CALM/arwiki huggingface dataset:
تبديل التطوي.
لدى بعض البروتينات عدة هيئات طبيعية حسب عوامل خارجية، على سبيل المثال: يُغير بروتين تطويه خلال اليوم، ويعمل كساعة للبكتيريا الزرقاء. يقدر أن حوالي 0.5-4% من بروتينات بنك بيانات البروتينات تغير تطويها أو تطوي أجزاء منها أثناء الارتباط.
التطوي الخاطئ للبروتين وأمراض التحلل العصبي.
يُعتبر البروتين خاطئ التطوي () إذا لم يستطع اتخاذ بنيته الطبيعية، ويمكن أن يحدث ذلك بسبب طفراتٍ في تسلسل الأحماض الأمينية أو إخلالٍ لعملية التطوي الطبيعية بواسطة عوامل خارجية. تحتوي البروتينات خاطئة التطوي عادة على صحائف بيتا مرتبة على نسقٍ لتجميع الجزيئات الفائقة يعرف (cross-β structure) وهو نسق تكون فيه السلاسل الفردية لكل صحيفة بيتا متجهة عموديا بالنسبة لمحور لييف النشواني مع 4.7 أنغستروم فراغ بينها في حين تكون صحائف بيتا موازية للمحور مع 10 أنغستروم فراغ بينها. التجميعات الغنية بصحائف بيتا مستقرة جدا، وغير قابلة للذوبان وهي في العادة مقاومة للتحلل البروتيني. يحدث الاستقرار البنيوي لهذه التجميعات اللييفية بسبب تآثرات كثيفة بين موحودات البروتين، والتي تحدث بسبب روابط هيدروجينية بين العمود الفقري لسلاسل بيتا. يمكن أن تثير البروتينات خاطئة التطوي المزيد من سوء التطوي والتراكم لبروتينات أخرى لتشكل قليلات قسيمات وتكدسات. تؤدي زيادة مستوى البروتينات المتكدسة إلى تشكل بنيات تشبه النشواني والتي يمكن أن تسبب أمراضا تنكسية وموت الخلية. النشوانيات هي بُنى لييفية تحتوي على روابط هيدروجينية بين جزيئية وهي غير قابلة للذوبان بشدة وتتكون من تكدسات بروتينات خاطئة التطوي. ولهذا ربما لا يتمكن لمسار البروتيزوم من تفكيك البروتينات خاطئة التطوي بفعالية كافية قبل تراكمها. يمكن للبروتينات خاطئة التطوي أن تتفاعل مع بعضها البعض وتكوِّن تكدسات منتظمة البنية وتصبح سامة عبر تآثرات بين جزيئية.
البروتينات المتكدسة مرتبطة بالأمراض ذات الصلة بالبريون مثل: مرض كروتزفيلد جاكوب والتهاب الدماغ الإسفنجي البقري (جنون البقر)، وكذلك بالأمراض ذات الصلة بالنشواني مثل: مرض آلزهايمر، اعتلال عضلة القلب النشواني العائلي أو اعتلال الأعصاب النشواني العائلي، وكذلك التكدسات داخل الخلوية مثل داء هنتنغتون ومرض باركنسون. أمراض التحلل العصبي هذه التي يتعلق بدءها بالعمر مرتبطة بتكدس بروتينات خاطئة التطوي في تكدسات خارج خلوية غير قابلة للذوبان و/أو شوائب داخل خلوية منها لييفات نشواني تصالب بيتا. من غير الواضح كليا إن كانت هذه التكدسات هي السبب أو مجرد عَرَضٍ لخسارة استتباب البروتين، وهو التوازن بين تخليق وتطوي وتفكيك البروتين (). وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على استخدام أو فينداكيل (مثبت حركي لل رباعي القسيمات) لعلاج أمراض نشواني ترانسثيريتين. هذا يوحي بأن عملية تشكل لييف النشواني (وليس اللييفات في حد ذاتها) هي التي تسبب تحلل نسيج ما بعد الانقسام المتساوي في أمراض النشواني البشرية. سوء تطوي البروتينات وتحليلها بدل إعادة تطويها واكتسابها لوظيفتها يؤدي إلى أمراض بروتينية مثل النفاخ المرتبط بألفا 1-أنتيتريبسين، التليف الكيسي وأمراض اختزان اليحلولات حيث فقدان الوظيفة البروتينية هو سبب هذه الاضطرابات. في حين أن العلاج بتبديل البروتين كان يُستخدم تاريخيا لعلاج الاضطرابات السالف ذكرها، يَستخدم نهج مستجد لطي البروتينات الطافرة لجعلها وظيفية.
تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين.
يمكن الوصول إلى استنتاجات حول تطوي البروتين عبر دراسات التطفر، وعادة ما تعتمد التقنيات التجريبية المستخدمة في دراسة تطوي البروتين على التطوي أو فك التطوي التدريجي للبروتينات وملاحظة التغيرات الهيؤوية باستخدام تقنيات قياسية ليست من تقنيات علم البلورات.
علم البلورات السيني.
تقنية علم البلورات السيني هي أحد أهم الطرق الفعالة في محاولة معرفة الهيئة ثلاثية الأبعاد الخاصة ببروتين متطوي. ولتنفيذ هذه التقنية، يجب وضع البروتين المراد معرفة بنيته داخل شبيكة كريستالية، ولفعل ذلك يجب أن يتوفر مذيب مناسب لعملية البلورة (طالع بالإنجليزية )، والحصول على بروتين نقي مفرط التشبع في المحلول، وترسيب البلورات في المحلول. بعد بلورة البروتين، يتم تسليط حزم من الأشعة السينية على الشبيكة البلورية والتي تُحيد هذه الأشعة أو تحررها خارجة منها في اتجاهات مختلفة. للأشعة الخارجة علاقة بالهيئة ثلاثية الأبعاد الخاصة بالبروتين داخل الشبيكة، وتتآثر الأشعة السينية على وجه التحديد مع سحابات الإلكترون المحيطة بالذرات المفردة داخل شبيكة البروتين وتُنتج نمط حيود قابل للتميز. وفقط عبر ربط سحب كثافة الألكترون مع سعة الاشعة السينية يمكن قراءة هذه الأنماط والحصول على افتراضات حول الأطوار أو زوايا الطور التي لها دور في تحديد البنية وهو ما يجعل هذه الطريقة معقدة. من دون العلاقة التي تُثبَت عبر عملية رياضية تعرف بتحويل فورييه، تجعل التنبؤ بأنماط الحيود صعبا جدا. تستخدم طرق مستجدة مثل تواجد أيون فلز ثقيل لتشتيت الأشعة السينية إلى نسق أكثر قابلية للتنبؤ، مخفضة عدد المتغيرات وبذلك تحل مشكلة الطور.
مطيافية الفلورية.
هي طريقة حساسة للغاية لدراسة هيئة التطوي الخاصة بالبروتينات. لدى ثلاث أحماض أمينية: فينيل ألانين (Phe)، تيروسين (Tyr) وتريبتوفان (Trp) خصائص فلورية ذاتية، لكن لا يُستخدم سوى التيروسين والتريبتوفان تجريبيا وذلك بسبب المرتفع كفاية ليعطي إشارات فلورية جيدة. يُستثار كل من التيروسين والتريبتوفان بطول موجة قدره 280 نانومتر، في حين يستثار التريبتوفان وحده بطول الموجة 295 نانومتر. وبسبب خصائصهما العطرية غالبا ما يتواجد التريبتوفان والتيروسين مدفونان كليا أو جزئيا في الجزء الكاره للماء، في الواجهة بين نطاقي بروتين أو في الواجهة بين وحدتين فرعيتين لبروتين قليل القسيمات. في بيئة غير قطبية، يملك هذان الحمضان مردودا كيميائيا عاليا وبالتالي شِدّة فلورية عالية، وعند الإخلال ببنية البروتين الرابعية أو الثالثية، تُصبح هذه السلاسل الجانبية معرضة أكثر للبيئة المحبة للماء الخاصة بالمذيب وينخفض مردودهما الكمي وهو ما يؤدي إلى شدة فلورية منخفضة. بالنسبة لوحدات التريبتوفان يعتمد طول موجة الانبعاث الفلوري الأقصى كذلك على البيئة الموجود فيها.
يمكن أن تُستخدم مطيافية الفلورية لتحديد خصائص للبروتينات عبر قياس التغير في شدة انبعاث الفلورية أو طول موجة الإنبعاث الأقصى كدوال لقيمة ممسخ. يمكن أن يكون المُمَسِّخ جزيئا كيميائيا (يوريا، كلوريد الغوانيدينيوم)، الحرارة، الأس الهيدروجيني، الضغط...إلخ. تعتمد حالة التوازن بين هيئات البروتين المختلفة والمنفصلة (هيئة طبيعية، هيئات وسطية، هيئة فك التطوي) على قيمة الممسخ، وبالتالي تعتمد إشارة الفلورية العامة الخاصة بتوازن خليط تلك الهيئات على هذه القيمة كذلك. لذلك يمكن الحصول على بروفايل يخص إشارة البروتين الفلورية العامة حسب قيمة الممسخ. يمكن أن يسمح بروفايل توازن فك التطوي بتحديد وتعريف هيئات التطوي الوسطية التي تسبق فك التطوي. تم تطوير معادلات عامة من قبل هيوغز بيدويل للحصول على وسائط ثرموديناميكية تحدد خصائص توازن فك التطوي لبروتينات متماثلة ومتغايرة القسيمات -ثلاثية القسيمات وربما رباعية القسيمات- من هذه البروفايلات. يمكن أن تُستخدم مطيافية الفلورية إلى جانب أجهزة سريعة الخلط مثل لقياس حركيات تطوي البروتين، وتوليد والقيام ب.
ازدواج اللون الدائري.
ازدواج اللون الدائري هو أحد الوسائل العامة والأساسية في دراسة تطوي البروتين. تقيس مطيافية ازدواج اللون الدائري امتصاص الضوء المستقطب دائريا. بعض البُنى في البروتينات مثل لوالب ألفا وصحائف بيتا هي كيرالية لذلك تمتص مثل ذلك الضوء. يعمل امتصاص هذا الضوء كعلامة على درجة انطواء مجمل البروتين، واستخدمت هذه التقنية لقياس توازن فك التطوي الخاص بالبروتين عبر قياس التغير في هذا الامتصاص كدالة على تركيز المُمسخ أو الحرارة. يقيس الذوبان بالمُمسخ طاقة فك التطوي الحرة وكذلك القيمة (Cm) الخاصة بالبروتين . يقيس الذوبان بالحرارة (Tm) بالخاصة بالبروتين. كما هو الحال بالنسبة لمطيافية الفلورية، يمكن أن تُستخدم مطيافية ازدواج اللون الدائري إلى جانب أجهزة سريعة الخلط مثل لقياس حركيات تطوي البروتين، وتوليد .
ازدواج اللون الدائري الاهتزازي للبروتينات.
توفر التقدمات الحديثة في تقنيات ازدواج اللون الدائري الاهتزازي () التي تستخدم تحويل فورييه وسائل أقوى لتحديد هيئات البروتين في المحلول، حتى بالنسبة للبروتينات الكبيرة والمعقدات. يُمكن أن تُستخدم دراسات ازدواج اللون الدائري الاهتزازي في توليفة مع بيانات حيود الأشعة السينية، وبيانات مطيافية الأشعة تحت الحمراء باستخدام تحويل فورييه () لمحاليل البروتينات في الماء الثقيل (D2O)، أو مع الحوسبة الكمومية.
مطيافية الرنين المغناطيسي النووي للبروتين.
تستطيع تقنية الرنين المغناطيسي النووي للبروتين جمع بيانات بنيوية حول البروتين عبر إحداث مجال مغناطيسي في عينات من تراكيز البروتين. في الرنين المغناطيسي النووي وحسب البيئة الكيميائية، ستمتص أنوية معينة ترددات راديوية محددة. ولأن التغيرات البنيوية للبروتين تحدث في مقياس زمني يتراوح بين النانو ثانية والميلي ثانية، فإن تقنية الرنين المغناطيسي النووي مناسبة لدراسة تغيرات البُنى والهيئات الوسطية التي تحدث في مقاييس زمنية بين البيكو ثانية والثانية. تشمل بعض طرق الرنين المغناطيسي النووي الرئيسية المستخدمة في دراسة بنية البروتينات والتغيرات البنيوية للبروتينات غير المتطوية: ، و و و (T1 وT2) و. NOE مفيدة بشكل خاص لأنه يمكن بواسطتها رؤية انتقالات المغنطة بين ذرات الهيدروجين المتجاورة في الفضاء. تملك مختلف طرق وتجارب الرنيني المغناطيسي النووي مقاييس زمنية مختلفة تناسب كل واحدة منها تغيرات مختلفة في بنية بروتين (الصورة). يمكن لطريقة NOE التقاط (كشف) اهتزازات رابطةٍ أو استدارات سلسلة جانبية، مع ذلك هذه الطريقة حساسة أكثر من اللازم لالتقاط تطوي البروتين لأنه يحدث في مقياس زمني أكبر.
لأن تطوي البروتين يحدث بين 3x 10-3 إلى 5x10-1 ثانية، أصبحت تقنيتي تشتت ارتخاء و () إحدى تقنيات الرنين المغناطيسي النووي الرئيسية لدراسة التطوي. فضلا عن ذلك، تُستخدم كلا التقنيتين للكشف عن الحالات (الهيئات) الوسيطة المستثارة في المسار العام لتطوي البروتين. ولفعل ذلك تستغل تقنية تشتت ارتخاء CPMG ظاهرة صدى اللف، ويتم في هذه التقنية تعريض الأنوية المستهدفة إلى نبض بزاوية 90 يتبعه نبض أو عدة نبضات بزاوية 180. وبينما تستعيد الأنوية ثباتها، يُشير اضطراب عريض إلى أن الأنوية المستهدفة مشاركة في الحالة الوسطية المستثارة. عبر النظر إلى مخططات تشتت الارتخاء -الناتجة- من البيانات المجمعة حول الثرموديناميكيات والحركيات بين الحالة المستثارة والحالة القاعية. تقيس تقنية انتقال التشبع التغيرات في الإشارة من الحالة القاعية حينما تصبح الحالات المستثارة مضطربة. وتستخدم تردد تشعيع راديوي ضعيف لإشباع الحالة المستثارة لأنوية محددة والتي تنقل تشبعها إلى الحالة القاعية. يتم تضخيم هذه الإشارة عبر تخفيض مغنطة (وإشارة) الحالة القاعية.
حدود تقنية الرنين المغناطيسي النووي تكمن في أن دقتها تنخفض مع البروتينات الأكبر من 25 كيلو دالتون وأنها لا تعطي تفاصيل مثل علم البلورات السيني. فضلا عن ذلك، تحليل وتفسير الرنين المغناطيسي النووي للبروتين صعب ويمكن أن يُعطي عدة حلول من نفس طيف الرنين المغناطيسي النووي.
في دراسة ركزت على تطوي البروتين الذي له دور في التصلب الجانبي الضموري، دُرست هيئات تطوي وسطية مستثارة بواسطة تقنيتي تشتت الارتخاء وانتقال التشبع. تم ربط SOD1 سابقا بعدة نسخ متطفرة مسببة للأمراض والتي افتُرض أن لها دور في تراكم البروتين، ومع ذلك ما زالت الآلية غير معروفة. باستخدام تجارب تشتت الاسترخاء وانتقال التشبع، تم اكتشاف أن عدة هيئات وسطية مستثارة تتطوى بشكل خاطئ في نسخ SOD1 الطافرة.
قياس التداخل ثنائي الاستقطاب.
قياس التداخل ثنائي الاستقطاب هو تقنية تعتمد على دراسة السطح وتقيس الخصائص الضوئية للطبقات الجزيئية. حين تُستخدم لتحديد خصائص تطوي البروتين، يتم بواسطتها قياس الهيئات البنيوية عبر تحديد الحجم الإجمالي لطبقة بروتين مفردة وكثافتها في الوقت الحقيقي بدقة أقل من الأنغستروم، رغم أن قياسات الزمن الحقيقي لحركيات تطوي البروتين محدودة في العمليات الأبطأ من 10 هرتز. كما هو الحال في ازدواج اللون الدائري، يمكن أن يكون محفز التطوي عاملا ممسخا أو الحرارة.
دراسة التطوي بدقة زمنية عالية.
تقدمت دراسة تطوي البروتين بشكل كبير في الأعوام الأخيرة بواسطة تطوير تقنيات سريعة ، ويتم في التجارب الخاصة بها الإثارة السريعة لتطوي عينة من بروتين غير متطوي وملاحظة الحركيات الناتجة عن ذلك. من التقنيات السريعة: تشتت النيوترون، المزج فائق السرعة للمحاليل، التقنيات الضوئية الكيميائية، . من العلماء الذين ساهموا في تطوير هذه التقنيات: جيريمي كوك، هاينريش رودر، هاري بي. غراي، مارتن غروبيل، بريان داير، ويليام إيتون، شينا رادفورد، كريس دوبسون، آلان فرشت، بينغت نولتينغ ولارس كونرمان.
تحلل البروتين.
يُستخدم تحلل البروتين بشكل دوري لسبر الأجزاء غير المتطوية تحت شروط محاليل مختلفة (مثل: ).
مطيافية قوة الجزيء المفرد.
تُستخدم تقنيات الجزيء المفرد مثل الملاقط الضوئية وAFM لفهم آليات التطوي للبروتينات المتطوية لوحدها وكذلك للبروتينات المتطوية بمساعدة الشابرونات. تُستخدم لتمطيط بروتين مفرد من نهايته الآمينية أو الكربوكسيلية وإزالة تطويه للتمكن من دراسة إعادة التطوي التي تحدث بعد تمطيطه. وتسمح هذه التقنية بقياس معدلات التطوي على مستوى الجزيء المفرد، على سبيل المثال: تم استخدام الملاقط الضوئية مؤخرا في دراسة تطوي وفك تطوي البروتينات التي لها دور في تخثر الدم. عامل فون ويل براند (vWF) هو بروتين له دور أساسي في علمية تكون جلطة الدم، وتم -باستخدام قياس الملاقط الضوئية مفردة الجزيء- اكتشاف أن بروتين vWF المرتبط بالكالسيوم يعمل كمستشعر لقوة القص في الدم، وتؤدي قوة القص إلى فك تطوي النطاق A2 الخاص بـvWF، والذي يتحسن معدل إعادة تطويه بشكل كبير عند تواجد الكالسيوم. مؤخرا، تم توضيح أن الخاص ببروتين يمكن أن يدخل في عدة مسارات فك تطوي عند الخضوع لقوة.
الربط بالبيوتين.
يسمح بأخذ لقطات تحت شروط خلوية محددة لبروتينات متطوية وغير متطوية، يُظهر الارتباط بالبيوتين تحيزا نحو البروتينات المضطربة الذاتيا المتنبئ بها.
دراسات حاسوبية لتطوي البروتين.
تشمل الدراسات الحاسوبية لتطوي البروتين ثلاث نواحٍ رئيسية تتعلق بالتنبؤ باستقرارية البروتين، حركياته، وبنيته. تلخص مراجعة حديثة طرق الحوسبة المتوفرة لدراسة تطوي البروتين.
مفارقة ليفينثال.
أشار سايروس ليفينثال في عام 1969 إلى أنه بسب العدد الكبير جدا لدرجات الحرية في سلسلة عديد ببتيد غير متطوية، فإن الجزيء لديه عدد فلكي من الهيئات البنيوية التي يمكن أن يتخذها، وقدَّر في أحد أوراقه البحثية العدد بـ3300 أو 10143. هي تجربة فكرية مبنية على ملاحظة أنه لو تطوى البروتين عبر اتخاذ جميع الهيئات الممكنة تسلسليا (واحدة تلو الأخرى) لاستغرق فعل ذلك كمية فلكية من الزمن، حتى لو كان الوقت بين اتخاذ هيئتين سريعا جدا (نانو ثانية أو بيكو ثانية). بناء على ملاحظة أن البروتينات تتطوى بسرعة أكبر من ذلك، اقترح ليفينثال أنه لا يحدث بحث عشوائي عن هيئة معينة وأن البروتين نتيجة لذلك يتطوى عبر سلسلة من الحالات الوسيطة شبه المستقرة.
مشهد الطاقة العام لتطوي البروتين.
يُصوَّر الخاص ببروتين أثناء التطوي كمشهد عام للطاقة. تبعا لجوزيف برينجلسون وبيتر وولينز، تتبع البروتينات مبدأ "الإحباط الأدنى" ويعني ذلك أن البروتينات المتطورة طبيعيا تم إمثال (جعلها الأمثل) مشاهد الطاقة العامة للتطوي الخاصة بها، وأن الطبيعة اختارت تسلسل أحماض أمينية بحيث تكون الهيئة المتطوية من البروتين مستقرة كفاية، وأيضا عملية اتخاذ هيئة التطوي توجب عليها أن تكون عملية سريعة كفاية كذلك. رغم أن الطبيعة خفضت من مستوى "الإحباط" في البروتينات، فإن نسبة منه مازالت باقية لحد الآن، ويمكن ملاحظة ذلك في تواجد النقطة المحلية الصغرى في مشهد الطاقة العام للبروتينات.
من نتائج هذه التسلسلات المصطفاة تطوريا الاعتقاد بأن للبروتينات "مشهد طاقة عام على شكل قمع" ( من صياغة جوسيه أونوتشيك) موجه بشكل كبير نحو الهيئة الطبيعية. يسمح المشهد العام الخاص "" للبروتين بالتطوي إلى الهيئة الطبيعية عبر أي مسارٍ وهيئةٍ وسطيةٍ من بين أعداد كبيرة من المسارات والهيئات الوسطية، بدل أن يكون محصورا في آلية واحدة. هذه الفرضية مدعومة من قبل والدراسات التجريبية، وتُستخدم لتحسين طرق التنبؤ ببنية البروتين وتصميمه. وصف تطوي البروتين بواسطة تحديد مستوى الطاقة الحرة في مشهد الطاقة العم متسق كذلك مع القانون الثاني للديناميكا الحرارية. فيزيائيا، التفكير في المشاهد العامة من منطلق أنها أسطح طاقة كاملة أو كامنة تملك نقاطا عظمى ودنيا وسرجية -تماما مثل المناظر العامة الجغرافية- أمر مضلل قليلا ربما. الوصف المناسب في الحقيقة هو فضاء طور متعدد الأبعاد قد تأخذ فيه المتنوعات هيئات طوبولوجية متنوعة أكثر تعقيدا.
تبدأ سلاسل عديد الببتيد غير المتطوية في قمة القمع أين يمكنها اتخاذ عدد كبير من الهيئات غير المتطوية وتكون في أقصى حالتها الطاقوية. تشير المشاهد العامة للطاقة إلى وجود عدد كبير من الهيئات الممكنة في البداية وعدم وجود سوى هيئة طبيعية (واطنة) واحدة، ومع ذلك لا تكشف مسارات التطوي المتعددة الممكنة. يمكن أن يتبع جزيئان من نفس البروتين مسارَيْ تطوي مختلفين قليلا، ويسعيان نحو هيئات وسطية مختلفة أقل طاقة، طالما يصلان في النهاية إلى نفس البنية الطبيعية. قد تُستخدم مسارات معينة بشكل أكبر من مسارات أخرى وذلك حسب التفضيل الثرموديناميكي لكل مسار، وهذا يعني أن المسار الذي يكون مفضلا ثرموديناميكيا عن الآخر فعلى الأرجح سيتم استخدامه بتواتر أكبر في سبيل الوصول للبنية الطبيعية. بينما يبدأ البروتين في التطوي واتخاذ عدة هيئات وسطية، يسعى دائما نحو البنية الأكثر تفضيلا ثرموديناميكيا من البنية التي سبقتها ويستمر كذلك عبر قمع الطاقة. تَكوُّن البنية الثانوية مؤشرٌ قوي على زيادة الاستقرار ذاخل البروتين، ولا يمكن سوى لتوليفة واحدة من البُنى الثانوية التي يتطوي إليها عمود عديد الببتيد الفقري أن تكون لديها حالة طاقوية أخفض وبالتالي تكون موجودة أثناء الوصول إلى هيئة التطوي الطبيعية. من بين البنى الأولى التي تتشكل عندما يبدأ عديد الببتيد في التطوي هي: لوالب ألفا التي تتشكل في حوالي 100 نانو ثانية و التي تتشكل في 1 ميلي ثانية.
توجد نقطة سرجية في المنظر العام لقُمع الطاقة وفيها تتواجد حالة انتقالية لبروتين معين. الحالة الانتقالية في مخطط قمع الطاقة هي الهيئة التي يجب أن يتخذها كل جزيء من ذلك البروتين إذا أراد البروتين أن يصل إلى بنيته الطبيعية في النهاية. لا يمكن لأي بروتين اتخاذ البنية الطبيعية مباشرة دون المرور عبر حالة انتقالية. يمكن الإشارة إلى الحالة الانتقالية على أنها هيئة مغايرة أو مبتسرة من الهيئة الطبيعية بدل اعتبارها مجرد خطوة وسطية أخرى نحوها. تم إظهار أن تطوي الحالة الانتقالية محدِّدٌ لمعدل التطوي -ورغم أنها تتواجد في حالة طاقوية أعلى من الهيئة الطبيعية- فإنها تماثل الهيئة الطبيعية كثيرا. يتواجد داخل الحالة الانتقالية نواةٌ يمكن للبروتين التطوي حولها وتتشكل هذه النواة عبر عملية تسمى "تكثف التنوي" أين تبدأ فيها البنية بالانهيار نحو النواة.
نمذجة تطوي البروتين.
يمكن أن تُستخدم تقنيات الحوسبة الجديدة والبدئية الخاصة بالتنبؤ ببنية البروتين لمحاكاة مختلف نواحي تطوي البروتين. استُخدمت الديناميكا الجزيئية في محاكَيَاتٍ (جمع محاكاة) لتطوي البروتين وحركياته حاسوبيا. نُفذت أول محاكَيات لتوازن التطوي باستخدام نموذج المذيب و. بسبب تكلفة الحوسبة، محاكيات الديناميكا الجزيئية البدئية مع صريح محدودة في الببتيدات والبروتينات الصغيرة. تبقى محاكيات الديناميكا الجزيئية للبروتينات الكبيرة محصورة في حركيات البنية التجريبية أو فك تطويها بسبب ارتفاع الحرارة. يمكن الوصول لعمليات التطوي طويلة الأمد (أكبر من 1 ميلي ثانية) مثل تطوي البروتينات صغيرة الحجم (حوالي خمسين حمض أميني) أو أكبر عبر استخدام .
تستهدف عدة مشاريع حوسبة كبيرة مثل: روستا آت هوم، فولدنغ@هوم، و مسألة تطوي البروتين.
تم تنفيذ محاكيات المسار الطويلة المستمرة على حاسوب ، وهو حاسوب فائق متوازي ضخم، تم بناؤه من (ASICs) بواسطة شركة (D. E. Shaw Research). أكبر نتيجة منشورة لمحاكاة باستخدام أنتون هي 2.936 ميلي ثانية لبروتين NTL9.
أيقظني عندما ينتهي سبتمبر
هي الأغنية الرابعة من الألبوم السابع لفريق غرين دي (الأمريكي المعتوة) تم إصدارها في 13 يونيو 2005 احتلت الأغنية المركز السادس في الولايات المتحدة لتصبح هذه هي المرة الثانية التي يشارك فيها فريق غرين دي في سباق "أفضل عشرة أغاني" احتلت الأغنية أيضا المركز الثامن في كل من كندا وبريطانيا بينما احتلت المركز الثلاثين في أستراليا. الأغنية اشتهرت أكثر بعد تصويرها بطريقة الفيديو كليب.
يرجع تاريخ الكويت الحديث والمعاصر إلى أكثر من 400 عام حينما تأسست مدينة الكويت في القرن السابع عشر (1601 - 1700)، وازدهرت المدينة بعدما استوطنها آل صباح بمعية العتوب عام 1128 هـ / 1716 بعد أن كانت تتبع حكم بني خالد وتدل الآثار على أن تاريخ المنطقة ككل يرجع إلى ما قبل الميلاد حيث استوطنت جزيرة فيلكا من قبل الهيلينستيين في القرن السادس قبل الميلاد ثم استولت قوات الإسكندر الأكبر على الجزيرة، والتي أطلق عليها اليونانيون اسم إيكاروس.
في القرن السادس عشر تأسست المدينة وكان غالب سكانها منذ تأسيسها يمتهنون الغوص على اللؤلؤ والتجارة البحرية بين الهند وشبه الجزيرة العربية، الأمر الذي ساعد في تحويل الكويت إلى مركز تجاري في شمال الخليج العربي وميناء رئيسي لكل من شبه الجزيرة وبلاد ما بين النهرين، وقد بلغت مهنة الغوص ذروتها زمن حكم مبارك الصباح إذ بلغت السفن بالكويت قرابة الثمانمائة سفينة. بعد اكتشاف النفط وبدء تصديره في منتصف القرن العشرين، شهدت مدينة الكويت وقراها نهضة عمرانية واسعة فكان ذلك نقطة تحول في تاريخ الكويت، حيث هدم سور مدينة الكويت واستوطن البدو الرحّل وتغير نمط البناء والحياة بشكل عام.
وعلى الرغم من أن الكويت حكمها 15 شيخا منذ عام 1716، فقد اتفق سكان الكويت آنذاك على أن يتولى صباح الأول الرئاسة وشؤون الحكم.، وحتى اليوم، إلا أن الشيخ مبارك الصباح (1896-1915) يُعتبر المؤسس الحقيقي والفعلي للدولة، وقد نص الدستور الكويتي في مادته الرابعة على أن جميع حكام الكويت من بعده هم من ذريته بأبنائه وأبناء أبنائه.
تاريخ الكويت قبل التأسيس.
كشفت أعمال التنقيب التي تمت في مناطق مختلفة في الكويت عن وجود آثار تاريخية بالغة في القدم. فمثلاً وجدت في منطقة برقان أدوات حجرية كرؤوس سهام وأزاميل تعود إلى العصر الحجري الوسيط وعثر في منطقة الصليبيخات على أدوات صوانية تعود إلى العصر الحجري الحديث. كما أن بعض الآثار التي وجدت في جزيرة فيلكا وجزيرة أم النمل تعود إلى الحضارة الهلينستية حيث تأثر سكان الكويت في تلك الفترة بالحضارة الدلمونية التي استقرت في البحرين، والحضارة الكاشية التي استقرت في العراق.
في القرن السادس قبل الميلاد عاش الهيلينستيون في جزيرة فيلكا، في تل يسمى باسم تل خزنة. كان أول ظهور للكويت في التاريخ في عهد اليونانيين في القرن الثالث قبل الميلاد، بعد أن استولت قوات الإسكندر الأكبر على جزيرة فيلكا، وأسماها اليونانيون باسم إيكاروس، وقد كانت الجزيرة سكناً لبعض اليونانيين وبعض التجار الأجانب وبعض السكان المحليين، وقد قام تنافس بين البيزنطيين في سوريا والبتراء وملوك مصر أدى إلى تقليل أهمية الجزيرة، ويوجد في فيلكا معبد يوناني لخدمة الإله أبولو. تسمية الجزيرة مختلف عليها، فهناك من يقول بأن التسمية يونانية، وهناك من يقول بأن التسمية برتغالية وهناك من يقول بأن التسمية عربية، وقد كانت تسمى الجزيرة باسم أفانا، وقد سميت باسم فيلكا وهي تعني في اللغة اليونانية الجزيرة البيضاء ويحتمل أن تكون اللفظة محرفة من كلمة فيلكس في اللغة اليونانية وهي تعني الجزيرة السعيدة. في عام 1958 اكتشف حجر إيكاروس الذي به تم التأكد أن الجزيرة كانت تسمى بهذا الاسم في أيام الإسكندر الأكبر، وسميت الجزيرة باسم فيلكا أو فيلچا بلفظ السكان المحليين، وهي كلمة مأخوذة من كلمة فلج بمعنى الماء الجاري والأرض الطينية الصالحة للزراعة وقد سميت بهذا الاسم في العصور الإسلامية الأولى.
حدثت معركتان في الكويت في جبل واره، فكانت الأولى هي يوم واره الأول والثانية هي يوم واره الثاني، المعركة الأولى كانت بين المنذر بن ماء السماء وقبيلة بكر بن وائل التي خرجت عن طاعته، فسار إليهم ليرجعهم إلى طاعته فأبوا، فقاتلهم وهزمهم وكان قد أقسم بأن يقتلهم في أعلى جبل واره حتى يسيل دمهم إلى الوادي، فبدأ في قتلهم في قمة الجبل، ولكن الدم جمد فقيل له لو صببت الماء لوصل الدم إلى الوادي، فصبوا الماء ووصل الدم إلى الوادي، وفي المعركة الثانية أعلنت قبيلة تميم العصيان على عمرو بن هند ملك الحيرة، فقاموا بالإغارة على إبله، فقام بقتالهم فهزمهم، وأسر منهم الكثير وأمر بقتلهم وحرقهم في جبل واره. في عام 12 هـ وقعت معركة ذات السلاسل في كاظمة بين المسلمين والفرس، وقد انتهت المعركة بانتصار المسلمين.
حدثت فيها معركة ذات السلاسل بين جيش خالد بن الوليد والجيش الساساني بقيادة هرمز في منطقة كاظمة شمال الكويت. وقد مني الفرس بهزيمة قاسية مكنت المسلمين من التمدد نحو العراق وفارس.
ومن نهاية القرن التاسع إلى نهاية القرن الحادي عشر الميلادي دخلت منطقة الكويت مع جزء كبير من شبه الجزيرة العربية في حكم القرامطة القوي الذي هدد الخلافة العباسية في بغداد، وبعد اضمحلال هذه الدولة نشأت على أنقاضها مجموعة من الإمارات المحلية ذات الصفة القبلية التي استمرت إلى نهاية القرن الخامس عشر الميلادي. وكان ميناء كاظمة على ساحل الكويت يؤدي في تلك الفترة وظيفة البوابة البحرية لشرقي الجزيرة العربية. ثم تعرضت الكويت لنفوذ مملكة هرمز لمدة مئتي عام في القرن 14 و 15 قبل أن يستولي البرتغاليون عليها سنة 1507م وبالتالي انتقل حكم الكويت إليهم لفترة من الزمان.
وعند محاولة العمانيين التخلص من النفوذ البرتغالي وطردهم منها، أرسل أهالي قريتي القرين وكاظمة سنة 1649م سفنا وسلاحا وأموالا إلى سلطان عمان ناصر بن مرشد لمعاونته في تلك الحروب.
الوضع الإقليمي في النصف الأول للقرن الثامن عشر.
تعرضت البصرة أوائل القرن لاحتلال من عشائر المنتفق حيث تمكن الشيخ مغامس بن مانع آل شبيب السعدون سنة 1117 هـ/ 1705 م من الاستيلاء عليها وطرد الوالي العثماني خليل باشا ومعه تابعه وابن عمه ناصر بن صقر آل شبيب. وظل يحكمها إلى أن طرده منها والي بغداد حسن باشا في شعبان 1120 هـ/ أكتوبر 1708 م.
وفي العشرينات من ذات القرن تعرضت قبيلة بني خالد لهزة وتوتر نتيجة وفاة سعدون بن محمد آل عريعر سنة 1135 هـ/1723 م حيث اقتتل أبناؤه مع بني عمومتهم، واستمرت تلك النزاعات حتى سنة 1142هـ/1735م عندما تولى سليمان بن محمد السلطة فاستقرت الأمور، وقد أصاب حكم بني خالد الضعف لبعض الوقت. وفي سنة 1136 هـ/1724 م أصاب أرض الجزيرة العربية في نجد واليمن قحط وجفاف، فتضررت الحياة الاقتصادية لتلك المنطقة حيث خربت مناطق وهلك الكثير من أبناء قبائل حرب والعمارات من عنزة وبني خالد، فسعى آل السعدون لمحاولة لجذب أغلب عشائر نجد نحو العراق، فاستجابت لهم عدة قبائل مثل: مطير والظفير وحرب وسبيع وقحطان وعتيبة.
ظهرت في نهاية النصف الأول للقرن الثامن عشر حركة الشيخ محمد بن عبد الوهاب بداية في العيينة، ولكن ما لبث أن أمر أمير بني خالد سليمان بن محمد أمير العيينة عثمان بن معمر بإخراج محمد بن عبد الوهاب منها سنة 1157 هـ / 1744 م، فخرج إلى الدرعية فاستقبله أميرها محمد بن سعود حيث بدآ بنشر المذهب الوهابي
أما الدولة العثمانية فقد انشغلت بما يحدث من تداعيات انهيار للدولة الصفوية واكتساح الأفغان الغلزائي لهم سنة 1719 م، حيث استولوا على أصفهان سنة 1722 م، ثم قاموا بخلع شاه حسين وأعدموه سنة 1726 م، فأنشأوا حكومة ظل صفوية (يمثلها شاه مجرد من السلطة) حتى سنة 1736 عندما ظهر نادر شاه مؤسس الدولة الأفشارية فطرد الأفغان ووحد بلاد فارس ثم توجه سنة 1140 هـ / 1733 م في محاولة فاشلة لاحتلال بغداد قبل أن يعلن نفسه شاها لفارس سنة 1143 هـ / 1736 م.
حدثت طفرة هائلة في تجارة البن في لميناء المخا اليمني مع الأوروبيين بين 1720 و 1730 ما بعد عصر الاستكشاف وبداية عصر الاستعمار، ولكن ما لبث أن خبا وهيجها بعد ذلك. وفي عمان حيث حكم اليعاربة وإمامها سيف بن سلطان الملقب بقيد الأرض وحروبه مع البرتغاليين على أشدها حتى وفاته 1123 هـ/ 1711 م فأكمل ابنه سلطان بن سيف المشوار بضم مستعمرات البرتغاليين في شرق أفريقيا وأخذ البحرين من الفرس سنة 1129 هـ/1717 م. ثم ما لبث ان توفي سنة 1131 هـ / 1719 م وبوفاته تعرضت عمان لحروب أهلية وضعف حتى انتهت دولة اليعاربة وظهور البوسعيديين سنة 1162 هـ/ 1749 م على يد الإمام أحمد بن سعيد.