CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie génétique rénale qui se manifeste par le développement de kystes au rein. Elle résulte de mutations dans le gène PKD1/polycystine-1 (PC-1), contenant un motif coiled-coil et dans le gène PKD2/PC-2 dont les fonctions restent à élucider. À partir d’un chromosome artificiel bactérien, le gène Pkd1 murin (BAC-Pkd1) a été modifié afin de générer 4 lignées de souris transgéniques délété du motif coiled-coil Pkd1Δcoiled-coil et 3 lignées contrôles Pkd1TAG possédant 1-35 copies du transgène. Ces 2 transgènes ont un profil d’expression identique à l’endogène et le niveau dépend du nombre de copies. Alors que les souris Pkd1TAG développent la PKRAD de sévérité proportionnelle au niveau d’expression, les lignées Pkd1Δcoiled-coil en sont épargnées. Ces résultats démontrent l’importance du motif coiled-coil dans la maladie. Les souris Pkd1Δcoiled-coil croisées par Pkd1-/- (létale à la naissance), Pkd1-/- ; Pkd1Δcoiled-coil survivent après la naissance et permettent d’analyser in vivo les interactions, la signalisation et le rôle physiologique du motif coiled-coil. Ces souris Pkd1-/- ; Pkd1Δcoiled-coil avec une copie du transgène présentent des kystes rénaux et meurent ~2 semaines alors que celles à hautes copies n’ont aucun phénotype comme les Pkd1TAG. Les résultats génétiques et biochimiques démontrent que Pc-1Δcoiled-coil est hypomorphe. Bien que Pc-1Δcoiled-coil subit son clivage autoprotéolytique, l’analyse du transport intracellulaire de Pc1Δcoiled-coil montre un délai de maturation. Alors qu’in vitro le trafic Pc-1/Pc-2 dépend du motif coiled-coil pour leur interaction, in vivo une interaction Pc-1Δcoiled-coil/Pc-2 est détectée, suggérant un site d’interaction distinct. Nos études in vivo démontrent que le motif coiled-coil de Pc-1 joue un rôle clé dans sa maturation et l’existence d’un nouveau partenaire de Pc-1 pour son transport intracellulaire.

Mots-clés : PKRAD , polycystine-1 , coiled-coil , souris transgénique , transport intracellulaire , maturation , interaction
Les cannabinoïdes sont une large classe de molécules qui agissent principalement sur les neurones, affectant la sensation de douleur, l'appétit, l'humeur, l'apprentissage et la mémoire. Des récepteurs cannabinoïdes spécifiques (CBR) ont été identifiés dans les neurones et d'autres types de cellules. Cependant, l'activation des CBR ne peut pas modifier directement l'excitabilité électrique des neurones, car les CBR ne génèrent pas de signaux électriques par eux-mêmes. Au lieu de cela, le potentiel membranaire et la signalisation électrique dans toutes les cellules excitables, y compris les neurones, sont générés par des canaux ioniques intégrés dans la membrane cellulaire. Récemment, il a été démontré que le cannabinoïde synthétique WIN55,212-2 affecte la mémoire en activant les récepteurs CB1, entraînant des changements de signalisation qui affectent le courant Ih généré par les canaux cycliques (HCN) activés par l'hyperpolarisation. Cependant, il a également été démontré que les cannabinoïdes régulent directement la fonction de plusieurs canaux ioniques, indépendamment de l'activation du CBR. Nous examinons ici si les cannabinoïdes, le 9-tétrahydrocannabidiol (THC) et le cannabidiol (CBD), que l'on trouve dans le cannabis sativa, peuvent réguler directement les canaux HCN1. En utilisant une pince de tension à deux électrodes (TEVC), sur des ovocytes de Xenopus, qui n'expriment pas de CBR, nous surveillons les changements dans la relation courant-tension, la cinétique de déclenchement et la dépendance à la tension des courants HCN1 dans des concentrations croissantes de cannabinoïdes. Nos données suggèrent que le CBD et le THC modulent directement le courant de HCN1. Étant donné que les cannabinoïdes sont des molécules thérapeutiques prometteuses pour le traitement de plusieurs troubles neurologiques, comprendre quelles cibles ils affectent, le mécanisme de leur régulation et comment ils se lient à des cibles potentielles sont des étapes essentielles de leur utilisation en tant que thérapies efficaces et du développement de cibles plus puissantes et plus efficaces médicaments spécifiques.

Mots-clés : Canaux HCN , Courant d'hyperpolarisation (Ih) , Récepteurs CB1 , Cannabinoïdes , Relation courant-tension , Cinétique de déclenchement , Signalisation électrique
La consommation d’alcool pendant la grossesse peut entraîner des conséquences néfastes sur le développement de l’enfant et mener aux troubles du spectre de l’alcoolisation fœtale (TSAF). Cependant on en connaît peu sur son effet durant la période de préimplantation. Cette période est reconnue comme étant sensible à l’environnement, majoritairement dû au fait qu’elle est caractérisée par la reprogrammation dynamique des profils de méthylation de l’ADN. L’alcool est reconnu pour altérer les mécanismes impliqués dans les processus de méthylation de l’ADN (e.g., cycle du folate, actions des DNMTs). Récemment, nous avons démontré qu’une exposition prénatale à l’alcool éthylique durant la préimplantation altère les futurs profils de méthylation de l’ADN du cerveau et augmente le nombre de défauts morphologiques à la mi-gestation. Il n’y a présentement aucun traitement pour les TSAF, mais certaines études suggèrent qu’une diète enrichie en donneurs de groupement méthyles (e.g., folate, choline), nécessaires aux réactions de méthylation, pourrait atténuer les effets d’une exposition prénatale à l’alcool. C’est pourquoi nous avons voulu déterminer si une diète enrichie en donneurs de groupements méthyles pouvait apporter une protection aux embryons ayant subi une exposition prénatale à l’alcool durant la préimplantation. Pour ce faire, une diète standard ou enrichie a été donné à des souris 4 semaines avant la gestation et pendant celle-ci. Les femelles gestantes ont reçu une dose d’alcool au jour E2.5, puis nous avons récolté les embryons à E10.5 et E18.5 pour évaluer les anomalies physiques et faire l’analyse de la méthylation des cerveaux antérieurs. Nos résultats démontrent que la diète enrichie prévient ou élimine un certain nombre de défauts morphologiques à E10.5 et E18.5. Nous avons aussi observé que la diète enrichie n’affectait pas la mise en place et le maintien de la méthylation et l’expression des gènes à empreintes durant le développement.  La diète enrichie en donneurs de groupements méthyles aide donc à prévenir certains effets nuisibles de l’exposition prénatale à l’alcool survenant durant la préimplantation.

Mots-clés : Épigénétique , Méthylation de l’ADN , Exposition prénatale à l’alcool , Troubles du spectre de l’alcoolisation fœtale , Développement embryonnaire , Environnement maternel , Troubles neurodéveloppementaux , Donneurs de groupements méthyles , Diète enrichie , Folate
L’obésité est un facteur de risque important du diabète de type 2 et des maladies cardio- vasculaires. Durant le développement de l’obésité, le remodelage pathologique du tissu adipeux et l’inflammation locale contribuent à la mise en place d’une inflammation systémique, une accumulation de gras ectopique et une résistance à l’insuline. Les macrophages jouent un rôle important dans la régulation des voies signalétiques inflammatoires qui sont liées à leurs différents états d’activation. En effet, l’influence de diverses adipokines, cytokines et hormones ainsi que la disponibilité des nutriments vont induire leur polarisation en un phénotype soit pro- inflammatoire M1, soit anti-inflammatoire M2. De ce fait, comprendre les mécanismes et acteurs impliqués dans la polarisation des macrophages résidents du tissu adipeux vers un phénotype anti-inflammatoire M2 pourrait apporter une stratégie pour traiter les complications de l’obésité. La suppression de l’α/β-hydrolase domain-6 (ABHD6), une monoacylglycérol lipase, a démontré chez la souris des effets bénéfiques contre l’obésité, le diabète de type 2 et d’autres maladies inflammatoires. Cependant, le rôle précis de l’ABHD6 dans l’activation et la polarisation des macrophages en conditions inflammatoires, ainsi que les mécanismes sous-jacents, ne sont pas clairement définis. Le but de cette étude était d’investiguer : 1) le rôle immuno-métabolique de l’ABHD6 dans l’inflammation chronique du tissu adipeux induite par l’obésité chez la souris, et 2) le rôle régulateur de l’ABHD6 dans l’activation et la polarisation des macrophages dans des conditions inflammatoires aiguës induite par le lipopolysaccharide (LPS). En employant des approches pharmacologiques et génétiques, nous avons démontré que la délétion globale de l’ABHD6, chez les souris rendues obèses par une diète riche en gras, permet de maintenir un tissu adipeux sain au niveau immuno-métabolique. En effet, les souris ABHD6-KO nourries avec une diète riche en gras montrent une expression réduite de l’expression des marqueurs pro- inflammatoires (Mcp1 and Cd11c), fibrotiques (Col5a1) et hypoxiques (Hif1a) dans tous leurs tissus adipeux (viscéral, sous-cutané et brun). Le nombre de macrophages pro-inflammatoires M1 est aussi diminué dans les tissus adipeux viscéral et brun des souris KO nourries à la diète grasse. De plus, la suppression de l’ABHD6 a changé la polarisation des macrophages d’un phénotype pro-inflammatoire M1 vers un phénotype anti-inflammatoire M2 dans des lignées cellulaires de macrophages (RAW264.7 et J774A.1) et des macrophages péritonéaux primaires de souris traités avec le LPS. Collectivement, nos résultats supportent la vision que l’ABHD6 a un rôle pro-inflammatoire dans induit par la diète riche en gras ou le LPS. Ces observations nous ont permis d’obtenir un aperçu du rôle de l’ABHD6 dans les voies immuno-métaboliques des tissus adipeux et suggèrent que l’ABHD6 pourrait être une cible thérapeutique intéressante pour contrer l’inflammation et les complications de l’obésité.

Mots-clés : ABHD6 , obésité , tissu adipeux , monoacylglycérol , maladies métaboliques , inflammation , métabolisme , adipokines , cytokines
La migration cellulaire est un mécanisme important pour divers processus cellulaires tels que l’embryogenèse et la cicatrisation. De même, elle participe à des processus pathologiques notamment l’invasion des cellules malignes et la formation des métastases cancéreux. La dissémination métastatique est un processus très compliqué. L’acquisition du pouvoir migratoire invasif par la cellule maligne ainsi que son potentiel métastatique est gérée par le cytosquelette qui est dynamiquement modifié et contrôlé par des voies de signalisation intracellulaires. Cependant, la physiologie des cellules métastatiques et les cascades de signalisation qui les poussent à métastaser ne sont toujours pas comprises. Les protéines Ezrine, Radixine et Moésine (ERMs) jouent un rôle important dans l’organisation du cytosquelette au cortex cellulaire et elles sont des déterminantes clés de la migration cellulaire. Ainsi, une dérégulation à ce niveau peut conduire à une migration cellulaire aberrante. D’où l’implication des ERMs dans différents cancers agressifs et invasifs. Les ERMs sont régulées en aval de plusieurs acteurs cellulaires notamment les récepteurs membranaires. Plusieurs études ont rapporté que le récepteur au thromboxane A2 (RTXA2), un récepteur couplé à la protéine G (RCPG) favorise les métastases. Il a été décrit surtout dans le cadre de cancer du sein triple négatif (CSTN), l’un des cancers les plus mortels chez la femme. Les RCPG possèdent un rôle central dans presque toutes les fonctions physiologiques et constituent la plus grande famille des cibles médicamenteuses. D’une manière intéressante, les deux laboratoires de Dr Sébastien Carréno et Dr Michel Bouvier, ont découvert que le RTXA2 active les protéines ERMs à travers la GTPase RhoA. Dans ce projet de recherche on a identifié une nouvelle voie de signalisation liant le RTXA2 aux ERMs à travers la GTPase RhoA et la kinase SLK. Cette voie est impliquée dans la migration des cellules de cancer du sein triple négatif. Ainsi, on a pu démontrer que la moésine et la kinase SLK agissaient en aval du récepteur étudié pour favoriser la vitesse et la directionnalité de la migration des cellules de CSTN. 6 On a montré que la migration cellulaire dirigée en aval du RTXA2 est due à une polarité de la moésine au front de la migration. On a constaté aussi que la moésine est responsable d’une polarité des filaments d’actine au front de la migration suite à une activation du récepteur. Ce travail a mis en évidence une nouvelle cascade de signalisation importante pour la migration des cellules cancéreuses agressives triples négatives du sein ce que pourrait être une nouvelle cible des thérapies anti-métastatiques.

Mots-clés : ERM , Moésine , RCPG , Thromboxane A2 , Migration , CSTN , Métastases , RhoA , SLK
Le recrutement des leucocytes dans les tissus est un processus courant dans toutes les maladies inflammatoires de l'adulte. Celui-ci est médié par des interactions de haute affinité entre les molécules d'adhésion endothéliales à la surface des vaisseaux sanguins et leurs ligands sur les cellules immunitaires circulantes. Ce processus implique une multitude de molécules telles que ICAM1, VCAM1 et les sélectines pour soutenir la « capture » des cellules immunitaires et leur extravasation à travers les cellules endothéliales vasculaires. Nos résultats préliminaires suggèrent que le récepteur ALK1, exprimé spécifiquement sur les cellules endothéliales, pourrait réguler l'expression de ces molécules d'adhésion. Pour examiner l'impact de la signalisation ALK1 sur le recrutement des cellules immunitaires, nous avons utilisé des lignées de cellules endothéliales siALK1 (HUVECs) traitées avec du lipopolysaccharide (LPS) pour induire un processus inflammatoire. Tout d'abord, l'expression des gènes, examinée par Ampliseq, a montré une diminution significative de l'expression de ICAM1, VCAM1 et E-sélectine dans les HUVECs siALK1 par rapport au contrôle. De plus, l'analyse par cytométrie en flux a démontré que l'expression des protéines d'adhésion augmentent dans les cellules traitées avec du LPS, mais que cet effet est atténué dans les cellules endothéliales dépourvues d'ALK1. De plus, nous avons observé que le p38 phosphorylé, un facteur qui joue un rôle clé dans le processus inflammatoire, est diminué dans les cellules siALK1. Enfin, pour étudier les conséquences fonctionnelles de la délétion d'ALK1 sur les interactions leucocytes/cellules endothéliales, un test d'adhésion en flux est réalisé, dans lequel les leucocytes circulent sur les cellules endothéliales et l'extravasation des cellules immunitaires est observée au microscope. Les résultats ont montré une diminution de l'infiltration des leucocytes dans les HUVECs siALK1 par rapport aux témoins. En conclusion, nos données démontrent qu'ALK1 a un impact majeur sur le recrutement des leucocytes vers l'endothélium par l'expression de protéines d'adhésion ainsi que par la normalisation vasculaire. Ce projet contribue à une meilleure compréhension de l'interaction entre les leucocytes et l'endothélium vasculaire.

Mots-clés : Angiogenèse , Normalisation , Leucocyte , Alk1
Le notariat existe depuis le tout début de la création de la province et il a traversé les différentes époques sociétales et sociales. Le notaire québécois contemporain possède des prérogatives professionnelles et une manière de pratiquer dont les caractéristiques semblent encore relever des origines de sa genèse, ce qui paraît peu adapté aux réalités de la société d’aujourd’hui.  Cette étude nous amènera, dans un premier temps, à nous intéresser aux différentes dimensions du passé du notaire pour déterminer leurs liens avec le rôle qui est actuellement le sien. Par la suite, nous tenterons de préciser le concept de notaire « architecte de l’ordre social privé » développé par Roderick A. Macdonald et de définir le concept de « notaire clérical ». Ces deux concepts seront à la base de notre analyse du notaire québécois contemporain.

Mots-clés : notaire , notariat , profession juridique , sociologie du droit , histoire du droit , pluralisme juridique
La téléphonie mobile occupe une place importante dans notre société. Nous sommes passés de  téléphones n’ayant que pour principale fonction la communication, à de véritables instruments de  développement économiques. Désormais utilisées dans le monde entier et adopté par des  populations issues de toutes les classes sociales, les transactions effectuées par la téléphonie mobile  doivent aujourd’hui indéniablement être astreintes à un encadrement juridique efficace, orienté sur  la protection des consommateurs de ces services.  Dans le cadre de notre étude, nous avons décidé de nous consacrer à l’analyse des prestations de  services de paiements mobiles. Ces dernières, qui sont particulièrement appréciées des populations  africaines, nous ont menés à analyser le contrat qui lie les consommateurs de ces services.  Malgré l’existence de certaines règles importantes, il est apparu que de nombreuses insuffisances  mettant en danger le consommateur pouvaient être relevées. Cette réalité n’est que le fruit de plusieurs obstacles qui se dressent face à l’élaboration d’un cadre  juridique adapté aux consommateurs. Ils proviennent essentiellement du fait que le continent  africain n’est autre que celui qui accueille cette nouvelle technologie, qui n’a pas encore été  appréhendée par d’autres continents dont certains États membres ont longtemps constitué un  exemple pour ceux-ci. Même au sein du continent africain, les efforts déployés par certains États  d’Afrique de l’Est n’ont pu être textuellement retranscrits, au vu de la particularité de chaque État,  et de chaque système juridique. Dans le cadre de notre étude, nous verrons comment le législateur pourrait être en mesure de réduire  les inégalités qui existent entre le consommateur d’une part, et les professionnels d’autre part.

Mots-clés : Consommateur , Paiements mobiles
La circulation en ligne des médicaments est une réalité de notre monde numérique. Elle s’exprime entre autres à travers la circulation des informations, des services, des idées, des produits.  Au regard du rôle du médicament dans le cadre de la thérapie de soins, ce nouveau mode de distribution ne peut être régi uniquement par le cadre juridique d’ordre général applicable au commerce électronique.  Le médicament, avant d’être un produit du commerce, est un produit de santé publique ; et l’accès à ce dernier un « droit humain ». En raison de cet ensemble d’éléments, l’entrée du médicament dans le « marché numérique » soulève plusieurs enjeux juridiques ; et justifie la réticence du législateur (au sens classique) qu’il soit national ou international. Cette réticence qui remet en cause le principe de libre circulation des biens et des services, est due à un certain nombre de défis que pose la création d’un circuit de distribution fiable dans le cyberespace.  Ces défis sont liés à la définition des normes devant régir la création d’une architecture au sein de laquelle il est facile d’effectuer les contrôles qui garantissent la qualité des produits pharmaceutiques. En outre, la création du « marché électronique » du médicament suppose la définition des acteurs aptes à assurer le bon fonctionnement de cette architecture. Bien plus, il s’agit de la capacité de nos systèmes juridiques à définir un corpus normatif capable de réguler les incidences de la numérisation du circuit de distribution sur les pratiques et les relations entre les différents acteurs. L’objectif visé est de favoriser la disponibilité du « bon médicament pour le bon patient et au bon moment ». Or dans une analyse pragmatique et à l’heure actuelle du développement de la connaissance du cyberespace, la définition d’un tel corpus normatif n’est pas aisée en raison du caractère sans cesse changeant du « marché électronique » qui ne permet pas d’avoir des cadres de références stables.  L’idée que nous avons partagée dans le cadre de cette analyse est celle selon laquelle ces défis ne devraient pas nous empêcher de travailler à la création d’un système légal de distribution en ligne qui définit le statut juridique des différents acteurs intervenant dans le circuit de distribution. En bref, un système qui fixe les cadres de références qui régissent l’architecture au sein duquel se font les opérations en ligne; et qui protège les cyberpatients tout en les transformant en « actients ». Pour ainsi dire, des « cyberconsommateurs » outillés sur les procédures de contrôle et de recours possibles en cas de préjudice subi, car dans le déni de construire un système de distribution légal, on laisse la place à la prolifération d’un réseau illégal de distribution en ligne.

Mots-clés : Médicaments , Cybersanté , Circulation , Droit à la santé
Le cadre légal des affaires en Haïti et, plus particulièrement, le Code des investissements de 2002 ne sont ni en mesure d’attirer les investissements directs étrangers, ni n’arrivent à faciliter la réalisation des activités entrepreneuriales. Ce cadre légal n’est pas adapté à la situation particulière des jeunes entrepreneur.e.s en Haïti ni à celle des entrepreneur.e.s de la diaspora intéressé.e.s à entreprendre des affaires dans leur pays d’origine. Certaines initiatives de l’État haïtien pour promouvoir les activités entrepreneuriales au pays, encourager les jeunes à se lancer en affaires ou convaincre la diaspora et les étranger.ère.s à venir investir dans le pays, ne produisent pas de résultats satisfaisants. Il y a lieu de questionner les obstacles qui empêchent le climat des affaires haïtien d’être attractif et compétitif. De tels obstacles sont d’ordre à la fois politique, financier, administratif, structurel et légal. Ceux liés au cadre légal en vigueur et aux démarches administratives pour réaliser les activités entrepreneuriales ont fait l’objet, dans le cadre de ce mémoire, d’une analyse particulière. Cette dernière a permis de mettre en exergue les lourdeurs administratives, la difficulté de trouver du financement et l’absence de définition du statut « d’entrepreneur.e » et d’un encadrement des activités entrepreneuriales proprement dites. Le cadre légal des affaires en vigueur, se limitant au droit commercial traditionnel, mérite d’être mis à jour afin d’être adapté aux particularités des jeunes entrepreneur.e.s. D’où la formulation, dans ce mémoire, d’un ensemble de propositions qui prennent en compte, d’une part, les différents obstacles qui compliquent la réalisation d’activités entrepreneuriales en Haïti et, d’autre part, les particularités des jeunes entrepreneur.e.s ou de l’entrepreneuriat jeunesse.

Mots-clés : Entrepreneuriat , Entrepreneuriat des jeunes , Jeunes entrepreneur.e.s , Cadre légal des affaires , Codes des investissements de 2002