CATIE-AQ/frenchKEYWORDS huggingface dataset:
L'importance du miARN dans la régulation des gènes a bien été établie. Cependant, le mécanisme précis du processus de reconnaissance des cibles n'est toujours pas complètement compris. Parmi les facteurs connus, la complémentarité en nucléotides, l'accessibilité des sites cibles, la concentration en espèces d'ARN et la coopérativité des sites ont été jugées importantes. En utilisant ces règles connues, nous avons précédemment conçu des miARN artificiels qui inhibent la croissance des cellules cancéreuses en réprimant l'expression de plusieurs gènes. De telles séquences guides ont été délivrées dans les cellules sous forme de shARN.  Le VIH étant un virus à ARN, nous avons conçu et testé des ARN guides qui inhibent sa réplication en ciblant directement le génome viral et les facteurs cellulaires nécessaires au virus dans le cadre de mon premier projet. En utilisant une version mise à jour du programme de conception, mirBooking, nous devenons capables de prédire l'effet de concentration des espèces à ARN avec plus de précision. Les séquences guides conçues fournissaient aux cellules une résistance efficace à l'infection virale, égale ou meilleure que celles ciblant directement le génome viral par une complémentarité quasi-parfaite. Cependant, les niveaux de répression des facteurs viraux et cellulaires ne pouvaient pas être prédits avec précision. Afin de mieux comprendre les règles de reconnaissance des cibles miARN, les règles de couplage des bases au-delà du « seed » ont été approfondies dans mon deuxième projet. En concevant des séquences guides correspondant partiellement à la cible et en analysant le schéma de répression, nous avons établi un modèle unificateur de reconnaissance de cible par miARN via la protéine Ago2. Il montre qu'une fois que le « seed » est appariée avec l'ARN cible, la formation d'un duplex d'ARN est interrompue au niveau de la partie centrale du brin guide mais reprend plus loin en aval de la partie centrale en suivant un ordre distinct. L'implémentation des règles découvertes dans un programme informatique, MicroAlign, a permis d'améliorer la conception de miARN artificiels efficaces.  Dans cette étude, nous avons non seulement confirmé la contribution des nucléotides non-germes à l'efficacité des miARN, mais également défini de manière quantitative la manière dont ils fonctionnent. Le point de vue actuellement répandu selon lequel les miARN peuvent cibler efficacement tous les gènes de manière égale, avec uniquement des correspondances de semences, peut nécessiter un réexamen

Mots-clés : miARN , Ago2 , VIH , Répression , miARN artificiel , Multi-ciblage , Reconnaissance des cibles , Complémentarité des nucléotides , Seed
Les paraplégies spastiques familiales (PSF) sont un groupe de maladie neurodégénératives hétérogènes affectant les neurones moteurs supérieurs et causant une faiblesse musculaire progressive des membres inférieurs entrainant des problèmes de marche. Plus de 60 gènes ont été lies à cette maladie, leur nombre augmentant régulièrement. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative à déclenchement tardif qui affecte les neurones moteurs supérieurs et inférieurs, entrainant une atrophie musculaire accompagnée de spasticité. La mort, causée par une insuffisance respiratoire survient dans les 2 à 5 ans après le début de la maladie. Ces deux maladies de neurones moteurs, bien que différentes, ont des gènes et des mécanismes pathologiques en commun. Ainsi, accroitre notre connaissance de leurs similarités et de leurs différences pourra nous aider à mieux comprendre chacune individuellement. Pour étudier ces deux maladies, nous avons utilisé des modèles de poisson zébré précédemment caractérisés et en avons développé de nouveaux pour approfondir nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques. Dans la première partie de cette thèse, nous avons identifié le stress du réticulum endoplasmique (RE) comme un nouveau mécanisme pathologique induit par la perte de fonction de spastin, un gène impliqué dans la PSF, et avons montré que des modulateurs du stress du RE sont capables de renverser le phénotype locomoteur. Nous avons aussi identifié un nouveau gène causatif de la PSF, CAPN1 (SPG76), et avons validé in vivo la pathogénicité de sa perte de fonction en identifiant une désorganisation des réseaux de microtubules comme phénotype principal. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons généré plusieurs nouveaux modèles de poisson zébré de la SLA. Deux lignées transgéniques exprimant la protéine humaine de type sauvage ou mutante sous le contrôle d’un promoteur inductible nous ont permis de reproduire des résultats obtenus précédemment par l’injection d’ARNm et d’identifier des changements transcriptomiques similaires à ceux obtenus récemment avec des modèles de souris. Nous ii avons aussi généré deux nouvelles lignées en introduisant des mutations ponctuelles liées à la SLA dans les gènes tardbp et fus du poisson zébré en utilisant la technologie CRISPR/Cas9. Ces résultats soulignent la valeur du poisson zébré comme modèle pour étudier les maladies des neurones moteurs et leurs mécanismes physiopathologiques, et suggèrent de nouvelles approches thérapeutiques.

Mots-clés : Sclérose latérale amyotrophique , paraplégie spastique familiale , poisson zébré , FUS , spastin , CRISPR/Cas9
La voie de signalisation Ras/MAPK régule de nombreuses fonctions biologiques et occupe un rôle central dans la transmission de signaux extracellulaires à des protéines cibles intracellulaires. Les dysfonctionnements de cette voie sont responsables de plusieurs maladies et syndromes génétiques, tels que le cancer ou le diabète. Cette voie de signalisation, qui régule l’activité des protéines kinases ERK1/2 comptant un grand nombre de substrats cellulaires, occupe une place primordiale dans de nombreux processus biologiques. Parmi ces substrats, on retrouve les protéines kinases de la famille RSK qui comptent quatre isoformes (RSK1-4). Bien que plusieurs substrats cellulaires aient été identifiés pour les isoformes RSK1 et RSK2, les fonctions biologiques des kinases RSK ainsi que les mécanismes moléculaires les régulant sont encore aujourd’hui peu décrits. Ainsi, afin d’améliorer nos connaissances sur la famille des RSK, nous avons utilisé plusieurs approches. Tout d’abord, nous avons déterminé les partenaires cellulaires à proximité des kinases RSK avec la mise en place d’une méthode protéomique spécifique. Cette première étape nous a permis d’identifier la protéine p120ctn comme un nouveau substrat des kinases RSK, mais aussi de démontrer le rôle de ces dernières dans la régulation des jonctions intercellulaires. D’autre part, en se focalisant sur un domaine particulier des kinases RSK encore non étudié, notre deuxième étude apporte elle aussi de nouvelles connaissances sur les différentes interactions des protéines RSK. Ces travaux ont entre autres permis de montrer que la liaison de l’isoforme RSK2 avec la protéine Scribble inhibe son activation par la voie de signalisation Ras/MAPK. En établissant donc des études à grande échelle pour déterminer les interactions propres à chaque isoforme des kinases RSK, nous avons identifié plusieurs nouveaux partenaires cellulaires de ces protéines ainsi que leurs fonctions associées. Cette étape est cruciale à la compréhension et la caractérisation du rôle des protéines RSK, notamment dans le développement des cellules cancéreuses.

Mots-clés : signalisation cellulaire , jonctions intercellulaires , cancer , RSK , MAPK , p120ctn , Scribble
Élaborée à partir de trois articles, cette thèse vise à développer une compréhension plus approfondie de la surreprésentation des enfants Noirs suivis par le système de protection de l’enfance au Canada. Le premier et le deuxième article examinent les taux de disparité des enfants faisant l’objet d’un signalement au Centre Jeunesse pour un échantillon d’enfants Noirs, Blancs et d’autres minorités racisées résidant à Montréal, Québec. Les résultats du premier article indiquent que comparativement aux enfants Blancs, les enfants Noirs étaient cinq fois plus susceptibles d’avoir leur signalement retenu et que le motif de celui-ci se révèle fondé. Le taux de placement était également cinq fois plus élevé que celui des enfants Blancs. Les résultats du deuxième article révèlent des différences dans la durée de placement et la probabilité d’une réunification familiale. Lorsqu’on compare la durée de placement des enfants Noirs, Blancs et d’autres minorités racisées, les enfants Noirs avaient une durée de placement plus longue.  De plus ces enfants étaient moins susceptibles de réintégrer leur famille une fois le placement terminé. Cette probabilité réduite de réunification familiale s’explique statistiquement par l’impact de trois variables : l’instabilité du placement, l’âge de l’enfant et le type de maltraitance subie. Il est suggéré que l’accessibilité des services de soutien social au sein de la communauté de l’enfant est un facteur qui permet de protéger contre la pauvreté et diminuer la surreprésentation des enfants Noirs. Le troisième article dans cette thèse s’appuie sur une enquête qualitative conçue à partir d’une approche thématique afin d’identifier certains défis engendrés par la collaboration entre un Centre Jeunesse et un organisme communautaire. La création d’un partenariat a été proposée comme solution visant la réduction de la surreprésentation des enfants Noirs pris en charge par le Centre Jeunesse. Il s’agit d’une collaboration ayant pour but de rehausser les conditions socioéconomiques des ménages tout en permettant d’offrir un éventail de services plus adaptés aux particularités culturelles des parents noirs. Des entrevues semi-structurées ont été menées auprès des gestionnaires responsables de l’implantation du partenariat. Les résultats obtenus révèlent que le contexte organisationnel, le niveau de soutien sociopolitique et la culture organisationnelle des agences de la protection de la jeunesse influencent considérablement l’efficacité du partenariat.  Cette étude dresse un portrait des facteurs contribuant à la surreprésentation des enfants Noirs suivis par le système de protection de l’enfance au Canada. Elle suggère que la précarité socioéconomique des familles Noires s'explique partiellement par le traitement différentiel accordé aux dossiers impliquant des enfants Noirs.  Elle met également en lumière certains obstacles potentiels à la mise en œuvre des solutions proposées.

Mots-clés : Collaboration , Centre jeunesse , Enfants Noirs , Surreprésentation , Intervention communautaire
Cette thèse comprend trois chapitres dans lesquels sont développés des outils de comparaison et d’analyse dynamique des modèles linéaires d’évaluation d’actifs.     Dans le premier chapitre, j’introduis la notion de facteurs inutiles par intermittence; il s’agit de facteurs dont la pertinence n’est pas figée dans le temps (parfois utiles, parfois inutiles). Sous ce nouveau cadre théorique, je développe une méthode d’inférence sur les primes de risque. A chaque période, ma méthode permet d’estimer de façon consistante la prime de risque des facteurs utiles, tout en étant robuste à la présence de facteurs inutiles par intermittence. Empiriquement, j’analyse le modèle Fama-French à cinq facteurs. Il apparait qu’à l’exception du marché, tous les facteurs de ce modèle sont inutiles par intermittence, même s’ils demeurent pertinents 90 pourcent du temps.     Dans le second chapitre, je développe une méthode d’inférence sur les paramètres dynamiques d’un facteur d’actualisation stochastique (SDF) mal spécifié. J’étends au cadre des SDF conditionnels, l’analyse de Gospodinov, Kan & Robotti (2014); les coefficients et les covariances varient ici dans le temps. Cette nouvelle méthode permet d’éliminer les effets négatifs des facteurs inutiles, et de restaurer la pertinence des facteurs importants, le tout en étant robuste aux erreurs de spécification du modèle. Empiriquement, j’analyse l’évolution de 1963 à 2016, de la pertinence de certains modèles d’évaluation d’actifs. Il apparait que les modèles Fama-French à trois et à cinq facteurs sont les deux meilleurs modèles sur les 50 dernières années. Cependant depuis 2000, le meilleur modèle est le modèle à quatre facteurs de Carhart, suivi du modèle Fama-French à cinq facteurs. Une analyse des modèles possédant des facteurs non échangeables sur les marchés montre que certains de ces facteurs possèdent aussi un pouvoir explicatif sur les rendements observés. La pertinence d’un modèle à capital humain, inspiré de Lettau & Ludvigson (2001) et Gospodinov et al. (2014), est à ce propos mise en évidence.     Le troisième chapitre propose une méthode de classification des modèles Fama-French, en fonction du niveau de préférence des investisseurs pour les moments d’ordre élevé. Les résultats indiquent que l’ajout de facteurs comme stratégie d’amélioration des performances des modèles d’évaluation, n’est efficace que lorsque les investisseurs ont un niveau de préférence assez faible pour les moments d’ordre élevé. Lorsque la préférence pour ces moments devient importante, le modèle à quatre facteurs de Carhart (1997) est plus performant que tous les modèles Fama-French. Les résultats indiquent par ailleurs que le modèle à capital humain analysé dans le deuxième chapitre possède un pouvoir explicatif sur les rendements observés, uniquement pour les investisseurs dont le niveau de préférence pour les moments d’ordre élevé est nul ou très faible.

Mots-clés : Facteurs inutiles , Prime de risque , Facteurs d'actualisation stochastique , Modèles mal spécifiés , Fonctions de divergence , Moments d'ordre élevé
Cette thèse s'intéresse à la théorie de Floer pour les immersions lagrangiennes. On commence par montrer un théorème de décomposition des disques pseudo-holomorphes à bord dans une immersion générique. On donne ensuite une application au calcul du complexe de Floer. On conclut par une esquisse d'un travail en cours sur le calcul de l'obstruction de la chirurgie de deux lagrangiennes plongées et transverses. Dans un deuxième temps, on se restreint au cas des surfaces. On montre qu'un groupe de cobordisme dont les relations sont données par certains cobordismes lagrangien immergés est isomorphe au groupe de Grothendieck de la catégorie de Fukaya. Au passage, on calcule le groupe de cobordisme lagrangien immergé.

Mots-clés : Immersions lagrangiennes , Polygones holomorphes , Cobordismes Lagrangiens , Groupes de cobordisme , Homologie de Floer , Catégories de Fukaya , Sous-variétés lagrangiennes
L’objectif de cette thèse est d’étudier, à l’aide de modèles mathématiques, le mécanisme de régulation qui permet au corps de maintenir une quantité optimale de plaquettes sanguines. Le premier chapitre présente le contexte biologique et mathématique. Dans un second chapitre, un modèle pour la production des plaquettes est introduit qui suppose une régulation ponctuelle par le nombre de plaquettes du taux de différentiation des cellules souches vers la lignée mégacaryocytaire et du nombre de plaquettes produites par mégacaryocyte. Nous montrons que la dynamique de ce modèle est régie par une équation différentielle à retard x'(t) = −γx(t) + f(x(t))g(x(t−τ)), et nous obtenons ensuite de nouvelles conditions suffisantes pour la stabilité et l’oscillation des solutions de cette équation. Dans le troisième chapitre, nous analysons un second modèle pour la production des plaquettes qui considère cette fois-ci une régulation opérée en continu uniquement via la vitesse de maturation des mégacaryoblastes. L’analyse de stabilité nécessite d’adapter un cadre pré-existant aux cas où le paramètre de bifurcation n’est pas le retard, et permet de montrer que l’augmentation du taux de mort des mégacaryoblastes conduit à l’apparition de solutions périodiques, en accord avec les observations cliniques de la thrombopénie cyclique amégacaryocytaire. Le dernier chapitre est consacré l’analyse de stabilité d’une équation différentielle à deux retards qui apparait notamment dans le cadre de la production des plaquettes lorsque l’on considère que les plaquettes ont une durée de vie limitée.

Mots-clés : mégacaryopoïèse , plaquettes , thrombopénie cyclique , analyse de stabilité , retard , équation transcendante , Bifurcation de Hopf , Megakaryopoiesis
Le film choral s’est popularisé dans les années 1990, s’inscrivant dans un contexte sociotechnique particulier qui modifie grandement la façon dont on pense et perçoit le monde. Cette thèse soutient que la présence exponentielle du film choral sur les écrans internationaux à partir des années 1990 constitue l’un des symptômes de l’apparition d’un nouveau type de spectateur. Celui-ci serait doté de nouvelles habitudes et habiletés de lecture, qui sollicitent sa capacité au multitâche et activent davantage sa mémoire de travail. Ce spectateur a pu émerger en vertu d’une conjoncture précise d’éléments qui s’articule autour de la notion désormais incontournable et paradoxale de réseau. Internet constitue d’ailleurs un reflet et une incarnation à la fois problématique et fascinante de cette notion. Nous discutons du rôle qu’Internet a pu jouer dans les changements que nous proposons à partir des années 1990 en réconciliant sa dynamique avec une forme de narrativité. Au-delà de la forme chorale au cinéma, nous abordons la structure de certaines séries télévisées qui connaissent une complexification sans précédent à partir de la même époque. Ce nouveau type de spectateur, qui pense désormais lui-même en réseau, est davantage apte à s’investir dans des récits complexes, ouverts et plurinarratifs à l’ère de la société en réseaux. Au final, cette thèse établit un dialogue entre la structure de l’hypermédia, la dynamique sérielle et la société en réseaux et dessine les contours d’un nouveau modèle spectatoriel, grâce à une approche interdisciplinaire.

Mots-clés : réseau , film choral , interactivité , hypermédia , télévision , complexité , internet , spectateur , Spectator
Cette thèse est une enquête dans un domaine peu étudié des relations internationales. Elle s’intéresse au rôle de la mode vestimentaire féminine dans les relations franco-américaines de 1946 à 1960. L’analyse est concentrée sur les acteurs français, soit les pouvoirs publics et les organes diplomatiques, les couturiers parisiens et les industriels du textile. Cette orientation fait ressortir les deux terrains sur lesquels ceux-ci souhaitent voir se manifester une influence de la mode aux États-Unis, soit la propagande commerciale et la propagande de prestige. Ces deux formes de propagande peuvent être effectuées par des actions indirectes (diffusion des défilés dans la presse) ou des actions directes (manifestations en faveur de produits spécifiques ou de la production française dans son ensemble). Cette analyse est complétée par l’intégration de la perspective des professionnels américains de la mode (presse spécialisée, confectionneurs et détaillants) et celle de la diplomatie américaine en France, ainsi que l’étude des statistiques douanières. Cela permet d’évaluer, du point de vue des acteurs historiques, le degré de succès de la mode en tant qu’instrument d’influence française aux États-Unis par rapport aux attentes françaises. La problématique à laquelle cette thèse répond est la suivante : quelle est l’importance de la mode en tant qu’instrument d’influence française aux États-Unis après la Seconde Guerre mondiale? Afin d’y répondre, l’analyse procède en trois étapes. D’une part, le croisement des contextes historiques de la mode et des relations franco-américaines met en lumière l’importance de l’avènement de la superpuissance américaine. Celle-ci impose aux Français de s’adapter sur le plan de leur méthode de production et de leur rapport à la conception américaine de la modernité libérale et démocratique. D’autre part, la recherche repose sur une approche chronologique distinguant entre les périodes 1946-1951 et 1952-1960. La première précède l’intervention étatique en faveur des couturiers et la seconde est dominée par l’Aide publique à la couture-création parisienne. La thèse montre que l’influence commerciale de la mode aux États-Unis ne s’est pas matérialisée, contrairement aux prétentions des couturiers et aux attentes des industriels du textile. En revanche, en ce qui a trait à son influence sur le plan de la propagande de prestige, la situation est différente. Longtemps considéré comme un ersatz à la finalité commerciale de la propagande par l’État, à l’exception de la diplomatie qui l’apprécie particulièrement, à partir de 1957, le rayonnement de la France par la diffusion des idées de mode devient clé pour les dirigeants français. Il s’agit alors de profiter de l’engouement pour les idées parisiennes afin d’assurer une présence française, au-delà de la mode, sur le marché américain, espace de consommation de masse difficile à pénétrer et le plus important au monde.

Mots-clés : France , États-Unis , Relations internationales , Relations commerciales , Mode , Haute couture , Propagande
Au début du XXe siècle, un projet ambitieux de colonisation agricole, puis minier, amène des milliers des personnes à s’installer en Abitibi, au nord du Québec. Au cours des décennies suivantes, les récits officiels soulignant les retombées économiques produites dans la région contrastent souvent avec l’expérience vécue de l’instabilité sociale et économique, notamment au sein de l’industrie minière. Dans ce contexte, cette recherche se penche sur deux villes minières de la région qui vivent des scénarios particulièrement distincts. D’un côté, Rouyn-Noranda, devenue le centre administratif de l’Abitibi, combine un secteur gouvernemental important avec une industrie minière qui pousse les travailleurs à des déplacements constants. De l’autre, Malartic, avec ses 3 000 habitants, vit depuis 2006 des débats controversés à la suite de l’installation d’une mine d’or à ciel ouvert qui a déplacé plus de 200 bâtiments.  Au cours de la thèse, je fais usage d’une approche phénoménologique pour discuter la complexité des impacts de ces politiques publiques sur la population locale, ainsi que les rapports de pouvoir qui se manifestent dans la simplification de cette complexité dans les récits produits par des acteurs privilégiés. Finalement, je développe le concept de grande machine pour nous assister dans la compréhension des phénomènes caractérisés par une puissance extraordinaire, présentés sous un récit de contrôle qui cache une stratégie de production de l’ignorance, et les conséquences de cette dynamique selon l’expérience vécue des résidents et des travailleurs miniers.

Mots-clés : Abitibi , industrie , villes minières , politiques publiques , complexité , phénoménologie , ignorance , risque , Québec , parcours de vie