CALM/arwiki huggingface dataset:
المرصد الحضري لمنطقة القصيم ويسمى اختصارًا مرصد القصيم هو مركز مخصص في مراقبة ورصد سير التنمية في المدينة، وفهم الوضع الحالي للمدينة ووضع تصور للاتجاهات المستقبلية، واجراء المسوحات الميدانية.
بدأ المرصد الحضري للقصيم في مرحلته الأولى بقياس مؤشراته على مستوى مدينة بريدة فقط، وقد تأسس عام 2009 باسم "المرصد الحضري لحاضرة بـريـدة"، وجاءت المرحلة الثانية في عام 2016 بانضمام محافظات (الرس- المذنب- البكيرية- البدائع- رياض الخبراء) وبعدها اكتملت منظومة الرصد الحضري بانضمام كافة محافظات المنطقة، لتمتلك منطقة القصيم 13 مرصدا حضريا تمثل كل محافظات المنطقة، وتهدف إلى وضع قاعدة معلوماتية لدى متخذي القرار لإعداد السياسات والاستراتيجيات التنموية ومراقبة التحولات في البنية العمرانية والسكانية والاجتماعية والاقتصادية.
يرأس المجلس أمير منطقة القصيم فيصل بن مشعل بن سعود بن عبد العزيز.
قائمة المراصد.
يتفرع عن مرصد منطقة القصيم 13 مرصدًا وهي كالتالي:
جامعة فايتفيل الحكومية هي جامعة إقليمية عامة في فايتفيل بولاية كارولاينا الشمالية، تعتبر من جامعات السود التاريخية. هي جزء من نظام جامعة نورث كارولاينا و.
كانت ثاني أقدم مدرسة مدعومة من الدولة في كارولاينا الشمالية لها بدايات متواضعة. مباشرة بعد الحرب الأهلية في عام 1865، بدأ جدول أعمال تعليمي قوي في مجتمع الأمريكيين من أصل أفريقي في فايتفيل مع تأسيس مدرسة فيليبس وسومنر للتعليم الابتدائي والمتوسط. في عام 1867، والمدارس الموحدة لتشكيل مدرسة هوارد، وبعد رؤية رئيس الضابط أوليفر هوارد الذي أقام مبنى على قطعة أرض تم التبرع بها من قبل سبعة رجال بارزين من أصل إفريقي، دفعوا مبلغ 136 دولارًا مقابل قطعتين في شارع غيليسبي في فايتفيل وشكلوا فيما بينهم مجلس أمناء دائم ذاتيًا للحفاظ على الممتلكات من أجل تعليم الشباب السود المحليين.
في عام 1877، نصّ قانون صادر عن الهيئة التشريعية لولاية كارولاينا الشمالية على إنشاء أول مؤسسة لتدريب المعلمين للأمريكيين الأفارقة في الولاية. تم الاعتراف بسجلها الناجح في تعليم الشباب السود، وقد تم اختيار مدرسة هوارد لهذا التصنيف وفي ذلك العام أصبحت المدرسة الحكومية الملونة العادية وأول مؤسسة ترعاها الدولة لتعليم المعلمين الأمريكيين من أصل أفريقي في الجنوب.
بعد تعاقب القادة، في عام 1883، تم تعيين الدكتور إيزكيل عزرا سميث، خريج معهد شو كوليجيت (لاحقًا ) في رالي، كارولاينا الشمالية، مديرًا ومسؤولاً إداريًا أولاً للمدرسة الحكومية الملونة العادية، وبدأ التزامًا لمدة خمسين عامًا بالقيادة والانتماء، لم يقطعه إلا مرة واحدة كوزير مقيم وقنصل عام للولايات المتحدة في ليبيريا ولاحقًا بصفته معاونا لفوج مشاة كارولاينا الشمالية المتطوعين الثالثة خلال الحرب الأمريكية الإسبانية. خلال فترة عمله المتميزة، أشرف الدكتور سميث على انتقال المدرسة إلى موقع دائم على طريق مورشيسون وصادق شخصيًا على أرض إضافية لجلب ممتلكاتها 92 إلى فدانًا تضمنت مصنعًا فعليًا للعديد من المباني والمنازل الريفية الرئيسية. وتحت قيادته أيضًا، في عام 1929، تم تعليق جميع أعمال المدرسة الثانوية وتغيير لقب المدير إلى الرئيس. في 30 يونيو 1933، تقاعد الدكتور سميث وأصبح أول رئيس فخري للمدرسة.
بعد تقاعد الدكتور سميث، تولى الدكتور ج. وارد سيبروك رئاسة ما سيصبح تحت قيادته كلية فايتفيل الحكومية للأساتذة (Fayetteville State Teachers College) في عام 1939، وهي كلية معتمدة من الدولة وإقليمًا لمدة أربع سنوات تمنح درجة بكالوريوس العلوم في التربية. في وقت لاحق، في عام 1959، تحت رئاسة الدكتور رودولف جونز، سمحت مراجعة لميثاق المدرسة بتوسيع المناهج الدراسية لتشمل البرامج التي تؤدي إلى الحصول على درجات خارج مجال التدريس. وخلال رئاسة الدكتور جونز، أصبحت المدرسة باسم كلية فايتفيل الحكومية في عام 1963، وتم إدخال إضافات مهمة على المصنع المادي لاستيعاب التسجيل المتزايد بسرعة.
في عام 1969، أصبح الدكتور تشارلز ليونز جونيور رئيسًا، وفي ذلك العام تم تغيير اسم الكلية رسميًا إلى جامعة فايتفيل الحكومية وتم تعيينها جامعة إقليمية بموجب قانون صادر عن الهيئة التشريعية للولاية. في وقت لاحق، في عام 1972، أصبح الدكتور ليونز أول مستشار للجامعة عندما أصبحت مؤسسة مكونة لجامعة كارولاينا الشمالية بموجب قانون تشريعي. كما أصبحت المدرسة تحت إشراف الدكتور ليون مؤسسة شاملة من المستوى الأول تقدم مجموعة متنوعة من برامج البكالوريا والماجستير. بالإضافة إلى ذلك، انبثقت العديد من المبادرات المبتكرة تحت قيادة الدكتور ليون بما في ذلك مركز توسعة قاعدة القوات الجوية في فورت براغ، والذي قام، بالتعاون مع كلية نهاية الأسبوع والمساء المنشأة حديثًا، بإعطاء الأفراد العسكريين وغيرهم من الموظفين المتفرغين فرصة لمواصلة تعليمهم.
في عام 1988، تم تعيين الدكتور لويد هاكلي مستشارًا للجامعة وبدأ في السعي النشط للمبادرات لزيادة توسيع عروض برامج البكالوريوس والدراسات العليا، بما في ذلك إنشاء أول برنامج دكتوراه بالجامعة في القيادة التربوية في عام 1994. استمرارًا لروح الابتكار التي أطلقها أسلافه، عزز الدكتور هاكلي التزام الجامعة بالتواصل مع المجتمع من خلال البرامج التي تستهدف الأطفال المعرضين للخطر في المدارس العامة وأشرف على إكمال أول حملة رأس مال عام رئيسية في الجامعة لزيادة المنح الدراسية الممولة من القطاع الخاص المتاحة الطلاب. عند مغادرته للجامعة، أصبح الدكتور هاكلي أول رئيس أمريكي من أصل أفريقي لنظام كلية مجتمع كارولاينا الشمالية.
عرفت الجامعة سابقة أخرى في عام 2003، عندما تم انتخاب الدكتورة ثيلما جين "TJ" برايان من قبل مجلس محافظي جامعة كارولاينا الشمالية لتصبح أول امرأة مستشارة للمدرسة وأول امرأة أمريكية من أصل أفريقي ترأس مؤسسة تابعة لجامعة كارولاينا الشمالية. تحت قيادتها، توسعت الجامعة بشكل كبير في عروض برامج البكالوريوس والدراسات العليا، وحصلت على اعتمادات متخصصة مهمة، وأصبحت الثالثة في نظام جامعة كارولاينا الشمالية في التسجيل في التعلم عن بعد. في عام 2008، خلف برايان الدكتور جيمس أندرسون. عند مغادرة الدكتور أندرسون، تم تعيين الدكتورة بيجي فالنتين القائم بأعمال المستشار في يوليو 2019. في مارس 2021، تم اختيار داريل تي أليسون لمنصب الرئيس التنفيذي الثاني عشر والمستشار لجامعة فايتفيل الحكومية.
تتمثل المهمة الأساسية لجامعة فايتفيل الحكومية في توفير تعليم جيد لطلابها من خلال مؤسسة الفنون الحرة الأساسية والتدريب المهني المتخصص وبرامج الدراسات العليا المحددة. تقدم الجامعة درجات البكالوريوس في 43 مجالاً، ودرجات الماجستير في 23 مجالاً، ودرجة الدكتوراه في القيادة التربوية. تم اعتماد الجامعة بالكامل من قبل .
مكتبة تشارلز دبليو تشيسنوتيدعم الجامعة في مساعيها الأكاديمية والثقافية. الخدمات متوفرة في الموقع وافتراضيًا. بالإضافة إلى ذلك، تفترض مكتبة تشيسنوتدورها الخاص كمورد ثقافي رئيسي للمجتمع والمنطقة ككل. تمت تسمية المكتبة باسم تشارلز دبليو. تشيسنوت، مؤسس الجامعة.
تحتوي المكتبة حاليًا على أكثر من 192.000 مجلد؛ و 20.700 بكرة من الميكروفيلم؛ و 631.000 قطعة من الميكروفيش؛ و 2769 دورية؛ و 56 صحيفة. تعتبر قسما انتقائيا في الأمريكية. تستضيف المكتبة المشاع الرقمي للبحث والإنتاج العلمي.
تضم الأرشيفات والمجموعات الخاصة الموجودة في الطابق الرابع بالمكتبة أرشيفات الجامعة وأطروحاتها ومجموعاتها الخاصة. تتضمن هذه المجموعة مجموعة تشارلز دبليو تشيسنوت مع مراسلاته وخطاباته وسجلات شقيقته آن دبليو تشيسنوت وسارا تشيسنوت، وصور العائلة والأصدقاء،و قصاصات الصحف والمجلات، والبطاقات البريدية. توجد أيضا أوراق إيزكيل عزرا سميث في الأرشيف، المعلم والدبلوماسي والرئيس السابق لجامعة فايتفيل الحكومية.
المكتبة عضو في .
يمكن لطلاب جامعة فايتفيل الحكومية المشاركة في أكثر من 78 منظمة طلابية مسجلة، بما في ذلك الجمعيات النسائية والأخويات. يوفر برنامج داخلي نشط للطلاب الفرصة للمشاركة في كرة القدم العلم، وكرة السلة، وسباقات المضمار والميدان، وكرة القدم، والسباحة. تتم إضافة العديد من المنظمات الأخرى باستمرار على أساس سنوي في هذه المدرسة.
تشارك جامعة فايتفيل الحكومية حاليًا في 10 رياضات تابعة للرابطة الوطنية لرياضة الجامعات، بما في ذلك كرة القدم للرجال وكرة السلة والعدو والغولف. تشمل البرامج النسائية كرة السلة، والكرة الطائرة، والكرة اللينة، والكرة الطائرة، والتنس، والبولينغ. الجامعة عضو في (CIAA).
(Bronco-iRadio) هي محطة إذاعية للطلاب عبر الإنترنت. يتم تشغيلها وإدارتها من قبل طلاب الجامعة.
ينشر طلاب الجامعة صحيفة (The Voice)، وهي صحيفة نصف أسبوعية، تُغطّي مجموعة متنوعة من الموضوعات بما في ذلك الحياة الطلابية والفنون والترفيه والرياضة.
الأداء والفنون الجميلة.
تتمتع جامعة فايتفيل الحكومية ببرنامج أداء وفنون جميلة يضم فنانين مميزين بما في ذلك مسرح الرقص في هارلم، وغير ذلك.
ليلى ناكابيرا، (من مواليد 1993) هي ممثلة وكاتبة سيناريو وناشطة نسوية أوغندية. تشغل منصب المديرة التنفيذية لشركة أفلام ليبا أفريكا ومؤسسة جمعية ليلى ناكابيرا الخيرية.
درست ناكابيرا الاقتصاد الكمي في جامعة ماكيريري، كمبالا، أوغندا، حيث تخرجت فيها. وبعد انشغالها لبعض الوقت في مجال صناعة السينما، قررت العودة لدراسة صناعة الأفلام.
تلقت ناكابيرا ترشيحًا ثلاثيًا للجائزة الذهبية لأفضل ممثلة (فئة الدراما)، وذهبية أفضل ممثلة واعدة، وذهبية الممثلة المُكتشفة في حفل توزيع جوائز الفيلم الذهبي الأفريقية، الذي أقيم في 2 يونيو 2018، حيث رُشحت أسماء المشاركين في قصر الثقافة، في تريتشفيل، أبيدجان، كوت ديفوار، وذلك عن فيلم "الحرام"، الذي لعبت دور البطولة فيه، وهو من إنتاج نامبالا كلير. وفي حفل توزيع جوائز أكاديمية زولو للسينما الأفريقية (زافا) 2018، رُشحّت ضمن فئة أفضل ممثلة عن نفس الفيلم. كما رُشحّت وفازت بجائزة أفضل ممثلة في جوائز مهرجان أودادا لأفلام المرأة الذي أقيم في 20 أكتوبر 2018 في كينيا عن نفس الفيلم. ورُشحّت مُجددًا ضمن فئة أفضل ممثلة في حفل جوائز مهرجان الفيلم الأفريقي (تاف)، عن نفس الفيلم. أقيم هذا الحدث في 30 يونيو 2019 بقاعة مودي بيرفورمانس، دالاس، تكساس. أما الفيلم نفسه، فقد ترشح ضمن فئتين هما فئة أفضل ممثلة طفلة وفئة أفضل ممثلة في حفل جوائز مهرجان البُحيرة السينمائي الدولي الذي أقيم في الفترة من 6 إلى 9 نوفمبر 2019 في كينيا.
خلال يوم المرأة الأفريقية 2019، نصحت ناكابيرا النساء بألا يخافن عند السعي لتحقيق أهدافهن.
اَلْوَضْعِيَّةُ-تِ أو "اَلْهَيْئَةُ-تِ" أو "اَلْوَضْعُ-تِ" (بالإنجليزية: T-pose) تُعرف في الرسوم المتحركة الحاسوبية أيضًا باسم وضعية الربط (bind pose) أو الوضعية المرجعية، وهى الوضعية الافتراضية للهيكل العظمي للنموذج ثلاثي الأبعاد قبل أن يتم تحريكه.
بشكل أساسيّ تُعتَبَر "الوضعية-تِ" الوضعية الافتراضية في برامج الرسوم المتحركة, حيث تُبنى عليها إعدادات قبل إنشاء الرسوم المتحركة.
بعيداً عن الوضعية الافتراضية في برامج الرسوم المتحركة، فإنه عادةً ما يتم استخدام "الوضعية-تِ" كعناصر نائبة للرسوم المتحركة التي لم تكتمل بعد، لا سيما في ألعاب الفيديو المتحركة ثلاثية الأبعاد. في بعض برامج التقاط الحركة يجب أنّْ يكون الممثل ببدلة التقاط الحركة على "الوضعية-تِ" قبل بدء التقاط الحركة. هناك أوضاع أخرى مستخدمة ولكن هذا هو الأكثر شيوعًا.
باعتبارها ميم إنترنت.
بدءًا من عام 2016 وسطوعاً في عام 2017، أصبحت "الوضعية-تِ" خصيصاً ميم إنترنت منتشراً على نطاق واسع نظراً لمظهرها الغريب وغير المتسلسل، لا سيما في مواطن الخلل(ثغرة أو خطأ برمجىّ) في ألعاب الفيديو حيث قد تكون هناك رسوم متحركة.
في فيديو تجريبي للعبة "NBA Elite 11" كان العرض التوضيحي مليئًا ببعض الثغرات، لا سيما إحداها تظهر عن غير قصد وضع "الوضعية-تِ" بدلاً من الرسوم المتحركة لنموذج اللاعب "أندرو بينوم". اكتسبت الثغرة في وقت لاحق شهرة باعتباره "ثغرة يسوع بينوم". ألغى الناشر إلكترونيك آرتس اللعبة في النهاية حيث وجدوها غير مرضية. حادثة مماثلة حدثت مع "سايبر بانك 2077" .
جبال سيريتا (بالإنجليزية: Little Mountains "الجبال الصغيرة") هي سلسلة جبال صغيرة تقع على بعد أربعين ميلاً جنوب غرب توكسون، في مقاطعة بيما، أريزونا. تاريخياً، شهدت المنطقة نشاطًا تعدينًا وتربية المواشي على نطاق واسع: العديد من المزارع، والمناجم المهجورة، وتضم المنطقة منجم سيريتا الكبير. أعلى نقطة في الجبال هي قُنة كيستون، التي يبلغ ارتفاعها 6188 قدمًا (1886 مترًا).
الرسوم المتحركة للشخصيات أو "تحريك الشخصيات" هو مجال متخصص في عملية إنشاء الرسوم المتحركة، والتي تتضمن تحريك الشخصيات المُنَمْذَجَة. إن دور رسام الرسوم مشابه لدور ممثل مسرحي أو في فيلم وغالبًا ما يسمى "ممثل بقلم رصاص" (أو فأر). يظهر رسامو الرسوم المتحركة شخصياتهم وكأنها حقيقية مما يخلق وهم الفكر والعاطفة والشخصية. غالبًا ما يتم تمييز الرسوم المتحركة للشخصية عن الرسوم المتحركة للمخلوقات، والتي تتضمن إحياء الحيوانات والمخلوقات الواقعية.
غالبًا ما يعتبر فيلم "الديناصور جيرتي 1914" للمخرج "Winsor McCay" أول مثال على الرسوم المتحركة الحقيقية للشخصية. لاحقاً شبع أوتو ميسمر القط فيليكس بشخصية يمكن التعرف عليها على الفور خلال عشرينيات القرن العشرين.
في ثلاثينيات القرن العشرين، أعطى والت ديزني الرسوم المتحركة للشخصية محور تركيز خاص في استوديو الرسوم المتحركة الخاص به، والذي عُرِض بشكل أفضل في أفلامه مثل ثلاثة خنازير صغار "Three Little Pigs"(1933)، وبياض الثلج والأقزام السبعة (1937)، وبينوكيو "Pinocchio" (1940) ودمبو"Dumbo" (1941) .
كانت بياض الثلج والأقزام السبعة "أول فيلم رسوم متحركة وموسيقيىّ بطول كامل" بتقنية التصوير بالألوان. رسامي الرسوم المتحركة في ديزني مثل بيل تيتلا ، أوب إيوركس، جريم ناتويك، فريد مور، وارد كيمبال، ليس كلارك، جون سيبلي، مارك ديفيس، وولفجانج ريثرمان، هال كينج، هاميلتون لوسكي، نورم فيرجسون، إريك لارسون، جون لونسبري، ميلت كال، فرانك توماس وأولي جونستون فرانك أصبحوا جميعهم أساتذة في هذه التقنية.
علّم فرانك وأولي ، كما كان معروفًا بمودة من قبل أتباعهما ، أن الأفكار والعواطف الكامنة وراء الشخصية كانت أساسية في إنشاء كل مشهد . من بين جميع الرجال التسعة الكبار ، كان فرانك وأولي الأكثر شهرة بعلاقاتهما مع المرشد / المتدرب ، ومشاركة معرفتهما حول إنشاء الشخصيات ، وعلى الأخص كما تم نسخها من خلال "Disney Animation: The Illusion of Life" . ينقل هذا الكتاب المبادئ الأساسية الـ 12 للرسوم المتحركة ، ويعتبر بشكل غير رسمي "الكتاب المقدس للرسوم المتحركة" لأي طالب للرسوم المتحركة.
تشمل الشخصيات البارزة الأخرى في الرسوم المتحركة للشخصيات مديري شليزنجر/وارنر براذرز (تكس أفيري، وتشاك جونز، وبوب كلامبيت، وفرانك تاشلين، وروبرت مكيمسون، وفريز فريلينج) ورسامي الرسوم الكرتونية ماكس فلايشر ووالتر لانتز، والرسامين الرائدين هانا باربيرا، دون بلوث الرسام السابق لدى ديزني، والرسام المستقل ريتشارد ويليامز، وجون لاسيتر في بيكسار، ورسامي ديزني أندرياس ديجا، وجلين كين، وإريك غولدبرغ . ومع ذلك، لا تقتصر الرسوم المتحركة للشخصيات على استوديوهات هوليوود. بعض من أروع الأمثلة على طابع الرسوم المتحركة يمكن العثور عليها في عمل نيك بارك من أردمن للرسوم المتحركة والرسام المستقل الروسيّ يوري Norstein .
على الرغم من وجود أمثلة نموذجية للرسوم المتحركة للشخصيات في الأفلام، إلا أن دور الرسوم المتحركة للشخصيات في صناعة الألعاب يتزايد بسرعة. يستخدم مطورو الألعاب شخصيات أكثر تعقيدًا حيث تسمح للاعب بالتواصل بشكل كامل مع تجربة الألعاب.الألعاب (أمير فارس "Prince of Persia") أو (إله الحرب "God of War") أو (فريق القلعة الثانى "Team Fortress II") أو (مصاص الدماء "Resident Evil") جميعها تحتوى على أمثلة للرسوم المتحركة للشخصيات في الألعاب.
المؤثرات البصرية وتحريك المخلوقات.
غالبًا ما تتناقض 'الرسوم المتحركة للشخصيات' مع 'الرسوم المتحركة للمخلوقات' حيث يقوم الرسامون المتخصصون بإحياء حيوانات ومخلوقات واقعية مثل الديناصورات والمخلوقات الخيالية. يتخصص 'رسامو المؤثرات المرئية' في تحريك المركبات والآلات والظواهر الطبيعية كالمطر والثلج والبرق والماء، بالإضافة إلى المؤثرات "غير الطبيعية" التي غالبًا ما تظهر في أفلام الخيال العلمي. هناك قدر كبير من التشابك بين هذه المجالات. في بعض الأحيان يستخدم رسامو المؤثرات البصرية نفس مبادئ الرسوم المتحركة للشخصيات؛ مثال مبكر هو قدم كاذب في فيلم الخيال العلمى "الهاوية" .
تتعامل أبحاث علوم الحاسوب الجارية حول الرسوم المتحركة للشخصيات مع مسألة إنشاء مستوى تفاصيل متعدد الطبقات في وقت التشغيل للسماح بتصيير ضخم في التطبيقات آنية اللحظة. في الشخصيات الواقعية تُحاكى حركاتها غالبًا باستخدام تقنية التقاط الحركة وتقنية ديناميكيات الجسم الرقيق.
الرصاصة السحرية هي مفهوم علمي طوره الحائز على جائزة نوبل الألماني بول إيرليش في عام 1907. أثناء عمله في معهد العلاج التجريبي، توصل إيرليش إلى فكرة أنه يمكن قتل ميكروبات معينة (مثل البكتيريا) ) التي تسبب أمراضًا في الجسم دون الإضرار بالجسم نفسه. أطلق عليه اسم Zauberkugel والذي يعني [الكرة السحرية في اللغة الألمانيّة] ، واستخدم الترجمة الإنجليزية "Magic bullet" في بعض محاضراته في لندن.
تصور إيرليش أنه تمامًا مثل الرصاصة التي تطلق من مسدس لتصل إلى هدف معين، حيث أعتقد أنه يمكن أن تكون هناك طريقة لاستهداف الميكروبات على وجه التحديد دون الإضرار بالخلايا المحيطه. أدى بحثه المستمر لاكتشاف الرصاصة السحرية إلى مزيد من المعرفة بوظائف الجهاز المناعي للجسم ، وكذلك تطوير عقار جديد يطلق عليه سالفارسان ، أول دواء فعال لمرض الزهري ، في عام 1909. كانت أعماله أساس علم المناعة ، ومن أجل إسهاماته شارك إيلي ميتشنيكوف في جائزة نوبل عام 1908 في علم وظائف الأعضاء أو الطب .
يُطلق على اكتشاف إيرليش لسالفارسان في عام 1909 لعلاج مرض الزهري أول رصاصة سحرية. أدى ذلك إلى تأسيس مفهوم العلاج الكيميائي.
صورة عامّة.
الأبحاث العلمية عن الأجسام المضادة.
في أوائل تسعينيات القرن التاسع عشر، بدأ بول إيرليش العمل مع إميل بيرينغ ، أستاذ الطب بجامعة ماربورغ . كان بيرينغ يتحقق من تأثير المواد المضادة للبكتيريا واكتشف مضادًا لسم مرض الخناق. (بالنسبة لهذا الاكتشاف، كان بيرنج أول من حصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1901. تم ترشيح إرليخ أيضًا لتلك السنة. ) من خلال الإطلاع على أعمال بيرينج، أدرك إيرليش أن الأجسام المضادة المنتجة في الدم يمكن أن تهاجم مسببات الأمراض التي تجتاح الجسم دون أي تأثير ضار على الجسم. وتكهن أن هذه الأجسام المضادة تعمل كرصاصات تطلق من مسدس لاستهداف ميكروبات معينة. ولكن بعد إجراء مزيد من البحث، أدرك أن الأجسام المضادة تفشل أحيانًا في قتل الميكروبات مما قاده إلى التخلي عن فكرته الأولى عن الرصاصة السحرية.
البحث عن صبغة الزرنيخ.
انضم إيرليش إلى معهد العلاج التجريبي في فرانكفورت أم ماين ، ألمانيا ، في عام 1899 ، ليصبح مديرًا لمعهد أبحاثه Georg-Speyer Haus في عام 1906. ركز بحثه هنا على اختبار الأصباغ الزرنيخية لقتل الميكروبات. كان الزرنيخ سمًا سيئ السمعة، وقد تم انتقاد محاولته وتم الاستهزاء به علنًا باعتباره "دكتور فانتاسوس" الخيالي. لكن الأساس المنطقي لإيرليش كان أن التركيب الكيميائي الذي يسمى السلسلة الجانبية يشكل أجسامًا مضادة ترتبط بالسموم (مثل مسببات الأمراض ومنتجاتها) ؛ وبالمثل، يمكن أن تنتج الأصباغ الكيميائية مثل مركبات الزرنيخ مثل هذه السلاسل الجانبية لقتل نفس الميكروبات. قاده هذا إلى اقتراح مفهوم جديد يسمى " نظرية السلسلة الجانبية ". (في وقت لاحق من عام 1900 ، راجع مفهومه ليصبح "فرضية المستقبلات". ) بناءً على نظريته الجديدة، افترض أنه من أجل قتل الميكروبات، "علينا أن نتعلم كيفية تصويبها كيميائيًا").
كان معهده مناسبًا لأنه كان مجاورًا لمصنع صبغ ثم بدأ باختبار عدد من المركبات ضد الميكروبات المختلفة. كان خلال بحثه أنه صاغ مصطلحي " العلاج الكيميائي " و "الرصاصة السحرية". على الرغم من أنه استخدم الكلمة الألمانية "zauberkugel" في كتاباته السابقة، إلا أن المرة الأولى التي قدم فيها المصطلح الإنجليزي كان في محاضرة هاربين والتي أقيمت في لندن عام 1908. " بحلول عام 1901 ، بمساعدة عالم الأحياء الدقيقة الياباني كيوشي شيغا ، أجرى إيرليش تجارب على مئات الأصباغ على الفئران المصابة بمرض المثقبيات ، وهو طفيلي من الأوالي يسبب مرض النوم . و في عام 1904 نجحوا في تحضير صبغة زرنيخ حمراء أطلقوا عليها اسم Trypan Red لعلاج مرض النوم.
اكتشاف أول رصاصة سحرية - عقار سالفارسان.
في عام 1906 طور إرليش مشتقًا جديدًا من مركب الزرنيخ، والذي أطلق عليه اسم المركب 606 (الرقم الذي يمثل سلسلة جميع مركباته المختبرة). كان المركب فعالاً ضد عدوى الملاريا في حيوانات التجارب. وفي عام 1905 ، حدد فريتز شاودين وإريك هوفمان بكتيريا "اللولبية الشاحبة" على أنها الكائن الحي المسبب لمرض الزهري. بهذه المعرفة الجديدة، اختبر إرليش المركب 606 ( أرسفينامين كيميائيًا) على أرنب مصاب بمرض الزهري. لم يعترف بفعاليتها. راجع Sahachiro Hata عمل Ehrlich ووجد في 31 أغسطس 1909 أن الأرنب، الذي تم حقنه بـ Salvarsan 606 ، قد تم شفاؤه باستخدام جرعة واحدة فقط، ولم يظهر الأرنب أي تأثير سلبي.
تضمن إجراء العلاج الطبيعي لمرض الزهري في ذلك الوقت الحقن الروتيني بالزئبق لمدة سنتين إلى أربع سنوات. أجرى إيرليش، بعد تلقي هذه المعلومات، تجارب على مرضى بشريين بنفس النجاح. بعد تجارب سريرية مقنعة، تم إعطاء المركب رقم 606 الاسم التجاري "سالفارسان" ، وهو عبارة عن وعاء "لحفظ الزرنيخ". تم تقديم سالفارسان تجارياً في عام 1910 ، وفي عام 1913 ، تم طرح شكل أقل سمية، "نيوسالفارسان" (المركب 914) ، في السوق. أصبحت هذه الأدوية العلاجات الرئيسية لمرض الزهري حتى ظهور البنسلين وغيره من المضادات الحيوية الجديدة في منتصف القرن العشرين.
ابتكر إيرليش مفهوم الرصاصة السحرية على أساس تطوير مادة arsphenamine وقدم العبارة الإنجليزية "Magic bullet" في محاضرات Harben لعام 1907 للمعهد الملكي للصحة العامة في لندن. ومع ذلك، فقد استخدم الكلمة الألمانية "Zauberkugel والتي تعني [الكرة السحرية في اللغة الألمانيّة]" في أعماله السابقة حول نظرية السلسلة الجانبية. أصبحت الرصاصة السحرية أساس البحث الصيدلاني الحديث.
فيلم عن السيرة الذاتية لـ Ehrlich "Dr. Ehrlich's Magic Bullet" تم إنتاجه في عام 1940 بواسطة Warner Bros. أخرجه ويليام ديترل وبطولة إدوارد ج.روبنسون . اعتمدته خدمة الصحة العامة الأمريكية الفيلم المختصر لشرح مفهوم "Magic Bullets" كوسيلة تعليمية.
خلايا بيرسيسترأو الخلايا المستمرة هي مجموعات من الخلايا التي تقاوم التدخلات الدوائيه ، وتصبح قادرة على تحمل مضادات الميكروبات عن طريق التحول إلى حالة السكون أو الخمول. لا تنقسم الخلايا المسمرة في حالة السبات. ويختلف التحمل الموضح في الخلايا المستمرة عن مقاومة مضادات الميكروبات في أن التحمل غير موروث ويمكن عكسه أى انه لا ينتقل من خلية إلى أخرى عن طريق النقل الجيني. عندما يتوقف العلاج ، يمكن عكس حالة السكون ويمكن للخلايا أن تنشط وتتكاثر. معظم الخلايا المثبطة هي بكتيرية ، وهناك أيضًا خلايا فطرية مسمترة ، وخلايا خميرة مثابرة ، وخلايا سرطانية مقاومة لعقاقير السرطان .
يعود التعرف على الخلايا البكتيرية المثابرة إلى عام 1944 عندما كان جوزيف بيغر ، الطبيب الأيرلندي الذي يعمل في إنجلترا ، يختبر البنسلين المكتشف مؤخرًا. حيث يستخدم البنسلين بشكل أكبر لتكسير محلول به بكتيريا ثم زراعة المحلول المعالج بالبنسلين وسط لزراعة البكتيريا . تمكنت مستعمرات البكتيريا من النمو بعد التعرض للمضادات الحيوية. كانت الملاحظة المهمة التي أبدتها شركة Bigger هي أنه يمكن القضاء على هذه المجموعة الجديدة تقريبًا عن طريق استخدام البنسلين باستثناء عدد قليل من السكان المتبقيين. ومن ثم فإن الكائنات الحية المتبقية لم تكن طفرات مقاومة للمضادات الحيوية بل كانت عبارة عن مجموعة سكانية فرعية مما أسماه "الخلايا المستمرة". في الأونة الأخيرة أصبح تكوين الخلايا المستمرة قبل استخدام أى من المضادات الحيوية ظاهرة شائعة ومعروفة في الوسط العلمى أو حتى خلايا ذات استجابة مختلفة للمضادات الحيوية.
العلاقة بينها وبين العدوى المزمنة.
يتم تحقيق تحمل مضادات الميكروبات عن طريق مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا الميكروبية تسمى خلايا مستمرة. الخلايا المسمترة ليست خلايا ذات طفرات جينية ، لكنها خلايا نائمة يمكنها البقاء على قيد الحياة من مضادات الميكروبات التي تقضي بشكل فعال على عددها الأكبر بكثير من الخلايا المجاورة لها حيث تدخل خلايا Persister في حالة فسيولوجية غير متنامية أو بطيئة النمو للغاية مما يجعلها متسامحة (غير حساسة أو مقاومة للحرارة) لمضادات الميكروبات. عندما يتعذر على الجهاز المناعي القضاء على هذه الميكروبات الممرضة المستمرة ، فإنها تصبح حافظة للجينات المقاومة يتطور منه تكرار العدوى. لوحظ أن هذه البكتيريا غير النامية تستمر أثناء الإصابة بعدوى "السلمونيلا" . وكما ذكر سابقاً أصبحت الخلايا المسمترة السبب الرئيسي للانتكاس والالتهابات المزمنة.
لقد ثبت أن نوع بكتيريا اللسيتيريا أو كما يطلق عليها بالإنجليزيه "Listeria monocytogenes" ، العامل المسبب الرئيسي لمرض الليستريات ، يظل مستمر أثناء الإصابة في خلايا الكبد وخلايا الأرومة الغاذية حتي مع أخذ المضادات الحيوية اللازمة. لاحظ أنه يمكن أن يتغير نمط الحياة النشط المعتاد ويمكن للبكتيريا أن تبقى في فجوات داخل الخلايا تدخل في حالة بطيئة غير متنامية من الثبات وبالتالي تعزيز بقائها على قيد الحياة من المضادات الحيوية.
تعد الخلايا المستمرة الفطرية سببًا شائعًا للعدوى المتكررة بسبب "المبيضات البيضاء ،" وهي عدوى ذات غشاء حيوي شائعة.
يشكل تحمل المضادات الحيوية تحديات مهمة من الناحية الطبية. إنه مسؤول إلى حد كبير عن عدم القدرة على القضاء على الالتهابات البكتيرية بالعلاج بالمضادات الحيوية. تتميز خلايا Persister بدرجة عالية من القدرة على تكوين الأغشية الحيوية ، مما يجعل علاج الأمراض المرتبطة بالأغشية الحيوية أمرًا صعبًا. ومن الأمثلة على ذلك الالتهابات المزمنة للأجهزة الطبية المزروعة مثل القسطرة والمفاصل الاصطناعية والتهابات المسالك البولية والتهابات الأذن الوسطى وأمراض الرئة القاتلة.
المقاومة مقابل التحمل.
على عكس مقاومة الأدوية المتعددة ومقاومة مضادات الميكروبات ، فإن تحمل مضادات الميكروبات عابر وليس وراثيًا. الخلايا المستمرة المقاومة للمضادات الحيوية ليست طفرات مقاومة للمضادات الحيوية وإنما ظروف من التكيف تكون بها الخلايا. تحدث المقاومة بسبب الصفات الوراثية المكتسبة حديثًا (عن طريق الطفرة أو النقل الأفقي للجينات ) والتي يمكن توريثها وتمنحها القدرة على النمو في حين يكون تركيزات المضادات الحيوية مرتفعه. في المقابل ، تمتلك البكتيريا المستمرة نفس الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) مثل البكتيريا الحساسة للمضادات الحيوية، وتختلف في مدة العلاج التي يمكنها البقاء على قيد الحياة بدون أى تفاعل حيوي. يمكن أن يحدث تحمل المضادات الحيوية بسبب حالة فسيولوجية قابلة للإنعكاس في مجموعة سكانية فرعية صغيرة من الخلايا المتماثلة جينيًا ، مماثلة لنوع خلية متمايزة. إنه يمكّن هذه المجموعة الصغيرة من البكتيريا من النجاة من القضاء التام عليها عن طريق استخدام المضادات الحيوية. تستأنف الخلايا الدائمة النمو عند إزالة المضاد الحيوي ، وتكون نسلها حساسة للمضادات الحيوية.
الآليات الجزيئية التي تكمن وراء تكوين الخلايا المستمرة ، وتحمل مضادات الميكروبات غير معروفة إلى حد كبير. يُعتقد أن الخلايا المستمرة تنشأ تلقائيًا في مجموعة ميكروبية متنامية عن طريق تبديل الجيني العشوائي على الرغم من وصف الآليات المحفزة لتشكيل الخلايا المستمرة. على سبيل المثال ، تم ربط أنظمة مضادات السموم ، وعدد من استجابات الإجهاد المختلفة مثل استجابة SOS ، واستجابة إجهاد الغلاف ، واستجابة الجوع أيضًا بتكوين الخلايا المستمرة في الأغشية الحيوية. نظرًا لطبيعتها العابرة ووفرتها المنخفضة نسبيًا ، من الصعب عزل الخلايا المستمرة بأعداد كافية للدراسة التجربيه ، ولم يتم تحديد سوى عدد قليل من الجينات ذات الصلة حتى الآن. أفضل عامل مستمر هو "جين بكتيريا الإشريكية القولونيه" والتى تحتوى على جين يسمى الجين المثابر ، والذي يُختصر عادة باسم "hipA" .
على الرغم من أن التحمل يعتبر على نطاق واسع حالة سلبية ، إلا أن هناك أدلة تشير إلى أنه يمكن أن يكون عملية تعتمد على الطاقة. يمكن لخلايا "بيرسيستر الموجودة في الإشريكية القولونية" أن تنقل المضادات الحيوية المتراكمة داخل الخلايا باستخدام طاقة تتطلب مضخة تدفق تسمى تولك TolC.