HHV-6 est un virus herpès humain ubiquitaire. La plupart des individus deviennent séropositifs à l’âge de 2 ans. L’infection primaire par HHV-6 donne lieu à une maladie fébrile chez les enfants, appelée exanthème subitum ou la roséole. Par contre, chez l'adulte, cette infection cause des maladies de type mononucléose. L'infection reste généralement latente chez les individus sains, mais elle se réactive souvent  chez les personnes immunodéprimées, par exemple, chez les personnes greffées et les patients atteints du sida. HHV-6 a été associé à plusieurs types de cancers et de désordres lymphoprolifératifs. Ce virus induit l’immunosuppression et inhibe la prolifération des lymphocytes par les mitogènes. C’est pour toutes ces raisons que nous voulions savoir si ce virus dérègle le cycle cellulaire des cellules qu’il infecte. Les travaux réalisés durant cette thèse ont porté sur les changements induits dans les cellules humaines par ce virus au cours de la progression du cycle cellulaire.  Nous avons montré que l'infection par HHV-6 retarde la progression du cycle cellulaire dans la lignée cellulaire T humaine HSB-2, ainsi que dans les lymphocytes T primaires humains pour les accumuler dans les phases S et G2/M. Cependant, après avoir traité les cellules avec la nucléase du Micrococcus, nous avons constaté que le cycle cellulaire des cellules infectées s’accumulait plutôt dans la phase G2/M. La nucléase dégrade préférentiellement l’ADN virale. Nous avons observé une augmentation de l'activité kinase de cdc2 dans les cellules infectées malgré une baisse des niveaux de ses partenaires catalytiques, la cycline A et la cycline B. Nos études ont montré qu’il y a une diminution drastique de la protéine p21 dans les cellules infectées, en dépit de la stabilisation et de l'activation de p53 induite dans ces cellules. Ce qui laisse penser que la protéine p53 pourrait être inactive sur le plan transcriptionnel dans les cellules infectées. Cette diminution de p21 dans les cellules infectées est partiellement restaurée après incubation des cellules dans un milieu de culture contenant des inhibiteurs du protéasome. En plus, nous démontrons ici qu’une protéine virale précoce, p41, s’associe et se fixe avec cdc2 et augmente son activité kinase. Tous ces résultats suggèrent que HHV-6 provoque des perturbations énormes dans la progression normale du cycle cellulaire dans les cellules T humaines. Dans ces études, nous avons démontré aussi que l’infection par HHV-6 induit l'autophagie dans les cellules HSB-2, comme il a été démontré par l’induction de LC-3 II et par la formation de vacuoles autophagiques dans les cellules qui sont infectées. Nos résultats indiquent que HHV-6 inhibe la fusion entre les vacuoles autophagiques formées et les lysosomes dans les cellules infectées modulant ainsi la réponse autophagique des cellules hôtes infectées. Nous avons trouvé aussi que l’inhibition de ce processus par un inhibiteur pharmacologique diminue la réplication virale. L'autophagie est un processus physiologique cellulaire pendant lequel les vieux constituants cellulaires (mitochondries, protéines cellulaires, etc) se dégradent. Le fait que ce processus soit modulé dans les cellules dépendantes des différentes phases du cycle cellulaire, nous a poussé à l’étudier. Enfin, nous essayons d’investiguer la réplication virale dans les cellules dépourvues de p53, le gène suppresseur de tumeur, qui contrôle la progression de cycle cellulaire. Nous avons émis l’hypothèse suivante, que ces virus peuvent mieux se répliquer dans les cellules n’exprimant pas le gène p53.  En vérifiant cette hypothèse, nous avons trouvé que  l'inhibition de l’expression de p53 provoquée par siRNA ou par un agent pharmacologique conduit à une mort cellulaire massive dans une lignée de cellules T humaines ayant un gène p53 de type sauvage. Nous démontrons que cette mort se produit aussi dans une autre lignée cellulaire dont le p53 est muté et qu’elle pourrait être évitée par des inhibiteurs d'autophagie ou de nécroptose. Nos observations mettent en évidence  qu’un niveau d’expression basale de p53 est nécessaire à la survie cellulaire.

Mots-clés : Autophagie , cycle cellulaire , P53