant la proportion de cellules DN T sont inclus dans des locus de susceptibilité au diabète, dont Idd2 et Idd13. Nous avons montré que des variations génétiques présentes dans ces deux locus influencent individuellement la proportion de cellules DN T, et que leur combinaison peu avoir un effet additif sur la proportion des cellules DN T. Ces variations génétiques étaient également associées à une diminution de l’incidence de diabète, suggérant que la modulation de la proportion de cellules DN T est associée à la résistance au diabète auto-immun.  Deuxièmement, nous nous sommes intéressés à l’identification de la voie de développement des cellules DN T. Grâce à l’utilisation de modèles de souris rapporteuses, nous avons déterminé que la majorité des cellules DN T proviennent directement du thymus et y possèdent un précurseur immature CD4+CD8+ (DP). Nous avons aussi montré que les cellules DN T sont sélectionnées par un fort signal TCR dans le thymus, un processus connu sous le terme de « sélection agoniste » et associé au développement de cellules T immunorégulatrices. En opposition à d’autres types de cellules T, il est intriguant de noter que les cellules DN T peuvent se développer en absence de molécules du CMH. Ces propriétés uniques  pourraient influencer la fonction et la spécificité des cellules DN T.  En conclusion, les résultats de cette thèse montrent que les cellules DN T sont régulées par des locus associés à la résistance au diabète et  se présentent avec des aspects de différentiation uniques en comparaison aux autres types de cellules T. Ensemble, nos découvertes mènent à une meilleure compréhension de l’homéostasie et du développement des cellules DN T et pourraient contribuer au développement de futures approches immuno-thérapeutiques.

Mots-clés : Cellules DN T , Diabète auto-immun , Sélection thymique , Idd2