CALM/arwiki huggingface dataset:
عادتًا ما يكون ظهور فقر الدم الخبيث بطيئًا، مما يعني أنه قد يسبب ضررًا خبيثًا وغير ملاحظًا. إذا لم يتم علاجه، يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات عصبية، وفي الحالات الخطيرة، إلى الوفاة. قد تمر الأعراض دون التعرف عليها، بسبب الأعتياد على عدم الشعور بصحة جيدة. في كثير من الأحيان تكون البداية غامضة وقد تستغرق الأعراض وقتًا طويلًا للظهور. العديد من العلامات والأعراض ناجمة عن فقر الدم نفسه. الشعور بالتعب والضعف الدائم يعتبر من أكثر الأعراض شيوعاً للأنيميا. قد تشمل الأعراض الآخرى شعور الشخص بأنه سيفقد وعيه، الدوخة، الصداع، سرعة ضربات القلب، ضيق التنفس ”التنهدات“، أحمرار اللسان (علامة الكرزة)، أنخفاضًا متكررًا في ضغط الدم، شحوب الجلد، برودة اليدين القدمين، حمى منخفضة الدرجة، الإرتعاش والشعور الدائم بالبرودة، ألمًا في الصدر، اضطرابات المعدة، الغثيان، التهاب زوايا الشفاة، فقدان الشهية، فقدان الوزن، الإسهال أو الإمساك. بالرغم من ذلك؛ قد يظهر فقر الدم مع عدد من الأعراض الشائعة الأخرى مثل تساقط الشعر وضعفه، ظهور الشيب المبكر، تقرحات الفم، نزيف اللثة، سهولة تعرض الجلد للكدمات أو النزيف، اصفرار البشرة (يرقان)، مظهر شاحب مع شفتين متششقه ودوائر مُظلمة حول العينين، وكذلك أظافر هشة.
في الحالات الأكثر حدة أو طويلة المدى من فقر الدم الخبيث؛ قد يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية، والتي قد تشمل:
نظرًا لتأثير ”"الأنيميا الخبيثة“" على الجهاز العصبي، فقد يؤدي عدم التصحيح المبكر إلى حدوث المضاعفات العصبية - فقد تشمل العلامات أيضًا طنين الأذن، تغيرات في ردود الأفعال، تقلب المزاج، صعوبة التبول، مشاكل الخصوبة، القلق، الذهان، اللامبالاة (الخراقة)، تغيرات في الحركة. قد يحدث أيضًا ضعف حاسة التذوق والشم. من الممكن في الحالات الشديدة حدوث الخرف. قد يؤدي فقر الدم أيضًا إلى نفخة قلبية، ضغط الدم مُتقلب (منخفض أو مرتفع). قد يكون النقص موجودًا أيضًا مع اضطرابات الغدة الدرقية. في الحالات الشديدة، قد يسبب فقر الدم دليلاً على قصور القلب الاحتقاني. من مضاعفات فقر الدم الخبيث المزمنة الوخيمة، انحلال النخاع الشوكي الحاد تحت الحاد، والذي يؤدي إلى فقدان الحواس البعيدة (العمود الخلفي)، منعكس الكاحل الغائب، زيادة استجابة منعكس الركبة، واستجابة أخمصي الباسطة. بخلاف فقر الدم، قد تشمل أعراض الدم قلة الكريات، انحلال الدم داخل النقي، واعتلال الأوعية الدماغية التخثر الزائفة. ممكن أن يساهم فقر الدم الخبيث في تأخر النمو البدني عند الأطفال، وقد يكون أيضًا سببًا للتأخير في سن البلوغ للمراهقين.
يعتبر فيتامين بي12 أحد الفيتامينات الضرورية لجسم الإنسان والتي لا يمكن تصنيعها وإنما الحصول عليها من النظام الغذائي، عند تناول الأطعمة المحتوية على بي12، عادةً ما يرتبط الفيتامين ببروتين ثم يتم اطلاقه عن طريق البروتياز المنتج من البنكرياس والمفرز في الأمعاء الدقيقة. بعد اطلاقه، يتم امتصاص معظم فيتامين بي12 في الأمعاء الدقيقة (المعي اللفائفي) و ذلك بعد ارتباطه بالبروتين المعروف بإسم العامل المعدي الداخلي. يتم انتاج هذا العامل الداخلي من قبل الخلايا الجدارية المتواجدة في الغشاء المخاطي للمعدة، ثم يتم امتصاص مركب (العامل المعدي الداخلي- فيتامين بي12) من قبل مستقبلاته في الجدران الطلائية. يتميز فقر الدم الخبيث بنقص بي12 الناجم عن نقص في العامل المعدي الداخلي.
يمكن اعتبار فقر الدم الخبيث مرحلة نهائية من التهاب المعدة ذو العلاقة باضطرابات المناعة الذاتية، وهو مرض يتميز بضمور المعدة ووجود أجسام مضادة للخلايا الجدارية وضد العامل المعدي الداخلي. يرتبط نوع معين من التهاب المعدة المزمن  بشكل كبير مع فقر الدم الخبيث وهو التهاب المعدة الضامر(النوع أ). يصيب اضطراب المناعة الذاتية هذا جسم المعدة  حيث توجد الخلايا الجدارية. تتسبب الأجسام المضادة للعامل الداخلي والخلايا الجدارية في تدمير الغشاء المعدي، الذي توجد فيه الخلايا الجدارية، مما يؤدي إلى فقدان القدرة على تصنيع العامل الداخلي. بدون العامل الداخلي، لا يمكن للفائفي امتصاص فيتامين بي12
على الرغم من أن ارتباط جرثومة المعدة في فقر الدم الخبيث لا يزال موضع جدل، إلا أن الدلائل تشير إلى أن جرثومة المعدة لها دور في التسبب بالمرض. حيث قد تؤدي العدوى طويلة الأمد بجرثومة المعدة إلى تشكيل المناعة الذاتية في المعدة عن طريق آلية تعرف باسم التقليد الجزيئي.
يمكن للأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي أن تكون متفاعلة مع بعضها البعض وقد ترتبط أيضاً بكل من مولدات الضد لجرثومة المعدة وتلك الموجودة في الغشاء المخاطي للمعدة. يتم إنتاج الأجسام المضادة من قبل الخلايا البائية النشطة التي تتعرف على كل من العامل الممرض والببتيدات المشتقة ذاتيًا. المركبات الذاتية التي يُعتقد أنها تسبب التفاعلات الذاتية هي وحدتي ألفا وبيتا في   H+/K+-ATPase
أقل شيوعا، يمكن أن تسبب جرثومة المعدة و متلازمة زولينجر إيليسون أيضا شكلا من أشكال التهاب المعدة غير المرتبطة بالمناعة الذاتية والتي يمكن أن تؤدي إلى فقر الدم الخبيث.
يمكن أيضا أن يحدث ضعف امتصاص فيتامين بي12 بعد إزالة المعدة (استئصال المعدة) أو جراحة لتغيير شرايين المعدة. في هذه العمليات الجراحية، تتم إزالة أجزاء المعدة التي تنتج إفرازات معوية أو يتم تجاوزها. وهذا يعني أن العامل المعدي الداخلي، وكذلك العوامل الأخرى اللازمة لامتصاص فيتامين بي12، غير متوفرة. ومع ذلك، فإن نقص فيتامين بي12 بعد جراحة المعدة لا يصبح عادة مسألة سريرية. ربما يرجع السبب في ذلك إلى أن الجسم يخزن لعديد من السنوات فيتامين بي12 في الكبد وأن من يستأصلون المعدة يأخذون مكملات بي12 بشكل كاف.
على الرغم من عدم تحديد جينات القابلية للإصابة بمرض فقر الدم الخبيث، فمن المحتمل أن يكون للعامل الوراثي دورٌ في هذا المرض. غالباً ما يصاحب فقر الدم الخبيث اضطرابات المناعة الذاتية الأخرى، مما يوحي بأن جينات القابلية للإصابة باضطرابات المناعة الذاتية الشائعة قد تكون عاملًا مسببًا للمرض. وعلى الرغم من ذلك، فقد أشارت دراسات وراثية سابقة إلى وجود ميل لوراثة مرض فقر الدم الخبيث على وجه الخصوص، ويبدو أن أقرباء مرضى فقر الدم الخبيث يشكلون جزء من الحالات المرضية المعروفة. وعلاوة على ذلك، فقد تم الإشارة إلى أن تكوين الأجسام المضادة لخلايا المعدة كان جينا سائدًا وراثيًا، وقد لا يكون وجود الأجسام المضادة لخلايا المعدة مرتبطًا بالضرورة بحدوث التهاب المعدة الضموري.
طريقة حدوث المرض.
على الرغم من أن الجسم السليم يخزن ما بين ثلاث إلى خمس سنوات من بي12 في الكبد، فإن نشاط المناعة الذاتية غير المكتشف عادة في الأمعاء خلال فترة طويلة من الزمن يؤدي إلى استنفاد بي12 وفقر الدم هو الناتج. يشير فقر الدم الخبيث إلى أحد المظاهر الدموية لالتهاب المعدة المناعي الذاتي المزمن، حيث يستهدف الجهاز المناعي الخلايا الجدارية للمعدة أو العامل الداخلي نفسه، مما يؤدي إلى انخفاض امتصاص فيتامين بي12، من 10 إلى 20 عامًا - يليها ظهور فقر الدم الناجم عن عوز الحديد الذي يحدث في وقت مبكر يصل إلى 20 عامًا قبل ”"فقر الدم الخبيث"“ الناجم عن نقص فيتامين بي12.
مطلوب بي12 بواسطة الانزيمات لاثنين من التفاعلات: تحويل إلى ، وتحويل إلى ميثيونين.في التفاعل الأخير، يتم نقل مجموعة الميثيل من إلى الهموسيستين لإنتاج والميثيونين.يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة إنزيم مع بي12 كعامل مساعد أساسي.خلال نقص بي12، لا يمكن لهذا التفاعل أن يستمر، مما يؤدي إلى تراكم 5 methyltethydrofolate. يستنزف هذا التراكم أنواع أخرى من حمض الفوليك اللازمة لتخليق البيورين و ، وهي مطلوبة لتوليف الحمض النووي.تثبيط في خلايا الدم الحمراء يؤدي إلى تكوين كرات الدم الحمراء الضخمة الهشة.ويعتقد أن المظاهر العصبية للمرض تنشأ من تراكم ميثيل مالونيل CoA بسبب اشتراط بي12 كعامل مساعد لعامل إنزيم metaylmalonyl CoA mutase.
يعتقد أن فقر الدم الخبيث هو اضطراب في المناعة الذاتية يؤذي الخلايا الجدارية في المعدة - حيث إنه يؤدي إلى نقص في إنتاج الإطار المتكامل وضعف امتصاص B-12؛ ومع ذلك، قد يحتوي فقر الدم الخبيث أيضًا على مكون وراثي له أيضًا، ومن المحتمل أن يكون متوارثًا في العائلات. يكون هناك احتمال الإصابة بفقر الدم الخبيث إذا كانت عينة الدم للمريض تُظهر خلايا دم حمراء ضخمة وهشة وغير ناضجة تُسمى ميجلاوبلاستس. تشخيص فقر الدم الخبيث يتطلب عينة دم وفحص تعداد الدم، وهذه الفحوصات تتطلب:
80-90% من مرضى فقر الدم الخبيث يملكون نسب مرتفعة من الغاسترين، لكن هذه النسب المرتفعة موجودة أيضا في حالات التهابات المعدة. انخفاض مستويات البيبسينوجين الأول أو انخفاض نسبة البيبسينوجين 1 إلى نسبة البيبسين 2 قد تكون موجودة أيضًا، على الرغم من أن هذه النتائج أقل دقة بالنسبة إلى فقر الدم الخبيث ويمكن العثور عليها في سوء امتصاص فيتامين بي12 وأشكال أخرى من التهابات المعدة.
ينبغي تأكيد تشخيص التهاب المعدة الضامر من النوع A عن طريق تنظير المعدة والخزعة التدريجية. حوالي 90٪ من الأفراد الذين لديهم PA لديهم أجسام مضادة للخلايا الجدارية. ومع ذلك، فإن 50٪ فقط من جميع الأفراد في عموم السكان المصابين بهذه الأجسام المضادة يعانون من فقر الدم الخبيث.
يجب النظر في أشكال نقص فيتامين بي12 غير فقر الدم الخبيث في التشخيص التفريقي لفقر الدم ضخم الأرومات. على سبيل المثال، قد تكون حالة نقص فيتامين بي12 التي تسبب فقر الدم الضخم الأرومات والتي قد تكون مخطئة بسبب فقر الدم الخبيث التقليدي ناتجة عن الإصابة بالدودة الشريطية العوساء، ربما بسبب منافسة الطفيلي مع مستقبل فيتامين بي12.
لم يعد الاختبار الكلاسيكي لفقر الدم الخبيث، اختبار شيلينغ، مستخدمًا على نطاق واسع، حيث تتوفر طرق أكثر كفاءة. اشتمل هذا الاختبار التاريخي، في خطوته الأولى، على تناول جرعة فموية من فيتامين بي12 الموسوم إشعاعيًا، متبوعًا بتقدير كمية الفيتامين في بول المريض على مدار 24 ساعة عن طريق قياس النشاط الإشعاعي. خطوة ثانية من الاختبار تكرر اسلوب واجراء الخطوة الأولى، مع إضافة عامل جوهري عن طريق الفم. يقدم المريض المصحوب بمرض فقر الدم الخبيث كميات أقل من المعتاد من العامل الداخلي؛ وبالتالي، فإن إضافة عامل جوهري في الخطوة الثانية يؤدي إلى زيادة في امتصاص فيتامين بي12 (على خط الأساس المحدد في الأول). ميز اختبار شيلينغ فقر الدم الخبيث عن الأشكال الأخرى من نقص فيتامين بي12، على وجه التحديد، متلازمة Imerslund-Grasbeck (IGS)، وهو عوز فيتامين بي12 بسبب طفرات في مستقبلات الكوبالامين.
في البداية، تم وصف الأعراض لأول مرة في عام 1822 من قبل الدكتور جيمس سكارث كومب في معاملات الجمعية الطبية العلاجية في إدنبرة، تحت عنوان "التاريخ في قضايا الانيميا".
ومع ذلك، لم يتم التحقيق في هذا الأمر بمزيد من العمق حتى عام 1849 من قبل الطبيب البريطاني توماس أديسون، والتي سُميت لاحقًا ”أنيميا أديسون“. في 1871، أول وصف دقيق للمرض في أوروبا كان بواسطة مايكل أنطون بيرمر، وهو طبيب ألماني أشار إلى المسار الخبيث للحالة، ولأنها كانت غير قابلة للعلاج ومميتة في ذلك الوقت، أشار إليها لأول مرة باسم فقر الدم ”الخبيث“.
في 1907، أبلغ عن سلسلة من 1200 مريض من قبل ريتشارد كلارك كابوت يعانون من فقر الدم الخبيث؛ وكان متوسط بقائهم على قيد الحياة بين سنة وثلاث سنوات. كان فقر الدم الخبيث مرضًا قاتلًا قبل حوالي عام 1920. حتى تم التعرف على أهمية الكبد في تكون الدم، كان علاج فقر الدم الخبيث غير ناجح وتعسفي. قد يكون هذا قد حفز جورج ويبل، الذي كان لديه اهتمام كبير بأمراض الكبد، للتحقيق في دور الكبد في تكون الدم. بدأ ويبل في تقييم آثار علاجات فقر الدم الناجمة عن فقدان الدم المزمن. درس ويبل وهوبر وروبشيت الآثار على الهيموغلوبين وتجديد الدم لمجموعة متنوعة من العلاجات - من بينها الكبد النيء فقط أظهر وعدًا حقيقيا. يُقال إن الصدفة لعبت دورًا في هذا الاكتشاف. لاحظ ويبل أن تجدد الدم كان سيئًا في الكلاب التي تتغذى بالكبد المطبوخ بعد فقدان الدم المزمن. لو لم يكن فني المختبر الكسول قد أعطى للكلاب كبدًا نيئًا، فربما لم يتم اكتشاف الاستجابة الأكثر دراماتيكية في تلك المرحلة من التاريخ.
تقريبًا في 1926، سعى جورج مينوت وويليام بي مورفي، اللذان علما باكتشاف ويبل، تجربة الكبد النيء كعلاج لفقر الدم الخبيث، لاحقًا اقترحو نظامًا غذائيًا غني بالبروتين مع كميات عالية من الكبد النيء، تسبب هذا في تحسن سريع في الأعراض وارتفاع متزامن في عدد خلايا الدم الحمراء. كانت الفاكهة والحديد أيضًا جزءًا من النظام الغذائي، ويبدو أنه في هذه المرحلة، لم يكن مينوت ومورفي متأكدين تمامًا من أن الكبد كان عاملاً مهمًا للغاية - كان الأعتقاد السائد ان عنصر الحديد في أنسجة الكبد، وليس العامل القابل للذوبان في عصارة الكبد هو المسؤول عن علاج فقر الدم من النزف في الكلاب - وهكذا؛ فإن اكتشاف عصارة الكبد كعلاج لفقر الدم الخبيث كان بالصدفة. ومع ذلك، حصل مينوت ومورفي وويبل على جائزة نوبل المشتركة لاكتشاف علاج لمرض قاتل سابقًا لسبب غير معروف في عام 1934، ليصبحوا أول أميركيين حصلوا على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب.
نظرًا لأنه ليس من السهل تناول نظام غذائي من الكبد النيء، فقد تم تطوير مقتطفات من الكبد للحقن العضلي، حتى توفر تركيز من عصارة الكبد. في عام 1928، أعد الكيميائي إدوين كون مستخلصًا للكبد كان أقوى بنسبة 50 إلى 100 مرة من الغذاء الطبيعي ”الكبد“. يمكن حتى حقن المستخلص في العضلات، مما يعني أن المرضى لم يعودوا بحاجة إلى تناول كميات كبيرة من الكبد أو العصارة. وأصبح هذا جزءًا من الإدارة القياسية لفقر الدم الخبيث حتى الخمسينيات من القرن العشرين. ظل العنصر النشط في الكبد غير معروف حتى عام 1948، لم يتم عزل العامل المضاد لفقر الدم الخبيث من الكبد الا بواسطة سميث وريكس وآخرون، كانت المادة عبارة عن كوبالامين، والذي أطلق عليه المكتشفون ”فيتامين بي12“. أظهروا أن إعطاء بضعة ميكروغرامات يمكن أن يمنع الانتكاس في المرض. واصلت دوروثي هودجكن وزملاؤها استخدام علم البلورات بالأشعة السينية لتوضيح بنية الكوبالامين (المسمى فيتامين بي12) العمل الذي حصلت من أجله على جائزة نوبل.
زاد فهم التسبب في فقر الدم الخبيث على مدى العقود اللاحقة - كان من المعروف منذ فترة طويلة أن المرض ارتبط بعيوب في الجهاز الهضمي؛ يعاني المرضى من التهاب المعدة المزمن ونقص إفراز الحمض (الكلورهيدريا). من المعروف أن نقل الكميات الفسيولوجية من فيتامين بي12 يعتمد على الإجراءات المشتركة لمكونات المعدة واللفائفي والبنكرياس. تم اكتشاف جزء المعدة وتسميته ”العامل الداخلي“ بواسطة ويليام كاسل في عام 1930. تم إحراز تقدم مهم آخر في أوائل الستينيات من قبل دونياش مع الاعتراف بأن فقر الدم الخبيث هو أحد أمراض المناعة الذاتية. يُعالج فقر الدم الخبيث في النهاية إما عن طريق الحقن أو بجرعات فموية كبيرة من البي12، عادةً ما بين 1 و4 ملغ يوميًا.
ذكر أحد الكتاب أن ماري تود لينكولن، زوجة الرئيس الأمريكي أبراهام لينكولن، كانت مصابة بفقر الدم الخبيث لعقود من الزمن وتوفيت بسببه.
يمكن للشخص المصاب بمرض فقر الدم الخبيث المسيطر عليه جيداً أن يعيش حياة صحية. بينما، قد يؤدي عدم التشخيص والعلاج في الوقت المناسب إلى حدوث ضرر دائم في الجهاز العصبي، الإرهاق المفرط، الاكتئاب، فقدان الذاكرة، ومضاعفات أخرى. في الحالات الشديدة، يمكن أن تؤدي المضاعفات العصبية الناتجة عن فقر الدم الخبيث إلى الموت - ومن هنا جاء الاسم، "الخبيث" ، الذي يعني المميت.
وقد لوحظ وجود ارتباط بين فقر الدم الخبيث وأنواع معينة من سرطان المعدة، إلا أن الصلة السببية غير مؤكدة.
و يقدر ان فقر الدم الخبيث يؤثر على 0.1% من عامة الناس، و 1.9% من الذين  تزيد أعمارهم عن 60 وهو ما يمثل 20-50% من نقص فيتامين بي12 لدى البالغين. يظهر استعراض للأدبيات أن فقر الدم الخبيث ينتشر بكثرة في شمال أوروبا، الدول الاسكندنافية خاصة، وبين السكان المنحدرين من أصل أفريقي، وأن زيادة الوعي بالمرض وأدوات التشخيص الأفضل قد تلعب دوراً في ارتفاع معدلات الإصابة على ما يبدو.
يختلف علاج فقر الدم الخبيث حسب الدولة والمنطقة. تختلف الآراء حول فعالية الإعطاء (بالحقن/عن طريق الفم)، وكمية الجرعات والفاصل الزمني لها، أو أشكال فيتامين بي12 (مثل سيانوكوبالامين/هيدروكسوكوبالامين). لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الشاملة من أجل التحقق من جدوى طريقة علاجية معينة للمرض في الممارسات السريرية. لا يوجد علاج دائم لفقر الدم الخبيث، على الرغم من أنه من المتوقع أن يؤدي تكاثر بي12 إلى توقف الأعراض المتعلقة بفقر الدم، ووقف التدهور العصبي، وفي الحالات التي لا تتطور فيها المشكلات العصبية، يتعافى الجهاز العصبي ويتعافى بشكل كامل ودائم من جميع الأعراض، طالما أن فيتامين بي12 مُكمل. يمكن تحقيق أشباع الجسم من الفيتامين بي12 بعدة طرق.
الحثن العضلي:
الكوبالامين، حيث يعتبر من العلاجات القياسية والمعترف بها لفقر الدم الخبيث عن طريق الحقن العضلي بي12 - حيث يتوفر باشكال مختلفة في شكل سيانوكوبالامين (CN-Cbl) أو هيدروكسوكوبالامين (OH-Cbl) أو ميثيل الكوبالامين.
الجرعات عن طريق الفم:
العلاج عن طريق جرعة كبيرة بالفيتامين بي12 سوف يكون فعال جداً.
مركب “SNAC”
على الرغم من أن الجرعات الكبيرة الفموية والحقن العضلي هي أكثر طرق العلاج المتوفرة حاليًا، يتم اختبار العديد من الأساليب الجديدة، مع وعد كبير للدمج المستقبلي في أساليب المعالجة السائدة. بما أن الحقن هي مركبات غير مفضلة  لإيصال الدواء ، فإن الأبحاث الحالية تتضمن تحسين الانتشار السلبي عبر الدقاق عن طريق  الابتلاع بالفم لمشتقات الكوبالامين. استفاد الباحثون مؤخرًا من مركبN-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino]caprylate (SNAC) ، والذي يعزز إلى حد كبير التوافر البيولوجي والاستقرار الأيضي
مركبات "SNAC" لها القدرة على تشكيل مركبات تساهمية مع الكوبلامين مع الحفاظ على سلامتها الكيميائية. هذا المركب أكثر حبا للدهون من فيتامين بي12 القابل للذوبان في الماء ، لذا فهو قادر على المرور عبر الأغشية الخلوية بسهولة أكبر.
عامل داخلي مؤتلف
طريقة أخرى لزيادة الامتصاص من خلال الدقاق هو ابتكار معقد Cbl الذي يرتبط به  العامل الجوهري بالفعل. يمكن استكمال النقص في العامل الجوهري الذي ينتجه جسم المريض باستخدام العامل الجوهري الإنساني الاصطناعي إذا تم إنتاجه من نباتات البازلاء. مع ذلك، في الحالات التي تكون فيها الأجسام المضادة للعامل الجوهري  هي سبب سوء الامتصاص عبر الدقاق ، يكون هذا العلاج غير فعال
توصيل تحت اللسان والانف
كما تم افتراض علاجات لتكون أكثر فعالية من العلاجات الفموية وحدها. وجدت دراسة أجريت عام  2003 في حين أن هذه الطريقة فعالة ، فإن جرعة مقدارها 500 ميكروغرام من السيانوكوبالامين تعطى إما عن طريق الفم أو تحت اللسان ، تكون فعالة بنفس القدر في استعادة التركيزات الفيزيولوجية الطبيعية للكوبالامين. وقد درست أيضا كوسيلة لتوصيل كوبالامين. رصدت دراسة أجريت عام 1997 تركيز الكوبالمين في البلازما لستة مرضى بفقر الدم الخبيث خلال فترة 35 يومًا أثناء علاجهم بـ 1500 ميكروغرام من هيدروكسيوكوبالامين الأنفي. بعد ساعة واحدة من الإعطاء، أظهر جميع المرضى في المتوسط زيادة فورية بثمانية أضعاف في تركيز الكوبالامين في البلازما وزيادة مرتين بعد 35 ومًا مع ثلاث معالجات 1500 ميكروغرام. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في فعالية طريقة التوصيل هذه على المدى الطويل.
علاجات استكشافية
أحد الطرق الاستكشافية، والطريقة البديلة المحتملة لعلاج فقر الدم الخبيث هو استخدام . في أحد هذه الأنظمة، تتكون البقع من سيانوكوبالامين، المثبتات ، محفزات اختراق البشرة. المصدر الذي تم نشره ذاتيًا يسمح عبر الجلد لمشتق الكوبالمين بالانتشار السلبي من خلال الطبقة القرنية ، البشرة ، ، وفي النهاية دخول مجرى الدم. وبالتالي ، يتجنب الكوبالامين تأثير الكبريت الأول ، وبالتالي يوفر إمكانية تحسين التوافر الحيوي وفعاليته. يؤدي الإطلاق البطيء إلى زيادة عمر نصف للكوبالامين ، مما يوفر إمكانية الانخفاض في الجرعة المطلوبة، المطلوبة بالنسبة لأساليب الولادة عن طريق الفم.في أحد هذه الأنظمة ، يمكن لألياف المحشوة بالمخدرات والتي يتم تحضيرها ككربون نانوي أن تطلق المئات من ميكروغرام كوبلامين في اليوم الواحد.
خپر خپرو رع آي (آي) Ay كان أحد (ثالث عشر) فراعنة الأسرة المصرية الثامنة عشر في تاريخ مصر القديم, وكان فرعون مصر لفترة وجيزة ( فترة أربع سنوات من (على الأرجح 1324—1320 قبل الميلاد أو 1327—1323 قبل الميلاد، حسب التسلسل الزمني). في عهد توت عنخ آمون يكاد يكون من المؤكد أن آي واحدا من الشخصيات الرئيسية المسؤولة عن إعادة البلاد إلى عبادة آلهة المصريين بعد تجربه إخناتون مع التوحيد في وقت سابق.
يقال إن خپر خپرو رع آي (آي) ربما كان ابن يويا والد الملكة تِيْيِ الزوجة العظمى المفضلة لدى أمنحوتب الثالث فرعون الأسرة الثامنة عشر الشهير ،ووالده أخناتون ويفترض بعض علماء المصريات ان خپر خپرو رع آي (آي) وزير توت عنخ أمون ربما كان ينحدر من الملكة تِيْيِ ليس واضحا حتى الآن أي أدلة يمكنها أن تؤكد الصلة بين الاثنين، ولكن هذا يفترض لأن خپر خپرو رع آي (آي) من أخميم كالملكة تِيْيِ ولأنه ورث الجزء الأكبر من ألقاب والدها يويا، خلال حياته في بلاط أمنحوتب الثالث.أستلم الوزير آي مقاليد الحكم باعتباره فرعون بعد وفاة توت عنخ آمون.
فترة تل العمارنة.
حاول أخناتون توحيد آلهة مصر القديمة بما فيها الاله أمون رع في شكل الإله الواحد أتون رغم أن هناك شكوكا في مدى نجاحه في هذا. ونقل العاصمة من طيبة إلى عاصمته الجديدة أخت أتون بالمنيا. وفيها ظهر الفن الواقعي ولاسيما في النحت والرسم وظهر أدب جديد يتميز بالأناشيد للإله الجديد آتون. أو ما يعرف حاليا بنظام تل العمارنة. وانشغل الملك إخناتون بإصلاحاته الدينية وانصرف عن السياسة الخارجية وإدارة الإمبراطورية الممتدة حتي أعالي الفرات والنوبة جنوبا. فانفصل الجزء الآسيوي منها. ولما مات خلفه سمنخ كا رع ثم أخوه توت عنخ أمون الذي ارتد عن عقيدة آتون وترك العاصمة إلى طيبة وأعلن عودة عقيدة أمون معلنا أنه توت عنخ آمون.وهدم كهنة طيبة آثار إخناتون ومدينته ومحوا اسمه من عليها.
رغم أن آي لم يأت من بيت ملكي لكنه نجح في الارتفاع من خلال التسلسل الهرمي للمجتمع المصري في اطار "هرطقة" الفرعون اخناتون. نسخة واحدة من الأحداث أن آي وزوجته (تي tey) كانا والدي الزوجة العظمى المفضلة لاخناتون كبير نفرتيتي وبنت آخرى من بناتهم كانت زوجة حورمحب وملكة حورمحب الخلف. صيغة أخرى تشير إلى ان آي كان ابنا يايا، فيكون أخا أو الأخ غير الشقيق للملكه تِيْيِ، فيكون شقيق زوجة أمنحوتب الثالث وخال اخناتون. سواء كانت من اصل اقتناع أو راحة، يبدو أن آي قد اتبع الإله الواحد أتون في ظل عهد اخناتون.
توت عنخ آمون كان عمره 9 سنوات عندما أصبح فرعون مصر واسمه باللغة المصرية القديمة تعني "الصورة الحية للاله أمون"، كبير الآلهة المصرية القديمة. عاش توت عنخ آمون في فترة انتقالية في تاريخ مصر القديمة حيث أتى بعد أخناتون الذي حاول توحيد آلهة مصر القديمة في شكل الإله الواحد وتم في عهده العودة إلى عبادة آلهة مصر القديمة المتعددة. في سنة 1323 ق م أي في السنة الثالثة لحكم توت عنخ أمون الذي كان عمره 11 سنة وبتأثير من الوزير خپر خپرو رع آي رفع الحظر المفروض على عبادة الآلهة المتعددة ورجعت العاصمة إلى طيبة
وزير لتوت عنخ أمون.
الأدلة التاريخية تشير إلى وجود وزيرين لتوت عنخ أمون أحدهما خپر خپرو رع آي (آي) والأخر كان حورمحب وهناك أدلة أثرية تؤكد انه بعد وفاة توت عنخ أمون أستلم الوزير آي مقاليد الحكم لفترة قصيرة ليحل محله الوزير الثاني حورمحب الذي تم في عهده إتلاف معظم الأدلة على فترة حكم توت عنخ أمون والوزير آي وهذا يؤكد لدى البعض نظرية المؤامرة وكون وفاة توت عنخ أمون نتيجة عملية اغتيال وليست لأسباب مرضية. هناك اعتقاد سائد أن وفاة توت عنخ أمون لم يكن لأسباب مرضية وانما قد يكون من جراء عملية اغتيال قام الوزير خپرخپرو رع آي بتدبيرها وهناك العديد من الأدلة التي يوردها المؤمنون بهذه النظرية منها على سبيل المثال زواج الوزير خپرخپرو رع آي من ارملة توت عنخ أمون
زواج آي من أرملة توت عنخ أمون.
عثر على ختم فرعوني يحمل اسم آي وعنخ إسن أمون أرملة توت عنخ آمون وأيضا يوجد رسالة بعثتها عنخ إسن أمون (أرملة توت عنخ أمون) إلى ملك الحيثيين تطلب منه إرسال أحد أبنائه لغرض الزواج بها بعد موت زوجها وقام ملك الحيثيين بارسال أحد أبناءه كي يتزوج من أرملة توت عنخ أمون ولكنه مات قبل أن يدخل أرض مصر وهناك اعتقاد أنه تم اغتياله على الأرجح بتدبير من الوزير خپرخپرو رع آي الذي فيما يبدو كان يخطط للاستيلاء على عرش مصر فقام بقتل الفرعون توت عنخ أمون وقتل عريس أرملته ولكن هذه فرضيات ولايوجد دليل قاطع لإثبات كل هذه النظريات.
صويلح إحدى مناطق أمانة عمان الكبرى التي تشكل لواء الجامعة التابع لمحافظة العاصمة في المملكة الأردنية الهاشمية. تقع في الجزء الشمالي الغربي للعاصمة عمّان. وتعتبر صويلح من أقدم مناطق المدينة، أغلب سكانها من الأردنيين الشيشان والشركس والفلسطينين. وهي مشهورة بينابيع المياه. أول من سكنها واسسها هم الشيشان عام 1905م .
لطالما شهدت صويلح الكثير من نشاطات الحركة الشعبية الإسلامية (الإخوان المسلمون). ومن أشهر مساجد صويلح هو مسجد الشيشان القديم أول مسجد في صويلح بناه المهاجرين الشيشان عام 1905و مسجد عبد الرحمن بن عوف الذي قام بتأسيسه الشيخ عبد الله عزام ومسجد ناجح خلف الذي قام بتأسيسه أبنائه ومسجد مراد الذي فكان يؤمه أبو أنس الشامي. ويقطن مدينة صويلح جماعات من الشيشان والشركس. وصويلح مدينة مرتفعة وفيها العديد من ينابيع المياه. وهي جزء من عمان بحكم التوسع الذي شهدته العاصمة الأردنية عمان.
من أشهر مناطق صويلح: الحي الغربي، إسكان اليرموك للمهندسين (أنشأه مجموعة من المهندسين في نهاية السبعينيات)، الحي الشرقي، سوق صويلح، طلعة الذهب، وحي الإرسال.
يعود أصل تسمية المدينة إلى عين ماء على طريق عمان السلط القدس، وهي تتصف بكثرة عيون الماء والينابيع فيها. وكان المارة عبر هذه الطريق يستريحون عند عين ماء صويلح، ويملأون الماء للشرب ولسقاية دوابهم. وقد استقر شخص هناك لمدة طويلة، ساكنا بالقرب من هذه العين، وكان اسمه صالح، وكانوا ينادونه بصويلح من باب التحبب والمداعبة، فسميت العين باسمه من قبل المسافرين وهذا اصل التسمية التي صارت تطلق على المنطقة حول عين الماء كلها.
اما تاريخ سكن العائلات فيها، فإنه لا بد من الإشارة إلى أنه قد كانت صويلح ولا تزال نقطة مرور متوسطة إلى جميع أنحاء المملكة وفلسطين، وهي نقطة متوسطة، وكانت مصيفا غزير الينابيع صيفا، يستفيد منها كل من حولها من عشائر البلقاء، وخاصة عباد، والعدوان، وحلف العدوان من العشائر، ولذلك كانت مقرا مؤقتا صيفا، وكانت للبعض سكنا في المغر شتاء لشدة برودتها.
بالإضافة إلى ما سبق فإنه وبسبب اقامة حامية تركية (معسكر) فيها، قريبا من عين الحمر، من جهة الفحيص، فقد كانت تلك العشائر تتخوف من توثيق مكان اقامتها، لخلافها مع تلك الحامية، ولمناهضتها للاتراك، بسبب عدم وجود الود بينهما، ولأسباب أخرى أهما الضريبة، والتجنيد الإجباري للدولة العثمانية، كما أنه كان هناك اتصال أكثر مع مراكز الثقل العشائري القريبة لهذه العشائر في أبو نصير، والجبيهة، وام الدنانير، وتلاع العلي، وخلدا، ودابوق، وقرى بدر الجديدة، وماحص، والسلط، حيث كان الاتصال اجتماعيا بهذا الاتجاه، إضافة إلى توثيق المعاملات الرسمية (المختار)، في تلك المناطق.
ولكن بعض العشائر استقرت قديما في هذه المنطقة، بعيدا عن غيرها، لعدم وجود مقسم عشائري في مقرات العشائر، مثل الزبيدات بالكمالية شمال غرب صويلح، والدلاهمة بمنطقة ظهر صويلح.
بعد ذلك، وفي بداية القرن العشرين بدأت تركيا في تسهيل الهجرة القوقازية للمشرق العربي لأسباب متعددة نتيجة المجازر الروسية واتفاقية ادرنة بين روسيا والدولة العثمانية.
وحيث أنه كانت المناطق الاستراتيجية للسكن والإقامة التي تناسب الجميع هي المناطق القريبة من عيون الماء، فقد تم اسكان التركمان في مناطق ملاصقة للمعسكرات التركية، بصفتهم شعبا تركيا، وفي الدرجة الثانية الشعوب القوقازية الشيشان والشراكسة والداغستان (الشراكسة ذات اصل واحد وشعوب مختلفة) والارمن.
وعند قدوم الشيشان إلى صويلح سكنوا مغاور في ظهر صويلح، كانت سكنا شتويا للدلاهمة، وفي الصيف على عين الماء الرئيسي في وسط صويلح، ثم الشركس وسكنوا إلى الغرب (عين صويلح).
أكبر حامية تركية في البلقاء كانت في قرية الرمان وتم اسكان (10) آلاف نسمة من التركمان بجانبها في قرية الرمان التي هي لعشيرة الختالين من عباد في 1910 م، وحين هزمت تركيا لاول مرة (اللنبي) اندمجت الحامية التركية بالرمان مع الحامية التركية بالحمر غرب صويلح ورحل معها حوالي خمسة آلاف من التركمان والبقية رحلوا إلى العراق.
في بداية سكن الشيشان شنت العشائر عليهم الكثير من الغزوات ظنا منهم انهم اتراك (عائلات الجيش التركي)، ولانهم سكنوا مغاور بعض هذه العشائر (السكن الشتوي)، وفي 1918 حين رحلت تركيا بشكل نهائي من الحمر (والشام عموما) رحل معها الجالية التركمانية وبقي منهم بعض العائلات سكنوا مع الشركس لغاية الآن مثل السواحرة.
http://jormulti.blogspot.com/2011/03/1-2-3_05.html?m=1