Le diabète est en croissance à un rythme alarmant. Sa fatalité la plus importante provient de ses effets sur le système cardiovasculaire. Effectivement, le diabète est un facteur de risque majeur pour la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle. En plus, les diabétiques courent le risque de développer une cardiomyopathie diabétique (DCM) qui est présente indépendamment de l’athérosclérose et de l’hypertension. Les causes exactes de cette maladie cardiaque ne sont pas encore définies complètement mais une anomalie du métabolisme lipidique a émergé comme étant un facteur contributeur clé. Il est intéressant de noter qu’une caractéristique commune de la DCM est l’accumulation des lipides intracellulaires ce qui est connu comme la stéatose cardiaque. Cette dernière est probablement causée par un déséquilibre entre l’absorption et la clairance cellulaires des lipides. En tant que tel, nous nous sommes concentré nos études sur l’élucidation des mécanismes de lipotoxicité dans le contexte de la DCM. Nous avons donc investigué le rôle du métabolisme lipidique sur des voies de signalisation reliées à la DCM telles que le stress du réticulum endoplasmique (ERS), l’activité du Récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), l’inflammation et la dysfonction mitochondriale avec un intérêt spécifique sur l’oxydation des acides gras. Nous avons caractérisé l’ERS et l’apoptose induits par les lipides; nous avons confirmé que le palmitate, un acide gras lipotoxique, induit l’ERS et la mort des cardiomyocytes primaires. Ensuite, on a démontré que la lipotoxicité médiée par cet acide gras est associée à un degré d’inflammation significatif qui peut être dû à une régulation à la baisse des récepteurs de PPAR. La stéatose cardiaque et la lipotoxicité peuvent altérer des voies de signalisation ce qui conduit à la dysfonction mitochondriale. On a découvert que la toxicité du palmitate est associée à une déficience de l’oxydation complète des acides gras (FAO). Spécifiquement, le palmitate atténue la β-oxydation et le cycle de l’acide citrique sans toucher à l’activité de Cpt1b qui est l’étape cinétiquement déterminante dans la FAO. Il est intéressant de noter que l’augmentation de la FAO atténue les effets toxiques du palmitate, alors que l’atténuation de la FAO de l’oléate, qui est normalement un acide gras non toxique, induit la mort cellulaire. Ces résultats suggèrent que l’augmentation de la FAO peut avoir des effets cliniques utiles comme être une cible pour le traitement de la DCM. Nous avons également cherché à savoir si la déficience en FAO contribue à la DCM in vivo. Des études précédentes ont démontré que la FAO augmente chez les souris diabétiques. Cependant, les souris diabétiques montrent une absorption élevée des acides gras ce qui pourrait contribuer significativement à l’augmentation de la FAO dans leurs tissus cardiaques. Par la suite, nous avons tenté d’évaluer la FAO directement des mitochondries au lieu des tissus cardiaques complets afin d’éviter le facteur de confusion, qui est l’augmentation de l’absorption des acides gras. Nous avons démontré alors que les souris atteintes de diabète chronique présentent une déficience en FAO accompagnée d’une dysfonction cardiaque. En revanche, les souris atteintes de diabète aigu possédaient des fonctions cardiaques normales associées de taux normaux de FAO. Ensemble, ces études ont amélioré notre compréhension des mécanismes de lipotoxicité associée à la DCM et ils soulignent l’importance de l’ERS, de l’inflammation et de la dysfonction mitochondriale comme des facteurs clefs dans la promotion de la lipotoxicité dans la DCM.

Mots-clés : acides gras , cardiomyopathie diabétique , lipotoxicité , oxydation des acides gras , stress du réticulum endoplasmique , diabète type 2 , stéatose , cardiomyocytes , cardiomyocytes