La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche un grand nombre de personnes. Elle entraîne des troubles de la mémoire et, éventuellement, une perte complète des fonctions cognitives. Le peptide amyloïde-β (Aβ) et la protéine associée aux microtubules tau sont généralement associés à la perte progressive de la mémoire. Dans les stades précoces, la MA se caractérise par une perturbation générale de l'efficacité synaptique. Les effets perturbateurs d'Aβ sur la plasticité à long terme sont bien documentés, par contre nos connaissances des effets immédiats du peptide sur la transmission synaptique sont limitées. Mon hypothèse est qu’Aβ ne nécessite pas une période prolongée pour promouvoir des changements de la transmission synaptique et qu’il peut modifier la fonction synaptique même après une exposition aiguë. Dans l’étude I, je test cette hypothèse à l’aide d’une exposition aiguë d'oligomères Aβ sur des tranches organotypiques d'hippocampe. Mes résultats indiquent qu’Aβ favorise une dépression synaptique sur les neurones pyramidaux hippocampiques avec une cinétique relativement rapide. Je démontre également que la dépression synaptique dépend de l'activation des récepteurs NMDA (NMDAR), mais ne dépend pas du flux d'ions à travers son canal ionique.  Puisqu’il a été démontré que l'activation des NMDAR entraîne la phosphorylation de tau, il est plausible qu’Aβ modifie l'excitabilité des neurones en modulant la phosphorylation de cette protéine. Étant donné que les NMDAR jouent un rôle important dans la plasticité synaptique à long terme, cette chaîne d’événements moléculaires pourrait contribuer aux déficits de plasticité observés dans les phases initiales de la MA. Mon hypothèse est qu’Aβ modifie l’activité synaptique en modulant la phosphorylation de tau. Pour tester cette hypothèse, j’induis, dans des neurones de tranches de l’hippocampe, l’expression de formes de tau contenant des mutations qui bloquent la phosphorylation de la protéine aux sites ciblés. Dans l’étude II, j’observe que la phosphorylation de tau aux sites AT8 et AT180 régule l’expression de la plasticité synaptique ainsi que le dysfonctionnement de la transmission synaptique induits par les oligomères d’Aβ. Je démontre aussi que la phosphorylation du site PHF-1 ne contribue pas à la régulation de la plasticité et de la transmission synaptique. Puisque les sites AT8 et AT180 régulent l’interaction de la protéine tau avec la tyrosine kinase Fyn, mes résultats suggèrent que l’interaction entre tau et Fyn est importante pour l’expression de la plasticité synaptique et de la dépression favorisées par les oligomères d’Aβ. En effet, je démontre que l’inhibition de l’activité de la kinase Fyn résulte en un blocage de la dépression synaptique à long terme et un sauvetage de la fonction synaptique en présence d’Aβ. Je conclus que la phosphorylation de la protéine tau à des sites spécifiques est indispensable à l’expression de la plasticité synaptique et j’émets l’hypothèse que les oligomères d’Aβ modifient l'activité synaptique en influençant la stabilité du complexe Fyn-tau. Je propose donc que la perturbation de la stabilité de ce complexe peut être utilisée en thérapie pour inverser les déficits synaptiques dans les stades précoces de la MA.

Mots-clés : Amyloïde β , Tau phosphorylée , Plasticité synaptique , Fyn , Hippocampe , Maladie d’Alzheimer