CALM/arwiki huggingface dataset:
الآن لم يكتف أنطيوخس بأخذ المدينة (أورشليم) غير المتوقع، ولا بنهبها، ولا بالمذبحة العظيمة التي قام بها هناك. ولكن بعد أن غلبته أهواءه العنيفة، وتذكر ما عاناه أثناء الحصار، أجبر اليهود على إلغاء قوانين بلادهم، وإبقاء أطفالهم غير مختونين، وتقديم لحم الخنازير على المذبح؛ التي عارضوا جميعهم أنفسهم ضدها، وقُتل أكثر من وافق عليهم. - يوسيفوس فلافيوس، "، الكتاب 1.1 §2" في رواية سفر المكابيين الأول، وبعد أن أصدر أنطيوخوس الرابع قراراته التي تحظر ممارسة الدين اليهودي، أشعل كاهن يهودي ريفي من موديعين هو متتيا الكاهن الحشموني، تمردًا ضد الإمبراطورية السلوقية برفضه عبادة الآلهة اليونانية. قَتل متتيا يهوديًا يونانيًا كان قد تقدم ليأخذ مكانه في التضحية لصنم وكذلك الضابط اليوناني الذي تم إرساله لفرض الذبيحة. بعد ذلك، هرب هو وأبناؤه الخمسة إلى برية يهوذا.
حملة حرب العصابات.
بعد وفاة متتيا بعد عام تقريبًا عام 166 قبل الميلاد، قاد ابنه يهوذا المكابي جيشًا من المنشقين اليهود للانتصار على السلالة السلوقية في حرب عصابات، والتي كانت في البداية موجهة ضد اليهود اليونانيين، الذين كان هناك الكثير منهم. دمر المكابيون المذابح اليونانية في القرى وختنوا الأولاد وأجبروا اليهود اليونانيين على الخروج عن القانون. إن لقب يهوذا "مكابيوس"، المستخدم الآن في الثقافة الشعبية لوصف الثوار اليهود ككل، مأخوذ من الكلمة العبرية التي تعني "المطرقة".
اشتمل التمرد نفسه على عدة معارك، حيث اكتسبت قوات المكابيين سمعة سيئة لاستخدامها تكتيكات حرب العصابات وسرعتها وقدرتها على الحركة، على عكس الجيش السلوقي البطيء والضخم. بعد الانتصار، دخل المكابيون أورشليم منتصرين وقاموا بتطهير الهيكل، وأعادوا تأسيس العبادة اليهودية التقليدية هناك وعينوا يوناثان المكابي، شقيق يهوذا الأصغر، رئيسًا للكهنة. تم إرسال جيش سلوقي كبير لإخماد التمرد، لكنه عاد إلى سوريا بعد وفاة أنطيوخوس الرابع. قبل ذلك، أبرم يهوذا المكابي اتفاقية مع روما وتَحالُف، حيث ربط بهذا أيدي الإمبراطورية السلوقية الأضعف. وافق قائدها ليسياس، المنهمك بالشؤون السلوقية الداخلية، على تسوية سياسية ألغت حظر أنطيوخوس الرابع على الممارسات اليهودية.
معركة إلاسا.
في عام 160 قبل الميلاد، ترك الملك السلوقي ديمتريوس، في حملته العسكرية في الشرق، الجنرال باكيدس ليحكم الجزء الغربي من الإمبراطورية. قاد باكيدس جيشًا قوامه 20 ألفًا من المشاة و2000 من سلاح الفرسان إلى يهودا بهدف استعادة مملكة الحكم الذاتي الناشئة حديثًا. سار الجنرال السلوقي باكيدس على عجل عبر يهودا بعد تنفيذ مذبحة في الجليل. لقد سارع إلى أورشليم، وحاصر المدينة وحاصر يهوذا المكابي، القائد الروحي والعسكري ليهودا، في الداخل. يسجل سفر المكابيين الأول أن جيش يهوذا، المكون من 3000 رجل، كان مرعوبًا من مثل هذه القوة الكبيرة فقد فر ثلثاهم من ساحة المعركة، تاركين يهوذا مع 800 أو 1000 جندي فقط (حسب سفر المكابيين الأول يوسيفوس فلافيوس على التوالي). لقد شجع يهوذا رجاله المتبقين وانطلق للقاء الجيش السلوقي في المنطقة الوعرة المحيطة بأورشليم. ونظرًا لكونه فاق عددهم بشكل كبير، تجاهل يهوذا المكابي المشاة السلوقيين الذين انتشروا في تشكيل الكتائب البطيئة الحركة وغير المرنة، وبدلًا من ذلك شن هجومًا شاملًا على باكيدس نفسه، الذي كان جزءً من سرب الفرسان السلوقيين على الجانب الأيمن من الجيش. قُتل يهوذا في النهاية وهرب باقي يهوذا.
أعاد السلوقيون تأكيد سلطتهم مؤقتًا في أورشليم، لكن يوناثان شقيق يهوذا وبعده سمعان، استمروا في إشراك السلوقيين، حيث التقوا باكيدس مرة أخرى في معارك لاحقة. في النهاية، وبعد عدة سنوات إضافية من الحرب تحت قيادة إخوة يهوذا وهزيمة باكيدس عدة مرات على يد كل من يوناثان وسمعان لاحقًا، انهارت السيطرة السلوقية على يهودا.
استقلالية أكبر.
أسس نسل سمعان السلالة الحشمونية التي أصبحت مستقلة بحلول عام 140 قبل الميلاد.
في الكتابين الأول والثاني للمكابيين، وُصف تمرد المكابيين بأنها رد فعل للقمع الثقافي والمقاومة الوطنية لقوة أجنبية. ومع ذلك، يجادل العلماء المعاصرون بأن الملك تدخل في حرب أهلية بين اليهود التقليديين في الريف واليهود الهيلينيين في أورشليم. كما قال جوزيف ب. شولتز:"المنح الدراسية الحديثة ... لا يعتبر تمرد المكابيين انتفاضة ضد الاضطهاد الأجنبي بقدر ما هي حرب أهلية بين الأحزاب الأرثوذكسية والإصلاحية في المعسكر اليهودي." يجادل البروفيسور جون ما من جامعة كولومبيا بأن المصادر الرئيسية تشير إلى أن فقدان اليهود للحقوق الدينية والمدنية في عام 168 قبل الميلاد لم يكن نتيجة للاضطهاد الديني بل كان عقابًا إداريًا من قبل الإمبراطورية السلوقية عقب الاضطرابات المحلية، وأن المعبد قد تم ترميمه بناءً على التماس من رئيس الكهنة مينيلوس، ولم يتم تحريره وإعادة تكريسه من قبل المكابيين. قدمت سيلفي هونيجمان من جامعة تل أبيب حججًا مماثلة.
مات أبناء متتيا الخمسة جميعًا بطريقة عنيفة: مات يهوذا والعازار في المعركة، وخُدع يوناثان وقتل على يد القائد السلوقي ديودوتس، وقتل سمعان في مأدبة في أريحا على يد صهره بطليموس وتم القبض على يوحنا بن متتيا وقتله أبناء جمبري من ميديبا.
بعد نجاح تمرد المكابيين، واصل ملوك السلالة الحشمونية غزوهم للمناطق المحيطة من يهودا. أولئك الذين بقوا من الحزب اليهودي الذين قد اختاروا النفوذ الهلنستي، أجبروا على الخضوع لقانون الفسيفساء، وطالبوا مرارًا الإمبراطورية السلوقية للمساعدة. لكن في ذلك الوقت، ضعفت الإمبراطورية السلوقية بسبب الاقتتال السياسي والحروب الأخرى، بما في ذلك ضد مصر البطلمية، مما قلل من قدرتهم على استعادة يهودا. ولكن في حالة معينة، أقنع ديودوتس يوناثان (ابن متتيا) بفصل 40،000 من رجاله ومقابلته في "مؤتمر"، والذي تحول إلى فخ. تم القبض على يوناثان وإعدامه فيما بعد، بالضد من صفقة أبرمها ديودوتس مع سمعان شقيق يوناثان لتحرير يوناثان، مقابل مائة موهبة وابني يوناثان كرهائن. قُتل سمعان فيما بعد على يد صهره بطليموس بن أبوبس. بعد ذلك، أصبح ابن سمعان الثالث، يوحنا هيركانوس، حاكمًا ورئيس كهنة إسرائيل.
استقلت السلالة بشكل أساسي مع تراجع السلوقيين واستمرت حتى عام 37 قبل الميلاد، عندما انتصر هيرودس الأول، مستفيدًا من الدعم الروماني الثقيل، على آخر حكام السلالة الحشمونية ليصبح ملكًا عميلًا للرومان.
يحتفل مهرجان حانوكا اليهودي بإعادة تكريس الهيكل بعد انتصار يهوذا المكابي على السلوقيين. ووفقًا للتقاليد الحاخامية، لم يتمكن المكابيون المنتصرون من العثور إلا على إبريق صغير من الزيت ظل نقيًا وغير ملوث بحكم الختم، ومع احتوائه على ما يكفي من الزيت للحفاظ على الشمعدان ليوم واحد، فقد استمر بأعجوبة لمدة ثمانية أيام، بحلول ذلك الوقت يمكن شراء المزيد من الزيت.
البكتيريا الموجهة للورم هي مجموعة من البكتيريا اللاهوائية أو الإختيارية (القادرة على إنتاج ATP عند غياب الأكسجين أو تدميره في مستويات الأكسجين الطبيعية) التي يمكنها استهداف الخلايا السرطانية في الجسم، وضبط نمو الورم والبقاء في الجسم لوقت طويل حتى بعد الإصابة. عندما هذا النوع من  الجراثيم يكون يدير داخل الجسم وهو ينتقل إلى الأنسجة السرطانية ويبدأ بالنمو، ثم ينشر آليات متميزة لتدمير الأورام الصلبة. كل نوع من أنواع البكتيريا تستخدم عملية مختلفة للقضاء على الورم. بعض أنواع البكتيريا الشائعة التي تقوم باستئصال الورم والتي تشمل "السالمونيلا والمطثية والبيفيدوباكتيريوم والليستيريا" "والعقدية". وتم تسليط الضوء على أول بحث لهذا النوع من البكتيريا في عام 1813،عندما بدأ العلماء في ملاحظة أن المرضى الذين كانوا يعانون من الغنغرينا الغازية، وهي عدوى ناجمة عن بكتيريا كلوستريديوم، كانت قادرة على الحصول على تراجع الورم.
آليات تثبيط الورم.
تستخدم سلالات مختلفة من البكتيريا الموجهة للورمعمليات فريدة أو مشابهة لتثبيط أو تدمير نمو الورم موجودة في بيئات متميزة.
العلاجات الطبية المؤكدة.
يعتبر علاج السرطان البكتيري مجالًا حديث لعلاج السرطان. على الرغم من إجراء العديد من التجارب السريرية، إلا أنه لحتى الآن لم يتم تقديم سوى عدد قليل من العلاجات المؤكدة للمرضى.
العلاج بالبكتيريا المعدلة وراثيًا.
هندسة البكتيريا الموجهة للورم وراثيًا تعزيز أنشطتها المضادة للأورام واستخدامها لنقل المواد العلاجية بناءً على الاحتياجات الطبية. عادة ما يتم تحويلها إلى بلازميد يحتوي على التعبير الجيني المحدد لهذه البروتينات العلاجية للبكتيريا.و بعد وصول البلازميد إلى مكان الهدف، يتم التعبير عن التسلسل الجيني للبروتين لذلك يمكن أن يكون للبكتيريا تأثير بيولوجي كامل. حاليًا، لا يوجد علاج معتمد بالبكتيريا المعدلة وراثيًا. ومع ذلك، يجرى بحث على "ليستريا" و "كلوستريديم" كنواقل لنقل RNAi (يقمع الجينات) لسرطان القولون.
مأمونية علاج السرطان البكتيري.
بعض أنواع البكتيريا المسببة للأورام النشطة قد تكون ضارة بجسم الإنسان لأنه ينتج السموم، يؤدي ذلك إلى تعكير دورة الخلية مما يؤدي إلى تغيير خلية النمو والالتهابات المزمنة. لذلك، تم العثور على العديد من الطرق لتعزيز سلامة البكتيريا الموجهة للورم في الجسم على سبيل المثال، عندما تتم إزالة الجينات الخبيثة للبكتيريا عن طريق استهداف الجينات، وهي عملية يتم فيها حذف الجينات أو تعديلها، يمكن تقليل الإمراضية (خاصية التسبب في المرض).
أكثر أنواع البكتيريا التي تم بحثها لعلاج السرطان هي "السالمونيلا" "والليستريا" "والمطثية." أكملت سلالة "السالمونيلا" المعدلة وراثيًا (TAPET-CD) المرحلة الأولى من التجارب السريرية للمرضى المصابين بالسرطان النقيلي من المرحلة الرابعة. يتم حاليًا إنتاج لقاحات السرطان القائمة على "الليستريا" وتخضع للعديد من التجارب السريرية. تجري حاليًا تجارب المرحلة الأولى على سلالة "كلوستريديوم" المسماة "كلوستريديوم نوفي" ( "C. novyi" -NT) للمرضى الذين يعانون من أورام مقاومة للعلاج أو أورام لا تستجيب للعلاج الحالي.
شيجيساتو ايتوي (糸井 重里, "Itoi Shigesato)" المولود في 10 نوفمبر 1948، هو كاتب ياباني وشاعر غنائي ومصمم ألعاب و ممثل، هو رئيس شركة هوبو نيكان إيتوي شينبون،إشتهر خارج اليابان بعمله على لعبة سلسلة مذر و المعروفة كذلك باسم ايرث باوند.
هناك عدة مقالات تحمل نفس الاسم:
كان اكتشاف مثبطات مختزلة HMG-CoA، المسماة الستاتينات، تقدمًا مفاجئًا في الوقاية من ارتفاع الكولسترول والأمراض ذات الصلة. يعتبر فرط كوليسترول الدم أحد عوامل الخطر الرئيسية للتصلب العصيدي الذي يؤدي غالبًا إلى أمراض قلبية وعائية، وأمراض دماغية وعائية، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية. تمنع الستاتينات اصطناع الكوليسترول في الجسم ما يؤدي إلى انخفاض مستويات الكوليسترول في الدم، والذي يعتقد أنه يقلل من خطر الإصابة بالتصلب العصيدي والأمراض التي يسببها.
منذ أكثر من 100 عام اكتشف عالم الأمراض الألماني رودولف فيرخوف وجود الكوليسترول على جدران الشرايين للأشخاص الذين ماتوا بسبب أمراض الأوعية الانسدادية، مثل احتشاء عضلة القلب. ووجد أن الكوليسترول مسؤول عن زيادة سماكة جدران الشرايين وبالتالي تقليل نصف قطر الشرايين ما يؤدي في معظم الحالات إلى ارتفاع ضغط الدم وزيادة خطر الإصابة بأمراض الأوعية الانسدادية.
في خمسينيات القرن الماضي، كشفت دراسة فرامنغهام للقلب التي قادها دوبر، عن العلاقة بين ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم وأمراض القلب التاجية. بعد هذه الدراسة، اكتشف الباحثون طريقة جديدة لخفض مستويات الكوليسترول في الدم دون الحاجة لتعديل النظام الغذائي ونمط الحياة للأشخاص الذين يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم. كان الهدف الأساسي هو تثبيط اصطناع الكوليسترول في الجسم. وبالتالي أصبح مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل تميم الأنزيم أ (إتش إم جي آر) هدفًا طبيعيًا. وقد وجد أن إتش إم جي آر هو الإنزيم المحدِد لسرعة التفاعل في مسار الاصطناع الحيوي للكوليسترول. لا يحصل تراكم للسلائف السامة المحتملة عندما يُثبَط إتش إم جي آر، لأن هيدروكسي ميثيل الغلوتارات قابل للذوبان في الماء وهناك مسارات استقلابية بديلة لتفككه.
في سبعينيات القرن الماضي اكتشف عالم الأحياء الدقيقة الياباني أكيرا إندو ولأول مرة المنتجات الطبيعية ذات التأثير المثبط القوي لإتش إم جي آر في مرق تخمير "المِكنَسيةُ الليمونية"، أثناء بحثه عن العوامل المضادة للميكروبات. سُميًّ المنتج الأول كومباكتين (إم إل-236بي أو ميفاستاتين). أظهرت التجارب على الحيوانات تأثيرًا مثبطًا جيدًا للغاية كما هو الحال في التجارب السريرية، ولكن في دراسة طويلة المدى للسمية أجريت على الكلاب، أظهرت وجود تأثيرات سامة عند الجرعات العالية ونتيجة لذلك ساد الاعتقاد بأنها شديدة السمية بحيث لا يمكن إعطاؤها للإنسان. في عام 1978، اكتشف ألفريد ألبرتس وزملاؤه في مختبرات ميرك للأبحاث منتجًا طبيعيًا جديدًا في مرق تخمير "الرشاشية الأرضية"، وأظهر منتجهم تثبيطًا جيدًا لإتش إم جي آر وأطلقوا عليه اسم ميفينولين، والذي أصبح يعرف فيما بعد باسم لوفاستاتين.
بدأ الجدل حول الكوليسترول في بداية الترويج للستاتينات.
تعتبر الستاتينات مناهضات تنافسية لـ(HMG CoA)، حيث تتنافس بشكل مباشر مع الركيزة الداخلية على جيب الموقع النشط لإتش إم جي آر. الستاتينات أيضًا غير قادرة على التنافس مع العامل المرافق ناد بّي إتش (NADPH) (نيكوتيناميد أدينين ثنائي نوكليوتيد الفوسفات). عن طريق حجب إنزيم إتش إم جي آر فإنها تمنع اصطناع الكوليسترول عبر مسار الميفالونات. النتيجة النهائية هي انخفاض إل دي إل (البروتين الدهني منخفض الكثافة) و تي جي (الشحوم الثلاثية) ومستويات الكوليسترول الكلية بالإضافة إلى زيادة مستويات إتش دي إل(البروتين الدهني مرتفع الكثافة) في المصل.
تصميم أدوية الستاتينات.
يجب أن يتضمن الستاتين المثالي على الخصائص التالية:
أحد أهداف التصميم الرئيسية عند تصميم الستاتينات هو التثبيط الانتقائي لـإتش إم جي آر في الكبد، حيث أن اصطناع الكوليسترول في الخلايا غير الكبدية ضروري لوظيفة الخلية الطبيعية وقد يكون تثبيط اصطناعه في الخلايا غير الكبدية ضارًا.
الفارماكوفور في الستاتينات.
تكون المكونات البنيوية الأساسية لجميع الستاتينات عبارة عن وحدة من حمض ثنائي هيدروكسي هبتانويك ونظام حلقي مع مستبدلات مختلفة. الفارماكوفور في مركب الستاتين هو مركب حمض هيدروكسي غلوتاريك المعدّل، والذي يشبه من الناحية البنيوية الركيزة الداخلية (HMG CoA) والحالة الانتقالية الوسيطة لميفالديل تميم أنزيم أ. يرتبط فارماكوفور الستاتين بنفس الموقع النشط كما تفعل الركيزة (HMG-CoA) ويقوم بتثبيط إنزيم إتش إم جي آر. وثبُت أيضًا أن إتش إم جي آر انتقائي فراغيًا ونتيجة لذلك تحتاج جميع الستاتينات لامتلاك الجذور الكيميائية الفراغية آر3، وآر5.
الاختلافات في بنية الستاتينات.
تختلف الستاتينات في بنيتها الحلقية ومستبدلاتها. تؤثر هذه الاختلافات في البنية على الخصائص الدوائية للستاتينات، مثل:
جمعت الستاتينات أحيانًا في مجموعتين وفقًا لبنيتها.
ستاتينات النوع 1: الستاتينات من النوع الأول التي حلت محل الديكالين ذو البنية الحلقية الذي يشبه أول ستاتين تم اكتشافه على الإطلاق، غالبًا ما صُنف الميفاستاتين على أنه من ستاتينات النوع الأول بسبب صلتهما بنيويًا. الستاتينات التي تنتمي إلى هذه المجموعة هي:
ستاتينات النوع2، يشارإلى الستاتينات المُصنَّعة بالكامل والتي تملك عدد أكبر من المجموعات المرتبطة بجزء شبيه بإتش إم جي، باسم ستاتينات النوع 2. أحد الاختلافات الرئيسية بين الستاتينات من النوع 1 والنوع 2 هو استبدال مجموعة البوتيريل من النوع الأول من الستاتينات بمجموعة الفلوروفينيل في النوع 2 من الستاتينات. تكون هذه المجموعة مسؤولة عن التفاعلات القطبية الإضافية التي تسبب ارتباطًا أكثر إحكامًا بإنزيم إتش إم جي آر. الستاتينات التي تنتمي إلى هذه المجموعة هي:
اللوفاستاتين مشتق من مصدر فطري والسيمفاستاتين والبرافاستاتين ناتجة عن تعديلات كيميائية على اللوفاستاتين ونتيجة لذلك لا تختلف بنيويًا عنه بشكل كبير. المركبات الثلاثة جميعها عبارة عن بنية حلقة النابثيلين مصغّرة جزئيًا. السيمفاستاتين واللوفاستاتين عبارة عن لاكتونات غير نشطة يجب أن تُستقلب لتعطي الشكل النشط منها وهو حمض الهيدروكسي ليقوم بدوره بتثبيط إتش إم جي آر. تتواجد جميع الستاتينات من النوع 2 في شكلها النشط وهو حمض الهيدروكسي. للفلوفاستاتين بنية حلقة الإندول، بينما يحتوي الأتورفاستاتين والروسوفاستاتين على بنية حلقية قائمة على البيرول و البيريميدين على التوالي. يملك السيريفاستاتين المحب للدهون بنية حلقية قائم على البيريدين.
موقع ارتباط إتش إم جي آر على الستاتين.
أظهرت الدراسات أن الستاتينات ترتبط بشكل عكسي بإنزيم HGMR. تكون ألفة الستاتينات لإنزيم إتش إم جي آرضمن مجال نانومولي، بينما تكون ألفة الركيزة الطبيعية ضمن مجال ميكرومولي. أظهرت الدراسات أن الستاتينات تستخدم المرونة الشكلية لأنزيم إتش إم جي آر الذي يسبب أخدودًا سطحيًا كارهًا للماء، تستغله الستاتينات وتستخدمه لإنزال أجزائها الكارهة للماء. تعود النوعية والارتباط المحكم للستاتينات إلى تفاعلات التوجيه والارتباط التي تتشكل بين الستاتين وإنزيم إتش إم جي آر. تتشكل التفاعلات القطبية بين الجزء إتش إم جي والبقايا الموجودة على الحلقة المقرونة للأنزيم. تحدث هذه التفاعلات القطبية بين السيرين 684، وحمض الأسبارتيك 690، والليزين 691، والليزين692. تشكّل النهاية الكربوكسيلية لجزء إتش إم جي جسرًا ملحيًا مع مجوعة الليزين 735الكاتيوني في الإنزيم. بالإضافة إلى التفاعل القطبي، يشارك الليزين 691في شبكة من الروابط الهيدروجينية مع حمض الغلوتاميك559 و حمض الأسبارتيك767 ومجموعة هيدروكسيل (O5) لمركب حمض هيدروكسي غلوتارتيك في الستاتينات. تتشكل تفاعلات فان ديرفالس بين السلاسل الجانبية الكارهة للماء للإنزيم، والتي تشمل الليوسين562 ،و الفالين683 ،و الليوسين853 ،و حمض ألفا ليبويك856 ،و الليوسين857 ،والستاتينات. تشكل الستاتينات من النوع 2 تفاعلًا قطبيًا بين ذرة الفلور في مجموعة الفلوروفينيل ومجموعة الغوانيدينيوم في الآرجنين590. بالإضافة إلى هذه التفاعلات، يشكل الأتورفاستاتين و الروسيوفاستاتين أيضًا روابط هيدروجينية فريدة بين البقية سيروتونين 565 وإما ذرة أكسجين الكربونيل (أتورفاستاتين) أو ذرة أكسجين السلفون (روسوفاستاتين). التفاعل القطبي الفريد بين السلسلة الجانبية أرجينين568 ومجموعة السلفون سلبية التكهرب لمركب الروسوفاستاتين يجعله الستاتين الذي يشكل أكبر عدد من تفاعلات الترابط مع إتش إم جي آر.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي، يُسمى أيضًا الداء النشواني المرتبط بالترانسثيريتين، يُختصر أيضًا بATTR (شكل وراثي)، أو مرض كورينو دي أندرادي، هو مرض وراثي جسمي سائد تنكسي عصبي. يعد شكلًا من أشكال الداء النشواني، شُخص ووُصف لأول مرة من قبل طبيب الأعصاب البرتغالي ماريو كورينو دي كوستا أندرادي، في عام 1952. يختلف اعتلال الأعصاب النشواني العائلي عن الداء النشواني الجهازي الشيخوخي، وهو مرض غير وراثي، عُدّ السبب الرئيسي لوفاة 70% من المعمرين الفائقين الذين شُرحت جثثهم. يمكن تحسين حالة اعتلال الأعصاب النشواني العائلي عن طريق زراعة الكبد.
تظهر الأعراض عادةً بين سن 20 و 40، وتشمل الألم والمذل والضعف العضلي وخلل الوظائف المستقلة. في المراحل النهائية، تتأثر الكلى والقلب. يتميز اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بالترسيب الجهازي للمتغيرات نشوانية المنشأ لبروتين الترانسثيريتين، خاصةً في الجهاز العصبي المحيطي، ما يسبب اعتلال أعصاب متعدد حسي وحركي مترقي.
ينتج اعتلال الأعصاب النشواني العائلي عن طفرة في جين الترانسثيريتين (TTR) الموجود على الصبغي البشري 18. يعد استبدال الفالين بالميثيونين في الموقع 30 (TTR V30M) الطفرة الأكثر شيوعًا في اعتلال الأعصاب النشواني العائلي. يعد بروتين الترانسثيريتين رباعي القسيمات. يجب أن ينفصل رباعي القسيمات إلى مونومرات متشابكة تتجمع لتشكل مجموعة متنوعة من البنى بما في ذلك الألياف النشوانية. نظرًا لأن معظم المرضى متغايري الزيجوت، يورثون كلا نوعي الوحدات الفرعية لTTR الطافرة والبرية.
ينتقل اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بوراثة جسمية سائدة. هذا يعني أن الجين الطافر المسؤول عن الاضطراب يوجد على صبغي جسمي (الصبغي 18 هو صبغي جسمي)، وأن نسخة واحدة فقط من الجين الطافر تكفي للإصابة بالمرض، عندما تُورث من أحد الوالدين المصاب به.
يُشتبه سريريًا باعتلال الأعصاب النشواني العائلي بناءً على التاريخ العائلي للاعتلال العصبي والفحص البدني الذي يظهر أعراض الاعتلال العصبي. يمكن إجراء التشخيص باستخدام الفحوصات الجينية لتحديد الطفرات في الجين TTR، لكن قد يشمل فحوصات داعمة أخرى. يُظهر فحص التوصيل العصبي عادةً اعتلال أعصاب محيطي، مع إصابة الأعصاب الحسية أكثر من المحركة. قد تظهر أيضًا اعتلالات الأعصاب الأحادية المتراكبة، مثل اعتلال العصب الأحادي المتوسط في الرسغ (متلازمة النفق الرسغي). قد يظهر تخطيط كهربائية العضل دليلًا على حالات مزمنة من زوال التعصيب وإعادة التعصيب. يمكن أن يكشف فحص الوظائف المستقلة، بما في ذلك اختبار العرق الكمي، عن إصابة الجهاز العصبي الذاتي. في بعض الأحيان، يمكن أخذ خزعة من الجلد أو الأعصاب أو العضلات، والتي قد تظهر علامات إزالة التعصيب وترسب النشوانيات استجابةً للأجسام المضادة لـTTR. يجب إجراء فحوصات إضافية لتحديد مدى إصابة القلب أو الكلى.
وافقت أوروبا على دواء تافاميديس لعلاج اعتلال الأعصاب النشواني العائلي المرتبط بالترانسثيريتين في أوروبا. وجدت الدراسات أنه يؤخر ظهور المشاكل العصبية عند بدء العلاج به مبكرًا. رفضت اللجنة الاستشارية لأدوية الجهاز العصبي المحيطي والمركزي التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية العقار في يونيو 2012، بنتيجة 13 صوتًا مقابل 4 أصوات. ذكرت اللجنة أنه لا توجد أدلة كافية تدعم فعالية الدواء، وطلبت تجارب سريرية إضافية.
في أغسطس عام 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على باتيسيران، وهو دواء يعتمد على حمض نووي ريبوزي متداخل صغير، بتكلفة متوقعة تصل إلى 450 ألف دولار سنويًا.
في حالة عدم إجراء زراعة كبد، دائمًا ما يؤدي اعتلال الأعصاب النشواني العائلي إلى الموت، عادةً في غضون 10 سنوات. مشكلة زراعة الكبد هي أن نحو 10% من المرضى يموتون بسبب هذا الإجراء أو المضاعفات الناتجة عنه، وهو شكل من أشكال العلاج الجيني يُستبدل فيه الكبد الذي يعبر عن النمطين البري والطافر لTTR بكبد يعبر فقط عن النمط البري لTTR. بالإضافة إلى ذلك، يجب على المرضى الذين خضعوا لزراعة كبد أن يتناولوا مثبطات المناعة (الأدوية) طوال حياتهم، ما قد يؤدي إلى مضاعفات إضافية. في أواخر عام 2011، وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على المثبت الحركي للترانسثيريتين، تافاميديس أو فينداكيل، الذي اكتشفه جيفري دبليو. كيلي وطورته شركة فولد أر إكس الدوائية (استحوذت عليها شركة فايزر في عام 2010) لعلاج اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بناءً على بيانات التجارب السريرية. أبطأ تافاميديس (20 ملغ مرة واحدة يوميًا) ترقي اعتلال الأعصاب النشواني العائلي خلال فترة 36 شهرًا وعكس أعراض فقدان الوزن والهزال العضلي المرتبطة بتطور المرض.
يعد هذا المرض مستوطنًا في المدن البرتغالية بوفوا دي فارزيم وفيلا دو كوندي، إذ يوجد أكثر من 1000 شخص مصاب، ينتمون إلى نحو 500 عائلة، ويصاب 70% من الناس بالمرض. أظهرت فحوصات جميع العائلات البرتغالية نفس النمط الفرداني (النمط الفرداني I) المرتبط بطفرة Met 30. في شمال السويد، وبالتحديد سكيلفتيا (يُطلق عليه محليًا مرض سكيلفتيا)، يملك 1.5% من السكان الجين الطافر. هناك العديد من السكان في العالم يظهر عليهم المرض بعد أن يتطور لديهم بشكل مستقل.
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين هي نوع من الأدوية المثبطة لاسترداد الناقلين العصبيين أحاديي الأمين السيروتونين والدوبامين عبر حصر فعالية ناقل السيروتونين (إس إي آر تي) وناقل الدوبامين (دي إيه تي) على الترتيب. يؤدي هذا إلى زيادة التركيز خارج الخلوي من السيروتونين والدوبامين، وبالتالي يزداد النقل العصبي المعتمد عليهما. تُعد العوامل المطلقة للسيروتونين والدوبامين (إس دي آر إيه) أدويةً شبيهةً بها.
المقارنة مع مثبطات استرداد سيروتونين-نورإبنفرين-دوبامين.
تثبط هذه الأدوية استرداد النورإبنفرين إلى جانب السيروتونين والدوبامين، وهذا ما يجعل مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين أقل تسبيبًا لبعض الآثار الجانبية مثل الأرق وفقدان الشهية والقلق وتبدلات معدل ضربات القلب وضغط الدم.
أمثلة على مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين.
على عكس المركبات الأخرى، تمتاز مثبطات الاسترداد مثل مثبطات استرداد سيروتونين-نورإبنفرين ومثبطات استرداد نورإبنفرين-دوبامين بصعوبة فصل ألفتها لنواقل الدوبامين عن ألفتها لنواقل النورإبنفرين بسبب التشابه الشديد في البنية الكيميائية لركيزتيهما، وهذا يصعب تثبيط استرداد الدوبامين وحده. لهذا السبب يندر وجود مثبطات استرداد دوبامين انتقائية، وكذلك تكون مثبطات استرداد السيروتونين-دوبامين أكثر ندرة.
الأدوية الصيدلانية.
الميديفوكسامين (الاسم التجاري كليديال أو جيرداكسيل) هو مضاد اكتئاب له تأثيرات مشابهة لمثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين، وله أيضًا دور مناهض لمستقبلات 5HT2.
السيبوترامين (الاسم التجاري ريدوكتيل أو ميريديا أو سيريديا أو سيبوتريكس) هو مفقد للشهية مسحوب من الأسواق. يملك هذا الدواء تأثيرًا مماثلًا لمثبطات استرداد سيروتونين-نورإبنفرين-دوبامين على المستوى الجزيئي في المختبر، لكنه يميل إلى مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين مع تفضيل للتأثير على استرداد السيروتونين والدوبامين أكثر من النورإبنفرين بمقدار 18.3 و5.8 أضعاف على الترتيب. تملك نواتج استقلاب السيبوترامين فعليًا قدرةً أكبر على تثبيط استرداد أحادي الأمين مع معدلات فعالية مختلفة، ويبدو أن السيبوترامين يعمل في الجسد الحي بصفته دواءً أوليًا لهذه المستقلبات. وُجد أن هذا الدواء يعمل مثبط استرداد سيروتونين-نورإبنفرين (73% لتثبيط استرداد النورإبنفرين و54% لتثبيط استرداد السيروتونين) لدى المتطوعين البشر مع فعالية ضعيفة جدًا في تثبيط استرداد الدوبامين.
السيرترالين.
يُعد السيرترالين (الاسم التجاري زولوفت) من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (إس إس آر آي)، لكنه ينفرد بين مضادات الاكتئاب بإظهار ألفة عالية نسبيًا (بمقادير نانومولارية) لناقلات الدوبامين. اقترح الباحثون أن هذا الدواء قد يكون مثبطًا ضعيفًا لاسترداد الدوبامين في التطبيق السريري خاصةً في جرعاته العالية. لهذه الأسباب يوصف السيرترالين أحيانًا مثبطًا لاسترداد سيروتونين-دوبامين، ويُعد هذا مقبولًا لأن الدوبامين يتدخل في الآلية المرضية للاكتئاب، وقد تكون زيادة الإشارة الدوبامينية بواسطة السيرترالين مع السيروتونين ذات تأثير إيجابي في سير المرض.
وجد تاتسومي وآخرون عام 1997 أن ثوابت تثبيط السيرترالين (Ki) لنواقل السيروتونين والدوبامين والنورإبنفرين بلغت 0.29 و25 و420 نانومولار على الترتيب. تفوقت ألفة السيرترالين لنواقل السيروتونين بمقدار 86 ضعفًا على الألفة لنواقل الدوبامين. أظهر السيرترالين الألفة الأعلى لنواقل الدوبامين متفوقًا على جميع مضادات الاكتئاب المعتمدة في الدراسة، حتى مقارنةً بمثبطات استرداد نورإبنفرين-دوبامين (إن دي آر آي إس) مثل النوميفنسن (ثابت التثبيط = 56 نانومولارًا) والبوبروبيون (ثابت التثبيط = 520 نانومولارًا). يقال إن السيرترالين يملك ألفةً لنواقل الدوبامين تقارب ألفة ميثيل فينيدات مثبط استرداد نورإبنفرين-دوبامين. يُعد التاميترالين من مثبطات استرداد نورإبنفرين-دوبامين، وهو شديد الشبه بنيويًا بالسيرترالين والأصل الذي اشتق منه، لكنه لم يدخل الأسواق.
هامش ضيق فيلم إثارة وجريمة أمريكي لعام 1990، من إخراج بيتر هيامز، الفيلم هو اقتباس من فيلم صدر عام 1952 تحت نفس العنوان، ويحكي قصة نائب المدعي العام في لوس أنجلوس الذي يحاول إبقاء شاهد جريمة قتل في مأمن من القتلة أثناء سفره عبر البرية الكندية على متن قطار. الفيلم من بطولة جين هاكمان وآن آرتشر.
امرأة تشهد سرًا مقتل صديقها في أول موعد لهما على يد زعيم كبير في المافيا. إختبأت على الفور دون إبلاغ السلطات. عندما لحقوا بها أخيرًا، لم تكن مستعدة للشهادة على ما رأته، لكن المافيا تتبعها وهي برفقة نائب المدعي العام، حيث تستقل قطارًا يسافر عبر كندا.
منح موقع الطماطم الفاسدة تقييم للفيلم بلغ 57% بناء على آراء 21 ناقد.