CALM/arwiki huggingface dataset:
كان الشريط الشمالي الذي ظل موالياً للحكومة الجمهورية معزولاً جغرافياً وسياسياً عن بقية الأراضي الجمهورية، لذلك كان على السلطات الجمهورية في تلك المنطقة أن تتصرف بمفردها. بالإضافة إلى ذلك كان من الصعب جدًا الحصول على تعزيزات من المنطقة الوسطى، وخاصة في الأيام الأولى من الحرب، حيث تفككت الدولة الجمهورية بين التمرد العسكري والوضع الثوري الذي حدث بالتوازي.
المواجهة بين المتحاربين.
تقع إرون على الساحل الشمالي الشرقي لإسبانيا، بين الحدود الفرنسية وسان سيباستيان معقل الكارليين، وشكلت نقطة حاسمة للاتصالات مع فرنسا وبقية إسبانيا. فقد كانت الممر الوحيد في المنطقة الشمالية الخاضعة لسيطرة الجمهوريين مع فرنسا. أما المنطقة الشرقية من مقاطعة غيبوثكوا فقد دافعت عنها قوة أكثر من 2000 رجل مقسمة بين أفراد عسكريين جمهوريين، وكتائب من عمال المناجم الأستوريين بالإضافة إلى ميليشيات الباسك الفوضوية والشيوعية والقومية الباسكية (PNV). وكانوا مسلحين بشكل سيئ، وبالكاد كانت لديهم مدفعية، عدا عن الغياب التام للطيران الحكومي.
من ناحية أخرى لم تكن القوات المتمردة في المنطقة أكبر حجما، إلا أنها كانت مدعومة بمدفعية عيار 155 ملم، ودبابات ألمانية خفيفة، وقاذفات قنابل يونكرز جو 52. كانت القوات التي كان مولا قد تألفت من وحدات عسكرية محترفة من 700 من الفيلق الإسباني، ومن القوات الكارلية، وهي ميليشيات على عكس الميليشيات الموجودة في المنطقة الجمهورية، فقد كان لها تدريب عسكري قبل الحرب.
الهجوم على غيبوثكوا.
في 11 أغسطس تعرضت المدينة للقصف من القاذفات يونكرز الألمانية، وكذلك من سفن أسطول كانتابريا الذي تمكن المتمردون من تنظيمه لإغلاق موانئ المنطقة الجمهورية. أثارت تلك الهجمات غضب رجال الميليشيات، فقاموا انتقاما لذلك بقتل القلة من العسكريين واليمينيين الذين احتجزوا في حصن غوادالوبي منذ انتفاضة 18 يوليو، بموافقة السلطات الجمهورية ولا مبالتها. وفي نافارا أعاد مولا تنظيم قواته وخطط للهجوم النهائي على غيبوثكوا.
قاد المقدم ألفونسو بورليغي القوات المتمردة وطوابير ريغيتا في تقدمه نحو إرون. فشنت كتيبته هجومها الأول على المدينة في 9 أغسطس، إلا أن الميليشيات الشعبية بقيادة الشيوعي مانويل كريستوبال إراندونيا صدته بقوة، ومعها حرس الحدود بقيادة الملازمين غوميز وأورتيجا. وفي 27 أغسطس بدأت قوات التمرد هجومها النهائي ضد إرون، التي كان طريقها مفتوحًا عمليًا بعد احتلال المواقع الرئيسية في تولوسا وتلة بيكوكيتا.
معركة سان مارسيال.
وصلت قوات بورليغي يوم 27 أغسطس إلى حصن سان مارسيال على ضواحي المدينة، وكانت المقاومة الجمهورية قوية لدرجة أن قوات بورليغي قد حيدت: حيث وصل القتال إلى اشتباكات بالأيدي والأسلحة البيضاء. ومع ذلك فقد تعرضت القوات الجمهورية لضغوط شديدة بسبب نقص الأسلحة والإمدادات، بعد إغلاق الحدود الفرنسية يوم 8 أغسطس، ولم يكن لدى حكومة الباسك الوليدة احتياطيات من الذهب لشراء الأسلحة. دافع عمال المناجم الأستوريون والميليشيات الفوضوية عن الحصن لعدة أيام أمام هجمات المتمردين وضرب المدفعية والطيران القوي. عندما نفدت الذخيرة عند الحامية، ألقوا الديناميت والحجارة على المهاجمين. لكن الموقع سقط أخيرًا في 2 سبتمبر، وهي حقيقة قضت على الدفاع عن المدينة.
القتال في إرون.
استمر القتال في ضواحي المدينة لعدة أيام على الرغم من ضعف الجمهوريين، حيث دافعوا عن أنفسهم بإصرار لأنهم يعلمون أنه إذا تمكن المتمردون من احتلال ممر إرون - سان سباستيان، فسيكون من الصعب للغاية الحفاظ على باقي مدن الباسك. وصلت عمليات إطلاق النار الكثيفة إلى ذروتها عندما اقتربوا من الجسر الدولي والحدود الفرنسية، حيث منع بورليغي إطلاق النار تجاه الشمال والشرق خوفًا من وصول الرصاص إلى الأراضي الفرنسية وإثارة صراع دبلوماسي. وعندما غادر الجمهوريون المدينة، أضرمت عدة مجموعات من الميليشيات الأناركية النار في عدد كبير من المباني لتدمير أي شيء يمكن أن يساعد المجهود الحربي للمتمردين بتطبيق سياسة الأرض المحروقة. وانتقد القوميون الباسك هذا الإجراء بشدة وحاولت بعض الكتائب القومية منع هذا الإجراء في أماكن عديدة بالمدينة. وفي 5 سبتمبر سقطت المدينة أخيرًا في أيدي القوات المتمردة، وتحقق الهدف العظيم لمولا وهو تقرير هجوم الشمال.
نظرًا لحالة الدمار التي كانت فيها المدينة، استخدم المتمردون في مناسبات عديدة مثال إرون لكشف همجية الجمهوريين في انسحابهم خلال فترة الحرب. والحقيقة أن هذا الإحراق قد أثار جدلًا كبيرًا داخل الجانب الجمهوري، وحالت كتائب الباسك دون تكرار تلك الأعمال فترة الحرب في إقليمها. ومن ناحية أخرى حقق بورليغي هدفه الكبير، إلا إنه أصيب برصاص قناص عندما دخل المدينة وكان يتفقد المنطقة الحدودية. على الرغم من أنه لم يكن جرحًا عميقًا إلا أنه رفض علاجها، مما عرض الجرح للغرغرينا، ومات بعد بضعة أسابيع. وقد فر الآلاف من المدنيين والميليشيات في حالة ذعر على حياتهم عبر نهر بيداسوا إلى فرنسا مع دخول القوات المتمردة إلى المدينة. ثم توجهت الكتائب غربًا نحو سان سيباستيان، حيث واجهت بعض المقاومة في حصن سان ماركوس بمنتصف الطريق.
مثٌل سقوط إرون ضربة قاسية للجمهورية، خصوصا في المنطقة الشمالية التي ظلت مخلصة، لأنها أغلقت كل الطرق البرية مع فرنسا وتركتها في عزلة شديدة أكثر مما كانت عليه. لذلك قررت الدفاع عن سان سباستيان أيضًا، ولكنها تعد ساقطة بسقوط إرون في 12 سبتمبر بسبب عدم وجود دفاعات طبيعية. ومع ذلك بعد سقوط العاصمة، تباطأ تقدم المتمردين أمام مقاومة شديدة للجمهوريين. وفي 12 أكتوبر أمر مولا بوقف كل تقدم مع إبقاء كل غيبوثكوا تحت الاحتلال.
هو معاهدة للأمم المتحدة تقيد استخدام الألغام الأرضية والألغام المبثوثة عن بعد والأشراك الخداعية. إنه البروتوكول الثاني لاتفاقية 1980 بشأن أسلحة تقليدية معينة.
يحظر البروتوكول استخدام الألغام الأرضية ، والألغام المبثوثة عن بعد ، أو الأفخاخ المتفجرة لقتل المدنيين أو التسبب في إصابات لا داعي لها أو معاناة لا داعي لها للجنود. كما يحظر استخدام الأفخاخ المتفجرة التي "تُلصق أو ترتبط" بأي من السمات التالية:
(أ) شارات أو علامات أو إشارات الحماية المعترف بها دوليًا
(ب) المرضى أو الجرحى أو الموتى
(ج) مواقع الدفن أو الحرق أو القبور
(د) المرافق الطبية أو المعدات الطبية أو المستلزمات الطبية أو النقل الطبي
(هـ) لعب الأطفال أو غيرها من الأشياء المحمولة أو المنتجات المصممة خصيصًا لتغذية الأطفال أو صحتهم أو نظافتهم أو ملابسهم أو تعليمهم
(و) الطعام أو الشراب
(ز) أواني المطبخ أو الأجهزة باستثناء المنشآت العسكرية أو المواقع العسكرية أو مستودعات الإمدادات العسكرية
(ح) الأشياء ذات الطابع الديني الواضح
(ط) الآثار التاريخية والأعمال الفنية أو أماكن العبادة التي تشكل التراث الثقافي أو الروحي للشعوب
(ي) الحيوانات أو جيفها.
ينطبق البروتوكول على النزاعات المسلحة الدولية والداخلية. - يحظر استخدام الألغام المضادة للأفراد التي لا يمكن كشفها ونقلها ؛ يحظر استخدام الألغام غير ذاتية التدمير وغير ذاتية التعطيل خارج المناطق المسيجة والمراقبة والمعلمة ؛ يوسع نطاق التزامات الحماية لصالح بعثات حفظ السلام وغيرها من بعثات الأمم المتحدة ووكالاتها ؛ يتطلب من الدول إنفاذ الامتثال لأحكامها في نطاق ولايتها القضائية ؛ ويدعو إلى عقوبات جزائية في حالة المخالفة.
كان البروتوكول الأصلي ملحقًا لاتفاقية 1980 بشأن أسلحة تقليدية معينة ودخل حيز التنفيذ في 2 ديسمبر 1983. وتم تعديل البروتوكول في جنيف في 3 مايو 1996. ودخلت النسخة المعدلة حيز التنفيذ في 3 ديسمبر 1998 واعتبارًا من أكتوبر 2020 (106) دولة طرف ، بما في ذلك 105 دول أعضاء في الأمم المتحدة بالإضافة إلى الكرسي الرسولي.
انقطاع الطمث الوظيفي، شكل من أشكال انقطاع الطمث المزمن وهو أحد أكثر أنواع انقطاع الطمث الثانوي شيوعًا، ويُصنّف على أنه قصور في الغدد التناسلية. ينتج عن التثبيط الناجم عن إجهاد المحور الوطائي النخامي المبيضي، ما يؤدي إلى تثبيط إفراز الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية، والهرمون المنبه للجريب والهرمون اللوتيني. قد يكون نقص هرمون الاستروجين الحاد والمطول لفترات طويلة من أخطر الأمراض الهرمونية المرتبطة بالمرض، لأن عواقب هذا الاضطراب يمكن أن تؤثر على العظام، وصحة القلب والأوعية الدموية، والصحة العقلية، وعمل الاستقلاب على المدى القصير والطويل. نظرًا لأن العديد من الأعراض تتداخل مع أعراض أمراض الوطاء أو الغدة النخامية أو الغدد التناسلية، يجب استبعادها حتى نتمكن من تشخيص انقطاع الطمث الوظيفي، يشمل التشخيص تاريخًا مفصلًا ودراسات جسدية مخبرية، مثل اختبار الحمل، والمستويات المصلية من الهرمون المنبه للجريب والهرمون اللوتيني، والبرولاكتين، والهرمون المحفز للغدة الدرقية. يعاني المرضى من مجموعة واسعة من الأعراض المتعلقة بنقص هرمون الاستروجين الشديد (بما في ذلك اضطرابات القلب والأوعية الدموية والهيكل العظمي بالإضافة إلى فرط كورتيزول الدم، وانخفاض مستويات الأنسولين في الدم، مثل عامل النمو (IGF-1)، وانخفاض إجمالي ثلاثي يودوثيرونين.
يعد العلاج السلوكي الخطوة الأولى في المعالجة، في حين أن العلاجات القائمة على إعاضة الهرمونات هي علاجات محتملة لاستعادة الحيض.
يحدث المرض بسبب الإجهاد المزمن، سواء كان ذلك من العوامل النفسية/الاجتماعية/العاطفية/العقلية أو العوامل المرتبطة بالوزن. لذلك فإن المظاهر السريرية للاضطراب تكون نتيجة الإجهاد المزمن الناجم عن العوامل الثلاثة المذكورة أعلاه. كان الوصف الكلاسيكي سابقًا للمرض هو امرأة نحيفة تعاني من نقص في الأكل وممارسة التمارين الرياضية بشكل مفرط، قد يكون هناك أيضًا أعراض ثالوث الأنثى الرياضية وهي (اضطرابات الأكل، انخفاض الكثافة العظمية أو هشاشة العظام، اضطرابات الدورة الشهرية).
يمكن أن يظهر المرض بطرق مختلفة عند المراهقات والنساء البالغات. في أغلب الحالات، يحدث فقدان تدريجي للإباضة والحيض، يتبعه في النهاية توقف الدورة الشهرية تمامًا. وفقًا للأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال والكلية الأمريكية لأطباء النساء والتوليد، يجب اعتبار حالة الدورة الشهرية علامة حيوية لجميع الزيارات السريرية الروتينية بسبب الآثار المعروفة لنقص هرمون الاستروجين على صحة العظام والأنسجة.
يمكن لانقطاع الطمث الوظيفي أن يكون له عواقب طويلة وقصيرة المدى على التطور التناسلي والخصوبة. إن انقطاع الإباضة والطمث هو السمة المميزة للمرض. إذا حدث نقص في هرمون الاستروجين وضعف في المحور الوطائي النخامي التناسلي خلال فترة البلوغ، يحدث انقطاع الطمث الأولي. أما إذا حدث الضعف بعد سن البلوغ، يحدث انقطاع الطمث الثانوي، وهو الأكثر شيوعًا.
نلاحظ في الفحص السريري ترافق المرض مع تأخر في النمو، مع غياب الخصائص الجنسية الثانوية والثالثية أثناء مرحلة البلوغ. تعتمد شدة الأعراض على مدة وشدة نقص هرمون الاستروجين.
عند المراهقات، يتظاهر المرض بتأخر الدورة الشهرية وتطور غير محدد لمراحل البلوغ، وتأخر ظهور الخصائص الجنسية الثانوية والثالثية. عند النساء البالغات، يمكن أن يؤدي المرض إلى تغيرات مثل نقص مخاطية عنق الرحم، وترقق النسيج الظهاري المهبلي، وضمور عضلات الرحم، ما قد يؤدي إلى الجماع المؤلم (عسرة الجماع).
العوامل المتعلقة بالتوتر.
يمكن أن يؤدي الإجهاد النفسي والاجتماعي والعاطفي أو العقلي المفرط أو الشديد إلى خلل وظيفي في الوطاء. عند المراهقين، تسمى (أزمة المراهقة) ويمكن أن تحدث أثناء البلوغ أو بعده. يمكن أن تتسبب هذه الأزمة في إصابة المرضى بالاضطرابات السلوكية أو اضطرابات الأكل، وإذا كانت شديدة وطويلة الأمد يمكن أن تؤدي إلى اضطرابات في الدورة الشهرية التي تتظاهر على شكل انقطاع الطمث الوظيفي.
عندما يتعرض الجسم للتوتر والضغط النفسي، يتفعل المحور الودي، متبوعًا بالمحور الوطائي النخامي الكظري. تثبط هذه الأحداث المحور الوطائي النخامي الغدي التناسلي، لأن الهرمون المطلق لموجهة القشرة الذي يفرزه المحور الوطائي النخامي الكظري يمنع إفراز الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية بواسطة تحت المهاد. يحفز الهرمون المطلق لموجهة القشرة أيضًا إفراز بيتا-إندورفين، الذي يمنع إطلاق الدوبامين. يسمح تثبيط الدوبامين بزيادة إفراز البرولاكتين (فرط برولاكتين الدم)، ما يؤدي إلى تثبيط الهرمون اللوتيني، ويؤدي بدوره إلى الإباضة. يؤدي ذلك أيضًا إلى تثبيط المحور الوطائي النخامي الغدي التناسلي وانخفاض هرمونات الغدة الدرقية، في محاولة لتقليل صرف الطاقة، وهذا يسمح للجسم بالتركيز على البقاء بدلًا من التكاثر.
إن وجود تراكيز عالية من الدوبامين ومنخفضة من البرولاكتين (والسيروتونين) يمكن أن تسبب أيضًا انقطاع الطمث الوظيفي. يكون لدى الإناث مع هذه المستويات درجات أعلى من العدوانية، ومستويات أعلى من هرمون التستوستيرون، ومستويات أقل من هرمون الإستروجين.
العوامل المتعلقة بالوزن.
يمكن أن يؤثر انقطاع الطمث الوظيفي على النساء اللواتي يعانين من نقص وزن أو وزن طبيعي أو زيادة وزن. تشمل عوامل الخطر للمراهقات والشابات عمومًا اضطرابات الأكل، مثل فقدان الشهية العصبي والشره المرضي. حتى عند المرضى ذوي الوزن الطبيعي، من المهم مراقبة ظهور أعراض فقدان الشهية في كل من الفحوص البدنية والمخبرية؛ خاصة عند وجود الضغط النفسي والتوتر. فقدان الوزن في سياق الأمراض الجهازية سبب مهم أيضًا، خاصة عند وجود قصة تناول المخدرات الناركوتية.
يمكن أن يسبب كل من فقدان الوزن وزيادة الوزن انقطاع الطمث الوظيفي من خلال الإنسولين. يتميز فقدان الوزن بشكل كبير، كما هو الحال في اضطرابات الأكل وسوء التغذية المزمن، بانخفاض مستويات الإنسولين. يمكن أن تؤدي زيادة الوزن بشكل كبير إلى السمنة والمقاومة على الأنسولين، والتي تحاكي مستويات الأنسولين المنخفضة عن طريق نقص أنسولين الدم الوظيفي. نظرًا لأن الأنسولين يساعد في تنظيم المحور الوطائي النخامي الغدي التناسلي، فإن هذه المستويات المنخفضة وظيفيًا من الأنسولين يمكن أن تسبب انقطاع الطمث الوظيفي، إذ أشارت نماذج الفئران إلى أن مستويات الأنسولين المنخفضة تقلل من مستويات الهرمون اللوتيني المرتفعة.
العوامل المتعلقة بالتمارين.
تؤثر العوامل المتعلقة بالتمارين عمومًا على الرياضيين الذين يشاركون في الرياضات التي تتطلب تدريبًا مكثفًا وانخفاضًا في وزن الجسم، ما يتسبب في نقص الطاقة. يُعرّف انقطاع الطمث الوظيفي الناجم عن الإفراط في ممارسة الرياضة على أنه غياب الحيض لمدة 6 أشهر على الأقل عند الإناث الأصحاء اللواتي يفتقرن إلى المرض الشديد المزمن ويمارسن الرياضة لمدة ثماني ساعات أو أكثر في الأسبوع. بالمقارنة مع النساء اللواتي لا يمارسن الرياضة، بلغ معدل انقطاع الطمث 2-5%، بينما بلغ معدل انقطاع الطمث لدى الرياضيين تراوح بين 2-46%، ومن الشائع أيضًا أن تعاني النساء اللواتي لديهن وظائف عالية النشاط ولا يمارسن التمارين الرياضية من خلل في الدورة الشهرية. عُثر على انقطاع الطمث الوظيفي في 5 إلى 25% من النساء الرياضيات اعتمادًا على نوع الرياضة ومستوى المنافسة، مع انتشار أعلى في الألعاب الرياضية التي يكون فيها وزن الجسم المنخفض مناسبًا. يمكن أن يتأثر بالمرض ما يصل إلى 69% من النساء الرياضيات اللواتي يمارسن رياضات، مثل: (الركض لمسافات طويلة، الجمباز، الباليه، والسباحة)، ويكون اضطراب تناول الطعام غالبًا أحد هذه المكونات.
يُمثل عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل (بالإنجليزية: Ornithine transcarbamylase deficiency) أشيع اضطرابات دورة اليوريا عند البشر، وهو اضطراب موروث يسبب ارتفاع تراكيز الأمونيا إلى مستويات سامة تتراكم في الدم.
يُعد الأورنيثين ناقل الكربامويل -الإنزيم المعيب في هذا الاضطراب- آخر الإنزيمات في القسم القريب من دورة اليوريا، وهو مسؤول عن تحويل الكاربامويل فوسفات والأورنيثين إلى الحمض الأميني سيترولين. ينتقل عوز هذا الإنزيم بوراثة متنحية مرتبطة بالصبغي X، ما يجعل إصابة الذكور أشيع من الإناث.
يزداد تركيز الأمونيا بسرعة في الإصابات الشديدة مسببًا الرنح والخمول والموت إذا لم يحدث تداخل طبي عاجل. يُشخص الاضطراب اعتمادًا على مجموعة من الموجودات السريرية والتحاليل الكيميائية الحيوية، ويُؤكد التشخيص غالبًا باستخدام التقنيات الجينية الجزيئية.
بعد تشخيص المرض، يهدف العلاج إلى تجنب تحريض النوب التي قد ترفع مستويات الأمونيا. يشمل العلاج الأشيع استخدامًا حميةً منخفضة البروتين مع العوامل النابشة للنتروجين. يُعد زرع الكبد علاجًا شافيًا لهذه الحالة. أدت الاختبارات التجريبية للعلاج الجيني باستخدام ناقل فيروسي غدي إلى موت جيسي جيلسنغر أحد المشاركين في هذه الاختبارات، وتوقفت في بدايتها.
قد يظهر عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل في أي عمر، ويشيع الشكل المبكر عند الذكور. قد يظهر المرض في مراحل لاحقة من الحياة عند الذكور والإناث.
في الحالة النموذجية، يكون الرضيع الذكر المصاب في وضع جيد بدايةً، لكن يصبح متهيجًا في اليوم الثاني ويصاب بالخمول ويتوقف عن الرضاعة. قد يصاب الرضيع بخلل في التحكم في حرارة جسمه ومعدل تنفسه، وقد يعاني من نوب اختلاجية. يتطور اعتلال دماغي أيضي في حال عدم التداخل الطبي العاجل، وقد يترقى إلى الغيبوبة والموت خلال الأسبوع الأول من الحياة. تسبب المستويات العالية من الأمونيا ضررًا يفضل إصابة الدماغ مؤديًا إلى عواقب كارثية.
يظهر النمط المتأخر من عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل بأشكال متعددة، ورغم أنه يُعد أخف شدةً من الشكل الطفلي النموذجي غالبًا، يضع هذا الاضطراب المرضى تحت خطر الإصابة بفرط أمونيا الدم التي قد تكون مهددةً للحياة إذا ظهرت مرافقةً لحالات شدة معينة. يعاني هؤلاء المرضى غالبًا من صداع وغثيان وإقياء وهذيان وشذوذات في السلوك واختلاجات. يكشف التاريح المرضي الغذائي المفصل للمصاب غالبًا عن قصة تجنب للبروتينات.
يتعلق إنذار المريض المصاب بعوز شديد بطول فترة فرط أمونيا الدم أكثر من درجة ارتفاعها أو وجود أعراض أخرى مثل الاختلاجات، وحتى لدى المرضى ذوي الشكل المتأخر من المرض، تعتمد الصورة السريرية على زمن فرط أمونيا الدم مع أن هذا المعيار لم ينل الاعتراف بعد.
ينتج عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل عن طفرات تصيب مورثة الأورنيثين ناقل الكربامويل الواقعة على الصبغي إكس. تشفر هذه المورثة إنزيم الأورنيثين ناقل الكربامويل المتقدري الذي لا يُعبر عنه سوى في الكبد. يتألف الإنزيم الوظيفي من ثلاث وحدات فرعية متطابقة، وهو الأخير في القسم القريب من دورة اليوريا المؤلفة من تفاعلات تحدث في المتقدرة. تشمل ركائز التفاعل المحفزة بهذا الإنزيم كلًا من الأورنيثين والكاربامويل فوسفات، ويكون السترولين ناتج هذه العملية.
لا توجد طفرات شائعة تسبب هذا المرض، لكن 10-15% من الطفرات المسببة ناجمة عن عمليات حذف صبغي. تنتقل الطفرات وفق وراثة متنحية مرتبطة بالصبغي إكس، ما يفسر إصابة الذكور أكثر من الإناث. قد تبدي الإناث الحاملات لنسخة من المورثة المعيبة إصابةً شديدة أو تكنّ لا عرضيات، وهذا يعتمد على الطبيعة العشوائية لتعطيل الصبغي إكس.
هناك درجة ما من الارتباط بين النمط الوراثي والشكلي في عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل، لكن هذا يعتمد على عدد من الحالات، إذ قد يشكو الأفراد المصابون بطفرات خفيفة يتأخر معها ظهور المرض غالبًا من مرض شديد عند تعرضهم لشدة أيضية كافية. يصعب تأكيد الارتباطات الوراثية الشكلية عند الإناث، إذ لا تتأثر الفعالية المتبقية للإنزيم في الكبد بطبيعة الطفرة وحسب، بل أيضًا بالنموذج العشوائي لتعطيل الصبغي إكس.
تشير الإحصائيات إلى أن عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل أشيع اضطراب يصيب دورة اليوريا، لكن مدى الوقوع الدقيق صعب الحساب بسبب تنوع التظاهر السريري للأشكال متأخرة الظهور. أفادت التقديرات الأولى أن وقوع هذا الاضطراب يبلغ 1 إلى 14,000 من الولادات الحية، لكن الدراسات الحديثة قلصت هذا المعدل إلى ما يقارب 1:16,000 إلى 1:72,000.
يرتفع الشك في اضطراب دورة اليوريا لدى المصابين بفرط أمونيا الدم، ويُعد تحديد السبب النوعي لارتفاع مستوياتها مطلبًا أساسيًا مع أن العلاج يركز على تخفيض تراكيز أمونيا المريض.
تشمل الاختبارات التشخيصية لعوز الأورنيثين ناقل الكربامويل أو ارتفاع أمونيا الدم تحليل بلازما المريض والحموض الأمينية في البول، وتحليل حمض البول العضوي (لكشف وجود حمض الأوروتيك أو غيابه، واستبعاد احمضاض الدم العضوي)، وقياس مستويات أسيتيل الكارنتين في البلازما (تكون طبيعية في عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل، لكنها تكشف بعض الأسباب الأخرى لفرط أمونيا الدم).
يعاني المصاب بعوز الأورنيثين ناقل الكربامويل من نقص في تراكيز السيترولين والأرجنين (لأن إحصار الإنزيم يؤثر مباشرةً على هذه المركبات الوسطية) وزيادةً في حمض الأوروتيك. تزداد تراكيز حمض الأوروتيك نتيجة تراكم كاربامويل فوسفات. يُعد هذا النمط الشكلي الحيوي الكيميائي (زيادة الأمونيا وانخفاض السيترولين وزيادة حمض الأوروتيك) نموذجيًا في عوز الأورنيثين ناقل الكربامويل، لكن يمكن ملاحظته أيضًا في التظاهرات السريرية عند الولدان المصابين بعوز إنزيم أورنيثين أمينو تراسفيراز. يظهر هذا النمط الشكلي الكيميائي الحيوي النموذجي فقط عند الذكور شديدي الإصابة.
يصعب تشخيص الإناث متخافة اللواقح، ومع ظهور تقنيات التسلسل الوراثي، أصعب الاختبار الجزيئي مفضلًا للتشخيص، خاصةُ عند معرفة الطفرات المسببة للمرض في العائلة. قديمًا، اعتمد تشخيص الإناث متغايرات اللواقح على تحدي الألوبيورينول. تُستقلب الجرعات الفموية من الألوبيورينول إلى أوكسي بيورينول ريبونوكليوتيد عند الإناث ذوات الإنزيمات منخفضة الفعالية، وهذا المركب يكبح سبيل الاصطناع الحيوي للبيريميدين. يمكن الاعتماد على ارتفاع حمض الأوروتيك للتفريق بين الأفراد متخالفي اللواقح والأفراد السليمين عندما يجتمع تحفيز كبح الإنزيمات مع نقص فعالية الإنزيم الفسيولوجية كما هو الحال في تخالف اللواقح. لم تنتشر هذه الطريقة على نطاق واسع لأنها امتلكت نتائج إيجابية وسلبيةً كاذبة.
يُعبر عن إنزيم الأورنيثين ناقل الكربامويل في الكبد فقط، وبالتالي يتطلب الفحص الإنزيمي المؤكد للتشخيص خزعةً كبدية. كانت الخزعة الطريقة الوحيدة لتأكيد التشخيص المشتبه قبل أن يُتاح الاختبار الجيني الجزيئي على نطاق واسع. كانت خزعة الكبد إجراءً معتادًا لتأكيد إصابة الجنين عند التشخيص في المرحلة الجنينية. أنهت التقنيات الجزيئية الحديثة هذا الأمر وأصبح تسلسل الجينات في أفراد العائلة غير العرضيين الطريقة المفضلة للتشخيص بعد تأكيده لدى المستلفت.
يهدف علاج المصابين بعوز الأورنيثين ناقل الكربامويل  إلى تجنب ارتفاع أمونيا الدم عبر اتباع حمية مضبوطة بصرامة، وتطبيق علاج وقائي باستخدام العوامل النابشة للنيتروجين مثل بنزوات الصوديوم. يهدف هذا إلى تخفيض قبط النتروجين مع السماح بطرح الفائض منه بالطرق البديلة. يضاف الأرجينين أيضًا لتحسين الوظيفة الكلية لدورة اليوريا. إذا حدثت نوبة فرط أمونيا الدم، يكون هدف العلاج الأساسي تقليص مستويات الأمونيا عند المصاب فور الإمكان، وهذا قد يشمل الديلزة الدموية في الحالات الشديدة.
يمكن اعتبار العلاج الجيني علاجًا شافيًا محتملًا لعوز الأورنيثين ناقل الكربامويل، وأُجريت عليه تجارب سريرية في جامعة بنسيلفانيا في أواخر التسعينيات. عُلقت هذه التجارب بعد وفاة جيسي جيلسينغر، وهو شاب شارك في المرحلة الأولى من التجارب المعتمدة على ناقل فيروسي غدي. استؤنفت الاختبارات التجريبية عام 2016 باستخدام ناقل مغاير، وما زالت مستمرةً حتى الآن.
يُعد زرع الكبد الخيار الوحيد للعلاج حاليًا، إذ يسترجع الفعالية الإنزيمية الطبيعية. في مراجعة جرت عام 2005 على 51 مريضًا مصابًا بعوز الأورنيثين ناقل الكربامويل خضعوا لزرع الكبد، بلغ معدل البقيا لخمس سنوات 90%. تخضع الحالات الشديدة من الأورنيثين ناقل الكربامويل لتقييم ملاءمتها مع زرع الكبد عادةً بعمر ستة أشهر.
وجدت دراسة رجعية عام 1999 شملت 74 حالة من الشكل الولادي للاضطراب أن 32 (43%) من المرضى توفوا خلال أول نوبة فرط أمونيا الدم، وعاش أقل من 20% من الناجين حتى 14 عامًا. خضع القليل من هؤلاء المرضى لعملية زراعة الكبد.
يعاني أغلب المرضى الذين يظهر لديهم المرض في مرحلة الوليد من اعتلال عصبي وتخلف عقلي شديدين رغم التشخيص والعلاج المناسبين. لا يشفي زرع الكبد من الأذى الدماغي الذي حدث سابقًا، لكنه يقي مستقبلًا من نوب ارتفاع أمونيا الدم وزيادة التضرر.
داء اختزان الغليكوجين من النمط الخامس (GSD5 - GSD-V)، المعروف أيضًا باسم مرض مكاردل، هو اضطراب أيضي، وبشكل أكثر تحديدًا هو أحد أمراض تخزين الجليكوجين العضلي، وسبب حدوثه هو نقص إنزيم الميوفوسفوريلاز. نسبة حدوث المرض هي واحد من كل 100 ألف شخص، بنسبة قريبة لنسب إصابة النمط الأول منه.
أول من أبلغ عن المرض الدكتور بريان مكاردل من مستشفى غاي في لندن في عام 1951.
عادة ما يُلاحظ بدء المرض في مرحلة الطفولة، ولكن لا يُشخّص غالبًا حتى العقد الثالث أو الرابع من العمر. تشمل الأعراض عدم تحمل التمارين وآلام في العضلات، والتعب المبكر، وتشنجات مؤلمة، ووجود الميوغلوبين في البول (غالبًا ما يكون بعد ممارسة التمارين). قد تنجم بيلة الميوغلوبين عن تحلل في العضلات الهيكلية المعروفة باسم انحلال الربيدات، وهي حالة تتفكك فيها الخلايا العضلية، وترسل محتوياتها إلى مجرى الدم.
قد يحدث عند المرضى ظاهرة «الموجة الثانية». إذ يتحمل المريض التمارين الهوائية بشكل أفضل مثل المشي وركوب الدراجات بعد حوالي 10 دقائق. وسبب ذلك هو زيادة تدفق الدم وقدرة الجسم على إيجاد مصادر بديلة للطاقة، مثل الأحماض الدهنية والبروتينات. على المدى الطويل، قد يحدث عند المرضى فشلًا كلويًا بسبب بيلة الميوغلوبين، ومع تقدم العمر، قد يُظهر المرضى ضعفًا متزايدًا بشكل تدريجي وفقدانًا كبيرٌا للعضلات.
قد يُسعَف المرضى إلى غرف الطوارئ بسبب تقلصات شديدة في العضلات وغالبًا ما تكون الآلام شديدة. يتطلب ذلك تقييمًا عاجلًا لانحلال الربيدات، إذ تحدث أذيات كلوية حادة في 30% من الحالات، وقد تكون مهددة للحياة إذا تُركت دون علاج. في عدد قليل من الحالات، تطورت متلازمة الحيز، مما يتطلب إحالة جراحية سريعة.
يوجد نوعان وراثيان جسميان متنحيان من هذا المرض، الأول يظهر في بداية فترة الطفولة والثاني يظهر عند البالغين. يقع جينPYGM المسؤول عن التعبير عن إنزيم الميوفوسفوريلاز (النوع العضلي منه)، على الصبغي 11q13. وفقًا لأحدث المعلومات المتوفرة عن المرض يوجد 95 طفرة مختلفة. قد تختلف أشكال الطفرات بين المجموعات العرقية. مثلًا، طفرة R50X (Arg50Stop) المشار إليها سابقًا باسم R49X)) هي الطفرة الأكثر شيوعًا في أمريكا الشمالية وأوروبا الغربية، وطفرة Y84X أكثر شيوعًا في وسط أوروبا.
عُرفت الطريقة الدقيقة التي يتعطل فيها البروتين في بعض الطفرات بشكل واضح. مثلًا، من المعروف أن طفرة R138W تعطل موقع ارتباط فوسفات البيريدوكسال. في عام 2006، اكتشفت طفرة أخرى (c.13_14delCT) يترافق المرض في حال وجودها بزيادة في حدة الأعراض بالإضافة إلى طفرة Arg50Stop الشائعة.
إنزيم الميوفوسفوريلاز.
يتكون هيكل الميوفوسفوريلاز من 842 حمض أميني. وزن سلائفه الجزيئية غير المعالجة 97 كيلو دالتون. حُدّد الهيكل ثلاثي الأبعاد لهذا البروتين. تُعرف تفاعلات العديد من الأحماض الأمينية التي تدخل في تركيب الميوفوسفوريلاز. تتعدل بروتينات Ser-14 بواسطة إنزيم الفسفوريلاز كيناز أثناء تنشيط الإنزيم. يشارك Lys-680 في ربط فوسفات البيريدوكسال، وهو الشكل النشط لفيتامين B6، وهو عامل مساعد يحتاجه الفوسفوريلاز. من خلال التشابه، قُدّر وجود مواقع أخرى مثل: Tyr-76 الذي يربط AMP وCys-109وCys-143 التي تساعد في عملية ربط الوحدة الفرعية، وقد يشارك Tyr-156 في التحكم التفارغي.
الميوفوسفوريلاز هو فسفوريلاز الغليكوجين الموجود في العضلات والذي يحفز التفاعل التالي:
((1→4)-alpha-D-glucosyl) (n) + phosphate = ((1→4)-alpha-D-glucosyl) (n-1) + alpha-D-glucose 1-phosphate
يؤدي فشل هذا الإنزيم في النهاية إلى إعاقة عمل الأتباز، وسبب ذلك هو عدم وجود انخفاض طبيعي في درجة الحموضة أثناء التمرين، مما يضعف توازن كيناز الكرياتين ويزيد من ثنائي فسفات الأدينوزين.
يشارك الميوفوسفوريلاز في تحلل الغليكوجين إلى الغلوكوز من أجل استخدامه في العضلات. يزيل الإنزيم بقايا 1.4 غليكوزيل من الفروع الخارجية للغليكوجين ويضيف الفوسفات غير العضوي لتكوين الغلوكوز -1 فوسفات. تشكل الخلايا الغلوكوز -1 فوسفات بدلًا من الغلوكوز أثناء تحلل الغليكوجين لأن الغلوكوز القطبي الفوسفوري (الغلوكوز -1 فوسفات) لا يستطيع أن يعبر غشاء الخلية وبالتالي يُستَخدم من أجل التقويض داخل الخلايا والحصول على الطاقة.
يكون الفوسفوريلاز في شكله النشط بعد فسفرته. يلعب إنزيم الفوسفوريلاز كيناز دورًا في فسفرة فوسفوريلاز الغليكوجين لتنشيطه هو وإنزيم آخر، هو الفوسفاتيز-1، يعطل نزع الفسفرة من نشاط فوسفوريلاز الغليكوجين.
يوجد بعض الفحوصات المخبرية التي قد تساعد في تشخيص المرض. سيُلاحظ عند أخذ خزعة من العضلات عدم وجود الميوفوسفوريلاز في ألياف العضلات. في بعض الحالات، يمكن رؤية الغليكوجين المصبوغ بحمض شيف عن طريق الفحص المجهري.
يمكن إجراء التسلسل الجيني لجين PYGM (الذي يرمز إلى الشكل الإسوي العضلي لفوسفوريلاز الغليكوجين) لتحديد وجود الطفرات الجينية، وتحديد ما إذا كان مكاردل موجودًا. هذا النوع من الاختبارات أقل بضعًا من خزعة العضلات.