CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
Malgré de nombreux progrès réalisés dans les traitements des cancers gynécologiques, ceux-ci demeurent la principale cause de mortalité due au cancer chez la femme. Les instabilités chromosomiques et génomiques au niveau du locus 3p21.3 sont des événements fréquents liés à des cancers épithéliaux, notamment les cancers du sein et de l'ovaire. C’est dans cette région que se trouvent les gènes hyaluronidases HYAL-1, HYAL-2 et HYAL-3. HYAL-1 est particulièrement surexprimé dans plusieurs cancers, notamment, le cancer de la prostate, la vessie, le cou, la tête et le sein où il est impliqué dans la progression tumorale et les métastases. Nous avons démontré que dans le locus 3p21.3, HYAL-1 est un gène cible sélectivement réprimé par ERα et l’estrogène. L’analyse de la cohorte METABRIC a révélé une corrélation inverse significative entre l’expression du gène HYAL-1 et ERα. Nous avons identifié des sites de liaison pour ERα au niveau du locus 3p21.3, parmi eux, un ERE proximal était responsable de la répression de HYAL-1 par ERα en plus d’un site Sp-1 requis pour atteindre une répression optimale. Cette répression de HYAL-1 est accompagnée par un enrichissement de la marque répressive H3K27me3 au niveau des deux sites ERE et Sp-1.  En plus de réguler l’expression de nombreux gènes, l’activité transcriptionnelle des ERs est aussi régulée par les corégulateurs qui sont recrutés sur les ERs. Nous avons identifié un nouveau partenaire d’interaction inattendu pour les ERs, soit le facteur de transcription hématopoïétique TAL1. Malgré sa réputation d’oncogène dans les leucémies lymphoblastiques aiguës des cellules T, ce facteur de transcription est un corépresseur d’ERα, dû à son effet répresseur direct sur l’activité transcriptionnelle du récepteur en réponse à l’estrogène et donc sur l’expression de ces gènes cible dans le cancer du sein. De plus, TAL1 réprime aussi l’activation d’ERα en réponse à la phosphorylation induite par la voie des MAPK/Erk. Cette répression d’ERα par TAL1 résulte en une diminution de la prolifération et la migration des cellules cancéreuses mammaires.

Mots-clés : Récepteurs des estrogènes , ER , Estrogène , HYAL-1 , Gène cible , Répression , Locus 3p21.3 , TAL1 , Corépresseur , HYAL-1
La métastase et la chimiorésistance sont les principales causes de mortalité chez les patients atteints d’un cancer. La compréhension des mécanismes moléculaires régissant ces deux processus devient donc un domaine de recherche important pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ma thèse, je me concentre sur la compréhension du rôle du facteur d’initiation de la traduction chez les eucaryotes 4E (eIF4E) dans l’invasion du cancer, et je décris un nouveau mécanisme de résistance que nous avons découvert en étudiant le développement de la résistance à un inhibiteur connu d’eIF4E, la ribavirine. eIF4E est un puissant oncogène qui est connu pour être élevé dans une multitude de cancers comprenant entre autres les sous-types M4 / M5 de la leucémie myéloïde aiguë (AML). Il fonctionne dans la traduction et l'exportation nucléocytoplasmique d'ARNm en se liant à la coiffe m7G des ARNm possédant des codes USER spécifiques dans leur région UTR 5' et/ou 3'. En reconnaissant ces codes USER, le complexe dans lequel se trouve eIF4E régule de manière coordonnée l'expression de gènes essentiels à la croissance, à la prolifération et à la survie, et ainsi, eIF4E a été placée en tant que nœud central d'un régulon d'ARN régissant la prolifération. En analysant les voies dans lesquelles l’export est régulé de façon coordonnée par eIF4E et les effets physiologiques qui en découlent, j'ai trouvé un enrichissement de la voie biosynthétique de l'acide hyaluronique (HA) et de son principal récepteur CD44 qui sont des médiateurs clés connus des métastases cancéreuses. J’ai également démontré que l'élévation d’eIF4E modifie la surface des cellules cancéreuses en les recouvrant de protrusions riches en HA de type microvillus et enrichies d'armes de destruction métastatique. Heureusement, en dégradant le manteau HA ou en utilisant des inhibiteurs de CD44 en combinaison avec la ribavirine, nous pouvons alors nous défendre. Compte tenu de l'avantage prolifératif que confère la surexpression d’eIF4E, il est devenu un talon d'Achille attrayant pour le traitement de cancers ayant un niveau élevé d'eIF4E. En effet, lors d'un essai clinique de phase II parmi des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë M4 / M5 réfractaire et récidivante, la ribavirine a conduit au ciblage d'eIF4E et a donné lieu à des réponses cliniques significatives, incluant des réponses complètes ou partielles. Cependant, tel qu’attendu lors d’un traitement monothérapique, les patients ayant répondu finissent par développer une résistance au médicament. Mon analyse a révélé que cette résistance est due à un mécanisme nouveau caractérisé par l'élévation du facteur de transcription Sonic Hedgehog GLI1 qui conduit à la glucuronidation du médicament et donc à la perte de l'interaction entre la drogue et sa cible. Heureusement, ce mécanisme peut être inversé en utilisant des inhibiteurs de la voie Hedgehog. En conclusion, ces découvertes fournissent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des cellules cancéreuses agressives et résistantes.

Mots-clés : eIF4E , Cancer , Invasion , GLI1 , UGT1A , Acide hyaluronique , CD44
La kinase ERK3 est un membre atypique de la famille des MAP Kinases. Contrairement aux MAP Kinases conventionnelles qui peuvent phosphoryler une grande variété de substrats, et dont les fonctions sont bien définies, les déterminants moléculaires des fonctions de ERK3 restent peu caractérisés. Les études de la régulation de ERK3 font ressortir plusieurs particularités qui sont uniques au sein de la famille des MAP Kinases. ERK3 semblent être phosphorylée de manière constitutive sur sa boucle d’activation. De plus, ERK3 est une protéine hautement instable, qui est dégradée constitutivement par le système ubiquitine-protéasome. Cette régulation de la stabilité de ERK3 est un processus dynamique, car il peut être modulé par certains stimuli physiologiques. Il semble donc que la stabilité de la protéine ERK3 est un des régulateurs majeurs de son activité biologique. Toutefois, les composantes du système ubiquitine-protéasome qui contrôlent la stabilité de ERK3 restent à identifier.  La première étude présentée décrit l’identification de la déubiquitinase USP20 comme un régulateur positif de la stabilité et de l’expression protéique de ERK3. Nos résultats indiquent que USP20 est une déubiquitinase de ERK3, en démontrant la relation enzymatique directe entre les deux protéines. Finalement, nous avons identifié une nouvelle fonction pour ERK3 dans le contrôle de la migration cellulaire et déterminé que USP20 est un régulateur positif de cette fonction cellulaire.  Dans la deuxième étude nous décrivons la réalisation d’un crible fonctionnel pour identifier les ubiquitines ligases et conjugases qui régulent la dégradation de ERK3. Nos résultats décrivent la mise au point d’un système rapporteur de la stabilité protéique, utilisable dans les études automatisées à haut débit. Parmi les régulateurs identifiés, nos efforts se sont concentré sur l’ubiquitine ligase E6AP, dont nous avons démontré la fonction régulatrice de la stabilité et de l’expression protéique de ERK3. Finalement nous avons démontré que E6AP contrôle l’ubiquitination de ERK3. En conclusion, nos travaux ont permis d’identifier certains régulateurs de la stabilité de ERK3 et d’en caractériser des nouvelles fonctions. De plus, nos études fournissent des pistes d’études pour mieux comprendre les fonctions biologiques de ERK3, qui restent à l’heure actuelle encore peu définies.

Mots-clés : MAP Kinase , ERK3 , ubiquitination , stabilité , migration cellulaire , ubiquitine ligase , déubiquitinase , signalisation cellulaire
Contrairement aux maladies génétiques mendéliennes, qui dépendent d’un seul gène causal, les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants, qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et les facteurs environnementaux. La génomique fonctionnelle nous a permis d’identifier de nombreux locus génétiques liés aux caractères complexes, qui sont appelés «locus de traits quantitatifs» (QTL). Cependant, de telles études ne permettent pas une caractérisation précise de l'architecture génétique des traits complexes. Plus récemment, il est devenu possible d’identifier des locus génétiques associés aux niveaux d'expression de gènes, appelés«locus de traits quantitatifs d’expression» (eQTLs). Dans de tels cas, les variants génétiques peuvent affecter l'expression soit des gènes qui se situent dans leur voisinage (cis-eQTLs), soit de ceux qui résident plus loin (trans-eQTLs). Dans des cas particuliers, un même locus peut affecter l’expression de plusieurs gènes situés dans différents chromosomes, formant ce qu’on appelle des ‘trans-eQTLs hotspots’. Ceux-ci peuvent avoir d’importants intérêts biologiques, car ils sont généralement enrichis en gènes fonctionnellement apparentés qui peuvent influencer le même trait phénotypique. Dans cette thèse, en analysant l'expression des gènes dans des échantillons de cœurs obtenus à partir d'un panel de souches consanguines recombinantes de souris AxB / BxA, nous avons détecté un QTL lié en trans- à l'expression de 190 transcrits, dont la majorité est connue pour être sensible aux interférons de type I. Le même locus correspondait également à celui d'un cis-eQTL pour le gène Ypel5, ce qui suggère que ce dernier peut être un régulateur commun des gènes trans-eQTL. Donc, le but principale de cette thèse fut de valider biologiquement le rôle du gène cis-eQTL dans la régulation du ‘trans-eQTLs hotspots’.  Les travaux présentés dans cette thèse ont montrés que la réduction de l'expression de Ypel5 dans des macrophages de souris a stimulée l'expression de plusieurs gènes qui appartiennent au ‘trans-eQTL hotspot’, et ce d’une manière dépendante d’IFNB1. Le knockdown de YPEL5 a également augmenté l’induction d’IFNB1 dans les cellules humaines HEK293T. Lorsque ces dernières ont été soumis à des stimuli qui activent les kinases TBK1 / IKBKE, nous avons détecté des interactions fonctionnelles de YPEL5 avec l'activité de ces kinases, ainsi que des interactions physiques avec IKBKE. Nos résultats préliminaires (présentés dans le chapitre3) suggèrent aussi l’implication de YPEL5 dans la régulation du cycle cellulaire et /ou de la sénescence. En conclusion, nous sommes parmi les premiers groupes à fournir des preuves biologiques montrant le rôle d'un gène cis-eQTL en tant que régulateur commun de gènes appartenant à un ‘hotspot de trans-eQTL’. La validation biologique des analyses génomiques a ainsi permis de découvrir Ypel5 comme un nouveau régulateur négatif de la réponse antivirale innée qui agit (au moins en partie) au niveau des kinases TBK1 / IKBKE.

Mots-clés : Trans-eQTL hotspot , YPEL5 , IFNB1 , TBK1 , IKBKE
L’établissement formel d’une communauté ASEAN le 31 décembre 2015 marque une étape charnière pour une organisation dont la résilience dans le temps demeure à bien des égards une énigme pour la théorie des Relations internationales. Les approches dominantes peinent à expliquer la position malaisée dans laquelle l’Association des Nations d’Asie du Sud-Est se trouve depuis le tournant du 21e siècle, quelque part entre inertie et changement. Si le débat de longue date sur le statut de l’ASEAN comme « communauté de sécurité » reste pleinement d’actualité, cela n’a pas empêché l’organisation de se saisir de cet objectif tout en adaptant son sens en pratique. L’approche de l’ASEAN combine aujourd’hui trois objectifs : fournir les conditions de la paix entre les États de la région; répondre aux menaces transnationales et non militaires à la sécurité; et contribuer à l’accroissement de la sécurité, du bien-être et de la dignité des populations d’Asie du Sud-Est par le biais d’une communauté « axée sur le peuple » (people-oriented, people-centered). Ainsi, la façon dont l’ASEAN définit son rôle et, a fortiori, son identité comme organisation de sécurité régionale se distingue significativement de la définition conventionnelle d’une communauté de sécurité. La thèse propose d’envisager l’ASEAN comme une « communauté de discours », afin de fournir une explication novatrice à sa résilience au 21e siècle. Elle met en lumière la coexistence d’interprétations divergentes de la sécurité régionale dans le contexte de l’ASEAN, et s’intéresse aux effets de cette polysémie sur l’articulation de l’identité de l’organisation et sa performance comme communauté de sécurité en devenir.

Mots-clés : ASEAN , discours , sécurité , communauté de sécurité , régionalisme , Asie Pacifique
L’internationalisation des marchés fait désormais partie intégrante de la réalité du monde des affaires, et de plus en plus d’organisations se retrouvent à étendre leurs activités à travers plusieurs pays. Cela est toujours d’actualité aujourd’hui, alors qu’une très grande proportion d’organisations s’attend à voir leurs mandats à l’international augmenter ou à tout le moins demeurer stable (Brookfield, 2015). Alors que nombreuses études se sont penchées sur l’adaptation des expatriés en terre étrangère (Bhaskar-Shrinivas, Harrison, Shaffer, & Luk, 2004), un nombre nettement moins élevé de chercheurs s’est attardé à l’adaptation de ces individus une fois de retour à la maison. Or, il est de plus en plus admis que plusieurs difficultés peuvent être associées à un retour d’un mandat à l’international. Celles-ci sont d’ailleurs parfois plus élevées que les difficultés vécues à l’international (Forster, 2000). Cette thèse tente donc de pallier cette lacune en examinant, tout d’abord, le rôle de deux antécédents de l'adaptation: la perception du soutien organisationnel (PSO) et la proactivité du rapatrié. Le rôle médiateur de la satisfaction des attentes sera également exploré.  Pour ce faire, un total de 125 policiers revenant d’une mission à l’international ont participé à cette étude. En raison d’un nombre considérable de données manquantes pour certaines variables, la méthode d’imputation multiple a été utilisée (m = 5). Deux médiations ont été effectuées afin de tester les hypothèses, et ce, en contrôlant pour le temps écoulé depuis le retour de l’individu.  Premièrement, il y a un lien indirect significatif de la PSO sur l’adaptation qui passe par la satisfaction des attentes (b = 0,25, BCa IC [0,11 – 0,40]). Deuxièmement, il y a également un lien indirect significatif de la proactivité sur l’adaptation qui passe par la satisfaction des attentes (b = 0,16, BCa IC [0,01 – 0,32]). Les résultats semblent donc soutenir les deux hypothèses. En d’autres mots, la PSO et la proactivité amèneraient une augmentation de l’adaptation, et ce, en permettant aux rapatriés de se former des attentes plus réalistes face au rapatriement. Nos résultats suggèrent donc qu’autant l’organisation que l’individu auraient un rôle à jouer dans l’adaptation des rapatriés, quoique l’impact de la proactivité de ces derniers paraisse moindre que celui de la PSO. À la lumière de ces résultats, le dernier chapitre abordera quelques pistes d’explications visant à comprendre l’effet plus petit de la proactivité, en plus de discuter plus en profondeur de l’implication théorique et pratique des résultats. Enfin, les limites et pistes de recherches futures de la thèse seront présentées.

Mots-clés : Mobilité internationale , Rapatriés , Adaptation , Perception de soutien organisationnel , Proactivité , Attentes , Analyses de médiation
La recherche de la production de gluons lourds gKK, de type Kaluza-Klein dans la théorie avec dimensions supplémentaires, qui se désintègre en une paire de SM quark top (t¯t), ou en un VLQ top et un SM quark top (tT ), est présentée dans cette thèse. Cette recherche est basée sur les collisions de proton proton à 8 TeV, enregistrées durant l’année 2012 par le détecteur ATLAS au LHC, au CERN. La luminosité, correspondante à ces énergies de collisions, a été de 20.3 fb^−1. Dans le cas de gKK -> tT , trois types d’analyses ont été effectuées de façon indépendante: VLQ top (T) se désintégrant en un boson W et un quark b (T -> W b), avec un large rapport de branchement, VLQ top se désintégrant en un boson de Higgs composite et un SM quark top (T -> H t), avec un large rapport de branchement, et VLQ top se désintégrant en un boson Z et un SM quark top (T -> Z t). Dans chaque cas, les données, issues des collisions, sont étudiées dans des états finaux avec un lepton et des jets. Ces états sont caractérisés par un electron ou un muon isolé ayant une impulsion transverse large, une énergie transverse manquante et jets. Les spectres de la masse invariante de t¯t et de t¯t+jets, sont ensuite examinés, afin de vérifier un éventuel excès (ou un déficit) inconsistant avec les prédictions du Modèle Standard. Aucune évidence de résonance de paire de quarks top a été observée, et une limite d’échelle de confiance de 95% a été déterminée pour des résonances lourdes prévues par les modèles benchmark. D’une part, une résonance correspondant à un gluon de type Kaluza–Klein (de largeur de 15.3%) prévu par le modèle Randall–Sundrum, qui se désintègre avec un taux d’embranchement de 100% en une paire de SM quarks top a été exclue avec 95% de degré de confiance, jusque pour les masses inférieures à 2.0 TeV. D’autre part, les excitations de gluon de type Kaluza–Klein, dans le modèle composite avec des paramètres de benchmark pour des angles de mélange et une largeur de 10%, de masse 1.0 TeV, qui se désintègrent en un SM quark top, et, un VLQ top de masse 0.6 TeV pour tous les embranchements propres à VLQ top, ont été exclues avec 95% de degré de confiance. Finalement, les excitations de gluon de type Kaluza–Klein, de largeur de 10%, ayant une masse de 2.0 TeV, qui se désintègrent en un SM quark top et un VLQ top de masse 1.4 TeV, avec des scenarios qui respectent BR (T -> Wb) < 0.80, ont été exclues avec 95% de degré de confiance. Les échantillons utilisés lors de cette analyse ont été validés par la collaboration ATLAS, cependant les résultats montrés dans cette thèse n’ont pas été vérifiés par la collaboration ATLAS en vue d’une publication.

Mots-clés : Atlas , LHC , Collisionneur , Résonance , Analyse , Gluon de type Kaluza-Klein , Higgs composite
Nous montrons qu’un modèle pour une théorie des champs à base d’automate cellulaire quantique est compatible avec une relativité restreinte déformée. En asso- ciant les lois de la physique à la règle d’évolution de l’automate, nous obtenons une version du principe de relativité où les états évoluant sur la grille de l’automate sont sujets à des transformations de Lorentz modifiées. Nous montrons ensuite que les déformations non-linéaires à l’espace des impulsions et des énergies mèneraient à une relativité de la localité et, dans des condition appropriées, produiraient un renversement de l’effet relativiste de contraction des longueurs. Nous considérons également les simulations de la physique sur calcul quantique d’un point de vue philosophique, demandant si notre monde pourrait faire partie d’une telle simulation et voyant comment des observations provenant de l’extérieur pourraient agir sur la simulation.

Mots-clés : informatique quantique , automate cellulaire , relativité restreinte déformée , univers simulé
Les réseaux véhiculaires accueillent une multitude d’applications d’info-divertissement et de sécurité. Les applications de sécurité visent à améliorer la sécurité sur les routes (éviter les accidents), tandis que les applications d’info-divertissement visent à améliorer l'expérience des passagers. Les applications de sécurité ont des exigences rigides en termes de délais et de fiabilité ; en effet, la diffusion des messages d’urgence (envoyés par un véhicule/émetteur) devrait être fiable et rapide. Notons que, pour diffuser des informations sur une zone de taille plus grande que celle couverte par la portée de transmission d’un émetteur, il est nécessaire d’utiliser un mécanisme de transmission multi-sauts. De nombreuses approches ont été proposées pour assurer la fiabilité et le délai des dites applications. Toutefois, ces méthodes présentent plusieurs lacunes.  Cette thèse, nous proposons trois contributions. La première contribution aborde la question de la diffusion fiable des messages d’urgence. A cet égard, un nouveau schéma, appelé REMD, a été proposé. Ce schéma utilise la répétition de message pour offrir une fiabilité garantie, à chaque saut, tout en assurant un court délai. REMD calcule un nombre optimal de répétitions en se basant sur l’estimation de la qualité de réception de lien dans plusieurs locations (appelées cellules) à l’intérieur de la zone couverte par la portée de transmission de l’émetteur. REMD suppose que les qualités de réception de lien des cellules adjacentes sont indépendantes. Il sélectionne, également, un nombre de véhicules, appelés relais, qui coopèrent dans le contexte de la répétition du message d’urgence pour assurer la fiabilité en multi-sauts. La deuxième contribution, appelée BCRB, vise à améliorer REMD ; elle suppose que les qualités de réception de lien des cellules adjacentes sont dépendantes ce qui est, généralement, plus réaliste. BCRB utilise les réseaux Bayésiens pour modéliser les dépendances en vue d’estimer la qualité du lien de réception avec une meilleure précision. La troisième contribution, appelée RICS, offre un accès fiable à Internet. RICS propose un modèle d’optimisation, avec une résolution exacte optimale à l'aide d’une technique de réduction de la dimension spatiale, pour le déploiement des passerelles. Chaque passerelle utilise BCRB pour établir une communication fiable avec les véhicules.

Mots-clés : messages d’urgence , Internet des véhicules , fiabilité , diffusion , multi-sauts