Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý tăng bạch cầu ái toan ở thực quản đáp ứng với thuốc ức chế bơm proton

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (viết tắt là EoE) là một bệnh thực quản mãn tính mới nổi, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1993, với tỷ lệ mắc và phổ biến ngày càng tăng ở các nước phương Tây. Theo đó, tăng bạch cầu ái toan thực quản khi tiếp xúc với nồng độ axit tại thực quản cao khi theo dõi pH thực quản hoặc đáp ứng với liệu pháp ức chế bơm proton (PPI) là bệnh lý viêm thực quản trào ngược (GERD), trong khi theo dõi pH bình thường hoặc không đáp ứng với PPI là viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (EoE).Các thuật ngữ viết tắtEoE: Eosinophilic esophagitis: Viêm thực quản tăng esinophilGERD: Gastroesophageal reflux disease: Bệnh lý viêm thực quản trào ngượcIL: Interleukin: yếu tố InterleukinPPI: Proton pump inhibitor: Thuốc ức chế bơm ProtonPPI-REE: Proton pump inhibitor-responsive esophagal: bệnh lý viêm thực quản đáp ứng thuốc ức chế bơm ProtonEosinophilia: bạch cầu ái toanVTQBCAT: viêm thực quản bạch cầu ái toan     Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (viết tắt là EoE) là một bệnh thực quản mãn tính mới nổi  1. Tổng quan
 Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (viết tắt là EoE) là một bệnh thực quản mãn tính mới nổi, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1993, với tỷ lệ mắc và phổ biến ngày càng tăng ở các nước phương Tây. Trong những năm 80 và đầu những năm 90, tăng bạch cầu ái toan thực quản dày đặc ở thức quản chủ yếu có liên quan đến bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD). Trong 15 năm tiếp theo, EoE và GERD được coi là những thực thể riêng biệt: Tăng bạch cầu ái toan thực quản khi tiếp xúc với nồng độ axit tại thực quản cao khi theo dõi pH thực quản hoặc đáp ứng với liệu pháp ức chế bơm proton (PPI) là GERD, trong khi theo dõi pH bình thường hoặc không đáp ứng với PPI là EoE.Các hướng dẫn cập nhật vào năm 2011 đã mô tả một kiểu hình bệnh lý mới, tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với chất ức chế bơm proton (PPI-REE), đề cập đến những bệnh nhân dường như có EoE trên lâm sàng, nhưng đã thuyên giảm hoàn toàn sau khi điều trị bằng PPI. Hiện tại, PPI-REE phải được loại trừ chính thức trước khi chẩn đoán EoE, vì 30-40% bệnh nhân nghi ngờ EoE cuối cùng được chẩn đoán với PPI-REE.
 2. Những tiến bộ trong sinh bệnh học của bệnh lý PPI-PREE
 Giả thuyết phổ biến để giải thích PPI-REE là GERD cùng tồn tại có thể là sự kiện mồi, cho phép sự xâm nhập tiềm ẩn của các phân tử gây dị ứng có nguồn gốc từ thực phẩm thông qua tổn thương hàng rào biểu mô do axit gây ra. Do đó, tổn thương biểu mô do GERD gây ra có thể làm lộ các lớp sâu hơn của biểu mô vảy thực quản đối với các kháng nguyên mà thông thường không thể xâm nhập vào niêm mạc bình thường. Điều này lần lượt có thể dẫn đến việc nhận biết kháng nguyên một cách dễ dàng bằng cách trình bày kháng nguyên tế bào. Tuy nhiên, bằng chứng mới nổi chứng minh rằng EoE và các nhóm PPI-REE thậm chí có thể liên quan chặt chẽ hơn như PPI liệu pháp không chỉ phục hồi tính toàn vẹn của biểu mô thực quản, mà còn cũng có thể làm giảm con đường viêm bằng cách điều tiết giảm biểu hiện gen của chemokine Th2 và cytokine.     Trong những năm 80 và đầu những năm 90, tăng bạch cầu ái toan thực quản dày đặc ở thức quản chủ yếu có liên quan đến bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD)  3. PPI phục hồi một phần chức năng hàng rào biểu mô của niêm mạc thực quản
 Mặc dù sự phục hồi của hàng rào biểu mô thực quản là giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất đối với giải thích sự tồn tại của PPI-REE, nghiên cứu đầu tiên giải quyết vấn đề này một cách khách quan ở EoE vừa được công bố gần đây. Mười sáu bệnh nhân có bạch cầu ái toan thực quản > 15 bạch cầu ái toan/ quang trường được so sánh với mười một bệnh nhân đối chứng lúc ban đầu. Tính toàn vẹn của niêm mạc thực quản được đo ở thực quản xa, phương pháp đánh giá là dùng đầu dò phổ có kháng trở mô trong quá trình nội soi và xem xét mô bệnh học: 2 mẫu sinh thiết được lấy qua nội soi để phân tích bằng kính hiển vi điện tử về tiêu chuẩn tăng khoảng cách khoảng gian bào và 4 mẫu sinh thiết để đo điện trở xuyên biểu mô và thông lượng xuyên niêm mạc của các phân tử được đánh dấu huỳnh quang có kích thước 0,3 và 40 kDa (tương tự như kích thước của chất gây dị ứng thực phẩm).Ở bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan thực quản, tất cả các phép đo về tính toàn vẹn của niêm mạc đều bị suy giảm đáng kể khi so sánh với các đối chứng. Bệnh nhân thực quản tăng bạch cầu ái toan sau đó được cho dùng omeprazole 40 mg hai lần hàng ngày và được đánh giá lại 8 tuần sau đó. Sau liệu pháp ức chế axit, tính toàn vẹn của niêm mạc đã được khôi phục một phần ở PPI-REE, nhưng không xảy ra ở bệnh nhân EoE. Các tác giả kết luận rằng sự suy giảm tính toàn vẹn của niêm mạc trong PPI-REE có thể là do GERD, trong khi nó có thể liên quan đến tuyển dụng tế bào viêm trong EoE. Do đó, điều này nghiên cứu cho thấy rằng sự tiếp xúc của biểu mô thực quản có axit trào ngược ở bệnh nhân PPI-REE, do biểu mô suy giảm hàng rào, có thể là “tác động” đầu tiên trong sự phát triển của bạch cầu ái toan thực quản.
 4. GERD có thể do tổn thương qua trung gian cytokine từ phản ứng miễn dịch Th2?
 Viêm thực quản trào ngược được cho là do tác dụng ăn mòn trực tiếp của axit dịch vị trào ngược lên tế bào biểu mô thực quản. Năm 2009, một nghiên cứu thử nghiệm chứng minh rằng GERD gây ra viêm thực quản thông qua cơ chế trung gian cytokine thay vì trực tiếp tổn thương biểu mô. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã quan sát rằng sau khi phẫu thuật giảm trào ngược, mô học đầu tiên phản ứng viêm được phát hiện là sự thâm nhiễm tế bào lympho của lớp dưới niêm mạc tiến triển đến niêm mạc bề mặt. Điều thú vị là sự ăn mòn niêm mạc không xuất hiện cho đến tuần hậu phẫu 4. Những phát hiện này cho thấy rằng viêm thực quản trào ngược phát triển chủ yếu như một bệnh liên quan đến miễn dịch chấn thương chứ không chỉ là tổn thương do hóa chất ăn mòn. Trong vấn đề này, một nghiên cứu thử nghiệm gần đây đã chỉ ra rằng biểu hiện eotaxin-3 trong nuôi cấy tế bào GERD và EoE là tương tự khi được kích thích bằng cytokine Th2, nâng cao khả năng bệnh nhân dị ứng có nguy cơ bị EoE, chấn thương gây ra bởi trào ngược có thể được chuyển hướng sang một con đường viêm thay thế (phản ứng miễn dịch Th2) hơn là điển hình của viêm thực quản ăn mòn (đáp ứng miễn dịch Th1). Điều này giả thuyết sẽ giải thích cả sự vắng mặt của các đặc điểm phân biệt với EoE và đáp ứng với liệu pháp PPI trong PPIREE. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để đánh giá đầy đủ điều này.     Viêm thực quản trào ngược được cho là do tác dụng ăn mòn trực tiếp của axit dịch vị trào ngược lên tế bào biểu mô thực quản  5. Ảnh hưởng của liệu pháp PPI đối với viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan
 Eotaxin-3 là chất hóa hướng động bạch cầu ái toan mạnh, đóng một vai trò quan trọng trong việc vận chuyển bạch cầu ái toan đến thực quản trong EoE. Sự biểu hiện của eotaxin-3 được kích thích bởi Th2 cytokine, chẳng hạn như IL-4, IL-5 và IL-13 (thường được sản xuất quá mức trong các bệnh dị ứng), có tác dụng trung gian bởi bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt quá trình phiên mã. Nghiên cứu dịch mã mới nổi gần đây đã chứng minh rằng PPI có thể làm giảm sự tuyển dụng bạch cầu ái toan, độc lập với tác dụng ức chế axit của chúng. Vào năm 2013, một nghiên cứu thử nghiệm đã chứng minh rằng omeprazole ngăn chặn Th2 biểu hiện eotaxin-3 do cytokine kích thích trong thực quản nuôi cấy tế bào vảy từ cả bệnh nhân GERD và EoE. Nhóm tương tự sau đó đã báo cáo rằng sự ức chế IL-4 và IL-13 kích thích biểu hiện eotaxin-3 trong thực quản EoE tế bào được trung gian thông qua sự ngăn chặn STAT6. Khi các thí nghiệm này được tiến hành bằng cách sử dụng tế bào biểu mô thực quản được nuôi cấy trong ống nghiệm, PPI quan sát được tác dụng độc lập với tác dụng của chúng đối với axit dịch vị sản xuất. Nhìn chung, những nghiên cứu sau này cho thấy PPI có thể có tác dụng chống viêm độc lập với tác dụng của chúng về tiết axit và nghi ngờ giả định rằng phản ứng tích cực với liệu pháp PPI nhất thiết phải thiết lập chẩn đoán GERD. Hỗ trợ hướng điều tra này, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh lần đầu tiên trong phòng thí nghiệm rằng liệu pháp PPI trong PPI-REE điều chỉnh giảm đáng kể biểu hiện gen của các dấu hiệu viêm Th2 ở xa và thực quản gần, tương tự như những phát hiện được quan sát ở bệnh nhân EoE sau khi dùng steroid tại chỗ. Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây cũng cho thấy khả năng của liệu pháp PPI đối với biểu hiện gen gần như đảo ngược liên quan đến PPI-REE đặc biệt là liên quan đến các tính năng cổ điển của dị ứng viêm. Tài liệu tham khảoJavier Molina-Infante,David A. Katzka and Evan S. Dellon. Proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia: A historical perspective on a novel and evolving entity. Rev esp enfeRm dig(Madrid Vol. 107, N.o 1, pp. 29-36, 2015