Ghép tế bào gốc trong bệnh đa u tủy xương

Bài viết của Tiến sĩ, Bác sĩ Phạm Thị Việt Hương và Thạc sĩ Bác sĩ nội trú Nguyễn Đình Duy - Bác sĩ Huyết học – Ung thư - Đơn nguyên Huyết học và Trị liệu tế bào - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City Điều trị bệnh đa u tủy xương cần được thực hiện tại cơ sở y tế có chuyên khoa sâu về ung thư – huyết học, do các bác sĩ được đào tạo chuyên ngành huyết học ung thư và có kinh nghiệm điều trị hóa chất/ghép tế bào gốc tạo máu thực hiện, trong điều kiện có phòng cách ly đủ tiêu chuẩn, hồi sức huyết học, đủ chế phẩm máu và các thuốc điều trị chuyên khoa.
 1. Định nghĩa
 Đa u tủy xương (Multiple Myeloma: MM) là một bệnh ung thư huyết học, đặc trưng bởi sự gia tăng các tế bào ác tính dòng plasmo trong tủy xương cũng như tăng một loại globulin miễn dịch trong máu và nước tiểu. Sự tăng sinh tế bào ác tính và các globulin miễn dịch dẫn đến hậu quả tổn thương nhiều cơ quan như:Tổn thương xương tạo thành nhiều ổ tiêu xương dẫn đến gãy xương bệnh lýSuy thận, thiếu máuGiảm tiểu cầu và bạch cầuTăng canxi máuCác triệu chứng thần kinh, nhiễm trùng bội nhiễm...Nguyên nhân bệnh bạch cầu cấp còn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, theo nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy liều thấp phóng xạ, tiếp xúc với chất độc màu da cam làm tăng nguy cơ mắc bệnh.Các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân đa u tủy xương bao gồm:Hội chứng thiếu máu: Người bệnh mệt mỏi, xanh xao, hay chóng mặt, choáng ngất...;Tổn thương xương: Tiêu xương, đau xương, gãy xương bệnh lý và xuất hiện các u xươngSuy thận: Biểu hiện phù, tiểu ít, tăng creatinin huyết thanh,...;Tăng calci máu: người bệnh có biểu hiện táo bón, buồn nôn; đa niệu, suy thận; loạn thần, hôn mê; rối loạn nhịp tim...;Bệnh lý thần kinh: Có 3 loại tổn thương thường gặp là chèn ép rễ - tuỷ sống, bệnh lý thần kinh ngoại biên, thâm nhiễm thần kinh trung ương;Hội chứng nhiễm trùng: Sốt, môi khô, lưỡi bẩn, viêm loét kéo dài...;Tăng độ quánh máu: Người bệnh có biểu hiện khó thở, có những cơn thiếu máu cơ tim thoáng qua, huyết khối tĩnh mạch sâu, xuất huyết võng mạc, chảy máu mũi.Khi có những triệu chứng như trình bày ở trên, người bệnh cần được khám và tư vấn bởi các bác sĩ chuyên ngành Ung thư - Huyết học để làm thêm các xét nghiệm sàng lọc bao gồm các xét nghiệm cơ bản như:Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, huyết đồCác xét nghiệm về đông máu, sinh hóa máu cơ bản, protein toàn phần, định lượng albumin, định lượng globulin, LDHChụp X-Quang xương...Sau đó, nếu cần thiết sẽ làm thêm các xét nghiệm chuyên sâu hơn để chẩn đoán xác định bệnh gồm:Định lượng IgG, IgA, IgE, IgMĐo chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh và nước tiểuĐiện di protein huyết thanh và nước tiểuChọc hút dịch tủy xương làm tủy đồSinh thiết tủy xươngCông thức nhiễm sắc thể, các đột gen, phân loại miễn dịchSinh thiết mô u nhuộm hóa mô miễn dịchChụp cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp vi tính toàn thânChụp PET/CT hoặc PET/MRIBệnh có tỷ lệ tử vong cao trong thời gian sớm, một số có diễn biến mạn tính từ 2-5 năm sau đó tử vong. Nguyên nhân tử vong là do suy thận, nhiễm trùng huyết, sự lan rộng của khối u, nhồi máu cơ tim, bệnh phổi mạn tính, đái đường và đột quỵ đa số phát hiện ở giai đoạn muộn. Hiện nay với việc đi khám sức khỏe định kỳ sẽ giúp chẩn đoán sớm đa u tủy xương khi có bất thường trên xét nghiệm.
 2. Điều trị đa u tủy xương
 Điều trị bệnh đa u tủy xương cần được thực hiện tại cơ sở y tế có chuyên khoa sâu về ung thư – huyết học, do các bác sĩ được đào tạo chuyên ngành huyết học ung thư và có kinh nghiệm điều trị hóa chất/ghép tế bào gốc tạo máu thực hiện, trong điều kiện có phòng cách ly đủ tiêu chuẩn, hồi sức huyết học, có đủ chế phẩm máu và các thuốc điều trị chuyên khoa.Mục đích điều trị là tiêu diệt tối đa tế bào ác tính bằng các thuốc hóa chất, sau đó kéo dài thời gian lui bệnh bằng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu.     Mục tiêu đầu tiên của điều trị đa u tủy xương là tiêu diệt tối đa tế bào ác tính  Nguyên tắc điều trị:Điều trị hóa chất tấn công theo phác đồ tiêu chuẩn phụ thuộc vào người bệnh có chỉ định ghép tế bào gốc hay không;Ghép tế bào gốc tự thân khi người bệnh đủ điều kiện;Phối hợp với các thuốc thế hệ mới trong quá trình điều trị mang lại kết quả điều trị rất tốt;Điều trị duy trì.Trong đó, ghép tế bào gốc được coi là phương pháp tiêu chuẩn để điều trị đa u tủy xương, đem lại cơ hội kéo dài thời gian lui bệnh và trở về cuộc sống bình thường.
 3. Ghép tế bào gốc là gì?
 Trong bệnh đa u tủy xương, phương pháp điều trị bằng ghép tế bào gốc tự thân (autologous hematopoietic cell transplantation) là phương pháp được trung tâm điều trị trên khắp thế giới đưa vào hướng dẫn ngay khi xây dựng kế hoạch điều trị, việc người bệnh được ghép tế bào gốc sớm sẽ giúp kéo dài thời gian lui bệnh, trở về cuộc sống bình thường và kéo dài thời gian sống thêm. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh lợi ích của ghép tế bào gốc tự thân trong bệnh đa u tủy xương ngay cả trong thời đại có nhiều loại thuốc mới hiện nay.Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là phương pháp lấy chính tế bào gốc của người bệnh ghép lại cho người bệnh. Các tế bào gốc sẽ hỗ trợ và giúp phục hồi nhanh chóng hệ thống sinh máu của người bệnh sau hóa trị liệu liều cao, từ đó phòng tránh những biến chứng đe dọa tính mạng người bệnh.Người bệnh ngay sau khi được chẩn đoán đa u tủy xương sẽ được đánh giá và xem xét vấn kế hoạch ghép tế bào gốc ngay từ ban đầu để được điều trị bằng các phác đồ hóa chất tấn công phù hợp, quyết định ghép tế bào gốc dựa trên thể trạng người bệnh, chức năng các cơ quan và tình trạng bệnh. Sau khi điều trị tấn công, người bệnh đạt được lui bệnh sẽ tiến hành thu thập tế bào gốc bằng các phác đồ thu thập tế bào gốc.Sau khi thu thập đủ lượng tế bào gốc để cấy ghép, người bệnh sẽ được đánh giá lại các tiêu chí của chỉ định ghép tế bào gốc để quyết định thời điểm ghép tế bào gốc phù hợp.
 4. Cách thu thập tế bào gốc
 Lựa chọn nguồn tế bào gốc:Có 2 nguồn tế bào gốc được dùng ghép tế bào gốc tự thân là từ tủy xương và máu ngoại vi. Tuy nhiên, trong ghép tế bào gốc tự thân chủ yếu sử dụng nguồn tế bào gốc từ máu ngoại vi.Huy động, thu gom và lưu trữ bảo quản tế bào gốc máu ngoại vi nguồn tế bào gốc từ máu ngoại vi:Người bệnh sẽ được sử dụng phác đồ huy động tế bào gốc bằng thuốc kích bạch cầu hay có thể phối hợp hóa chất để “mồi” nhằm huy động và thu gom được lượng tế bào gốc đủ cho cuộc ghép. Sau đó, người bệnh sẽ được kiểm tra số lượng bạch cầu hàng ngày bằng xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu và đếm số lượng tế bào gốc trong đó.Sau khi số lượng tế bào gốc đạt ngưỡng yêu cầu, người hiến sẽ được gạn tách tế bào gốc ở máu ngoại vi bằng hệ thống máy gạn tách tế bào, người hiến tế bào gốc có thể gạn 2 – 3 lần đến khi đạt được số lượng tế bào gốc đủ cho cuộc ghép.Khối tế bào gốc sau khi được gạn tách từ người hiến tế bào gốc sẽ cần được xử lý trước khi truyền lại cho người người bệnh hoặc trước khi bảo quản âm sâu. Khối TBG sẽ được bảo quản bằng 2 phương pháp:Nhiệt độ 2°C đến 8°C: Chỉ trong thời hạn 72 giờ.Điều kiện âm sâu (-196 độ C): Có thể bảo quản trong thời gian dài, tuy nhiên cần cơ sở vật chất hiện đại.     Ghép tế bào gốc tự thân cần được lấy nguồn từ tủy xương và máu ngoại vi  5. Quy trình tiến hành ghép tế bào gốc
 Sau khi chuẩn bị được tế bào gốc, người bệnh sẽ tiến hành quá trình ghép tế bào gốc. Đầu tiên, người bệnh cần được điều trị tại buồng bệnh cách ly đặc biệt (đảm bảo vô khuẩn và có áp lực dương). Tiếp theo, người bệnh sẽ trải qua quá trình điều kiện hóa nhằm mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư kháng với hóa chất thông thường, nhưng không gây ra độc đối với các cơ quan không phải bệnh máu ở mức độ nguy hiểm tính mạng người bệnh. Hiện nay, phác đồ điều kiện hóa vẫn thường được sử dụng là dùng Melphalan.Khối tế bào gốc sẽ được truyền tĩnh mạch sau khi kết thúc điều kiện hóa 24 – 48 giờ. Người bệnh sẽ được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu sinh tồn trong suốt quá trình này.Sau khi được điều kiện hóa và truyền tế bào gốc, người bệnh sẽ trải qua một giai đoạn mà lượng các tế bào hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu rất thấp, các bác sĩ gọi đó là giai đoạn suy tủy. Đó là do các thuốc sử dụng trong điều kiện hóa đã tiêu diệt tế bào ung thư, tuy nhiên nó cũng gây tổn hại cho các quần thể tế bào sinh trưởng nhanh như trong hệ tạo máu. Trong khi đó, khối tế bào gốc vừa được truyền vào bệnh nhân sẽ cần thời gian để tái tạo lại hệ tạo máu mới, các bác sĩ gọi là mọc mảnh ghép. Trong ghép tế bào gốc tự thân, người bệnh sẽ dùng thuốc kích bạch cầu để giảm thời gian suy tủy xuống và để mảnh ghép mọc nhanh hơn. Tùy thuộc vào mỗi người bệnh, nguồn tế bào gốc mà thời gian mọc mảnh ghép với mỗi người bệnh là khác nhau.Trong thời gian này, người bệnh có nguy cơ cao thiếu máu, chảy máu và bị nhiễm trùng. Do đó, họ cần được chăm sóc và theo dõi nghiêm ngặt, dự phòng các biến chứng, bù các chế phẩm máu kịp thời
 6. Tác dụng không mong muốn trong truyền tế bào gốc
 Biến chứng chảy máu:Thường gặp khi truyền tế bào gốc từ tủy xương do được bảo quản bằng chất chống đông heparin. Với người bệnh có nguy cơ cao, khối tế bào gốc tủy xương nên được cô đặc và rửa để loại heparin hoặc sử dụng ACD (acid citrate dextrose) thay thế heparin khi thu gom tế bào gốc.Sốt:Do nhiễm trùng khối tế bào gốc: Thường sốt cao, có thể có sốc nhiễm khuẩn; cần xử trí khẩn trương bằng cách cấy bệnh phẩm lấy từ túi tế bào gốc để tìm nguyên nhân và điều trị kháng sinh phổ rộng ngay từ đầu cho đến khi cấy máu âm tính hay đến khi xác định nguyên nhân gây bệnh.Do các cytokine được tiết ra trong quá trình thu gom, xử lý và bảo quản: Sốt mức độ nhẹ không kèm rét run, tụt huyết áp hay những triệu chứng gợi ý nhiễm trùng. Nên truyền hết khối tế bào gốc, xử trí hạ sốt.Quá tải dịch: Tránh biến chứng quá tải dịch bằng cách truyền chậm và cho lợi tiểu     Người bệnh có thể bị sốt sau ghép tế bào gốc do nhiễm trùng, quá tải dịch,...  Độc chất bảo quản tế bào gốc (DMSO):Biểu hiện: Nôn, buồn nôn, ban đỏ ở da, mẩn ngứa, đau đầu, chóng mặt, thay đổi huyết áp và nhịp tim; xử lý bằng cách truyền chậm TBG. Nếu tụt huyết áp cần phải tăng truyền dịch muối với tốc độ nhanh. Nếu sau 20 phút triệu chứng còn nặng và không cải thiện cân nhắc cho dopamine. Nếu triệu chứng còn nặng phải loại chất bảo quản DMSO khỏi khối tế bào gốc.Có thể có loạn nhịp tim như rung nhĩ, nhịp tim chậm; có thể biểu hiện tụt huyết áp hoặc tăng huyết áp và suy thận. Tất cả các người bệnh phải được theo dõi chức năng tim trong quá trình truyền TBG.Đau:Chủ yếu do tác dụng phụ của thuốc kích bạch cầu, người bệnh có cảm giác đau xương, đau cơ, đau đầu,.... Các triệu chứng sẽ hết khi ngừng sử dụng thuốc kích bạch cầu.Nhiễm trùng:Trong giai đoạn suy tủy hạ bạch cầu, hệ miễn dịch của người bệnh gần như không có nên khả năng bị nhiễm trùng rất cao do các vi khuẩn cơ hội trong chính cơ thể cũng như bên ngoài xâm nhập vào. Cùng với đó, người bệnh có nguy cơ nhiễm các virus CMV, EBV là những virus cơ hội khi người bệnh không còn sức miễn dịch mà bùng phát lênTổn thương cơ quan:Tổn thương các cơ quan do tác dụng phụ của hóa chất, chủ yếu hay gặp ở đường tiêu hóa là loét miệng họng, nôn, tiêu chảy.Ngoài ra, một số người bệnh có thể gặp tình trạng tăng men gan. Tuy nhiên, các tổn thương này sẽ đều hồi phục sau khi cuộc ghép thành công.
 7. Điều trị hỗ trợ
 Truyền máu hỗ trợ:Người bệnh cần được truyền chế phẩm hồng cầu, tiểu cầu khi có chỉ định. Chủ yếu cần dùng chế phẩm máu hỗ trợ trong giai đoạn suy tủy và mảnh ghép chưa mọc.Dinh dưỡng:Chế độ dinh dưỡng cho người bệnh được thực hiện theo nguyên tắc an toàn, tức là dinh dưỡng được đảm bảo vô trùng tuyệt đối. Tất cả thức ăn đều được đun nóng lại bằng lò vi sóng trước khi người bệnh ăn.Dinh dưỡng bằng truyền tĩnh mạch được chỉ định khi có biểu hiện: Rối loạn chức năng hệ tiêu hóa; loét miệng họng; suy dinh dưỡng nặng. Khi đó, người bệnh sẽ nhận dung dịch nuôi dưỡng bao gồm: albumin của người; dung dịch đường, mỡ và đạm qua đường truyền.Tâm lý:Do ghép tế bào gốc là quá trình điều trị lâu dài và phải trải qua hóa trị liệu cao, cơ thể người bệnh sẽ mệt mỏi và có những stress. Do đó, vấn đề chăm sóc về tinh thần cho người bệnh rất quan trọng, giúp người bệnh vượt qua được những khó khăn trong bệnh tật cũng như kết quả điều trị được tốt đẹp, hoàn hảo hơn.Sau khi ghép tế bào gốc thành công, người bệnh cần tái khám định kỳ 1 tháng/lần trong 6 tháng đầu. Sau đó 3 tháng/lần trong một năm tiếp theo. Nếu tình trạng ổn định sẽ kéo dãn 6 tháng/lần rồi 1 năm/lần khám.     Thức ăn được cung cấp cho người ghép tế bào gốc cần vô trùng tuyệt đối  Tóm lại, tỷ lệ bệnh và tử vong do quá trình ghép tế bào gốc tự thân rất thấp, thường dưới 5%, chủ yếu là do nguyên nhân nhiễm trùng và điều này có thể dự phòng được nếu người bệnh được điều trị ở cơ sở y tế có phòng điều trị tiêu chuẩn hiện đại, môi trường đảm bảo vô khuẩn.