Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des maladies neuro-développementales définies par des déficits cognitifs, un manque de compétences sociales et des comportements stéréotypés. La sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC) est une des causes monogéniques les plus importantes d’autisme et d’épilepsie chez les humains. Le gène encodant le complexe 1 de la sclérose tubéreuse (Tsc1) est un des deux gènes les plus fortement associés à ces maladies. Chez des souris transgéniques qui n’expriment pas le gène Tsc1, on observe une hyperactivation de la protéine mTOR qui régule entre autres le cycle cellulaire et la synthèse protéique. De plus, on suppose que les TSA seraient issus d’un débalancement dans l’équilibre excitation/inhibition (E/I) dans certaines zones du cerveau (Rubenstein and Merzenich 2003). Cet équilibre est maintenu entre autres par les interneurones inhibiteurs qui contrôlent l’activité des cellules excitatrices. Ainsi, le but du projet est donc de déterminer les mécanismes par lesquels la synthèse de protéines régule les fonctions synaptiques des cellules excitatrices de l’hippocampe, dont l’activité dépend des interneurones inhibiteurs de cette même région. Le système Cre-Lox a été utilisé pour créer le modèle de souris KO hétérozygote du gène Tsc1 spécifique aux interneurones exprimant Nkx2.1 (souris Nkx2.1C/+; Tsc1f/+). Les changements dans l'hippocampe ont été examinés au niveau moléculaire (données non présentées), comportemental et électrophysiologique, notamment par des enregistrements de potentiels de champs dans des tranches aiguës d’hippocampe. Les souris mutantes Nkx2.1C/+; Tsc1f/+ ont démontrés un déficit dans la discrimination de contexte à l’épreuve du conditionnement à la peur par le contexte. Les résultats des expériences de stimulations pairées «paired pulse» et de stimulations progressives «input output» reflétant les phénomènes de potentialisation à court terme et de transmission de base respectivement, sont intacts chez les souris mutantes. La phase tardive de la potentialisation à long terme (PLT-tardive) est aussi préservée chez les souris Nkx2.1C/+; Tsc1f/+. Or, la phase précoce de la potentialisation à long terme (PLT-précoce) est altérée chez les souris mutantes, lorsqu’induites par le protocole 1XHFS, mais intacte en utilisant le protocole 4XTBS. Ainsi, les phénomènes de plasticité synaptique sont majoritairement intacts chez les souris mutantes Nkx2.1C/+; Tsc1f/+, cependant la PLT-précoce est altérée lorsqu’induite par le protocole 1XHFS. Par ailleurs, la transmission synaptique de base et la potentialisation à court terme sont inchangées. Une altération de l’expression du gène Tsc1 dans les interneurones exprimant Nkx2.1 entraîne donc un déficit dans la discrimination de contextes, tâche dépendante de l’hippocampe. Selon les résultats obtenus, ces déficits ne sont pas expliqués par une altération de la transmission et de la plasticité synaptique ceux-ci étant intacts chez les souris mutantes Nkx2.1C/+; Tsc1f/+.

Mots-clés : Interneurones , Hippocampe , Électrophysiologie , Troubles cognitifs , Autisme , Plasticité synaptique , Apprentissage et mémoire , Maladies neurologiques , Système cre-lox , Synthèse protéique