Điều trị khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp của đại tràng và trực tràng

Bài được viết bởi Thạc sĩ - Bác sĩ Mai Viễn Phương - Trưởng Đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh và Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. Các khối u hỗn hợp của đại tràng và trực tràng, bao gồm sự kết hợp của các yếu tố biểu mô và nội tiết có tiềm năng lành tính và ác tính là loại u hiếm gặp. Những khối u này có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trong đường tiêu hóa và thường được chẩn đoán tình cờ. Do tính hiếm và tính không đồng nhất rõ rệt của các khối u hỗn hợp này của đại tràng và trực tràng với các kiểu hình mô học khác nhau việc thiết lập các hướng dẫn cho các chiến lược quản lý tối ưu vẫn đang còn là một thách thức.Chữ viết tắt: MEEN: U nội tiết biểu mô hỗn hợp; MANEC: Ung thư biểu mô tuyến nội tiết thần kinh hỗn hợp; MANET: U tuyến nội tiết thần kinh hỗn hợp; NET 1: Khối u thần kinh nội tiết cấp 1; NET2: Khối u thần kinh nội tiết cấp 2; NET3: Khối u thần kinh nội tiết cấp 3; NEC: Ung thư biểu mô nội tiết thần kinh. MiNEN: U thần kinh hỗn hợp không thần kinh nội tiết.
 1. Chiến lược quản lý tối ưu
 Nhiều trường hợp u nội tiết biểu mô hỗn hợp (MEEN) ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc có thể có di căn đồng bộ. Bệnh tái phát cũng diễn biến mạnh mẽ, phát triển ở giai đoạn nhanh và di căn đến nhiều vị trí. Mặc dù cả hai thành phần đều có thể di căn nhưng thường là thành phần kém biệt hóa.Di căn hạch được phát hiện ở 72% bệnh nhân, 20% có di căn xa, trong khi tất cả các trường hợp đều có biểu hiện xâm lấn mạch bạch huyết. Các vị trí di căn xa thường được báo cáo nhất là gan, hạch cạnh động mạch chủ, xương và phổi, sau đó là phúc mạc. Phân loại mô học của khối u nguyên phát không phải là yếu tố dự đoán chính xác cho kiểu di căn. Như đã thảo luận trước đây, thi thoảng có thể gặp các kiểu di căn bất thường từ các MEEN đại trực tràng đến não, màng não hoặc hạch bẹn. Trong trường hợp MEEN di căn, việc điều trị nên nhắm vào các thành phần hiện diện trong di căn, tùy thuộc vào mức độ ác tính tương ứng của chúng.Chiến lược quản lý tối ưu cho những bệnh nhân mắc các bệnh u nội tiết biểu mô hỗn hợp không được xác định do tính hiếm của chúng. Đa số các trường hợp - lên đến 92,5% - được phẫu thuật cắt bỏ với mục đích chữa bệnh. Phẫu thuật cắt bỏ R0 với biên âm thích hợp là mục tiêu cho các bệnh lý khu trú có hoặc không có liên quan tới vùng cục bộ hoặc bệnh tiến triển tại chỗ.Phương pháp phẫu thuật được điều chỉnh tùy thuộc vào vị trí và mức độ của bệnh. Thường thì phẫu thuật có thể được thực hiện để nhắm mục tiêu vào cả tổn thương nguyên phát và di căn. Những bệnh nhân có biểu hiện của bệnh không di căn thì không thể thực hiện phẫu thuật cắt bỏ vì tỷ lệ thương vong không cho phép. Những người có bệnh di căn được đánh giá theo từng trường hợp cụ thể để có phương pháp điều trị tốt nhất, phẫu thuật (chỉ được thực hiện 13,8% trong điều kiện giảm nhẹ) có thể không phải là lựa chọn duy nhất cho hầu hết bệnh nhân mắc bệnh di căn.Ở những bệnh nhân này, hóa trị trước phẫu thuật hoặc hóa trị bổ trợ có hoặc không có bức xạ để phẫu thuật chuyển đổi di căn gan, phẫu thuật bóc tách khối u nguyên phát, liệu pháp cắt bỏ hoặc hóa trị nhắm vào bệnh di căn được sử dụng. Nâng cao nhận thức của bác sĩ về thuật ngữ và phạm vi của MEENs / MiNENs đóng một phần quan trọng trong các quyết định điều trị tối ưu. Mặc dù biểu hiện bệnh và việc phẫu thuật của MEENs / MiNENs tương tự như của ung thư biểu mô tuyến đơn thuần, khuyến cáo dành cho từng trường hợp cần được thảo luận đa mô thức, cả tiền phẫu và hậu phẫu để xử lý toàn diện ngay khi chẩn đoán được xác nhận.
 2. Xạ trị kết hợp với hóa trị liệu
 Xạ trị kết hợp với hóa trị liệu có vai trò quan trọng trong các tổn thương trực tràng tiến triển tại chỗ hoặc rõ ràng ở hạch. Những trường hợp này được điều trị bằng các phác đồ tiền phẫu được thiết lập tốt trong bối cảnh hội đồng khối u đa mô thức đã thảo luận và thống nhất phương án xử lý cho từng trường hợp. Phác đồ chiếu xạ bổ trợ trước phẫu thuật có một tầm quan trọng đặc biệt cho các tổn thương trực tràng, với mục đích chính là làm giảm các khối u cồng kềnh để phẫu thuật cắt bỏ ung thư hiệu quả hơn, phù hợp với tiêu chuẩn vàng trong điều trị ung thư trực tràng để giảm thiểu tái phát cục bộ. Không có quy trình đặc biệt nào dành riêng cho các khối u có mô học hỗn hợp của các thành phần biểu mô và nội tiết.Vai trò của hóa trị:Gần 40% trường hợp NEC dạ dày tụy (GEP) có chứa các thành phần không phải nội tiết thần kinh; bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vòng signet và hiếm hơn là ung thư tế bào vảy với tiêu chí cắt bỏ 30% của WHO. Trong hầu hết các trường hợp MiNEN, cả thành phần nội tiết thần kinh và không phải nội tiết thần kinh đều kém biệt hóa. Thành phần nội tiết thần kinh có các chỉ số tăng sinh trong cùng phạm vi với NEC nhưng hiếm khi một hoặc cả hai thành phần có thể được biệt hóa tốt.Các biểu hiện lâm sàng của bệnh phần lớn phụ thuộc vào thành phần nội tiết thần kinh trong khối u nội tiết thần kinh cấp cao. Thành phần ung thư biểu mô tuyến chỉ ảnh hưởng đến kết quả trong trường hợp có một trong hai thành phần nội tiết thần kinh biệt hóa tốt. MiNEN với các thành phần nội tiết thần kinh biệt hóa tốt nên được coi là ung thư biểu mô tuyến trực tràng thông thường. Trong khi MiNEN với thành phần nội tiết thần kinh biệt hóa kém, thực thể phổ biến hơn, nên được coi là ung thư biểu mô nội tiết thần kinh.     Xạ trị hết hợp với hóa trị là phương pháp điều trị khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp đại trực tràng hiệu quả  Gần đây, vai trò của các chất tương tự somatostatin đối với các khối u biệt hóa tốt cấp thấp G1, G2 đã được đề xuất trong MANETs vì sự biểu hiện của SSTR-5 (thụ thể somatostatin 5) lần lượt là 81,8% và 60% ở khối u G1 và khối u G2. Vai trò của chúng (nếu có) trong PDNEC (ung thư biểu mô nội tiết thần kinh biệt hóa kém) vẫn chưa được khám phá.Watanabe và cộng sự báo cáo rằng, phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch các tổn thương di căn ở 9 bệnh nhân bị MiNEN tái phát cho thấy có thành phần ung thư nội tiết thần kinh ở 5 bệnh nhân và thành phần ung thư tuyến ở 4 bệnh nhân. Những kết quả này chỉ ra rằng, ở hầu hết bệnh nhân bị MiNEN, chỉ có một trong hai thành phần di căn và mô học của di căn xa cần được xác nhận bằng sinh thiết trước khi lập kế hoạch chiến lược toàn thân để quản lý bệnh di căn. Hiện tại, hầu hết các trường hợp MiNEN được điều trị tương tự như NEC thuần túy vì thành phần nội tiết thần kinh hầu hết là biệt hóa kém và ở cấp độ cao.
 3. Điều trị toàn thân
 Hiện tại, dữ liệu tương lai còn thiếu để hướng dẫn các tác giả đưa ra quyết định điều trị đối với GEP NEC hoặc MiNEN cấp cao. Nếu thành phần nội tiết thần kinh là cao cấp và kém biệt hóa thì các đề xuất điều trị hiện tại chủ yếu dựa trên dữ liệu hồi cứu và ngoại suy dữ liệu từ bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) do có những điểm tương đồng về hành vi sinh học.Bệnh nhân GEP NEC thường có tiên lượng xấu với tiến triển bệnh nhanh chóng. Điều trị đa phương thức được khuyến khích cho hầu hết bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn đầu / bệnh khu trú. Đây là những khối u có đáp ứng với hóa trị và hóa trị platin được coi là xương sống của quá trình điều trị cho cả giai đoạn đầu và giai đoạn sau GEP NEC.(1) Điều trị toàn thân đối với bệnh khu trú:Đối với bệnh ở giai đoạn sớm, có khả năng nối lại, phẫu thuật cắt bỏ, sau đó là 4 đến 6 chu kỳ điều trị toàn thân bổ trợ bằng thuốc platinum (cisplatin / carboplatin) cộng với etoposide thường được sử dụng tương tự như phác đồ SCLC.Các khuyến cáo của Hiệp hội u thần kinh nội tiết Bắc Mỹ (NANETS) đề nghị sử dụng 4 - 6 chu kỳ hóa trị bổ trợ với thuốc platinum (cisplatin / carboplatin) cộng với etoposide. Dữ liệu hiện có trong SCLC (ung thư biểu mô tế bào nhỏ) giai đoạn hạn chế gợi ý rằng, carboplatin và cisplatin tương đương nhau về tỷ lệ sống thêm toàn bộ, tỷ lệ sống thêm không tiến triển, tỷ lệ đáp ứng khách quan nhưng cấu hình độc tính khác nhau. Carboplatin gây ra nhiều độc tính huyết học cấp 3 – 4 trong khi Cisplatin chủ yếu gây độc thần kinh và độc tính trên thận.Vai trò của xạ trị bổ trợ:Chiếu xạ bổ trợ là hợp lý nếu nguy cơ tái phát cục bộ cao, tùy thuộc vào vị trí giải phẫu của khối u (ví dụ như trực tràng). Tuy nhiên, các đợt tái phát xa thường xuyên hơn các đợt tái phát cục bộ.(2) Điều trị toàn thân đối với bệnh di căn:Đối với bệnh di căn, việc điều trị hóa trị liệu giảm nhẹ sớm là điều cần thiết do tính chất tích cực của các thành phần nội tiết thần kinh cấp cao. Hóa trị chuẩn bao gồm platin cộng với etoposide.Trong một nghiên cứu hồi cứu của nhóm bệnh nhân GI NEC (ung thư biểu mô nội tiết thần kinh đường tiêu hóa trên) ở Bắc Âu, platinum cộng với etoposide được kê cho 252 bệnh nhân, 82/252 đã thuyên giảm hoàn toàn. Thời gian sống thêm trung bình là 11 tháng ở những người được hóa trị liệu giảm nhẹ so với 1 tháng ở 53 bệnh nhân được chăm sóc hỗ trợ tốt nhất. Tỷ lệ đáp ứng với hóa trị liệu ban đầu là 31% và 33% khi bệnh ổn định. Những người có Ki-67 <55% có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn (15% so với 42%) nhưng sống sót tốt hơn so với bệnh nhân có Ki-67> 55% (14 so với 10 tháng). Các yếu tố tiên lượng tiêu cực nhất đối với khả năng sống sót là tình trạng hoạt động kém, khối u đại trực tràng nguyên phát và tiểu cầu hoặc nồng độ LDH tăng cao.     Điều trị toàn thân là một trong những phương pháp điều trị khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp đại trực tràng  4. Kết luận
 U nội tiết biểu mô hỗn hợp của đại tràng và trực tràng là những thực thể hiếm gặp ít được hiểu biết bao gồm một loạt các khối u không đồng nhất với nhiều loại kết hợp dẫn đến các khối u có tiềm năng ác tính cấp cao, trung bình hoặc thấp. Thuật ngữ mới được sửa đổi được đề xuất này của u nội tiết biểu mô hỗn hợp sẽ giải quyết rào cản lớn nhất về sự nhầm lẫn và phân loại sai gây ra những loại ung thư đại trực tràng hiếm gặp này. Do đó, nó sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đa tổ chức trong tương lai để phát triển và đánh giá các chiến lược điều trị mới hơn.Hãy theo dõi trang web: Vinmec.com thường xuyên để cập nhật nhiều thông tin hữu ích khác. Tài liệu tham khảo:Kanthan R, Tharmaradinam S, Asif T, Ahmed S, Kanthan SC. Mixed epithelial endocrine neoplasms of the colon and rectum – An evolution over time: A systematic review. World J Gastroenterol 2020; 26(34): 5181-5206 [PMID: 32982118 DOI: 10.3748/wjg.v26.i34.5181]