شارك ميسي لأول مرة في الموسم في 17 سبتمبر، وفي 6 أكتوبر سجل أول هدف له في الموسم من ركلة حرة في مباراة الفوز 4–0 على أرضه أمام إشبيلية. كان هذا هو هدفه رقم 420 في الدوري الإسباني، مما جعله يحطم الرقم القياسي بـ419 هدفًا الذي سجله كريستيانو رونالدو في الدوريات الخمس الكبرى في أوروبا. في 23 أكتوبر، سجل ميسي هدفه الأول في دوري أبطال أوروبا في مباراة الفوز 2–1 على ضيفه سلافيا براغ، ليصبح أول لاعب يسجل في 15 موسمًا متتاليًا في دوري أبطال أوروبا (باستثناء جولات التصفيات). كما الرقم القياسي المسجل بإسم الثنائي راؤول وكريستيانو رونالدو، حيث سبق لكل منهما أن سجل في شباك 33 فريقًا مختلفًا في البطولة. في 29 أكتوبر، سجل ميسي وصنع هدفين في مباراة الفوز 5–1 على أرضه أمام ريال بلد الوليد في الدوري الإسباني. كان هدفه الأول من الركلة الحرة رقم خمسين في مسيرته. كما أن أهدافه (608) جعلته يتفوق على عدد الأهداف الأكبر لكريستيانو رونالدو (606) على مستوى الأندية. في 9 نوفمبر، سجل ميسي هاتريك (بما في ذلك ركلتين حرتين) في الفوز 4–1 على أرضه ضد سيلتا فيغو. كانت هذا هو الهاتريك رقم 34 في الدوري الأسباني، أي أنه عادل الرقم القياسي الذي كان يحمله كريستيانو رونالدو في الدوري الإسباني. في 27 نوفمبر، في مباراته رقم 700 مع برشلونة، سجل ميسي هدفاً وصنع هدفين آخرين في الفوز 3–1 على ضيفه بوروسيا دورتموند في دوري أبطال أوروبا. بروسيا دورتموند كان الفريق الرابع والثلاثين الذي يسجل ضده في المسابقة، محطماً الرقم القياسي السابق البالغ 33 الذي كان يحتفظ به كلٍ من كريستيانو رونالدو وراؤول. في 2 ديسمبر، مُنح ميسي جائزة الكرة الذهبية السادسة التي حطم فيها الرقم القياسي الذي كان يحمله بالتشارك مع كريستيانو رونالدو. في 8 ديسمبر، حقق ميسي رقم قياسي جديد بتسجيله للهاتريك رقم 35 في الدوري الإسباني في مباراة فوز برشلونة 5–2 على مايوركا. في 22 فبراير 2020، سجل ميسي أربعة أهداف في الفوز 5–0 على أرضه أمام نادي إيبار في الدوري الإسباني. في 14 يونيو، في مباراة الفوز 4–0 خارج أرضه أمام مايوركا، صنع ميسي هدفين وسجل آخر، ليصبح أول لاعب على الإطلاق في الدوري الإسباني يسجل 20 هدفًا أو أكثر في 12 موسمًا متتاليًا. في 30 يونيو، سجل ركلة جزاء على طريقة بانينكا في مباراة التعادل 2–2 على أرضه ضد أتلتيكو مدريد في الدوري الإسباني، ليصل إلى هدفه رقم 700 في مسيرته المهنية مع برشلونة والأرجنتين. في 11 يوليو، صنع ميسي الهدف العشرين لله في هذا الموسم في الدوري لأرتورو فيدال في مباراة الفوز خارج أرضه على ريال بلد الوليد 1–0، وهو ما يعادل الرقم القياسي الذي سجله تشافي من 20 تمريرة حاسمة في موسم واحد في الدوري الأسباني في موسم 2008–09. برصيد 22 هدفًا، أصبح أيضًا ثاني لاعب على الإطلاق في الدوريات الخمس الكبرى الأوروبية في القرن الحادي والعشرين، بعد تييري هنري في الدوري الإنجليزي الممتاز لموسم 2002–03 مع أرسنال (24 هدفًا و 20 تمريرة حاسمة)، يسجل 20 هدفًا على الأقل و20 تمريرة حاسمة في موسم واحد بالدوري. بعد تسجيله لهدفين في مباراة الفوز 5–0 خارج ملعبه ضد ألافيس في المباراة الختامية لموسم الدوري في 19 يوليو، أنهى ميسي الموسم بصفته الهداف وأفضل صانع أهداف في الدوري الإسباني، مع 25 هدفاً و21 تمريرة حاسمة، والتي جعلته يفوز بجائزة البيتشيشي السابعة له كرقم قياسي، متخطياً زارا؛ ومع ذلك، خسر برشلونة لقب الدوري لريال مدريد. في 9 أغسطس، في دور الستة عشر من دوري أبطال أوروبا ضد نابولي على كامب نو، سجل ميسي الهدف الثاني وحصل على ركلة جزاء أدت إلى الهدف الثالث وقاد فريقه للفوز 3–1 على أرضه وتأهل بنتيجة 4–2 في مجموع المباراتين لربع النهائي ضد بايرن ميونخ. في 15 أغسطس، تلقى ميسي أسوأ هزيمة له كلاعب عندما فاز بايرن ميونخ 8–2 على برشلونة في لشبونة، مما أدى إلى خروج مخيب للآمال من دوري أبطال أوروبا.