CALM/arwiki huggingface dataset:
لذا فإن التوصيات العامة تنصح بوصف مضاد تخثر لمريض الرجفان الأذيني، وفي حالات إجراء العمليات التي تتطلب توقيف مضاد التخثر لمدة أطول من أسبوع، فلابد من استخدام إبر الهيبارين في هذه الفترة لمنع حصول مضاعفات احتشائية خلال هذه الفترة. وتستثني التوصيات مرضى الرجفان الأذيني الذين تقل أعمارهم عن 60 عاماً، والذين يكون الرجفان الأذيني وحيداً، بمعنى أنهم لايحملون أي مخاطر أو أمراض دورية أخرى كفرط ضغط الدم، المرضى الذين يحققون هذه الشروط لايجب وصف مضاد تخثر لهم.
يوليوس لودفيج فايسباخ .
هو عالم رياضيات ومهندس ألماني ولد في 10 أغسطس 1806 في إرزيبرغ وتوفى في 24 فبراير 1871 بفرايبرغ
درس مع كارل فريدرش غاوس في غوتنغن ومع فريدرش موس في فيينا. عمل كمدرس للرياضيات وكمدرس لنظرية آلات الجبال في فرايبرغ. واستطاع أن يقوم بتعديلات على المعادلة التي كان قد طورها هنري دارسي وتعرف حتى الآن بمعادلة دارسي - فايسباخ وتستخدم على نطاق واسع في مجال ميكانيكا الموائع.
مدرسة شارتر L'Ecole de Chartres من مدارس علم النفس. كان مقرها في مدينة شارتر جنوب غرب مدينة باريس الفرنسية. بدأت نشاطها العلمي في القرن السادس الميلادي، ولكنها اشتهرت في القرنين الحادي عشر والثاني عشر الميلاديين.
مدرسة بادوفا Scuola di Padova من مدارس علم النفس. وهي نسبة إلى جامعة بادوفا في إيطاليا، والتي تقع بالقرب من مدينة البندقية. وقد أطلق هذا الاسم - مدرسة بادوفا - على مجموعة تلك الأفكار النفسية العالم أرنست رينان، وقد أطلقه نسبة إلى أساتذه هذه الجامعة الإيطالية. وقد امتدت تعاليم تلك المدرسة خلال القرون الميلادية: الرابع عشر والخامس عشر والسادس عشر.
حرارة الاضمحلال هي الحرارة الناتجة عن نشاط إشعاعي، يحدث عندما يتفاعل الإشعاع مع المواد وطاقة كل من: إشعاع ألفا أو بيتا أو غاما، فتتحول إلى حركة حرارية للذرات.
مفاعلات الطاقة النووية عند الإغلاق.
في الانشطار النووي النموذجي: يتم تحرير 187 ميغا إلكترون فولت لحظياً ؛ (كل 1 إلكترون فولت= 1 جول/ 1 كولوم مضروباً بشحنة الإلكترون)؛ على شكل طاقة حركية من مخلفات الانشطار النووي، أو طاقة حركية من النيوترونات المنشطرة، أو إشعاعات غاما اللحظية، أو إشعاعات غاما من النيوترونات الأسيرة.
كما يتم في بعض الأوقات تحرير 23 ميغا إلكترون فولت الإضافية بعد الانشطار النووي من انحلال بيتا من المخلفات المنشطرة.
كما يتحرّر أيضاً حوالي 10 ميغا إلكترون فولت طاقة نوع انحلال بيتا متولدة من المخلفات المنشطرة على شكل نيوترونات، وتعتبر هذه الطاقة ضعيفة ولا يتم إيداعها في قلب المفاعل.
يصبح الناتج الإجمالي للطاقة مساوياً ل13 ميغا إلكترون فولت (أي ما نسبته 6.5% من إجمالي الطاقة الانشطارية)، ويتم إيداعها في قلب المفاعل النووي قبل حدوث تسلسل نووي آخر.
لا يتم الأخذ بعين الاعتبار حدوث الطاقة الانشطارية بشكل كبير عند إغلاق قلب المفاعل، فيعزى عندها المصدر الرئيسي للطاقة الحرارية إلى انحلال بيتا المتولد من الشظايا النووية.
لهذا السبب بالذات، وفي نفس لحظة إغلاق قلب المفاعل: سيبلغ قيمة الحرارة الإشعاعية المنحلة حوالي 6.5% من طاقة قلب المفاعل السابق. (تكون القيمة صحيحة في حال إذا كان للمفاعل تاريخ ثابت وطويل في مجال توليد الطاقة النووية)
بعد مرور ساعة واحدة من إغلاق المفاعل، تصل نسبة الحرارة الإشعاعية المنحلة إلى 1% من طاقة قلب المفاعل السابق. وبما أن أن معدل إنتاج الحرارة الإشعاعية المنحلة يعتمد على فترة [ نصف العمر] لمخلفات انشطارية معينة في القلب، إلا أن هذه الفترة ستتناقص ببطء مع مرور الزمن.
يعتبر نقل الحرارة الإشعاعية المنحلة خارج قلب المفاعل من أهم اعتبارات السلامة، وخاصة بعد مرور فترة قصيرة من إغلاق المفاعل. قد يؤدي الفشل في نقل الحرارة الإشعاعية المنحلة إلى رفع درجة حرارة المفاعل إلى مستويات خطيرة مسبباً الحوادث النووية؛ والذي يتضمن ذلك الحادث النووي في جزيرة الثلاثة أميال
ويمكن تحقيق عملية نقل الحرارة الإشعاعية المنحلة عبر عدة أنظمة إضافية ومتنوعة، وغالباً ما يتم تبديد الحرارة في حوض حراري والذي يتميز بسعته الكبيرة، ولا يحتاج أي طاقة نشطة. ويستخدم هذه الطريقة إجمالاً بعد أن يتم إنقاص الحرارة الإشعاعية المنحلة إلى قيمة صغيرة جداً.
يولّد الوقود النووي النوعي المستهلك بعد سنة واحدة ما يقارب 10 كيلو واط من الحرارة الإشعاعية المنحلة لكل طن؛ وتبدأ هذه القيمة بالتناقص حتى يصل إلى ما يقارب 1 كيلو واط/ طن. وبذلك يحتاج التبريد السلبي الفعال للوقود النووي المستهلك إلى عدد من السنوات.
المولد الكهربائي-الحراري للنظير الإشعاعي.
يستخدم الحرارة الإشعاعية المنحلة المتولدة في المولد الكهربائي-الحراري للنظير الإشعاعي في إنتاج الطاقة الكهربائية.
مضادات التخثر المعروفة عادة بمميعات الدم هي مواد كيميائية تمنع أو تقلل من حدوث تخثر الدم مطيلة بذلك زمن التخثر. يحدث بعضها بصورة طبيعية في الحيوانات دموية التغذية مثل العلقيات والبعوضيات حيث تساعد في الحفاظ على منطقة العضة غير متخثرة مدة طويلة بما يكفي ليحصل الحيوان على بعض الدم. كصنف دوائي، تُستخدَم مضادات التخثر في علاج الاضطرابات الخثارية. يأخذ العديد من الناس مضادات التخثر الفموية بشكل أقراص أو مضغوطات، وتُستخدَم الجرعات المختلفة من مضادات التخثر الوريدية في المشافي. تُستخدَم بعض مضادات التخثر في المعدات الطبية مثل أنابيب العينات، وأكياس نقل الدم، والمجازات القلبية الرئوية، ومعدات الغسيل الكلوي (الديال). صودق على أحد أوائل مضادات التخثر، وهو الوارفاين، بوصفه مبيدًا للقوارض في البداية.
تكون مضادات التخثر وثيقة الصلة بمضادات الصفيحات والأدوية الحالة للخثرات من خلال التلاعب بالسبل المتنوعة لتخثر الدم. بشكل سطحي، تثبط الأدوية المضادة للصفيحات تكدس الصفيحات، بينما تثبط مضادات التخثر سبلًا معينة في شلال التخثر قد تحدث بعد تكدس الصفيحات الأولي، وتؤدي في النهاية إلى تشكل الليفين ومنتجات الصفيحات المتكدسة المستقرة.
تشمل مضادات التخثر الشائعة الوارفارين والهيبارين.
إن استخدام مضادات التخثر هو قرار يعتمد على مخاطر وفوائد منع تخثر الدم. أكبر خطر للعلاج المضاد للتخثر هو زيادة خطر حدوث النزف. لدى الأشخاص السليمين، يكون خطر النزف لدى تناولهم مضادات التخثر في حده الأدنى، أما الأشخاص الذين خضعوا لجراحة مؤخرًا، أو لديهم أم دم دماغية، أو مصابين بحالات مرضية أخرى فقد يكون خطر حدوث النزف لديهم عاليًا. بشكل عام، فائدة منع تخثر الدم هي الوقاية من المرض الخثاري أو تأثير تقدمه. بعض استطبابات العلاج المضاد للتخثر المعروفة بأنها تستفيد من العلاج تشمل:
في هذه الحالات، يمكن أن يمنع العلاج المضاد للتخثر تشكل خثرات خطيرة أو يمنع نمو الخثرات الموجودة.
غالبًا ما ينطوي قرار البدء بمنع تخثر الدم العلاجي على استخدام عدة أدوات لحساب خطر حدوث النزف بسبب احتمال حدوث النزف خلال تناول الأدوية المميعة. من هذه الأدوات:  HAS-BLED و ATRIA، وHEMORR2HAGES، وCHA2DS2-VASc. يجب عندئذ أن يُوازن بين خطر النزف باستخدام أدوات تقدير الخطر المذكورة مقابل خطر الخثار من أجل تحديد فائدة المريض الكلية بشكل رسمي قبل بدأ العلاج المضاد للتخثر.
أشيع وأخطر تأثير جانبي سلبي لمضادات التخثر هو زيادة خطر النزف في كل من الحوادث النزفية الكبيرة وغير الكبيرة. يعتمد خطر النزف على صنف الدواء المضاد للتخثر المُستخدَم، وعمر المريض، والحالات المرضية الموجودة مسبقًا. للوارفارين معدل حدوث نزف تقديري 15 – 20% سنويًا ومعدل حدوث حوادث نزفية مهددة للحياة. يبدو أن مضادات الفيتامين ك الفموية الأحدث تؤدي إلى معدل أقل من الحوادث النزفية المهددة للحياة بالمقارنة مع الوارفارين. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون المرضى الذين أعمارهم 80 عامًا فما فوق معرضين بشكل خاص لاختلاطات نزفية بمعدل 13 نزفًا لكل 100 شخص سنويًا. من المهم أخذ خطر النزف بعين الاعتبار بشكل خاص لدى المرضى المصابين بقصور كلوي أو المعالجين بمضادات التخثر الفموية الحديثة إذ إن كل مضادات التخثر الفموية الحديثة -إلى حد ما- تُطرَح عن طريق الكليتين. لذلك، قد يكون مرضى القصور الكلوي معرضين لخطر أكبر لحدوث النزف.
لدى المصابين بالسرطان، وجدت دراسة مجموعية أنه لم يكن للوارفارين أي تأثير على معدل الوفاة أو خطر تشكل الخثرات الدموية. على أي حال، زاد خطر حدوث النزوف الكبيرة لدى 107 شخصًا إضافيًا لكل 1000 من السكان، والنزوف الصغيرة لدى 167 شخصًا إضافيًا لكل 1000 من السكان. لم يكن للأباكسابان أي تأثير على معدل الوفيات، أو عودة تشكل الخثرات في الأوعية الدموية أو حدوث النزوف الكبيرة، على أي حال، إن هذه النتائج مصدرها دراسة واحدة فقط.
مضادات فيتامين كاف.
الأنواع المتوفرة للاستعمال:
ويبدأ عملها بشكل فعال بعد 48 إلى 72 ساعة من تناولها. في حالة الحاجة إلى تاثير فوري فيجب استعمال الهيبارين معها.
عادة في حالة خثرة الاوردة العميقة في الساقين، خثرة في الشرايين الرئوية، ارتجاف الاذينين، وصمام القلب الصناعي.
مخاطرها: النزف خاصة للمرضى فوق عمر 80 سنة.
الهيبارين ومشتقاته.
يعمل على تحفيز المادة المضادة للثرومبين رقم 3 , والتي تمنع الثرومبين من العمل على تخثر الدم. يمكن استعمال الهيبارين في جسم الإنسان أو في خارج جسم الإنسان أي في المستحضرات الطبية مثلا اكياس الدم والبلازما لمنعها من التخثر، وفي الأجهزة الطبية.
الهيبارين ذو الوزن المنخفض:
مستحضر أحسن صفته انه لا يحتاج إلى مراقبة قوة عمله لان مستواه في الدم ممكن أن يقدر، وله مضاعفات جانبية قليلة.
مضادات التخثر في المختبر.
تستعمل مضادات التخثر في المختبر في أجهزة سحب الدم، اكياس نقل الدم، الادوات الطبية والجراحية،
1- الهيبارين.
2- EDTA وهي مادة تلتصق بالكالسيوم وتكون بشكل مطحون.
3- السترات مثل سترات الصوديوم وهي بشكل سائل وهي تستعمل في أنابيب فحص تخثر الدم وفي أكياس نقل الدم. وهي ترتبط بالكالسيوم لكن بشكل اضعف من ال EDTA،
4- الأوكسالات.
هناك مضادات للتخثر في أماكن أخرى مثل : لعاب البعوضة، القمل الماص للدم، سم بعض الافاعي وغيرها.
لاحظ أن الأسبرين ومجموعته يستعمل لمنع تكون خثر الدم أيضا لكنه لا يعمل بنفس طريقة هذه المواد بل انه يعمل على منع التصاق الصفيحات الدموية وبذلك يمنع تكون خثرة الدم.
الهيبارين، مشتقة من الكلمة يونانية القديمة (Hepar) و تعني الكبد، هو عبارة عن جلوكوزأمينوجلايكان المكبرَت بصورة عالية، وعادةً ما يستخدم بشكل واسع كمضاد لتخثر الدم على شكل حُقن. و يمتلك جزيء الهيبارين أعلى كثافة سالبة، بين كل الجزيئات الحيوية المعروفة .كما يمكن أن يستخدم لتكوين سطح داخلي مضاد للتخثر في العديد من الأدوات المخبرية والطبية مثل أنابيب الاختبار وآلات غسيل الكلى.
على الرغم من استخدامه بشكل أساسي في الطب كمضاد لتخثر الدم، إلا أن وظيفته الحيوية في جسم الإنسان لم تزل غير واضحة، وذلك لأن تخثر الدم في جسم الانسان يتحقق بواسطة ( كبريتات الهيباران ) المستمدة من الخلايا البطانية ( بطانة غشائية ) .
عادة ما يتم تخزين الهيبارين في الحويصلات الافرازية للخلايا الصارية الدفاعية ( خلية صارية ) - و هي إحدى أنواع خلايا الدم البيضاء - ، و يتم إطلاقه من داخل هذه الخلايا داخل الأوعية الدموية في موقع النسيج المتضرر فقط . و قد اقتُرح أن الوظيفة الأساسية للهيبارين هي الدفاع ضد البكتيريا والأجسام الغريبة في المنطقة المتضررة من النسيج الذي يتم إفرازه فيها، بدلا من اعتبار وظيفته الاساسية مضادا للتخثر . بالإضافة إلى ملاحظة وجود الهيبارين في عدد واسع من مختلف أنواع الكائنات الحية - و من ضمنها اللافقاريات - ، التي لا تمتلك نظام تخثر دم مشابه للإنسان.
في الطبيعة، الهيبارين مبلمر يختلف في طول سلاسل الكربون . صيدلانيا "الهيبارين غير المجزأ " هو الذي لم يتم تكسيره إلى أجزاء حفاظا على الأجزاء ذات الكتلة المولية المنخفضة، في المقابل الهيبارين ذو الكتلة المولية المرتفعة يتم تجزئته وذلك لتصبح خصائص الديناميكية الدوائية أكثر قابلية للتنبؤ.
كما يصنف الهيبارين في منظمة الصحة العالمية من قائمة الأدوية الاساسية، تعتبر هذه القائمة من الأدوية الأكثر أهمية التي نحتاجها في النظام الصحي الاساسي.
الهيبارين هو مضاد للتخثر يتكون طبيعيا، ويتم إنتاجه عن طريق القَعِدات (basophils) و الخلاية البَدينة (mast cells) .و يعمل الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن أو امتداد الجُلطة الدموية .و لكنه لا يحلل خثرة أو جُلطة دموية تم تكوينها بخلاف منشط البلازمينوجين ( tissue plasminogen activator ) . من ناحية اخرى يسمح الهيبارين لآليات تحليل الخثرة الدموية الذاتي للعمل طبيعيا وذلك ليتم التخلص من الخثرات الدموية التي تم تكوينها .
يستخدم الهيبارين بشكل عام مضادا للتخثر بالحالات التالية :
من الآثار الجانبية الخطيرة للهيبارين، قلّة الصفيحات -المحفّز بالهيبارين- ، الذي يسببه تفاعل مناعي يجعل الصفيحات الدموية هدف للاستجابة المناعيّة، وذلك يؤدي إلى تحلل الصفيحات الذي يسبب قلة الصفيحات .
من الممكن إرجاع الصفيحات إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أو استخدام الهيبارين المصنّع للعلاج. و هنالك نوع حميد من قلة الصفيحات مرتبط ببداية استخدام الهيبارين، والذي يمكن أن يختفي دون التوقف عن اخذ الهيبارين .
يوجد اثنين من الآثار الجانبية للعلاج بالهيبارين غير مرتبطة بالنزف، الأولى: ارتفاع ناقلات الامين ( aminotransferase ) في الدم، والذي تم الإبلاغ عنها في حوالي 80% من المرضى الذين يعالجون بالهيبارين، هذه الحالة غير الطبيعية غير مرتبطة بفشل الكبد، وتختفي في حالم تم وقف الهيبارين .
الثانية: ارتفاع البوتاسيوم في الدم والتي تحدث 5%-10% من المرضى، وتنتج عن تثبيط هرمون الدوستيرون –المحفّز بالهبارين - (heparin-induced aldosterone suppression) ، ارتفاع نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن أن تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء في العلاج بالهيبارين . بشكل نادر من الممكن أن يصيب الجلد مرض الثعلبة بالإضافة إلى احتمال الإصابة بتخلخل العظام كآثار جانبية للاستخدام المزمن للهيبارين .
و الهيبارين كالعديد من الادوية الاخرى، جرعة مفرطة منه قد تكون مميتة . في أيلول 2006 تلقى الهيبارين دعاية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس.
التِرياق لجرعة الهيبارين الزائدة.
سلفات البروتامين (Protamine Sulphate) – 1 مغ /100 وحدة هيبارين، تعطى خلال 4 ساعات من جرعة الهيبراين الزائدة – لتعاكس تأثير الهيبارين المضاد للتخثر) .
الهيبارين ومشتقاته ذات الكتلة المولية الصغيرة (انوكسابرين، دالتيبارين، تينزابرين) فعّالين في منع خُثار الأوردة العميقة والانصمام الرئوي، في المرضى المتوقع اصابتهم, ، لكن ليس هناك أي دليل على أن هناك أفضلية فيما بينهم في منع الوفيات. يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين 3 ( antithrombin 3 ) ، مما يسبب تغيير في بناءه يؤدي إلى تنشيطه، عن طريق زيادة المرونة في الموقع الفعَال فيه . يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين إلى وقف نشاط الثرومبين بالإضافة إلى ببتيداز آخرين (proteases) المشاركة في عملية تخثر الدم، والأكثر ملاحظة منها هو العامل الخامس النشط (factor Xa) .مثبط انزيم البروتياز (proteases) بواسطة مضاد الثرومبين يزيد بمقدار الف مرة بسبب ارتباطه بالهيبارين .
يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين :
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
التغيّر الناتج في بناء مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل( Xa ) . لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين، لا بدّ وأن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في موقع قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين .كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين ، و الثرومبين ، و الهيبارين، إلى تنشيط الثرومبين، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم . و لتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج إلى 18 وحدة سكريّة . في المقابل مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط إلى موقع الارتباط من السكر الخماسي.
هذا الاختلاف في الحجم أدّى إلى ظهور الانواع المختلفة من الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة ومؤخرا ظهور (fondaparinux) ، كمضادات تخثّر صيدلانية .
و تعمل مضادات التخثر هذه (انواع الهيبارين ذو الكتل المولية المنخفضة بالإضافة إلى (fondaparinux) ) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين ، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا وتحسين المنسب العلاجي . كما تم ملاحظة انخفاض خطر الإصابة بتخلخل العظام وقلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها . بالإضافة إلى أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa) .
Fondaparinux هو سكر خماسي مصنّع، يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين ، و الذي يوجد في مبلمر الهيبارين وكبريت الهيباران.
الصورة في الاسفل توضح التركيب الكيميائي ل fondaparinux:
1-التركيب البنائي للفوندابارينوكس
دانابارويد (danaparoid) و هو خليط من سلفات الهيباران، سلفات الديرماتان، وسلفات الكوندروتين، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في المرضى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين- . لأنه لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء الهيبارين، ولوحظ أن التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10% .
تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهو إحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم إلى خثرة .
لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي، وزمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم .
الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين 3 (antithrompin 3 ) ، و يعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors ) . ["
تركيب الهيبارين.
الهيبارين الأصلي، هو مبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون، بالرغم أن معظم الهيبارين التجاري ذو كتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون . و ينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات وهي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (و الذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين وهو هيباران سلفات (( heparin sulphate ) ، و يحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة .
وحدات الهيبارين الأساسية الموضحة في الأسفل
و من أهم وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من ( 2-O-sulfated acid)( 6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). على سبيل المثال، هذا يكوّن 85% من الهيبارين من رئة البقر و 75% من اغشية أمعاء الخنازير .
السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أو مجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+) . تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من كل من المجموعات الكيميائية :الاستر وكبريتات الاميد، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين .و عادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح .
وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit ) هي كمية تقريبا تكافيء .002مغ من الهيبارين النقي، وهذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر ) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس .
التركيب البنائي ثلاثي الابعاد.
يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا، لان حمض الايدورونك عندما يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات، يمكن أن يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. و انتقاله بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة . و مع ذلك، محلول الهيبارين ذو سكريات الإثني عشر (dodecasaccharide) ، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة، تم تحديدها باستخدام كل من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) و تقنيات النمذجة الجزيئية . تم وضع نموذجين، احدهما فيه كل IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a و b في الأسفل)، و الاخر بحيث يكونوا بشكل 1C4(كما في c و d في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد دليل يرجح أن التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة . هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN
A= كل IdoA(2S) بشكل 2S0
B= نفس أ لكن يملؤ فراغاته قوى لندن نصف قطر فان دير فالس
C= كل IdoA بشكل 1C4
D= نفس ج ويملؤ الفراغات فيه قوى لندن نصف قطر فان دير فالس
في هذه النماذج، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على كل طرف من المحاور الحلزونية
يعطى الهيبارين على شكل حُقَن، لأنه لا يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي، بسبب شحنته السالبة العالية وحجمه الكبير. و يمكن أن يُعطى على شكل حُقن وريدية أو تحت الجلد، لكن لا يتم اعطاْءه كحُقَن عضليّة لما يمكن أن يُسببه من ورم دمويّ (hematoma ) . كما يجب أن يُعطى الهيبارين بشكل متكرر أو بحُقَن ذات تسريب مستمر بسبب عمر النصف الحيوي القصير وهو عبارة عن ساعة واحدة، بينما يمتلك الهيبارين غير المجّزأ عمر نصف يتراوح من ساعة إلى ساعتين ، و الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة يمتلك عمر نصف يتراوح بين أربع إلى خمس ساعات . و هذا النوع من الهيبارين ( ذو الكتلة المولية المنخفضة ) يُعطى مرة واحدة في اليوم دون الحاجة إلى إعطائه عن طريقه حُقن التسريب المستمر .
إذا كنا بحاجة لمفعول مضاد للتخثر طويل الأمد، يستخدم الهيبارين فقط في بداية العلاج كمضاد تخثر إلى أن تعطي مضادات التخثر التي تؤخذ عن طريق الفم مفعولها، -مثل الوارفارين- .
تفاصيل طريقة الإعطاء متاحة في قواعد الممارسة السريرية التي وضعتها الكلية الأمريكية لاطباء الصدر:
تحديد جرعات الهيبارين الغير مرتبطة بالوزن
تحديد جرعات الهيبارين المرتبطة بالوزن
يُستمد الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل : أمعاء الخنزير أو رئة البقر (المواشي) . و لقد تم في عام 2003 و 2008 تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع . وفي عام 2011 ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة، من ثنائيات السكريات البسيطة.
يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستخدمة سريريا على نطاق واسع حاليا . سبق اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء والدواء للولايات المتحدة، فقد تم اكتشافه عام 1916 ، و على الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935 . و قد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الكلمة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. و يُنسب اكتشاف الهيبارين إلى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين وويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في عام 1916.
في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell ، عندما توصل إلى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن، من خلايا الكبد النابيّة . و في عام 1918 سمى Howell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين ) ، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell إلى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء والذي سميّ ايضا (هيبارين ) ، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا . لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة تركيز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر ، و ذلك أدى إلى اكتشاف عديد السكريات .
في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين، العديد من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين .
في عام 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes ) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول تركيب الهيبارين، مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الأول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936 .
بين العامين 1933و 1936 احدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتو يدعى (Connaught) طوّر طريقة لإنتاج هيبارين آمن وغير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ . أول تجربة لهذا الهيبارين على الانسان ابتدأت في ايار من العام 1935 ، وبحلول عام 1937 ، كان واضحا أن الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا، متاحا ويمكن توفيره بسهولة، بالإضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر . و الجدير بالذكر أن الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة، وكان سامّاً وغالي الثمن، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك .
و قد فشلت محاولة ترشيح McLean إلى جائزة نوبل بعد وفاته .
فرص تطور ادوية Novel.
كما هو موضح في الجدول أدناه، الإمكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض، بالإضافة إلى استخدامهم الحالي كمضادات تخثر .
(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة
كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه أو مطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين .
التحلل والتخلص الطبيعي.
يمتلك الهيبارين غير المجزء عمر نصف حوالي ساعة لساعتين من اعطاءه بحقنة تسريب ,، بينما يمتلك الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة عمر نصف أطول بأربع مرات . و الجدير بالذكر أن جرعات الهيبارين المنخفضة تمتلك عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات المرتفعة .
تُزيل الخلايا البلعمية بلمرة الهيبارين الهيبارين المرتبط بها، بالإضافة إلى أن الهيبارين سريع الارتباط بالخلايا البطانية، التي تمنع الارتباط بمضاد الثرومبين الذي يؤدي إلى عملية منع التخثر . و عندما تزيد جرعة الهيبارين تصل الخلايا البطانية إلى حد الإشباع، مما يؤدي إلى ابطاء عملية التخلص من الهيبارين بواسطة الكلية عن طريق الدم . .
تقنيات ازالة البلمرة.
تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين، إما انزيمية أو كيميائية أو خليط منهما، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تنفيذها على بُنية ووظيفة كل من الهيبارين والهيباران سلفات (heparansulphate) . HS
الانزيمية.
تكون الانزيمات التي تستخدم عادةً لهضم الهيبارين أو الهيباران سلفات، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusو سميت سابقا (flavobacteriumheparinum) . تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أو هيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون والنيتروجين. و حتى تتمكن من ذلك تعمل على إنتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese) ، جلوكورونيداز (glucuronidase) ، و سالفواستيريز (sulfoesterase) و سالفاميديز (sulphamidase). . تستخدم انزيمات التحليل (layeses) ، لدراسة الهيبارين والهيباران سلفات . و تنتج هذه البكتيريا ثلاثة انواع منها، الهيبارينيز 1 و 2 و 3 (heparinases 1,2,3) ، لكلّ منهم ركيزة (( substrateمعينة كما هو موضح
هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين والهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الطريقة تؤدي إلى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم 4 و الكربونة رقم 5 من متبقي اليورونات (urinate residue). هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمى UAΔ أو UA ، و هي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية ( قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر ) ، و تسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات .
الكيميائة.
يمكن استخدام حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة كل من الهيبارين والهيباران سلفات . و يمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH= 1.5 أو على PH(درجة حوضة) = 4 ، تحت كلا الظرفين الكيميائيين، يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة .
على الPH (4) 'العالي' و ال PH (1.5) 'المنخفض' يمكن لإزالة الامين أن تحدث بين GlcNS-GlcA و GLcNS-IdoA ،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي . التفاعل المزيل للأمين وانشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة .على الPH المنخفض، تؤدي ازالة الامين إلى اطلاق ال SO4 غير العضوي، وتحويل ال GlcNNs إلى المانوز منزوع الماء ((aMan . علاج حمض النيتروز ذو PH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين والهيباران سلفات، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) و الديرماتان المكبرت (dermatan sulfate ) ، و الديرماتان المكبرت والكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يفعله حمض النيتروز .
الحفظ التطوري.
بالإضافة إلى الابقار والخنازير التي يتم استخلاص الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية منها عادةً، هنالك مصادر اضافية من الممكن استخلاصه منها :
الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة، وأيضا تدعم النظرية التي تقول أن الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر .هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5 . كما أن القائمة في الأعلى تشرح كيف أن الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم إنتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية، التي تنتمي إلى شُعب مختلفة .
معلومات واستخدامات اخرى.