CALM/arwiki huggingface dataset:
في مارس 2017، قيل إن الكونميبول اقترح إجراء كوبا أمريكا في عام 2020 كجزء من تغيير التقويم. بعد نسخة 2019 التي لعبت في البرازيل، ستنتقل البطولة التي تقام كل أربع سنوات من السنوات الفردية إلى الزوجية بدءًا من عام 2020، وستقام النسخة التالية في الإكوادور في عام 2024. وهذا من شأنه أن يحرك البطولة بما يتماشى مع بطولة أمم أوروبا. أشارت التقارير إلى أن الولايات المتحدة قد تستضيف البطولة، بعد أن سبق لها أن استضافة البطولة لمرة واحدة في نسخة كوبا أمريكا المئوية في عام 2016، والتي احتفلت بالذكرى المئوية لكونميبول وكوبا أمريكا. في 18 سبتمبر 2018، أكد رئيس الكونميبول أليخاندرو دومينغيز ويلسون سميث خطط تغيير التقويم بعد تقديم طلب رسمي إلى الفيفا.
في 26 أكتوبر 2018 في اجتماع مجلس الاتحاد الدولي لكرة القدم في كيغالي، رواندا، تمت الموافقة على طلب بطولة كوبا أمريكا في السنوات الزوجية، بدءًا من نسخة 2020. كان من المقرر أصلاً أن تقام البطولة في الفترة ما بين 12 يونيو و 12 يوليو 2020، وهي نفس تواريخ بطولة أمم أوروبا 2020. في 13 مارس 2019، أعلن الكونميبول أن الأرجنتين وكولومبيا مضيفين مشتركين لكوبا أمريكا 2020 بعد رفض عرض الولايات المتحدة.
تم الإعلان عنه رسميًا في نفس اليوم الذي وافقت فيه الكونميبول على الاستضافة المشتركة و التي تم منحها رسميًا في 9 أبريل 2019 في مؤتمر الكونميبول في ريو دي جانيرو، البرازيل. في 20 مايو 2021، بسبب المخاوف الأمنية وسط الاحتجاجات ضد حكومة الرئيس إيفان دوكي ماركيز، تم إستبعاد كولومبيا كمضيف مشارك للبطولة.
تأثير جائحة فيروس كورونا.
في مارس 2020، بدأت جائحة فيروس كورونا في أمريكا الجنوبية في التأثير على كرة القدم. أعلن الفيفا أنه تم تأجيل أول جولتين من تصفيات أمريكا الجنوبية المؤهلة لكأس العالم 2022، المقرر إجراؤها في مارس، بينما علقت الكونميبول مؤقتًا بطولة كوبا ليبرتادوريس. في 17 مارس 2020، أعلن الكونميبول أنه سيتم تأجيل بطولة كوبا أمريكا إلى العام التالي، من 11 يونيو إلى 11 يوليو 2021، من أجل حماية صحة وسلامة الفرق ووسائل الإعلام والزوار والمدن المضيفة. في اليوم التالي، وافق مكتب مجلس الاتحاد الدولي لكرة القدم على تغيير التاريخ في تقويم مباريات الفيفا الدولية. نتيجة لذلك، تم تأجيل كأس العالم للأندية الموسعة، التي كان من المقرر عقدها في يونيو ويوليو 2020، إلى عام 2021.
في 22 مايو 2021، خضعت الأرجنتين للإغلاق لمدة تسعة أيام بسبب ارتفاع حالات الإصابة بفيروس كورونا، والتي تضمنت تعليق جميع مباريات كرة القدم المحلية. في 30 مايو 2021، أعلن الكونميبول أنه بسبب الظروف الحالية في البلاد، سيتم سحب تنظيم كوبا أمريكا من الأرجنتين، وأنهم كانوا يبحثون عن عروض من دول أخرى لاستضافة البطولة. وبحسب ما ورد تضمن هذا عرضًا من الولايات المتحدة، بعد أن تم رفض هذا العرض في البداية. أفيد أن الحكومة الأرجنتينية قد تقدمت بمطالب متزايدة لبروتوكولات الأمن البيولوجي التي وجدتها الكونميبول غير معقولة.
أقيمت جميع المباريات تقريبًا في البطولة خلف أبواب مغلقة، باستثناء المباراة النهائية، حيث تم السماح بنسبة 10٪ من سعة ملعب ماراكانا للضيوف الذين خضعوا لاختبار فيروس كورونا سلبي قبل الدخول. تم تطعيم جميع الوفود، كل منها بـ 65 عضوًا، وكذلك حكام المباراة.
في 1 يونيو 2021، أعلنت الحكومة البرازيلية والاتحاد البرازيلي لكرة القدم أن مدن برازيليا، غويانيا، كويابا وريو دي جانيرو هي الأماكن المضيفة للمسابقة، مع استخدام ملعب ماراكانا، ملعب ماني غارينشا الوطني، أرينا بنتانال وملعب بيدرو لودوفيكو الأولمبي للمباريات. في 2 يونيو، قرر الاتحاد البرازيلي استخدام ملعب نيلتون سانتوس الأولمبي كثاني ملعب في ريو دي جانيرو. كما خصصت الحكومة موارد في الميزانية الفيدرالية لتوفير الدعم اللازم للوجستيات وأمن البطولة. استضاف ماني جارينشا المباراة الافتتاحية في 13 يونيو، وعقدت المباراة النهائية في ملعب ماراكانا في 10 يوليو.
الأماكن الأصلية.
في 20 نوفمبر 2019، نشر الكونميبول وثيقة تؤكد وجود ثمانية أماكن، ملعب ماريو ألبيرتو كيمبس في قرطبة، ملعب مالفيناس أرخنتيناس في مندوزا، ملعب مونومنتال أنتونيو فيسبوسيو ليبرتي في بوينس آيرس، ملعب سيوداد دي لا بلاتا في لا بلاتا، ملعب باسكوال غيريرو الأولمبي في كالي، ملعب أتاناسيو خيراردوت في ميديلين، ملعب متروبوليتانو روبيرتو ميلينديز في بارانكيا وملعب إل كامبين في بوغوتا. علاوة على ذلك، تم أيضًا ترشيح ملعب سان خوان ديل بايكينتيناريو في سان خوان وملعب إيرنان راميريز فييغاس في بيريرا ولكن لم يتم تأكيدهما، وتم رفضهما أخيرًا.
في 3 ديسمبر 2019، قبل القرعة، كان معروفًا أن ملعب يونيكو في سانتياغو ديل استيرو قد تم إدراجه كواحد من الملاعب الأرجنتينية. في 15 مارس 2020، تم استبعاد ملعب ملعب سيوداد دي لا بلاتا، نتيجة لتقصير الجدول الزمني. كانت كولومبيا ستستضيف مجموعة المنطقة الشمالية، بينما كانت الأرجنتين ستستضيف مجموعة المنطقة الجنوبية. كان من الممكن أن تستضيف كل دولة أيضًا دورتي ربع النهائي ومباراة واحدة في نصف النهائي. مباراة تحديد المركز الثالث والنهائي كانت ستقام في كولومبيا.
شاركت جميع فرق الكونميبول الوطنية العشرة في المنافسة، مقسمة إلى منطقتين جغرافيتين لمرحلة المجموعات. في يونيو 2019، وافق مجلس الكونميبول رسميًا على مشاركة أستراليا وقطر بصفتهما الفريقين المدعوين، اللذين كانا الفائزين السابقين بكأس آسيا. كانت أستراليا ستظهر لأول مرة في كوبا أمريكا، بينما كانت قطر ستظهر للمرة الثانية، بعد أن شاركت في النسخة السابقة. ومع ذلك، في 23 فبراير 2021، أعلن كل من الاتحاد الأسترالي والاتحاد القطري لكرة القدم انسحابهما من البطولة، بسبب تأجيل ما تبقى من تصفيات كأس العالم 2022 إلى يونيو 2021. بعد الانسحابات، أعلن متحدث باسم الكونميبول قال إن هناك مشكلة في التقويم بعد انسحاب أستراليا وقطر، وأنه قد لاحظ بالفعل اهتمامًا من المنتخبات الوطنية الأخرى باللعب كضيوف في مكانهم وأنه يود أن يكون لديه 12 فريقًا. وأضاف المتحدث أنه إذا لم يتم العثور على بدائل، فستقام البطولة بعشرة فرق (لأول مرة منذ كوبا أمريكا 1991).
سُجل 65 هدفًا في 28 مباراة، بمعدل 2.32 هدف في المباراة.
تم تسليم الجوائز التالية في ختام البطولة.
التجزئة في الكائنات متعددة الخلايا، هي شكل من أشكال التكاثر اللاجنسي الذي ينقسم فيه الكائن إلى أجزاء. كل من هذه الأجزاء تتطور إلى أشخاص ناضجين ومتماشين تمامًا يتطابقون مع والديهم.
قد يكون التقسيم مقصوداً أو غير مقصود - فقد يحدث أو لا يحدث بسبب تلف من صنع الإنسان أو طبيعي من البيئة أو الحيوانات المفترسة. هذا النوع من الكائنات الحية قد يقوم بتطوير أعضاء أو مناطق معينة ليتم قطعها بسهولة. إذا حدث التقسيم بدون تحضير مسبق للكائن الحي، يجب أن تكون كلتا القطعتين قادرتين على تجديد كائن حي كامل ليقوم بالتكاثر.
وينظر إلى التجزئة، المعروفة أيضا باسم التقسيم، كطريقة للتكاثر في العديد من الكائنات الحية مثل البكتيريا الزرقاء الخيطية، والعفن، والأشنات، والعديد من النباتات، والحيوانات مثل الإسفنج، والديدان المفلطحة، وبعض الديدان العلقية (حلقية)، ونجوم البحر.
التجزئة في الكائنات الحية المختلفة.
تعد الفطريات والخمائر والعفن جزء من مملكة الفطريات، بحيث تنتج خيوطًا صغيرة تسمى خيوط فطرية. هذه الخيوط مسؤولة عن الحصول على الغذاء والعناصر الضرورية  من اجسام الكائنات الحية الأخرى من اجل النمو والتكاثر. ثم ينفصل جزء من هذه الخيوط لينمو إلى فرد جديد، وتستمر الدورة على هذا المنوال.
تنتج العديد من الأشنات تراكيب متخصصة يمكن أن تنفصل بسهولة وتتشتت. هذه التراكيب (الهياكل) تحتوي على خيوط فطرية (mycobiont) وطحالب (phycobiont). قد تنكسر الأجزاء الكبيرة من هذه التراكيب عندما تجف الأشنة أو بسبب الاضطرابات الميكانيكية.
التكاثر بالتجزئة شائعة جدا في التكاثر الخضري للنباتات. وتشكل العديد من الأشجار والشجيرات والأشجار المعمرة غير الخشبية والسراخس مستعمرات بإنتاج براعم جديدة جذرية بواسطة السيقان الأرضية أو السيقان الجارية، مما يزيد من حجم المستعمرة. إذا تم فصل الجذورعن المستعمرة، فقد حدثت التجزئة. هناك العديد من الآليات الأخرى للتجزئة الطبيعية في النباتات:
يستخدم الناس التجزئة لتكثير العديد من النباتات بشكل مصطنع من خلال التقسيم، الطبقات، القطع، التطعيم، استزراع النباتات بالأنسجة.
الحيوانات مثل الإسفنج والمستعمرات المرجانية تتجزئ وتتكاثر بصورة طبيعية. تتكاثر العديد من أنواع الديدان الحلقية والمسطحة بهذه الطريقة.
عندما يحدث الانقسام بسبب تغيرات نمائية محددة، يتم استخدام مصطلحات architomy  و paratomy وbudding. في عملية التشدف الأولي، ينقسم الحيوان عند نقطة معينة، وتقوم القطع بتجديد الأعضاء والأنسجة المفقودة. لا يسبق هذا الانقسام تطور الأنسجة المراد فقدها.
قبل الانقسام، قد يصاب الحيوان بأخاديد في منطقة الانقسام. والقطعة المأخوذة الرأس عليها أن تقوم بتكوين رأس كامل.
في حالة  paratomy، يحدث الانقسام عموديًا على المحور الأمامي الخلفي، ويسبق الانقسام بعملية "pregeneration" للهياكل الأمامية في الجزء الخلفي. تتماشى الكائنات الحية مع محور الجسم، أي أنها تتطور ابتداءً من شكل الرأس إلى الذيل. يمكن اعتبارعملية paratomy مشابهاً لعملية التبرعم، إلا أنه لا يجب محاذاة محاور الجسم: قد ينمو الرأس الجديد بالجانب أو حتى إلى الوراء على سبيل المثال: Convolutriloba .retrogemma
المرجان.
يمكن للعديد من المستعمرات المرجانية أن تزيد من عددها عن طريق التجزئة التي تحدث بشكل طبيعي أو بشكل مُصنَّع.
أما بالنسبة إلى جانب هواية الشعاب المرجانية، فيقوم هواة الشعاب المرجانية بتقطيع المرجان لعدد من الأغراض بما في ذلك التحكم بأشكالها؛ البيع أو المتاجرة مع الآخرين؛ تجارب إعادة النمو وتقليل الأضرار التي لحقت بالشعاب المرجانية الطبيعية.
ويمكن تجزئة كل من الشعاب المرجانية الصلبة واللينة. أما بالنسبة للأنواع التي أظهرت أنها تتحمل درجة عالية من التجزئة: Acropora و  Montipora  و Pocillopora و Euphyllia و Caulastraea وغيرها الكثير. معظم شقائق النعمان البحرية تتكاثر من خلال التجزئة. هناك مجموعة متنوعة من الطرق بما في ذلك الانشطار الطولي، حيث ينقسم النعمان الأصلي من الوسط، مكونًا شقيقتين متساويتين في الحجم، وتمزق قاعدي، حيث تنقسم أجزاء صغيرة من الحيوان من القاعدة وتشكل شقائق النعمان الجديدة.
شوكيات الجلد.
عادة ما تعرف عملية التجزئة في شوكيات الجلد باسم "fissiparity" (وهو مصطلح يستخدم بشكل غير منتظم للانشطار بشكل عام). بعض الأنواع يمكن أن تتكاثر عن قصد بهذه الطريقة من خلال الانهيار الذاتي. هذه الطريقة أكثر شيوعًا خلال مراحل اليرقات.
بما أن هذه العملية هي شكل من أشكال التكاثر اللاجنسي، فإنها لا تنتج التنوع الوراثي في النسل. لذلك، هذه هي أكثر عرضة للتغيرات في البيئة.
عيسى غياث الدين بن محمد بن المفتي عبد الغني آل جميل، من أعيان وعلماء بغداد، ولد في بغداد عام 1278 هـ/ 1862م، وتتلمذ على أعلام زمانه، وأخذ عنهُ العلم علماء بغداد، وهو من عائلة آل جميل البغدادية المعروفة، وكان لأسرتهِ دور بارز في تاريخ العراق، وأصل سكناهم في بلاد الشام ثم نزحوا عنها وسكنوا في منطقة حديثة في محافظة الأنبار، وبعدها سكنوا مدينة بغداد. ومن أسرتهِ الكثير من العلماء والفضلاء، والذين كان لهم مجلساً للوعظ والأرشاد في مسجد آل جميل في محلة قنبر علي.
شغل عيسى غياث الدين منصب مدير المعارف في بغداد عام 1894، وبعد ذلك صار عضوا في محكمة الاستئناف ببغداد، ثم تولى مجلس إدارة الولاية. أسس في تشرين الأول 1908 حزب المشورة مع بعض من وجهاء العوائل البغدادية المتنفذة مثل عبد الرحمن النقيب وعبد الرحمن باشا الحيدري والشيخ سعيد النقشبندي. ومن أولاده فخري أفندي آل جميل.
توفي في بغداد، في يوم 14 شعبان 1330 هـ/ 29 تموز 1912م، ودفن في مقبرة العائلة في حجرة في مسجد آل جميل والتي تقع على يسار الداخل للمسجد.
الإمبراطورية الألمانية (بالألمانية: Deutsches Reich) كانت دولة لم تدم طويلًا من العام 1848 حتى العام 1849.
أُنشئت الإمبراطورية بواسطة برلمان فرانكفورت في ربيع العام 1848 بعد ثورة مارس. انتهت الإمبراطورية رسميًا عندما أعيد تشكيل الاتحاد الألماني بالكامل في صيف العام 1851، لكنها في الحقيقة وصلت إلى نهاية الأمر الواقع في ديسمبر من العام 1849 عندما أُستبدلت حكومة ألمانيا المركزية بلجنة مركزية فدرالية.
ناضلت الإمبراطورية للاعتراف بها من قبل كل من الدول الألمانية والأجنبية. اعترفت الدول الألمانية، الممثلة في الاتفاقية الفدرالية للاتحاد الألماني، في 12 يوليو 1848 بالحكومة الألمانية المركزية. ولكن في الأشهر التالية، لم تقبل الدول الألمانية الكبرى دائمًا مراسيم وقوانين حكومة ألمانيا الوسطى وبرلمان فرانكفورت.
اعترفت عدة دول أجنبية بالحكومة المركزية وأرسلت سفراء وهي: الولايات المتحدة، والسويد، وهولندا، وبلجيكا، وسويسرا، وسردينيا، وصقلية، واليونان. كما أقامت الجمهورية الفرنسية الثانية والمملكة المتحدة لبريطانيا العظمى وأيرلندا مبعوثين رسميين للبقاء على اتصال بالحكومة المركزية.
كان أول نظام دستوري للإمبراطورية الألمانية هو "القانون الإمبراطوري فيما يتعلق بإدخال قوة مركزية مؤقتة لألمانيا" وقد صدر في 28 يونيو 1848. وبأمر من ذلك، أَنشئ برلمان فرانكفورت مكاتب وصي العرش (الوصي الإمبراطوري، الملك المؤقت) ووزراء الإمبراطورية. لقد قُبل أمر دستوري ثان هو "دستور فرانكفورت" في 28 مارس 1849 بواسطة 28 دولة ألمانية ولكن ليس منها دول كبرى. اضطرت بروسيا، مع غيرها من الولايات الألمانية، لحل برلمان فرانكفورت.
تجاوزت العديد من إنجازات الإمبراطورية الألمانية ذلك، فقد استخدم دستور فرانكفورت كنموذج في دول أخرى. وفي العقود التي تلت ذلك أُستخدم القانون الانتخابي في العام 1867 تقريبًا لانتخاب الرايخستاغ في الاتحاد الألماني الشمالي. استمر الأسطول الإمبراطوري الرايخ فلاتا الذي أنشأه برلمان فرانكفورت حتى العام 1852. كان القانون الإمبراطوري الذي أصدر مرسومًا بشأن الأوراق النقدية (قانون أوامر التغيير الألمانية العامة) صالحًا لجميع ألمانيا تقريبًا.
الاستمرارية والحالة.
كان لدى المعاصرين والعلماء آراء مختلفة حول إقامة الإمبراطورية الألمانية عام 1848/1849:
في الواقع كان التمييز أقل وضوحًا. أرادت أغلبية برلمان فرانكفورت، الذي يرتكز على المجموعات الليبرالية، إقامة نظام ثنائي مع ملك سيادي، تتعرض صلاحياته لقيود أمام الدستور والبرلمان.
تم إنشاء اتحاد ألماني في عام 1815. لقد كانت هذه المنظمة التعاهدية للدفاع عن الأراضي الألمانية تفتقر، من وجهة نظر الحركة الوطنية، إلى حكومة وبرلمان. ولكن تم الاعتراف بها بشكل عام من قبل القوى الألمانية والأجنبية - كما كان إنشاء دولة وطنية، أسهل طريقة لتقديمها على أنها استمرار للاتحاد. كان هذا في الواقع هو الطريق الذي سلكته الجمعية الوطنية، رغم أنها كانت تعتبر نفسها في الأصل جهازًا ثوريًا.
استندت الاستمرارية بين الاتحاد الكونفدرالي القديم والأجهزة الجديدة إلى قرارين من الاتفاقية الاتحادية للاتحاد:
بطبيعة الحال، اتخذت الدول الألمانية والاتفاقية الفدرالية تلك القرارات تحت ضغط الثورة لأنهم أرادوا تجنب حدوث تفكك مع برلمان فرانكفورت. (في أغسطس، تعثرت هذه الضغوط، وبدأت الدول الكبرى تستعيد السلطة.) ووفقًا للمؤرخ إرنست رودولف هوبر، فقد كان من الممكن تحديد استمرارية / أو حتى الهوية القانونية للاتحاد الكونفدرالي والدولة الفدرالية الجديدة. عُززت المؤسسة القديمة بنظام دستوري (مؤقت) وتغير اسم الكونفدرالية الألمانية إلى الإمبراطورية الألمانية. يشير أولريتش هوبر إلى أن أيًا من الدول الألمانية لم تعلن أن الوصي الإمبراطوري يوحنا وحكومته كانا مغتصبين أو غير قانونيين.
سلطة الدولة والأراضي والشعب.
رأت جمعية فرانكفورت نفسها هي الهيئة التشريعية الوطنية الألمانية، كما هو موضح في "القانون الإمبراطوري فيما يتعلق بإعلان القوانين الإمبراطورية ومراسيم السلطة المركزية المؤقتة" من 27 سبتمبر 1848. الجمعية أصدرت القوانين في وقت سابق، مثل قانون 14 يونيو الذي أنشأ الأسطول الإمبراطوري. ربما كان القانون الأبرز هو قانون الحقوق الأساسية للشعب الألماني الذي صدر في 27 ديسمبر 1848.
تألفت السلطة المركزية أو الحكومة المركزية من الوصي الإمبراطوري، الأرشيدوق يوحنا، والوزراء الذين عينهم. عادة ما عُين هؤلاء السياسيين الذين حصلوا على دعم من برلمان فرانكفورت على الأقل حتى مايو 1849. لقد اُتهم أحد الوزراء، الجنرال البروسي إدوارد فون بيوكير، بالقوات الفدرالية والتحصينات الفدرالية للاتحاد الألماني. لم يكن لدى الحكومة المركزية الكثير للحكم، حيث بقيت الإدارة في أيدي الدول المنفردة. لكن في فبراير 1849 كان هناك 105 أشخاص يعملون في الحكومة المركزية (مقارنةً بالعشرة في الاتفاقية الفدرالية).
افترض برلمان فرانكفورت بشكل عام أن إقليم الكونفدرالية الألمانية كان أيضا إقليم الدولة الجديدة. كان الشخص ألمانيًا إذا كان من إحدى الدول الأعضاء في الإمبراطورية الألمانية (المادة 131 من دستور فرانكفورت). وبالإضافة إلى ذلك، فقد ناقش مستقبل الأقاليم الأخرى التي عاش فيها الألمان. في بعض الأحيان أشار أعضاء البرلمان إلى اللغة الألمانية التي يتحدثونها في المنطقة، وأحيانًا إلى حقوق تاريخية، وأحيانًا لاعتبارات عسكرية (على سبيل المثال عندما رُفض ضم دولة بولندية لأنها ستكون ضعيفة جدًا بحيث لا يمكن اعتبارها دولة عازلة ضد روسيا). كانت شلسفيغ واحدة من أكثر المناطق المتنازع عليها.
الدلالات الحيوية أو المؤشرات الحيوية في الطب هي مؤشرات قابلة للقياس علي وجود أو شدة مرض معين. بشكل أعم فإن الدلالات الحيوية هي أي شيء يمكن استخدامه كمؤشر لحالة مرضية معينة، أو لحالة فسيولوجية أخرى لكائن حي.
يمكن أن تكون الدلالات الحيوية عبارة عن مادة يتم إدخالها إلى الكائن الحي كوسيلة لدراسة وظيفة العضو أو الجوانب الصحية الأخرى. على سبيل المثال، يستخدم كلوريد الروبيديوم في الوسم النظيري لتقييم تروية عضلة القلب. كما يمكن للدلالات الحيوية أيضًا أن تكون مادة يشير اكتشافها لحالة مرضية معينة، على سبيل المثال، قد يشير وجود الجسم المضاد إلى حدوث عدوى. وبشكل أكثر تحديدًا يمكن أن تشير الدلالات الحيوية إلى تغير في طريقة تمثيل أو حالة بروتين معين، يرتبط بمخاطر صحية أو تطور مرض ما، أو مع قابلية المرض للعلاج. يمكن أن تكون الدلالات الحيوية صفات بيولوجية مميزة أو جزيئات يمكن اكتشافها وقياسها في أجزاء من الجسم مثل الدم أو الأنسجة. وقد تشير إلى عمليات طبيعية أو مريضية في الجسم. ويمكن للدلالات الحيوية أن تكون عبارة عن خلايا أو جزيئات أو جينات محددة أو منتجات جينية أو إنزيمات أو هرمونات. كما أن وظائف الجهاز المعقد أو التغيرات المميزة العامة في البنى البيولوجية يمكن أن تستخدم أيضا كدلالات حيوية. على الرغم من أن مصطلح الدلالات الحيوية يعد جديدًا نسبيًا، إلا أنه قد تم استخدامها في الأبحاث قبل السريرية والتشخيص السريري لفترة طويلة. على سبيل المثال، درجة حرارة الجسم تُعتبر دلالة بيولوجية معروفة تشير للحمى، كما يستخدم ضغط الدم لتحديد مخاطر السكتة الدماغية. ومن المعروف على نطاق واسع أن قيم الكوليسترول هي مؤشر حيوي خطر لمرض الشريان التاجي والأوعية الدموية، وأن البروتين التفاعلي سي (CRP) هو علامة للالتهاب.
تُعتبر الدلالات الحيوية مفيدة بأشكال مختلفة، من بينها قياس تقدم المرض، وتقييم الأنظمة العلاجية الأكثر فعالية لنوع معين من السرطان، وإقامة قابلية طويلة الأمد ضد السرطان أو تكرار حدوثه. في المصطلحات الجزيئية، تعتبر الدلالات الحيوية "مجموعة فرعية من الدلالات التي يمكن اكتشافها باستخدام الجينوميات، تقنيات البروتينات أو تقنيات التصوير. تلعب الدلالات الحيوية دوراً رئيسياً في البيولوجيا الطبية، كما تساعد في التشخيص المبكر، والوقاية من الأمراض، وتحديد هدف الدواء، واستجابة العقاقير وغيرها.
الدلالات الحيوية المرتبطة بالمرض والمرتبطة بالعقاقير.
من الضروري التمييز بين الدلالات الحيوية المرتبطة بالمرض والمرتبطة بالعقاقير. تعطي الدلالات الحيوية المرتبطة بالمرض مؤشراً على التأثير المحتمل للعلاج على المريض (مؤشر الخطر أو الدلالات الحيوية التنبؤية)، وما إذا كان المرض موجودًا بالفعل (الدلالات الحيوية التشخيصية)، وكيف يمكن أن يتطور هذا المرض في حالة فردية بغض النظر عن نوع العلاج (الدلالات الحيوية النذيرية (المآلية)). تساعد الدلالات الحيوية التنبؤية على تقييم الاستجابة الأكثر احتمالاً لنوع معيّن من العلاج، في حين تُظهر الدلالات النذيرية تطور المرض مع أو بدون معالجة. على النقيض من ذلك فإن الدلالات الحيوية المتعلقة بالعقاقير تشير إلى ما إذا كان العقار فعالا في مريض معين وكيف سيتعامل معه جسم المريض.
بالإضافة إلى المعاملات المعروفة منذ فترة طويلة، مثل تلك المدرجة والمقيسة بشكل موضوعي في العد الدموي الشامل، هناك العديد من الدلالات الحيوية الجديدة المستخدمة في مختلف التخصصات الطبية. وحاليا يجري العمل المكثف على اكتشاف وتطوير دلالات حيوية مبتكرة وفعالة، لدرجة أن أصبحت الدلالات الحيوية "الجديدة" أساسًا للطب الوقائي، وهو فرع الطب الذي يميز الأمراض أو خطر الإصابة بالمرض في وقت مبكر، ويتخذ تدابير مضادة ومحددة لمنع حدوث المرض أو تطوره. تعتبر المؤشرات الحيوية أيضا بمثابة المفتاح إلى الطب الشخصي، والعلاجات المصممة بشكل فردي لمرضى معينين لتدخل عالي الكفاءة في العمليات المرضية، وقد تشير الدلالات الحيوية في كثير من الأحيان إلى تغيرات في عمليات الأيض.
تُمثل الدلالات الحيوية "الكلاسيكية" في الطب معاملات مختبرية يمكن للطبيب استخدامها للمساعدة في اتخاذ القرارات حول التشخيص واختيار مسار العلاج. على سبيل المثال يعتبر اكتشاف بعض الأضداد الذاتية في دم المريض دلالة حيوية موثوق بها تشير لأمراض المناعة الذاتية، وكان اكتشاف عامل الروماتويد علامة تشخيصية هامة على التهاب المفاصل الروماتويدي لأكثر من 50 عامًا، ويمكن الكشف عن الأجسام المضادة للبروتين السيتروليني في الدم قبل ظهور الأعراض الأولية لالتهاب المفاصل الروماتويدي، وبالتالي فهذه الدلالات الحيوية ذات قيمة شديدة الأهمية بغرض التشخيص المبكر لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي. بالإضافة إلى ذلك، فإن هذه الدلالات الحيوية يمكن أن تشير إلى ما إذا كان المرض يهدد بأن يكون شديدًا وإمكانية تسببه بتلف خطير في العظام والمفاصل، الأمر الذي يُمثل أداة مهمة في يد الطبيب أثناء التشخيص أو تطوير الخطة العلاجية.
الدلالات الحيوية في تطوير العقاقير.
بمجرد التحقق من وجود دلالة حيوية مقترحة، فإنه يمكن استخدامها لتشخيص خطر الإصابة بالمرض، أو وجود المرض في شخص ما، أو لتخصيص علاجات للمرض بشكل فردي (خيارات العلاج بالعقاقير أو طرق تناولها). يمكن استخدام الدلالات الحيوية أثناء تقييم احتمالية العلاج بالعقاقير كبديل لنقطة النهاية السريرية مثل البقاء أو المراضة التي لا يمكن علاجها. وإذا كان العلاج يغير الدلالات الحيوية، والذي يكون على علاقة مباشرة بتحسن في الحالة الصحية، فإن الدلالات الحيوية تعمل بمثابة نقطة نهاية بديلة لتقييم الفائدة الإكلينيكية.
متطلبات الدلالات الحيوية.
يُمثل التشخيص الدقيق للأمراض المزمنة التي قد تتطلب من المرضى تناول الأدوية لسنوات طويلة أمرا بالغ الأهيمة، خاصةً عند توقع حدوث آثار جانبية قوية نتيجة الأدوية. في مثل هذه الحالات تكون الدلالات الحيوية أكثر أهمية، لأنها يمكن أن تؤكد تشخيصًا صعبًا أو على الأقل تجعله ممكنًا في المقام الأول. كثيرًا ما تبدأ العديد من الأمراض بمرحلة مبكرة خالية من الأعراض مثل مرض ألزهايمر أو التهاب المفاصل الروماتويدي. ويكون في مثل هذه الأمراض اخالية من الأعراض هناك احتمال أكثر أو أقل تطور الأعراض بشكل فعلي. وتساعد الدلالات الحيوية في هذه الحالات على تحديد الأفراد المعرضين للخطر بشكل موثوق به وفي الوقت المناسب بحيث يمكن علاجهم قبل ظهور المرض أو في أقرب وقت ممكن بعد ذلك.
من أجل استخدام الدلالات الحيوية للتشخيص يجب أن تكون مواد العينة سهلة الحصول عليها قدر الإمكان. قد تكون هذه العينة هي عينة دم مأخوذة بواسطة الطبيب، أو عينة بول أو لعاب، أو قطرة دم من طرف الأصبع مثل مرضى السكري الذين يقومون بذلك بهدف المراقبة المنتظمة لمستوى سكر الدم.
يُمثل الوقت الذي يتم فيه الحصول على نتائج اختبار الدلالات الحيوية أمر بالغ الأهمية من أجل البدء السريع في العلاج، ويعتبر الاختبار السريع الذي يحقق النتيجة بعد بضع دقائق فقط هو الاختبار الأمثل. وهذا بدوره يُمكن الطبيب من مناقشة الأمر مع المريض حول كيفية المضي قدما أو البدء المباشر بالعلاج عند الضرورة.
بطبيعة الحال يجب أن تكون طريقة الكشف عن الدلالات الحيوية دقيقة وسهلة التنفيذ قدر الإمكان. وقد لا تختلف النتائج القادمة من مختبرات مختلفة عن بعضها البعض بشكل كبير، ويجب أن تكون الدلالات الحيوية قد أثبت فعاليتها في تشخيص، مآل، وتقييم مخاطر الأمراض المصابة في الدراسات المستقلة.
تحتاج الدلالات الحيوية للاستخدام السريري إلى حساسية ونوعية جيدة، على الرغم من أنه ينبغي اختيارهم مع مراعاة السكان بحيث تكون القيمة التنبؤية الإيجابية والقيمة التنبؤية السلبية أكثر أهمية.
تصنيف الدلالات الحيوية وتطبيقاتها.
يمكن تصنيف الدلالات الحيوية بناءً على معايير مختلفة، فيمكن تصنيفها وفقًا لخصائصها مثل دلالات التصوير الطبي (تصوير بالرنين المغناطيسي،الأشعة المقطعية،تصوير مقطعي بالإصدار البوزيتروني) أو الدلالات الحيوية الجزيئية (سوائل الجسم،نسيج حيوي).
تشير الدلالات الحيوية الجزيئية إلى الدلالات الحيوية الغير تصويرية، والتي يكون لها خواص فيزيائية حيوية، والتي تسمح بقياسها في العينات البيولوجية (على سبيل المثال البلازما، المصل، السائل الدماغي الشوكي، غسل القصبات والأسناخ، الخزعة) وتشمل الدلالات الحيوية القائمة على الأحماض النووية مثل طفرات الجينات أو تعدد الأشكال والتحليل الكمي للتعبير الجيني، الببتيدات، البروتينات، أيض الدهون، وغيرها من الجزيئات الصغيرة الأخرى.
يمكن أيضًا تصنيف الدلالات الحيوية استنادًا إلى تطبيقاتها مثل الدلالات الحيوية التشخيصية (مثل تروبونين القلب لتشخيص احتشاء عضلة القلب)، دلالات حيوية تميزية لمراحل المرض (مثل ببتيد مدر الصوديوم الدماغي لفشل القلب الاحتقاني)، دلالات حيوية للتنبؤ بالمرض (دلالات أورام)، دلالات حيوية لرصد الاستجابة السريرية للعلاج (اختبار الهيموغلوبين الغليكوزيلاتي لعلاج مرض السكري). وتشمل فئة أخرى من الدلالات الحيوية تلك المستخدمة في صنع القرار المبكرة خلال تطوير العقاقير.
يمكن تصنيف الدلالات الحيوية التي تم التحقق من كفائتها بواسطة طرق البيولوجيا الجينية والجزيئية إلى ثلاثة أنواع.
اكتشاف الدلالات الحيوية الجزيئية.
تم تعريف الدلالات الحيوية الجزيئية كدلالات حيوية يمكن اكتشافها باستخدام منصات أساسية ومقبولة مثل علم الجينوم والبروتيوميات.
الدلالات الحيوية التصويرية.
يتم تطوير العديد من الدلالات الحيوية الجديدة التي تنطوي على تكنولوجيا التصوير. ولدى الدلالات الحيوية التصويرية العديد من المزايا، فعادة ما تكون أقل تدخلا، وتعطي نتائج بديهية متعددة الأبعاد. وبغض النظر عن البيانات النوعية والكمية، فإن الدلالات الحيوية التصويرية عادة ما تكون مريحة نسبيا للمرضى، وعند جمع الدلالات الحيوية التصويرية بغيرها من المصادر، يمكن للطبيب الخلوص إلى تشخيص محدد.
يُعتبر التصوير القلبي مجال نشط لبحوث الدلالات الحيوية. وقد كان تصوير الأوعية التاجية (وهو إجراء جراحي يتطلب القسطرة) منذ فترة طويلة المعيار الذهبي لتشخيص تضيق الشرايين، ولكن العلماء والأطباء يأملون في تطوير تقنيات أقل تدخلا. ويعتقد الكثيرون أن التصوير المقطعي القلبي له إمكانات كبيرة في هذا المجال، لكن الباحثين ما زالوا يحاولون التغلب على المشاكل المتعلقة ب"تكاثر الكالسيوم"، وهي ظاهرة تتداخل فيها ترسبات الكالسيوم مع دقة الصورة. كما تمشل التقنيات الأخرى للتصوير داخل الأوعية التصوير بالرنين المغناطيسي، والتصوير المقطعي بالتماس البصري ، والتحليل الطيفي للأشعة تحت الحمراء.
تشمل الدلالات الحيوية الجديدة استخدام القائف المشع فلوروديوكسي غلوكوز. ويمكن استخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لقياس مكان تناول الجلوكوز في خلايا الجسم. ومن خلال تتبع الجلوكوز يمكن للأطباء العثور على مواقع الالتهاب لأن البلاعم هناك تتناول الجلوكوز بمستويات عالية. كما أن الأورام تستهلك الكثير من الجلوكوز، لذلك يمكن استخدام استراتيجية هذا التصوير لرصدها أيضًا. يعد تتبع الجلوكوز القائف المشع تقنية واعدة لأنه يقيس بشكل مباشر خطوة معروفة بأنها ضرورية للالتهاب ونمو الورم.
تصوير الدلالات الحيوية للمرض بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي.