Các gen nguy cơ gây bệnh Alzheimer tập trung tại microglia

Bài viết được viết bởi BS Phạm Anh Tuấn, Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec
 DNA của chúng ta quyết định một phần lớn nguy cơ mắc bệnh Alzheimer, nhưng vẫn chưa rõ có bao nhiêu yếu tố nguy cơ di truyền góp phần gây ra bệnh. Một nhóm nghiên cứu do Giáo sư Bart De Strooper (VIB-KU Leuven) và Tiến sĩ Mark Fiers dẫn đầu hiện đã chỉ ra rằng nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến các tế bào bảo quản bộ não- microglia- và đặc biệt hơn là phản ứng của chúng với amyloid-beta, một trong những protein tích tụ trong não của bệnh nhân Alzheimer. Các tác động riêng lẻ của các biến đổi di truyền nhỏ có thể là không đáng kể, nhưng sự kết hợp của hàng trăm thay đổi tinh vi như vậy có thể đảo lộn sự cân bằng và gây ra bệnh tật.Tại sao một số người mắc bệnh Alzheimer trong khi những người khác thì không, ngay cả khi đã rất già? Mặc dù, qua nhiều thập kỷ nghiên cứu, chúng ta vẫn chưa biết câu trả lời đầy đủ cho câu hỏi này. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy khoảng 2/3 nguy cơ mắc bệnh Alzheimer của một người được xác định do di truyền. Một vài chục gen nguy cơ đã được xác định, tuy nhiên, bằng chứng gần đây cho thấy có thể có hàng trăm biến đổi di truyền bổ sung mà mỗi biến đổi đó đóng góp một phần nhỏ nhưng lại đáng kể vào nguy cơ bệnh tật.
 1. Từ gen nguy cơ đến cơ chế biểu hiện bệnh
 Bart De Strooper (VIB-KU Leuven) đã nghiên cứu cơ chế bệnh Alzheimer trong nhiều thập kỷ. Nhóm của ông cố gắng tìm hiểu xem nguy cơ di truyền liên quan để giúp chúng ta hiểu về cách căn bệnh phát triển trong não. Hai câu hỏi quan trọng nảy sinh từ vô số nghiên cứu di truyền: Đầu tiên, mối liên hệ giữa các gen nguy cơ gây bệnh Alzheimer với các mảng amyloid-beta hoặc đám rối tau mà chúng ta tìm thấy trong não của người bệnh Alzheimer; và thứ hai, hoặc chúng đều tham gia vào một con đường tín hiệu tế bào/phân tử trung tâm, hoặc chúng có mặt trong các con đường song song, và đều dẫn đến bệnh Alzheimer?     DNA của chúng ta quyết định một phần lớn nguy cơ mắc bệnh Alzheimer  Các nhà nghiên cứu đã tìm hiểu khi nào các gen này được biểu hiện và cụ thể là chúng có phản ứng với tình trạng bệnh lý tau hay amyloid-Beta. Mark Fiers, đồng tác giả của nghiên cứu, giải thích: “Khi nói đến rủi ro, bạn luôn cần tính đến bối cảnh. "Nếu bạn không thắt dây an toàn trong xe, không có vấn đề gì miễn là bạn không gặp tai nạn". Với tư duy này, các nhà nghiên cứu nhằm mục đích tìm hiểu nguy cơ di truyền đối với bệnh Alzheimer xuất hiện trong trường hợp nào. Fiers cho rằng, hầu hết mọi người đều phát triển một số mức độ bệnh lý Alzheimer trong não, tức là có mảng amyloid-beta và đám rối tau, tuy nhiên, một số người vẫn khỏe mạnh về mặt nhận thức mặc dù có tải trọng bệnh lý cao, trong khi những người khác phát triển các triệu chứng Alzheimer khá nhanh.Annerieke Sierksma, nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của De Strooper cho biết: Để có thêm thông tin chi tiết, họ đã kiểm tra sự biểu hiện gen trong hai mô hình chuột khác nhau của bệnh Alzheimer, một mô hình biểu hiện amyloid-beta và mô hình bệnh lý tau, ở các độ tuổi khác nhau. Nghiên cứu đã xác định rằng nhiều gen liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Alzheimer đặc biệt đáp ứng với amyloid-beta nhưng không phản ứng với bệnh lý tau.
 2. Trạng thái kích hoạt ở microglia
 Nhóm nghiên cứu đã xác định được 11 gen nguy cơ mới điều hòa tăng đáng kể khi đối mặt với sự gia tăng nồng độ amyloid-beta. Tất cả những gen này được biểu hiện trong microglia, tế bào đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ não bộ.     11 gen ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh Alzheimer đều được biểu hiện trong microglia  Nghiên cứu xác nhận rằng microglia tiếp xúc với amyloid-beta chuyển mạnh sang trạng thái kích hoạt, điều này xảy ra ở mức độ thấp hơn nhiều ở chuột tau. Những kết quả mới này chỉ ra rằng một phần lớn nguy cơ di truyền của bệnh Alzheimer liên quan đến phản ứng của microglia đối với amyloid-beta.
 3. Yếu tố nguy cơ di truyền
 Liệu chúng ta có nên xem xét lại quan điểm dựa trên gen cổ điển, nơi một số đột biến hoặc biến đổi di truyền dẫn đến bệnh tật? De Strooper nêu quan điểm rằng: "Một biến thể di truyền đơn lẻ trong một mạng lưới chức năng sẽ không dẫn đến bệnh tật. Tuy nhiên, nhiều biến thể trong cùng một mạng lưới có thể gây ra sự xáo trộn cân bằng dẫn đến một căn bệnh. Một giả thuyết như vậy cũng có thể giải thích câu hỏi hóc búa rằng một số những người có nhiều amyloid-beta trong não của họ nhưng không phát triển các triệu chứng lâm sàng. "     Nhiều biến thể trong cùng một mạng lưới mới có thể là nguyên nhân gây ra bệnh  Fiers chỉ ra them, mặc dù amyloid-beta có thể là tác nhân gây ra bệnh, nhưng tác động di truyền của microglia và có thể là cả các loại tế bào khác sẽ quyết định liệu tình trạng bệnh lý có xảy ra hay không. Do đó, việc xác định những biến đổi di truyền nào là yếu tố quan trọng đối với những rối loạn mạng lưới như vậy và cách chúng làm thay đổi biểu hiện gen vẫn còn là thách thức lớn tiếp theo.
 4. Thử nghiệm trên chuột?
 De Strooper giải thích rằng việc lập dữ liệu về mô não sau khi chết chỉ cung cấp những hiểu biết cụ thể về các giai đoạn tiến triển của bệnh và không cho phép phân định các mối quan hệ nguyên nhân - hậu quả. Mặt khác, trong khi các mô hình chuột biến đổi gen chỉ tóm tắt một phần căn bệnh, nhưng chúng lại cho phép ta hiểu rõ chi tiết về các bước tiến triển ban đầu của bệnh, nó có liên quan chặt chẽ tới các biện pháp điều trị phòng ngừa.