Nhiễm herpes virus ở người suy giảm miễn dịch

Bài viết được viết bởi ThS.BS Vũ Duy Dũng - Bác sĩ Chuyên khoa Thần Kinh, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City. Các virus là một nguyên nhân thường gặp của viêm não, với một loạt các yếu tố ảnh hưởng đến dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, và điều trị bệnh. Tình trạng miễn dịch của vật chủ là một yếu tố cốt lõi đối với nhiễm herpesvirus vào hệ thần kinh trung ương. Phần này tập trung vào CMV, EBV và HHV6, những virus có thể gây viêm não trong bối cảnh ghép tạng và ức chế miễn dịch.
 1. Epstein-Barr Virus
 Nhiễm EBV là thường gặp ở trẻ em và nhìn chung tự khỏi với những triệu chứng nhẹ hoặc không triệu chứng. Biểu hiện lâm sàng hay gặp nhất của bệnh là tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn biểu hiện với sốt, bệnh hạch bạch huyết, viêm họng và tiêu chảy.Hiếm khi, EBV có thể nhiễm vào hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên, gây ra một nhóm các hội chứng lâm sàng không đồng nhất. Nhiễm trùng thần kinh hầu hết gây ra do tái hoạt động của virus tiềm ẩn trong bối cảnh suy giảm miễn dịch nặng.Các biểu hiện thần kinh bao gồm viêm não, viêm màng não, viêm tiểu não cấp, viêm thần kinh sọ và thần kinh ngoại biên, và viêm tủy cắt ngang. Viêm màng não và viêm não do EBV là những biểu hiện thần kinh hay gặp nhất của nhiễm EBV và đã được báo cáo chủ yếu ở trẻ em và người lớn sau ghép tạng đặc và ghép tế bào gốc tạo máu.Hầu hết các ca bệnh có quá trình tiến triển bán cấp của sự suy giảm chức năng thần kinh với các triệu chứng không đồng nhất, bao gồm đau đầu, chóng mặt, thất điều, liệt nửa người, các hội chứng thân não, lú lẫn, các cơn động kinh, và các thay đổi về thị giác.
 2. Chẩn đoán
 Chẩn đoán viêm não EBV được xác định bằng việc phát hiện DNA EBV trong CSF và huyết thanh bằng xét nghiệm PCR. Ý nghĩa của DNA EBV trong CSF là chưa rõ ràng, vì EBV vẫn tiềm ẩn trong các tế bào lympho trong hệ thần kinh và có thể được phát hiện ở người khỏe mạnh.Tuy nhiên, y văn ủng hộ tính hữu dụng về chẩn đoán và tiên lượng trong theo dõi tải lượng EBV trong CSF và máu ngoại biên sau ghép tế bào gốc tạo máu. Một nghiên cứu gợi ý rằng huyết tương thể hiện là một nguồn tốt hơn để đánh giá bệnh do EBV hoặc theo dõi đáp ứng điều trị hơn là các tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên.Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể EBV phải được diễn giải một cách thận trọng. Xét nghiệm huyết thanh bao gồm IgM kháng nguyên vỏ protein của virus, IgG kháng nguyên vỏ protein của virus, kháng nguyên sớm, và kháng nguyên nhân Epstein-Barr. Kháng thể IgM kháng nguyên vỏ protein của virus dương tính nhưng không có kháng nguyên nhân Epstein-Barr chỉ ra nhiễm EBV cấp tính.     Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể EBV  Tương tự, sự tăng nồng độ IgG kháng nguyên vỏ protein của virus xu hướng chỉ ra một nhiễm EBV đang hoạt động. IgG kháng nguyên vỏ protein của virus và kháng nguyên sớm dương tính có thể cho biết rằng bệnh nhân có nhiễm EBV hiện tại hoặc gần đây (trong vòng 2 tháng).Cuối cùng, nếu IgM kháng nguyên vỏ protein của virus âm tính nhưng IgG kháng nguyên vỏ protein của virus và kháng nguyên nhân Epstein-Barr là dương tính, thì có khả năng là bệnh nhân đã có nhiễm EBV trước đó.MRI não có thể có ích như một công cụ chẩn đoán hỗ trợ trong chẩn đoán viêm não EBV. MRI rất thường thấy tăng tín hiệu đối xứng trên T2 trong chất xám sâu, thân não, thể chai, và tủy sống. Cũng có các báo cáo về tăng ngấm thuốc và phù cục bộ trong não mà có thể, đôi khi, có hạn chế khuếch tán.Một nghiên cứu loạt ca bệnh năm 2017 cũng đã mô tả các bệnh nhân có các tổn thương đơn độc ở lồi thể trai có hạn chế khuếch tán và có thể hồi phục; những bệnh nhân này cải thiện sau 10 – 14 ngày điều trị kháng virus.Không phải là ít gặp những bệnh nhân có một MRI hoàn toàn bình thường. Các nghiên cứu theo dõi dọc nhìn chung chứng minh được rằng các tổn thương trên MRI rồi sẽ biến mất.
 3. Điều trị
 Chưa có hướng dẫn nào và chưa có thuốc nào được cấp phép để điều trị viêm não EBV. Thực hành của các chuyên gia và các báo cáo ca lâm sàng đề nghị sử dụng liệu pháp kháng virus ngay kết hợp với tái cấu trúc miễn dịch.Quan trọng là phải lưu ý rằng acyclovir đã được thử nghiệm cho điều trị tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn mà không có lợi ích. Một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên năm 2017 cho thấy các kết quả hứa hẹn của valganciclovir về khả năng ức chế sự nhân lên của EBV và phát tán virus qua đường miệng.Chưa có bằng chứng nào ủng hộ việc sử dụng corticosteroid trong điều trị viêm não EBV. Tiên lượng của nhiễm EBV hệ thần kinh trung ương là tốt, với 85% bệnh nhân trở lại mức nền như lúc trước khi bị bệnh.     Điều trị nhiễm herpes virus theo liệu pháp kháng virus  4. Cytomegalovirus
 Loài người là ổ chứa duy nhất của CMV, với gần 60% người mang virus ở các nước phát triển và 100% ở các nước đang phát triển. Lây truyền đòi hỏi tiếp xúc trực tiếp với nước bọt, máu, dịch tiết âm đạo, tinh dịch hoặc sữa. Tiếp xúc tình dục, phơi nhiễm do thầy thuốc gây ra, và tình trạng kinh tế xã hội thấp là những yếu tố nguy cơ nhiễm virus. Virus nhân lên liên tục trong các cơ quan bị nhiễm, trong đó có não, là một giả thuyết cho độ nặng của nhiễm, đặc biệt trong nhiễm CMV bẩm sinh ở trẻ sơ sinh.Tiêu chuẩn mô bệnh học của nhiễm trùng CMV là một thể vùi trong nhân tế bào, mặc dù sinh thiết thường không được sử dụng vì đã có các xét nghiệm tiên tiến.Xét nghiệm DNA virus đã xác định được virus trong các bạch cầu đơn nhân, các bạch cầu hạt và các tế bào nội mạc; bất cứ cái nào trong các ổ chứa này đều có thể là ổ mang virus vào hệ thần kinh trung ương. CMV đi vào hệ thần kinh trung ương thông qua sự lan truyền virus trong máu vào chân các tế bào sao và gần các neuron hoặc thông qua các tế bào nội mạc nhiễm virus ở bề mặt màng não thất hay màng ống tủy trung tâm.Các phương thức chính này của sự đột nhập của virus giải thích tại sao biểu hiện mô học của CMV là viêm não não thất hoại tử, viêm não dạng nốt, hoại tử nhu mô cục bộ, và viêm rễ tủy.
 5. Nhiễm cytomegalovirus bẩm sinh và ở trẻ sơ sinh
 Nhiễm CMV bẩm sinh thường là không có triệu chứng khi sinh ra, nhưng trẻ nhiễm virus vẫn có nguy cơ suy giảm chức năng thần kinh trong vòng 2 năm đầu đời.Bệnh CMV có triệu chứng ở trẻ sơ sinh đặc trưng bởi tổn thương nhiều cơ quan, bao gồm gan lách to, giảm tiểu cầu, viêm võng mạc, xuất huyết dạng chấm và đốm, và tăng bilirubin máu.Tổn thương hệ thần kinh trong nhiễm virus bẩm sinh dẫn đến tật đầu nhỏ và calci hóa trong sọ. Trẻ sống sót sau giai đoạn sơ sinh sẽ bị mất thính lực, chậm phát triển vận động, cơn động kinh, chậm phát triển ngôn ngữ, và viêm màng mạch – võng mạc.     Nhiễm CMV bẩn sinh  Mất thính lực thần kinh – cảm giác tiến triển là khuyết tật hay gặp nhất gây ra bởi nhiễm CMV bẩm sinh và là nguyên nhân thường gặp thứ hai của mất thính lực thần kinh – cảm giác ở trẻ em. Chẩn đoán nhiễm CMV ở trẻ sơ sinh qua xét nghiệm nước tiểu và nước bọt tìm DNA CMV.Xét nghiệm huyết thanh để tìm virus trong máu cũng được sử dụng để xác định bệnh và phân tầng nguy cơ mất thính lực sau này. Xét nghiệm kháng thể trong máu không có vai trò chẩn đoán CMV. Điều trị nhiễm CMV bẩm sinh là 6 tuần ganciclovir tĩnh mạch; tuy nhiên, foscarnet đang được sử dụng nhiều hơn vì thấm vào hệ thần kinh trung ương tốt hơn.
 6. Nhiễm cytomagelovirus ở người lớn
 Nhiễm CMV ở người lớn chủ yếu ở người suy giảm miễn dịch; nó là một nguyên nhân quan trọng của nhiễm trùng ở những bệnh nhân nhiễm HIV. Những bệnh nhân AIDS nhạy cảm với một bệnh đa rễ thần kinh thắt lưng - cùng gây đau do nhiễm CMV.Biểu hiện của bệnh đa rễ thần kinh ở bệnh nhân AIDS bao gồm tê yếu hai chân tiến triển bán cấp cuối cùng dẫn đến liệt mềm. Chọc thắt lưng thấy tăng bạch cầu hạt và tăng protein nhưng glucose thấp. Xét nghiệm chẩn đoán xác định là PCR phát hiện CMV trong CSF hoặc các cơ quan bị tổn thương.Viêm não CMV là hiếm gặp và thường thấy ở những bệnh nhân AIDS hoặc những người được ghép tế bào gốc và nguyên do là giảm sâu tế bào T. Bệnh nhân sẽ biểu hiện suy giảm nhận thức bán cấp, rối loạn chức năng vỏ não, li bì và các cơn động kinh. MRI não có thể có ích trong chẩn đoán viêm não và thường phát hiện thấy các tổn thương tăng tín hiệu dạng chấm, nốt và hạn chế khuếch tán đồng nhất.Các tổn thương thường gặp nhất là ở trên lều và dưới màng não thất nhưng có thể ở dưới vỏ và dưới lều. Thú vị là, các tổn thương này hạn chế khuếch tán trong thời gian dài, bao gồm cả các tổn thương ở vị trí quanh não thất ở đó độc tế bào vẫn liên tục diễn ra. Tử vong do viêm não CMV là cao, và điều trị thường giới hạn ở foscarnet vì kháng ganciclovir ở những người nhận tạng ghép.     Bệnh nhân viêm não CMV biểu hiện trong các cơn động kinh  7. Human Herpesvirus 6
 HHV6 có khắp mọi nơi trong cộng đồng loài người, với gần 80% tỷ lệ lưu hành huyết thanh trên toàn thế giới. Nhiễm virus chủ yếu xảy ra trong thời kỳ sơ sinh. DNA HHV6 đã được phát hiện bằng xét nghiệm PCR trong nước bọt, gợi ý đây là một phương thức chính của sự lây truyền bệnh.HHV6 gây nhiễm nhiều loại tế bào, bao gồm các tế bào T, tế bào đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên, tế bào tua, tế bào thần kinh đệm ít nhánh, vi bào đệm, và các tế bào hình sao. Tử thiết chứng minh sự có mặt của DNA HHV6 khắp não bộ ở những người miễn dịch bình thường.Tương tự, DNA HHV6 có thể thấy trong CSF tới 30% trẻ em có tiền sử nhiễm, đặt ra câu hỏi về tính thiết thực của xét nghiệm này trong chẩn đoán nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương.Nhiễm trùng nguyên phát HHV6 là một bệnh cấp tính tự khỏi ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ với tên gọi là roseola (ban đào). Sốt cao là triệu chứng hay gặp nhất, đi kèm với bệnh hạch bạch huyết và viêm họng, viêm kết mạc và viêm màng nhĩ.Tiêu chuẩn trên lâm sàng của roseola là xuất hiện ban dạng sởi sau khi sốt lắng xuống. Biểu hiện thần kinh của bệnh là hiếm gặp trong nhiễm trùng nguyên phát. Hiếm khi, trẻ em có thể có các cơn động kinh sốt cao; tuy nhiên, điều này có khả năng không phải là kết quả trực tiếp của nhiễm HHV6, vì tỷ lệ tương tự của các cơn động kinh xảy ra trong các bệnh khác do virus ở trẻ em.Tái hoạt động HHV6 ở người lớn gặp ở những bệnh nhân sau ghép tạng có suy giảm nặng số lượng tế bào T. Biểu hiện lâm sàng của bệnh là viêm não hệ viền kịch phát, được gọi là viêm não hệ viền cấp tính sau ghép tạng (PALE). Các triệu chứng lâm sàng bao gồm đau đầu, thay đổi trạng thái tâm thần, và các cơn động kinh với các dấu hiệu thần kinh khu trú.Thùy thái dương giữa là hay bị tổn thương nhất; do đó, trạng thái động kinh và mất trí nhớ thuận chiều là các tiêu chuẩn của bệnh này. MRI thấy có tăng tín hiệu đối xứng ở thùy thái dương giữa, với giảm chuyển hóa khi chụp PET. Xét nghiệm để phân biệt nhiễm HHV6 nguyên phát với tái hoạt động vẫn là một thách thức. Y văn đã đề xuất theo dõi tải lượng virus trong huyết tương hoặc trong máu kết hợp với xác định DNA HHV6 trong CSF bằng PCR.Những kết quả xét nghiệm này trong bối cảnh lâm sàng ở trên với các dấu hiệu hỗ trợ trên MRI là nền tảng cho chẩn đoán. Trong những ca bệnh hiếm, sinh thiết não có thể cần thiết để xác định chẩn đoán.Chưa có liệu pháp nào được cấp phép cho điều trị nhiễm HHV6. Một số chiến lược điều trị có vẻ hợp lý dựa trên các báo cáo ca lâm sàng, bao gồm ganciclovir, foscarnet, cidofovir, và brincidofovir.Điều quan trọng là lưu ý rằng các báo cáo về HHV6 kháng với ganciclovir ngày càng nhiều. Trong những ca bệnh này, foscarnet có thể là thuốc tiếp theo được cân nhắc cho viêm não HHV6.Nhiễm herpes virus ở người có thể gây bệnh thần kinh và tử vong có ý nghĩa. Nhận ra, chẩn đoán và điều trị nhanh chóng là rất cần thiết. Kiến thức về các xét nghiệm tiên tiến và các dạng tổn thương đặc trưng trên hình ảnh cho mỗi loại virus sẽ giúp đạt được chẩn đoán chính xác và kịp thời. Các bác sĩ chuyên khoa thần kinh cần có kiến thức về các kiểu kháng thuốc của herpesvirus và các phác đồ điều trị thay thế để bảo đảm rằng bệnh nhân được điều trị hợp lý.Mặc dù nhiễm EBV, CMV và HHV6 chủ yếu gặp ở người suy giảm miễn dịch, chúng vẫn có thể gây nhiễm trùng ở cả những người khỏe mạnh. Các bác sĩ lâm sàng cần có một ngưỡng nghi ngờ thấp, trong bối cảnh lâm sàng phù hợp, để bắt đầu điều trị thuốc kháng virus và thực hiện các xét nghiệm tiên tiến về CSF và hình ảnh thần kinh. Bài viết tham khảo nguồn:Baldwin KJ, Cummings CL. Herpesvirus Infections of the Nervous System. Continuum (Minneap Minn) 2018;24(5, Neuroinfectious Disease):1349-1369.