Các lựa chọn điều trị trong bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Trong những thập kỷ gần đây, tỷ lệ đóng góp của các nguyên nhân khác nhau vào tổng gánh nặng của bệnh gan mãn tính đã thay đổi. Một mặt, những thay đổi này được thúc đẩy bởi sự giảm tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến vi rút viêm gan C (HCV) đã giảm 40% ở Hoa Kỳ và dẫn đến việc HCV trở thành một chỉ định ít phổ biến hơn để ghép gan (LT) ở châu Âu, một xu hướng có thể sẽ được nhìn thấy trên toàn cầu trong tương lai gần. Mặt khác, có sự gia tăng đều đặn và đáng kể bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, về tổng thể dẫn đến sự thay đổi tương đối của các căn nguyên bệnh gan mãn tính, và thậm chí còn gia tăng tuyệt đối hơn nữa tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.Trong khi bệnh gan liên quan đến HCV là lĩnh vực của các bác sĩ gan và đơn vị cấy ghép, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, gần đây được đề xuất đặt tên lại là bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa, có liên quan đến các bệnh ngoài gan, chẳng hạn như béo phì trung ương, ngưng thở khi ngủ, đái tháo đường týp 2 (ĐTĐ typ 2), các bệnh tim mạch và rối loạn xương khớp, tất cả đều góp phần gây ra bệnh tật liên quan và ảnh hưởng đến các chuyên khoa khác nhau
 1. Số lượng bệnh nhân ghép gan do xơ gan liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu đã tăng lên
 Phản ánh đại dịch béo phì và phù hợp với sự thay đổi căn nguyên bệnh gan mãn tính, số lượng ghép gan do xơ gan liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (viêm gan nhiễm mỡ không do rượu ), kết quả của sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa, đã tăng lên rõ rệt, với viêm gan nhiễm mỡ không do rượu đã đại diện cho nguyên nhân thường xuyên thứ hai đối với ghép gan ở Hoa Kỳ. Ngoài ra, tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan do viêm gan nhiễm mỡ không do rượu cũng đang gia tăng nhanh chóng, có thể dẫn đến nhu cầu ghép gan cao hơn nữa do bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa / viêm gan nhiễm mỡ không do rượu trong tương lai. Do đó, tổng quan này tóm tắt các lựa chọn điều trị hiện tại trong bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa, phù hợp với giai đoạn bệnh của từng bệnh nhân dựa trên bằng chứng gần đây nhất     Khuyến nghị điều trị dựa trên mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa. HCC: Ung thư biểu mô tế bào gan; bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa : Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa; viêm gan nhiễm mỡ không do rượu : Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu.  2. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu /bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa
 Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa thường được coi là một biểu hiện gan của hội chứng chuyển hóa (MS). Nó được định nghĩa là tích tụ mỡ gan quá mức kèm theo kháng insulin, nhiễm mỡ ở> 5% tế bào gan trong phân tích mô học (hoặc> 5,6% bằng phương pháp định lượng mỡ / chụp cộng hưởng từ chọn lọc nước hoặc quang phổ cộng hưởng từ proton), và loại trừ các nguyên nhân thứ phát như cũng như bệnh gan nhiễm mỡ do rượu , ví dụ uống rượu hàng ngày <30g đối với nam và <20g đối với nữ, thường dẫn đến khó phân biệt giữa bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa trong các nghiên cứu hồi cứu.
 3. Mức độ nghiêm trọng của bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa
 Mức độ nghiêm trọng của bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa có thể khác nhau, từ nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu với tình trạng viêm mãn tính và xơ hóa đến xơ gan. Thật không may, cho đến nay, chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu chỉ có thể được thực hiện về mặt mô học khi có hiện tượng nhiễm mỡ dạng thấu kính, thoái hóa bong bóng của tế bào gan, viêm rải rác và thể Mallory-Denk. Hạn chế này đã dẫn đến việc tìm kiếm các thủ tục thay thế không xâm lấn chẩn đoán rằng tránh sự cần thiết của sinh thiết gan.
 4. Một số yếu tố góp phần vào sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa
 Trước khi quá trình xơ hoá phát triển đáng kể, một số yếu tố góp phần vào sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa, chẳng hạn như chế độ dinh dưỡng, kháng insulin, adipokines, ruột hệ vi sinh vật, và di truyền cũng như các yếu tố biểu sinh. Mối liên hệ chặt chẽ giữa chuyển hóa năng lượng và bệnh gan nhiễm mỡ được minh họa bằng thực tế là bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa bị tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường típ 2, cũng như bệnh thận mãn tính. Theo phân tích tổng hợp của Younossi và cộng sự, 51,3% bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và 81,8% bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu bị béo phì, 22,5% và 43,6% mắc bệnh đái tháo đường típ 2 , lần lượt là 69,2% và 72,1% bị rối loạn lipid máu. Điều này chỉ ra rằng không nên giải quyết các bệnh theo cách riêng biệt vì chúng tác động lẫn nhau và góp phần vào sự tiến triển của bệnh.     Kháng insulin có thể là yếu tố liên quan đến sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ và rối loạn chức năng chuyển hóa  5. Bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa phải được coi là bệnh đa bệnh chuyển hóa
 Bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa phải được coi là bệnh đa bệnh chuyển hóa, được phản ánh bằng tỷ lệ tử vong do tim mạch tăng lên so với tỷ lệ tử vong liên quan đến gan ở những người không bị xơ hóa gan đáng kể. Tuy nhiên, một khi gan bị xơ hóa, tỷ lệ tử vong liên quan đến gan trở nên phù hợp hơn. Bằng chứng gần đây từ các nghiên cứu chất lượng cao cho thấy xơ hóa đồng thời, và đặc biệt là xơ gan, chứ không phải là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu cho mỗi gia nhập tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Do đó, các công cụ được thiết lập tốt như đo độ đàn hồi thoáng qua với các giá trị ngưỡng thích hợp có thể cho phép phân tầng nguy cơ và xác định xơ hóa đáng kể nên đưa ra liệu pháp hiện đại với cách tiếp cận lấy gan làm trung tâm.
 6. Các lựa chọn điều trị trong bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa / viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
 Như đã đề cập ở trên, bước đầu tiên trong phân tầng nguy cơ đối với từng bệnh nhân phải là đánh giá sự hiện diện/không có xơ hóa gan. Trong trường hợp không có xơ hóa gan, bất kể nguyên nhân cơ bản là gì, việc loại bỏ tác nhân gây tổn thương là rất quan trọng để ngăn ngừa sự phát triển của xơ hóa và các biến cố mất bù tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau đó. Trong bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa , thay đổi lối sống nên được coi là nền tảng của điều trị nguyên nhân, vì béo phì, chế độ ăn nhiều chất béo và ít vận động có liên quan chặt chẽ đến sự phát triển cũng như tiến triển của bệnh. Thật không may, cho đến nay, chưa có phương pháp điều trị dược lý nào được phê duyệt cụ thể cho bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa và các thử nghiệm hiện tại về thuốc điều trị bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa hoặc viêm gan nhiễm mỡ không do rượu chủ yếu là các con đường chuyển hóa để cải thiện tình trạng kháng insulin hoặc rối loạn lipid máu.     Tình trạng béo phì liên quan đến sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ  7. Kết quả các thử nghiệm lâm sàng
 Tính đến năm 2018, hơn 300 chất đã được thử nghiệm lâm sàng cho bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa / viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Tuy nhiên, phần lớn các thử nghiệm đã không chứng minh được hiệu quả và hiệu quả nhất cho đến nay là các loại thuốc thay thế như statin. Về các hợp chất mới được phát triển, một nghiên cứu tiền cứu gần đây có đối chứng với giả dược về axit obeticholic (OCA), là một chất chủ vận thụ thể farnesoid X đã được chứng minh là làm giảm xơ hóa gan và giảm viêm trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, cho thấy OCA cải thiện mức độ xơ hóa ở bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Tuy nhiên, lưu ý, việc phân giải viêm gan nhiễm mỡ không do rượu hoàn toàn không phổ biến hơn ở những bệnh nhân được điều trị với cường độ dùng thuốc OCA (giả dược: 8%; OCA 10 mg mỗi ngày: 11%; OCA 25 mg mỗi ngày, 12%), và cải thiện xơ hóa tổng thể vẫn chỉ là đạt được ở khoảng 1/4 bệnh nhân (cải thiện xơ hóa ≥ 1 giai đoạn: Giả dược: 12%, OCA 10 mg mỗi ngày: 18% và OCA 25 mg mỗi ngày: 23%), làm nổi bật sự phức tạp của điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Tuy nhiên, với thử nghiệm thành công đầu tiên này, hy vọng sẽ có một loạt các tác nhân dược lý rộng rãi hơn trong tương lai gần.