CALM/arwiki huggingface dataset:
يتم حصاد الأجسام المضادة الفأرية الناتجة واستخدامها لتطعيم الفئران الأخرى . الأجسام المضادة الناتجة في المجموعة الثانية من الفئران لها موقع ربط ثلاثي الأبعاد يحاكي الأجسام المضادة الأصلية التي تربط المستضدات المرتبطة بالورم . يتم دمج هذه الأجسام المضادة مع مادة مساعدة ويتم إعطاؤها كلقاح .
يقوم جهاز مناعة الفئران بشكل أساسي "بتضخيم" كتلة صغيرة من الأجسام المضادة TAA إلى كتلة أكبر بكثير تستخدم لتطعيم البشر. لأن الجسم المضاد المستخدم بعملية «المضاد الذاتي» يشبه إلى حد كبير الحاتمة الأصلية للمستضد، يمكن استخدام هذه الأجسام المضادة للحث على الاستجابات المناعية من الخلية إلى الضد المضاد لمولد معين TAA ..e.g عندما يعطى كلقاح للإنسان. يتم استخدامها بشكل رئيسي لمرضى السرطان المعرضين لخطورة عالية.
تمرد على السفينة باونتي هو تمرد وقع على متن سفينة  البحرية الملكية البريطانية  في جنوب المحيط الهادئ  عام 1789، وقد يشير العنوان إلى:
جيمس ويليام تشارلز بنينغتون (حوالي 1807-22 أكتوبر 1870)، كان خطيبًا وقسيسًا وكاتبًا وإبطاليًا أمريكي من أصل أفريقي نشط في بروكلين في نيويورك. هرب في التاسعة عشرة من عمره من العبودية في ولاية ماريلاند الغربية ووصل إلى نيويورك. قُبِل في جامعة ييل كأول طالب أسود بعد العمل في بروكلين وتلقيه بعض التعليم. أكمل الدراسات وأصبح كاهنًا في الكنيسة الأبرشانية، وعمل لاحقًا أيضًا في الكنائس المشيخية للأبرشانيين في هارتفورد بولاية كونيتيكت ونيويورك. خدم الأبرشانيون في ناتشيز بولاية ميسيسيبي، وبورتلاند بولاية مين، وجاكسونفيل بولاية فلوريدا بعد الحرب الأهلية.
كان بنينغتون مناصرًا لإلغاء العبودية في فترة ما قبل الحرب الأهلية، وأحد المندوبين الأمريكيين في المؤتمر العالمي الثاني حول الرق في لندن. تصادف وجوده في اسكتلندا في عام 1850 مع إصدار الكونغرس الأمريكي قانون الرقيق الهارب. بقي بنينغتون في الجزر البريطانية بسبب زيادة الخطر على العبيد الهاربين في الشمال، وذلك بينما عمل بعض الأصدقاء على شراء حريته من سيده السابق ثم من ممتلكاته. جمع بنينغتون الأموال لحركة الإلغاء في دائرة المحاضرات العامة في إنجلترا.
كتب بنينغتون ونشر ما يُعتبر أول كتاب تاريخي للسود في الولايات المتحدة بعنوان "أصل وتاريخ الملونين" (1841). نُشِرت مذكراته بعنوان "الحداد الهارب" لأول مرة في عام 1849 في لندن.
وُلد جيمس للعبودية في عام 1807 في مزرعة تيلمان على الشاطئ الشرقي لماريلاند. مُنِح في الرابعة من عمره ووالدته إلى فريسبي تيلمان، نجل سيدهما، بمثابة هدية زفافه. نقلهم تيلمان الأصغر إلى مزرعته الجديدة التي عُرِفت باسم روكلاند، بالقرب من هاجرستاون في غرب ماريلاند. تلقى جيمس التدريب هناك في النجارة والحدادة. هرب من المزرعة في 28 أكتوبر عام 1827 في سن التاسعة عشرة، وترك وراءه والديه وأحد عشر شقيقًا.
وصل جيمس إلى مقاطعة آدمز في بنسلفانيا بعد سلسلة من المغامرات السيئة، وأخذه الكويكريين ويليام وفيبي رايت. كانا سعيدان لمساعدة الهارب من العبودية، وبدأ كلاهما في تعليمه القراءة والكتابة ودفع أجور له مقابل عمله. حصل جيمس على الاسم الأوسط «ويليام» من صاحبه، واللقب «بنينغتون» من إسحاق بنينغتون، وهو رجل إنجليزي كان بارزًا في تاريخ الكويكرز.
الحرب الأهلية وما بعدها.
عُرِف بنينغتون بأنه من دعاة السلام، ولكنه ساعد في تجنيد القوات السوداء لصالح جيش الاتحاد خلال الحرب الأهلية الأمريكية (1861-1865). استلم منصب قسيس في ناتشيز بولاية ميسيسيبي لفترة قصيرة عند انتهاء الحرب. استُدعي بعد ذلك إلى بورتلاند في مين حيث خدم لمدة ثلاث سنوات.
عاد إلى الجنوب في أوائل عام 1870 حيث عُيِّن من قبل الكنيسة المشيخية للخدمة في فلوريدا. نظم تجمعًا أبرشانيًا أمريكيًا من أصل أفريقي في جاكسونفيل. توفي هناك في 22 أكتوبر عام 1870 بعد مواجهة قصيرة مع المرض.
الإرث والأوسمة.
منحت جامعة هايدلبرغ بنينغتون درجة دكتوراه فخرية في اللاهوت في عام 1849. أنشأت الجامعة جائزة جيمس دبليو. سي. بنينغتون تكريمًا له. تُقدّم هذه الجائزة للعلماء الذين قدموا عملًا مميزًا في مواضيع مهمة لبنينغتون. كان الحائز الأول ألبرت جوردي رابوتو، وذلك بالإضافة إلى كل من إيفلين بروكس هيغينبوثام، ولوري مافلي كيب وويليام إل. أندروز.
كحل أبيض هو مسلسل سعودي يتحدث عن فتاة اسمها رهف، تعاني من مشاكل مع أسرتها، وزواج والدها من أمرأة أخرى، وعندها يٌعجب بها شاب مهووس يقرر اختطافها، ويبدأ في ابتزازها، مما يجعل الفتاة في وضع نفسي صعب، المسلسل من بطولة تركي اليوسف وشيماء سبت والعنود سعود، وتأليف نور الحجي، وإخراج محمد حشكي
جون ميرسر لانغستون (14 ديسمبر 1829-15 نوفمبر 1897): مناصر لإلغاء العبودية ومحامٍ ومربٍّ وناشط ودبلوماسي وسياسي في الولايات المتحدة. وهو أمريكي من أصل أفريقي، أصبح أول عميد لكلية الحقوق في جامعة هوارد وساعد على إنشاء القسم. كان أول رئيس لما يدعى الآن جامعة ولاية فرجينيا، وهي كلية سوداء تاريخيًا.
وُلد حرًا في فرجينيا لسيدة حرة من عرق مختلط ووالد زارع (طبقة اجتماعية) أبيض، في عام 1888 انتُخب لانغستون للكونغرس الأمريكي مشكِّلًا أول ممثل للألوان من فرجينيا. انتُخب جوزيف هاين ريني، عضو الكونغرس الجمهوري الأسود من ولاية كارولينا الجنوبية، عام 1870 خلال عصر إعادة الإعمار.
في عصر جيم كرو في القرن التاسع عشر، كان لانغستون واحدًا من خمسة أمريكيين من أصل أفريقي انتُخبوا للكونغرس من الجنوب قبل أن تصدر الولايات الكونفدرالية السابقة الدساتير والقواعد الانتخابية بين عامي 1890 و1908، وقد كانت في الأساس تحرم السود من حق الاقتراع، وتبعدهم عن السياسة. بعد ذلك، لم يُنتخَب أي أمريكي من أصل أفريقي من الجنوب حتى عام 1973، عند قبول قانون حقوق الاقتراع الفيدرالي لعام 1965 لفرض حقوق الامتياز الدستوري.
تمركزت مسيرة لانغستون المبكرة في أوهايو، حيث بدأ مع شقيقه الأكبر تشارلز هنري لانغستون عمله الذي استمر طوال حياته من أجل الحرية للأمريكيين من أصل أفريقي والتعليم والمساواة في الحقوق والاقتراع. في عام 1855 كان من أوائل الأمريكيين من أصل أفريقي في الولايات المتحدة ممن انتُخبوا للمناصب العامة، إذ انتُخب أمين سر البلدية في أوهايو. كان الأخوان عراب وعم الشاعر الشهير لانغستون هيوز، على التوالي.
وُلد جون ميرسر لانغستون حرًا في عام 1829 في مقاطعة لويزا بولاية فيرجينيا، وكان الابن الأصغر بين ابنة وثلاثة أبناء للأم لوسي جين لانغستون، وهي امرأة حرة من أصول أفريقية وأمريكية مختلطة. ربما كانت أصولها تعود لقبيلة بامونكي المحلية. كان والدهم رالف كوارلز، وهو زارع أبيض من إنجلترا وسيد لوسي السابق. حرر كوارلز لوسي وابنتهما ماريا في عام 1806، ضمن ما كان علاقة بينهما لأكثر من 25 عامًا. بعد ذلك، ولد أبناؤهم الثلاثة أحرارًا، إذ كانت والدتهم حرة. كان أخوا جون الأكبر سنًا هما جدعون وتشارلز هنري.
أنجبت لوسي ثلاثة أطفال آخرين من شريك آخر قبل أن تنتقل إلى البيت الكبير وتعمق علاقتها مع كوارلز. ولد أبناؤهما الثلاثة بعد ذلك. من بين الأخوة غير الأشقاء الأكبر سنًا، كان ويليام لانغستون الأكثر تعاملًا مع أبناء كوارلز. بعد وفاة والدهم، انتقل معهم ومع وصي عليهم إلى شيليكوث، أوهايو.
قبل وفاته، رتب رالف كوارلز لجعل صديقه الصاحبي وليام غوتش وصيًا لأطفاله. بناء على طلب كوارلز، بعد وفاة كلا الوالدين في عام 1833 حين كان جون لانغستون في الرابعة من عمره، انتقل غوتش مع الأولاد وأخيهم غير الشقيق ويليام لانغستون إلى شيليكوث، أوهايو، في ولاية حرة. ترك كوارلز أموالًا لتعليم الأولاد. في عام 1835، التحق الأخوان الأكبران جدعون وتشارلز بمدرسة أوبرلين التحضيرية، وكانا أول طالبين أمريكيين من أصل أفريقي ينالان القبول فيها. كان جدعون يشبه والده كثيرًا. في سن 21، أخذ جدعون اسم كوارلز اسمًل أخيرًا وأصبح يُعرف بجدعون كوارلز. خلال هذا الوقت، عاش الشاب جون ميرسر لانغستون في سينسيناتي، وقضى جزءًا من ذلك الوقت مع جون وودسون وزوجته. التحق أيضًا بمدرسة جيلمور الثانوية الخاصة.
تبع الأخ الأصغر من عائلة لانغستون إخوته، والتحق ببرنامج أوبرلين التحضيري. حصل جون لانغستون على درجة البكالوريوس في عام 1849 ودرجة الماجستير في اللاهوت في عام 1852 من كلية أوبرلين. رفضت كليات الحقوق في نيويورك وأوهايو طلب قبوله بسبب عرقه، درس لانغستون القانون (أو «قرأ القانون»، كما كانت الممارسة الشائعة آنذاك) بصفته متدربًا على يد المحامي وعضو الكونغرس الأمريكي الجمهوري فليمون بليس؛ قُبل في نقابة المحامين في ولاية أوهايو عام 1854. في أوهايو، ارتبط لانغستون ارتباطًا وثيقًا بالمحامي المناصر للتحرير من العبودية شيرلوك جيمس أندروز.
التنميط الظاهري الرقمي هو مجال متعدد التخصصات من العلوم، تم تعريفه من قِبَل Jukka-Pekka Onnela في عام 2015 بأنه "التحديد الكمّي اللحظي للنمط الظاهري البشري على المستوى الفردي في الموقع باستخدام بيانات الأجهزة الرقمية الشخصية"، وتحديدًا الهواتف الذكيّة. ويمكن تقسيم البيانات إلى مجموعتين فرعيتين، تسمى البيانات النشطة والبيانات غير النشطة، فالبيانات النشطة تتطلب مدخلات نشطة من المستخدمين ليتم إنتاجها، أما البيانات الغير نشطة فلا تحتاج إلى مشاركة نشطة من المستخدمين، مثل بيانات الاستشعار وأنماط استخدام الهاتف.
تعتبر الهواتف الذكيّة مناسبة جدًا لعملية التنميط الظاهري الرقمي، وذلك يعود لامتلاكها على نطاق واسع، ومدى تفاعل المستخدمين معها، بالإضافة إلى ثراء البيانات التي يمكن جمعها منها. يمكن استخدام بيانات الهواتف الذكية لدراسة الأنماط السلوكية والتفاعلات الاجتماعية والتنقل البدني والنشاط الحركي الإجمالي وإنتاج الكلام، من بين أمور أخرى. وفي السنوات القليلة الماضية زادت ملكية الهواتف الذكية بشكل ملحوظ. فعلى سبيل المثال زادت ملكية الهواتف الذكية بين البالغين في الولايات المتحدة من 35٪ في عام 2011 إلى 64٪ في عام 2015، و في عام ٢٠١٧ ما يقدّر بنحو ٩٥٪ من الأميركيين يمتلكون هاتفًا محمولًا من نوع ما و ٧٧٪ يمتلكون هواتف ذكية.
يمكن أن يوفر استخدام جمع البيانات الغير نشطة من أجهزة الهواتف الذكية معلومات دقيقة ذات صلة بالأنماط الظاهرية للأمراض النفسية وغيرها من الأنماط المرضية. من ضمن هذه البيانات الغير نشطة هي بيانات نظام تحديد المواقع العالمي (GPS) وتستخدم لمراقبة الموقع المكاني، وبيانات مقياس التسارع لتسجيل الحركة والنشاط الحركي، وأيضًا سجلات المكالمات والرسائل لتوثيق المشاركة الاجتماعية مع الآخرين.
تم طرح مصطلح "النمط الظاهري الرقمي" في مجال التكنلوجيا الحيويّة من قِبل Sachin H. jain و John Brownstein.
هارييت فورتين بورفيس (1810 - 11 يونيو 1875)، أمريكية من أصل إفريقي، مُناصرة لإبطال العبودية ولمنح النساء حقهن في التصويت. شكّلت مع والدتها وأخواتها جمعية فيلادلفيا النسائية لمكافحة العبودية. استضافت أحداثًا مناهضة للعبودية في منزلها مع زوجها روبرت بورفيس الذي كان يدير محطة للسكك الحديدية تحت الأرض. أسس روبرت وهارييت أيضًا معهد غيلبرت ليسيوم. حاربت ضد الفصل العنصري ومن أجل حق السود في التصويت بعد الحرب الأهلية.
هارييت ديفي فورتين، وُلدت في فيلادلفيا عام 1810، وهي واحدة من ثمانية أطفال لوالديها جيمس فورتين وشارلوت فاندين فورتين. كان جيمس فورتين رجل أعمال ثريًا. تعد عائلة فورتين، أكثر العائلات السود شهرةً في المدينة، وعُرفت بلطفها وحسن ضيافتها. كان والدها واحدًا من أعظم 100 رجل أمريكي من أصل إفريقي، وفقًا للبروفيسور موليفي كيتي أسانتي في 2002.
ساعد جيمس وشارلوت في تأسيس وتمويل ست منظمات داعية لإبطال العبودية. استقر العديد من المشاركين في إلغاء عقوبة الإعدام الذين زاروا فيلادلفيا في بيت فورتين. أسست شارلوت وابنتيها مع الناشطة لوكريشا موت، أول منظمة لإلغاء العبودية المزدوجة في الدولة، وهي جمعية فيلادلفيا النسائية لمكافحة العبودية.
أنشأ والدها مدرسة خاصة مع غريس دوغلاس. التحقت هارييت وأشقاؤها بالمدرسة، تعلّموا اللغات الأجنبية والموسيقى من قبل معلمين خاصين. كان لديها أختان أصغر سنًا وهما سارة ومارغريتا، وُلدتا في 1814 و1815، وأخت تدعى ماري إيزابيلا، وأربع إخوة هم: جيمس وويليام ديز وروبرت بريدجز وتوماس.
قرأت هارييت مجموعة واسعة من كتب الأدب، بما في ذلك الروايات والأعمال الدينية والنقد والأدب المناهض للعبودية ووليم شكسبير. انخرطت في النقاشات واستمتعت بالقراءة. بحثت عن أشخاص لديهم اهتمامات مماثلة في الموسيقى والفن والأدب. كانت هارييت عضوًا في جمعية الأدب الأنثوي للسود، وجمعية إدغورث الأدبية.
تزوجت في منزل عائلتها في 13 سبتمبر عام 1831 من أمريكي إفريقي ذي بشرة فاتحة، اسمه روبرت بورفيس من ولاية كارولينا الجنوبية. كان روبرت رجلًا ثريًا مثل والدها. ثرثر بعض الناس حول الاختلاف في لون بشرتهم. عُرف بورفيس بإلغائه لعقوبة الإعدام ومناهضته للعبودية، وكان منفتحًا جدًا على تاريخ عائلته. عمل الزوجان معًا على مصالحهما المشتركة ونشاطهما في الإصلاح.
وظفت العائلة خادمات في المنزل، وهذا ما أعطى لهارييت الوقت الكافي للعمل بنشاط على القضايا المهمة بالنسبة لها. كان لمنزل وأراضي هارييت الأنيقة على الطراز الإنجليزي تأثير مريح على الزوار. اعتُبر المكان المفضل للأعضاء الناشطين، مثل: ويليام لويد جاريسون وجورج بنسون وجورج طومسون.
تزوجت سارة أخت هارييت من شقيق روبرت، جوزيف بورفيس، كتبت العديد من المقالات والقصائد تحت أسماء مستعارة. ألّف فرانك جونسون، وهو قائد فرقة، موسيقى لقصيدتها قبر العبد، التي كانت تُعزف غالبًا في الأحداث المناهضة للعبودية. عاشا بالقرب من عائلة روبرت وهارييت. توفيت زوجة روبرت شقيق هارييت وأصبح أرملًا في عام 1840، وعاشت ابنته شارلوت مع عائلة بورفيس وتلقت تعليمها من مُدرّس خاص. لم يعتقد روبرت أنها ستحصل على تعليم جيد في المدينة، بسبب الفصل العنصري في فيلادلفيا. عاشت شارلوت في سالم بولاية ماساتشوستس مع عائلة سوداء بارزة أخرى عام 1853.
تراوحت أعمار أطفال هارييت الثمانية ما بين سنة و18 عامًا في عام 1850. كان ابنها تشارلز بورلي بورفيس طبيبًا ومعلمًا في كلية الطب وأول أمريكي إفريقي يدير مستشفى مدنيًا. حضر كلية أوبرلين وكلية ووستر الطبية (مدرسة الطب بجامعة كيس وسترن ريسرف). خدم خلال الحرب الأهلية، كطبيب وممرض في جيش الاتحاد.
مهنا بن صالح بن حسين أبا الخيل عينه الإمام فيصل بن تركي أميرًا في بريدة عام 1280 هجرية، وتعاقبت أسرته الامارة من بعده، وكان قبل ذلك يملك بعض القوافل لنقل الحجاج من العراق إلى الاراضي المقدسة مكة المكرمة والمدينة المنورة. تعود جذور أسرة مهنا أبا الخيل إلى آل نجيد من الصواعد من المنابهة من بني وهب من قبيلة عنزة من قبائل أسد بن ربيعة بن نزار بن معد بن عدنان.
وقد ضرب به المثل السعودي الشهير والمتداول أيضًَا في دول الخليج (جاك يا مهنا ما تمنى) وكذلك أيضاً ضرب به مثل على شجاعته (ما غزا مع مهنا).
رسول أهل القصيم.
كان أول نشاط سياسي له أن أرسله أهل القصيم مندوبا إلى الإمام فيصل بن تركي عام 1265 هجرية، وذلك لطلب الصلح بعد الاضطرابات في منطقة القصيم فلم يزل يتودد إليه ويذكر له الأمر الذي عمدوه عليه، فكتب لهم الامام أنهم يدفعون الزكاة ويركبون معه غزاة ويدخلون في الجماعة والسمع والطاعة. فرجع لهم مهنا الصالح بذلك وتحقق عند الامام قبولهم بما بلغهم به رسولهم، وأنهم قبلوا منه النصح الذي دعاهم اليه وأطاعوا الصلح واتفقوا عليه.
تولي الإمارة.
قبل توليه الإمارة دارت عدة أحداث من أهمها استمرار الاضطرابات في القصيم وتغيير عدة أمراء في فترة لا تتجاوز السنتين كان آخرهم سليمان الرشيد من اسرة العليان الاسرة التي حكمت بريدة قبل مهنا، فقرر الامام فيصل بن تركي تعيين مهنا عام 1280 هجرية لما يملك من علاقات مع رجال وكبار البلد بالإضافة إلى علاقاته خارج المدينة مع الامام فيصل وبعض الولاة في العراق, كما أنه منح الوسام المجيدي من الدرجة الرابعة عام 1289 هجرية الموافق 1872 ميلادية، وأيضا منح نفس الوسام أمير عنيزة زامل السليم.
استمر في الامارة 12 سنة، استقرت الأوضاع نسبيا في زمنه اذ لم تكن بريدة والقصيم بشكل عام طرف في النزاع القائم آنذاك بين أبناء الامام فيصل بن تركي عبد الله وسعود اذ كان الصراع مستشري بينهم منذ وفاة فيصل بن تركي عام 1282 هجرية، وكان قد أستمال أهل البلد وكثر أعوانه وكان صاحب ثروة ومال فقام على العليان أمراء البلد سابقا، وأجلى كل من يخافه منهم ويخشى شرهم فساروا إلى بلد عنيزة، استمر في الامارة حتى تم اغتياله عام 1292 هجرية.
اتفق على قتل مهنا 12 رجلا من اسرة العليان المقيمين في عنيزة فدخلوا بلد بريدة آخر ليلة الجمعة 19 من محرم عام 1292 هجرية، ودخلوا في بيت على طريق مهنا إذا خرج لصلاة الجمعة واختفوا فيه فلما خرج لصلاة الجمعة خرجوا عليه من البيت وقتلوه ثم ساروا إلى قصر مهنا الجديد المعروف فدخلوه وتحصنوا فيه، فقام أبناء مهنا وعشيرتهم وأهل بريدة وحصروهم في القصر المذكور وثار الحرب بينهم وبين العليان المذكورين فضرب ال عليان علي بن محمد بن صالح أبا الخيل برصاصة فوقع ميتا ثم ضربوا حسن بن عودة أبا الخيل برصاصة فوقع ميتا فقام ال أبا الخيل ومن معهم من أهل بريدة وحفروا حفرا تحت المقصورة التي فيها ال عليان ووضعوا بارودا وأعلقوا فيه النار فثار البارود وسقطت المقصورة بمن فيها فمات بعضهم تحت الهدم وبعضهم أمسكوه وقتلوه، ولم يسلم منهم الا إبراهيم بن غانم، ومن أعيان المقتولين صالح ال محمد وابن اخيه عمر ال محمد وابن اخيه الثاني إبراهيم ال محمد وعبد الله بن حسن ال محمد، وتولى امارة بريدة حسن آل مهنا بعد أبيه.
علم الوراثة اللاجيني للسرطان هو دراسة التعديلات الوراثية اللاجينية للحمض النووي للخلايا السرطانية التي لا تنطوي على تغيير في تسلسل النوكليوتيدات و بدلاً من ذلك تنطوي على تغيير في طريقة التعبير عن الشفرة الجينية. وقد تكون التعديلات اللاجينية مهمة أو حتى أكثر أهمية من الطفرات الجينية في تحول الخلية إلى السرطان.و يحدث فقدان التعبير عن الجينات في السرطانات بشكل متكرر حوالي 10 مرات عن طريق إسكات النسخ (الناجم عن فرط مثيلة المروج اللاجيني لجزر CpG ) من الطفرات. وكما Vogelstein وآخرون نشير إلى أنه في سرطان القولون والمستقيم عادة ما يكون هناك حوالي 3 إلى 6 طفرات سائق و 33 إلى 66 طفرة متغيرة أو ركاب. ومع ذلك في أورام القولون مقارنة مع الغشاء المخاطي القولوني المجاور الذي يظهر بشكل طبيعي و هناك حوالي 600 إلى 800 جزر CpG ذات ميثيل كثيف في محفزات الجينات في الأورام بينما لا يتم تمثيل جزر CpG هذه في الغشاء المخاطي المجاور. يعد التلاعب بالتغيرات الجينية الوعائية أمرًا رائعًا للوقاية من السرطان واكتشافه وعلاجه. وفي أنواع مختلفة من السرطان، ومجموعة متنوعة من آليات جينية يمكن مضطرب مثل إسكات الجينات القامع الورم و تفعيل من الجينات المسرطنة التي غيرت الدليل السياسي الشامل جزيرة مثيلة أنماط و هيستون التعديلات والتقلبات من البروتينات الحمض النووي ملزم و يتم الآن استخدام العديد من الأدوية التي لها تأثير جيني في العديد من هذه الأمراض.
مثيلة الحمض النووي.
وفي الخلايا الجسدية تنتقل أنماط مثيلة الحمض النووي بشكل عام إلى الخلايا الوليدة بدقة عالية. وعادة يحدث هذا المثيلة فقط في السيتوزينات التي تقع على 5 'إلى الغوانوزين في ثنائي النوكليوتيدات CpG من حقيقيات النواة ذات الترتيب الأعلى. ومع ذلك تختلف مثيلة DNA الوراثية اللاجينية بين الخلايا الطبيعية والخلايا الورمية في البشر. وغالبًا ما يتم عكس ملف تعريف مثيلة CpG "الطبيعي" في الخلايا التي تصبح مولدة للأورام. وفي الخلايا الطبيعية تكون جزر CpG السابقة للمحفزات الجينية غير ممزوجة بشكل عام وتميل إلى أن تكون نشطة نسبيًا ، في حين تميل ثنائيات CpG الفردية الأخرى في جميع أنحاء الجينوم إلى الميثيل. ومع ذلك غالبًا ما تكون جزر CpG السابقة للمحفزات الجينية الكابتة للورم مفرطة الميثيل في الخلايا السرطانية ، في حين يتم تقليل مثيلة CpG لمناطق المروج الورمي وتسلسل التكرار الطفيلي.
يمكن أن يؤدي فرط المثيلة في مناطق محفز الجينات الكابتة للورم إلى إسكات تلك الجينات. يسمح هذا النوع من الطفرات اللاجينية للخلايا بالنمو والتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه مما يؤدي إلى تكوين الورم. وتتسبب إضافة مجموعات الميثيل إلى السيتوزينات في أن يلتف DNA بإحكام حول بروتينات الهيستون مما ينتج عنه DNA الذي لا يمكن أن يخضع للنسخ (DNA الصامت بالنسخة). وعادة ما يتم إسكات الجينات بشكل نسبي بسبب فرط المثيلة المعززة بما يلي: مثبط كيناز يعتمد Cyclin p16 ، مثبط دورة الخلية ؛ MGMT ، جين إصلاح الحمض النووي . APC ، منظم دورة الخلية ؛ MLH1 ، جين إصلاح الحمض النووي. و BRCA1 ، جين آخر لإصلاح الحمض النووي. في الواقع ، يمكن أن تصبح الخلايا السرطانية مدمنة على إسكات النسخ ويعود السبب إلى فرط المثيلة المحرض لبعض الجينات الكابتة للأورام الرئيسية ، وهي عملية تعرف باسم إدمان الجينات.
يؤدي فرط مثيلة ثنائي نيوكليوتيد CpG في أجزاء أخرى من الجينوم إلى عدم استقرار الكروموسوم بسبب آليات مثل فقدان البصمة وإعادة تنشيط العناصر القابلة للاستبدال . ويزيد فقدان بصمة جين عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF2) من خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم ويرتبط بمتلازمة بيكويث-ويديمان مما يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الأطفال حديثي الولادة. وفي الخلايا السليمة توجد النيوكليوتيدات CpG ذات الكثافة المنخفضة في مناطق الترميز وغير الترميز . يتم كبت التعبير عن بعض التتابعات المتكررة وإعادة التركيب الاختزالي في الوسطيات من خلال المثيلة
يحتوي الجينوم الكامل للخلية السرطانية على ميثيل سيتوزين أقل بكثير من جينوم الخلية السليمة. وفي الواقع تمتلك جينومات الخلايا السرطانية مثيلة أقل بنسبة 20-50 ٪ في ثنائي نوكليوتيدات CpG الفردية عبر الجينوم. وعادة ما تكون جزر CpG الموجودة في مناطق المروج محمية من مثيلة الحمض النووي. وفي الخلايا السرطانية تكون جزر CpG ناقصة الميثيل المناطق المرافقة لجزر CpG التي تسمى شواطئ جزيرة CpG هي المكان الذي تحدث فيه معظم مثيلة الحمض النووي في سياق CpG dinucleotide. يتم ميثيل الخلايا السرطانية بشكل احتمالي في شواطئ جزيرة CpG. في الخلايا السرطانية ينتقل فرط المثيلة في شواطئ جزيرة CpG إلى جزر CpG أو ينتقل hypomethylation من جزر CpG إلى شواطئ جزيرة CpG مما يزيل الحدود الوراثية الوراثية الحادة بين هذه العناصر الجينية. في الخلايا السرطانية "نقص تروية الدم العالمي" بسبب الاختلال في ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTs) قد يشجع على إعادة التركيب الانقسامية وإعادة ترتيب الكروموسوم مما يؤدي في النهاية إلى اختلال الصيغة الصبغية عندما تفشل الكروموسومات في الانقسام بشكل صحيح أثناء الانقسام الفتيلي .
إن مثيلة CpG Island مهمة في تنظيم التعبير الجيني ولكن مثيلة السيتوزين يمكن أن تؤدي مباشرة إلى زعزعة استقرار الطفرات الجينية وحالة خلوية سرطانية. السيتوزينات المميتة تجعل التحلل المائي لمجموعة الأمين والتحول التلقائي إلى الثيمين أكثر ملاءمة. ويمكن أن يسبب تجنيد زائف لبروتينات الكروماتين . ميثيلات السيتوزين تغير كمية امتصاص ضوء الأشعة فوق البنفسجية لقاعدة النوكليوتيد مما يخلق dimers بيريميدين . عندما ينتج عن الطفرة فقدان تغاير الزيجوت في مواقع الجينات الكابتة للورم وقد تصبح هذه الجينات غير نشطة. يمكن أن يكون لطفرات زوج قاعدة واحدة أثناء النسخ تأثيرات ضارة.
تعديل الهيستون.
يحتوي الحمض النووي الحقيقي النواة على بنية معقدة. يتم لفه بشكل عام حول بروتينات خاصة تسمى الهستونات لتشكيل بنية تسمى النواة . يتكون النواة من مجموعتين من 4 هيستونات : H2A و H2B و H3 و H4 بالإضافة إلى ذلك يساهم الهيستون H1 في تغليف الحمض النووي خارج النواة. يمكن لبعض الإنزيمات المعدلة للهستون أن تضيف أو تزيل المجموعات الوظيفية إلى الهستونات وتؤثر هذه التعديلات على مستوى نسخ الجينات الملفوفة حول هذه الهستونات ومستوى تكرار الحمض النووي. تميل ملفات تعديل الهيستون للخلايا السليمة والسرطانية إلى الاختلاف.
تُظهر الخلايا السرطانية نقصًا في الأشكال أحادية الأسيتيل وثلاثي الميثيل من الهيستون H4 (انخفاض H4ac و H4me3) بالمقارنة مع الخلايا السليمة . وبالإضافة إلى ذلك أظهرت نماذج الفأرة أن انخفاض في الهيثون H4R3 ثنائي الميثيل غير المتماثل (H4R3me2a) من المروج p19ARF مرتبط بحالات أكثر تقدمًا من الأورام الخبيثة والانبثاث. في نماذج الفأرة ، يزداد فقدان أستلة الهيستون H4 وثلاثي ميثيل مع استمرار نمو الورم. إن فقدان الهيستون H4 Lysine 16 acetylation (H4K16ac) ، وهو علامة على الشيخوخة في التيلوميرات ، يفقد بشكل خاص أستيلته. يأمل بعض العلماء أن هذه الخسارة الخاصة في أستلة الهستون قد تتم معالجتها بمثبط هيستون ديسيتيلياز (HDAC) الخاص بـ SIRT1 ، وهو HDAC خاص بـ H4K16
علامات هيستون الأخرى المرتبطة تكون الأورام وتشمل زيادة deacetylation (انخفاض أستلة) من الهستونات H3 وH4، انخفضت trimethylation من هيستون H3 ليسين 4 ( H3K4me3 )، وزيادة monomethylation من هيستون H3 ليسين 9 ( H3K9me ) وtrimethylation من هيستون H3 يسين 27 ( H3K27me3 ). يمكن لهذه التعديلات الهيستون إسكات جينات الورم على الرغم من انخفاض مثيلة جزيرة CpG للجين (وهو حدث ينشط عادة الجينات).
ينظم الجين الكابت للورم p53 إصلاح الحمض النووي ويمكن أن يسبب موت الخلايا المبرمج في الخلايا غير المنظمة. أوضح E Soto-Reyes و F Recillas-Targa أهمية بروتين CTCF في تنظيم تعبير p53. CTCF ، أو عامل ربط CCCTC ، هو بروتين إصبع الزنك الذي يعزل المروج p53 من تراكم علامات الهيستون القمعية. في أنواع معينة من الخلايا السرطانية ، لا يرتبط بروتين CTCF بشكل طبيعي ، ويقوم المروج p53 بتجميع علامات الهيستون القمعية ، مما يتسبب في انخفاض تعبير p53.
قد تحدث الطفرات في آلية اللاجينية نفسها أيضًا ومن المحتمل أن تكون مسؤولة عن تغيير الملامح الجينية للخلايا السرطانية. يتم الحفاظ على المتغيرات الهيستونية لعائلة H2A بشكل كبير في الثدييات ، وتلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم العديد من العمليات النووية عن طريق تغيير بنية الكروماتين . أحد المتغيرات الرئيسية H2A ، H2A. X ، يشير إلى تلف الحمض النووي مما يسهل توظيف بروتينات إصلاح الحمض النووي لاستعادة السلامة الجينومية. متغير آخر H2A. Z يلعب دورًا مهمًا في كل من تنشيط الجينات والقمع. مستوى عال من H2A. تم الكشف عن تعبير Z في العديد من السرطانات ويرتبط بشكل كبير بالانتشار الخلوي وعدم الاستقرار الجينومي. يعد الماكرو H2A1 المتغير الهيستوني مهمًا في التسبب في العديد من أنواع السرطانات ، على سبيل المثال في سرطان الخلايا الكبدية. تتضمن الآليات الأخرى انخفاضًا في H4K16ac قد يكون ناتجًا عن انخفاض نشاط نشاط أستيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) أو زيادة في نزع الأمين بواسطة SIRT1. وبالمثل وهو تعطيل انزياح الإطار طفرة في HDAC2 و deacetylase هيستون الذي يعمل على العديد من هيستون الذيل lysines ، ارتبط مع السرطان تظهر أنماط أستلة هيستون تغير. تشير هذه النتائج إلى آلية واعدة لتغيير الملامح الجينية من خلال تثبيط أو تعزيز الإنزيم.
يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي الناتج عن ضوء الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين والسموم البيئية والمواد الكيميائية الأيضية إلى عدم استقرار الجينوم والسرطان. يتم التوسط في استجابة تلف الحمض النووي لفواصل الحمض النووي المزدوجة الشريط (DSB) جزئيًا من خلال تعديلات الهيستون. في DSB ، يعيد مركب البروتين MRE11 - RAD50 - NBS1 (MRN) ترنح توسع الشعريات المتحور (ATM) كيناز الذي يفسر الفسفوريلات Serine 129 من Histone 2A. MDC1 ، وسيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1 يرتبط بفسفوببتيد ، وقد تنتشر فسفرة H2AX عن طريق حلقة تغذية مرتدة إيجابية لتوظيف MRN-ATM وفسفرة. TIP60 acetylates و γH2AX ، وهو بعد ذلك polyubiquitylated . RAP80 ، وهو وحدة فرعية من مركب بروتين قابلية الإصابة بسرطان الثدي من النوع 1 لإصلاح الحمض النووي ( BRCA1 -A) ،و يربط ubiquitin المرتبط بالهستونات. يقوم نشاط BRCA1-A باعتقال دورة الخلية عند نقطة التفتيش G2 / M ، مما يسمح بوقت لإصلاح الحمض النووي أو قد يبدأ موت الخلايا المبرمج .
إسكات جينات MicroRNA.