Tìm hiểu về các bệnh lý Thần kinh - Da (phần 1)

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Vũ Duy Dũng - Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City Các bệnh lý thần kinh-da thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng thần kinh bao gồm NF1, hội chứng Legius, u xơ thần kinh typ 2 (NF2), hội chứng Noonan với nhiều nốt ruồi, xơ cứng củ...Phần lớn các hội chứng thần kinh-da được xếp vào nhóm các bệnh lý đơn gen. Tuy nhiên, chúng có các kiểu di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường, gen lặn nhiễm sắc thể thường hoặc liên kết nhiễm sắc thể X.
 1. Tổng quan về các bệnh lý thần kinh - da
 Các bệnh lý thần kinh - da là 1 nhóm không đồng nhất các bệnh lý ảnh hưởng chủ yếu đến da và hệ thần kinh trung ương. Mặc dù đa dạng về hình thái lâm sàng và đặc điểm di truyền nhưng chúng có chung nguồn gốc là các khiếm khuyết trong quá trình phát triển mô ngoại bì phôi thai nguyên thủy, loại mô mà về sau sẽ phát triển thành da và hệ thần kinh.Phần lớn các hội chứng thần kinh-da được xếp vào nhóm các bệnh lý đơn gen. Tuy nhiên, chúng có các kiểu di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường, gen lặn nhiễm sắc thể thường hoặc liên kết nhiễm sắc thể X.Các bác sĩ chuyên khoa thần kinh để chẩn đoán được thì phải cần một lượng kiến thức cơ bản và phải quen thuộc với 1 phổ rộng các bệnh lý thần kinh - da vì sự thường gặp các tổn thương hệ thần kinh trung ương và ngoại biên trong những bệnh lý này.Khám da thường quy đơn giản thường có thể mở ra nhiều hướng chẩn đoán phân biệt và giúp cải thiện chăm sóc và điều trị bệnh nhân ở những ca bệnh này. Các tiến bộ gần đây về công nghệ gen đã thúc đẩy hiểu biết của chúng ta về các khiếm khuyết gen và các chức năng protein cụ thể là nguyên nhân của nhiều bệnh lý thần kinh-da. Đồng thời định hướng đến các liệu pháp điều trị đích và dựa trên cơ sở sinh học đang được phát triển để điều trị nhiều biến chứng của bệnh.Các bệnh lý thần kinh-da hiện nay được đưa vào nhóm bệnh lý RAS (RASopathy), là một nhóm các bệnh lý có liên quan với nhau, gây ra bởi các đột biến các gen điều hòa con đường RAS-MAPK (mitogen-activated protein kinase). Con đường sinh học quan trọng này chi phối các chức năng như phát triển, sinh sản, biệt hóa và chết theo chương trình của tế bào. Có chồng chéo đáng kể về hình thái lâm sàng giữa các bệnh lý RAS, biểu hiện với các đặc điểm dị hình khuôn mặt đặc trưng cũng như những bất thường ở da, tim, mắt, cơ-xương và dạ dày-ruột. Nhiều trong số các bệnh lý này cũng có xu hướng mắc cả các khối u lành tính và ác tính. Hầu hết là có kèm theo một phổ rộng chậm phát triển từ nhẹ đến nặng.Các bệnh lý RAS với các đặc điểm thần kinh-da bao gồm u xơ thần kinh type 1 (NF1), hội chứng Legius, hội chứng Noonan với nhiều nốt ruồi (trước đây gọi là hội chứng LEOPARD) và hội chứng dị dạng mao mạch-dị dạng động tĩnh mạch. Mặc dù các hội chứng Noonan, hội chứng tim-mặt-da và hội chứng Costello cũng có vai trò của con đường RAS-MAPK, nhưng nhìn chung chúng không có các tổn thương tăng sắc tố đặc trưng thấy trong các bệnh lý khác của con đường RAS-MAPK. Nhiều bệnh lý thần kinh-da khác đã được hiểu biết rõ có liên quan thông qua mạng lưới các kết nối sinh học này.Các bệnh lý thần kinh-da thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng thần kinh được trình bày trong loạt bài viết này bao gồm NF1, hội chứng Legius, u xơ thần kinh typ 2 (NF2), hội chứng Noonan với nhiều nốt ruồi, xơ cứng củ, hội chứng Sturge-Weber và nhiễm sắc tố dầm dề (incontinentia pigmenti). Các vấn đề về cơ sở di truyền, tiêu chuẩn chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng và điều trị sẽ được trình bày cho từng bệnh.Bảng: Các bệnh lý thần kinh-da thường gặp với các bác sĩ chuyên khoa thần kinh   Hội chứng Kiểu di truyền Nhiễm sắc thể Gen Protein  Sao mạch chảy máu di truyền Trội, thường 12q1, 9q34, 18q21.1, 10q11.22 ACVRL1, ENG, SMAD4, GDF2 Nhiều  Hội chứng Legius Trội, thường 15q13.2 SPRED1 SPRED1  U xơ thần kinh typ 1 Trội, thường 17q11.2 NF1 Neurofibromin  U xơ thần kinh typ 2 Trội, thường 22q12.2 NF2 Merlin/schwannomin  Hội chứng ung thư biểu mô tế bào đáy nevoid Trội, thường 9q22.3-31, 1p32.2-p32.1 PTCH1 Sonic hedgehog  Hội chứng Noonan với nhiều nốt ruồi Trội, thường 12q24, 3p25.2, 7q34 PTPN11, RAF1, BRAF Nhiều  Xơ cứng củ Trội, thường 9q34.3, 16p13.3 TSC1, TSC2 Hamartin, tuberin  Hội chứng Von Hippel-Lindau Trội, thường 3p26-p25 VHL pVHL  Sao mạch thất điều Lặn, thường 11q22.3 ATM ATM  Nhiễm sắc tố dầm dề Trội, liên kết X X IKBKG NEMO/ IKBKG  Hội chứng bớt mụn nước cao su xanh Rải rác Chưa biết Chưa biết Chưa biết  Bớt sắc tố bẩm sinh/Nhiễm sắc tố thần kinh-da Rải rác Chưa biết Chưa biết Chưa biết  Hội chứng Sturge-Weber Rải rác 9q21 GNAQ Guanine nucleotide-binding protein G(q) dưới đơn vị alpha  Giảm sắc tố Ito Thể khảm Nhiều Nhiều Nhiều  Các hội chứng bớt biểu bì Nhiều Nhiều Nhiều Nhiều   2. Hội chứng Legius
 Hội chứng Legius lần đầu tiên được mô tả vào năm 2007 ở một nhóm người có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NF1 theo NIH (Các Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ) nhưng không có đột biến trong gen NF1. 1 đột biến dòng mầm dị hợp tử ở gen SPRED1 trên nhiễm sắc thể 15q13.2 đã được xác định là nguyên nhân gây ra hội chứng giống NF1 này. Như với gen NF1, gen này mã hóa cho một protein hoạt động như một chất ức chế u để điều hòa giảm con đường RAS-MAPK. 1 kiểu di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường với sự thấm hoàn toàn đã được xác định.2.1 Các đặc điểm lâm sàngCá nghiên cứu đã chỉ ra rằng, khoảng 5% người mắc hội chứng Legius cũng đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán NF1 theo NIH. Điều này đặt ra câu hỏi về độ đặc hiệu của tiêu chuẩn lâm sàng đã được sử dụng bởi các bác sĩ lâm sàng trong vài thập kỷ để chẩn đoán xác định NF1.Hội chứng Legius biểu hiện với các đặc điểm bao gồm các đốm cà phê sữa và đầu to có hoặc không có tàn nhang ở nách và bẹn. Tuy nhiên, các dấu hiệu khác của NF1 sẽ không có, bao gồm các nốt Lisch, u thần kinh đệm của con đường thị giác, u xơ thần kinh, loạn sản xương chày và u bao dây thần kinh ngoại biên ác tính.Các khối u mỡ đã được tìm thấy ở một số gia đình có đột biến SPRED1 và không được nhầm với u xơ thần kinh trên lâm sàng. Các đặc điểm dị hình ở mặt tương tự như trong hội chứng Noonan, bao gồm tật 2 mắt cách xa, khe mi chếch xuống, tai thấp và quay ra sau. Giảm khả năng học tập và rối loạn tăng động giảm chú ý cũng có thể có nhưng không nặng như trong NF1. Các tổn thương ác tính khi mắc hội chứng Legius bao gồm: Bệnh bạch cầu, ung thư vú và u biểu bì buồng trứng...đã được báo cáo nhưng hiếm gặp và không gây ngạc nhiên vì tổn thương con đường RAS-MAPK.     Các đốm nâu sữa xuất hiện ở nách và bẹn là dấu hiệu của hội chứng Legius  2.2 Quản lýXét nghiệm gen để chẩn đoán hội chứng Legius cần được xem xét ở những người sau dậy thì có các đốm cà phê sữa, không có các khối u xơ thần kinh hoặc các nốt Lisch và ở các trường hợp mà hình thái NF1 kém rõ ràng. Phân biệt giữa NF1 và hội chứng Legius có tác động quan trọng đến tiên lượng nội khoa lâu dài của một cá nhân cụ thể và tư vấn di truyền cho gia đình. Ví dụ, trừ một số ngoại lệ, không cần thiết chụp MRI não và tủy sống và khám mắt thường quy với hội chứng Legius, trái ngược với trong chăm sóc và điều trị NF1.Xem tiếp phần 2: Tìm hiểu về các bệnh lý Thần kinh - Da (phần 2) Tài liệu tham khảo: Rosser T. Neurocutaneous Disorders. Continuum (Minneap Minn) 2018;24(1, Child Neurology):96-129.