CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
Objectif : La mortalité précoce chez la population psychiatrique, notamment atteinte de schizophrénie, est un phénomène fort étayé dans la littérature médicale et l’exposition aux antipsychotiques a été postulée pour expliquer, en partie, celle-ci. À notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée à la mortalité précoce auprès des utilisateurs de clozapine. L’objectif de cette étude est l’exploration des causes spécifiques de la mortalité précoce chez ceux-ci, dont la mortalité subite, inattendue et d’origine indéterminée, et de leurs caractéristiques au moment du décès.   Méthodologie : Le devis est de type non expérimental, rétrospectif et descriptif par séries de cas. La population à l’étude est constituée de sujets âgés entre 18 et 64 ans utilisateurs de clozapine au moment du décès. Des variables sociodémographiques, psychiatriques, médicales, pharmacologiques et en lien avec la cause, l’origine et les circonstances du décès, incluant l’autopsie, ont été analysées.   Résultats : L’échantillon est composé de 100 sujets pour lesquels 67 ont fait l’objet d’une autopsie. L’âge moyen au moment du décès est de 47,4 ans (écart-type de 9,1 ans). La principale cause de mortalité est la mort subite, inattendue et d’origine indéterminée (n = 63; 63,0%). Si une origine naturelle est déterminée, elle est d’abord pulmonaire (n = 11; 37,9%), principalement en lien avec la pneumonie (n = 8; 72,7%). Une association significative entre la mort subite, inattendue et d’origine indéterminée, et le diagnostic de schizophrénie (valeur-p = 0,022), la dyslipidémie (valeur-p = 0,003) et la plage horaire de la survenue du décès (valeur-p = 0,020) est observée. La majorité, s’élevant à 53,5%, des individus décédés d’une mort subite, inattendue et d’origine indéterminée, dont la nature indéterminée est confirmée par l’autopsie, survient la nuit.  Conclusion : La mort subite, inattendue et d’origine indéterminée est la principale cause de mortalité auprès des utilisateurs de clozapine. Elle est associée au diagnostic de schizophrénie et à la plage horaire de la survenue du décès, dont la prépondérance s’avère nocturne, à l’instar de la mort subite chez les épileptiques, appelée Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP).   Déclaration d’intérêt : Aucun.

Mots-clés : Mortalité , Clozapine , Schizophrénie , Antipsychotiques , Mort subite et inattendue , Mortalité indéterminée , Pneumonie , Mortalité nocturne , SUDEP
Une augmentation de l’hypertrophie et l'hyperplasie des adipocytes est au coeur du développement de l'obésité. Nous avons déjà constaté que 14-3-3zeta (14-3-3ζ), une protéine d’échafaudage moléculaire, a plusieurs rôles essentiels dans l'adipogenèse. Cependant, les contributions de 14-3-3ζ dans la fonction des adipocytes matures ne sont pas connues. Les cellules 3T3-L1 et souris dépourvues de 14-3-3ζ dans les adipocytes (adi14-3-3ζKO) ont été utilisés pour examiner le rôle de 14-3-3ζ dans la lipolyse. L’élimination de 14-3-3ζ dans les cellules 3T3-L1 par l’ARNi a réduit significativement la lipolyse stimulée par l'isoprotérénol (un agoniste bêta adrénergique), la forskoline (un activateur de l’adénylate cyclase) et le dibutyryl AMPc (dbcAMP). Les analyses par qPCR ont démontré des réductions significatives d’adipose triglyceride lipase (Atgl) et lipase hormonsensible (Hsl) au niveau transcriptionnel. De plus, une réduction au niveau des substrats de la PKA phosphorylés et totaux tels que HSL et CREB, a été détectée par Western Blot dans les 3T3-L1 appauvris en 14-3-3ζ. Ces résultats in vitro ont été récapitulés in vivo, car des diminutions des taux phosphorylés et totaux de HSL ont été observés dans le tissu adipeux gonadique des souris adi14-3-3ζKO. Les souris adi14-3-3ζKO et les explants gonadiques ont également montré une lipolyse affaiblie après des injections i.p de l’agoniste bêta 3-adrénergique CL-316,243 et un traitement de l’isoprotérénol respectivement. De manière intéressante, une diminution de l’expression de 14-3-3ζ dans les cellules 3T3-L1 et les souris adi14-3-3ζKO a mené à une diminution des caractéristiques des adipocytes matures telles que les niveaux d’ARNm de Pparg, Lpl et Fabp4, les niveaux de PPARγ, le contenu en triglycérides et l'incorporation de Oil Red-O. Collectivement, ces résultats démontrent que 14-3-3ζ joue un rôle essentiel en facilitant la lipolyse et en déterminant la maturité des adipocytes.

Mots-clés : Lipolyse , Lipase
L’obstacle majeur à l’éradication du VIH est l’existence de réservoirs cellulaires du VIH, qui échappent au traitement et à la réponse immunitaire de l’hôte. Ce réservoir s’établit très tôt dans l’infection, menant typiquement à la destruction d’un grand nombre de lymphocytes T CD4+. Cependant, une faible proportion de ces cellules retourne à l’état quiescent en ayant intégré le génome viral. La taille et l’évolution du réservoir chez l’adulte ont été bien élucidées. Cependant, on en sait moins sur la taille et la distribution du réservoir du VIH, et sur l’impact de l’initiation précoce de la thérapie antirétrovirale combinée (TARc) sur ces dernières dans la population infantile. Cet essai s’inscrit dans le cadre de l’étude prospective multicentrique EPIC4 (Early Pediatric Initiation, Canada Child Cure Cohort Study), qui a recruté 221 enfants infectés par la voie verticale dans neuf centres pédiatriques canadiens. Nous soumettons l’hypothèse que l'initiation très précoce de la TARc chez l’enfant infecté par le VIH permettrait de réduire le réservoir à ses plus bas niveaux, menant à un meilleur contrôle de la réplication virale suite à une éventuelle interruption de traitement. Nous avons obtenu des corrélations positives entre la taille du réservoir viral lymphocytaire sanguin du VIH-1 et l'âge de l’initiation de la TARc et l'âge à la suppression virale soutenue (SVS). Les niveaux des réservoirs sont négativement corrélés à la proportion de la vie sous TARc efficace et à la proportion de la vie sous SVS et au compte de lymphocytes T CD4+. Nous avons montré également qu’un traitement initié précocement dans les premiers six mois de vie serait un facteur de prédictions d’une suppression virale plus rapide et plus soutenue. Nos résultats confirment que l’initiation précoce de la TARc et le maintien à long terme de la suppression virale stable sont des facteurs clés conduisant à une taille limitée du réservoir viral. Par ailleurs, nous démontrons pour la première fois que la taille du réservoir inductible du VIH-1 mesurée dans les lymphocytes T CD4+ du sang périphérique après stimulation avec un analogue de prostratine corrèle significativement avec celle mesurée en ADN proviral. Ainsi, nous avons validé une nouvelle technique de mesure de réservoir inductible qui est rapide et moins coûteuse et surtout requiert un faible volume de sang donc semble très prometteuse pour des études sur le VIH-1 pédiatrique.

Mots-clés : Réservoir VIH-1 , Enfants , Traitement précoce , Suppression virale , ADN proviral , ARN inductible , Prostratine , Prostratin
La lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) est une maladie hyper-inflammatoire rare, mais potentiellement mortelle affectant surtout les jeunes enfants. Il existe deux formes de HLH : primaire et secondaire. La HLH primaire est causée par une mutation des gènes impliqués dans la voie cytotoxique médiée par les granules, alors que la HLH secondaire se développe en raison d’une condition préexistante, telle qu’un cancer, une infection chronique ou une transplantation. La HLH est caractérisée par le développement d’inflammation extrême, une production excessive de cytokines inflammatoires ainsi qu’une infiltration tissulaire massive par des lymphocytes T et des macrophages activés. À ce jour, le traitement de la HLH consiste d’abord à réduire l’inflammation à l’aide d’agents de chimiothérapie hautement toxiques et de corticostéroïdes, puis à procéder à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients atteints de HLH primaire, le seul traitement disponible permettant la rémission de ces patients. Toutefois, les thérapies actuelles ne parviennent pas toujours à réduire l’inflammation extrême chez plusieurs patients atteints de HLH, si bien que le taux de mortalité avant la transplantation de CSH est toujours d’environ 20% à 25%. C’est pourquoi le développement de nouveaux traitements anti-inflammatoires, plus efficaces, représenterait une avancée majeure dans le traitement de la HLH. Des études dans des modèles murins avaient déjà démontré que l’utilisation d’anticorps bloquants ciblant l’IFNg (anti-IFNg) ou de ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2 (« janus activated kinases 1/2 »), pouvait améliorer efficacement, quoique partiellement, les manifestations de la HLH. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’utilisation d’une thérapie combinée ciblant des cytokines JAK-dépendantes et indépendantes serait plus efficace qu’une monothérapie pour diminuer les symptômes de la HLH. À l’aide d’un modèle murin déficient pour le gène de la perforine (PKO), nous avons comparé les effets de l’inhibition de l’IL-6 et de l’IL-18, deux cytokines fortement sécrétées dans la HLH, en combinaison avec soit de l’anti-IFNg ou du ruxolitinib. Nous avons aussi vérifié l’efficacité d’une thérapie combinée d’anti-IFNg et de ruxolitinib sur les manifestations de la HLH. Nos travaux ont montré que l’anti-IL-6R et l’anti-IL-18, lorsque combinés avec de l’anti-IFNg ou du ruxolitinib, amélioraient légèrement, mais pas de manière significative, les symptômes de la HLH. Par contre, l’utilisation d’une thérapie combinant du ruxolitinib avec de l’anti-IFNg générait un important effet de synergie sur la résolution des symptômes. Notre étude démontre que l’anti-IFNg et le ruxolitinib, même s’ils sont efficaces par eux-mêmes, devraient être utilisés en combinaison afin de prévenir la progression de la HLH. Cette étude est particulièrement pertinente puisque l’anti-IFNg a récemment été approuvé par la FDA pour le traitement de la HLH tandis que le ruxolitinib est présentement à l’étude chez l’humain.

Mots-clés : Lymphohistiocytose hémophagocytaire , Immunothérapie , Hématologie , Ruxolitinib , Thérapie combinée
La violence est responsable de 2,5 % des décès à travers le monde, en plus d’avoir un impact important sur la santé physique et mentale des victimes. Par conséquent, il s’agit d’un problème de santé publique prioritaire. Des études récentes réalisées auprès d’individus atteints de troubles mentaux graves (TMG) ont démontré qu’il existe une association entre l’usage du cannabis et les comportements violents. Considérant que ces individus sont plus à risque de consommer des drogues et de commettre des crimes que la population générale, cette découverte est particulièrement importante dans le contexte actuel de la légalisation. L’objectif de mon projet de recherche était donc de valider et de préciser la relation entre le cannabis et la violence chez les individus TMG. Pour se faire, trois études ont été réalisées. La première visait à faire état de la littérature au moyen d’une méta-analyse. En regroupant les études ayant calculé une telle association chez les TMG, nous avons mis en lumière l’existence d’une association modérée entre l’usage du cannabis et la violence. Pour ce qui est de la deuxième étude, nous avons identifié les principaux facteurs de risque dynamiques et statiques de la violence et de la criminalité chez les TMG ; dans les deux cas, l’usage du cannabis était un facteur d’une importance majeure. La dernière étude a permis de confirmer la relation unidirectionnelle entre l’usage persistant du cannabis et la violence dans une population atteinte de schizophrénie. Finalement, ces résultats seront particulièrement importants afin de formuler des recommandations cliniques pertinentes. De futures études devront toutefois être réalisées afin d’élucider les mécanismes sous-jacents de cette association.

Mots-clés : Violence , Cannabis , Criminalité , Troubles mentaux graves , Schizophrénie , Troubles liés à l’usage de substances , Facteurs de risque , Méta-analyse , Profilage longitudinal , Modèles cross-lag
Problématique : La société québécoise affiche un intérêt marqué vers des systèmes alimentaires durables, visant à maintenir la santé humaine et de la planète par l’entremise des aliments nutritifs, tout en favorisant le développement économique et social. Dans cette perspective, les gestionnaires de services alimentaires d’établissements de santé peuvent privilégier des pratiques de menus durables (PMD). Peu de recherches existent sur les PMD dans ce contexte, et il s’avère donc important d’étudier leur faisabilité dans les établissements de santé québécois.  Objectif : Cette étude vise à évaluer la faisabilité de l’adoption de PMD dans les services alimentaires des établissements de santé québécoises.  Méthodologie : Suivant une approche d’application de connaissances intégrée et en partenariat avec le programme Nourrir la Santé (Fondation McConnell), une étude qualitative a été réalisée au moyen d’entretiens individuels semi-dirigés auprès de dix-sept gestionnaires de services alimentaires, recrutés par échantillonnage intentionnel dans dix des trente établissements de santé du Québec. La théorie révisée de la diffusion des innovations, décrivant les neuf déterminants principaux liés aux processus de diffusion d’une innovation (les PMD) dans un système social complexe (les organisations de santé), a structuré la collecte et l’analyse des données. Résultats : Les gestionnaires rapportent être motivés par les PMD. Toutefois, la mise en oeuvre d’actions concrètes s’avère difficile par manque de priorisation organisationnelle. Les défis, plus nombreux que les éléments facilitateurs, incluent la complexité perçue des PMD, le contexte du système de santé, le manque considérable de ressources et l’absence de politiques claires du Ministère de la Santé. Pour une meilleure adoption des PMD, les gestionnaires de services alimentaires ont besoin d’un soutien organisationnel accru, des directives ministérielles claires et plus de collaboration entre tous les acteurs du système alimentaire. Discussion : Cette recherche contribue à une compréhension approfondie de l’expérience de gestion en matière d’adoption de PMD dans divers contextes régionaux et institutionnels. Les résultats suggèrent un besoin de création de partenariats, ainsi que du soutien et des stratégies pouvant éliminer les barrières principales à l’adoption de PMD.

Mots-clés : Menus , Services alimentaires , Diffusion des innovations
Contexte. La sous-nutrition est un problème de santé publique, surtout pour les femmes et les enfants dans les pays en voie de développement. Des tabous alimentaire pour cette population existent dans plusieurs régions du monde. Ce mémoire décrit la recherche sur les tabous alimentaires et les facteurs qui peuvent influencer la diversité alimentaire des femmes en âge de procréer. Cette recherche fait partie d’un projet d’intervention qui vise à réduire la mortalité maternelle et infantile dans le Sud et la Grand’Anse d’Haïti, un pays où environ la moitié des femmes en âge de procréer sont anémiques et un tier des enfants d’âge préscolaire ont une carence en vitamine A (WHO 2009, ICF 2018). Objectifs. L’objectif de ce projet est d’identifier et comprendre les tabous alimentaires qui existent chez les femmes enceintes et allaitantes dans la région. Un deuxième objectif est d’identifier les déterminants de la diversité alimentaire des femmes en âge de procréer et de déterminer si les femmes enceintes ou allaitantes ont une alimentation moins diversifiée que les femmes qui ne le sont pas. Méthode. Le devis mixte combine la recherche qualitative et quantitative. Les données qualitatives ont été recueillies avec des groupes de discussion. Pour la collecte de données quantitatives, des entretiens ont été menées auprès de mères d’enfants de moins de cinq ans, suivi par un relevé alimentaire de 24 heures. La diversité alimentaire des participantes a été évaluée avec la DAM-F de la FAO. Les déterminants de la diversité alimentaire ont été identifiés avec des analyses de régression logistique. Résultats. Les participantes des groupes de discussion ont identifié plus de 100 tabous alimentaires. La diversité alimentaire a été influencée par la région, ainsi que les caractéristiques du ménage et de la mère. Les femmes allaitantes atteignent moins souvent une diversité alimentaire minimale et consomment moins souvent les aliments des « autres légumes » et « autres fruits », mais ces résultats sont significatifs seulement dans le modèle non ajusté. Conclusion. Les tabous alimentaires pour les femmes enceintes ou allaitantes existent dans le Grand’Anse et le Sud d’Haïti. Il y a une grande variété de croyances entre les communautés et même dans la même commune. Ces restrictions alimentaires peuvent diminuer la consommation de micronutriments comme la vitamine A et le fer dans une population déjà à risque de malnutrition. Des messages clés à inclure dans les activités éducatives du projet vont être formulés à partir des résultats de la recherche.

Mots-clés : Diversité alimentaire , Tabous , Maternelle , Enceinte , Allaitante , Haïti , Micronutriments , Sous-nutrition
La leucémie aiguë promyélocytaire (APL) est un cancer des globules blancs qui se caractérise par l’accumulation de granulocytes immatures appelés promyélocytes. Dans la majorité des cas, la maladie est causée par la translocation réciproque des gènes RARα et PML, menant à l’expression de la protéine de fusion PML/RARα qui compromet à la fois les fonctions assurées normalement par RARα et par PML. Ainsi, la répression de la transcription des gènes cibles de RARα et la perturbation de la formation des corps nucléaires PML seraient la cause de la non-différenciation et de la survie par inhibition de l’apoptose des promyélocytes. Un des agents thérapeutiques utilisés dans le traitement de la maladie est le trioxyde d’arsenic (ATO) et malgré le fait que son efficacité soit prouvée, les mécanismes moléculaires par lesquels il exerce son action ne sont pas entièrement caractérisés. PML étant SUMOylée en réponse à l’ATO, nous avons émis l’hypothèse que d’autres protéines pourraient être régulées dans leurs modifications post-traductionnelles (PTMs) en réponse à l’agent thérapeutique et pourraient occuper un rôle dans le processus de guérison. Une analyse par protéomique quantitative de cellules HEK293 traitées à l’ATO a permis d’identifier 92 protéines significativement régulées en SUMOylation, incluant certains substrats connus de la caspase-3. Suite à cette observation, nous avons supposé que la SUMOylation pourrait protéger les substrats de la caspase-3 de leur clivage protéolytique. À l’aide d’essais in vitro et d’immunobuvardages, nous avons confirmé que la SUMOylation de PARP1 empêche son clivage par la caspase-3, ce qui pourrait jouer un rôle dans le destin cellulaire.

Mots-clés : SUMOylation , Trioxyde d'arsenic , Leucémie aiguë promyélocytaire , PML , Protéomique , Spectrométrie de masse , Apoptose , PARP1
La polarisation des cellules est essentielle à la division cellulaire asymétrique, la migration cellulaire, la fonction neuronale et le développement embryonnaire. Elle peut se faire par le mécanisme de localisation des ARNm dans des compartiments cellulaires spécifiques. Bien que le mécanisme de localisation des ARNm soit assez bien défini dans tous les types cellulaires, son implication dans le développement du cancer n'a pas été caractérisée. Une étude de séquençage direct de l'ARN, réalisée sur des cellules métastatiques (HCCLM3) du carcinome hépatocellulaire (CHC) a déterminé qu'au niveau de leurs protrusions, certains ARNm y sont enrichis, alors qu'aux protrusions des cellules CHC non-métastatiques SMMC7721, ces ARNm n’y sont pas enrichis. L'ARNm qui encode pour le facteur de transcription STAT3 figure parmi ceux identifiés comme étant enrichis. La technique du smiFISH a été utilisée pour valider l'enrichissement de l'ARNm STAT3 au niveau des protrusions des cellules CHC associées à un phénotype métastatique. Les résultats obtenus démontrent que l'essai de déplétion de sérum permet d'induire la migration des cellules SMMC7721, HCCLM3 et MHCC97H, qui forment des protrusions de type lamellipode. En parallèle, l'expression de l'α-actinine-GFP a permis de visualiser les régions protrusives et de les délimiter. Les expériences de smiFISH et les mesures d'expression relative par RT-qPCR ont révélé que les cellules métastatiques HCCLM3 et MHCC97H expriment peu d'ARNm STAT3, comparativement aux cellules non-métastatiques SMMC7721. De plus, les quantifications absolues de l'enrichissement démontrent que dans toutes les lignées CHC, les molécules d'ARNm STAT3 uniques localisent majoritairement au niveau des corps cellulaires, et très peu dans les protrusions. Le ratio du nombre de molécules d'ARNm STAT3 uniques localisées dans les protrusions sur le nombre de molécules uniques localisées dans les corps cellulaires est nettement plus petit pour les cellules HCCLM3 et MHCC97H que pour les cellules SMMC7721. La densité de l'ARNm STAT3 / unité de surface dans les protrusions des cellules HCCLM3 et MHCC97H est inférieure à celle des cellules SMMC7721. Ensemble, ces résultats confirment qu'il n'y a pas d'enrichissement de l'ARNm STAT3 aux protrusions des cellules CHC associées à un phénotype métastatique.

Mots-clés : smiFISH , microscopie , migration cellulaire , cancer , métastase , CHC , HCC
Dans le contexte pathologique de l’athérosclérose, les cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV) sont caractérisées par une prolifération et une migration accrue. La stimulation à l’Angiotensine II (Ang II) ou au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) a tendance à promouvoir cette migration anormale. Cependant, ce phénomène seul n’est pas suffisant pour que les CMLV puissent migrer à travers le tissu environnant et envahir l’intima des vaisseaux sanguins. Les CMLV doivent alors dégrader la matrice extracellulaire et développer des structures nécessaires à l’invasion. Ce mouvement cellulaire est à l’origine d’une augmentation de la plaque athéromateuse responsable de nombreuses complications. Des données préliminaires ont montré que des facteurs de croissance ou hormones pouvaient induire l’invasion des CMLV.  Dans notre laboratoire, il a été montré que les facteurs d’ADP-ribosylation (ARF) permettent la régulation du remodelage phénotypique des CMLV, et jouent un rôle dans la prolifération et la migration cellulaire. Au cours de cette étude, nous allons donc examiner le rôle de ARF6 dans la formation de structures importantes pour l’invasion et l’activation de métalloprotéinases de la matrice dans les CMLV humaines.  En premier lieu, nous avons défini que la stimulation avec du PDGF ou de l’Ang II permet l’activation de la GTPase ARF6. En second lieu, nous avons mis en avant l’impact de la déplétion de ARF6 sur l’invasion cellulaire induite à la suite d’une stimulation avec le PDGF ou l’Ang II. Pour y parvenir, nous avons utilisé deux méthodes d’analyse de l’invasion, tout d’abord de la microscopie sur support gélatineux qui permet d’observer la dégradation de la matrice, ensuite des essais d’invasion sur du Matrigel dans des chambres de Boyden. Pour finir, nous avons voulu définir le mécanisme impliqué dans ce phénomène d’invasion cellulaire chez les CMLV humaines.  En somme nous avons montré, l’importance d’ARF6 dans l’invasion induite par des facteurs de croissance ou hormone. Et nous avons soumis l’hypothèse que ce mécanisme passe par l’activation de la voie des MAPK ou PI3K. L’élucidation de ces mécanismes cellulaires pourrait avoir un intérêt quant à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de l’athérosclérose.

Mots-clés : Muscle lisse vasculaire , ARF6 , Athérosclérose , PDGF , Dégradation , Invasion