CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
Dans nos pays industrialisés, les comportements sédentaires entrainent des enjeux de santé pour de nombreux travailleurs, les exigences physiques de leur travail étant désormais insuffisantes. Afin de répondre à cette problématique, la recherche s’intéresse aux bureaux actifs (poste de travail debout, avec pédalier ou avec tapis roulant) qui comparativement au poste de travail conventionnel permettent aux travailleurs d’augmenter l’apport d’activité physique au travail et ainsi, réduire le temps sédentaire quotidien. Lorsqu’ils sont comparés au poste conventionnel (assis), les bureaux actifs ont des effets sur des biomarqueurs physiologiques et biomécaniques liés à l’amélioration de la santé. En plus, ils offrent quelques avantages sur la productivité et le bien-être au travail des travailleurs. Malgré l’accumulation des connaissances sur les bureaux actifs, les différences entre bureaux actifs sont toujours méconnues. Ce mémoire s’adresse donc à la compréhension et à la comparaison entre les types de bureaux actifs, plus précisément à leurs impacts sur le temps sédentaire au travail, leurs effets sur les biomarqueurs physiologiques et biomécaniques et à leurs effets sur la productivité et le bien-être au travail. Pour ce faire, les résultats et la discussion sont développés autour d’un article de revue systématique (Dupont et al., 2019) et d’un article issu d’une recherche expérimentale soumis en octobre 2019. Dans un premier temps, les avantages associés à chaque type de poste de travail actif (debout, avec pédalier ou avec tapis roulant) ne sont pas équivalents. En effet, les postes avec pédalier et avec tapis roulant semblent apporter de plus grands changements physiologiques à court terme que les postes de travail debout et pourraient potentiellement améliorer la santé. De plus, les postes debout, avec pédalier et avec tapis roulants semblent tous présenter des avantages de productivité à court terme, toutefois les postes avec tapis roulants réduisent les performances des tâches faites à l’aide de clavier et de souris d’ordinateur. Dans un deuxième temps, à court terme (2 semaines), l’introduction d’un poste debout et d’un poste à pédalier dans leur bureau permet aux travailleurs d’accumuler en moyenne 132 minutes de temps actif (ex. travail fait avec poste debout et/ou avec poste avec pédalier) par jour, ce qui représente 46 % du temps total passé dans leur espace de travail personnel. Ce faisant, les travailleurs réduisent de moitié leur temps assis au travail en fractionnant le temps assis en courtes périodes de 30 minutes. Basé sur nos résultats, l’ajout de deux postes de travail actif à même le bureau d’un travailleur permet de diminuer le temps sédentaire au travail.

Mots-clés : Bureaux actifs , Sédentarité , Santé et sécurité au travail
Le transport subcellulaire et la traduction localisée des molécules d'ARNm semble être un processus très répandu et important pour contrôler la distribution asymétrique des protéines dans les cellules. L’ARNm, Bsg25D, connu pour se localiser aux centrosomes et aux microtubules astraux dans les embryons de drosophile au cours des premiers événements d'embryogenèse, a été sélectionné pour déterminer le rôle et l'importance du ciblage de l'ARNm à l'appareil mitotique lors de la division cellulaire. La localisation de Bsg25D aux centrosomes dans les embryons de drosophile est conservée entre espèces telles que D. melanogaster, D. simulans et D. yakuba. Bsg25D encode une protéine qui est étroitement liée à la Ninein (Nin) et à la Ninein-like protein (Nlp), deux protéines associées aux centrosomes présentes dans les cellules mammifères. L’analyse structure-fonction démontre que la région codante et la région 3’UTR de Bsg25D sont nécessaires pour son ciblage. Ceci suggère qu’un élément de régulation en cis, qui favorise sa localisation se situe dans la région codante + 3’UTR.

Mots-clés : Localisation des ARNm , Centrosomes , Embryogenèse
La première phase pour la fibrose réparatrice après un infarctus du myocarde (IM) est la réponse inflammatoire. Sans inflammation, la cicatrisation est perturbée ce qui provoquerait la rupture du myocarde. Une forte réponse inflammatoire peut mener à une rupture en raison d’une dégradation excessive de la matrice extracellulaire. Afin d’améliorer le pronostic des patients, des techniques pour contrôler la réponse inflammatoire sont recherchées.  En réponse au stress, MK2 (MAP kinase-activated protein kinase-2) est activée par p38α et β. Cette kinase régule l’inflammation en stabilisant l’ARNm de cytokines. Les souris où MK2 est inactivée (MK2-/-) présentent une diminution de l’expression des cytokines après l’injection de lipopolysaccharides.  L’objectif de l’étude était de déterminer si l’absence de MK2 altérerait l’inflammation post-IM provoqué par la ligature permanente de l’artère interventriculaire antérieure chez des souris mâles MK2+/+ et MK2-/-.  Cette étude démontre une réduction significative de mortalité chez les souris MK2-/-. Les échocardiographies ont révélé une altération similaire des fonctions cardiaques chez les souris MK2+/+ et MK2-/-, mais la structure était moins affectée chez les souris MK2-/-. La coloration au trichrome de Masson n’a démontré aucune différence pour la taille de la cicatrice ou la quantité de collagène. Aucune différence n’a été remarquée dans le recrutement des leucocytes. L’utilisation d’un RT2 Profiler PCR Array spécifique aux cytokines a démontré que l’abondance d’ARNm tend à être réduite dans les tissus sains MK2-/-, mais l’inflammation n’était pas réduite comparativement aux souris MK2+/+.  En conclusion, MK2 ne semble pas essentielle à la réponse inflammatoire post-IM dans le coeur des souris.

Mots-clés : MK2 , Infarctus du myocarde , Inflammation , Fibrose réparatrice
La tumeur de Wilms est la tumeur du rein la plus courante chez les enfants. Actuellement, près de 80 % à 90 % des patients survivent, mais quelques patients ne répondront pas aux traitements ou auront une rechute. L’objectif de ce projet est de caractériser la nouvelle mutation P904L dans le gène DNMT3A retrouvée chez un patient atteint de la tumeur de Wilms qui était en rechute. L’impact de cette nouvelle mutation est encore inconnu, mais des mutations dans le gène de DNMT3A sont fréquemment retrouvées dans le cancer. Le contexte de la mutation dans le patient et sa récurrence dans d’autres cancers et syndrome nous portent à croire que cette mutation affecte la fonction de DNMT3A. La perte de fonction de DNMT3A ainsi que certains de ses mutants sont connus pour altérer des caractéristiques du cancer comme la différenciation et l’immortalisation des cellules. On sait aussi que les tumeurs de Wilms ont des cellules qui gardent un aspect non différencié ou embryonnaire. Nous supposons que l’impact de la mutation P904L sur DNMT3A contribue au développement de la tumeur de Wilms. Pour démontrer l’impact de cette nouvelle mutation sur la protéine et sur le développement tumoral, nous avons utilisé à la fois des tests fonctionnels classiques et le séquençage de nouvelle génération. Puisque DNMT3A est un gène qui affecte la méthylation de l’ADN et régule l’expression, nous avons évalué le profil d’expression de la mutation P904L pour voir son impact sur la fonction du gène DNMT3A. Nos travaux démontrent que la nouvelle mutation P904L cause une perte de fonction de l’enzyme DNMT3A. Cette mutation altère le renouvellement cellulaire et la migration en plus de moduler la réponse à des agents thérapeutiques. Nous avons aussi constaté que la mutation module l’expression génique et que cette modulation est cohérente avec le profil d’expression du patient. En conclusion, nous suggérons trois mécanismes par lesquels le mutant contribue à la progression et au développement de la tumeur de Wilms. Nous démontrons aussi la nécessité d’approfondir nos connaissances sur cette tumeur afin de pouvoir proposer de nouvelles options thérapeutiques aux patients en rechute ou qui ne répondent pas aux traitements classiques.

Mots-clés : Tumeur de Wilms , DNMT3A , Épigénétique , Cancer , Mutation
Le système de sécrétion type VII (T7SS) présent chez les mycobactéries comporte cinq loci, nommés ESX-1 à ESX-5, chacun possédant leurs propres fonctions. Le système ESX-3, le plus conservé entre les espèces de mycobactéries, participe au transport du fer et à la sécrétion de protéines dont la protéine EsxH. EsxH interagit avec le système ESCRT dans le macrophage et contribue à la persistance de M. tuberculosis (Mtb) dans l’hôte. Afin de mieux comprendre le mécanisme du T7SS, nous avons surexprimé le locus ESX-3 de Mtb dans les organismes recombinants M. smegmatis et M. marinum. Nous avons purifié un coeur protéique partiel du complexe ESX-3 par chromatographie liquide de protéine rapide (FPLC) et déterminé différentes structures in vitro qui pourraient représenter son dynamisme par une analyse des particules individuelles. Nous avons localisé le complexe ESX-3 aux pôles chez M. marinum par microscopie de fluorescence (fLM) et microscopie super-résolution d’illumination de structure (SR-SIM). Finalement, nous avons reconstruit un modèle in vivo 3D de ce complexe en jumelant une technique de corrélation entre la microscopie par localisation photoactivée (PALM) et la tomographie électronique en conditions cryogéniques (cryo-ET). En jumelant nos structures in vitro et notre modèle in vivo, nous discutons d’un mécanisme possible du complexe ESX-3. Ces analyses pourront aussi supporter le criblage d’inhibiteurs potentiels pour traiter les infection mycobactériennes.

Mots-clés : T7SS , ESX-3 , localisation , structure , modèle , dynamisme , Dynamism
Le cycle de vie des ARN est déterminé par différentes étapes permettant à la cellule d’exporter et de traduire un transcrit codant. La cellule a développé un mécanisme incroyablement complexe pour s’assurer de l’intégrité des étapes de maturation de l’ARN. Le mécanisme de contrôle de qualité balance la biosynthèse et la dégradation de différents transcrits, ce qui ajout un niveau de régulation au système de l’expression génique. L’exosome est une pièce centrale du mécanisme de contrôle de qualité de l’ARN alors qu’elle dégrade une grande partie des transcrits aberrants ou non-fonctionnels dans le noyau et le cytoplasme. Ce projet caractérise et souligne la réponse cellulaire à la suite de la mutation de composantes du mécanisme de contrôle de qualité de l’ARN chez Saccharomyces cerevisiae. Ces perturbations comportent des composantes fonctionnelles du complexe de l’exosome (Csl4 et Dis3), un cofacteur de l’exosome nucléaire (Rrp6), une protéine essentielle pour la maturation des pré-ARNr (Enp1) et une composante de la machinerie d’export de l’ARN (Srm1). Ici, je présente des approches bio-informatiques pour caractériser la réponse cellulaire au niveau de l’expression des transcrits et de la taille des segments polyadénylés. La réponse au stress cellulaire intégré dans le profil d’expression du génome est très similaire entre les mutants. Ce travail suggère une réponse générique à la suite de la perturbation de différentes composantes du mécanisme de contrôle de qualité de l’ARN.

Mots-clés : bio-informatique , transcriptomique , contrôle de qualité de l'ARN , exosome
La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une altération hépatique fréquente dans le diabète de type 2 (DT2) et est associée à diverses complications telles que la mortalité. L’établissement d’outils de prédiction non-invasifs de NAFLD est primordial. Mon projet de maîtrise avait pour objectif d’établir des marqueurs génétiques de NAFLD dans le DT2 via deux stratégies : 1) une sélection non-ciblée des marqueurs génétiques (SNPs) via la méthode LASSO et 2) une sélection ciblée de SNPs rapportés comme liés à la maladie ou à des altérations associées. Une population de 4098 patients avec DT2 d’origine caucasienne (ADVANCE) a été utilisée. Des données statistiques sommaires d’études pangénomiques ont été exploitées pour sélectionner, via LASSO, les marqueurs génétiques (SNPs) à inclure dans le score de risque polygénique (PRS). J’ai également développé un modèle de 3210 SNPs ajusté par des covariables capable de prédire les taux élevés de ALT (AUC=0,69) et la mortalité non-cardiovasculaire (AUC=0,66). Le criblage du locus candidat PNPLA3-SAMM50 a mis en avant une diversité des associations génétiques aux différentes altérations métaboliques comme les taux de ALT (substitut du diagnostic de NAFLD) (rs2294915, P = 1,83x10-7), à la mortalité non-cardiovasculaire (rs2294917, P = 3,9x10-4) et à l’efficacité de la thérapie intensive antidiabétique chez certains patients de la population (porteurs GG de rs16991236, P=0,007). Mes travaux ont permis de mieux comprendre le fond génétique de NAFLD dans le DT2 et laissent envisager l’établissement d’outils de diagnostic et de suivi de la maladie plus adéquats.

Mots-clés : NAFLD , Diabète de type 2 , Mortalité non-cardiovasculaire , SNP , Score de risque polygénique , PNPLA3-SAMM50
Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs.

Mots-clés : Maladie de Parkinson , Système immunitaire , Mitochondrie , Présentation antigénique mitochondriale , immunopeptidome , Mitochondria
Bien qu’elle soit évitable par la vaccination, la grippe saisonnière est responsable annuellement de taux de morbidité et de mortalité élevés. Plusieurs études ont démontré que les facteurs sexuels (gènes et hormones) affectent la susceptibilité des individus aux maladies infectieuses et leur réponse aux vaccins.  Toutefois, le sexe est souvent considéré comme une variable de confusion dans les études épidémiologiques, les résultats sont ainsi ajustés pour cette variable, ce qui rend la comparaison entre les deux sexes impossible.  Le but de mon mémoire est de synthétiser les preuves existantes sur les différences liées au sexe dans la réponse au vaccin antigrippal. Ceci permettrait d’orienter les recommandations vaccinales qui tiendraient compte du sexe.  Par conséquent, nous avons procédé à une revue systématique de la littérature afin d’analyser les données disponibles concernant les différences liées au sexe dans l’immunogénicité, l’efficacité potentielle, l’efficacité réelle et l’innocuité du vaccin contre la grippe saisonnière.  Les résultats n’indiquent aucune différence dans l’immunogénicité et l’efficacité réelle du vaccin antigrippal saisonnier entre les sexes. Tandis que les taux de manifestations cliniques inhabituelles (MCI) étaient plus élevés chez les femmes.  Enfin, il est nécessaire de disposer de données probantes afin de mieux comprendre les différences liées au sexe dans la réponse au vaccin antigrippal.

Mots-clés : Grippe , Vaccins , Sexe , Immunogénicité , Efficacité , Innocuité
La digoxine est un cardiotonique largement employé pour contrôler les symptômes de l'insuffisance cardiaque et de la fibrillation auriculaire. Il est connu depuis les années 1980 que le métabolite principal de la digoxine, la dihydrodigoxine, est produit exclusivement par le microbiome intestinal (métabolisme de premier passage) et plus précisément la bactérie Eggerthella lenta. Aux États-Unis, c'est 14% des participants à une étude qui excrétaient 40% et plus de la dose sous la forme de ce métabolite rapidement éliminable et ayant perdu son affinité pour sa cible. De plus, chaque année, la digoxine est le médicament qui engendre le plus d'hospitalisations pour effets secondaires toxiques. Les effets secondaires très problématiques de la digoxine sont souvent déclenchés par l'ajout d'antibiotiques (surtout les macrolides) à la prescription de digoxine. La théorie explorée ici explique les évènements de toxicité chez les patients métabolisateurs. Ces derniers ont une dose quotidienne de maintien de digoxine plus élevée pour compenser l'action de la bactérie et, lorsque ces patients reçoivent un antibiotique pour une infection non reliée à leur condition cardiaque, l'arrêt du métabolisme par le microbiome engendre une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine. Si la concentration plasmatique du médicament augmente trop, les effets secondaires peuvent aller jusqu'à causer la mort. Dans le présent projet, nous avons vérifié la sensibilité de E. lenta à deux antibiotiques de la famille des céphalosporines de seconde génération, in vivo et in vitro. Pour les 18 volontaires qui ont été exposés à 2x500mg de céfprozil durant une semaine, il y a une tendance à la baisse de l'abondance de la bactérie d'intérêt (par 58,3% par rapport au niveau initial), mais pas de significativité au niveau des tests statistiques. Pour les échantillons complets de microbiome fécal, mis en culture avec et sans antibiotiques, il y a une différence statistiquement significative avec une valeur-p de 0,0457, alors que la croissance de E. lenta a été impactée négativement par l'ajout de céfprozil au milieu de culture. Les résultats valident une prémisse importante pour la démonstration du rôle du microbiome dans la pharmacocinétique de la digoxine et la gestion clinique du médicament cardiotonique.

Mots-clés : Microbiome , Eggerthella lenta , Bioinformatique , Pharmacologie , Pharmacocinétique , Médecine personnalisée , Cardiologie , Insuffisance Cardiaque , Personnalised Medecine
Au moins 60% des patients atteints de cancer vont recevoir de la radiothérapie (RT). L’efficacité de la radiothérapie dans le traitement du cancer est limitée par le phénomène de radiorésistance des cellules cancéreuses et par la toxicité des radiations sur les tissus sains. La découverte de nouveaux agents radiosensibilisants et radioprotecteurs permettrait de surmonter ces difficultés. Les modèles cellulaires 3D tels que les sphéroïdes, émergent motivés par le besoin de modèles précliniques plus proches des tumeurs in vivo. L’objectif du projet est d’optimiser un système microfluidique pour tester facilement et à faible coût des agents thérapeutiques avec la RT sur des sphéroïdes dans un contexte de repositionnement. Le système microfluidique développé permet la formation de 336 sphéroïdes homogènes en deux jours avec intervention minimale de l’utilisateur. Les sphéroïdes sont répartis dans 16 chambres de culture séparées par un système de valve magnétique pour éviter des effets bystander entre sphéroïdes irradiés et non-irradiés. Une nouvelle technique d’irradiation a été développée permettant d’exposer un système à 4 doses de radiation différentes. En tout, 4 doses de radiation et 4 concentrations d’agents thérapeutiques peuvent être testées par système. En utilisant cette approche, l’efficacité de trois agents avec la RT a été évaluée avec des tests de survie clonogénique. Nous avons démontré que le Talazoparib, un inhibiteur de PARP, radiosensibilise les cellules de sarcome de tissus mous (STS) cultivés en sphéroïdes à 2 Gy. Le système développé permet d’évaluer le potentiel d’agents thérapeutiques avec la RT et contribue à l’adoption des sphéroïdes comme modèle préclinique.

Mots-clés : Radiothérapie , Radiosensibilisant , Radioprotecteur , Sphéroïde , Microfluidique , Repositionnement , Sarcome
Les proteins matricellulaires (MPs) sont des macromolécules non structurales de la matrice extracellulaire (ECM) qui sont induites de façon transitoire lors du développement, de la réparation et du remodelage tissulaire et lors de l’inflammation. L’expression des MPs peut être déclenchée par des dommages tissulaires aigus, et leur expression à long terme peut contribuer à certaines maladies chroniques. Les MPs agissent principalement pour médier les événements du remodelage tissulaire en facilitant les interactions et les signaux à partir de l’ECM vers l’environnement cellulaire avoisinant. En utilisant des données de RNA-seq provenant de deux modèles distincts de dommages rénaux, soit l’Acide Folique (FA) ou l’Obstruction Urétérale Unilatérale (UUO), nous avons analysé les profils d’expressions de plusieurs familles bien connues de MPs lors des blessures aigues et chroniques. Nous révélons de nouvelles MPs impliquées dans les dommages rénaux et présentons de nouveaux réseaux entre les membres de chaque famille de MPs, en utilisant des outils bioinformatiques. L’expression de l’ARNm de certaines MPs a été confirmée par immuno-buvardage de type Western (WB).  Afin d’approfondir notre connaissance des mécanismes de réparation tissulaire et de remodelage de la matrice, nous avons choisi SMOC-2 comme MP modèle dans l’étude des carcinomes cellulaires rénaux (RCC), cancers qui présentent de fortes tendances métastatiques. Nous avons démontré que la surexpression de SMOC-2 ainsi que le traitement avec la protéine recombinante de lignées cellulaires RCC (786-O, et ACHN) induisent un profil métastatique de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) par WB et des tests fonctionnels. Nous avons également démontré que l’inhibition de SMOC-2 par siRNA donne les résultats opposés. L’ensemble de nos travaux utilise la compréhension des patrons d’expressions temporels des MPs pour améliorer notre compréhension des mécanismes et conditions qui supportent une activation persistante dans des états pathologiques chroniques. Globalement, notre étude sur SMOC-2 offre une perspective ainsi qu’un modèle intéressant pour l’étude et la caractérisation de nouvelles MPs dans des maladies impliquant le remodelage et la réparation de la matrice.

Mots-clés : protéine matricellulaire , transition épithéliale-mésenchymateuse , acide folique , obstruction unilatérale de l'uretère , matrice extracellulaire , carcinome à cellules rénales , métastase du cancer