CALM/arwiki huggingface dataset:
ويمكن أن يسبب فيروس الورم الحليمي للأرنب القطني (CRPV) ثآليل منتجة في مضيفه الأصلي في جنس الأرانب في أمريكا الشمالية "Sylvilagus" .و قد تكون هذه الثآليل التي تشبه القرن هي الأساس الأصلي للأساطير الحضرية للأرنب الأمريكي "ذو القرون" Jackalope و European "Wolpertinger" . ويمكن أن تصاب الأرانب المحلية الأوروبية (جنس "Oryctolagus" ) بشكل عابر بفيروس CRPV في بيئة المختبر ، و نظرًا لأن الأرانب المحلية الأوروبية لا تنتج فيروسًا ذريًا معديًا فإنها تعتبر مضيفًا عرضيًا أو "مسدودًا" لـ CRPV.
كما تم توثيق الانتقال بين الأنواع لفيروس الورم الحليمي البقري من النوع 1. في مضيفه الطبيعي (الماشية) يحرض BPV-1 ثآليل جلدية ليفية كبيرة. ويمكن أن تؤدي عدوى BPV-1 للخيول وهي مضيف عرضي للفيروس و إلى تطور أورام حميدة تعرف باسم الساركويد .و حفزت الأهمية الزراعية لـ BPV-1 جهدًا ناجحًا لتطوير لقاح ضد الفيروس.
وقد حددت بعض التقارير فيروسات الورم الحليمي في القوارض الأصغر مثل الهامستر السوري والفأر الأفريقي المتعدد الثدييات والفأر الأوراسي . ومع ذلك لا توجد فيروسات حلقية معروفة بأنها قادرة على إصابة فئران المختبر. وكان الافتقار إلى نموذج فأري قابل للتتبع لعدوى فيروس الورم الحليمي (بابيلوما) أحد القيود الرئيسية على الفحص المختبري لفيروسات الورم الحليمي.
ومن المعروف أن أربعة فيروسات حُليميَّة تُصيب الطيور: Fringilla coelebs papillomavirus 1، Francolinus leucoscepus papillomavirus 1، Psittacus erithacus papillomavirus 1 and Pygoscelis adeliae papillomavirus 1. كل هذه الأنواع لها جينة (E9) ذات وظيفة غير معروفة مما يشير إلى أصل مشترك.
ويعتقد أن تطور فيروسات الورم الحليمي بطيء مقارنة بالعديد من أنواع الفيروسات الأخرى ولكن لا توجد قياسات تجريبية متاحة حاليًا. وربما يرجع ذلك إلى أن جينوم فيروس الورم الحليمي يتكون من حمض نووي مزدوج الجديلة مستقر وراثيًا والذي يتم نسخه بدقة عالية بواسطة آلة نسخ الحمض النووي للخلية المضيفة.
يعتقد أن فيروسات الورم الحليمي تتطور بشكل عام مع نوع معين من الحيوانات المضيفة على مدى سنوات عديدة على الرغم من وجود أدلة قوية ضد فرضية التطور المشترك. وفي مثال سريع بشكل خاص ، تطورت HPV-16 بشكل طفيف مع توسع السكان في جميع أنحاء العالم وتختلف الآن في مناطق جغرافية مختلفة بطريقة تعكس على الأرجح تاريخ الهجرة البشرية.
تختلف أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأخرى مثل HPV-13 ، قليلًا نسبيًا في مجموعات بشرية مختلفة. وفي الواقع يشبه تسلسل فيروس الورم الحليمي البشري 13 بشكل كبير فيروس الورم الحليمي من البونوبو (المعروف أيضًا باسم الشمبانزي الأقزام). وليس من الواضح ما إذا كان هذا التشابه ناتجًا عن الانتقال الأخير بين الأنواع أو لأن فيروس الورم الحليمي البشري -13 لم يتغير إلا قليلاً جدًا في السنوات الست أو نحو ذلك منذ اختلاف البشر والبونوبو.
ويقدر أن أحدث سلف مشترك لهذه المجموعة من الفيروسات كان موجودًا .
إن هناك خمسة أجناس رئيسية تصيب البشر وهي (ألفا ، بيتا ، جاما ، مو ونو). تطور أحدث سلف مشترك لهذه الأجناس - . قُدِّر أن أحدث سلف لجاما قد تطور بين و .
الورم الحلمي غير قابلة لليلفها وهذا يعني أن القشرة الخارجية أو قفيصة الفيروس لا تغطيها الدهون غشاء . إن بروتين فيروسي واحد يُعرف باسم L1 ضروري وكافٍ لتشكيل كبسولة 55-60 نانومتر تتكون من 72 كبسولة على شكل نجمة (انظر الشكل). مثل معظم الفيروسات غير المغلفة يكون الغطاء هو المنتظم هندسيًا ويقدم تناظرًا متساوي السطوح . و إن الجسيمات الشبيهة بالفيروسات المجمعة ذاتيًا والمكونة من L1 هي أساس مجموعة ناجحة من لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري الوقائي المصممة لاستحضار الأجسام المضادة المحايدة للفيروسات التي تحمي من الإصابة بفيروس الورم الحليمي البشري الأولي. على هذا النحو ، papillomaviridæ مستقرة في البيئة .
جينوم فيروس الورم الحليمي هو جزيء DNA دائري مزدوج الجدائل ~ 8000 زوج أساسي في الطول. ويتم تعبئتها داخل قشرة L1 مع بروتينات الهيستون الخلوية والتي تعمل على لف وتكثيف الحمض النووي.
تحتوي كبسولة فيروس الورم الحليمي أيضًا على بروتين فيروسي يعرف باسم L2 وهو أقل وفرة. وعلى الرغم من عدم وضوح كيفية ترتيب L2 داخل الفيروس فمن المعروف أنه يؤدي العديد من الوظائف المهمة بما في ذلك تسهيل تعبئة الجينوم الفيروسي في الفيروسات الوليدة وكذلك الدخول المعدي للفيروس إلى الخلايا المضيفة الجديدة و يعتبر L2 مفيدًا كهدف محتمل لقاحات HPV الواقية على نطاق أوسع.
وعلى الرغم من أن العديد من الفيروسات تقدم 72 كبسولة ، فإن الورم الحليمي فريد تقريبًا من حيث أن جميع كبسولاته مصنوعة من تفاعلات الخماسي بين البروتينات. وتظهر الفيروسات الأيكوزاهيدرالية الأخرى بدقة 12 كبسولة خماسية فقط أي كبسولات أخرى ستكون تفاعلات بروتين سداسي.و لذلك كان الورم الحليمي أول استثناء معروف لـ "نظرية شبه التكافؤ" والتي تنص بشكل أساسي على أن أغطية الفيروس تشبه غولدبرغ متعدد الوجوه . وفي الواقع تبين أن تخطيط البروتين في الورم الحليمي لا يتوافق مع أي متعدد الوجوه الكروية المعروفة و لذلك كان هيكلها سؤالًا مفتوحًا لأكثر من عقدين. تم الرد على السؤال في نهاية المطاف في عام 2003 من قبل Reidun Twarock ، باستخدام نموذج يستند إلى بلاط بنروز مع بروتينين في ديمر يحل محل المعين وثلاثة بروتينات في أداة تشذيب تحل محل طائرة ورقية.
خصوصية الأنسجة.
تتكاثر فيروسات الورم الحليمي بشكل حصري في الخلايا الكيراتينية و تشكل الخلايا الكيراتينية الطبقات الخارجية من الجلد بالإضافة إلى بعض الأسطح المخاطية مثل داخل الخد أو جدران المهبل، و تتكون هذه الأنسجة السطحية والمعروفة باسم الظهارة الحرشفية الطبقية من طبقات مكدسة من الخلايا المسطحة و تتشكل طبقات الخلايا من خلال عملية تعرف باسم التمايز الخلوي حيث تصبح الخلايا الكيراتينية تدريجياً متخصصة وتشكل في النهاية سطحًا صلبًا متشابكًا يمنع فقدان الرطوبة ويعمل كحاجز ضد مسببات الأمراض.و يعتقد أن الخلايا الجذعية الكيراتينية الأقل تمايزًا التي تم تجديدها على الطبقة السطحية هي الهدف الأولي للعدوى المنتجة لفيروس الورم الحليمي. وتعتمد الخطوات اللاحقة في دورة الحياة الفيروسية بشكل صارم على عملية تمايز الخلايا الكيراتينية. ونتيجة لذلك يمكن أن تتكاثر فيروسات الورم الحليمي فقط في أنسجة سطح الجسم.
دخول معدي.
يمكن لفيروسات الورم الحليمي الوصول إلى الخلايا الجذعية للخلايا الكيراتينية من خلال الجروح الصغيرة المعروفة باسم الصدمات الدقيقة في الجلد أو السطح المخاطي. وتعزز التفاعلات بين L1 والسكريات الكبريتية على سطح الخلية التعلق الأولي بالفيروس. وثم يتمكن الفيروس من الدخول من سطح الخلية عن طريق التفاعل مع مستقبلات معينة على الأرجح عبر alpha-6 beta-4 Integrin ، ونقله إلى الحويصلات المغلقة بغشاء تسمى إندوسومات . يعطل بروتين الكبسولة L2 غشاء الإندوسوم من خلال الببتيد الموجب المخترق للخلايا مما يسمح للجينوم الفيروسي بالهروب والمرور إلى جانب L2 إلى نواة الخلية.
استمرار الفيروسية.
بعد الإصابة الناجح لالقرنية فإن الفيروس يعبر عن E1 و E2 البروتينات والتي هي للتكرار والحفاظ على الحمض النووي الفيروسي كما تعميما يصبوغ . وتعمل الجينات الفيروسية E6 و E7 على تعزيز نمو الخلايا عن طريق تعطيل بروتينات مثبط الورم p53 و pRb . ويمكن للخلايا الجذعية الكيراتينية في الطبقة القاعدية الظهارية الحفاظ على جينومات فيروس الورم الحليمي لعقود.
إنتاج فيروس النسل.
ويقتصر التعبير عن الجينات الفيروسية المتأخرة L1 و L2 على تمييز الخلايا الكيراتينية في الطبقات الخارجية من الجلد أو سطح الغشاء المخاطي.و يرتبط التعبير المتزايد عن L1 و L2 عادةً بزيادة كبيرة في عدد نسخ الجينوم الفيروسي ويُعتقد أن هذا التقييد للتعبير الجيني المتأخر الفيروسي يمثل شكلاً من أشكال التهرب المناعي نظرًا لأن الطبقات الخارجية للظهارة الحرشفية الطبقية تخضع لمراقبة محدودة نسبيًا بواسطة خلايا الجهاز المناعي.
ويتم تجميع فيروسات النسل المعدية الجديدة في نواة الخلية . طورت فيروسات الورم الحليمي آلية لإطلاق الفيروسات في البيئة. وتستخدم أنواع أخرى من فيروسات الحيوانات غير المغلفة عملية تحويضية نشطة لقتل الخلية المضيفة مما يسمح بإطلاق جزيئات فيروس النسل. وغالبًا ما ترتبط هذه العملية الغدة بالالتهاب والتي قد تؤدي إلى هجوم مناعي ضد الفيروس. وفيروسات الورم الحليمي تستغل التقشر كآلية إطلاق خفية غير التهابية.
الارتباط بالسرطان.
على الرغم من أن بعض أنواع فيروس الورم الحليمي يمكن أن تسبب السرطان في الأنسجة الظهارية التي يعيشون فيها فإن السرطان ليس نتيجة نموذجية للعدوى. وعادة ما يحدث تطور السرطانات التي يسببها فيروس الورم الحليمي على مدى سنوات عديدة. وارتبط فيروس الورم الحليمي بتطور سرطان عنق الرحم وسرطان القضيب وسرطانات الفم . كما لوحظ وجود ارتباط مع سرطان الفرج وسرطان الكلى مع التمايز الحرفي في المرضى الذين يعانون من المثانة العصبية. ويوجد سرطان يسبب فيروسات الورم الحليمي الذي يشفر بروتينين صغيرين يسمى E6 و E7 يحاكيان السرطان الذي يسبب الأورام طريقة عملها هي أنها تحفز النمو غير الطبيعي للخلايا وتحجب دفاعاتها الطبيعية. كما أنها تعمل على العديد من بروتينات الإشارات التي تتحكم في الانتشار والاستماتة.
دراسة مخبرية.
حقيقة أن دورة حياة فيروس الورم الحليمي تتطلب بدقة تمايز الخلايا الكيراتينية قد شكلت حاجزًا كبيرًا أمام دراسة فيروسات الورم الحليمي في المختبر حيث أنها تحولت دون استخدام خطوط الخلايا التقليدية لتنمية الفيروسات. ونظرًا لأنه يمكن استخراج فيروسات BPV-1 المعدية من الثآليل الكبيرة التي يسببها الفيروس على الماشية فقد كان نوعًا من أنواع فيروس الورم الحليمي النموذجي لسنوات عديدة. كما تم استخدام CRPV وفيروس الورم الحليمي عن طريق الفم (ROPV) وفيروس الورم الحليمي الفموي (COPV) على نطاق واسع للدراسات المختبرية. وبمجرد اكتشاف الباحثين أن هذه الفيروسات تسبب السرطان عملوا معًا لإيجاد لقاح له. وحاليًا إن الطريقة الأكثر فعالية لتحقيق ذلك هي محاكاة فيروس يتكون من بروتين L1 ولكنه يفتقر إلى الحمض النووي. وبشكل أساسي يقوم نظام المناعة لدينا ببناء دفاعات ضد العدوى ولكن إذا كانت هذه العدوى لا تسبب المرض فيمكن استخدامها كقاح. يوضح إدخال PDB 6bt3 كيف تهاجم أسطح الأجسام المضادة سطح الفيروس لتعطيله.
وقد تم نشر بعض أنواع فيروس الورم الحليمي البشري المنقولة جنسيًا باستخدام نظام "xenograft" للماوس حيث يتم زرع الخلايا البشرية المصابة بفيروس الورم الحليمي البشري في الفئران التي تعاني من نقص المناعة . في الآونة الأخيرة نجحت بعض المجموعات في عزل فيروس الورم الحليمي البشري - 16 المعدية من آفات عنق الرحم البشرية. ومع ذلك فإن عزل الفيروسات المعدية باستخدام هذه التقنية أمر شاق وعائد الفيروسات المعدية منخفض جدًا.
يمكن محاكاة تمايز الخلايا الكيراتينية "في المختبر" عن طريق تعريض الخلايا الكيراتينية المستزرعة لواجهة الهواء / السائل. كان تكييف أنظمة "ثقافة الطوافة" هذه مع دراسة فيروسات الورم الحليمي اختراقاً هاماً "في" الدراسة "المختبرية" لدورة الحياة الفيروسية. ومع ذلك فإن أنظمة تربية الطوافة مرهقة نسبيًا ويمكن أن يكون غلة فيروس الورم الحليمي البشري المعدي منخفضًا.
يوفر تطوير نظام قائم على الخميرة يسمح بتكرار فيروس الورم الحليمي البشري المستقر وسيلة مريحة وسريعة وغير مكلفة لدراسة العديد من جوانب دورة حياة فيروس الورم الحليمي البشري (أنجليتي 2002). على سبيل المثال يمكن إعادة إنشاء النسخ المعتمدة على E2 ، وتضخيم الجينوم والتغليف الفعال للحمض النووي HPV كامل الطول بسهولة في الخميرة (أنجليتي 2005).
و تم تطوير طرق عابرة عالية الإنتاجية في الآونة الأخيرة لإنتاج فيروسات زائفة من فيروس الورم الحليمي البشري تحمل جينات مراسل. وعلى الرغم من أن الفيروسات الكاذبة ليست مناسبة لدراسة جوانب معينة من دورة الحياة الفيروسية وتشير الدراسات الأولية إلى أن هيكلها ودخولها المعدية الأولية إلى الخلايا ربما تكون مشابهة في العديد من الطرق لفيروسات الورم الحليمي الأصلي.
ويرتبط فيروس الورم الحليمي البشري بجزيئات الهيبارين على سطح الخلايا التي يصيبها. وقد أظهرت الدراسات أن بلورة L1 كبسولات المعزولة تحتوي على سلاسل الهيبارين التي تتعرف عليها خطوط أخاديد اللايسين على سطح الفيروس، أيضا أولئك الذين لديهم أجسام مضادة يظهرون أنه يمكنهم منع هذا الاعتراف.
التنظيم الجيني والتعبير الجيني.
وينقسم جينوم فيروس الورم الحليمي إلى منطقة مبكرة (E) ، يشفر ستة إطارات قراءة مفتوحة (ORF) (E1 و E2 و E4 و E5 و E6 و E7) ويتم التعبير عنها فورًا بعد الإصابة الأولية لخلية مضيفة وآخر المنطقة (L) ترميز بروتين قابس رئيسي L1 وبروتين قابس صغير L2. ويتم ترميز جميع ORFs الفيروسية على حبلا DNA واحد (انظر الشكل). ويمثل هذا اختلافًا كبيرًا بين فيروسات الورم الحليمي والفيروسات المتعددة لأن نوع الفيروس الأخير يعبر عن جيناته المبكرة والمتأخرة عن طريق النسخ ثنائي الاتجاه لكل من خيوط الحمض النووي. وكان هذا الاختلاف عاملاً رئيسيًا في إنشاء الإجماع على أن فيروسات الورم الحليمي والفيروسات المتعددة ربما لم تشارك أبدًا سلفًا مشتركًا ، على الرغم من أوجه التشابه اللافتة في هياكل الفيروسات الخاصة بهم.
بعد إصابة الخلية المضيفة و يتم تنشيط المروج المبكر HPV16 ويتم نسخ الحمض النووي الريبي الأولي متعدد الكتل الذي يحتوي على جميع ORFs الستة المبكرة.و يحتوي هذا الحمض النووي الريبي متعدد الكتل على ثلاثة exons واثنان من الإنترونات ويخضع لربط RNA النشط لتوليد أشكال متعددة من mRNAs. واحد من الحمض النووي الريبي الاسمي المقسم ، E6 * I ، بمثابة E7 mRNA لترجمة E7 oncoprotein. وعلى النقيض من ذلك يلزم وجود إنترون في E6 ORF الذي لا يزال سليماً بدون ربط للترجمة من E6 oncoprotein. ومع ذلك فإن النسخ المبكر الفيروسي يخضع لتنظيم E2 الفيروسي ومستويات E2 العالية يقمع النسخ. وتتكامل جينومات فيروس الورم الحليمي البشري في الجينوم المضيف عن طريق تعطيل E2 ORF ، مما يمنع قمع E2 على E6 و E7. وبالتالي فإن تكامل الجينوم الفيروسي في جينوم DNA المضيف يزيد من تعبير E6 و E7 لتعزيز الانتشار الخلوي وفرصة الورم الخبيث.
ينشط المروج الفيروسي المتأخر الرئيسي في المنطقة المبكرة الفيروسية فقط في الخلايا المتمايزة ويمكن تعزيز نشاطه بشكل كبير عن طريق تضاعف الحمض النووي الفيروسي. إن النص المتأخر هو أيضا RNA متعدد الأوجه يحتوي على اثنين من الإنترونات وثلاثة exons. ويعتبر الربط RNA البديل لهذا النص المتأخر ضروريًا للتعبير L1 و L2 ويمكن تنظيمه بواسطة عناصر RIS وعناصر الربط المضيفة.
المناقشة الفنية لوظائف الجين الورم الحليمي.
وعادة ما يتم تحديد الجينات الموجودة في جينوم فيروس الورم الحليمي بعد التشابه مع الجينات الأخرى التي تم تحديدها مسبقًا. ومع ذلك قد تكون بعض إطارات القراءة المفتوحة الزائفة مخطئة على أنها جينات بعد وضعها في الجينوم وقد لا تكون جينات حقيقية. وينطبق هذا بشكل خاص على بعض إطارات القراءة المفتوحة E3 و E4 و E5 و E8.
E1.
ويشفر بروتينًا يرتبط بالأصل الفيروسي للنسخ المتماثل في منطقة التحكم الطويلة للجينوم الفيروسي. ويستخدم E1 ATP لممارسة نشاط helicase الذي يفصل خيوط الحمض النووي وبالتالي تحضير الجينوم الفيروسي للنسخ بواسطة عوامل تضاعف DNA الخلوي.
E2.
يعمل بروتين E2 كمنظم نسخ رئيسي للمروجين الفيروسيين الموجودين أساسًا في منطقة التحكم الطويلة. ,يحتوي البروتين على مجال معاملات مرتبط بمنطقة مفصلة غير منظمة نسبيًا بمجال ربط DNA مميز. يسهل E2 ربط E1 بالأصل الفيروسي للنسخ المتماثل. ويستخدم E2 أيضًا بروتينًا خلويًا يعرف باسم برومودومين -4 (Brd4) لربط الجينوم الفيروسي بالكروموسومات الخلوية. ويضمن هذا الارتباط بالمصفوفة النووية للخلية التوزيع الأمين للجينوم الفيروسي لكل خلية ابنة بعد انقسام الخلية.و يُعتقد أن E2 يعمل كمنظم سلبي للتعبير عن الجينات الورمية E6 و E7 في الخلايا الكيراتينية المصابة بفيروس HPV. وتميل التغيرات الجينية مثل دمج الحمض النووي الفيروسي في كروموسوم الخلية المضيفة التي تعطل التعبير E2 إلى زيادة التعبير عن الجينات الورمية E6 و E7 مما يؤدي إلى التحول الخلوي وربما المزيد من زعزعة الاستقرار الجيني.
هذا الجين المفترض الصغير موجود فقط في عدد قليل من أنواع فيروس الورم الحليمي. إن الجين لا يُعرف على أنه بروتين ولا يبدو أنه يؤدي أي وظيفة.
E4.
وعلى الرغم من أن البروتينات E4 يتم التعبير عنها بمستويات منخفضة خلال المرحلة المبكرة من العدوى الفيروسية إلا أن التعبير عن E4 يزداد بشكل كبير خلال المرحلة المتأخرة من العدوى. وبعبارة أخرى ، فإن تسمية "E" قد تكون تسمية خاطئة. في حالة HPV-1 و يمكن أن يمثل E4 ما يصل إلى 30 ٪ من إجمالي البروتين على سطح الثؤلول. ويعتقد أن بروتين E4 من العديد من أنواع فيروس الورم الحليمي لتسهيل الإفراج الفيريون في البيئة عن طريق تعطيل خيط متوسط من الخلايا الكيراتينية الهيكل الخلوي . إن الطفرات الفيروسية غير القادرة على التعبير عن E4 لا تدعم النسخ عالي المستوى للحمض النووي الفيروسي ولكن ليس من الواضح حتى الآن كيف يسهل E4 نسخ الحمض النووي. وكما ثبت أن E4 يشارك في القبض على الخلايا في مرحلة G2 من دورة الخلية .
E5.
E5 هي بروتينات صغيرة مسعورة للغاية تعمل على زعزعة وظيفة العديد من بروتينات الغشاء في الخلية المصابة. ويعمل بروتين E5 لبعض أنواع فيروس الورم الحليمي الحيواني (بشكل رئيسي نوع فيروس الورم الحليمي البقري 1) كورم سرطاني في المقام الأول عن طريق تنشيط إشارات تعزيز نمو الخلية لمستقبلات عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية . ومع ذلك يبدو أن بروتينات E5 من فيروسات الورم الحليمي البشري المرتبطة بالسرطان تنشط سلسلة الإشارة التي بدأها عامل نمو البشرة عند ربط الليجاند. كما ثبت أن HPV16 E5 و HPV2 E5 يقللان من تنظيم التعبير السطحي لبروتينات الفئة الأولى المعقدة للتوافق النسيجي ، والتي قد تمنع الخلايا المصابة من التخلص من الخلايا التائية القاتلة .
E6.
E6 هو 151 ببتيد من الأحماض الأمينية يشتمل على شكل من نوع 1 بتسلسل إجماعي - (T / S) - (X) - (V / I) -COOH. كما أن لديها زخارف إصبع من الزنك .
إن لـ E6 أهمية خاصة لأنه يبدو أن له أدوارًا متعددة في الخلية ويتفاعل مع العديد من البروتينات الأخرى. ومع ذلك فإن دورها الرئيسي هو التوسط في تدهور p53 وهو بروتين كبت ورم رئيسي مما يقلل من قدرة الخلية على الاستجابة لتلف الحمض النووي .
وقد ثبت أيضًا أن E6 يستهدف البروتينات الخلوية الأخرى وبالتالي يغير العديد من مسارات التمثيل الغذائي . إن أحد هذه الأهداف هو NFX1-91 ، الذي يقمع عادة إنتاج التيلوميراز وهو بروتين يسمح للخلايا بتقسيم عدد غير محدود من المرات. وعندما يتحلل NFX1-91 بواسطة E6 تزداد مستويات الإنزيم تيلوميراز مما يعطل آلية رئيسية تحافظ على نمو الخلايا تحت السيطرة. وبالإضافة إلى ذلك يمكن أن يعمل E6 كعامل مساعد نسخي - على وجه التحديد ، منشط النسخ - عند التفاعل مع عامل النسخ الخلوي ، E2F1 / DP1.
يمكن أيضًا ربط E6 بنطاقات PDZ وهي تسلسلات قصيرة غالبًا ما توجد في بروتينات الإشارة. ويسمح الزخم الهيكلي لـ E6 بالتفاعل مع نطاقات PDZ على جينات الورم DLG (الأقراص الكبيرة) و hDLG (ذبابة الفاكهة الكبيرة). ويؤدي الارتباط في هذه المواقع إلى تحويل بروتين DLG وتعطيل وظيفة الكابت. وتتفاعل بروتينات E6 أيضًا مع بروتينات MAGUK (عائلة كينيز الغانيلات المرتبطة بالغشاء) وهذه البروتينات بما في ذلك MAGI-1 و MAGI-2 و MAGI-3 هي عادة بروتينات هيكلية ويمكن أن تساعد في الإشارة. و الأهم من ذلك يعتقد أنهم متورطون في نشاط قمع DLG. وعندما تتجمع E6 مع نطاقات PDZ على بروتينات MAGI ، فإنها تشوه شكلها وبالتالي تعوق وظيفتها و بشكل عام يعمل بروتين E6 على إعاقة نشاط البروتين الطبيعي بطريقة تسمح للخلية بالنمو والتكاثر بمعدل زيادة السرطانات.
ونظرًا لأن التعبير عن E6 مطلوب بشكل صارم للحفاظ على النمط الظاهري الخبيث في السرطانات التي يسببها فيروس الورم الحليمي البشري فهو هدف جذاب لقاحات HPV العلاجية المصممة للقضاء على أورام سرطان عنق الرحم المعروفة.
E7.
وفي معظم أنواع فيروسات الورم الحليمي تكون الوظيفة الأساسية لبروتين E7 هي تعطيل أعضاء عائلة pRb من بروتينات كابتة الورم و جنبا إلى جنب مع E6 و E7 يعمل على منع موت الخلايا ( موت الخلايا المبرمج ) وتعزيز تقدم دورة الخلية وبالتالي تحضير الخلية لتكرار الحمض النووي الفيروسي.و يشارك E7 أيضًا في تخليد الخلايا المصابة عن طريق تنشيط التيلوميراز الخلوي. مثل E6 و E7 هو موضوع اهتمام بحثي مكثف ويعتقد أنه يمارس مجموعة واسعة من التأثيرات الأخرى على الخلايا المصابة. وكما هو الحال مع E6 فإن التعبير المستمر عن E7 مطلوب لبقاء خطوط الخلايا السرطانية مثل HeLa المشتقة من الأورام التي يسببها فيروس الورم الحليمي البشري.
E8.
إن عدد قليل فقط من أنواع فيروسات الورم الحليمي ترميز بروتين قصير من الجين E8 وفي حالة BPV-4 (جنس فيروس الورم الحليمي "Xi" ) قد يحل إطار القراءة المفتوح E8 محل إطار القراءة المفتوح E6 وهو غير موجود في جنس فيروس الورم الحليمي هذا وتشبه جينات E8 كيميائيًا ووظيفيًا جينات E5 من بعض فيروسات الورم الحليمي البشري وتسمى أيضًا E5 / E8.
L1.
ويتجمع L1 تلقائيًا في كبسولات خماسية و يمكن أن تستمر الكبسولات النقية لتشكيل الكبسولات والتي يتم تثبيتها بواسطة روابط ثنائي الكبريتيد بين جزيئات L1 المجاورة. وتعتبر كبسولات L1 المجمعة "في المختبر" أساس اللقاحات الوقائية ضد العديد من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري وبالمقارنة مع جينات فيروس الورم الحليمي الأخرى فإن تسلسلات الأحماض الأمينية لمعظم أجزاء L1 محفوظة بشكل جيد بين الأنواع ومع ذلك يمكن أن تختلف الحلقات السطحية لـ L1 بشكل كبير حتى بالنسبة لأعضاء مختلفين من أنواع معينة من فيروس الورم الحليمي.و من المحتمل أن يعكس هذا آلية للتهرب من استجابات الأجسام المضادة المحايدة الناتجة عن عدوى فيروس الورم الحليمي السابقة.
L2.
إن L2 موجود في حالة مؤكسدة داخل فيريوس الورم الحليمي حيث يشكل بقايا السيستين المحفوظين رابطة ثنائي كبريتيد داخل الجزيئات بالإضافة إلى التعاون مع L1 لتعبئة الحمض النووي الفيروسي في الفيريون فقد ثبت أن L2 يتفاعل مع عدد من البروتينات الخلوية أثناء عملية الدخول المعدية بعد الربط الأولي للفيريون بالخلية و يجب تشريح L2 بواسطة فوران البروتياز الخلوي. ويتم إدخال الفيريون على الأرجح من خلال عملية بوساطة الكاثرين إلى إندوسوم حيث يعتقد أن الظروف الحمضية تؤدي إلى التعرض لأجزاء من زعزعة الاستقرار في L2. وقد تشارك أيضًا البروتينات الخلوية بيتا أكتين و syntaxin -18 في أحداث الدخول بوساطة L2. وبعد هروب الإندوسوم يتم استيراد L2 والجينوم الفيروسي إلى نواة الخلية حيث ينتقلان إلى مجال شبه نووي يعرف باسم جسم ND-10 الغني بعوامل النسخ . ويتم حفظ أجزاء صغيرة من L2 بشكل جيد بين أنواع فيروس الورم الحليمي المختلفة وقد توفر اللقاحات التجريبية التي تستهدف هذه المجالات المحفوظة الحماية ضد مجموعة واسعة من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري.
لغة هاتشيجو (باليابانية:八丈方言؛ روماجي: "Hachijou-hougen")، في اليابان توجد مجموعة صغيرة من اللهجات المنتشرة بشكل أساسي في جزر هاتشيجو تختلف بشكل كبير جداً عن اللغة اليابانية، لهذا تم تصنيفها كلغة فرعية وتمثل الفرع الرابع عن اليابانية الأصلية، يتحدث هذه اللغة سكان جزر إيزو جنوب طوكيو، وجزيرة هاتشيجو وبشكل أقل في آوغاشيما، بالأضافة إلى في محافظة اوكيناوا والتي وصلت من هاتشيجو في حقبة مييجي، وبالإعتماد على معيار الوضوح المتبادل يمكن إعتبار الهاتشيجو لغة مستقلة تنتمي لعائلة اللغات الجابونية.
تحتفظ لهجات هاتشيجو بمميزات اللهجة اليابانية الشرقية القديمة كما تم تسجيلها في أشعار مانيوشو التي تعود للقرن الثامن، كما يمكن إيجاد بعض التشابهات المعجمية بينها وبين لهجات كيوشو واللغات الريوكيوية، ومن غير الواضح كيف وصلت هذه اللهجة إلى جزر آيزو الجنوبية هل إستوطنت اللغة هناك أم إنتقلت عن طريق البحارة أو تطورت بشكل مستقل عن اليابانية القديمة.
تعتبر لغة الهاتشيجو من اللغات المهددة بالإنقراض بسبب تناقص عدد الناطقين فيها وإقتصارهم على كبار السن.
لهجة آوغاشيما تبدو مختلفة تماماً عن لهجات الهاتشيجو الأخرى، كما يوجد العديد من اللهجات في جزيرة هاتشيجو نفسها، تقريباً لهجة لكل قرية، وربما هناك عدد قليل قد تبقى من متحدثي لهجة المهجورة منذ عام 1969م.
لغة الهاتشيجو تستعمل فعل الكينونة (آرو؛"aru") مع كافة الأسماء الحية والغير حية بخلاف اللغة اليابانية التي تميز بينهما بفعلين منفصلين (iru،aru).
أيضاً تميز لغة الهاتشيجو بين صيغة الوصل (連体形؛رييتايكيه) وصيغة النهاية (終止形؛شوشيكيه) للأفعال والصفات، هذا التمييز كان موجوداً في بدايات عصر اللغة اليابانية الأوسط ثم إختفى في اليابانية الحديثة.
تحتفظ الهاتشيجو بعدد من المصطلحات التي تم إستبدالها في اليابانية الحديثة، مثلاً يستعمل الفعل (ماغوريرو؛まぐれる) بدلاً عن (كيزيتسورو؛気絶する) بمعنى "إغماء، فقدان الوعي".
إضافة إلى هذا توجد مصطلحات مشتركة باللفظ مع اللغة اليابانية لكنها تحمل معنى مختلف تماماً، منها:
لولوة راشد محمد الخاطر (ولدت في الدوحة، قطر) هي دبلوماسية قطرية وأول امرأة قطرية تتولى منصب المتحدّث باسم وزاة الخارجية القطرية ومساعد وزير الخارجية القطري محمد بن عبد الرحمن آل ثاني
حصلت لولوة الخاطر على ماجستير العلوم من جامعة إمبريال كوليدج لندن، وماجستير السياسات العامة في الإسلام من جامعة حمد بن خليفة في الدوحة، وهي مرشحة لنيل درجة الدكتوراه في الدراسات الشرقية من جامعة أكسفورد البريطانية.
شاركت في تحرير كتاب "صنع السياسات العامة في الدول التي تمرّ بتحولات: دولة قطر أنموذجًا"، وهو كتاب تم نشره من قبل دار بالغريف ماكميلان للنشر. 2016 .
وكتبت "مخرجات التعليم واحتياجات سوق العمل: دراسة حول مشكلات سوق العمل في دول مجلس التعاون وسبل التعامل معها" ونشر عن طريق الأمانة العامة لمجلس التعاون الخليجي.
عملت وزيرة مفوضة في وزارة الخارجية القطرية وباحثة بمجال السياسات العامة، وشغلت منصب مديرة المشاريع البحثية في مؤسسة قطر، ثم مديرة للتخطيط والجودة في الهيئة العامة للسياحة. وشاركت بصفة محاضرة في معهد الدوحة للدراسات العليا، وهي باحثة مشاركة في منتدى دراسات الخليج والجزيرة العربية بجامعة أكسفورد وعضوة في مجلس أمناء مؤسسة الدراسات الفلسطينية.
وفي 7 نوفمبر/تشرين الثاني 2017 عينها وزير الخارجية القطري الشيخ محمد بن عبد الرحمن آل ثاني متحدثة رسمية لوزارة الخارجية.
يشير تهتك العصب إلى جزء من مخطط تصنيف سيدون (تصنيف إصابات الأعصاب الطرفية) المستخدم لتصنيف تلف الأعصاب، يُعد تهتك العصب أخطر إصابة عصبية في المخطط، في هذا النوع من الإصابة فإن كلًا من العصب والعصبون يتعطل، قد يصل المريض إلى الشفاء الجزئي من المرض لكن الشفاء التام يكون مستحيلًا.
تشمل أعراض تهتك العصب -على سبيل المثال لا الحصر-: الألم وعسر الحس (الأحاسيس غير المريحة) وفقدان تام للوظيفة الحسية والحركية للعصب المصاب.
يحدث تهتك العصب في الجهاز العصبي المحيطي وفي معظم الأحيان في الطرف العلوي (الذراعين)، وهو ما يمثل 73.5% من جميع حالات إصابة الأعصاب الطرفية. في أإلب هذه الحالات تكون الإصابة في العصب الزندي، يتم هيكلة الأعصاب الطرفية بحيث تكون المحاور غالبًا محاطة بغمد مياليني ومن ثم من غمد الليف العصبي، تحيط ظهارة الحزمة العصبية بذلك وتعتبر الطبقة الخارجية وتُعرف بـ غلاف العصب، عندما تحدث الإصابة تؤدي الصدمة الوعائية الموضعية إلى نزيف واستسقاء (تورم) مما يؤدي إلى استجابة التهابية قوية تؤدي إلى تندب الجزء المصاب، في معظم الحالات بسبب الطبيعة القصوى للإصابة عادة ما يكون هناك فقدان تام للوظيفة.
الصدمة هي السبب الأكثر شيوعا لآفات الأعصاب الطرفية، وهناك نوعان من الصدمات التي تشمل الصدمات المدنية والصدمات العسكرية، تحدث الصدمة المدنية بشكل شائع بسبب حوادث السيارات، وتحدث أيضًا بسبب الجروح الناجمة عن الزجاج أو السكاكين أو المراوح أو شفرات المنشار أو الكسور وأحيانًا الإصابات الرياضية. من بين الإصابات التي لحقت بالمدنيين تعد إصابات التمدد الأكثر شيوعًا وتعتبر إصابة مغلقة حيث يكون النسيج غير مكشوف. عادةً ما تكون الإصابات التي تحدث نتيجة الإمتداد ناتجة عن الخلع مثل خلع الكتف الذي يمتد للأعصاب، وعلى عكس الصدمات المدنية هناك صدمة عسكرية تؤدي في الغالب إلى إصابات مفتوحة من الانفجارات في كثير من الأحيان بواسطة القنابل أو الأجهزة المتفجرة المرتجلة، آليات الإصابة الأخرى أقل شيوعًا ولكنها تشمل نقص التروية والحروق والصدمات الكهربائية والإشعاع وردود الفعل السلبية لبعض أدوية العلاج الكيميائي والإيقاع والاهتزاز.