CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
Malgré que le processus de leucémogénèse diffère parmi les différents sous-types de leucémies aiguës, l’étape de reprogrammation oncogénique y est toujours essentielle. En effet, plusieurs oncogènes confèrent des capacités d’auto-renouvellement aberrantes aux progéniteurs hématopoïétiques. Ainsi, ces cellules reprogrammées persistent davantage in vivo et acquièrent des mutations secondaires menant au développement de la leucémie ou à la rechute après traitement. Nous avons identifié deux nouveaux mécanismes contribuant à l'auto-renouvellement et à la reprogrammation oncogénique. Dans le modèle de leucémie aiguë lymphoblastique de type T (LAL-T), les oncogènes SCL et LMO1 diminuent l'expression des protéines ribosomales dans les thymocytes pré-leucémiques, ce qui provoque une diminution de la taille cellulaire et de la synthèse protéique. Cet état est associé à une faible prolifération et une capacité d'auto-renouvellement favorisant ainsi la reprogrammation oncogénique par SCL et LMO1 et l'émergence des cellules souches pré-leucémiques (pré-LSC). De plus, la LAL-T, qui se manifeste suite à des mutations activatrices de NOTCH1, est caractérisée par une augmentation de la taille cellulaire, de la synthèse protéique et de l’expression des protéines ribosomales. Ceci suggère qu'une transition de faible à haut taux de synthèse protéique pourrait être importante pour la progression des pré-LSCs en cellules propagatrices de leucémie (LPC). Dans le modèle de la leucémie aiguë myéloïde (LAM), nous avons trouvé que le réarrangement chromosomique de MLL-AF6 provoque la perte d'une hélice alpha normalement conservée en amont du premier domaine d'association à RAS de la protéine AF6. Ceci induit la dimérisation de MLL-AF6 et confère une capacité d'auto-renouvellement aberrante aux progéniteurs myéloïdes. Remarquablement, la réinsertion de l’hélice alpha empêche la dimérisation et abroge complètement l'auto-renouvellement et la leucémogénèse. Globalement, nos travaux démontrent l'importance de l'auto-renouvellement dans la reprogrammation oncogénique et offrent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des leucémies aiguës.

Mots-clés : Auto-renouvellement , Reprogrammation oncogénique , Leucémies aiguës , SCL et LMO1 , Cellules souches pré-leucémiques , Cellules propagatrices de leucémie , Synthèse protéique , Biogénèse des ribosomes , MLL-AF6 , Dimérisation
Le facteur eucaryotique d’initiation de la traduction 4E (eIF4E), impliqué dans ~30% des cancers, régule la croissance et la prolifération cellulaire, dans le cytoplasme : eIF4E promeut la traduction d’ARNm ayant des régions 5’UTR structurées ; dans le noyau : eIF4E promeut spécifiquement l’export d’ARNm via une voie d’export médiée par CRM-1, dépendante d’eIF4E, distincte de la voie d’export utilisée par la majorité des ARNm. Dans cette voie, eIF4E interagit avec la coiffe et une région structurellement conservée en 3’UTR, l’élément sensible à 4E (4ESE). De manière intéressante, le mutant d’eIF4E S53A, qui n’agit pas sur la traduction dépendante d’eIF4E mais inhibe l’export dépendant de celui-ci, empêche la transformation oncogénique des cellules, suggérant que le rôle d’eIF4E dans l’export d’ARNm est important pour sa capacité de transformation cellulaire. Hypothèse : Les protéines cofacteurs se liant au site Ser-53 seraient cruciales pour le rôle d’eIF4E dans l’export, lui conférant son potentiel de transformation oncogénique. L’objectif du projet était de mieux comprendre l’assemblage et l’export des eIF4E-mRNPs, en étudiant leur composition, et en utilisant le mutant S53A d’eIF4E afin d’identifier de potentiels candidats nécessitant cette sérine pour l’établissement du potentiel oncogénique d’eIF4E. Pour cette étude, des lignées stables de cellules U2OS exprimant soit 2FLAG-eIF4E, 2FLAG-S53A ou le vecteur contrôle ont été générées. Des immunoprécipitations avec des anticorps anti-FLAG sur les lysats cellulaires totaux ou nucléaires ont été menées. Ce projet a permis d’établir une première voie de compréhension quant à la nature de l’implication des motifs 4ESE sur l’export des ARNm qui les contiennent.

Mots-clés : eIF4E , eIF4E-mRNP , Export nucléaire , Potentiel oncogénique , S53Amutant , eIF4E-mRNPs
Tac1p et Mrr1p sont des régulateurs transcriptionnels importants impliqués dans la résistance aux azoles chez la levure Candida albicans. Des mutations gain de fonction dans ces régulateurs sont responsables de la surexpression constitutive des gènes impliqués dans la résistance aux azoles chez plusieurs isolats cliniques de C. albicans. Ces deux régulateurs peuvent également être activés de façon transitoire par certains composés chimiques. En se basant sur des résultats qui suggèrent que ces deux voies pourraient interagir, nous avons étudié si Mrr1p est impliqué dans la voie transcriptionnelle médiée par Tac1p. Tout d'abord, nous avons étudié si Mrr1p fonctionne dans la régulation positive transitoire de CDR1 et TAC1 induite par la fluphénazine, ces deux gènes étant des cibles de Tac1p et codant pour des effecteurs importants dans la résistance aux azoles. Les résultats suggèrent que Mrr1p joue un rôle complexe dans ce processus et pourrait supprimer l'induction transitoire de TAC1. Deuxièmement, nous avons étudié le rôle de Mrr1p dans la régulation positive constitutive de CDR1 et TAC1 médiée par une forme hyper-active de Tac1p dans un isolat clinique résistant aux azoles bien caractérisé, appelé 5674. Nous avons constaté que Mrr1p contribue à la résistance de 5674 au fluconazole, mais la délétion de MRR1 dans cette souche n'a aucun impact sur les niveaux d'ARNm de CDR1 et TAC1. De plus, nous avons également montré que les transcrits de TAC1 dans la souche 5674 ont une longue région 5' non-traduite, mais que Mrr1p n'est pas impliquée dans la production de l'ARNm TAC1 longue. Étant donné que certains de ces résultats sont préliminaires, d'autres expériences seront nécessaires pour confirmer ces résultats et pour aborder les questions restantes.

Mots-clés : Candida albicans , Résistance aux azoles , Recombinaison homologue , TAC1 , MRR1 , Fluphénazine , Régulation positive , Facteur de transcription
La formation de métastases est la principale cause de mortalité chez les patients cancéreux. Ral est une petite GTPase impliquée dans la migration métastatique. Un modèle puissant pour étudier la migration collective est la migration des cellules de bordures retrouvées chez la Drosophile. Les cellules de bordures migrent à travers les cellules nourricières de la chambre d’œuf jusqu’à atteindre l’ovocyte.  Le but de ma maîtrise est de caractériser le rôle de Ral dans la migration des cellules de bordures. Mon hypothèse est que Ral régule l’exocyste qui permet la polarisation des déterminants de la migration.  En utilisant le système Gal4-UAS, les ARNi de Ral, Ral GEFs et Ral GAP ont été exprimés dans les cellules de bordures. La déplétion de Ral induit un défaut de migration. Par contre, la déplétion de Ral GEFs et Ral GAP n’induit pas de défaut de migration. De plus, lorsque les Ral GEF et Ral GAP sont co-déplétés avec Ral, le défaut de migration observé n’est pas plus important que la déplétion de Ral.  Par la suite, les effecteurs de Ral ont été déplétés dans les cellules de bordures. Rlip n’induit pas de défaut de migration, mais la majorité des sous-unités de l’exocyste induit un défaut de migration. Afin de vérifier si ce défaut de migration est régulé par Ral, un mutant ne pouvant lier l’exocyste a été exprimé. Ce mutant corrige le défaut de migration suggérant que Ral ne régule pas l’exocyste.  Parmi les déterminants de la migration testés, uniquement la polarisation des récepteurs tyrosine kinase (RTKs) change lorsque Ral est déplété.  Pour conclure, j’ai démontré que Ral est impliqué dans la migration des cellules de bordures. L’action de Ral durant ce processus semble indépendante de son activité GTPase. De plus, j’ai démontré que Ral est impliqué dans la polarisation des RTKs à l’avant du groupe de cellules migratoires.

Mots-clés : Métastases , Drosophile , Ral , Exocyste , RTKs , Exocyst
L’arthrose se caractérise, entre autres, par la dégradation du cartilage articulaire et l’inflammation de la synoviale. Ces caractéristiques sont dues à l’augmentation de la synthèse des médiateurs pro-inflammatoires et cataboliques. Les mécanismes moléculaires, qui en sont à l’origine, ne sont pas bien connus.   Des études préliminaires ont montré que l’expression des gènes 15-LOXs, ayant un rôle anti-catabolique et anti-inflammatoire, est diminuée dans le cartilage arthrosique. Notre hypothèse est que la méthylation d’ADN des promoteurs proximaux des gènes 15-LOX-1 et 15-LOX-2 inhibe leurs expressions dans le cartilage arthrosique. Notre objectif est de déterminer s’il y a une corrélation entre leur expression et la méthylation de leurs promoteurs.              L’expression de ces gènes, dans les cartilages arthrosiques et non arthrosiques, a été évaluée par immunohistochimie et RT-PCR en temps réel. L’effet de la déméthylation par l’AZA-DC, agent déméthylant, sur leur expression a été évalué par RT-PCR. Les taux de méthylation des sites CpG au niveau des promoteurs de la 15-LOX-1(29 sites) et 15-LOX-2 (12 sites), dans les cartilages arthrosiques dégradés ou intacts, ont été évalués par pyroséquençage.             Nos résultats confirment une diminution de l’expression des gènes 15-LOXs dans le cartilage arthrosique et une augmentation significative de l’expression des gènes 15-LOXs sous l’effet de l’AZA-DC. Nous avons également montré l’absence des différences de méthylation des sites CpG des promoteurs des gènes 15-LOXs entre les cartilages arthrosiques dégradés et intacts. Les taux de méthylation des sites CpG sont globalement faibles.            Ces résultats suggèrent que la répression de l’expression de gènes 15-LOXs, dans le cartilage arthrosique n’est pas due à la méthylation d’ADN

Mots-clés : Arthrose , Méthylation de l’ADN , Régulation de l’expression des gènes 15-LOXs
Les membres de la famille de protéines de maintenance structurelle des chromosomes (SMC) sont des régulateurs essentiels de la stabilité génomique. Le complexe Smc5-6 est indispensable pour la réparation de l'ADN, la maintenance des télomères et le redémarrage des fourches de réplication bloquées. La façon dont le complexe Smc5-6 remplit ses fonctions pour favoriser la stabilité du génome est encore incertaine. Ici, nous avons développé une nouvelle stratégie de purification pour isoler un complexe réassemblé fonctionnel. Cette approche nous a permis d'effectuer d'importantes analyses biochimiques et structurelles du complexe humain Smc5-6. Nous montrons que le complexe humain se lie avec une affinité plus faible aux substrats ADNdb par rapport à ADNsb. Ce complexe a également été caractérisé par une séparation zonale en gradient continu pour déterminer la masse moléculaire du complexe heteropentamerique après filtration sur gel. Nous avons utilisé la méthode "Gradient Fixation" (GraFix) pour stabiliser le complexe Smc5/6 afin de visualiser celui-ci par microscopie électronique (EM). En conclusion, nous avons identifié avec succès les conditions natives pour la purification d'un complexe Smc5-6 humain entièrement assemblé et fonctionnel. En outre, nous avons montré que ce complexe est biochimiquement actif et lie le ADNsb et le ADNdb avec différentes affinités. L'achèvement de notre analyse structurale éclairera le mécanisme d'action du complexe Smc5-6 lors de la réparation de l'ADN.

Mots-clés : Complexe Smc5-6 humain , Liaison ADN , Entretien structurel du chromosome
Diverses mutations de l’inositol 5-phosphatase OCRL (OcculoCerebroRenal Lowe), empêchant la catalyse de la conversion du phosphatidylinositol 4,5-biphosphate [PI(4,5)P2] en phosphatidylinositol 4 phosphate [PI(4)P], sont la cause du syndrome de Lowe. Cette maladie, à transmission récessive liée au chromosome X, affecte près de 1 garçon sur 500 000 et est caractérisée par des défauts oculaires, un retard mental et des problèmes rénaux. Notre laboratoire a démontré que OCRL était importante pour la division cellulaire et que sa déplétion induisait une perte de l’homéostasie du PI(4,5)P2 (1,2). Le but de mes recherches est d’identifier des protéines interagissant fonctionnellement avec OCRL pour réguler l’homéostasie du PI(4,5)P2. Un criblage à haut débit par dsRNA, dans des cellules S2 de Drosophile, a été mis au point sur le plan expérimental ainsi qu’au niveau de l’analyse automatique des images obtenues par microscopie. La réalisation future de ce criblage permettra d’élucider les voies de signalisation impliquées dans le rétablissement de l’homéostasie du PI(4,5)P2 et représente un premier pas vers une meilleure compréhension du syndrome de Lowe.

Mots-clés : PI(4,5)P2 , OCRL , Syndrome de Lowe , Multinucléation , dsRNA , Criblage , Cellules S2 , Cytocinèse , Homéostasie , Drosophile
Les lymphocytes T CD8 jouent un rôle majeur dans l’immunosurveillance de l’organisme contre les pathogènes de même que les cellules pré-cancéreuses. Afin d’induire une réponse cytotoxique efficace contre ces événements anormaux, les lymphocytes T CD8 doivent exprimer à leur surface un récepteur des cellules T (TCR) qualifié et capable de reconnaître les molécules étrangères. Cette qualification s’effectue au sein du thymus, qui représente l’unique organe se spécialisant dans l’éducation des lymphocytes T CD4 et CD8. Dans le cortex thymique, les thymocytes exprimant un TCR fonctionnel sont sélectionnés positivement par les cellules épithéliales corticales thymiques (cTECs). Ceux-ci transitent ensuite vers la médulla thymique où les thymocytes autoréactifs sont éliminés afin de prévenir l’autoimmunité. PSMB11 est une sous-unité catalytique du thymoprotéasome, qui est exprimé de façon exclusive par les cTECs, des cellules spécialisées dans la production et la présentation des peptides associés au CMH de classe I (MIPs). Ainsi, une déficience en PSMB11 altère sévèrement le développement des thymocytes CD8. Étant donné que les thymoprotéasomes présentent une faible activité chymotrypsique, leur rôle présumé est de produire des peptides ayant une faible affinité pour le CMH de classe I pour ainsi assurer la sélection positive des thymocytes CD8 exprimant un TCR de faible affinité. À ce jour, aucune étude n’a toutefois réussi à élucider le rôle fondamental de PSMB11 dans la sélection positive. Puisque les protéasomes peuvent être impliqués dans plusieurs processus cellulaires, nous avons vérifié si PSMB11 1) orchestre des activités peptide-indépendantes dans les cTECs, et 2) son impact sur le développement des thymocytes. Nous avons montré que les cTECs de souris Psmb11-/- présentent une expression différentielle de gènes impliqués dans l’adhésion cellule-cellule ainsi que dans la signalisation des cytokines, deux processus étroitement liés à la sélection positive. Nous avons également observé des niveaux élevés de CXCR4 à la surface des thymocytes 8SM des souris Psmb11–/–, suggérant que les thymocytes CD8 sont retenus plus longtemps dans le cortex comparativement aux souris WT. Des gènes pro-inflammatoires sont aussi surexprimés dans les cTECs déficientes en PSMB11, menant à la détection d’une augmentation du stress dans les thymocytes. Enfin, nous avons montré que PSMB11 altère l’expression de Cd83 et Prss16, deux gènes ayant un rôle essentiel dans le développement des lymphocytes T CD4. En conclusion, notre étude dévoile un tout nouveau rôle de PSMB11 dans le développement des lymphocytes CD4 et CD8, soit l’orchestration de la transcription des gènes au sein des cTECs.

Mots-clés : PSMB11 , Thymocytes , Thymoprotéasome , Cellules épithéliales thymiques , Sélection positive
À travers la mise en place d’une multitude de programmes destinés à faciliter le recrutement de travailleurs étrangers, le Canada s’inscrit en plein cœur de l’ère de la migration globale. Or, bien qu’il jouisse d’une solide réputation en tant que chef de file mondial en matière de gestion des migrations, particulièrement quant à la question de la gérance de la migration temporaire du travail, le Canada fait partie des pays qui édictent des règlements sur l’immigration qui assortissent le droit d’entrée et de séjour au pays des travailleurs étrangers temporaires, particulièrement de ceux considérés comme étant peu qualifiés, à des conditions limitatives de liberté liées à l’emploi. Parmi ces conditions, il est loisible de mentionner celle qui oblige, de jure ou de facto, les travailleurs agricoles et domestiques migrants à résider chez leur employeur. Pourtant, bien que l’illégalité de l’obligation de résidence ait été consacrée internationalement, il reste qu’en droit interne canadien, sa constitutionnalité continue toujours de susciter de vifs débats jurisprudentiels et doctrinaux. À travers l’articulation des différents programmes de migration temporaire imposant une obligation de résidence, cette recherche expose la manière dont cette obligation dérogatoire au droit commun contribue à la violation des droits du travail et des droits fondamentaux des travailleurs agricoles et domestiques migrants qui y sont assujettis, et à exacerber ainsi la vulnérabilité de base à laquelle sont déjà confrontés ces travailleurs. Ce survol effectué, cette étude propose ensuite d’analyser la manière dont l’obligation de résidence chez l’employeur porte illégalement atteinte au droit à la liberté des travailleurs agricoles et domestiques migrants, qui leur est constitutionnellement garanti par le biais de l’article 7 de la Charte canadienne des droits et libertés.

Mots-clés : Obligation de résidence , Travailleurs agricoles migrants , Travailleuses domestiques migrantes , Droit à la liberté , Charte canadienne des droits et libertés , Programme des travailleurs étrangers temporaires (PTET) , Programme des travailleurs agricoles saisonniers (PTAS) , Volet agricole , Programme des aides familiaux (PAF) , Programme des aides familiaux résidants (PAFR)
Ce mémoire porte sur l’étude des conflits de lois et de juridictions relatifs au contrat d’assurance. Le contrat d’assurance étant un contrat des plus usité, il est intéressant d’étudier, dans un contexte de mondialisation, de globalisation des échanges, de ce qu’il en advient du contrat d’assurance dans le cadre des relations privées à caractère international. En ce sens, seront traitées des règles de conflit de lois et de juridictions relatifs au contrat d’assurance dans le cadre des instruments que sont le Règlement Rome I, le Règlement Bruxelles I Bis et la Convention de Lugano, mais également, dans celui du droit international privé québécois. Ce sera donc une approche de droit comparé qui sera adoptée au travers de cette étude. L’on verra notamment que le contrat d’assurance a donné lieu à divers traitements méthodologiques du point de vue de la résolution des conflits de lois et de juridictions. Il sera donc intéressant de comparer ces approches afin de déterminer celle qui pourrait atteindre au mieux les objectifs spécifiques du contrat d’assurance, à savoir, notamment, celui de protection de la partie faible.

Mots-clés : Conflits de lois , Conflits de juridictions , Contrat d’assurance , Droit international privé de l’Union européenne , Droit international privé québécois
Depuis les amendements de 2007 à la Loi sur les valeurs mobilières, le domaine de l’action collective a connu une incroyable croissance et a dû faire face à de multiples défis afin de s’adapter à ce secteur. S’étant construit au fil des années par la jurisprudence et surtout par les interprétations des tribunaux canadiens, l’action collective au Québec jouit aujourd’hui d’un encadrement solide et d’une réputation internationale. Il aura fallu un travail titanesques d’interprétation et d’analyse de la part des praticiens québécois pour en arriver à un consensus clair et bien établi concernant la seule étape de l’autorisation. Ayant connu de nombreux soubresauts notamment quant à cette étape, mais également quant à bien d’autres aspects de l’action collective, la jurisprudence québécoise, ontarienne et britannocolombienne est venue, graduellement et à son rythme, répondre à ces nombreuses interrogations pour nous apporter le recours dont nous disposons aujourd’hui.

Mots-clés : Recours représentatif , Action collective , Valeurs mobilières , Actionnaires , Critères d’autorisation , Mécanisme de filtrage , Droit d’appel , Information fausse ou trompeuse
Si les compagnies sont utilisées pour détenir de l’actif depuis de très nombreuses années, de même que les sociétés de personnes, un nouveau véhicule a gagné de façon fulgurante en popularité depuis son introduction dans le Code civil du Québec : la fiducie. Dans ce contexte, la question de savoir si une telle détention d’éléments d’actif par l’entremise de ce véhicule juridique pourra avoir un impact sur le partage entre conjoints au moment de la dissolution de leur union matrimoniale. Lorsque la résidence familiale est détenue par l’entremise d’une fiducie, le premier recours de l’époux cherchant à obtenir partage est souvent fondé sur l’article 415 C.c.Q., lequel prévoit l’inclusion au patrimoine familial, outre la résidence familiale elle-même, des droits qui en confèrent l’usage. Or, la nature de ces droits, l’identité du titulaire de ceux-ci, ainsi que les modalités de leur calcul demeurent la source d’un certain débat au sein de la communauté juridique. Lorsque les biens détenus en fiducie sont autres que la résidence familiale, l’attribution d’une valeur à la participation dans la fiducie peut offrir un certain secours à l’époux qui cherche à obtenir un partage, principalement lorsque le régime matrimonial des parties est celui de la société d’acquêts. Il conviendra à cet égard d’examiner la nature juridique de cette participation dans la fiducie et de qualifier le droit qui en découle en regard du régime matrimonial des parties, ainsi que de s’attarder sur les modalités de calcul de la valeur de cette participation. Lorsque ces mécanismes juridiques ne sont pas adéquats dans les circonstances, certains époux pourraient chercher à obtenir le partage de certains éléments d’actif par application de la théorie du soulèvement du voile fiduciaire, par analogie au soulèvement du voile corporatif. Encore peu mise de l’avant et rarement appliquée, cette théorie semble néanmoins tendre vers une reconnaissance en droit québécois

Mots-clés : Fiducie , Résidence familiale , Droits qui en confèrent l’usage , 415 C.c.Q , Voile corporatif , Voile fiduciaire , Société d’acquêts , Bénéficiaire , Bénéficiaire éventuel , Bénéficiaire potentiel , Auteur de la fiducie , Fiducie discrétionnaire , Abus de droit , Contravention à une règle d’ordre public , Calcul de la valeur du droit de bénéficiaire , Participation dans une fiducie