领域：学术论文 · 自然科学

更让人困惑的是，有报道称神经干细胞（NSCs）可去分化为分化程度更低的祖细胞，甚至可分化为通常来源于其他两个胚层的细胞类型。
成熟生物体中的正常二倍体细胞含有几乎相同的DNA，而细胞类型是由特定基因的选择性转录或抑制所决定的。如今越来越明确的是，任何体细胞都有可能被重编程为分化程度更低的状态，尽管这一过程的潜在机制尚未明确。细胞融合研究已证实，多能干细胞中含有可重编程宿主体细胞核的因子，使其分化潜能的限制减少。例如，胸腺细胞与胚胎癌细胞融合后，可重新激活雄性来源胸腺细胞中的X染色体。同样，将室管膜下区（SVZ）神经干细胞与肌肉细胞共培养，可诱导其分化为表达特定肌肉标志物的肌细胞。
这种可塑性并非神经干细胞所特有，有大量报道显示非神经干细胞可转分化为神经前体形式。更有趣的是，从骨髓基质中分离出的间充质干细胞群可被诱导生成神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。
也有证据表明体内存在生长因子介导的去分化现象。近藤（Kondo）和拉夫（Raff）通过骨形态发生蛋白（BMPs）处理纯化的少突胶质细胞祖细胞，使其成为神经干细胞。由此产生的细胞能够生成神经元和星形胶质细胞，不过尚未正式排除原始视神经制备物中存在微量污染干细胞的可能性。在另一项研究中，为帮助腿部溃疡愈合而接受人表皮生长因子（EGF）治疗的患者，其再生表皮中含有表达β-1整合素和角蛋白19的细胞，而这两种蛋白是表皮干细胞的标志物。然而，这些实验并未排除现有干细胞被募集到伤口部位的可能性。
不过，干细胞转分化的概念并未得到普遍认可。在一项研究中，比约森（Bjornson）等人将克隆来源的神经干细胞静脉注射到经辐射处理的小鼠尾静脉中，发现这些干细胞生成了大量造血细胞。但范德库伊（Van der Kooy）及其同事的研究未能重复上述结果——他们给128只宿主动物每只的尾静脉注射100万个神经球细胞，却未检测到来自标记神经球的大量造血细胞，研究认为早期实验中干细胞的长期培养可能是导致结果差异的原因。
最近，两项独立研究为转分化提供了另一种解释。第一项研究中，将绿色荧光蛋白（GFP）标记的神经元与潮霉素抗性胚胎干细胞（ES细胞）共培养，获得了具有神经元和ES细胞双重分子特征的未分化杂交细胞。第二项研究中，将GFP标记的骨髓细胞与ES细胞共培养，产生了GFP阳性的融合细胞，这些细胞表达多种ES细胞基因。值得注意的是，这些杂交细胞主要为四倍体，这表明骨髓细胞可与其他细胞类型自发融合并获得其表型。
当然，从伦理角度而言，转分化的争议备受关注。有观点认为，若成体干细胞可被诱导分化为任何细胞类型，那么对胚胎干细胞研究的需求就会减少。然而，大量研究仍表明，胎儿干细胞的可塑性显著高于成体干细胞。
神经发生与脑损伤
当前，许多研究聚焦于理解神经退行性疾病及脑损伤后的神经发生。这类研究既探究内源性修复的潜力，也旨在深入了解受损脑内的许可性和限制性信号——这对于未来考虑细胞替代疗法至关重要。现已明确，中枢神经系统（CNS）损伤确实会导致神经前体细胞增殖。
多项研究结合BrdU标记与神经元特异性标志物，证实了实验性卒中后内源性神经前体细胞的增殖与分化。例如，在沙鼠脑缺血模型中，研究人员利用BrdU结合多唾液酸神经细胞黏附分子（PSA-NCAM）和神经元核抗原（NeuN）分别标记神经干细胞和神经元，以探究神经干细胞的增殖、迁移和分化情况。损伤后20天，首先在齿状回颗粒下区检测到BrdU标记的神经干细胞，而NeuN阳性神经元的数量在损伤后60天内持续增加。
同样，沙鼠全脑缺血后，齿状回颗粒下区的神经发生增加了10倍。
卒中后的内源性修复还可能涉及室管膜下区（SVZ）神经祖细胞的增殖。大脑中动脉闭塞后，注射BrdU可特异性标记室管膜层和室管膜下层的细胞。有趣的是，这些细胞在卒中后立即被染色为星形胶质细胞，但在损伤后后期获得了神经元的特征性抗原标志物，这进一步支持了阿尔瓦雷斯-布伊拉（Alvarez-Buylla）的室管膜下区干细胞假说。在另一项采用化学诱导啮齿类动物癫痫发作的模型中，研究报道室管膜下区神经前体细胞的生成显著增加，且这些细胞随后向嗅球迁移并整合。BrdU标记证实了细胞增殖，逆转录病毒示踪证实了细胞迁移。尽管有人提出缺血诱导的神经发生可能有助于损伤后缺失的特定记忆功能恢复，但在损伤后的数周内，大部分分裂细胞会丢失。此类反应是特异性的，还是在已有成年神经发生的区域出现的一般性整体反应，仍有待证实。损伤后神经细胞类型的生成与存活现象，引发了人们对能否利用外源性细胞在细胞缺失的疾病和损伤中进行细胞替代的关注。
利用干细胞修复受损神经系统
如上所述，有令人振奋的证据表明，健康成年脑内存在神经细胞的增殖与分化，且损伤可进一步刺激这一过程。然而，神经细胞的再生能力有限，内源性神经干细胞数量较少，似乎无法在损伤后完全重建并恢复功能。这促使多个研究团队探究脑损伤后细胞替代疗法的潜力。
这些研究充分表明，在适宜条件下，细胞移植物可在脑内整合并发挥功能。
细胞替代的主要来源有三种：胎儿神经组织、永生化细胞系和胚胎干细胞（ES细胞）。胎儿神经细胞移植已用于多种脑损伤模型。在成年大鼠局灶性前脑缺血损伤后，胎儿皮质移植物可在梗死区域存活，且似乎能接收来自周围脑组织的连接，进而改善运动功能、空间学习和记忆能力。在患有神经退行性疾病的人类中，胎儿神经细胞移植已有应用经验。目前，已有300多名帕金森病患者接受了移植到纹状体的胎儿中脑前体细胞。这些移植物具有自主活性，可将多巴胺释放恢复至接近正常水平，并改善症状。然而，存在一个弊端：在丹佛和纽约的近期临床试验中，15%的移植患者出现了难以接受的运动障碍。此外，胎儿神经组织的供应有限，因此可获得的神经元数量较少。这一问题可通过体外扩增部分解决。令人鼓舞的是，培养扩增的胚胎12天神经干细胞仍保留分化为多巴胺能神经元的能力，并能改善帕金森病大鼠模型的结局。移植物的免疫排斥及后续失败也是一个问题，尤其是在胎儿多巴胺能神经元异种移植中，移植物存活率低且无临床改善。胚胎细胞的一个潜在优势是可通过克隆技术进行修饰，以表达患者自身的基因型。该技术可用于提供免疫相容性细胞用于移植。然而，有观点认为，ES细胞在培养中无限增殖的能力并非导致移植排斥，而是给受者带来了肿瘤发生的实际风险。因此，使用成体干细胞而非胚胎来源干细胞可能不仅出于伦理原因。
作为胎儿组织的替代物，永生化细胞系已用于脑损伤的动物研究。将人畸胎瘤细胞系来源的神经元移植到局灶性缺血大鼠体内，实现了组织学整合并改善了功能；将海马神经上皮细胞系移植到小鼠受损海马中也得到了类似结果。多项研究还证实，少突胶质细胞祖细胞（OPCs）可成功移植用于治疗脱髓鞘疾病。在通过注射髓鞘碱性蛋白诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）前，将OPCs移植到大鼠脊髓中，其可长期存活。令人印象深刻的是，所用细胞系（CG4）在健康大鼠中可迁移至6厘米远的神经纤维束，且尽管经过转化，仍未出现失控增殖。移植的祖细胞与反应性星形胶质细胞的密切联系表明，与当前的传统观点相反，受损中枢神经系统内的炎症信号实际上可促进整合。这些结果与富兰克林（Franklin）等人的研究一致，他们发现CG4细胞也可整合到溴化乙锭诱导的脊髓脱髓鞘病灶中。在该研究中，细胞同样从注射部位迁移至脱髓鞘区域重新定植，且再次无法穿透未受损的白质组织。然而，人们严重担忧永生化细胞系易发生肿瘤发生，且无法重建脑损伤中丢失的多种细胞类型。这使得它们在临床应用中仅具有有限价值。




翻译考点：
考点1：“间充质干细胞” 只能翻译为 “mesenchymal stem cells”，因为这是医学术语
考点2：“骨形态发生蛋白（BMPs）”  只能翻译为 “bone morphogenetic proteins (BMPs)”，因为这是医学术语
考点3：“绿色荧光蛋白（GFP）”  只能翻译为 “green fluorescent protein (GFP)”，因为这是医学术语
考点4：“少突胶质细胞祖细胞（OPCs）”  只能翻译为 “oligodendrocyte progenitor cells (OPCs)”，因为这是医学术语
考点5：“多唾液酸神经细胞黏附分子（PSA-NCAM）”  只能翻译为 “polysialylated neural cell adhesion molecule (PSA-NCAM)”，因为这是医学术语
考点6：“神经元核抗原（NeuN）” 只能翻译为 “neuronal nuclear antigen (NeuN)”，因为这是医学术语
考点7：“大脑中动脉闭塞”  只能翻译为 middle cerebral artery occlusion”，因为这是医学术语
考点8：“多巴胺能神经元”  只能翻译为 “dopaminergic neurones”，因为这是医学术语
考点9：“畸胎瘤” 只能翻译为 “teratocarcinoma”，因为这是医学术语
考点10：“全脑缺血”  只能翻译为 “global cerebral ischemia ”，因为这是医学术语
考点11：“运动障碍”  只能翻译为 “dyskinesias”，强调患者是病理性不自主运动。不可翻译为 “motor disturbances”，
考点12：“传统观点” 在文中指神经科学领域中长期公认的学术观点，在科学文献中常用 “dogma” 表示这类“被普遍接受的教条式观点”。需要翻译为 “current dogma”。不能翻译为 “current conventional views”，“conventional views” 仅指“传统看法”，无法体现文中语境表现的“学术领域内长期公认的教条式观点”这一深层含义。
考点13：“异种移植”  只能翻译为“xenotransplantation”。
考点14：“前神经体细胞”  只能翻译为 “neural progenitor cell”，因为这是医学术语