CALM/arwiki huggingface dataset:
تتواجدُ الثلوجُ على قمة جبل Kitzsteinhorn البالغ ارتفاعه 2,900م في فصل الصيف أيضاً. وتعتبر التزحلق على الثلج خلال منتصف الفصل الدافئ مغامرةً حقيقيةً لكلِّ الأطفال. من المعالم الأخرى المناظر البانورامية الخلابة لقممِ سلسلة جبال Hohe Tauern البالغ ارتفاعها 3000م والتي تستطيع أن تستمتع بمشاهدتها وأنت جالس على شرفة لها إطلالة بانورامية على ارتفاع 3000م فوق مستوى سطح البحر. جبل Grossglockner - وهو الأعلى في النمسا- قريبٌ جداً لدرجة أنك تستطيع أن تمُدَّ يدك وتلمسه. تتلألئ القمم الجليدية للمنتزه الوطني Hohe Tauern تحت أشعة الشمس وتستطيع أن ترى النسور الذهبية المهيبة وهي تُحلِقُ عالياً فوق قممِ الجبال.
الإحساس بالبرد في فصل الصيف في (Ice Arena) حيث تأخذك ثلاثُ عرباتِ تلفريك موجودة على جبل Kitzsteinhorn في تجربة جليدية لا تنسى على ارتفاع 3000 م فوق مستوى سطح البحر . استمتع "بالتحليق" فوق الكتلة الجليدية وأعلى برج أسلاكٍ حاملٍ لمصاعد التزلج في العالم على ارتفاع 3029م. توجد منطقةٌ تنتظر زيارتك لها تقعُ تحت قمة الجبل قليلا وفوق الهضبة الجليدية حيث تستطيع أن تقوم بالمغامرات، وهي فريدة من نوعها في النمسا تستطيع ممارسة النشاطات والقيام بالمغامرات والعديد من الأشياء في متنزه "آيس أرينا" الذي يوجدُ فيه شاطئ ثلجي ومقاعد للاسترخاء ومنزلقات ثلجية وألعاب للأطفال.اصعد للتمتع بمتنزه "آيس أرينا" مجاناً باستخدام بطاقة ' تسيل أم زي– كابرون'
منصة جيبفل فيلت 3000.
تعتبر منصة "جيبفل فيلت 3000" منصة بانورامية مذهلة تتوضع على ارتفاع 3000 متر وتقع على نهر Kitzsteinhorn، وهي توفر للزوار فرصة رؤية أكثر من 30 قمة من قمم جبال الألب. كما أن الوصول إلى هناك أمر سهل: فكل ما يلزم هو ركوب عربة قطار هوائي للتمكن من الوصول إلى القمة.
جبل شميتينهوهي والتلفريك.
يوفر Schmittenhoehe mountain &amp; Cable Car تجربة مميزة لمحبي المرتفعات. عند مدخلِ " تسيل أم زي" تماماً، تستطيع أن تستمتع بالمناظر الرائعة من على قمة جبل Schmittenhöhe الذي يبلغُ ارتفاعه 2,000م. يجتذبُ الجبلُ المتزلجين وراكبي ألواح التزلج من شهر ديسمبر وحتى منتصف شهر أبريل. تستطيع أن تستمتع بزيارة الجبل المحلي في الصيف إلى أقصى حد، يُمكِنك ركوب تلفريك 'Zeller Bergbahn للصعود ومشاهدة المناظر البانورامية، يَصعدُ التلفريك بك من قاعدته الموجودة في الوادي ويأخذك مباشرةً إلى فندقِ الجبل الموجود على ارتفاع2,000 م. تستطيعُ أيضاً أن تختار القيام برحلة مشياً على الأقدام من مركز مدينة "زيل" وحتى Köhlergraben...
في خزّانات "كابرون" في جبال الألب (Kaprun Alpine Reservoirs) تستطيع أن تتعلم عن أهمية المياه كمصدرٍ لتوليد الطاقة النظيفة والمُستدامة عند قيامك بجولة إلى خزّاني "كابرون" في الجبل العالي ( بحيرتان اصطناعيتان). تُجمعُ 16 مليون متر مكعب من المياه الموجودة في الخزّانين وتُوجَهُ عبر المولدات من أجل أن تُوَلِدَ الطاقة الكهربائية. رُسمت أولى المخططات من أجلِ إقامة محطةٍ ضخمةٍ لتوليد الطاقة في جبال الألب بين عامي 1920 و1930. في الوقت الحاضر، تُقِلُ باصات شركة Tauern Touristik للنقل الزوارَ من عند موقف السيارات في الوادي وتأخذهم للأعلى لرؤية الخزّانين. أُنجزَ جزءٌ من الطريق المؤدي للأعلى بواسطةِ أكبر شركة مُصنعة للمصاعد المفتوحة والمائلة في أوروبا. يُوضِحُ خبراءٌ كيفية إنتاج الطاقة في محطة توليد الطاقة هذه أثناء قيامك بجولة في منطقة الخزانين بمساعدةِ مرشدٍ سياحي. سوف يُوضِحُ لك الخبراء أيضاً الغاية من وجود الخزانين على ارتفاع 2,040م و1,672م. يوجدُ أيضاً 'دار الطاقة' في "كابرون" وهو مركزٌ للمعلومات الإعلامية يقع أسفل الوادي، تستطيع أن تتعلم هناك كل شيء عن الطاقة الكهربائية المُنتجة في محطة Tauernلتوليد الطاقة، وتستطيعُ أن تشاهدَ كل ما يجري في حجرة الآلات من صالة العرض.
[www.verbund-tourismus.at/en]
فنادق وأماكن إقامة.
يقعُ فندق جراند تسيل أم زي (Grand Hotel Zell am See) مباشرةً عند ضفةِ بحيرة "زيل" وسط جبال الألب في النمسا. يَمنَحُكَ فندق جراند تسيل أم زي جاذبية الضيافة النمساوية الممزوجة بالخدمة السريعة في فندقٍ من فئة ال4 نجوم في فصل الصيف والشتاء على السواء. تختبرُ هنا حُسنَ الضيافة في منطقة جبال الألب والعناية الرائعة بالأطفال والشعور بنسيمٍ من الرفاهية المَلكيّة وقضاءَ لحظاتٍ من الرومانسيّة.
فندق رودولفشوف فيتاليتي.
تستطيع أن تجِدَ فندق رودولفشوف فيتاليتي (Rudolfshof Vitality) من فئة ال4 نجوم، والذي تُديره عائلة، في "كابرون" في موقعٍ مركزيٍ ومع ذلك هادئ في وسط القرية. يوفرُ موقع الفندق الفريد وهو تواجده على تلة منظرا رائعا لمنطقة وادي نهر Salzach باكمله. بُنيَ الفندقُ على الطرازِ النمساوي التقليدي ويقدمُ المأكولات اللذيذة ويوجدُ فيه منتجعٌ صحيٌ للاسترخاء.
يعتر فندق نيو بوست (Neue Post) مسكنٌ تقليديٌ في وسط المدينة. حيث بًنيَ على الطرازِ النمساوي التقليدي ويقعُ في وسط مدينة " تسيل أم زي" بين حديقة القصر وباحة الفندق ذات الأشجار العتيقة والحديقة الشتوية والشرفة المُشمسة والبِرَك ومرجةٍ خضراء للاستلقاء تحت أشعة الشمس.
فندق هايتزمان.
ملتقى التقاليد والعصر الحديث
يتميز فندق هايتزمان (Heitzmann) بموقعٍ مناسبٍ جداً، فبحيرة "زيل" وتلفريك اكسبرس المدينة يقعان ضمن مسافةٍ قصيرٍ سيراً على الأقدام من الفندق.
تتوفرُ الوجبات في فندق لاتيني (Latini) حتى الساعة الثانية صباحاً وكذلك وجبات الإفطار في وقت مُتأخر. يقعُ فندقُ Latini من فئةِ الأربعة نجوم في مدينة " تسيل أم زي" مباشرةً عند محطة تلفريك Areitbahn في الوادي ويقدمُ وجبات الطعام حتى الساعة الثانية صباحاً وكذلك وجبات الإفطار في وقت مُتأخر.
فندق البحيرة فرايبرغ.
تعود ملكية فندق البحيرة فرايبرغ (Lake Hotel Freiberg) إلى واحدة من العائلات، ويجري العمل فيه منذ أكثر من 100 عام. يوجد في الفندق حديقةٌ خاصةٌ مع شاطئ ومنطقة للاستلقاء تحت أشعة الشمس. يستخدمُ رئيسُ الطهاة المنتجاتَ المحليّة ليطهو المأكولات النمساوية الخاصة.
منتجعٌ جبل تاويرن وفندق كابرون.
يعد منتجع جبل تاويرن وفندق كابرون (Tauern”-Mountain Spa &amp; Hotel Kaprun) مكاناً لاستجمام صحي حديث قائمٌ في سفوح قمم جبال الألب. يتميز هذا المكان بالطرازُ المعماريُ الفريد الذي يجعله واحداً من أكثر فنادق الاستجمام الصحي إثارة في النمسا. تتوفرُ وسائل الراحة المعاصرة في 138 غرفٍ مزدوجةٍ و20 من الأجنحة الصغيرة وجناحين، وتشاهد من على الشرفات المشاهد البانورامية فوق المناظر الطبيعية الساحرة حول الفندق.
بطاقة (تسيل أم زي– كابرون) السياحية.
بطاقة 'تسيل أم زي – كابرون' (Zell am See – Kaprun Card) هي تذكرة مُركبة صالحة للاستخدام في كلِّ أماكن الجذبِ السياحي الأكثر شعبية في المنطقة. الشيء الجميل هو أنَّ هذه التذكرة مجانية وتتيحُ لك ممارسة النشاطات الرياضية والثقافية ونشاطات أخرى مُتاحة في المنطقة. هذه البطاقةُ متوفرةٌ بالمجان في مكاتب هيئة السياحة وفي كلِّ الفنادق الرائدة. استمتع ببطاقة تسيل أم زي – كابرون' الشاملة لكلِّ الأماكن
ملعب لاركندال هو ملعب كرة قدم يقع في حي لاركندال بمدينة تروندهايم في النرويج. يعتبر الملعب الرئيسي لفريق روزنبورغ الذي يلعب في الدوري النرويجي الممتاز. ويتسع الملعب الذي افتتح في 10 أغسطس 1947، لحضور 21,116 متفرج، ويصبح بذلك ثاني أكبر ملعب من حيث السعة في النرويج.
وفي استفتاء قامت به رابطة اللاعبين النرويجية، وكان موجهاً لقادة الفرق التي تلعب في الدوريات الوطنية في البلاد، تم اختيار ملعب ليركندال كثاني أفضل ملعب في النرويج بعدما حصل على تقييم 4.4 من أصل 5 نقاط.
صالحية وتسمى رسمياً في إيران أنديمشك ، هي مدينة عربية إيرانية تقع في محافظة خوزستان.
يبلغ عدد سكانها 119,422 حسب إحصاء عام 2006 م. تم تغيير اسمها لغرض التفريس حسب خطط رضا خان البهلوي في سنة 1936 الميلادي إلى انديمشك. لازال العرب في الإقليم يسمونها صالحية في إطار حفظ الهوية ونتيجة الأعمال الثقافية التوعوية.
يظهر الجدول التالي التغييرات المناخية على مدار السنة لصالحية:
أوغوز جاليلي ممثل تركي ولد بمدينة إسطنبول في 23 أكتوبر 1967.
أغوز متزوج ولديه ابن.
آغاجارى هي مدينة إيرانية تقع في محافظة خوزستان. من المناطق الغنية بالنفط ومحرومة في إيران. عدد سكانها يبلغ 13,152 نسمة بإحصاء 2006، وتسكنها قبائل اللور، الترك والعرب.
الماء والهواء في هذه المدينة في الصيف حار جداً وحارق ودرجة الهواء أحياناً تصل لأكثر من 50 درجه مئوية .
يظهر الجدول التالي التغييرات المناخية على مدار السنة لآغاجارى:
ملعب إسكيشهرسبور أتاتورك هو ملعب متعدد الاستخدام في إسكيشهر، تركيا. غالباً ما يتم استخدامه لمباريات كرة قدم وهو الملعب الأساسي لنادي إسكيشهرسبور. لديه سعة لجلوس 13,520 شخص وقد بني في عام 1953. سمي الملعب تيمناً بمؤسس جمهورية تركيا مصطفى كمال أتاتورك.
قلعة خواجة هي مدينة إيرانية تقع في محافظة خوزستان.
يبلغ عدد سكانها 801 حسب إحصاء عام 2006 م.
القصبة أو أروندكنار مدینة إيرانیة تتبع مدينة عبادان في محافظة خوزستان (عربستان) جنوب غرب إيران. تقع المدينة على بعد خمسين كيلومترا إلى الجنوب من عبادان. تمتلك هذه المدينة احتياطيات نفطية وميناءا مع رصيف ومعدات تحميل وتفريغ السفن.
یقع ميناء القصبة علی نهایة جزيرة عبدان علی ضفة شط العرب. قبل ميناء القصبة یقع ميناء خصروآباد .
تقع القصبة علی بعد 52 كم جنوب عبادان وعلى بعد 300 متر من الأراضي العراقية. من العشائر التي تقيم في المدينة عشیرة النصار والفاضليون والتنکسیریون والبحارنة والهاشمیون والسلطانیون والتابع الحجة. تنقسم المدینه الی جزئین جزء شمالي (قصبة النصار) وجزء جنوبي (قصبة المعمرة). هناك العديد من المساجد والحسینیات في المدينة من أهما حسینیة المیرزاء وحسینیة أم البنین وحسينية العطاشة ومسجد أمیر المومنین.
خلال الحرب العراقية الإيرانية حدثت عملية الفجر 8 في مدینة القصبة لاسترجاع المدينة من الجيش العراقي.
ميناء القصبة أكبر ميناء للصيد في إيران، ودخل الخدمة في عام 2009. رصيف الميناء بطول 116 مترا. طول رصيف الخدمة 32 مترا وأكثر من 600 مترا درج رسو السفن. الطاقة الاستيعابية للميناء تسمح برسو أكثر من 160 قاربا کبیرا و330 قارب صيد آلي صغیر.
تتبع للمدينة ثلاث مناطق ریفیة هي معمرة ومنیوحی ونصار. بالإضافة إلى مهنة صید السمك یعمل القصباویون في الزراعة وأهم منتجاتهم هي التمور والخضروات والفواكه. تصل درجة الحرارة في المنطقة إلى أکثر من 50 درجة مئوية في الصيف.
يبلغ عدد سكانها 9,761 حسب إحصاء عام 2006م.
ايذج هي مدينة إيرانية تقع في محافظة خوزستان وكانت تحمل هذا الاسم قبل الإسلام. يبلغ عدد سكانها 103,695 حسب احصاء عام 2006 م.
يظهر الجدول التالي التغييرات المناخية على مدار السنة لإيذج:
ملادا بوليسلاف (بالتشيكية: Mladá Boleslav; بالألمانية: Jungbunzlau) هي مدينة في محافظة بوهيميا الوسطى بجمهورية التشيك وتقع على الضفة الغربية من نهر إيزيرا حوالي 50 كيلومتر (31 ميل) شمال العاصمة براغ.
تأسست في النصف الثاني من القرن العاشر من قبل الملك بوليسلاف الثاني كقصر ملكي لأنه كان هناك قصر ملكي باسم بوليسلاف بالقرب من براغ, هذا القصر الجديد باسم قصر الشاب ("Mladá) حتى يتم تميز هذا القصر عن قصر بوليسلاف القديم."
شارك فريق كرة القدم المحلي نادي ملادا بوليسلاف في الدوري التشيكي لكرة القدم وتم ترشيح النادي 4 مرات للفوز في دوري أوروبا.
ملادا بوليسلاف متوأمة مع:
بلدية أديخي (بالإسبانية: Adeje) هي بلدية تقع في مقاطعة سانتا كروث دي تينيريفه التابعة لمنطقة جزر الكناري جنوب غرب إسبانيا.
بلغ عدد سكان بلدية أديخي 45.134 نسمة عام 2011 (وفقاً للمعهد الوطني للإحصاء الإسباني).
لأديخي اتفاقيات توأمة مع كل من:
بلدية أغولو (بالإسبانية: Agulo) هي بلدية تقع على الساحل الشمالي لجزيرة كومارا في مقاطعة سانتا كروث دي تينيريفه التابعة لمنطقة جزر الكناري جنوب غرب إسبانيا ، على بعد 13 كم من بلدية سان سيباستيان دي لا غومير. بلغ عدد سكانها بحسب إحصاءات سنة 2013 ما يقارب 1100 نسمة.
بلغ عدد سكان بلدية أغولو 1.202 نسمة عام 2011 (وفقاً للمعهد الوطني للإحصاء الإسباني).
بلدية ألاخيرو (بالإسبانية: Alajeró) هي بلدية تقع في مقاطعة سانتا كروث دي تينيريفه التابعة لمنطقة جزر الكناري جنوب غرب إسبانيا.
بلغ عدد سكان بلدية ألاخيرو 2.016 نسمة عام 2011 (وفقاً للمعهد الوطني للإحصاء الإسباني).
بلدية أرافو (بالإسبانية: Arafo) هي بلدية تقع في مقاطعة سانتا كروث دي تينيريفه التابعة لمنطقة جزر الكناري جنوب غرب إسبانيا.
بلغ عدد سكان بلدية أرافو 5.536 نسمة عام 2011 (وفقاً للمعهد الوطني للإحصاء الإسباني).
لأرافو اتفاقيات توأمة مع كل من:
أسماك الوثاب تنتمي لشعبة الحبليات السمكية ، وتستوطن المياه الضحلة في خليج المكسيك وساحل المحيط الأطلسي الجنوبي في الولايات المتحدة ، وفي المحيط الهادي والمحيط الهندي ، وتتغذى على افتراس الأسماك الصغيرة والربيان وتسبح بصحبة كائنات مفترسة كبيرة ، وتقليديا لا تُعد أسماك الوثاب وجبة طعام ، لكن مع ظهور تربية أسماك الوثاب على نحو واسع أصبحت أسماكًا شائعة في السوق ، وهي ذات دهن معتدل ومذاقها يشبه طعم السمكة الزرقاء.
أحمد طليمات روائي مغربي
نضال أديب.
ولقد تحمل الأديب أحمد طليمات إلى جانب نشاطه الثقافي الرحيب والزاخر، مسؤوليات نقابية وسياسية انطلاقا من انتسابه إلى أسرة اليسار الراديكالي المغربي منذ بدايات سبعينات ق.20 (حركة 23 مارس السرية، ثم منظمة العمل الديموقراطي الشعبي)، وكان عضو المكتب الوطني ل"حركة الشبيبة الديموقراطية" في 1985.
رشيد الداودي لاعب كرة قدم مغربي ولد بمدينة فاس بتاريخ 21 فبراير 1966 ، كان يشغل مركز وسط الميدان هجومي.
تنقل رفقة عائلته إلى مدينة الدار البيضاء و بالضبط إلى حي بوركون سنة 1973 ، وهو صغير في السن كان يمارس كرة القدم مع فريق الحي بملعب المكسيك الموجود في الحي نفسه، في موسم 1982/1983 التحق بفتيان الوداد، ثم الشبان، فكبار الوداد سنة 1987 ، و اصبح لاعب رسميا بالفريق سنة 1988 حيث أبصم على مسيرة جد ممتازة مع الفريق الأحمر وحاز مع نادي الوداد على البطولة الوطنية مواسم (1989/1990) ، (1990/1991) و (1992/1993) ، كأس العرش سنة 1989 ، و كأس العرب للأندية البطلة خلال السنة نفسها، كاس العرب الممتازة عام 1990 و اغلى الألقاب دوري ابطال أفريقيا سنة 1992 ، و تبقى الملاعب المغربية والأفريقية شاهدة على القدفات الصاروخية والأهداف الأنطلوجية التي سجلها "دويدة" كما يحلو للجماهير الودادية تسمية فتاهم المدلل، وأحرز كذلك الكأس الأفروآسيوية سنة 1994 ، بعد ذلك انتقل إلى نادي الشباب السعودي و حصل على بطولتين كأس ولي العهد 1416 وبطل الاندية العربية للنخبة 1416 ثم التحق بتيرسانسي البرتغالي الذي لعب له 20 مباراة سجل 2 هدفين، وعاد للوداد موسم (1996/1997) ليتوج معه بكاس العرش للموسم ذاته بفضل هدف خرافي كان من توقيعه، ثم احترف بخيريز الأسباني لعب له 27 مباراة وسجل 2 هدفين، العين الإماراتي الذي حل معه ثالثا بدوري أبطال آسيا، الوصل الإماراتي الذي لعب معه نهائي كأس الإمارات، فالأهلي القطري وعاد مجددا للوداد سنة 2002 ليفوز معه بكأس العرش، وختم رشيد الداودي مشواره الكروي مع نادي السويق العماني سنة 2006 و هو في سن الأربعين .
بالنسبة لمشوار رشيد الداودي مع المنتخب الوطني المغربي ، فقد حمل القميص الوطني للكبار 53 مرة من 1989 إلى 2001 و سجل 8 أهداف، شارك في كاس
أفريقيا للامم 1992 و كاس العالم 1994 ، أحرز على الميدالية الفضية بالألعاب الفرنكفونية رفقة المتخب المغربي للامل سنة 1989 .
بعد هذه المسيرة الكروية الحافلة بالألقاب والإنجازات، التحق رشيد بعالم التدريب، عمل مدرباً مساعداً بنادي الوداد البيضاوي من 2008 إلى 2010 .
بيدغوشتش (بالبولندية: Bydgoszcz) (بالألمانية: Bromberg) هي مدينة في شمال بولندا على نهري بردا وفيستولا. يبلغ عدد سكانها 358,029 حسب (شهر يونيو 2009). بيدغوشتش هي ثامن أكبر مدينة في بولندا. وفي نفس الوقت عاصمة مقاطعة بيدغوشتش. تأسس المدينة على الأرجح قبل عام 1238 ونالت حقوق المدينة في سنة 1346.
لبيدغوشتش اتفاقيات توأمة مع كل من:
آنا مونتيرو باتشيكو (بالإسبانية: Ana Montero Pacheco، ولدت في 7 نوفمبر 1980، مدريد، إسبانيا) سبّاحة متزامنة إسبانية.
ملحق بنات، مسلسل إنتاج السعودية عرض في رمضان 2012 واجه المسلسل حملة انتقاد بعد عرض أول حلقة على قناة دبي
تدور قصة حول 5 فتيات يسكن في الرياض لكل منهن قصة تروي تفاصيلها ورغم تفاوت مستواهن الطبقي فتجمعهم صداقة قوية ويسكن الفتيات في ملحقا خاصا بهن في منزل أغنى واحدة فيهن
ريم ارحمة (7 ديسمبر 1986 -)، ممثلة بحرينية.
في عام 1995 دخلت المجال الفني وذلك في سن صغيرة خلال مسلسل حزاوي الدار، ولم تواصل التمثيل إلى بعد قيامها بدور بمسرحية «رسالة من تحت الماء» بعام 2005 ثم توالت أعمالها وحققت النجاح في الكويت خلال الموسم الثالث من مسلسل .
مثبطات الرينين هي مجموعة من الأدوية الصيدلانية المستخدمة بشكل أساسي لمعالجة ضغط الدم المرتفع.
تعمل هذه الأدوية على تثبيط الخطوة الأولى والتي تعتبر المحددة لسرعة التفاعل في نظام الرينين– أنجيوتنسين – ألدوستيرون( (RAASو تحديدا تحول أنجيوتنسينوجين angiotensinogen))إلى أنجيوتنسين 1( (angiotensin 1. و يؤدي هذا إلى عدم وجود الأنيجوتنسين 2 angiotensin 2)) بناءا على كون مثبطات الرينين تعمل فقط لتثبيط هذه الخطوة على عكس الأنزيم المحول للأنجيوتنسين و الذي يلعب دورا في تفاعلات كيميائية حيوية أخرى.
منذ السبعينيات بدأ العلماء بإجراء تجارب لتطوير مثبطات فعالة ذات توافر بيولوجي فموي. كانت العملية صعبة و استغرقت ثلاثة عقود تقريبا. واجه الجيلان الأول و الثاني مشاكل مثل التوافر البيولوجي الفقير و قلة الفعالية. في النهاية تم اكتشاف الجيل الثالث. كانت هذه المركبات عبارة عن مثبطات رينين لا ببتيدية و التي كان لها توافر بيولوجي فموي مقبول و فعالة بما يكفي للاستخدام السريري. أول دواء من هذه المجموعة هو ألسكيرين(أليسكيرين) و الذي تلقى إذنا بالتسويق في عام 2007. حتى يناير 2012 بقي هو المثبط الرينين الوحيد في الأسواق
في عام 1896 قام الفسيولوجي الفنلندي روبرت تايجرستيدت و الطبيب السويدي بير بيرجمان بإجراء تجربة على الكلى و الجهاز الدوراني لدى الأرانب. لاحظا حدوث ارتفاع في ضغط الدم عندما تم حقن الأرانب في الأوردة الوداجية بمستخلص من الكلية. و اكتشفا أيضا أن المادة المسؤولة عن رفع ضغط الدم مصنعة من قبل القشرة الكظرية للكلى و قاما بتسميتها بالرينين. على الرغم من كون التجربة وضعت أسسا لبناء أبحاث مستقبلية حول سبيل الرينين- أنجيوتنسين- ألدوستيرون (RAAS) إلا أن تأثيرها في المجتمع العلمي كان قليلا في ذلك الوقت. في عام 1934 عندما قام جولدبات بنشر أبحاثه حول نقص التروية الكلوية عاد الرينين محط انتباه مجددا. و لكن أهمية دور الرينين في الأمراض القلبية الوعائية لم تكن مفهومة حتى السبعينيات و بعد عشرين سنة تم إدخال أول مثبطات الرينين إلى التجارب السريرية.
بيبستاتين و الذي تم توصيفه في عام 1972 كان أول مثبط صناعي للرينين و لكن حرائكيته الدوائية الضعيفة منعته من الدخول في مرحلة الدراسات على الكائنات الحية. الجيل الأول من مثبطات الرينين مثل H-142 كان مضاهيا ببتيديا للأنجيوتنسينوجين. كانت هذه المثبطات أيضا محدودة في الخصائص الدوائية. استعيد الأمل باكتشاف جديد في عام 1982 عندما بدأ تطوير الجيل الثاني من مثبطات الرينين. احتوى هذا الجيل على مركبات شبيهة للبيبتيدات مثل ريميكيرين(ريميكيرين) و إينالكيرين(enalkiren) و زانيكيرين (zanikiren).] كانت جميعها تتمتع بخصائص شبيهة بالدواء أكثر من الخصائص الشبيهة بالركائز. في عام 1990 توجه الجيل الثاني نحو التجارب السريرية. كان للجيل الثاني محددات منعت إكمال التجارب السريرية.
كان أليسكيرين مثبط الرينين الوحيد الذي وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية و هو ليس بيبتيدي البنية ولهذا تم اعتباره جيلا ثالثا من مثبطات رينين. The first clinical trial was performed in 2000 in healthy volunteers. تم تطبيق أول تجربة سريرية في عام 2000 على متطوعين أصحاء. في 2007 تمت الموافقة على أليسكيرين من قبل إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية و الوكالة الأوروبية للأدوية ((EMA كعلاج لارتفاع ضغط الدم.
نظام الرينين- أنجيوتنسين- ألدوستيرن.
يلعب نظام الرينين- أنجيوتنسين- ألدوسيرون (RAAS) دورا مهما في الإمراض المتعلق بالأمراض القلبية الوعائية وضغط الدمالمرتفع و السكري الكلوي و فشل القلب. في الحالة الطبيعية يتم تحفيز نظام (RAAS) كاستجابة للتهديدات التي تخفض ثبات ضغط الدم مثل حالات ضغط الدم المنخفض و فقدان الدم و الفقدان الشديد للصوديوم و الماء. يعتمد ضغط الدم على المقاومة المحيطية الكلية و النتاج القلبي. يتم إفراز الأسبارتيك بروتياز رينين شديد الانتقائية من الجهازالمجاور للكبيبات والذي يشكل المصدر الوحيد للرينين الفعال البرورينين و على الرغم من كونه السلف (الشكل الأولي) إلا أنه يتم إفرازه من أنسجة أخرى أيضا، مثل الغدد اللعابية و الدماغ و القلب و الأوعية الدموية. رنين هوإنزيم يدور في الدم و يعمل على إعادة دوران البيبتايد وهو الأنجيوتينسينوجين.
يكسر رينين البيبتايد في موقع الرابطة (لوسين10 – فالين11) وهذا التفاعل يعد خطوة محددة لسرعة التفاعل في نظام ( (RAAS. و هذا يؤدي إلى الناتج أنجيوتنسين 1 (Ang I) وهو بيبتيد مكون من عشرة أحماض أمينية (ديكاببتايد). أنجيوتنسين 1 يتم تحطيمه بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) إلى البيبتايد الفعال المكون من ثماني أحماض أمينية (أوكتابيبتايد) أنجيوتينسين2 (Ang II) و الذي يشكل الفاعل الرئيسي في نظام (RASS). يحفز أنجيوتنسين 2 الاحتباس الكلوي للصوديوم و يحفز إفراز الألدوستيرون كما يسبب تضييق الأوعية الدموية و يزيد نشاط الجهازالعصبي الودي. يقوم أنجيوتينسين أيضا بعمل ارتجاع سلبي للنظام من خلال تثبيط إفراز الرينين من الجهازالمجاور للكبيبات. يتفاعل أنجيوتنسين 2 مع صنفان على الأقل من مستقبلات Ang II وهما AT1 وAT 2. هذه الآلية التي تسير من الرينين عبر الأنجيوتنسين 2 إلى الألدوستيرون و تلك التي يعمل الأنجيوتنسين 2 على إفراز الرينين من خلال الارتجاع السلبي تعرف باسم RAAS.التأثير التحصيلي هو زيادة ضغط الدم و هذا أساسي في الفيسيولوجيا الطبيعية للحفاظ على حالة الاستتباب.
من المحتمل أن ارتفاع ضغط الدم الأساسي -و هي حالة غير متجانسة تؤدي على المدى البعيد إلى تلف في الأجهزة- مرتبط بفرط نشاط هذا النظام و هذا ما تحاول أنواع متعددة من الأدوية معاكسته.يغلب ارتفاع تركيز الرينين في البلازما لدى الأشخاص الأصغر سنا المصابين بارتفاع ضغط الدم عندما يكون المسبب الأساسي لارتفاع الضغط هو تضيق الأوعية الدموية. يكون تركيز الرينين في الدم أقل لدى الأشخاص الأكبر سنا أو لدى العرقية الأفريقية الأمريكية أو الكريبية الأمريكية عندما يقترن احتباس الأملاح بصورة أكبر بارتفاع ضغط الدم. على الرغم من هذا فإن دور مستوى الرينين في البلازما في سبب و علاج ارتفاع ضغط الدم بقي جدليا.
ترتبط مثبطات الرينين بالمقر الفعال لإنزيم الرينين و تثبط بهذا ارتباط الرينين بالأنجيوتنسينوجين و التي تعد الخطوة المحددة للتفاعل في شلال تفاعل و بالتالي تمنع مثبطات الرينين تكوين الأنجيوتنسين1 و الأنجيوتنسين2. و قد تمنع مثبطات الرينين (Ang-(1-7 وAng-(1-9) وAng-(1-5). على الرغم من أن الأهمية السريرية لذلك ليست معروفة. الرنين انتقائي فقط تجاه ركيزته الوحيدة الطبيعية وهي الأنجيوتنسين. واحتمالية حدوث تفاعلات جانبية غير مرغوب فيها قليل. و مشابه لمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2. كذلك يعمل أنجيوتنسين 2 في نظام RAAS كارتجاع سلبي يثبط إفراز الرينين. إن تقليل كمية الأنجيوتنسين 2 أو انسداد مستقبلات الأنجيوتنسين 2 يؤدي إلى تثبيط خطوة الارتجاع السلبي و يؤدي إلى زيادة تركيز الرينين في البلازما (PRC) و فاعلية الرينين في البلازما (PRA). قد يسبب هذا مشاكل في العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) و مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 طالما أن زيادة PRA قد تؤدي إلى تعويض التثبيط الدوائي لنظام RASS. لأن مثبطات رينين تؤثر بشكل مباشر على نشاط الرينين فإن النقص في PRA بالرغم من زيادة PRC – بسبب فقدان الارتجاع السلبي- قد يكون ذي فائدة سريرية.
اكتشاف الدواء وتطوره.
بيبستاتين: أول مثبط للرينين.
بيبستاتين كان أول مثبط رينين صناعي. هو من أصل مايكروبي و هو N-acyl-pentapeptide و على وجه التحديد isovaleryl-L-valyl-L-valyl-statyl-L-alanyl-statine.] وجد أن بيبستاتين هو مثبط تنافسي فعال لمعظم الأسبارتيك بروتيازات و لكنه مثبط ضعيف للرينين. بالأصل اعتبرت فعالة في علاج القرحة الإثنا عشرية و تم إجراء التجارب السريرية لكنها لم تنجح. ستاتين هو حمض أميني يظن بأنه المسؤول عن فعالية البيبستاتين لأنه يحاكي المرحلة الانتقالية الرباعية الأوجه لتحفيز البيبتايد.[27]
بسبب خاصية الكراهية للماء التي يمتلكها الستاتين يكون للبيبستاتين ذائبية قليلة جدا في البيئة الفسيولوجية. وطالما أن لديها فعالية قليلة و ذائبية فقيرة فلم يدخل في مرحلة الدراسات داخل الكائنات الحية.
الجيل الأول: مضاهيات البيبتايدات.
يتكون هذا الجيل من مجموعتين من المركبات: إما مضاهي البيبتايد للبروسيجمنت (الجزء في نهاية البيبتايد الذي يساعد على الانثناء) للرينين أو مضاهيات البيبتايد للجزء الأميني الطرفي للركيزة أنجيوتنسينوجين. الأدوية في المجموعة الأخيرة أبدت فاعلية في تثبيط نشاط الرينين و تقليل ضغط الدم في الحيوانات والإنسان. ولسوء الحظ كان يجب إعطائها حقنا بسبب قلة التوافر الحيوي و اتضح كذلك أن لها فترة فعل قصيرة و فعالية قليلة و قدرتها على خفض ضغط الدم غير كافية. لم يكمل أي من هذه الأدوية الدراسات السريرية.
الجيل الثاني: محاكيات البيبتايدات.
المركبات في هذا الجيل كانت أكثر فعالية وثباتة و ذات فترة فعل أطول. واحد منها CGP2928 وهو مركب محاك للبيبتايد كان أول مثبط رينين تقبل فعاليته عندما أخذ فمويا. عند اختباره على قردة القشة كان فعال فقط على جرعات عالية. تطوير أدوية جديدة في الجيل الثاني استمرت لرفع الخصائص الحرائكية الدوائية. و عندها تم اكتشاف ريميكيرين و إينالكيرين و زانكيرين. كانت هذه مثبطات محاكية للبيبتايدات ببنية مطورة جعلت منها أكثر انتقائية و فاعلية و ثباتا. لسوء الحظ تم إنهاء التطوير السريري لأن الأدوية كان لها وفرة حيوية فقيرة (تمتص بصورة فقيرة و تتأثر بالعمليات اليضية بسرعة) و القدرة على تقليل ضغط الدم ما زالت منخفضة.
الجيل الثالث: اللابيبتايدات.
كان أليسكيرين - وهو مثبط رينين لابيبتايدي فعال فمويا- أول دواء في السوق من هذه المجموعة. يستخدم لمعالجة ضغط الدم المرتفع وحده أو مع خافضات ضغط الدم الأخرى. المفتاح لاكتشاف أليسكيرين كان في تقنية مبحث البلورات و تقنيات التمثيل الجزيئي و بهذا تم إيجاد حل للمشكلة التي عرقلت تطوير مثبطات الرينين في الأجيال السابقة. المواد اللابيبتايدية استطاعت حل مشكلة الخصائص الحرائكية الدوائية الفقيرة و الانتقائية الضعيفة. أدى هذا إلى تصميم جزيئات صغيرة ( المثبطات اللابيبتيدية) و التي كانت شديدة الفعالية و الانتقائية للرينين البشري.
العلاقة بين الارتباط وفاعلية البنية لمثبطات الرينين.