CALM/arwiki huggingface dataset:
تَسَببت حرب الإصلاح من 1858 إلى 1860 في ضائقة اقتصادية كبيرة في جميع أنحاء المكسيك وأعدائها الألداء، لكن حزب المحافظين المهزومين الباقين كانوا ما يزالون يعارضون الحكومة ويأملون في دعم قضيتهم. عندما تولى منصب الرئيس المنتخب في عام 1861 ، اضطر بينيتو خواريز إلى تعليق مدفوعات الفائدة على الديون الخارجية لمدة عامين. في نهاية أكتوبر 1861 ، اجتمع دبلوماسيون من إسبانيا وفرنسا والمملكة المتحدة في لندن لتشكيل التحالف الثلاثي، بهدف رئيسي وهو شن غزو الحلفاء للمكسيك، والتأكد من أن الحكومة المكسيكية ستكون على استعداد للتفاوض بشأن شروط بسداد ديونها. ومع ذلك، كان الفرنسيون يستخدمون التحالف سرا كواجهة لغزو الدولة الممزقة. كان هدف الإمبراطور الفرنسي نابليون الثالث هو إنشاء نظام مكسيكي دمية في محاولة لتأسيس النفوذ الفرنسي في أمريكا اجنوبية والحلفاء الفرنسيين المحتملين. في ديسمبر 1861 ، نزلت القوات الإسبانية في فيراكروز. وتبعتها القوات البريطانية والفرنسية في أوائل يناير كانون الثاني. احتلت القوات المتحالفة فيراكروز وتقدمت إلى أوريزابا. ومع ذلك، انهار التحالف الثلاثي بحلول أوائل أبريل 1862 ، عندما أصبح من الواضح أن الفرنسيين أرادوا فرض مطالب قاسية على حكومة خواريز وإثارة الحرب. انسحب البريطانيون والإسبان بعد التفاوض السلمي على اتفاقيات مع خواريز، تاركين الفرنسيين في مسيرة بمفردهم في مكسيكو سيتي.
جاءت المعركة القادمة بسبب سوء فهم للاتفاق الفرنسي على الانسحاب إلى الساحل. عندما رأت القوات المكسيكية الجنود الفرنسيين في المسيرة، اعتبروا ذلك علامة على استئناف الأعمال العدائية وشعروا بالتهديد، وما زاد الطين بلة، تم إبلاغ القوات المكسيكية بأن المفاوضات السياسية للانسحاب قد انهارت. تم تقديم شكوى شديدة من قبل المكسيكيين إلى شارل دي لورنسز الذي اتخذ من هذه الوقاحة مبرراً لمهاجمة قواته. قرر الجنرال الفرنسي تأجيل انسحابه إلى الساحل واحتلال أوريزابا بدلاً من ذلك، مما منع المكسيكيين من الدفاع عن الممرات بين أوريزابا وميناء فيراكروز. عاد القائد المكسيكي الجنرال اجناسيو ساراجوزا إلى ممر أكولتسينغو، حيث هُزم هو وجيشه في مناوشة مع قوات لورنسز في 28 أبريل. تراجع ساراجوزا إلى بويبلا ، التي كانت تحت سيطرة الحكومة المكسيكية منذ حرب الإصلاح. كانت المدينة محصنة بشكل كبير مع 5 حصون تحيط بها. إلى الشمال، كان هناك حصونان حجريتان لوريتو وجوادالوبي على قمم التلال المقابلة. قام ساراجوزا بحفر خندق للانضمام إلى الحصون عبر السرج. وتوقع لورنسز أن يلتقي بقوات المحافظين المكسيكيين الذين وعدوا بمساعدة حملته الانتخابية لكن لم يكن هناك ما يشير إلى ذلك. غير معروف له، أرسل ساراجوزا بالفعل قوة لمنع توقفهم في المعركة القادمة. كما أنه قاد إلى الاعتقاد بأن شعب بويبلا كان ودودًا تجاه الفرنسيين، وأن الحامية المكسيكية التي أبقت الناس في الطابور سوف يتغلب عليها السكان بمجرد قيامه باستعراض القوة. قد يثبت أن هذا خطأ خطير في التقدير من جانب لورنسز حيث احتشد المزيد من المكسيكيين لصد الأجانب بدلاً من القتال من أجل المحافظين مرة أخرى.
قوات الجَيشين.
يتألف الجيش الفرنسي بشكل أساسي من الزواف ، وهم مشاة خفيفون ذوو مهارات عالية يتألفون في البداية من رجال قبائل من البر الرئيسي للجزائر ولكن بمرور الوقت سيضم المزيد من الأوروبيين. لقد أثبتوا أنهم يتمتعون بمهارات عالية وقدرة خلال حرب القرم والحروب في إيطاليا وسوف يساهمون في الجهد الرئيسي خلال المعركة. كانت القوات الفرنسية أفضل تدريبًا وتجهيزًا وكان حجم الجيش مساويًا للفرقة الفرنسية التي تضم حوالي 6000 رجل. كان يقود القوة الاستكشافية الفرنسية في ذلك الوقت الجنرال تشارلز دي لورنسز ، وهو جندي محترف طموح مع خدمات في الجزائر وشبه جزيرة القرم حصل مؤخرًا على رتبة لواء.
كان الجيش المكسيكي عبارة عن فرقة من الوطنيين الغَير مُنَظمين مقارنة بنظرائهم، ولكن لا يزال من الممكن الاعتماد عليهم لخدمة بلادهم. لقد حارب جيش الشرق مؤخرًا وانتصر ضد الفصيل المحافظ خلال حرب الإصلاح وكان ماهرًا في كل من الحرب التقليدية وحرب العصابات. كان قائدهم العام اجناسيو ساراجوزا ، وهو جنرال متمرس بدون تدريب عسكري رسمي قاد متطوعين لدعم خواريز وفهم أهمية التضاريس والموقع الذي أدى إلى قراره بالانسحاب أكثر إلى الداخل إلى المكسيك بدلاً من القتال على أرض مفتوحة.
في 3 مايو، وصلت القوات المكسيكية المنسحبة إلى بويبلا وبدأت على عجل في بناء الدفاعات. على الرغم من سقوط بويبلا خلال فترة حكم المحافظين، إلا أن الحصون الشمالية لم تتعرض أبدًا للهجوم المباشر من قبل القوات المعارضة. في هذه الأثناء، في قرية أمازوك القريبة، كان لورنسز وطاقمه يتخذون قرارًا بشأن خطة للهجوم. اقترح حلفاؤه المحافظون الالتفاف حول المدينة تمامًا والسير إلى مكسيكو سيتي ، لكن لورنسز لم يرغب في ترك خطوط الاتصال الخاصة به إلى فيراكروز عرضة للأعداء. وعندما أصبحت المعركة في بويبلا حتمية، اقترح العديد من الضباط والحلفاء المحافظين تطويق الحصنين الشماليين ومهاجمة الجنوب نحو مناطق أكثر ملاءمة. ومع ذلك، قال مهندس مكسيكي للجنرال إن حصون لوريتو وغوادالوب قد تركوا في حالة سيئة وسيكونون أكثر عرضة لقذائف المدفعية. قرر لورنسز أن يُهاجم الحصون ويثق في أن رجاله ذوي الخبرة سوف يأخذونها بسهولة.
في 5 مايو حوالي الساعة 5 صباحًا، غادر الفرنسيون أمازوك باتجاه بويبلا. أقاموا معسكرًا مؤقتًا من قبل هاسيندا أملوكان، على بعد ثلاثة أميال من بويبلا، لانتظار كتيبة الخَيالة الخَفيفة لإيجاد مساحة للمدفعية لإطلاق قذائفهم. على الرغم من مضايقات رجال العصابات المكسيكيين على الخيول، وجد الفرنسيون موقعًا على بعد 2700 ياردة من حصن غوادالوب، وهو الهدف الرئيسي للهجوم. عندما وصل الفرنسيون إلى القوة في الصباح، توقع لورنسز أن يقوم المحافظون في بويبلا بأعمال شغب وإحداث فوضى داخل جيش ساراجوزا ، ولكن بحلول الساعة 10:15 صباحًا، بدأت المعركة عندما بدأت المدافع في إطلاق النار.
جعلت الحصون والخنادق بَين الجَيشين الجانب الأيسر للمكسيك، بينما مَثَلَ سفح تل غوادالوب وسط أرض المَعركة، وعلى اليمين، القوات الفَرنسية.
قرر لورنسز مهاجمة بويبلا من الشمال فقط على اليسار المكسيكي، وركز الهجوم في الغالب على الحصون، التي كانَ يعتقد أنها محصنة بشكل سيئ. ومع ذلك، اقترح ضباطه مرة أخرى محاولة الالتفاف حول الحصون ومهاجمة الجنوب لكن لورنسز رفض آرائهم. كان ينوي مهاجمة الحصون بـ 4000 جندي. ومع ذلك، بدأ هجومه في وقت متأخر من اليوم، مستخدمًا مدفعيته قبل الظهر بقليل، بينما تقدم مالشاة في وقت الظهيرة. في الهجوم الأول، استخدم لورنسز مدفعيته لقصف الحصون مباشرة قبل إطلاق رجاله في الساعة 11:45. ومع ذلك، فإن الحصون الحجرية صمدت، ربما بسبب حقيقة أن لورنسز وضع مدفعيته في مدى بعيد للحصول على زاوية أفضل. خلال المعركة، كان يحاول تغيير موقع المدفعية ولكن المحاولة كانت غير مجدية لأن منحدر حصن غوادالوب تفادى قوة القصف حيث كانت القذائف تتساقط على الأرض في بعض الأحيان. كانت المدافع الفرنسية ضعيفة وخفيفة للغاية بحيث لا يمكن أن تلحق أضرارًا جسيمة، ولم تحقق سوى مدافع هاوتزر ذات الـ 12 مدقة نتائج خطيرة بين القوات المكسيكية داخل الحصن، ولكن بحلول الهجوم الأول، استخدم الفرنسيون ذخيرة نصف مدفعية. أرسل الفرنسيون كتيبتين من الزواف لمهاجمة غوادالوب بينما غطت كتيبة من مشاة البحرية جناحها. تعرض الفرنسيون للنيران المكشوفة من كل من الحصون والخنادق، وبالتالي تعرضوا لخسائر مما أجبر لورنسز على تغيير تكتيكاته.
خلال الهجوم الثاني، خطط لورنسز للقيام بهجوم تحويل إلى الجنوب الشرقي من المدينة لجذب الانتباه والمدافعين عن الحصون. في الساعة 12:30 ظهرًا، بدأت المدفعية الفرنسية قصفها مرة أخرى على الحصون وشن الجنود الفرنسيون مرة أخرى هجومهم مع كتائب الزواف وكتيبة من الخَيالة الخَفيفة لمهاجمة حصن غوادالوب. ستغطي كتيبة مشاة البحرية جناحهم مرة أخرى بينما سيتقدم الخط 99 وبعض من الخَيالة الخَفيفة نحو المركز المكسيكي ويغطي أيضًا اليمين المكسيكي بعض من قوات المشاة المغطى من قبل لواء بورفيريو دياز. أثبت الهجوم الثاني نجاحًا أكبر حيث تمكنت كتائب الزواف الفرنسية من تسلق جدار غوادالوبي ورفع أحدهم العلم ثلاثي الألوان لكنهم صُدو وتراجعوا، في هذه الاثناء سقط لواء القوات الفرنسية، اللواء الذي حُمل في معركة ماجنتا ومعركة سولفرينو ، في خندق بالقرب من الحصن ولكن تم استرداده من قبل الزوافة الذين فقدوا بنيران مكسيكية. تم صد الهجوم المبكر أيضًا في من قبل القوات بقيادة الجنرال بورفيريو دياز ، الذي نجح في منعهم من مساعدة رفاقهم.
بحلول الهجوم الثالث، طلب الفرنسيون المشاركة الكاملة لجميع احتياطياتهم في حوالي الساعة 2 مساءً. نفدت ذخيرة المدفعية الفرنسية، لكن لورنسز لم يكن مستعدًا للاعتراف بالهزيمة حتى الآن، لذلك تم الأمر بالهجوم الثالث للمشاة دون أي نيران داعمة. وهاجمَ نفس الزواف ومشاة البحرية باتجاه الجناح الأيسر المكسيكي بينما سيغطي فوج المشاة البحري والمطاردون الأفارقة وسط المكسيك والجانب الأيمن. في الثالثة مساءً، هَطلَ المطر، جاعلاً ساحة المعركة زلقة وطينية. وضعت القوات المكسيكية دفاعًا قويًا ونزلت إلى الميدان للدفاع عن المواقع بين حصون التل.
عندما انسحب الفرنسيون من هجومهم الأخير، قام ساراجوزا وسلاح الخَيالة المكسيكي بمهاجمتهم من اليسار بينما كانت القوات المختبئة على طول الطريق تتمحور حولهم. تعرض الفرنسيون للمضايقة حتى خرجوا من نطاق المدفعية المكسيكية. خلافًا لأوامر قائده، أمر الجنرال بورفيريو دياز كتيبته إلى الأمام بمهاجمة الفرنسيين غير المنظمين أمامهم، لكن ساراجوزا أمره بالبقاء في موقعه والسماح للمدفعية بإنهاء العمل حتى الساعة 7 مساءً. انسحب لورنسز إلى مركز إقامته حوالي الساعة 4 مساءً، حيث قُتل 172 من رجاله مقابل 83 فقط من المكسيكيين ؛ يعتقد المؤرخون المكسيكيون أنه فقد 50 قتيلاً و 404 جريحًا و 127 سجينًا.
انتظر لورنسز يومين حتى يهاجم ساراجوزا مرة أخرى، لكن الجنرال تمسك بموقفه مدركًا أن معركة ميدانية مفتوحة مع الفرنسيين كانت هزيمة مضمونة. انسحب لورنسز بعد ذلك إلى أوريزابا ، لصد قوات ساراجوزا التي بَقيت تُطارده في معتكف قتالي حيث غنى المكسيكيون لامارسييز ، النشيد الليبرالي الفرنسي الذي حظره الإمبراطور.
كانت معركة بويبلا حدثًا ملهمًا للمكسيك خلال الحرب، وكانت حَدث مذهل لبقية العالم الذي توقع إلى حد كبير انتصارًا سريعًا للجَيش الفَرنسية. لن يعيش الجنرال ساراجوزا طويلاً بما يكفي للاحتفال بالنصر حيث توفي بعد أربعة أشهر بسبب حمى التيفود.
تباطأت القوات الفرنسية بسبب خسارتهم في بويبلا، وتراجعت وأعادت تجميع صفوفها، واستمر الغزو بعد أن أرسل نابليون الثالث بعزم قوات إضافية إلى المكسيك وعَزَلَ الجنرال لورنسز. انتصر الفرنسيون في النهاية في معركة بويبلا الثانية في 17 مايو 1863 وتَقدموا إلى مكسيكو سيتي. عندما سقطت العاصمة، أجبرت حكومة خواريز على النفي إلى الأجزاء الشمالية النائية من المكسيك.
بدعم من فرنسا، أصبح الأرشيدوق ماكسيميليان إمبراطورًا للمكسيك في الإمبراطورية المكسيكية الثانية التي لم تدم طويلاً. بحلول الوقت الذي تم فيه إنشاء هذا النظام الدمية ، دَعمت الولايات المتحدة حكومة خواريز ، وقلبت دفة الحرب.
في 9 مايو 1862 ، أعلن الرئيس بينيتو خواريز أن ذكرى معركة بويبلا ستكون عيدًا وطنيًا، يُنظر إليه على أنه "يوم معركة بويبلا" أو "سينكو دي مايو ".
سينكو دي مايو ليس اليوم الوطني للمكسيك، كما يساء فهمه في بعض الأحيان. أهم عطلة وطنية وطنية في المكسيك هي عيد الاستقلال، في 16 سبتمبر، إحياءً لذكرى نداء الحرب عام 1810 "صرخة دولوريس" ، والتي بدأت حرب الاستقلال. كما تلاحظ المكسيك تتويج حرب الاستقلال ، التي استمرت 11 عامًا، في 27 سبتمبر.
منذ الثلاثينيات من القرن الماضي، تم إجراء إعادة تمثيل لمعركة بويبلا كل عام في بينون دي لوس بانيوس، وهو نتوء صخري بالقرب من مطار مكسيكو سيتي الدولي.
أكاديمية فرقة روسجفارديا للأغاني والرقص ، المعروفة سابقًا باسم فرقة MVD ، هي أكاديمية رسمية للحرس الوطني لروسيا ووزارة الشؤون الداخلية في الاتحاد الروسي (Russian MVD). تأسست الفرقة في عام 1939 ، وهي تحمل تقاليد الجوقات والباليه للجيش الأحمر السوفيتي ، مع المغنين والموسيقيين والراقصين.
تاريخ الاكاديمية.
أنشأت فرقة MVD لخدمة ودعم الدولة السوفيتية. كانت مهمتها رفع الروح المعنوية للقوات، من خلال تمجيد المثل الأعلى للثورة ، والسماح للناس بإعادة إحياء روح ثورة أكتوبر واقتحام قصر الشتاء.
تأسست فرقة الكسندروف ، تحت رعاية وزارة الدفاع ، في عام 1928 ، وفرقة MVD التابعة لوزارة الشؤون الداخلية في عام 1939 ولكن تم حلها حتى عام 1974
تأسست Ensemble MVD في عام 1939 تحت إشراف ألكسندر فاسيليفيتش. أعاد الجنرال فيكتور إليسيف إنشاء الفرقة في عام 1974 عندما انضم كرئيس للجوقة ، ثم أصبح مديرًا لمجموعة MVD في عام 1985.
تضم الاكاديمية الموسيقى الروسية التقليدية ، والموسيقى المقدسة ، والأوبرا والموسيقى الشعبية ، مثل "كاتيوشا" و "كالينكا" و "كيرنينا" و "آفي ماريا".
منذ الثمانينيات من القرن الماضي ، قدمت فرقة MVD عروضًا في جميع القارات. حققت فرقة MVD أكثر من سبعة آلاف عرض في عدة لغات ، وأكثر من 20 مليون مشاهد حول العالم. والتقت فرقة MVD بالبابا يوحنا بولس الثاني في روما ، وشاركت في افتتاح دورة الألعاب الأولمبية الصيفية لعام 1980 في موسكو.
الوحدة العسكرية الوحيدة التابعة لـ MVD التي حصلت على "نجمة البلاتين" ، في شارع مخصص للفنانين الروس الكبار ، وتضم خمسين من فنانيها الذين حصلوا على لقب "فنان روسيا الفخري".
في عام 2014 ، افتتحت فرقة MVD والجوقة دورة الألعاب الأولمبية الشتوية في سوتشي ، بناءً على طلب منتجهم الفرنسي تييري وولف ، يغنون غلافًا لأغنية Daft Punk " Get Lucky ". في 29 ديسمبر من نفس العام ، أصدرت المجموعة غلاف فيديو لفاريل ويليامز " Happy ".
الجنرال فيكتور إليسيف.
ولد فيكتور إليسيف في 9 يونيو 1950 في موسكو. درس الموسيقى وتخرج من معهد الموسيقى الحكومية عام 1976. التحق بسلك وزارة الداخلية عام 1973 ، وأصبح مدير جوقة الجيش الأحمر عام 1985. انتخب "رجل العام للثقافة" عام 2007 ، وفاز في الصين عام 2009.
فنسنت نيكلو.
أراد التينور الفرنسي الشاب فينسينت نيكلو أن يسجل ألبومًا يحتوي على ألحان أوبرا رائعة. أرسل بعض الأغاني إلى تييري وولف ، مدير الفرقة MVD ، وكان الجنرال إليزيف مهتمًا. ثم دعت الجوقة نيكلو في جولتهم الفرنسية في مارس 2012 حيث غنى أغنيتين من ألبوم "أمينو" والنشيد الفرنسي "مارسيليز".
حصل ألبوم "أوبرا روج" لعام 2012 على جائزة بلاتينية ثلاثية مقابل 300000 نسخة مباعة.
تمت دعوة نيكلو للغناء مع فرقة MVD في الكرملين في موسكو في 10 نوفمبر 2012 ، بمناسبة الذكرى السنوية للثورة الروسية عام 1917. و هو أول فنان فرنسي تمت دعوته للغناء في هذا المكان.
في مارس 2013 ، قامت فرقة MVD بدعوة نيكلو مرة أخرى في جولتها في فرنسا وسويسرا وبلجيكا.
استمر التعاون بين فرقة MVD و نيكلو عندما أنتج تييري وولف الألبوم "O Fortuna" في أكتوبر 2013 في ألمانيا.
جوليا ميجينز.
خلال الإصدار الفرنسي ، "تم بث 300 جوقة لعيد الميلاد" في 25 ديسمبر 2012 ، على القناة الفرنسية TF1 ، قدمت السوبرانو الأمريكية جوليا ميجينز مع فنسنت نيكلو وجوقة الجيش الأحمر بعنوان "ليبيامو" من فيردي "لا ترافياتا" في ألبوم "أوبرا روج" .
سيلين ديون.
بثت سيلين ديون عرضًا في 24 نوفمبر 2012 على التلفزيون الفرنسي ، حيث قدمت أكبر أغانيها مع ضيوف الأمم المتحدة. في هذه المناسبة ، قامت فرقة MVD و Vincent Niclo بترجمة " All by Myself " بالقرب منها. دعت نيكلو لافتتاح الحفلات السبع التي قدمتها في باريس وأنفرز في نوفمبر وديسمبر 2013.
الباطن هي إحدى قُرى محافظة بيشة في الجنوب الغربي وتتبع منطقة عسير في المملكة العربية السعودية.
تقع قرية الباطن على مسافة 35 كليو متر غرب محافظة بيشة، تقع القرية على جسر وادي تبالة الذي يربط القرية بالطريق العام لرابط بين محافظتي بيشة وبلقرن، وقرية شديق. الذين يعتمدون عليها في الخدمات التعليمية والصحية. تتبع القرية مركز الثنية. وتتبع بلدية الثنية وتبالة.
في عام 2013، بلغ عدد سكان الباطن 2500 نسمة.
يوجد في الباطن مدرسة الباطن الابتدائية، ومشروع العبارة في مدخل القرية الوحيد، بدأ تنفيذ المشروع عام 1430 هـ. يوجد طريق اسفلت رئيسي للقرية بمساحة 11400 متر مربع، انتهى العمل فيه عام 1422 هـ.
يتبع قرية الباطن عدة أحياء منها وسط الباطن، الرطرطية، ضلعة، السلم، الشفا، الجدرة، قوز الشريف والمقطر.
سيحدث كسوف حلقي للشمس في 6 فبراير 2027. يحدث كسوف الشمس عندما يمر القمر بين الأرض والشمس ، وبالتالي يحجب صورة الشمس كليًا أو جزئيًا عن مشاهد على الأرض. يحدث الكسوف الحلقي للشمس عندما يكون القطر الظاهري للقمر أصغر من قطر الشمس ، مما يحجب معظم ضوء الشمس ويتسبب في ظهور الشمس على شكل حلقة (حلقة). يظهر الخسوف الحلقي على شكل كسوف جزئي فوق منطقة من الأرض يبلغ عرضها آلاف الكيلومترات.
كانت أطول مدة الكلية 58 ثانية فقط في 30 مايو 1612. تحدث جميع الكسوفات في هذه السلسلة عند العقدة الصاعدة للقمر.
تكرر السلسلة ميتونيك الخسوف كل 19 عامًا (6939.69 يومًا) ، وتستمر حوالي 5 دورات. تحدث الكسوف في نفس تاريخ التقويم تقريبًا. بالإضافة إلى ذلك ، تكرر سلسلة أوكتون الفرعية 1/5 من ذلك أو كل 3.8 سنوات (1387.94 يومًا). تحدث جميع الكسوفات في هذا الجدول عند العقدة الصاعدة للقمر.
إنتاج المضادات الحيوية يعد إنتاج المضادات الحيوية حدثًا طبيعيًا، وبفضل التقدم في العلم يمكن الآن تكرارها وتحسينها في البيئات المختبرية. بسبب اكتشاف البنسلين عن طريق الكسندر فليمنغ
، وجهود فلوري و ارنست تشين في عام 1938، وعلى نطاق واسع، أحرز إنتاج الأدوية تقدما . كما هو الحال مع الاكتشاف الأولي للبنسلين ، تم اكتشاف معظم المضادات الحيوية نتيجة لمصادفة. يمكن تقسيم إنتاج المضادات الحيوية إلى ثلاث طرق: التخمير الطبيعي ، والطرق شبه الاصطناعية ، والاصطناعية. مع استمرار المزيد من الجراثيم في تطوير مقاومة للمضادات الحيوية المنتجة حاليًا ، لا يزال البحث والتطوير للمضادات الحيوية الجديدة مهمًا. بالإضافة إلى البحث والتطوير في إنتاج مضادات حيوية جديدة ، فإن أنظمة توصيل إعادة التعبئة مهمة لتحسين فعالية المضادات الحيوية التي يتم إنتاجها حاليًا. شهدت التحسينات في هذا المجال القدرة على إضافة المضادات الحيوية مباشرة إلى الأجهزة المزروعة ، ورذاذ المضادات الحيوية للتسليم المباشر ، ومزج المضادات الحيوية مع غير المضادات الحيوية لتحسين النتائج. أدت زيادة سلالات البكتيريا المسببة للأمراض المقاومة للمضادات الحيوية إلى زيادة الإلحاح لتمويل البحث والتطوير بشأن المضادات الحيوية والرغبة في إنتاج مضادات حيوية جديدة وأفضل فاعلية.
تحديد المضادات الحيوية المفيدة.
على الرغم من التنوع الكبير في المضادات الحيوية المعروفة ، فإن أقل من 1٪ من العوامل المضادة للميكروبات لها قيمة طبية أو تجارية. على سبيل المثال ، بينما يحتوي البنسلين على مؤشر علاجي مرتفع لأنه لا يؤثر بشكل عام على الخلايا البشرية ، فإن هذا لا ينطبق على العديد من المضادات الحيوية. تفتقر المضادات الحيوية الأخرى ببساطة إلى الميزة مقارنة بالمضادات الحيوية المستخدمة بالفعل ، أو ليس لها تطبيقات عملية أخرى.
غالبًا ما يتم اكتشاف المضادات الحيوية المفيدة باستخدام عملية الفحص. لإجراء مثل هذا الغربال ، يتم استزراع عزلات للعديد من الكائنات الحية الدقيقة المختلفة ثم اختبارها لإنتاج منتجات قابلة للانتشار تمنع نمو كائنات الاختبار. معظم المضادات الحيوية التي تم تحديدها في مثل هذه الشاشة معروفة بالفعل وبالتالي يجب تجاهلها. يجب اختبار الباقي من حيث السمية الانتقائية والأنشطة العلاجية ، ويمكن فحص أفضل المرشحين وربما تعديلهم.
نسخة أكثر حداثة من هذا النهج هي برنامج تصميم عقلاني. يتضمن هذا الفحص الموجه نحو إيجاد منتجات طبيعية جديدة تثبط هدفًا معينًا ، مثل إنزيم موجود فقط في العامل الممرض المستهدف ، بدلاً من الاختبارات لإظهار التثبيط العام للاستنبات .
أظهر البحث في تحديد المضادات الحيوية أن هناك فرصة للابتعاد عن منهجية اكتشاف العشب ، وهي منهجية تزيد من فرص التلوث المتبادل. تتضمن هذه المنهجية الجديدة استخدام "أنواع اللاكتوباسلس" وتظهر منطقة واضحة للتثبيط بالإضافة إلى السماح بتحديد الحد الأدنى من التركيز المثبط.
تقنيات الإنتاج الصناعي.
يمكن استخدام علم الأحياء الدقيقة الصناعي لإنتاج المضادات الحيوية من خلال عملية التخمير ، حيث يتم زراعة الكائنات الحية الدقيقة المصدر في حاويات كبيرة (100،000 - 150،000 لتر أو أكثر) تحتوي على وسط نمو سائل. يتم التحكم عن كثب في تركيز الأكسجين ودرجة الحرارة ودرجة الحموضة والمغذيات. نظرًا لأن المضادات الحيوية عبارة عن مستقلبات ثانوية ، يجب التحكم في حجم السكان بعناية فائقة لضمان الحصول على الحد الأقصى من الغلة قبل موت الخلايا. بمجرد اكتمال العملية ، يجب استخراج المضاد الحيوي وتنقيته إلى منتج بلوري. يسهل تحقيق ذلك إذا كان المضاد الحيوي قابلًا للذوبان في مذيب عضوي . وإلا يجب إزالته أولاً عن طريق التبادل الأيوني أو الامتزاز أو الترسيب الكيميائي .
شبه الاصطناعية.
الشكل الشائع لإنتاج المضادات الحيوية في العصر الحديث هو شبه الاصطناعية. إنتاج المضادات الحيوية شبه الاصطناعية هو مزيج من التخمير الطبيعي والعمل المخبري لتعظيم المضاد الحيوي. يمكن أن يحدث التعظيم من خلال فعالية الدواء نفسه ، وكمية المضادات الحيوية المنتجة ، وفعالية المضاد الحيوي الذي يتم إنتاجه. اعتمادًا على الدواء الذي يتم إنتاجه والاستخدام النهائي للمضاد الحيوي المذكور يحدد ما يحاول المرء إنتاجه.
مثال على الإنتاج شبه الاصطناعي يتضمن عقار الأمبيسلين . تم تطوير مضاد حيوي بيتا لاكتام مثل البنسلين ، الأمبيسلين عن طريق إضافة مجموعة أمينية إضافية (NH 2 ) إلى مجموعة R من البنسلين. تعطي هذه المجموعة الأمينية الإضافية للأمبيسيلين نطاق استخدام أوسع من البنسلين. الميثيسيلين هو مشتق آخر من البنسلين واكتشف في أواخر الخمسينيات ، والفرق الرئيسي بين البنسلين والميثيسيلين هو إضافة مجموعتي ميثوكسي إلى مجموعة فينيل. تسمح مجموعات الميثوكسي هذه باستخدام الميثيسيلين ضد البكتيريا المنتجة للبنسليناز والتي من شأنها أن تكون مقاومة للبنسلين.
لا تنتج البكتيريا كل المضادات الحيوية. بعضها مصنوع بالكامل صناعياً في المختبر. وتشمل هذه فئة الكينولون ، والتي غالبًا ما يُنسب إليها حمض الناليديكسيك باعتباره أول ما يتم اكتشافه. مثل المضادات الحيوية الأخرى قبل اكتشاف حمض الناليديكسيك ، تم اكتشافه عندما كان جورج ليشر يحاول تصنيع الكلوروكين . ومع ذلك ، فقد اكتشف تحقيق حديث في أصل الكينولونات أن وصفًا للكينولونات حدث في عام 1949 وأنه تم تقديم براءات الاختراع بشأن الكينولونات قبل حوالي 5 سنوات من اكتشاف ليشر.
السلالات المستخدمة للإنتاج.
في السنوات الأولى من اكتشاف المضادات الحيوية ، كانت المضادات الحيوية التي يتم اكتشافها تنتج بشكل طبيعي المضادات الحيوية وقد تم إنتاجها إما عن طريق الفطريات ، مثل البنسلين المضاد الحيوي ، أو عن طريق بكتيريا التربة ، والتي يمكن أن تنتج المضادات الحيوية بما في ذلك الستربتومايسين والتتراسيكلين .
نادرًا ما تكون الكائنات الحية الدقيقة المستخدمة في التخمير متطابقة مع النوع البري . وذلك لأن الأنواع غالبًا ما يتم تعديلها وراثيًا لإنتاج أكبر قدر من المضادات الحيوية. طفرة وغالبا ما تستخدم، وتشجع عن طريق إدخال المطفرة مثل الأشعة فوق البنفسجية، الأشعة السينية أو بعض المواد الكيميائية. يمكن أن يؤدي انتقاء السلالات الأعلى إنتاجية وتكاثرها على مدى أجيال عديدة إلى زيادة الغلة بمقدار 20 ضعفًا أو أكثر. هناك تقنية أخرى تستخدم لزيادة الغلة وهي تضخيم الجينات ، حيث يمكن إدخال نسخ من الجينات المشفرة للإنزيمات المشاركة في إنتاج المضادات الحيوية مرة أخرى في الخلية ، عبر نواقل مثل البلازميدات . يجب أن ترتبط هذه العملية ارتباطًا وثيقًا بإعادة اختبار إنتاج المضادات الحيوية.
يتم إنتاج بعض المضادات الحيوية بشكل طبيعي عن طريق الفطريات. وتشمل هذه السيفالوسبورين الذي ينتج "أكريمونيوم كريسوجينوم ."
يتم إنتاج الجلداناميسين بواسطة ستربتومايسس هجروسكيبوسس .
ينتج الاريثروميسين عن طريق ما كان يسمى سربتومايسس ايرثيريوس ويعرف الآن باسم ساتشوبوليسبورز ايريثيرا "."
يتم إنتاج "الستربتومايسين بواسطة ستربتومايسس جريسيوس" .
يتم إنتاج التتراسيكلين بواسطة "سربتومايسس اريوفيسينس"
يتم إنتاج الفانكومايسين بواسطة سربتومايسس اورنتاليس ، المعروفة الآن باسم "Amycolatopsis orientalis ."
كان البنسلين هو أول المضادات الحيوية التي تم اكتشافها. بعد الاكتشاف ، كانت هناك مشكلة في تناول البنسلين الخام المنتج بشكل طبيعي وتطوير طريقة تسمح بإنتاج واسع النطاق لمضاد حيوي مهم سريريًا. على مدار سنوات عديدة ، تمكن فريق بقيادة فلوري وتشاين ومقره في أكسفورد من تنقية المضاد الحيوي وتركيزه وإنتاجه بنجاح.
لم يؤد التقدم في التكنولوجيا العلمية دائمًا إلى ظروف أفضل لإنتاج المضادات الحيوية. منذ عام 1987 لم يتم اكتشاف أصناف جديدة من المضادات الحيوية للإنتاج الصناعي والاستخدام على نطاق واسع. ومع ذلك ، أدت التطورات الجديدة في التسلسل الجيني والتكنولوجيا إلى تحسينات واكتشافات في مجال إنتاج المضادات الحيوية. لقد ثبت بالفعل أن الهندسة الجينية لمجموعات جينات المضادات الحيوية تؤدي إلى زيادة إنتاج المضادات الحيوية المختلفة.
طريقة إنتاج المضادات الحيوية وإيصالها.
لا تجعل المضادات الحيوية نفسها تعمل بكامل طاقتها ولا يمكن تسليمها بمجرد إنتاجها. في كثير من الأحيان يجب إجراء تعديلات على المضادات الحيوية لتحقيق أقصى قدر من الكفاءة. تشمل تعديلات ما بعد الإنتاج صنع المضادات الحيوية التي يتم رشها بالهباء الجوي لتفادي إلحاق الضرر غير الضروري بالبكتيريا الموجودة في أجزاء أخرى من الجسم وبدلاً من ذلك الذهاب مباشرة إلى الرئتين. يمكن أن تؤدي عدوى المستشفيات إلى مضاعفات خطيرة أثناء وفي فترة التعافي بعد الجراحة أو الإقامة في المستشفى بشكل عام. من خلال دمج الغرسات الجراحية مع المضادات الحيوية ، يمكن لمقدمي الرعاية الصحية ضرب منطقة معينة عالية الخطورة من العدوى دون الحاجة إلى استخدام جرعة كبيرة من المضادات الحيوية.
ميروبينيوم مضاد حيوي يدخل الجسم عن طريق الحقن. عندما يتم إنتاج الميروبينيم هو مضاد حيوي بلوري ، لذلك يجب مزجه بالمحلول قبل حدوث الحقن. خلال هذه العملية ، يتم خلط الميروبينيم مع كربونات الصوديوم ، ثم يتم تخفيفه في الماء وبعد ذلك يمكن حقنه.
يعد استخدام المضادات الحيوية ضروريا لأن التهابات الرئة مزعجة بشكل خاص ، وهذا هو سبب الحاجة إلى الاستهداف المباشر للعدوى. يمكن أن يكون للمضادات الحيوية واسعة الطيف آثار جانبية ضارة عندما يتم اتخاذ إجراءاتها أيضًا ضد البكتيريا الضرورية غير المسببة للأمراض الموجودة في الميكروبيوم البشري. يعتبر الهباء الجوي فعالاً في تجاوز الميكروبيوم الموجود في الجهاز الهضمي عن طريق توجيه المضاد الحيوي مباشرة إلى الرئتين. تتم هذه العملية بعد إنتاج المضاد الحيوي نفسه.
أثر ظهور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية على زرع الأجهزة الطبية. في بعض الحالات ، لم يعد كافيًا أن تكون الأجهزة معقمة عند زرعها في الفرد ، والآن يجب أن تكون سباقة في مكافحة العدوى البكتيرية. حيث يتم الآن إضافة هذه المضادات الحيوية إلى سطح الأجهزة المزروعة كطبقة إضافية للدفاع ضد خطر العدوى. أحد هذه العدوى هو التهاب العظم والنقي الذي يمكن أن يقدم تحديات فريدة في جهود العلاج ، وكان أحد الأساليب الجديدة هو إنشاء مسامير إسمنتية من المضادات الحيوية يمكن إدخالها في العظم المصاب. تم وصفها لأول مرة بواسطة بالي وهيرزنبرج للأظافر الأسمنتية المضادة للمضادات الحيوية غرضين ، كلاهما لتثبيت العظام التي تتم معالجتها ، والوقاية من عدوى ما بعد العملية. يتم إدخال مسامير إسمنتية من المضادات الحيوية أثناء الجراحة ، ويتم إنتاجها في وقت قريب من الإجراء باستخدام المواد المتوفرة في غرفة العمليات. يتم خلط المضادات الحيوية مع حشوة الأسمنت ثم تشكيلها حول مرساة داعمة ، وغالبًا ما يتم استخدام أنابيب الصدر لضمان التشكيل المناسب. تتميز أنابيب الصدر بأنها رخيصة الثمن ومنتشرة في كل مكان وقد ثبت أنها متجانسة في إنتاج مسامير الأسمنت المضاد الحيوي. تملأ المضادات الحيوية الفراغات داخل مصفوفة الأسمنت ، وعند التجفيف والتثبيت يمكن إدخالها في العظم. للمضاد الحيوي اتصال مباشر بمنطقة الإصابة ويحتفظ بخصائصه في التعامل مع العدوى. بالإضافة إلى المسامير الأسمنتية ، تم استخدام فواصل الأسمنت بالمضادات الحيوية لعلاج ومنع التهاب العظم والنقي ولفترة زمنية أطول. عند إنتاج مادة الأسمنت المضاد الحيوي ، من الضروري اختيار المضادات الحيوية التي ستكون فعالة في هذا الشكل الهجين ، وقد وجد أن المضادات الحيوية في شكل مسحوق واسعة الطيف هي الأفضل استخدامًا. هناك توصيات بشأن كمية المضادات الحيوية التي يتم استخدامها عند الخلط مع الأسمنت ، ولكن لم يتم وضع إرشادات على مستوى الصناعة.