CALM/arwiki huggingface dataset:
بحلول العام 2018 تضمنت هذه الفصيلة العُليا 43 نوعاً من الثعابين والتي بدورها تنتمي لمجموعة من الأجناس، 8 من هذه الأجناس توجد ضمن فصيلة البيثونات إضافةً إلى 3 أجناس أخرى، أحدها يوجد ضمن فصيلة Loxocemidae واثنان ضمن فصيلة Xenopeltidae.
ليرا هي عاصمة الإقليم الشمالي لأوغندا. يبلغ عدد سكان المدينة 99,059 حسب إحصاء 2014، وتقع على بعد شمال العاصمة كمبالا.
تقع "ليرا" حوالي جنوب شرق مدينة غولو، أكبر مدينة في الإقليم الشمالي، على طول الطريق السريع بين غولو ومبالي. كما تقع على بعد شمال العاصمة كمبالا. وتبعد حوالي عن سوروتي أقرب مدينة من جهة الجنوب. إحداثيات ليرا هي (خط العرض:02.2472، خط الطول:32.9000).
بلغ عدد سكان المدينة 80,900 نسمة حسب إحصاء 2002. في 2010، قدر مكتب الإحصاء الأوغندي (UBOS) عدد السكان في 105,100 نسمة. في 2011، قدر المكتب إجمالي سكان المدينة منتصف السنة في حوالي 108,600 نسمة. في أغسطس 2014، حدد إحصاء السكان العدد في 99,059 نسمة.
نهاد ندم (من مواليد عام 1977)، هو فنان سوري يعيشُ في دبي بالإمارات العربية المتحدة. وُلدَ نهاد ندم في دمشق عام 1977 ثمّ ترعر هناك حيثُ اهتمّ بالثقافة القديمة والتراث الوطني السوري قبلَ أن يقتحمَ عالمَ الثقافة العربية من خِلال الخط العربي. درسَ نهاد الفنون الجميلة في معهد الفنون الجميلة في العاصِمة السورية ثم درس تصميم الوسائط المتعددة في الجامعة الأمريكية في الشارقة في دولة الإمارات العربية المتحدة التي يقطنُ بها منذ عام 1999.
عمل نهاد ندم كمُدير تسويق الأعمال التجارية في شركة طيران محليّة ويُعدّ من بينِ أبرز الخطاطين العرب في الوقتِ الحالي. صقل مواهبهُ في هذا المجال بعدما انضمّ لفريقٍ من الخُبراء الذينَ يتقاسمونَ شرفَ تصميم الخط العربي وتطويرهِ على شبكة الإنترنت. في وقتٍ لاحق؛ بدأَ نهاد في تنظيمِ معارض خاصّة به للترويج لما صمّمهُ؛ كما شاركَ في تسيير ورش عمل ومحاضرات في عددٍ من مراكز الفن بالإمارات وخارجها. هو أيضًا عضو في العديد من المجتمعات الفنيّة على منصات التواصل التي تهدفُ إلى المحافظة على الخط العربي من خلال استخدام التكنولوجيا الإبداعية.
توم وجيري: روبن هود والفأرة المرحة (بالإنجليزية: "Tom and Jerry: Robin Hood and His Merry Mouse") هو فيلم كوميدي موسيقي أمريكي من تأليف سبيك براندت وتوني كيرفون وانتاج شركة (تيرنر للترفيه: turner entertainment co) و(وارنر براذرز أنيميشن: warner premier) تم عرضه لأول مرة في 28 سبتمبر 2012م. تمت دبلجته للعربية من قبل استديوهات (إيمدج برودكشن هاوس: Image production House) وتم عرضه على قناة كرتون نتورك بالعربية في 25 أكتوبر 2012م.
تعتبر ثقافة بينساكولا إحدى الثقافات الخاصة بالسكان الأصليون وهي ثقافة متأثرة نوعاً ما بحضارة المسيسيبي ولكنها كانت متميزة ومختلفة عنها وكانت شعوب تلك الثقافة تسكن في المناطق التي تمتد على طول ساحل الخليج الأمريكي ، واستمرت للفترة من سنة 1100 إلى سنة 1700 ميلادية. وتميزت شعائرها بطقوس العبادة المعقدة وتسمى أيضًا طقوس العبادة الجنوبية الشرقية، وهو مشابه لإيمان ومعتقدات قبائل المسيسيبي . وعادة ما ارتبطت الشعائر الجنوبية الشرقية المعقدة بالألعاب الدينية مثل لعبة تشونكي.
ومع ذلك لم يكن لهذه الشعوب نظام كتابة أو فن معماري حجري متطور. فقد كانوا يعملون في المعادن المترسبة بشكل طبيعي، مثل عملية الطَرق أو عملية تصلب النحاس لأغراض الطقوس وغيرها من الزخارف، ولكنهم لم يعملوا بالمعادن الأخرى كالحديد أو البرونز.
كانت كل من ثقافة بينساكولا و ثقافة فورت والتون القريبة مزيجًا من ثقافة جزيرة ويدن المتأخرة والتي سبقتها في المنطقة وتدفق ثقافة شعوب المسيسيبيين من الشمال. تم تصنيف ثقافة بينساكولا وفورت والتون معًا تحت اسم ثقافة بينساكولا من قِبل علماء الآثار وأطلقت تلك التسمية على مجموعة من المواقع التي تقع في خليج بينساكولا و خليج تشوكتاواتشي. ومع ذلك أدت مزيد من الدراسات المختلفة على مر السنين إلى قيام علماء الآثار بإعادة تصنيفها كثقافتين منفصلتين. وحددت الأبحاث الأثرية أيضًاً أن موقع بوتل كريك (أكبر موقع لثقافة بينساكولا، والذي يقع شمال خليج موبايل) كان المركز الفعلي للثقافة وأن هناك المزيد من مواقع بينساكولا في تلك المنطقة وحول خليج بيرديدو منطقة بينساكولا.
ارتبطت ثقافة شعوب بينساكولا المبكرة ارتباطًا وثيقًا بسكان كيان ماوندفيل الواقعة في أعلى النهر وربما كان هذا الارتباط نتيجة الاستعمار من منطقة موندفيل. تأثرت الأواني الفخارية بينساكولا كثيراً بثقافة المسيسيبي. في حين أن شعوب فورت والتون التي كان أكبر موقع أثري لها هو بحيرة جاكسون ماوندز في تالاهاسي أكثر تأثرًا بثقافة ايتواه في شمال جورجيا ، واستخدموا مثلهم في الغالب الرمال والحصى والصلصال أو مزيج من هذه المواد عالجوها في فخارياتهم. كما أظهرت الخزفيات المبكرة لثقافة بينساكولا أن لديهم اتصالًا كبيرًا بشعوب ثقافة بلاكيومين المسيسيبي المنتشرة في وادي المسيسيبي السفلي. أظهرت الأبحاث الأثرية في موقع بوتل كريك الأثري أن سكان ثقافة بينساكولا ربما انتقلوا إلى هذه المنطقة الجغرافية من الشمال والغرب، ولكن بحلول القرن الرابع عشر طوروا أسلوبهم الخزفي المميز ومستوطنتهم الفريدة الخاصة بهم. على عكس جيرانهم في فورت والتون في الشرق اعتمدت شعوب بينساكولا على استخدام الموارد الساحلية أكثر من اعتمادها على زراعة الذرة. تشير منطقة ثقافة بنساكولا إلى أن المنطقة كانت عبارة عن سلسلة من المشيخات الصغيرة مع مراكزها المحلية الخاصة مثل فورت والتون ماوند. بحلول عام 1250 ميلادية بدأت شعوب بينساكولا في التجارة مع شعوب ثقافة كوول كولز كريك في جنوب شرق لويزيانا.
الدخول الأوروبي.
أظهرت الحفريات الأثرية في موقع بوتل كريك أنها ظلت مأهولة بالسكان خلال فترة الاتصال الأوروبي في القرن السادس عشر إلى أوائل القرن الثامن عشر ، على الرغم من أنه لا يزال غير مؤكد أي من المجموعات التاريخية قد يكون هؤلاء الناس. ربما كان أول اتصال بين شعوب البينساكولا والأوروبيين مع حملة نارفيز في عام 1528. حيث ذكر كابيثا دي فاكا أن الأمريكيين الأصليين الذين قابلهم في محيط ما يعرف الآن باسم خليج بينساكولا كانوا من ذوي "مكانة كبيرة وهيئتهم جيدة" ، وعاشوا في منازل دائمة. وكان زعيمهم يرتدي رداءاً أسماه دي فاكا "دلق-قط الزباد" ، " ويعتقد أنه كان من أفضل الجلود التي يمكن العثور عليها". و بدوا شعوب البينساكولا وديين من الإسبان في بداية الأمر، لكنهم هاجموا الإسبان دون سابق إنذار أثناء الليل.
في عام 1539 اكتشف دييغو مالدونادو ، الذي إستكشف الساحل الشمالي لخليج المكسيك بناءً على أوامر من إرناندو دي سوتو و إكتشف خليج بينساكولا (الذي أطلق عليه الأسبان اسم خليج أخوسي أو أخوسي أو أوتشوسي أو أوتشوس). حيث وجد مالدونادو قرية على الخليج، واستولى على واحد أو اثنين من السكان، إلى جانب "بطانية جيدة من فرو السمور". وطلب دي سوتو من مالدونادو مقابلته في خليج آشوس في الصيف التالي بأدوات لاستكمال رحلته. عاد مالدونادو ثلاث سنوات متتالية، لكننه لم يلتقي بدي سوتو الذي لم يظهر أبدًا من جديد. من الممكن أن تكون شعوب ثقافة بينساكولا أو القبائل التي كانت تعيش في وسط ولاية ألاباما مرتبطة بهلاك دي سوتو في عام 1540
في عام 1559 ، قاد تريستان دي لونا إي أريلانو بعثة إسبانية لإنشاء مستعمرة أوتشوسي على خليج بينساكولا، المعروف آنذاك باسم خليج إيتشوسي (وتلفظ أيضاً Ychuse) ، لكن المسعى الذي سعى إليه لم يدم طويلاً وانتهى بسرعة. كان الأسبان يخططون للاعتماد على السكان المحليين للحصول على الإمدادات الغذائية، لكنهم وجدوا المنطقة مهجورة تقريبًا ولا يعيش بها سوى عدد قليل من الأشخاص في معسكرات صيد الأسماك حول الخليج.
بحلول أوائل القرن الثامن عشر كان شعب البينساكولا وهم مجموعة ناطقة باللغة المسكوكية والمرتبطة بثقافة هنود الأبالاتشي في منطقة فورت والتون، ويعيشون في الجزء الغربي في ما يعرف الآن باسم شبه جزيرة فلوريدا وهي مصدر الاسم لخليج بينساكولا، ومدينة بينساكولا وبعد ذلك ثقافة بينساكولا. وكانوا يسكنون المنطقة حتى منتصف القرن الثامن عشر، ولكن بحلول عام 1764 تم اندماجهم مع قبائل قادمة انتقلت إلى المنطقة مختلفة هي قبائل التشوكتاو و المسكوكي ، و في الغرب في إندمج قبائل بيلوكسي مع قبائل تونيكا ليكونوا اتحاد سمي تونيكا-بيلوكسي.
غولو هي مدينة في الإقليم الشمالي لأوغندا. يبلغ عدد سكان المدينة 152,276 نسمة حسب إحصاء 2014.
بلغ عدد سكان المدينة 119,430 نسمة حسب إحصاء 2002. في 2010، قدر مكتب الإحصاء الأوغندي (UBOS) عدد السكان في 149,900 نسمة. في 2011، قدر المكتب إجمالي سكان المدينة منتصف السنة في حوالي 154,300 نسمة. في أغسطس 2014، حدد إحصاء السكان العدد في 152,276 نسمة.
مناخ غولو مناخ استوائي رطب وجاف (Aw) اعتمادا على تصنيف كوبن للمناخ.
الانتخابات التشريعية النمساوية 2017 هي الانتخابات التشريعية النمساوية التي جرت في 15 أكتوبر 2017، في النمسا، لانتخاب أعضاء المجلس الوطني للنمسا، وقد بلغت عدد الأصوات المشاركة في الانتخابات 5,120,881 صوتاً، قبل منها 5,069,929 صوتاً.
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2017 هي التي جرت في 12 فبراير 2017، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات فرانك-فالتر شتاينماير، حصل على 931 صوت، وقد بلغت عدد الإصوات المشاركة في الانتخابات 1,253 صوتاً، قبل منها 1,239 صوتاً.
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2010 هي التي جرت في 30 يونيو 2010، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات كريستيان فولف، وحصل على 625 صوتاً، وقد بلغت عدد الإصوات المقبولة في الانتخابات 1,240 صوتاً.
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2012 هي التي جرت في 18 مارس 2012، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات يواخيم غاوك، وحصل على 991 صوتاً، وقد بلغت عدد الإصوات المشاركة في الانتخابات 1,228 صوتاً، قبل منها 1,120 صوتاً.
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2004 هي التي جرت في 23 مايو 2004، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات هورست كولر.
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2009 هي التي جرت في 23 مايو 2009، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات هورست كولر.
الانتخابات الرئاسية الروسية 2000 هي الانتخابات الرئاسية الروسية التي جرت في 26 مارس 2000، في روسيا، لانتخاب رئيس روسيا، فاز بالانتخابات فلاديمير بوتين، وحصل على 39,740,467 صوتاً، وقد بلغت عدد الإصوات المقبولة في الانتخابات 75,070,770 صوتاً.
الانتخابات العامة السويدية 2014 هي الانتخابات العامة السويدية التي جرت في 14 سبتمبر 2014، في السويد، لانتخاب رئيس وزراء السويد وأعضاء البرلمان السويدي، فاز برئاسة الوزراء ستيفان لوفن، وقد بلغت عدد الإصوات المشاركة في الانتخابات 6,290,016 صوتاً.
علي أحمد شكري (مواليد القرن 19)، هو أحدُ كِبارِ المُترجِمينَ المِصريِّينَ في القرنِ العشرين، وكانتْ له عَلاقاتٌ جَيِّدةٌ مَعَ أعمدةِ السياسةِ المِصرِيِّينَ مِن أمثالِ «سعد باشا زغلول»، وقد تَولَّى مَنصبَ «مُديرِ المَركزِ الدوليِّ للتَّرجَمة».
الف الراحل عديد من الكتب منها:
هنري دودويل (وُلِدَ عامَ 1879م - وفاتُهُ 1946م) باحثٌ ومؤرخٌ إنجليزي، وتَلقَّى تعليمَهُ في مَدرسةِ التايمز النَّحْويَّة، ثُم في كُليةِ سانت جونز في أكسفورد. بَيْنَ عامَيْ 1922 و1946م اشتغلَ بتدريسِ «تاريخِ المستعمراتِ البريطانيةِ في آسيا» بمَدرسةِ الدراساتِ الشَّرقيةِ والأفريقيَّة (جامعة لندن حاليًّا).
له عددٌ مِنَ المُؤلَّفاتِ التاريخية، أَهمُّها:
أكتشاف الدواء و تطوره يتطلب دمج العديد من التخصصات  العلمية والتكنولوجية. هذه التخصصات  تشمل الكيمياء، الأحياء، علم العقاقير، التكنولوجيا الصيدلانية والاستخدام المكثف لتكنولوجيا المعلومات . الذي تم التعارف عليه  بأنظمة المعلومات الصيدلانية .
الفكرة الرئيسية وراء هذا الحقل هو دمج مختلف فروع نظم المعلومات (مثال: نظم المعلومات الحيوية، نظم المعلومات الكيميائية، نظم المعلومات المناعية الخ ) في منصة واحدة مما أدى إلى سلاسة عملية اكتشاف الدواء. أول مرجع لمصطلح  "نظم المعلومات الصيدلانية " يمكن ايجاده في عام 1993   .
أول قسم مخصص  للتطبيقات الصيدلانية أنشئ في المعهد الوطني للتربية والبحوث الصيدلانية، في عام 2003 . وقد تبع ذلك        الجامعات المختلفة في جميع أنحاء العالم بما في ذلك البرنامج الذي صدر  من قبل الجامعات الأوروبية أسمه  مبادرة أنظمة  المعلوماتية الدوائية الأوروبية
أنظمة المعلومات الصيدلانية  تعرف  أيضا بالصيدلة المعلوماتية وفقاً لمقال "نظم المعلومات الصيدلانية :ماذا تريد أن تعرف " من قبل جامعة إلينوي في شيكاغو يمكن أن تعرف  أنظمة المعلومات الصيدلانية  على أنها   " الحقل العلمي الذي يعنى بالبيانات المتعلقة بالدواء والمعرفة  ضمن استمرارية أنظمة الرعاية الصحية  . هي تطبيقات  أجهزة الكومبيوتر في تخزين، أسترجاع وتحليل معلومات  الادوية والوصفات الطبية  .تعمل نظم  المعلومات الصيدلانة  مع نظم أدارة المعلومات الصيدلانية بحيث تساعد الصيادلة على اتخاذ قرارات     اّمنة فيما يتعلق بعلاج المريض مع مراعاة  سجلات التأمين الطبي، تفاعلات الأدوية وكذلك الوصفات الطبية ومعلوات المريض  .
يمكن اعتبار أنظمة  المعلومات الصيدلانية  فرع صغير من فروع  أنظمة المعلومات الصحية المهنية، أنظمة المعلومات الصحية   هي دراسة التفاعل بين الاشخاص، اّلية عملهم والأنظمة الهندسية داخل الرعاية الصحية مع التركيز على الرعاية الصيدلانية وتحسين سلامة المرضى . على سبيل المثال مجتمع نظم أدارة المعلومات الصحية يعرف انظمة المعلومات الصحية  بأنها "الحقل العلمي الذي يهتم بالبيانات المتعلقة بالدواء والمعرفة ضمن استمرارية انظمة الرعاية الصحية- بما في ذلك الاستحواذ عليها، تخزينها، تحليلها، استخدامها ونشرها -   في تقديم الدواء الامثل – رعاية المرضى ذات الصلة والنتائج الصحية .
ريدبرغ، باتريك ؛ جلوريام، ديفيد إي. Zaretzki ، جد ؛ برينمان، كيرت ؛ أولسن، لارس (2010-06-10). "SMARTCyp: طريقة 2D للتنبؤ باستقلاب السيتوكروم P450 بوساطة الأيض". رسائل الكيمياء الطبية ACS. 1 (3): 96 - 100. دوى: 10.1021 / ml100016x. PMC 4055970. PMID 24936230.
كارلسون، لارس ؛ سبجوث، علا ؛ آدمز، صموئيل ؛ غلين، روبرت سي. بوير، سكوت (2010-07-01). "استخدام بيانات التحول الأيضي التاريخية كوسيلة لاستباق مواقع التمثيل الغذائي باستخدام MetaPrint2D و Bioclipse". BMC المعلوماتية الحيوية. 11: 362. doi: 10.1186 / 1471-2105-11-362. ISSN 1471-2105. PMC 2912884. PMID 20594327.
القنب الهندي غير قانوني في باربادوس, لكن الطلب على المخدرات في الجزيرة. يتم الحصول على القنب الهندي من سانت فنسنت وجامايكا من قبل التجار المحليين الذين يجمعون الموارد لشراء شحنات الدواء، التي يتم نقلها بواسطة القوارب السريعة.
قنب هندي
تأثيرات الحشيش
نموذج دافسون ودانيلي كان نموذج للغشاء الخلوي صممه كل من العالمين دافسون(Hugh Davson) ودانيلي (James Danielli) في عام 1935. يصف هذا النموذج الغشاء الخلوي على أنه مؤلف من ليبيد ثنائي الطبقة وأن كلا سطحي هذه الطبقة مغطى بالبروتينات الكُرَيْوِيّة، والتي تُغطي السحطين الخارجيين لهذه الطبقة فقط من غير أن تمتد عبرها أو تنغرس فيها.
أدلة سابقة على هذا النموذج.
- عندما تم فحص الغشاء الخلوي تحت المجهر الإلكتروني، لُوحظ أن هناك خطين (طبقتين) متوازيين داكنين مع منطقة أفتح بينهم. عادةً يكون لون البروتينات داكناً تحت المجهر الإلكتروني في حين أن الليبيدات يكون لونها فاتحاً أكثر من لون البروتينات. هذا جعل كلا العالمين يعتقدا أن البروتينات تغطي كلا السطحي الخارجيين للطبقة الثنائية من غير أن ينغرسا عبر الطبقة الثنائية للغشاء الخلوي.
ولكن فيما بعد، تم دحض هذا النموذج واِستبداله بنموذج أكثر صحةً وقبولاً. النموذح الحالي لغشاء الخلية تم ابتكاره من قبل العالمين SJ Singer و GL Nicolson في عام 1972.
أدلة أدت إلى رفض النموذج.
أهم الأدلة التي فندت النموذج السابق هي:
- عند القيام بتجارب لاستخراج البروتينات من الغشاء الخلوي، لوُحظ أن هناك بروتينات سهلة الاستخراج، لوجودها على سطح الطبقة الثنائية، ولكن كان هناك بروتينات أكثر صعوبة عند الاستخراج، وهذا دلّ على أن هذه البروتينات تكون منغرسة عبر الطبقة الثنائية وليست فقط على السطح الخارجي.
- عندما تم استخدام تقنية التشميد (freeze-etching)(طريقة لدراسة الخلايا بالمجهر الإلكتروني تتضمن تجميد الخلايا بسرعة)، لُوحظ وجود جزيئات منغرسة عبر الطبقة الثنائية وتم بعد ذلك استنتاج أن هذا الجزيئات هي بروتينات.
- تجارب أخرى أظهرت أن البروتينات تستطيع الحركة عبر الطبقة الثنائية عندما قُطِّرت بأصبغة فلورية (Fluorescent dyes)
- فضلاً عن ذلك، فإن كلا سطحي الطبقة الثنائية تكون دائماً محبة للماء (“hydrophilic “water loving) لأنها تُقابل الوسط الخارجي للخلية (الوسط الخارجي للخلية يكون دائماً محب للماء)، وهذا يعني أنه إذا كانت البروتينات تُغطي فقط السحطين الخارجيين لهذه الطبقة من غير أن تنغرس فيهما، فإنها بذلك ستكون محاطة بمنطقتين محبتين للمياه هما سطح الطبقة والوسط الخارجي للخلية.
ولكن هذا لا يمكن أن يحدث لأنه اِكتُشف لاحقاً أن البروتينات مزدوجة الألفة (amphipathic) أي أنها مكونة من مناطق محبة للماء (“hydrophilic “water loving) ومناطق كارهة للماء(“hydrophobic “water hating)، فلا يمكن حدوث ذلك بشكل دائم، لأن بعض مناطق البروتينات الكارهة للماء لا يمكن أن تقابل المناطق المحبة الماء، والتي هي الوسط الخارجي للخلية.
إضافةً إلى ذلك فإن سطح الطبقة المحب للماء سيكون معزولاً عن الوسط الخارجي المحب للماء بسبب البروتينات التي تُغطيه.
بناءً على ما سبق، إستنتج العلماء أن النموذج السابق بحاجة إلى تعديلات أهمها أن البروتينات لا يمكن أن تكون متواجدة فقط على السطحين الخارجيين للطبقة الثنائية لغشاء، وإنما يجب أن ينغرس بعضهم عبرها. وهذا تم شرحه وتلخيصه في النموذج الفسيفسائي المائع.
مشروع أمان تطبيق الويب المفتوح ( OWASP ) ويعرف اختصاراً بـ (أواسب) هو مجتمع عبر الإنترنت ينتج مقالات ومنهجيات ومستندات وأدوات وتقنيات متوفرة مجانًا في مجال أمان تطبيقات الويب .
بدأ مارك كورفري مشروع أواسب في 9 سبتمبر 2001. شغل جيف ويليامز منصب رئيس المتطوعين لبرنامج أواسب من أواخر عام 2003 حتى سبتمبر 2011 تم تعيين مات كوندا رئيساً لمجلس الإدارة.
مؤسسة OWASP ، وهي منظمة غير هادفة للربح 501 (c) (3) (في الولايات المتحدة الأمريكية) تأسست في عام 2004 من أجل دعم البنية التحتية ومشاريع الأمان لتطبيقات الويب المفتوحة، في عام 2011 تم تسجيل OWASP أيضًا كمنظمة غير ربحية في بلجيكا تحت اسم OWASP Europe VZW.
حصلت منظمة OWASP على جائزة اختيار محرر مجلة SC 2014.
بدأ عصر العلاج الكيميائي للسرطان في الأربعينيات من القرن الماضي مع أول استخدام لخردل النيتروجين وأدوية مضادات حمض الفوليك. في العصر الحالي، بدأت ثورة العلاج الموجّه، لكن لا يزال هناك الكثير من مبادئ وقيود العلاج الكيميائي التي اكتشفها الباحثون الأوائل.
يمكن تتبع بدايات العصر الحديث للعلاج الكيميائي للسرطان مباشرة إلى مقدمة الحرب الكيميائية الألمانية خلال الحرب العالمية الأولى. ومن بين العوامل الكيميائية المستخدمة، كان غاز الخردل مدمرًا بشكل خاص. على الرغم من حظر بروتوكول جنيف في عام 1925، إلا أن ظهور الحرب العالمية الثانية تسبب في مخاوف بشأن احتمال إعادة إدخال الحرب الكيميائية. أدت هذه المخاوف إلى اكتشاف غاز الخردل النيتروجيني، وهو عامل حرب كيميائي، كعلاج فعال للسرطان. تم تعيين اثنين من الصيدليين من كلية ييل للطب، لويس إس غودمان وألفريد جيلمان، من قبل وزارة الدفاع الأمريكية للتحقيق في التطبيقات العلاجية المحتملة لعوامل الحرب الكيميائية . لاحظ غودمان وجيلمان أن غاز الخردل عامل متقلب للغاية بحيث لا يكون مناسبًا للتجارب المعملية. قام العالمان بتبديل جزيء نيتروجين بجزيء كبريت وكان له مركب أكثر ثباتًا في خردل النيتروجين. بعد مرور عام على بدء بحثهم، أدت غارة جوية ألمانية في باري بإيطاليا إلى تعرض أكثر من 1000 شخص إلى الشحنة السرية، المكونة من قنابل غاز الخردل. اقتيد الدكتور ستيوارت فرانسيس ألكساندر، المقدم كولونيل الذي كان خبيرًا في الحرب الكيميائية، للتحقيق في ما بعد. أشار تشريح الضحايا إلى أن التثبيط اللمفاوي والنخاعي قد حدث بعد التعرض. في تقريره، قام الدكتور ألكساندر بوضع نظرية مفادها أنه نظرًا لأن غاز الخردل قد توقف عن تقسيم أنواع معينة من الخلايا الجسدية التي كان من طبيعتها الانقسام السريع، فإنه من المحتمل أيضًا استخدامها للمساعدة في تثبيط انقسام أنواع معينة من الخلايا السرطانية .
باستخدام هذه المعلومات، أوضح غودمان وجيلمان أنه يمكن استخدام هذا العامل لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية، فقاموا أولاً بإعداد نموذج حيواني عن طريق زرع الأورام اللمفاوية في الفئران وأثبتوا استطاعتهم علاجهم بعوامل الخردل. بعد ذلك، وبالتعاون مع الجراح الصدري، غوستاف ليندسكوغ، قاموا بحقن مادة مشابهة، موستين (النموذج الأولي لنيتروجين الخردل المضادة للعلاج الكيميائي) ، إلى مريض مصاب بسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين . ولاحظوا انخفاضًا كبيرًا في كتل ورم المريض. على الرغم من أن التأثير لم يستمر سوى أسابيع قليلة، وكان على المريض العودة للحصول على مجموعة أخرى من العلاج، فقد كانت هذه هي الخطوة الأولى لإدراك أنه يمكن علاج السرطان عن طريق العوامل الدوائية. تم نشر أول تجارب سريرية في عام 1946 في "نيويورك تايمز" .
مضاد الفوليك.
بعد وقت قصير من الحرب العالمية الثانية، بدأ النهج الثاني للعلاج بالعقاقير من السرطان. سيدني فاربر، أخصائي علم الأمراض في كلية الطب بجامعة هارفارد، درس آثار حمض الفوليك على مرضى سرطان الدم. اكتُشف حمض الفوليك، وهو فيتامين ضروري لاستقلاب الحمض النووي (لم يكن يعرف أهمية الحمض النووي في ذلك الوقت)، بواسطة لوسي ويلز، عندما كانت تعمل في الهند، في عام 1937. بدا أن حمض الفوليك يعزز تكاثر خلايا سرطان الدم الليمفاوية الحادة (ALL) عند الأطفال المصابين بهذا السرطان. في واحدة من النماذج الأولى لتصميم الأدوية العقلاني (بدلا من الاكتشاف العرضي)، استخدم فاربر نظائر حمض الفوليك التي صنعت من قبل هاريت كيليت ويلابراغادا سوبارو من مختبرات لادريل. كانت هذه النظائر - أولًا أمينوبترين ثم أميثوبترين (الميثوتريكسيت الآن) مضادةً لحمض الفوليك، ومنعت وظائف الإنزيمات التي تتطلب الفوليك لتعمل بشكل صحيح. عند إعطائها للأطفال الذين يعانون من ALL في عام 1948، أصبحت هذه العوامل أول دواء لتحسين حالة الأطفال الذين يعانون من ALL. كانت فترات التحسن قصيرة، ولكن المبدأ كان واضحًا - حيث تستطيع مضادات الفوليك كبح تكاثر الخلايا الخبيثة، وبالتالي يمكنها إعادة إنشاء وظيفة النخاع العظمي الطبيعية. واجه فاربر مقاومة لإجراء دراساته في وقت كان الاعتقاد الطبي الشائع فيه أن سرطان الدم غير قابل للشفاء، وأنه يجدر السماح للأطفال بالموت في سلام. بل قوبل تقرير فاربر الصادر عام 1948 في مجلة نيوإنجلند الطبية بوقاحة وسخرية.
في عام 1947، أصبحت بطل البيسبول بيب روث، الذي كان مكافحًا ضد سرطان البلعوم الأنفي ، واحدًا من أول الأشخاص الذين تناولوا تيرابترين (على غرار الأمينتوبرين). قام الدكتور ريتشارد لويسون من مستشفى جبل سيناء في نيويورك بإدارة خطة العلاج، وعلى مدار عدة أشهر، بدأت حالة روث في التحسن. ومع ذلك، توفي روث في العام التالي.
في عام 1951 ، أظهرت جين سي رايت استخدام الميثوتريكسيت في الأورام الصلبة ، مما أظهر تحسّنًا في سرطان الثدي. كانت مجموعة رايت أول من أظهر استخدام الدواء في الأورام الصلبة، بدلاً من سرطان الدم، الذي يعتبر سرطان نخاعي. بعد عدة سنوات في المعهد الوطني للسرطان ، أظهر روي هيرتز ومين تشيو لي شفاءً كاملًا في النساء المصابات بسرطان المشيمة و الورم الغدي المشيمي في عام 1956 ، واكتشفوا أن الميثوتريكسيت وحده يمكن أن يعالج سرطان المشيمة (1958) ، وهو سرطان خبيث في الخلايا الجرمية التي تنشأ في خلايا الأرومة الغاذية في المشيمة. في عام 1960 رايت وآخرون حققوا إنجازًا في الفطريات الفطرية .
6-MP ، القلويات العناقية.
بدأ جوزيف بورشنال، في مركز سلون كيترينج التذكاري للسرطان في نيويورك، بمساعدة فاربر، دراسته الخاصة بالميثوتريكسات ووجد نفس الآثار. ثم قرر محاولة تطوير مضادات الأيض بنفس طريقة فاربر، عن طريق إجراء تغييرات صغيرة في المستقلب الذي تحتاجه الخلية للانقسام. بمساعدة جورج هيتشينغز وجيرترود إيليون، وهما كيميائيان صيدلانيان كانا يعملان في شركة بوروز ويلكوم في توكاهو، تم اختبار العديد من نظائرها البيورينية، وبلغت ذروتها باكتشاف 6 ميركابتوبورين (6-MP) ، والذي ظهر لاحقًا لـ يكون دواء مضادًا فعالًا للغاية.
وجدت شركة إيلي ليلي للمنتجات الطبيعية أن قلويات عناقيّات مدغشقر ( "Vinca rosea") ، التي اكتشفت أصلاً في تقصّي الأدوية المضادة لمرض السكري، منعت انتشار خلايا الورم. وقد تبين فيما بعد أن التأثير المضاد للورم للقلويات العناقية (مثل فينكريستين) يرجع إلى قدرتها على تثبيط قلويات بلمرة البروتينات الدقيقة ، وبالتالي انقسام الخلايا.
المركز الوطني لخدمات العلاج الكيميائي للسرطان.
ضغط المعهد القومي الأمريكي، برئاسة الدكتور جون ر. هيلر الابن، على كونغرس الولايات المتحدة للحصول على الدعم المالي لأبحاث الجيل الثاني من العلاج الكيميائي. واستجابة لذلك، أنشأ الكونغرس المركز الوطني لخدمات العلاج الكيميائي للسرطان (NCCSC) في المعهد القومي للسرطان في عام 1955. كان هذا أول برنامج اتحادي يروج لاكتشاف مرض السرطان - على عكس الآن، لم تكن معظم شركات الأدوية مهتمة بعد بتطوير عقاقير مضادة للسرطان. وضعت NCCSC المنهجيات والأدوات الحاسمة (مثل خطوط الخلايا والنماذج الحيوانية ) لتطوير العلاج الكيميائي.
المعالجة الكيميائية المتعددة.
في عام 1965، حدث تقدم كبير في علاج السرطان. افترض جيمس ف. هولاند وإميل فرايريك وإميل فراي أن العلاج الكيميائي للسرطان يجب أن يتبع استراتيجية العلاج بالمضادات الحيوية لمرض السل أي باستخدام مزيج من الأدوية، ولكل منها آلية مختلفة للعمل. يمكن أن تتحوّل الخلايا السرطانية إلى مقاوِمة لدواء وحيد، ولكن باستخدام أدوية مختلفة "بشكل متزامن" سيكون من الصعب على الورم تطوير مقاومة لمجموعة من الأدوية. هولاند، فرايريك، وفري قاموا في وقت واحد بإعطاء ميثوتريكسات (وهو مضاد الفوليك)، فينكريستين (قلوي عناقي)، 6- ميركابتوبورين (6-MP) وبريدنيزون - يشار إليها مجتمعة باسم نظام POMP -، سببت هذه الأدوية مجتمعة تثبيطاً طويل الأجل لسرطان الدم الليمفاوي الحاد عن الأطفال. مع التحسينات الإضافية للنظم الأصلية، وباستخدام الدراسات السريرية العشوائية التي أجراها مستشفى سانت جود لبحوث الأطفال، ومجلس البحوث الطبية في المملكة المتحدة (بروتوكولات المملكة المتحدة) وبرلين الألمانية - فرانكفورت - ومجموعة التجارب السريرية في مونستر (بروتوكولات ALL-BFM)، أصبح السرطان الليمفاوي في الأطفال مرضًا قابلًا للشفاء إلى حد كبير.
امتد هذا النهج ليشمل الأورام اللمفاوية في عام 1963 من قبل فنسنت ت. ديفيتا وجورج كانيلوس في المعهد القومي للسرطان، الذي أثبت في نهاية المطاف في أواخر 1960s أن الخردل النيتروجيني، فينكريستين، بروكاربازين وبريدنيزون - المعروف باسم نظام MOPP - قادر على علاج المرضى الذين يعانون من السرطان الليمفاوي الهودجكيني واللاهودجكيني
حاليا، كل نظم العلاج الكيميائي الناجحة تقريبًا تستخدم هذا النموذج من أدوية متعددة في وقت واحد وتسمّى الجمع بين العلاج الكيميائي أو المعالجة الكيميائية المتعددة.
العلاج المساعد.
كما تنبأت الدراسات التي أجريت على النماذج الحيوانية، كانت الأدوية أكثر فعالية عند استخدامها في المرضى الذين يعانون من أورام ذات حجم أصغر. تم تطوير استراتيجية مهمة أخرى بناءً على هذه المعلومة - إذا كان من الممكن تقليل عبء الورم أولاً عن طريق الجراحة، فإن العلاج الكيميائي قد يكون قادرًا على إزالة أي خلايا خبيثة متبقية، حتى لو لم يكن فعالًا بدرجة كافية لتدمير الورم بالكامل. هذا النهج كان يسمى "العلاج المساعد".
لقد أثبت إميل فراي هذا التأثير لأول مرة - جرعات عالية من الميثوتريكسيت حالت دون تكرار الإصابة بساركوما العظام بعد الاستئصال الجراحي للورم الأساسي. 5-فلورويوراسيل، الذي يحول دون ثيميديلات سينسيز، تبين لاحقا أنه يحسن البقاء على قيد الحياة عند استخدامه كمساعد للجراحة في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان القولون. وبالمثل، أثبتت التجارب البارزة التي أجراها بيرنارد فيشر، رئيس المشروع الوطني الجراحي للصدر والثدي المصاحب، وجيان بونادونا، العاملان في استيتوتو ناسيونالي توموري دي ميلانو، إيطاليا ، أن العلاج الكيميائي المساعد بعد الاستئصال الجراحي الكامل لأورام الثدي يطيل من البقاء على قيد الحياة - لا سيما في الأورام الأكثر تقدما.
اكتشافات الأدوية في المعهد القومي للسرطان، وأماكن أخرى.
مبادرات زوبرود.