La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est maladie neurodégénérative agressive, caractérisée par la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs, ainsi que de leurs connexions synaptiques avec les fibres musculaires, les jonctions neuromusculaires (JNMs). Au courant de la dernière décennie, une panoplie de nouvelles causes génétiques de la SLA furent identifiées, et de nombreux mécanismes de toxicité cellulaire leur furent associés. Notamment, il est maintenant reconnu que les motoneurones ne dégénèrent pas seuls dans la SLA et que les cellules gliales contribuent à de nombreux aspects de sa pathogenèse. Néanmoins, aucun consensus quant à l’origine de la dégénérescence sélective de ces neurones n’a été atteint. Plusieurs études récentes ont identifié des altérations locales au niveau des JNMs, dont notamment une dysfonction des cellules gliales y étant associées, les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs), suggérant qu’une déstabilisation précoce de cette synapse pourrait contribuer à la SLA. Néanmoins, la séquence d’événements menant à la perte des JNMs dans la SLA demeure mal définie. Notamment, si la perte de JNMs est causée par la dégénérescence sélective d’un sous-groupe de motoneurones ou par la dégénérescence locale de branches axonales individuelles demeure une question controversée. Cette distinction est d’une grande importance, les mécanismes sous-jacents à ces deux événements différant potentiellement grandement. D’autre part, bien que plusieurs éléments portent à croire que certains motoneurones tentent de compenser pour la perte de JNMs, l’ampleur et l’efficacité de cette compensation demeurent incertaines.  L’objectif de cette thèse était donc dans un premier temps de caractériser les événements dégénératifs et compensatoires prenant place au sein de l’arborisation axonale des motoneurones durant la progression de la maladie chez un modèle classique de la SLA, la souris SOD1G37R. En imageant à répétition des arborisations axonales uniques in vivo, nous montrons que des branches axonales individuelles se rétractent progressivement de leurs JNMs alors que d’autres sont maintenues durant plusieurs semaines avant que l’axone entier ne dégénère. Ce démantèlement asynchrone des terminaisons axonales est accompagné par la formation de nombreuses nouvelles branches axonales, rétablissant des connexions synaptiques avec des JNMs qui n’étaient pas préalablement innervées par ce motoneurone. De manière intéressante, nous montrons que ces événements compensatoires sont nettement plus fréquents chez les femelles, mais qu’ils sont associés à une progression légèrement plus rapide de la pathologie, suggérant qu’une compensation excessive puisse être délétère. De plus, malgré la présence de certains types d’événements compensatoires (bourgeonnement axonal), d’autres semblaient absents ou inefficaces (bourgeonnement terminal) suggérant que les mécanismes régulant la réparation des JNMs sont altérés durant la SLA. Ainsi, dans un deuxième temps, nous avons investigué plus en profondeur l’un des mécanismes pouvant contribuer à l’instabilité et à la réparation anormale des JNMs, la dysfonction des CSPs. Plus particulièrement, nous avons évalué si l’altération des propriétés des CSPs affectait leur capacité à promouvoir la réparation des JNMs et contribuait ainsi aux déficits que nous avons observés in vivo. Nous avons identifié que les CSPs semblaient incapables d’adapter leur phénotype suite au démantèlement des JNMs. Notamment, nous montrons que les CSPs n’augmentent pas leur expression de la Galectine-3, un facteur associé à la phagocytose de débris axonaux, suite à la perte de la terminaison axonale. De manière importante, cette incapacité des CSPs à promouvoir la réinnervation reflète le gradient de vulnérabilité des différents types de JNMs dans la SLA, suggérant que les CSPs soient l’un des facteurs y contribuant. Dans l’ensemble, ces études montrent que la perte initiale de JNMs chez les souris SOD1 est causée par le démantèlement local de branches axonales individuelles, et est associée à une compensation aberrante des CSPs contribuant potentiellement aux déficits de réparation des JNMs. Ces données suggèrent fortement que des mécanismes locaux, au niveau des terminaisons axonales et dans leur entourage, mènent à la perte de JNMs dans la SLA. Des thérapies favorisant la stabilité des JNMs pourraient ainsi être bénéfiques afin d’améliorer la fonction motrice des patients atteints de la SLA.

Mots-clés : Sclérose latérale amyotrophique , Motoneurones , Jonction neuromusculaire , Cellules de Schwann Périsynaptiques , SOD1 , Dénervation , Réinnervation , Galectine-3