بدأ الموسم رسمياً لنادي برشلونة في 11 أغسطس 2015 وتحديداً في مباراة كأس السوبر الأوروبي التي لعبها النادي امام نادي نادي إشبيلية الإسباني بطل دوري أوروبا موسم 2014–15 على ملعب بوريس بايتشادزه في عاصمة جورجيا تبليسي وفي مباراة كانت صعبة على برشلونة، قاد ميسي نادية للفوز بنتيجة 5–4 بعد أن امتدت المباراة إلى شوطين إضافيين تمكن ميسي من تسجيل هدفين خلال الوقت الأصلي للمباراة التي إنتهى وقتها الأصلي 4–4، وفي أواخر الشوط الإضافي الثاني تسبب ميسي في تسجيل هدف الفوز الخامس بعد أن استغل اللاعب بيدرو الكرة التي سددها ميسي وصدها حارس نادي إشبيلية وسجل منها هدف الفوز، بعدها بثلاث أيام سافر الفريق إلى مدينة بلباو معقل فريق أتلتيك بيلباو وعلى ملعب سان ماميس خسر برشلونة في مباراة الذهاب بنتيجة كبيرة بلغت 0–4 في مباراة عجز ميسي ورفاقة عن عمل أي شيء، في مباراة الإياب في كامب نو أحرز ميسي هدف لم يسعف فريقة وانتهت المباراة بنتيجة 1–1 وفشل ميسي ورفاقة من الفوز بتلك الكأس. في 27 أغسطس وخلال قرعة دوري الأبطال تسلم ميسي جائزة أفضل لاعب في أوروبا عن موسم 2014–15 للمرة الثانية في تاريخ اللاعب بعد حصولة على 49 صوتاً في الجولة الثانية للتصويت، في 17 سبتمبر وفي أولى مباريات نادي برشلونة في بطولة دوري أبطال أوروبا لموسم 2015–16 التي لعبها النادي امام نادي روما الإيطالي لعب ميسي مباراته رقم مئة في تلك البطولة، وفي الجولة السادسة في إطار بطولة الدوري الإسباني وخلال مباراة فريقة امام نادي لاس بالماس التي أُقيمت في 26 سبتمبر تعرض ميسي لإصابة كشفت التقارير الطبية من الموقع الرسمي لنادي برشلونة ان ميسي سيغيب بسببها لفترة تتراوح بين سبعة إلى ثمانية أسابيع عن الملاعب نظراً لتعرض الرباط الجانبي الداخلي للركبة اليسرى للإصابة، في 21 نوفمبر وبعد فترة غياب عن الملاعب ناهزت الثمانية أسابيع عاد ميسي للعب بعد تعافية من الاصابة ودخل بديلاً خلال الشوط الثاني في مباراة الكلاسيكو التي جمعت فريقة مع ريال مدريد في الجولة الثانية عشر من الدوري الإسباني وانتهت بفوز رفاق ميسي بنتيجة 4–0. شارك ميسي نادية أواخر عام 2015 في كأس العالم لأندية كرة القدم وأحرز هدف في نهائي البطولة التي حقق لقبها برشلونة، وقبل انتهاء سنة 2015 وتحديداً في 30 ديسمبر خاض ميسي مباراته رقم 500 بقميص برشلونة وكانت أمام نادي ريال بيتيس في بطولة الدوري، معززا موقعة كواحد من أكثر ستة لاعبين خوضاً للمباريات بقميص نادي برشلونة، في مطلع سنة 2016 توج ميسي بجائزة كرة الفيفا الذهبية بعد نيلة نسبة 41،33% من الاصوات عن أدائه خلال سنة 2015، الجولة الرابعة والعشرون من الدوري الإسباني جمعت برشلونة مع سيلتا فيغو بتاريخ 14 فبراير،إنتهت بنتيجة 6–1 لبرشلونة وأحرز ميسي خلالها هدفين، وأُثيرت ضجة إعلامية كبيرة بعد المباراة ليس للنتيجة الكبيرة، بل لطريقة الهدف الرابع الذي سجلة اللاعب الأوروغواياني لويس سواريز والذي جاء عن طريق ركلة جزاء نفذها ميسي بأسلوب تمهيد الكرة بتمريرة ضعيفة للأمام أكملها لويس سواريز في المرمى، وقد أطلق عليها الموقع الرسمي لنادي برشلونة ركلة الجزاء السحرية: ميسي–سواريز، في 17 فبراير وخلال بطولة الدوري أحرز ميسي هدفين في مرمى سبورتنغ خيخون كان هدف ميسي الأول الهدف رقم 300 للاعب في الدوري معززاً موقعة كهداف تاريخي للبطولة، أما هدفة الثاني فقد ذكرت صحيفة "إل موندو ديبورتيفو" التي تصدر في مدينة برشلونة أنه الهدف رقم 10،000 في تاريخ نادي برشلونة، لكن الموقع الرسمي للنادي أعلن بعدها بأسبوع أن الهدف رقم 10 ألآف بتاريخ النادي أُحرز خلال المباراة أمام نادي ارسنال اللندني بتاريخ 23 فبراير خلال ذهاب الدور ثمن النهائي ببطولة دوري أبطال أوروبا 2015–16 والتي إنتهت لمصلحة برشلونة بهدفين أحرزهما ميسي، في 3 مارس وخلال مباراة برشلونة مع رايو فايكانو في بطولة الدوري قاد ميسي نادية للفوز بنتيجة 5–1 بعد أن أحرز هاتريك هو الهاتريك رقم 35 له مع النادي في مختلف البطولات.