Điều trị viêm loét đại tràng chảy máu bằng thuốc ức chế miễn dịch

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Lựa chọn phương thức điều trị viêm loét đại tràng chảy máu phụ thuộc vào mức độ nặng, mức độ lan rộng của tổn thương và đặc điểm riêng của từng bệnh nhân như tần suất tái phát, diễn biến bệnh, đáp ứng với các thuốc điều trị trước đó, tác dụng phụ khi điều trị. Bài viết này nói về cách điều trị viêm loét đại tràng chảy máu bằng thuốc ức chế miễn dịch
 1. Điều trị viêm loét đại tràng chảy máu bằng thuốc ức chế miễn dịch
 CyclosporineHiệu quả của Cyclosporine trong những trường hợp viêm loét đại tràng chảy máu nặng thất bại với steroid đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng với tỉ lệ đáp ứng điều trị dao động từ 76 - 85%. Liều 2mg/kg/ngày hiện được sử dụng là liều chuẩn trong khởi đầu điều trị và tỷ lệ phải phẫu thuật tại các thời điểm trong thời gian nằm viện, trong vòng 3 tháng, 12 tháng lần lượt là 25%, 30% và 45%. Thời điểm để đánh giá đáp ứng điều trị là sau 4 ngày. Tuy nhiên do chỉ định điều trị hẹp cũng như các lo ngại về tác dụng không mong muốn, trên thực tế, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị cyclosporine không cao. Theo một nghiên cứu toàn quốc về IBD tại Anh, chỉ có 24% bệnh nhân viêm loét đại tràng chảy máu nặng kháng trị với steroid được điều trị bằng cyclosporine. Đối với những bệnh nhân điều trị bằng cyclosporine sau đó chuyển sang được thiopurine đường uống duy trì thành công, tỷ lệ phải phẫu thuật khi theo dõi dọc giảm một cách có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên với những bệnh nhân thất bại với điều trị thiopurine trước đó, không nên lựa chọn cyclosporine là liệu pháp cứu vãn.Tacrolimus Đây là thuốc ức chế calcineurin với cơ chế tương tự như cyclosporine. Một nghiên cứu tổng quan và phân tích gộp ghi nhận đáp ứng lâm sàng sau 2 tuần nhóm điều trị tacrolimus cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm giả dược. Tỉ lệ không phải phẫu thuật tại các thời điểm 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng và 1 năm lần lượt là 86%, 84%, 78% và 69%.     Cyclosporine điều trị viêm loét đại tràng chảy máu nặng thất bại với steroid có tỉ lệ đáp ứng điều trị dao động từ 76 - 85%  InfliximabSử dụng Infliximab (IFX) với liều duy nhất 5mg/kg là liệu pháp cứu vãn hiệu quả với bệnh nhân nặng kháng trị steroid. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ghi nhận tỷ lệ phải phẫu thuật tại thời điểm 3 tháng thấp hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm giả dược đối với những bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng bethamethasone đường tĩnh mạch nhưng không đáp ứng (7/24 So với 14/21, p<0,05). Khi theo dõi lâu dài, tỷ lệ phải phẫu thuật tại thời điểm 1 năm là 35%.Một số nghiên cứu khảo sát các yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị IFX ở những bệnh nhân nặng có/không kháng trị steroid. Tại thời điểm nhập viện, nồng độ CRP cao, albumin thấp, kháng thể pANCA dương tính và tổn thương nội soi nặng có liên quan đến khả năng bùng phát hoặc phải phẫu thuật cao. Đáp ứng lâm sàng hoàn toàn tại thời điểm từ tuần thứ 10 - 14, hình ảnh liền các tổn thương trên nội soi và nồng độ IFX trong huyết thanh trên 2,5 ug/ml tại tuần thứ 14 là những yếu tố tiên lượng tốt cho khả năng không phải phẫu thuật và không tái phát. Nồng độ IFX trong huyết thanh thấp tại tuần thứ 6 hoặc nồng độ IFX trong phân cao trong những ngày đầu sau khi bắt đầu điều trị dự báo tình trạng không đáp ứng với IFX.Các phiên cứu đối đầu cho thấy không có sự khác biệt giữa IFX và các thuốc ức chế calcineulin trong điều trị nhóm bệnh nhân kháng trị steroid trên các tiêu chí chất lượng cuộc sống, tỉ lệ phẫu thuật, tử vong và nhiễm trùng. Việc lựa chọn liệu pháp cửu vẫn nào phụ thuộc vào từng bệnh nhằm cụ thể, Cyclosporine không nên sử dụng ở những bệnh nhân có nồng độ cholesterol loặc 0.1g0e máu thấp do làm tăng nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn của hệ thần kinh,Trường hợp kháng trị steroid đường uốngĐối với những bệnh nhân mức độ hoạt động bệnh trung bình kháng trị với steroid đường uống có thể lựa chọn sử dụng steroid đường tĩnh mạch hoặc các chế phẩm anti-TNF kết hợp với thiopurine hoặc tacrolimus.Trường hợp phụ thuộc steroidĐối với những bệnh nhân bị phụ thuộc steroid, có thể điều trị thieupurine, các chế phẩm an tỉ-TNF phối hợp với thiopurine hoặc methotrexate. Trường hợp thất bại, có thể chuyển phác đồ hai bằng một chế phẩm sinh học khác, vedolizumab hoặc cân nhắc phẫu thuật.Hiệu quả của các thuốc anti - TNF như infliximab, adalimumab và golimumab trong việc đạt được và duy trì lui bệnh không cần sử dụng steroid đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng với nhóm bệnh nhân được điều trị corticosteroid từ đầu. Thử nghiệm UC-SUCCESS đã chứng minh phối hợp IFX với azathioprine sẽ hiệu quả hơn so với IX đơn thuần. Tuy nhiên các dữ liệu về phối hợp adalimumab hoặc golimumab với nhóm thuốc điều hòa miễn dịch còn thiếu. Khi không đáp ứng với một thuốc anti-TNF có thể chuyển sang thuốc khác. Một phân tích gộp cho thấy đáp ứng điều trị dao động từ 23 - 92%, tỉ lệ lui bệnh dao động từ 0 - 50% khi chuyển từ IFX sang adalimumab.Trong thử nghiệm GEMINI 1, các bệnh nhân đã điều trị steroid nhưng phụ thuộc hoặc thất bại với anti-TNF được chia nhóm ngẫu nhiên điều trị Vedolizumab hoặc giả dược. Tại tuần 52, tỉ lệ lui bệnh không cần sử dụng steroid ở nhóm dùng vedolizumab là 38,5%, cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm giả dược (13,9%). Ngoài ra không ghi nhận sự khác biệt giữa tỉ lệ đạt và duy trì được lùi bệnh giữa nhóm phụ thuộc steroid và nhóm thất bại với anti-TNF.Một nghiên cứu đa trung tâm trên các bệnh nhân viêm loét đại tràng chảy máu phụ thuộc steroid đã chứng minh sử dụng methotrexate có tỉ lệ lui bệnh tại tuần thứ 16 cao hơn so với nhóm giả dược một cách có ý nghĩa thống kê (41,7% so với 23,5%, p<0,05) và khả năng kiểm soát triệu chứng tốt hơn.     Thuốc methotrexate có khả năng kiểm soát tốt triệu chứng của bệnh viêm loét đại tràng chảy máu  2. Điều trị viêm loét đại tràng chảy máu ở bệnh nhân kháng trị thuốc điều hòa miễn dịch
 Đối với những bệnh nhân viêm loét đại tràng chảy máu giai đoạn tiến triển mức độ trung bình kháng trị đối với thiopurine, có thể sử dụng anti-TNF phối hợp cùng thiopurine. Nếu thất bại, có thể chuyển chế phẩm anti- TNF khác hoặc vedolizumab. Trường hợp điều trị nội khoa không mang lại hiệu quả lâm sàngrõ ràng, cần cân nhắc phẫu thuật.Đánh giá kháng trị với nhóm thuốc điều hòa miễn dịch cần dựa trên kết quả nội soi và mô bệnh học. Cũng cần loại trừ các nguyên nhân có thể gây triệu chứng dai dẳng như mắc CMV hoặc C.difficile. Khi không có chống chỉ định, các thuốc anti-TNF nên được lựa chọn. Một nghiên cứu tổng quan của Cochrane ghi nhận đối với những bệnh nhân viêm loét đại tràng chảy máu mức độ trung bình đến nặng kháng trị với steroid và/hoặc thuốc điều hòa miễn dịch, sử dụng IFX đườngtĩnh mạch tuần 0,2 và 6 sẽ có tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn về triệu chứng lâm sàng tuần 8 tốt hơn so với giả dược. Một số nghiên cứu cũng cho thấy hiệu quả của adalimumab và golimumab với những bệnh nhân không dung nạp hoặc thất bại khi điều trị thuốc điều hòa miễn dịch.ECCO vẫn khuyến cáo đối với nhóm bệnh nhân này vẫn nên phối hợp IX với thiopurine để dự phòng tạo kháng thể với chế phẩm sinh học cũng như nâng được nồng độ IFX trong máu từ đó duy trì hiệu quả điều trị. Chưa có nghiên cứu nào chứng minh tác dụng dược động học tương tự khi phối hợp adalimumab hoặc golimumab với thuốc điều hòa miễn dịch. Tài liệu tham khảo1. NagreF, Gionchetti PR, Eliakim R. và cộng sự. (2017). Third EuropeanEvidence-based consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and lleo- anal Pouch Disorders. J Crohns Colitis, 11(6), 649-670.2. De Dombal F.T. (1968), Ulcerative colitis: definition, historical background, aetiology, diagnosis, naturel history and local complications, Postgrad Med J,44(515), 684-692.3. Crohn B.B. (1962). An historic note on ulcerative colitis. Gastroenterology, 42, 366-367.4. Lichtenstein G.R., btv. (2014), Medical Therapy of Ulcerative Colitis,Springer-Verlag, New York.