CALM/arwiki huggingface dataset:
تملك النواة المقوّسة والنواة المحيطة بالبطين في تحت المهاد عصبونات دوبامينية تشكّل امتداداً مهمّاً هو المسار الأحدوبي القمعي، الذي يمتدّ إلى الغدّة النخامية، حيث يؤثّر هناك على إفراز هرمون البرولاكتين. إنّ الدوبامين هو المثبّط العصبي الصمّاوي الأساسي لإفراز البرولاكتين من الغدّة النخامية الأمامية. يُفرَز الدوبامين المخلَّق بواسطة العصبونات في النواة المقوّسة داخل الجهاز النخامي البوابي الخاصّ بالبارزة الناصفة التي تزوّد الغدّة النخامية. الخلايا المفرزة للبرولاكتين وفي غياب الدوبامين تُفرز البرولاكتين باستمرار، ويقوم الدوبامين بتثبيط هذه العملية. في سياق تنظيم إفراز البرولاكتين، يسمّى الدوبامين عامل تثبيط البرولاكتين أو الهرمون المثبّط للبرولاكتين أو برولاكتوستاتين (مثبّط البرولاكتين).
تمتدّ المنطقة العائرة الواقعة بين النواة المقوّسة والنواة المحيطة بالبطين إلى عدّة مناطق من تحت المهاد وتشارك في التحكّم بالهرمون المطلق للغونادوتروبين الضروري لتنشيط نموّ الأجهزة التناسلية الذكرية والأنثوية.
تتواجد مجموعة إضافية من العصبونات دوبامينية الفعل في شبكية العين. هذه العصبونات هي خلايا أماكرين، ويعني ذلك أنّها لا تملك محوارات (محاور عصبية)، وتحرّر الدوبامين إلى الوسط خارج الخلوي وهي نشطة بشكل خاص خلال ساعات النهار وتصبح خامدة في الليل. يعمل هذا الدوبامين الشبكي على تحسين نشاط الخلايا المخروطية في الشبكية مع تثبيط الخلايا العصوية من أجل زيادة التحسّس للألوان والتباين في حالة الضوء الساطع، على حساب تحسّس منخفض حين يكون الضوء خافتاً.
العقد القاعدية.
أكبر وأهمّ مصادر الدوبامين في الفقاريات هي المادّة السوداء والمنطقة السقيفية البطنية، ولهاتين البُنيتين صلة وثيقة ببعضهما ودور وظيفي متماثل في العديد من النواحي. فكلاهما مكوِّن من مكوّنات العقد القاعدية، وهي شبكة معقّدة من البُنى المتواجدة أساساً في قاعدة الدماغ الأمامي. أكبر مكوّن للعقد القاعدية هو الجسم المخطّط. ترسل المادة السوداء امتدادات دوبامينية الفعل إلى الجسم المخطّط الظهري، في حين ترسل المنطقة السقيفية البطنية امتداداً دوباميني الفعل من نوع مماثل إلى الجسم المخطّط البطني.
إنّ التقدّم في فهم وظائف العقد القاعدية كان بطيئاً. تقترح أشهر الفرضيات -المصرّح بها على نطاق واسع- أنّ القعد القاعدية تلعب دوراً رئيسياً في اختيار الفعل. تقترح نظرية اختيار الفعل في أبسط هيئاتها أنّه حين يكون شخص أو حيوان في وضعية يجب عليه فيها القيام بفعل من عدّة أفعال ممكنة، يحدّد النشاط في العقد القاعدية أيّ فعل سيتمّ تنفيذه عبر تحرير ذلك الفعل من التثبيط مع الاستمرار في منع أنظمة الفعل الأخرى التي إنْ تمّ تنشيطها ستقوم بتوليد أفعال منافِسة. وعليه فالعقد القاعدية -في هذا المفهوم- مسؤولةٌ عن بدء التصرّفات والأفعال، ولكن ليس عن تفاصيل طريقة تنفيذها؛ بعبارةٍ أخرى، تشكّل العقد القاعدية نظام اتخاذ القرار.
يمكن تقسيم العقد القاعدية إلى عدّة قطاعات، لكلّ واحدٍ منها دور في التحكّم بنوعٍ معيّن من الأفعال. تعمل القطاعات البطنية من العقد القاعدية (تحتوي على الجسم المخطّط البطني والمنطقة السقيفية البطنية) على أعلى مستوى في الهرمية، وتختار الأفعال على مستوى الكائن بأكمله. أمّا القطاعات الظهرية (تحتوي على الجسم المخطّط الظهري والمادّة السوداء) فتعمل على مستويات منخفضة، وتختار عضلات وحركات محدّدة تُستخدم لتنفيذ نمط سلوكٍ معيّن.
يساهم الدوبامين في عملية اختيار الفعل على الأقل بطريقتين مهمّتين. الأولى، أنّه يحدّد "العتبة" لبدء الأفعال. كلّما كان نشاط الدوبامين أعلى كلما قلّ الدافع المطلوب لاستثارة تصرّف معيّن. كنتيجة لذلك، تقود مستويات الدوبامين المرتفعة إلى مستويات مرتفعة من النشاط الحركي والسلوك الاندفاعي، أمّا المستويات المنخفضة من الدوبامين فتقود إلى فتور وردّات فعل بطيئة. يتميّز مرض باركنسون -الذي تكون فيه مستويات الدوبامين في مسارات المنطقة السوداء منخفضة بشكل كبير- بالتيبّس وصعوبة في بدء الحركة، لكن حين يواجه الأشخاص المصابون به محفّزاً قويّاً مثل خطر كبير فإن تصرّفاتهم يمكن أن تكون قويّة ونشيطة كنظيراتها لدى الأصحّاء. بشكل معاكس، فيمكن للعقارات التي تزيد إفراز الدوبامين مثل الكوكايين أو الأمفيتامين أن تنتج مستويات نشاط حادّة -بما في ذلك عند الدرجات القصوى- هياج نفسي حركي وحركات نمطية.
التأثير الثاني المهمّ للدوبامين هو أنّه يعمل كإشارة "تعليم". عندما يُتبَع فعلٌ ما بحدوث زيادةٍ في نشاط الدوبامين فإنّ مسار (دارة) العقد القاعدية يتم تعديله بطريقة تجعل نفس الاستجابة أسهل للاستثارة حين تحدث وضعيات مماثلة في المستقبل. هذا نوع من الإشراط الاستثابي ويلعب فيه الدوبامين دور إشارة المكافأة.
في اللغة المستخدمة لمناقشة نظام المكافأة في الدماغ، تُعرّف المكافأة بأنّها الخاصية الجاذبة والمحفّزة في المنبّه، والتي تحثّ على سلوك اشتهائي (ترغّبي) -ويُعرف كذلك بسلوك التقرّب- وبالسلوك الاستهلاكي. المنبّه المكافِئ هو المنبّه الذي يحثّ الكائن على الاقتراب منه واختيارِ استهلاكه. تعدّ اللذّة والتعلّم (الإشراط الكلاسيكي والاستثابي) وسلوك التقرّب هي الوظائف الثلاث للمكافأة. بصفتها جانباً ومظهراً للمكافأة توفّر اللذّة تعريفاً للمكافأة، لكن رغم كون جميع المنبّهات التلذّذية مكافِئة؛ ليست كلّ المنبهات المكافِئة تلذّذية (مثل المكافآت الخارجية كالنقود). يُعكَس الجانب التحفزّي أو الترغيبي للمنبّهات المكافِئة عبر سلوك التقرّب الذي تستحِثُّه، في حين أنّ اللذّة الناتجة من المكافآت الداخلية تنتُج من استهلاك هذه المكافآت بعد الحصول عليها. من النماذج النفسية العصبية التي تميّز هذين المكوّنين للمنبه الداخلي المكافِئ هو نموذج التميّز التحفيزي الذي يقابل فيه "الابتغاء" أو الرغبة (وبشكل أقلّ "السعي") السلوك الاشتهائي أو التقرّبي في حين يقابل "الإعجاب" أو "اللذّة" السلوك الاستهلاكي. يصبح "الابتغاء" لدى البشر المدمنين للعقاقير منفصلاً عن "الإعجاب" مع ازدياد الرغبة في تعاطي العقاقير، في حين أنّ اللذّة المتَحصَّل عليها من التعاطي تنخفض بسبب تحمّل الدواء.
يعمل الدوبامين داخل الدماغ جزئياً كإشارة مكافأة عامّة. تُشفِّر استجابةُ دوبامينٍ أوّليةٍ لمنبّه مكافئٍ معلومةً عن تميّز وقيمة وسياق المكافأة. في سياق التعلّم المتّصل بالمكافأة يعمل الدوبامين كذلك كإشارة لخطأِ التنبؤِ بالمكافأة، ويعني ذلك مقدار ودرجة عدم توقّع قيمة المكافأة. تبعاً لهذه الفرضية الخاصة بفولفرام شولتز ، فإنّ المكافآت المتوَقَّعَة لا تُنتِج استجابةَ دوبامينٍ ثانيةٍ في بعض الخلايا دوبامينية الفعل، لكن المكافآت غير المتوَقَّعة أو التي تفوق التوقّع تُنتج زيادةً وجيزة البقاء في الدوبامين المشبكي، بينما يسبّب إغفال مكافأة متوقَّعَة انخفاضاً في تحرير الدوبامين إلى أقلّ من المعدّلات الوسطية. حصلت فرضية «خطأ التنبّؤ» على اهتمامٍ خاصٍّ من المختصّين في العلوم العصبية الحاسوبية، لأنّ هنالك طريقةُ تعلّمٍ حاسوبيةٍ مؤثّرةٍ، تعرَف باسم تعلّم الفرق الزمني، تَستخدِم إشارةً بشكل كبير لتُشفير خطأ التنبؤ. قاد هذا التقارب بين الفرضية والبيانات إلى تآثرات خصبة بين علماء الأعصاب وعلماء الحاسوب المهتمّين بتعلّم الآلة.
تُظهِر أدلّة من تسجيلات مسرى مكروي من أدمغة حيوانات أنّ عصبونات الدوبامين في المنطقة السقيفية البطنية (VTA) والمادّة السوداء تُنشَّط بقوّة بواسطة مجموعة متنوّعة من أحداث المكافأة. إنّ عصبونات الدوبامين المستجيبة للمكافأة هذه في السقيفية البطنية والمادّة السوداء حاسمة للإدراك المتعلّق بالمكافأة وتعمل كمكوّن مركزي لنظام المكافأة. تختلف وظيفة الدوبامين في كلّ امتدادٍ محواريِّ من السقيفية البطنية والمادّة السوداء، على سبيل المثال يُعيِّن امتداد قشرة النواة المتّكئة في السقيفية البطنية التميّز المُرغِب "ابتغى" للمنبّهات المكافئة والإلماعات المرتبطة بها، وتُحَدِّث القشرة الجبهية الحجاجية الخاصّة بالسقيفية البطنية قيمة الأهداف المختلفة تماشياً مع تميّزها المرغِب، تتوسّط امتدادات لوزة السقيفية البطنية وحُصَيْنِها تقوية الذكريات المتعلّقة بالمكافأة؛ ولكلا مسارَيْ لبّ النواة المتّكئة الخاصّة بالسقيفية البطنية والجسم المخطّط الخاصّ بالمادّة السوداء دورٌ في تعلّم الاستجابات الحركية التي تسهّل اكتساب منبّهات مكافئة. يبدو أنّ لبعض النشاط داخل امتدادات السقيفية البطنية دوبامينية الفعل صلةٌ بالتنبّؤ بالمكافأة كذلك.
اللذّة.
في حين أنّ للدوبامين دورٌ مركزيٌّ في إحداث "الرغبة" المرتبطة باستجاباتِ تصرّفٍ تقرّبِيٍّ أو اشتهائِيٍّ للمنبّهات المكافئة، أظهرت دراسات مفصّلة أنّ الدوبامين لا يمكن مساواته ببساطة "بالإعجاب" التلذّذي أو المتعة، كما تَبيّنَ من استجابة السلوك الاستهلاكي. للانتقال العصبي للدوبامين دورٌ في بعض -وليس كل- جوانب الإدراك المتعلّق باللذّة، وذلك لأن مراكز اللذّة حُدّدت داخل نظام الدوبامين (قشرة النواة المتّكئة) وخارجه (الشاحبة البطنية والأنوية شبه العضدية). على سبيل المثال، التنبيه الكهربائي المباشر لمسارات الدوبامين باستخدام أقطاب كهربائية مزروعة في الدماغ يتمّ الإحساس به على أنّه تلذّذي، والعديد من أنواع الحيوانات مستعدّة وراغبة في العمل للحصول عليه. تُخفِّض الأدوية المضادّة للذهان مستويات الدوبامين وتميل إلى إحداث انعدام التلذّذ، وهو انخفاضٌ في القدرة على الشعور باللذّة. تزيد العديد من الأفعال التلذّذية مثل الجماع والأكل ولعب ألعاب الفيديو من إفراز الدوبامين. تؤثّر جميع العقاقير التي يمكن إدمانها بشكل مباشر أو غير مباشر على الانتقال العصبي للدوبامين في النواة المتّكئة، وتزيد هذه العقاقير حين يتمّ تناولها بصفة متكرّرة بجرعات مرتفعة التركيز من "الرغبة" إليها، مؤدّيةً إلى تعاطٍ قهريٍّ وإدمان، وذلك عبر تحسّس لتميُّز تحفيزي محتمل. تتضمن العقاقير التي تزيد من تراكيز الدوبامين المشبكي المنشّطات النفسية مثل الميثامفيتامين والكوكايين. تُولّد هذه المنشّطات سلوكياتِ "رغبة"، لكنها لا تعدّل بشكلٍ كبير من تعابير اللذّة أو تغيّر من مستويات الإشباع. مع ذلك، تحدث العقاقير الأفيونية مثل الهيروين والمورفين زيادات في مقدار سلُوكَي "الإعجاب" و"الرغبة". فضلاً عن ذلك، فإنّ الحيوانات التي أصبح فيها مسار الدوبامين السقيفي البطني غير نشط لا تطلب أو تسعى للحصول على الطعام، وستموت جوعاً إن تركت لوحدها، لكن إن وُضِع الطعام في أفواهها ستقوم باستهلاكه وإبداء تعابير تشير إلى التلذّذ.
وجدت دراسة سريرية، والتي اهتمت بتقييم تأثير سلف الدوبامين (ليفودوبا) ومضادّ الدوبامين (ريسبيريدون) والعلاج الوهمي على استجابات المكافأة بالنسبة للموسيقى - بما في ذلك مقدار اللذّة التي شُعِر بها أثناء قشعريرات الموسيقى المقاسة بواسطة تغيُّرات في نشاط كهربية الجلد بالإضافة إلى التقديرات الذاتية؛ أنّ التلاعب بالانتقال العصبي للدوبامين ثنائي الاتجاه يُنظّم إدراك اللذّة (خاصّة التأثير التلذّذي للموسيقى) لدى البشر. أوضحت الدراسة أنّ زيادة الانتقال العصبي للدوبامين تعمل كشرطٍ حتميّ في الاستجابات التلذّذية الاستمتاعية للموسيقى لدى البشر.
خارج الجهاز العصبي.
لا يتجاوز الدوبامين الحاجز الدموي الدماغي، لذا فإنّ تخليقه ووظائفه في الأعضاء الطرفية مستقلٌ إلى حدٍّ كبير عن تخليقه ووظائفه في الدماغ. تدور كمّيّة معتبرة من الدوبامين في الدورة الدموية، لكنّ وظيفته هنالك ليست واضحة بالكامل. يتواجد الدوبامين في بلازما الدم بمستوياتٍ مقاربةٍ لمستويات الإبينيفرين، لكن لدى البشر، فإنّ أكثر من 95% من الدوبامين الموجود في البلازما يكون على شكل كبريتات الدوبامين، وهو مرافق ينتجه إنزيم SULT1A3 العاملة على الدوبامين الحرّ. تُخلّق معظم كبريتات الدوبامين هذه في المسراق الذي يحيط بأجزاءٍ من الجهاز الهضمي. يُعتقد أنّ تخليق كبريتات الدوبامين هو آلية لإزالة سُمِيّة الدوبامين الذي تمّ تناوله عبر الطعام أو إنتاجه عبر عملية هضمية، فمستويات البلازما منه تتضاعف أكثر من 50 مرة بعد تناول وجبة. كبريتات الدوبامين ليس لها دور حيوي معروف ويتم طرحها في البول.
يمكن أن تُخلَّق الكمّية الصغيرة نسبياً من الدوبامين غير المرافق في مجرى الدم بواسطة الجهاز العصبي الودّي أو الجهاز الهضمي أو ربما بواسطة أعضاء أخرى. ويمكن أن يعمل على مستقبلات الدوبامين في الأنسجة الطرفية، أو يتعرّض للأيض أو يُحوَّل إلى نورإبينفرين بواسطة إنزيم بيتا-هيدروكسيلاز الدوبامين الذي يُفرَز في مجرى الدم بواسطة لب الغدة الكظرية. تتواجد بعض مستقبلات الدوبامين في جدران الشرايين، حيث تعمل هناك كموسّع وكمثبّط لإفراز النورإبينفرين. قد تُنشَّط هذه الاستجابات بواسطة إفراز الدوبامين من الجسم السباتي تحت ظروف انخفاض الأكسجين، لكن من غير المعروف إن كانت مستقبلات الدوبامين الشريانية تقوم بأدوار حيوية مفيدة أخرى.
فضلاً عن دوره في تعديل تدفّق الدم، توجد العديد من الأجهزة التي يدور فيها الدوبامين بمناطق محدودة ويؤدّي وظيفة إفراز خارجي أو تأشير نظير صماوي. من الأجهزة الملحقة التي يلعب فيها الدوبامين دوراً مهمّاً كذلك كلّ من الجهاز المناعي والكليتين والبنكرياس.
يعمل الدوبامين في الجهاز المناعي عبر المستقبلات المتواجدة في الخلايا المناعية، وخاصّة الخلايا اللمفاوية. يمكن للدوبامين كذلك التأثير على الخلايا المناعية في الطحال ونخاع العظام وجهاز الدوران. فضلاً عن ذلك، يمكن تخليق الدوبامين وإفرازه بواسطة الخلايا المناعية في حدّ ذاتها. يقوم التأثير الرئيسي للدوبامين على الخلايا اللمفاوية على تخفيض مستوى تنشيطها، إلّا أنّ الدلالة الوظيفية لهذا النظام غير واضحة، لكنّه يوفّر طريقة ممكنة لحدوث تآثرات بين الجهاز العصبي والجهاز المناعي، وقد يكون له دورٌ في بعض اضطرابات المناعة الذاتية.
يتواجد النظام الكلوي دوباميني الفعل في خلايا الكليون بالكلية، حيث تتواجد جميع الأنواع الفرعية من مستقبلات الدوبامين. يُخلَّق الدوبامين هنالك أيضا بواسطة خلايا الكليون ويتم تفريغه في السائل الكليوني. تشمل وظائفه كذلك زيادة تزويد الكليتين بالدمّ، وزيادة معدل الترشيح الكبيبي، وزيادة طرح الصوديوم في البول. ومنه، يمكن أن تقود عيوب في عمل الدوبامين الكلوي إلى انخفاض في طرح الصوديوم وزيادة في تطوّر ارتفاع ضغط الدم. يوجد دليل قوي على أنّه يمكن أن ينتج عن أخطاءٍ في تخليق الدوبامين أو في مستقبلاته عددٌ من الأمراض بما في ذلك الإجهاد التأكسدي والاستسقاء، وكذلك إمّا ارتفاع ضغط الدم الوراثي أو الأساسي. يمكن للإجهاد التأكسدي أن يسبّب بدوره ارتفاع ضغط الدم. يمكن أن تحدث عيوب في هذا النظام بسبب عوامل وراثية أو ضغط الدم المرتفع.
إنّ دور الدوبامين في البنكرياس معقّد نوعاً ما. يتكوّن البنكرياس من جزئين: خارجي وصمّاوي. يخلِّق الجزء الخارجي ويفرز إنزيمات هضمية ومواد أخرى -بما في ذلك الدوبامين- في الأمعاء الدقيقة. وظيفة هذا الدوبامين المفرَز بعد دخوله الأمعاء الدقيقة غير واضحة تماماً، ومن الاحتمالات أنّه يحمي الغشاء المخاطي المعوي من التضرّر ويخفّض من الحركة المعدية المعوية (وهي المعدّل الذي يتحرّك به المحتوى داخل الجهاز الهضمي).
تشكِّل جزر لانغرهانس الجزء الصمّاوي من البنكرياس وتقوم بتخليق وطرح هرمونات منها الإنسولين إلى مجرى الدم. يوجد دليل على أن خلايا بيتّا في هذه الجزر التي تخلق الأنسولين تحتوي على مستقبلات دوبامينية، وأن الدوبامين يعمل على تخفيض كمّية الإنسولين التي تفرزها. مصدر الدوبامين فيها غير معروف بوضوح، ويمكن أن يأتي من الدوبامين الذي يسري في مجرى الدم والذي مصدره الجهاز العصبي الودّي، أو ربّما يتمّ تخليقه موضعياً بواسطة أنواع أخرى من الخلايا البنكرياسية.
يُباع الدوبامين كدواء مُصنَّعٍ تحت الأسماء التجارية: إنتروبين - دوباستات - ريفيمين؛ وأسماء أخرى. وهو في قائمة الأدوية الأساسية النموذجية لمنظمة الصحة العالمية. يُستخدم في الغالب كدواء محفّز في علاج انخفاض ضغط الدم الحادّ وانخفاض معدل دقات القلب وتوقف القلب، وهو مهمّ بشكل خاصّ في معالجة هذه الأمراض لدى الأطفال حديثي الولادة. يُعطى الدوبامين عبر الحقن في الوريد، وبما أنّ عمر النصف الخاص به في البلازما قصير جدا -حوالي دقيقة واحدة عند البالغين، دقيقتين لدى الرُّضّع وحتى خمس دقائق لدى الخُدَّج- فعادةً ما يُعطى عبر معالجة وريدية مستمرّة بدل حقنة واحدة.
اعتماداً على الجرعة تشمل تأثيرات الدوبامين: زيادة في طرح الكلى للصوديوم، وزيادة في التبوّل، وزيادة في معدّل دقّات القلب، وزيادة في ضغط الدمّ. عند تناوله بجرعات منخفضة، يعمل عبر الجهاز العصبي الودّي لزيادة قوّة تقلّصات عضلة القلب ومعدّل دقّاته، ومنه زيادة النتاج القلبي وضغط الدم. يمكن للجرعات العالية كذلك التسبّب في تضيق الأوعية التي تسبّب بدورها ضغط الدم. تقول كتب طبية قديمة أن الجرعات المنخفضة جدا يمكن أن تحسّن عمل الكلية من دون آثار جانبية أخرى، لكن خلُصت مراجعات حديثة إلى أن الجرعات المنخفضة بذلك القدر ليست فعّآلة ويمكن أن تكون ضارّة في بعض الأحيان. في حين أن بعض التأثيرات تظهر من تنبيه مستقبلات الدوبامين، تنتج التأثيرات الرئيسية في القلب والأوعية الدموية من الدوبامين العامل على المستقبلات α1 وβ1 وβ2 أدرينالية الفعل.
تشمل التأثيرات الجانبية للدوبامين: تأثيرات سلبية على وظيفة الكلية ودقّات قلب غير منتظمة. تمّ تحديد الـLD50 أو الجرعة المميتة التي يُتَوقّع أن تكون مميتة لـ 50% من متناوليها عند: 59 ملغ/كلغ (فأر، حقن وريدي)، 95 ملغ/كلغ (فأر، حقن داخل الصفاق)، 163 ملغ/كلغ (جرذ، حقن داخل الصفاق)، 79 ملغ/كلغ (كلب، حقن وريدي).
تتوفر هيئة مفلورة من ليفودوبا تُعرف باسم فلورودوبا للاستخدام في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لتقييم وظيفة المسار السوداوي المخططي.
الأمراض والاضطرابات.
يلعب نظام الدوبامين دوراً مركزياً في العديد من الأمراض الطبّية بما في ذلك مرض باركنسون واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط ومتلازمة توريت والفصام والاضطراب ثنائي القطب والإدمان. فضلاً عن الدوبامين بحدّ ذاته، فتوجد العديد من العقاقير التي تعمل على أنظمة الدوبامين في أجزاء متنوّعة من الدماغ أو الجسم، ويُستخدم بعضها لأغراضٍ طبّية أو ترفيهية. طوَّرَ علماء الكيمياء العصبية كذلك مجموعةً متنوّعةً من عقاقير الأبحاث التي يرتبط بعضها بإلفة عالية مع أنواع محدّدة من مستقبلات الدوبامين، وتعمل إمّا على تفعيل أو تعطيل تأثيراتها، والعديد من العقاقير التي تؤثّر على جوانب أخرى من فيسيولوجية الدوبامين، بما في ذلك مثبّطات ناقل الدوبامين ومثبّطات ناقل أحادي الأمين الحويصلي ومثبّطات الإنزيم.
تشيّخ الدماغ.
ذكرت العديد من الدراسات حدوث انخفاض متعلّق بالعمر في تخليق الدوبامين وكثافة مستقبلات الدوبامين (عدد المستقبلات) في الدماغ. وقد تبيّن أنّ هذا الانخفاض يحدث في منطقة الجسم المخطّط والقشرة الخارجية له. كما تمّ توثيق انخفاضات في المستقبلات D1 وD2 وD3. يُعتقد أنّ انخفاض الدوبامين مع تقدّم العمر مسؤولٌ عن العديد من الأعراض العصبية التي يزيد تواترها مع العمر، مثل انخفاض مدى تحريك الذراع وزيادة في التقبّض. يمكن أن تسبّب تغيّراتُ مستويات الدوبامين كذلك تغيراتٍ في المرونة الإدراكية المتعلقة بتقدّم العمر.
تُظهر نواقل عصبية أخرى مثل سيروتونين وحمض الجلوتاميك كذلك انخفاضاً في التخليق مع تقدّم السن.
تصلّب متعدد.
أفادت دراسات أنّ اختلال التوازن في الدوبامين يؤثّر على التعب في التصلّب المتعدد. يمنع الدوبامين لدى المرضى بالتصلّب المتعدّد إنتاج إنترلوكين 17 وIFN-γ بواسطة خلايا الدمّ المحيطية وحيدة النواة.
مرض باركنسون هو اضطرابٌ متعلّقٌ بالعمر، ويتميّز باضطرابات في الحركة مثل: تيبّس الجسم وبطء الحركة وارتعاش الأطراف أثناء عدم استخدامها. في المراحل المتقدّمة يتطوّر المرض إلى الخرف ثمّ إلى الوفاة في النهاية. تحدث الأعراض الأساسية بسبب فقدان الخلايا المفرِزة للدوبامين في المادّة السوداء. هذه الخلايا الدوبامينية عرضة بشكلٍ خاصّ للتضرّر بما في ذلك: التهاب الدماغ والارتجاجات الرياضية المتكرّرة، وبعض أنواع التسممات الكيميائية بموادٍ مثل MPTP؛ حيث تؤدّي تلك الأضرار إلى خسارة معتبرة لهذه الخلايا تنتج عنها متلازمة باركنسون مماثلة في خصائصها الرئيسية لمرض باركنسون. إنّ معظم حالات مرض باركنسون مجهولة السبب ولا يمكن فيها تحديد سبب موت الخلايا.
العلاج الأكثر شيوعاً واستخداماً لمعالجة باركنسون هو تناول ليفودوبا السلف الأيضي للدوبامين. يحوَّل ليفودوبا إلى دوبامين في الدماغ وأنحاء مختلفة من الجسم بواسطة الإنزيم نازعة كربوكسيل دوبا. يُستخدم مركب ليفودوبا بدل الدوبامين في حدّ ذاته لأنه -بخلاف الدوبامين- قادرٌ على تجاوز الحاجز الدموي الدماغي. وغالباً ما يتمّ تناوله مع مثبط إنزيم لنزع كربوكسيلٍ محيطي مثل كاربيدوبا أو بنسيرازيد، لتخفيض الكمّية المحوّلة إلى دوبامين في المنطقة المحيطية وبالتالي زيادة كمّية ليفودوبا التي تدخل إلى الدماغ. حين يتمّ تناول ليفودوبا بانتظام لمدّة طويلة، عادةً ما تبدء مجموعة متنوّعة من الآثار الجانبية غير السارّة بالظهور مثل خلل الحركة، ورغم ذلك فإنّ ليفودوبا يعتبر أفضل خيار للعلاج طويل الأمد لمعظم حالات مرض باركنسون.
لا يمكن للعلاج بليفودوبا استعادة الخلايا الدوبامينية المفقودة، لكنه يتسبّب بأن تقوم الخلايا المتبقية بإنتاج المزيد من الدوبامين، ومنه تعويض الكمية المطلوبة منه ولو بدرجة معينة. في المراحل المتقدّمة يبدأ العلاج بالفشل لأنّ فقدان الخلايا يكون كبيراً لدرجة أنّ الخلايا المتبقيّة لا يمكنها إنتاج الدوبامين بشكل كافٍ، وذلك بغضّ النظر عن مستويات ليفودوبا. بعض الأدوية التي تحسّن من وظيفة الدوبامين مثل بروموكريبتين وبيرغوليد تُستخدم أحياناً كذلك لعلاج الباركنسونية، لكن في معظم الحالات وجد أن ليفودوبا يُعطي أفضل مفاضلة بين التأثيرات الإيجابية والتأثيرات الجانبية السلبية.
الأدوية دوبامينية الفعل التي تُستخدم لعلاج مرض باركنسون يصاحبها في بعض الأحيان تطوّر متلازمة خلل تنظيم الدوبامين، والتي تتضمّن الاستخدام المفرط للدواء دوباميني الفعل والدواء الحاثّ على القيام القهري بنشاطات مكافأة طبيعية مثل القمار والجماع. هذه التصرّفات مماثلة للتصرّفات الملاحظَة لدى الأفراد المرضى بإدمان سلوكي.
إدمان العقاقير والمنشطات النفسية.
تمارس العقاقير، مثل الكوكايين ومشتقّات الأمفيتامين (بما في ذلك الميثامفيتامين) وآديرال وميثيل فينيدات (المسوَّق باسم ريتالين أو كونسيرتا) وMDMA وغيرها من المنشّطات النفسية، تأثيراتها جزئياً أو كلّياً عبر زيادة مستويات الدوبامين في الدماغ عبر آليات متنوّعة. الكوكايين وميثيل فينيدات هي مركّبات معيقة للنواقل أو مثبّطات استرداد والتي تثبّط بشكل غير تنافسي استرداد الدوبامين، وهذا يتسبّب في زيادة تراكيز الدوبامين في الشقّ المشبكي. كما هو الحال مع الكوكايين، تزيد كلّ من مشتقّات الأمفيتامين والأمفيتامين تراكيز الدوبامين في الشقّ المشبكي، لكن بآلياتٍ مختلفة.
تشمل تأثيرات المنشّطات النفسية زيادةً في معدّل دقّات القلب وحرارة الجسم والتعرّق وتحسّن في اليقظة والانتباه والتحمّل، بالإضافة إلى زيادة في اللذّة الناتجة عن نشاطات مكافئة؛ أمّا الجرعات المرتفعة فتحدث حالات هياج وقلق وحتّى فقدان الارتباط بالواقع. إنّ إمكانية إدمان العقاقير عالية بسبب تأثيراتها التنشيطية على نظام المكافأة بواسطة الدوبامين في الدماغ. مع ذلك فبعض هذه العقاقير يمكن أن يكون مفيداً -عند جرعات منخفضة- لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط وكذلك النوم القهري. من عوامل التفريق المهمّة بين هذه العقاقير هو بداية ومدّة تأثيراتها، فالكوكايين يحدِث مفعوله بعد ثوانٍ من حقنه أو استنشاقه على هيئة قاعدة حرّة وتدوم تأثيراته من 5 إلى 90 دقيقة. هذه الوظيفة السريعة والقصيرة تجعل تأثيراته سهلة الملاحظة وتعطيه احتمالية إدمان عالية. على العكس، فإنّ ميثيل فينيدات المتناول على شكل حبوب يمكن أن يستغرق ساعتين ليصل إلى قمّة مستوياته في مجرى الدم، وحسب التكوين يمكن أن تدوم تأثيراته حتّى 12 ساعة. هذه التأثيرات البطيئة والمستمرّة تخفّض من إمكانية إساءة الاستخدام وتجعل ميثيل فينيدات أكثر فائدة في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.
تُحدث مجموعة متنوّعة من العقاقير المسبّبة للإدمان زيادة في نشاط الدوبامين المتعلّق بالمكافأة. تعزّز المنشّطات مثل النيكوتين والكوكايين والميثامفيتامين زيادة مستويات الدوبامين، والتي تبدو أنّها العامل الأساسي في التسبّب بالإدمان. بالنسبة للعقاقير الأخرى المسبّبة للإدمان مثل هيروين أشباه الأفيونيات، مستويات الدوبامين المرتفعة في نظام المكافأة قد تلعب دوراً صغيراً فقط في الإدمان. حين يمرّ الأفراد المدمنون للمنشطات عبر فترة الامتناع، فإنّهم لا يشعرون بالمعاناة الجسدية المصاحبة للامتناع عن الكحول أو الأفيون، وبدل ذلك يشعرون باشتهاء ورغبة شديدة للمخدّر يميّزها تهيّج وتململ وأعراض تيقّظ أخرى، ناجمة عن إدمان نفسي.
يلعب نظام الدوبامين دوراً حاسماً في جوانب عدّة من الإدمان. في المرحلة المبكّرة، يمكن للفوارق الجينية التي تغيِّر التعبير عن مستقبلات الدوبامين في الدماغ التنبّؤُ بما إن كان الشخص سيجد المنشّطات جذابة أو منفّرة. يُنتِج استهلاك المنشّطات زيادةً في مستويات الدوبامين في الدماغ تستمرّ من عدّة دقائق إلى ساعات. أخيراً، تثير الزيادة المزمنة في الدوبامين التي تصاحب الاستهلاك المتكرّر لجرعات عالية من المنشّط مجموعةً متنوّعةً من التغيُّرات البنيوية في الدماغ والتي تكون مسؤولة عن السلوكيّات غير العادية التي تميّز الإدمان. إنّ معالجة إدمان المنشّطات يحتاج إلى دعم ومساعدة، لأنه حتّى لو توقّف استهلاك المنشّط فإنّ الرغبة الشديدة المصاحبة للامتناع النفسي لا تتوقّف. حتى حين يبدو أنّ الرغبة الشديدة قد اندثرت، يمكن أن تعاود الظهور عند مواجهة إلماعات ذات صلة بالعقار مثل: الأصدقاء والأماكن والحالات؛ إذ أنّ شبكات الترابط في الدماغ متشابكة بشكل كبير.
الذهان والأدوية المضادّة للذهان.
اكتشف الأطباء النفسانيون في خمسينات القرن العشرين أنّ قسماً من العقاقير المعروفة بالمضادّات النمطية للذهان (المعروفة كذلك بالمهدّئات الكبرى) فعّآلة غالباً في تخفيض الأعراض النفسية الخاصّة بالفصام. أدّى إنتاج أوّل دواء مضادّ للذهان وهو كلوربرومازين (ثورازين) منتصف القرن العشرين إلى إطلاق سراح العديد من المرضى بالفصام من المصحّات في السنوات التي تلت إنتاجه. بحلول سبعينات القرن العشرين فهم العلماء أنّ هذه المضادّات النمطية للذهان تعمل كمناهضات لمستقبلات D2. قاد هذا الفهم إلى ما يُزعم بأنه فرضية الدوبامين الخاصة بالفصام والتي تفترض أنّ السبب الرئيسي للفصام هو النشاط الفائق لأنظمة الدوبامين في الدماغ. حصلت فرضية الدوبامين على دعم إضافي من ملاحظة أنّ الأعراض الذهانية كانت تزيد حدّتها عند تناول المنشّطات المحسِّنة لإنتاج الدوبامين مثل الميثامفيتامين، وأنّ هذه العقاقير يمكنها كذلك إحداث ذهان لدى الأشخاص الأصحّاء إن تمّ تناولها بجرعات كبيرة بالشكل الكافي. خلال العقود اللاحقة في أواخر القرن العشرين تمّ تطوير مضادّات نمطية أخرى للذهان ذات أعراض جانبية خطيرة أقلّ. لا تعمل العديد من هذه الأدوية الجديدة مباشرة على مستقبلات الدوبامين، وبدل ذلك تُحدث تغييرات في نشاط الدوبامين بشكل غير مباشر. استُخدمت هذه الأدوية كذلك لمعالجة ذهانات أخرى. للأدوية المضادّة للذهان تأثيرُ تثبيطٍ واسع على معظم أنواع السلوك النشط وتُخفّض بشكل خاصّ سلوكَي الوهام والتهيّج المميِّزَين للذهان الصريح. رغم ذلك، لا يزال هناك خلاف كبير حول مقدار التحسّن الذي يشعر به المريض المتناوِل لهذه الأدوية.
تسبّبت ملاحظات لاحقة في فقدان فرضية الدوبامين لشعبيتها، على الأقلّ على هيئتها الأصلية البسيطة. أحد الأسباب هو أنّ المرضى بالفصام لا يُظهِرون زيادة نمطية معتبرة في مستويات نشاط الدوبامين بالدماغ. وربما أهمّ الأسباب هو أنّ تلك الأدوية التي تخفّض نشاط الدوبامين غير جيّدة إطلاقاً لمعالجة الفصام: فهي لا تخفّض سوى مجموعة فرعية من الأعراض، في حين أنّها تنتج آثاراً جانبية حادّة قصيرة وطويلة المدى. رغم ذلك، يستمرّ العديد من الأطبّاء النفسانيون وعلماء الأعصاب في الاعتقاد بأن سبب الفصام هو نوع من الاختلال الوظيفي لنظام الدوبامين. مع تطوّر فرضية الدوبامين بمرور الوقت أصبحت أنواع الاختلالات الوظيفية التي تفترضها تميل لأن تكون معقّدة وصعبة التمييز والإدراك.
الانتشار الواسع لاستخدام مضادّات الذهان مازال محلّ جدلٍ منذ فترة طويلة، وتوجد عدّة أسباب لذلك: أوّلها أنّ المرضى المتناولين للأدوية المضادّة للذهان يعتبرونها مُكرِّهة جدّاً، لأنّها تسبب بلادة عامّة في الفِكر وتمنع القدرة على الشعور باللذّة والمتعة. ثانيها أنّه من الصعب إظهار أنّها تعمل بشكل محدّد ضدّ سلوكيّات ذهانية بدل مجرّد كبت جميع أنواع السلوك النشط. ثالثها أنّها يمكن أن تُحدث آثاراً جانبية خطيرة تشمل زيادة الوزن والسكري واضطرابات جنسية وحدوث تغيّرات هرمونية، بالإضافة إلى إمكانية حدوث نوع خطير من اضطرابات الحركة يسمّى خلل الحركة المتأخر. بعض هذه الآثار الجانبية يمكن أن يستمرّ لمدّة طويلة بعد التوقّف عن تناول الدواء، ويمكن حتّى أن تستمرّ بشكل دائم.