La schizophrénie (SCZ) et le trouble bipolaire (TB) sont des troubles mentaux graves qui présentent tous deux des symptômes affectifs et psychotiques. La SCZ est un trouble psychotique primaire caractérisé par des symptômes d’idées délirantes et d’hallucinations. Le TB est principalement un trouble de l'humeur primaire défini des périodes de manie et de dépression. En 2010, ces troubles contribuaient respectivement à 7,4% et 7,0% de la charge mondiale de morbidité. La prévalence élevée (~ 0,4% pour la SCZ et ~ 2,4% pour le TB) et la forte héritabilité estimée (~ 80%) suggèrent toutes deux une forte influence génétique. Les données disponibles démontrent qu'il existe des chevauchements génétiques entre les deux conditions, mais également des composantes génétiques spécifiques à chaque maladie.  Au cours de la dernière décennie, des études d’association pan-génomiques ont identifié des centaines de loci génétiques associés à ces maladies. De plus, d’autres méthodes ont permis de mettre en relief la contribution d’autres types de variations génétiques comme les rares variations du nombre de copies (CNV), de rares polymorphismes de nucléotide simple (SNV) et des mutations de novo (MDN). Bien que notre connaissance de l'architecture génétique de ces conditions est en progression, une grande partie de l'héritabilité demeure toujours non résolue et inexpliquée. Une longue histoire de faible mélange génétique combiné à la pratique répandue de mariages consanguins (50% des unions sont consanguines) rend les familles pakistanaises prometteuses pour des études génétiques médicales basées sur la population. Des études épidémiologiques ont démontré que la consanguinité est associée à un risque accru de nombreux traits. L’étude de familles a largement été appliquée dans la cartographie génétique des caractères mendéliens et complexes. Cependant, peu d’études ont eu recours à de grandes familles consanguines multiplexes pour étudier en profondeur le rôle de la consanguinité dans les troubles neuropsychiatriques tels que la SCZ et le TB.  Les CNVs ont été impliquées dans la SCZ et le TB depuis la découverte des délétions 22q11.2. Malgré que ces derniers soient rares dans la population, ils contribuent de manière significative au risque. Des études d'association de CNV ont révélé un enrichissement de délétions et de duplications rares et un taux plus élevé de CNV de novo dans les cas relatifs aux témoins. De plus, le séquençage du génome de familles SCZ a révélé une charge accrue de rares CNVs exonics chez les sujets SCZ ainsi que de l'hétérogénéité génétique. L'utilisation de grandes familles de multiplexes pourrait être statistiquement puissante pour étudier le rôle des CNVs co-ségrégant avec la maladie et éventuellement pathogènes. Afin de mieux comprendre l'hétérogénéité génétique et résoudre l’héritabilité manquante de ces deux troubles mentaux, nous avons utilisé du génotypage et du séquençage de l'exome afin  d’examiner le profil génétique de grandes généalogies consanguines multiplexes d’origine Parkistanaise. Chacune de ces familles comportait plus de dix membres affectés par la SCZ ou le TB. Dans cette thèse, nous caractérisons la population d’origine, ce qui comprend le mélange génétique et la consanguinité récente de notre cohorte. Nous avons testé si le niveau de consanguinité était associé au phénotype binaire et à ses dimensions sous-phénotypiques. Nous avons également inclus un grand ensemble de données de populations contrôles externes et appariées afin de calculer et comparer le coefficient de consanguinité. Notre approche, qui comprenait une analyse de liaison, une cartographie de l’auto-zygosité, la détection de cycles homozygotie et une analyse de ségrégation de variantes homozygotes délétères rares, nous a conduit à rejeter l’hypothèse d’un modèle de transmission récessif sur ces familles (malgré leur forte consanguinité).  Par la suite, nous avons examiné si des CNVs co-ségrégaient avec le phénotype dans certaines familles. Cette étude comportait plusieurs étapes: 1 - une comparaison systématique entre différents algorithmes de détection de CNVs. 2 - une validation croisée de vrais CNVs ou de faux positifs par des approches in silico ou expérimentales, 3 - le développement d’un logiciel de ségrégation et d'annotation. Cette étude met de l’avant à la fois les avancées méthodologiques et les limites de l’exploration des CNVs. Au final, aucun des CNVs identifiés ne semblent contribuer à la variance génétique de la SCZ et du TB des familles examinées dans cette étude. Les résultats présentés dans cette thèse étayent une hypothèse alternative qui impliquerait des interactions polygéniques entre à la fois des variants rares et des variants communs.

Mots-clés : Pakistanais , Familles multiplexes , Consanguinité , Génotypage , Séquençage de l'exome , Schizophrénie , Trouble bipolaire , Variation du nombre de copies