CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
Les mécanismes impliqués dans les variations de susceptibilité aux infections bactériennes entre individus et populations demeurent méconnus. Durant mon doctorat, j’ai mis à jour l’existence de profondes différences dans la réponse immunitaire entre individus d’origine Africaine et Européenne. Nous avons observé que 34% des gènes exprimés par les macrophages montrent au moins un type de différence transcriptionnelle entre populations : au niveau de l’expression totale du gène (30%), à sa réponse lors de l’infection (9.3%) ou, plus rarement, au niveau des proportions d’isoformes (1%). Les individus d’origine Africaine semblent disposer d’une réponse inflammatoire exacerbée ainsi que d’une capacité plus importante à détruire les bactéries intracellulaires. Une large proportion de ces différences sont sous le contrôle de variants génétiques : pour 804 gènes, plus de 75% des différences d’expression entre populations peuvent être expliquées par un unique variant génétique en cis ou en trans. Parmi ces variants, j’ai identifié un enrichissement en signatures de sélection naturelle suggérant que des pathogènes ont exercé des pressions sur le génome de notre espèce et ont ainsi participé à l’adaptation de notre espèce à son environnement. Notre métissage avec l’homme de Néandertal a également joué un rôle important dans l’adaptation des populations non-Africaines aux nouveaux environnements pathogéniques auxquels l’homme moderne a été confronté lorsqu’il a quitté l’Afrique pour coloniser le reste du monde.

Mots-clés : immunité , système immunitaire , génétique des populations , génomique , séquençage , variants génétiques , médecine de précision , Infection
La leucémie aiguë lymphoblastique de type B (B-LAL) représente environ 22% des cas de cancers pédiatriques. Parmi les lésions génétiques identifiées dans la B-LAL, la translocation t(12;21)(p13;q22) est la plus fréquente. Cette translocation génère une protéine chimérique jumelant les facteurs de transcription ETV6 et RUNX1. Bien que certains phénotypes oncogéniques aient été liés à ETV6-RUNX1, sa présence est insuffisante pour enclencher de manière indépendante la leucémogenèse. La délétion du locus 12p13 où est localisé le gène ETV6 est observée dans 70% des cas de B-LAL t(12;21) positives, suggérant que l'inactivation complète d'ETV6 est un événement complémentaire nécessaire à la transformation leucémique. Malgré la forte incidence d'altérations génétiques d'ETV6 observées dans les désordres hématologiques, peu d'études ont été faites pour élucider sa fonction moléculaire. Pour être en mesure de mieux comprendre l'impact de l'inactivation d'ETV6 dans la B-LAL, je me suis intéressé à l'identification de ses cibles transcriptionnelles par l'analyse de transcriptomes de lignées cellulaires et de patients leucémiques. Avec la cartographie des sites de liaison d'ETV6 élaborée à partir d'expériences d'immunoprécipitation de la chromatine, j'ai pu construire son réseau de régulation et mettre en lumière la complexité de sa fonction transcriptionnelle. Des études fonctionnelles ont permis d'identifier une nouvelle fonction pour le gène cible CLIC5 dans la résistance au stress oxydatif.  Toujours dans l'optique de caractériser ETV6 au niveau moléculaire, j'ai mis en place une approche de criblage pangénomique par ARN interférant visant l'identification de gènes impliqués dans sa fonction transcriptionnelle. L'impact de certains de ces gènes sur le réseau transcriptionnel d'ETV6 a permis de confirmer leur rôle de modulateurs. En ce sens, les gènes AKIRIN1, COMMD9, DYRK4, JUNB et SRP72 sont des modulateurs généraux de la fonction d'ETV6 alors que d'autres agissent spécifiquement sur certaines cibles. Cette étude est la première à s'être penchée sur les gènes impliqués dans la régulation fonctionnelle d'ETV6 dans un contexte leucémique. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont permis d'améliorer considérablement nos connaissances du facteur de transcription ETV6 dans le cadre de la B-LAL. L'intégration de plusieurs approches a mis en évidence la complexité de sa régulation et permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à son implication dans les désordres hématologiques.

Mots-clés : Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant , Facteur de transcription ETV6 , Régulation transcriptionnelle , Liaison à l'ADN , Modulateurs fonctionnels
Le virus Herpès simplex de type 1 (HSV-l) est l’agent pathogène qui cause l’herpès labial souvent appelé feu sauvage.  Le virus se compose d’un génome viral d’ADN protégé dans une capside icosaédrique entourée d’une couche protéique appelé le tégument. La structure du virion est enfermée dans une enveloppe lipidique riche en glycoprotéines virales. La glycoprotéine M (gM/UL10) du virus HSV-1 est considérée comme étant non essentielle pour le virus, mais est qui est toutefois conservée dans la famille Herpesviridae. Durant le cycle de réplication du virus HSV-1, gM est exprimée très tôt, mais également lors des évènements tardifs du cycle viral. Elle a la particularité de se localiser dans différents compartiments membranaires, et semble jouer un rôle important dans la modulation de la fusion induite par le virus. Cette régulation impliquerait des interactions de gM avec d’autres protéines virales et cellulaires, ce qui nous amène à l'objectif de ce projet, soit l’identification et la caractérisation des partenaires viraux et cellulaires de gM et leur rôle dans la régulation de l’infection virale. Le premier article présenté dans cette thèse et qui a été publié dans Journal of Virology s'attarde sur le complexe gM/gN du virus HSV-1, complexe qui a été documenté pour d’autres virus herpétiques mais pas HSV-1. Lors de cette étude, nous avons examiné l'interaction putative de gM/gN. Nous avons confirmé que les deux protéines forment un complexe et que gM redirige gN du réticulum endoplasmique (RE) au TGN. Nous avons observé que la surexpression de la glycoprotéine gN stimule la formation de syncytiums dans le contexte d'une infection par une souche non syncytiale, indiquant que gM et gN interagissent non seulement physiquement, mais aussi fonctionnellement à la modulation de la fusion membranaire. Ces résultats nous ont aidés à mieux comprendre le rôle que joue le complexe gM/gN dans le mécanisme de fusion virale.  Dans la deuxième partie du travail présenté ici, nous avons cherché à identifier des partenaires cellulaires potentiels de gM. En utilisant une approche d'immunoprécipitation (IP) couplée à la spectrométrie de masse (MS / MS), nous avons identifié la protéine cellulaire E-Syt1 (Extended synaptotagmin-1) comme partenaire de gM. Cette interaction a été confirmée par co-immunoprécipitation dans des cellules transfectées et également dans un contexte d’infection. De plus, l'utilisation d’ARN d’interférences ciblant spécifiquement E-Syt 1et/ou E-Syt3, nous a permis de démontrer que ces protéines régulent négativement l’entrée du virus, sa sortie ainsi que sa propagation cellule à cellule. Il devient alors clair que gM interagit avec différentes protéines à la fois virales et cellulaires durant le cycle viral. Le changement dans les niveaux d'expression de ces protéines perturbe l'infection par le virus HSV-1 et met en évidence l’interaction entre la machinerie de fusion cellulaire et virale.

Mots-clés : Virus Herpès Simplex de type 1 (VHS-1 ou HSV-1) , glycoprotéine M (gM) , glycoprotéine N (gN) , E-Syt1 , E-Syt3 , Fusion , Syncytiums , gM , gN , HSV-1 , Syncytia
Dans un contexte où le transfert adoptif de lymphocytes T (ATC) représente l’avenir de l’immunothérapie du cancer, l’identification des meilleurs antigènes associés aux molécules de classe I du CMH (MAP) à cibler sur les cellules cancéreuses est d’une importance capitale. Plusieurs types de MAP sont des cibles potentielles pour l’ATC : 1) les antigènes mineurs d’histocompatibilité (MiHA) qui dérivent de polymorphismes génétiques entre un donneur et un receveur lors d’un ATC, 2) les antigènes associés aux tumeurs (TAA) qui peuvent dériver de transcrits surexprimés et 3) les antigènes spécifiques aux tumeurs (TSA) qui dérivent de mutations somatiques ou de transcrits exprimés de façon aberrante. Des centaines d’essais cliniques ont mis en évidence un potentiel thérapeutique pour chacune de ces classes de MAP. Néanmoins, les ATC ciblant ces antigènes sont utilisés en contextes largement différents: des lymphocytes T MiHA-spécifiques provenant d’un donneur compatible sont utilisés pour le traitement de cancers hématologiques tandis que des lymphocytes T TAA- ou TSA-spécifiques provenant du patient sont utilisés pour traiter des tumeurs solides. De fait, jamais ces différents types de MAP n’ont été comparés pour leur potentiel thérapeutique dans un même modèle tumoral. L’objectif de cette thèse était donc de mesurer et de comparer le potentiel thérapeutique de MiHA, TAA et TSA exprimés dans la lignée cellulaire EL4 afin de mieux comprendre les mécanismes dictant leur immunogénicité. Nous avons donc sélectionné des MiHA et des TAA rapportés dans la littérature, puis avons développé une approche protéogénomique permettant d’identifier tous les types de TSA présentés sur ces cellules. Nous avons ainsi déterminé que : 1) Seuls les MAP perçus comme du non-soi (MiHA et TSA) peuvent induire de fortes réponses anti-cancéreuses, 2) Leur immunogénicité dépend de l’abondance et de l’avidité fonctionnelle des lymphocytes T antigène-spécifiques et 3) La clonalité des antigènes et la nature de leurs altérations génétique dictent également l’immunogénicité des TSA. En résumé, nous avons développé une plateforme permettant l’identification de MAP présentés par les cellules cancéreuses et identifié des paramètres permettant la priorisation de ceux-ci en contexte clinique.

Mots-clés : Complexe majeur d’histocompatibilité de classe I , Immunothérapie , Lymphocytes T , Antigènes mineurs d’histocompatibilité , Antigènes associés aux tumeurs , Antigènes spécifiques aux tumeurs , Spectrométrie de masse , Séquençage d’ARN , Protéogénomique
Le mythe de l’androgyne du Banquet de Platon a beaucoup de succès auprès des lecteurs, mais nous avons plusieurs raisons de croire que Platon, pour sa part, n'y adhérait pas du tout. Il le fait en effet prononcer par un personnage (Aristophane) qu'il a toutes les raisons de détester (voir l'Apologie) et dont il se moque d'ailleurs au sein même du Banquet (le hoquet). De plus, lorsque Socrate présente le discours de Diotime sur l'amour, celle-ci fait directement référence au mythe de l'androgyne pour le critiquer. Cela dit, cela ne veut pas dire que Platon rejette tous les éléments du mythe de l'androgyne. Une lecture attentive du Banquet révèle en effet qu'il existe d’étroits liens entre le discours du poète comique et celui de Diotime. Dans ce mémoire, nous chercherons à démontrer que l’opinion répandue selon laquelle le mythe de l’androgyne ne reflète en rien la pensée platonicienne au sujet de l’amour est inexacte : le philosophe de Platon n’est nul autre que l’amoureux éperdu d’Aristophane.

Mots-clés : Philosophie , Platon , Banquet , Aristophane , Amour , Androgyne , Socrate , Diotime , Plato
Partant des rapports problématiques de Foucault à la performativité austinienne, ce mémoire investigue les évolutions méthodologiques de l’archéologie et de la généalogie en soulignant les éléments qu’elles extraient de la théorie des actes de langage. Si les savoirs que nous restituent les premiers travaux de Foucault produisent une série d’effet dans le réel, c’est parce que l’analyse du discours découvre une performativité d’un niveau inédit par rapport aux énoncés performatifs d’Austin : les discours aux énoncés anonymes tirent des effets de pouvoir au travers même de leurs prétentions descriptives. De façon analogue, les analyses plus tardives des processus de subjectivation dévoilent comment dans cette articulation entre savoir et pouvoir le rapport du sujet à lui-même se donne comme la pierre de touche du discours : le sujet doit tenir sur lui-même une série précise de propos dont la récitation et l’adhésion apparaissent nécessaire pour fonder, voire produire sa subjectivité. Pareille fondation se veut corrélative d’un troisième niveau de performativité, soit celle d’un discours du sujet par lui-même et sur lui-même, en somme, une performativité de la subjectivation.

Mots-clés : Performativité , Michel Foucault , Discours , Archéologie , Généalogie , Pouvoir , Technique de soi , Subjectivité , Acte de langage
Le cancer du sein est un des cancers les plus fréquents chez les femmes, une canadienne sur neuf étant diagnostiquée au cours de sa vie. Le cancer du sein est une maladie hétérogène et le choix thérapeutique et le pronostic sont guidés par stratification des patientes sur la base de marqueurs moléculaires pour le récepteur des estrogènes α (ERα), le récepteur de la progestérone (PR) et/ou le récepteur membranaire HER2. Plus de 70% des tumeurs mammaires expriment ERα, un facteur de transcription inductible par les ligands. Une stimulation par l’estradiol permet la liaison du récepteur aux éléments de réponse aux estrogènes (ERE) dans les séquences régulatrices de gènes cibles, en association avec des cofacteurs transcriptionnels, et modifie les profils d’expression des gènes, augmente la prolifération cellulaire et accélère la croissance tumorale. Bien qu’il ait été démontré que plusieurs voies de signalisation influencent la fonction de ERα, les gènes capables d’affecter cette fonction restent à caractériser de manière exhaustive. Dans cette étude, nous décrivons la conception, l’optimisation et l’exécution d’un protocole de criblage de shRNA à l’échelle du génome en vue d’identifier les gènes modulant l’expression de ERα, sa fonction en tant que facteur de transcription et la prolifération dépendante des estrogènes dans une lignée de cancer du sein humaine ERα-positive (luminale) exprimant de manière stable un vecteur rapporteur sous contrôle d’un promoteur répondant aux estrogènes. Nous avons validé notre méthode de criblage en déterminant les effets d’une suppression de l’expression de ERα et de celle d’un de ses cofacteurs connus, NRIP1, comme preuve de principe.   Notre criblage à l’échelle du génome a confirmé plusieurs régulateurs connus de la signalisation par ERα (NCOA1, NCOA2, NRIP1, FOXA1 et GATA3). Nous avons aussi identifié plusieurs régulateurs de l’expression de ERα, incluant l’acétyl-transférase de lysines KAT6A. La suppression de l’expression de KAT6A diminue l’expression du transcrit de ERα et de sa protéine, and conduit à des profils d’expression des gènes comparables à ceux obtenus suite à la suppression de l’expression de ERα. Nous avons aussi identifié un nombre de candidats régulateurs de la signalisation par ERα, incluant une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine CHRAC. La suppression de l’expression de CHRAC1 résulte en un effet répressif sur les gènes cibles des estrogènes, y compris ceux jouant un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN, et sur la prolifération de notre modèle cellulaire.  Cette étude a permis de révéler de nouveaux gènes et mécanismes moléculaires de signalisation affectant l’expression et/ou l’activité transcriptionnelle de ERα et la prolifération de cellules ERα-positives, et ouvre de nouvelles avenues pour explorer des approches de prévention et/ou traitement de la résistance aux antiestrogènes.

Mots-clés : ERα , Cancer du sein , Récepteur des estrogènes , Criblage haut débit , Prolifération
La philosophie de Nietzsche se caractérise par deux traits : le combat contre l’idéalisme et la quête d’un type d’homme plus élevé. Le mot par lequel Nietzsche désigne son idéal est celui de « surhomme ». Il apparaît à l’époque d’Ainsi parlait Zarathoustra, s’éclipse pour un temps, et resurgit dans les écrits de la période tardive, notamment dans l’Antichrist et Ecce Homo. À chacune des étapes, le contexte dans lequel il s’inscrit fait ressortir ses différentes caractéristiques. Dans le cadre de ce travail, on s’attardera aux passages où il apparaît explicitement. En l’isolant de la sorte, on pourra mieux l’étudier et voir dans quels rapports véritables il a été conçu. Au terme du parcours, il apparaîtra que le surhomme se distingue de l’homme tel qu’il a été jusqu’ici par son aptitude à affirmer la réalité. La formule qui résume cette attitude est celle de l’« amor fati ». Elle doit servir de base à la proclamation d’un nouvel ordre de valeurs déterminé par le refus de tout idéalisme.

Mots-clés : Nietzsche , Surhomme , Idéalisme , Amor fati , Éternel retour du même
Dans mon mémoire sur le sens dans la vie, j’analyse la thèse que défend Susan Wolf dans Meaning in life and why it matters et les conditions requises pour désigner des activités ou projets dignes de sens. Wolf propose qu’un nouveau type de raisons dites «raisons d’amour»,  qu’elle distingue des arguments déontologiques ou conséquentialistes, soit admis pour légitimer une action. Les gestes faits par amour possèdent une valeur intrinsèque et sont, selon elle, porteurs des deux dimensions indispensables d’une action signifiante : une attraction subjective pour un objet digne de valeur et donc objectivement valable : «Meaning arise when subjective attraction meets objective attractiveness» (Wolf, 2010, 9 ; Wolf, 1997a, 305). Ainsi, certaines caractéristiques des engagements donateurs de sens indiquent une valeur qui ne peut être réduite à la perception subjective de l’agent. Wolf concilie les deux approches naturalistes (objectiviste et subjectiviste) en se donnant un ancrage dans la subjectivité, laquelle serait en interaction avec et en réaction à un objet indépendant de la personne. Elle respecte la capacité propre à chacun d’être interpelé ou non par certains objets dignes de valeur, et développe une doctrine non-substantielle où chacun juge pour lui-même si les actions qui façonnent sa vie lui procurent une réelle signifiance et sont en ce sens dignes d’être accomplis ou poursuivis. Pour chacune des dimensions des engagements signifiants, nous présenterons des critiques ou limites de sa théorie et proposerons des compléments ou recommandations.

Mots-clés : sens , sens dans la vie , signifiance , valeur , Susan Wolf , objectivité , subjectivité , raisons d'amour , amour , éthique , normativité , meaning
L’Éthique de Spinoza, démontrée de manière géométrique (more geometrico demonstrata), pose le problème de l’introduction du lecteur non géomètre au contenu objectif de son savoir. Alors que sa philosophie est principalement exposée sous une forme mathématique, ce mémoire vise à étudier les éléments proprement non démonstratifs qui y résident et par-là de déterminer la dimension propédeutique de l’Éthique, c’est-à-dire sa capacité à faire entrer l’individu esclave des passions dans un devenir éthique. D’un point de vue méthodologique, et après avoir retracé les origines euclidiennes du spinozisme, nous défendrons l’idée que les scolies en faisant appels à un savoir d’ordre affectif remplissent une fonction pédagogique qui s’appuie principalement sur les vertus de l’imagination. C’est pourquoi nous soutiendrons ensuite que l’imagination est un genre de connaissance en lui- même positif. Il est capable de produire des affects joyeux à partir desquels Spinoza conçoit la possibilité d’accéder par l’intermédiaire des notions communes au second genre de connaissance et à une vie guidée par la raison. En ce sens, nous montrerons comment les règles qui régissent l’anthropologie spinozienne expliquent le problème épistémologique du passage entre ces différents genres. Enfin, nous verrons que c’est à travers un usage pragmatique du langage, c’est-à-dire d’un langage qui prend en compte, dans son expression, les multiples niveaux de compréhension de ses destinataires, que le philosophe fait de l’œuvre elle-même le lieu d’une rencontre passionnelle dont le propre est justement d’introduire le non philosophe aux vertus émancipatrices de la connaissance vraie.

Mots-clés : Philosophie , Scolie , Démonstration , Imagination , Notion commune , Affect , Spinoza , Joy
Dans ce mémoire, nous tentons de prouver la plausibilité de la thèse de Hacking (1971) affirmant que nous pouvons lier la métaphysique leibnizienne des mondes possibles à la théorie des probabilités.  Pour montrer un tel lien entre ces deux domaines, nous mettons en évidence la solution de Pascal et la solution de Fermat au problème de la répartition de la cagnotte d’un jeu de hasard, souvent considérée comme fondation des probabilités mathématiques.  D’autre part, nous expliquons aussi ce à quoi correspond la métaphysique des mondes possibles leibniziens : contraint par les vérités éternelles, et à partir de possibles élémentaires que Dieu peut voir en réfléchissant itérativement à lui-même, une construction des mondes possibles est effectuée.  Incliné par sa bonté, par une nécessité morale, Dieu en vient à choisir le meilleur des mondes et décide librement de le créer.  En pointant que Leibniz indique dans le De incerti aestimatione daté du mois de septembre 1678, que la probabilité est le degré de possibilité, nous montrons qu’un lien direct se dégage entre la métaphysique leibnizienne et les probabilités.  Pour que se dégage une telle conception du probable, nous montrons que plusieurs conditions doivent être respectées dans la métaphysique leibnizienne.  Alors que Hacking (1971) avait tenté d’y faire un rapprochement avec la logique inductive de Carnap, nous montrons que la doctrine du probable leibnizien s’interprète aussi en considérant la  méthode des hypothèses de Leibniz.  Finalement, en résumant la loi des grands nombres de Bernoulli et l’application inverse de son théorème, nous montrons que la doctrine du probable leibnizien met en lumière une toute nouvelle interprétation des probabilités.

Mots-clés : Leibniz , Métaphysique , Probabilités , Mondes possibles , Degrés de perfection , Hacking
Commencer à lire Walter Benjamin constitue un défi en soi, car les nombreux thèmes qui composent son œuvre se portent mal à la « vue d’ensemble ». On voit souvent flotter des citations tirées de ses essais connus sur Kafka ou sur Brecht, ou encore le titre d’un essai populaire sur la reproductibilité technique de l’art, mais ces passe-partout ne lui rendent pas toujours justice. Ce mémoire tente de répondre de l’exigence que Benjamin lance à la philosophie : trouver dans une étude sur le langage (et dans le geste d’écrire) les ressources d’une lutte contre la violence invisible des mythes de notre culture dont nous devons débusquer la forme à même ses renouvellements perpétuels. En choisissant comme fil l’un des thèmes les plus connus de cet auteur, soit la perte d’expérience, et en prenant acte de la multiplicités des interprétations possibles, que ce soit celles de la théologie ou du matérialisme historique, il sera démontré que son concept de médium – et son rôle jusque-là inusité au sein des questions portant sur l’éthique – peut servir de levier à la transformation du concept de liberté. Même si ce terme n’apparaît pas souvent, ses occurences témoignent du souci vis-à-vis la posture que l’on doit adopter vis-à-vis son propre langage ou le langage de l’autre.  Le premier chapitre amorcera la discussion par le biais d’une métacritique du concept du sujet transcendantal kantien, réalisée par l’explicitation de la relation que la raison entretient avec son langage, suivie de l’introduction du concept de médium qui ressort de son étude sur les premiers romantiques. Le deuxième chapitre sera l’occasion d’approfondir cette dernière relation à l’aide du rapport fondamental que Benjamin articule entre la philosophie et l’art. Sa théorie de la critique littéraire sera présentée en lien avec l’importance de la posture théologique présente au cœur de sa théorie de la traduction. Le troisième chapitre, portant sur son étude L’origine du drame baroque allemand, se fera le témoin du geste critique de Benjamin. À travers la présentation du contenu historique que l’œuvre met au jour, cette étude découvre l’origine de l’appauvrissement de l’expérience qui sonne le glas de la plénitude de son concept, justifiant à rebrousse-poil la posture éthique dans laquelle sa pensée philosophique s’engage.

Mots-clés : Walter Benjamin , critique , traduction , médium , langage , théologie