Những tiến bộ trong điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu

Bài viết được viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. Bác sĩ có gần 10 năm kinh nghiệm trong lĩnh vực Nội soi tiêu hóa. Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa (MAFLD) còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đã trở thành nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mãn tính ở thế giới phương Tây. Tuy nhiên, liệu pháp điều trị tối ưu vẫn chưa được được phát hiện và hiện đang dựa trên việc xác định các yếu tố nguy cơ với việc điều chỉnh chế độ ăn uống và lối sống.
 1. Vai trò của giảm cân trong điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
 Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tác động tích cực của việc giảm cân trong việc cải thiện MAFLD và ngăn chặn sự tiến triển của bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH)/xơ gan. Giảm 5% trọng lượng thông qua việc hạn chế calo đã được chứng minh là cải thiện tình trạng nhiễm mỡ, giảm 5% đến 7% trọng lượng dẫn đến cải thiện tình trạng viêm và giảm 7% -10% trọng lượng dẫn đến khả năng thuyên giảm NAFLD/NASH và cải thiện xơ hóa.Điều tra của Hohenester và cộng sự cho thấy 11,8% bệnh nhân chứng tỏ gan bị xơ hóa gan lúc ban đầu thông qua điểm xơ hóa NAFLD. Sau khi giảm cân, 0% bệnh nhân bị xơ hóa sau 52 tuần ( P<0,05). Tuy nhiên, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trước đó với mức giảm cân trung bình là 9,3% đã không xác nhận được sự thay đổi đáng kể trong xơ hóa gan, mặc dù đã cải thiện điểm hoạt động mô học NASH ở 31 bệnh nhân trên 48 tuần. Một số nghiên cứu đã cho thấy sự cải thiện về mặt mô học, bao gồm giảm xơ hóa sau phẫu thuật cắt đốt sống. Trong một tổng quan hệ thống, phân tích tổng hợp các phát hiện mô học trước và sau phẫu thuật đã chứng minh tỷ lệ xơ hóa giảm trung bình 11,9% ( P <0,0001) ở bệnh nhân béo phì có MAFLD trải qua phẫu thuật cắt lớp đệm. Các phát hiện tương tự cũng được thấy trong một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp do Mummadi và cộng sự thực hiện, trong đó 65,5% tỷ lệ bệnh nhân gộp lại cho thấy sự cải thiện hoặc giải quyết tình trạng xơ hóa sau khi giảm cân do phẫu thuật giai đoạn cuối.     Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tác động tích cực của việc giảm cân trong việc cải thiện MAFLD và ngăn chặn sự tiến triển của bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu  2. Vai trò của Vitamin E
 Kết quả của nhiều thử nghiệm đã dẫn đến các khuyến nghị hiện tại về việc sử dụng Vitamin E (800 IU/ngày) hoặc pioglitazone để điều trị gan nhiễm mỡ không do rượu ở bệnh nhân không đái tháo đường. Thử nghiệm này là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn giữa vitamin E so với pioglitazone và giả dược, trong đó 247 người lớn có NASH không tiểu đường đã được xác nhận sinh thiết được chỉ định vào 1 trong 2 nhóm điều trị. Sử dụng cả 2 thuốc có liên quan đến việc giảm đáng kể tình trạng nhiễm mỡ, viêm tiểu thùy và men gan so với giả dược, tuy nhiên không có sự giảm cấp độ xơ hóa gan. Điều quan trọng cần lưu ý là cần phải thận trọng khi kê đơn các thuốc này vì đã có dữ liệu gợi ý về việc tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và ung thư tuyến tiền liệt với Vitamin E. Các tác dụng phụ thường gặp là tăng cân và mất xương cũng cần được xem xét khi kê đơn thiazolidinediones, chẳng hạn như pioglitazone .     Kết quả của nhiều thử nghiệm đã dẫn đến các khuyến nghị hiện tại về việc sử dụng Vitamin E (800 IU/ngày) để điều trị gan nhiễm mỡ không do rượu ở bệnh nhân không đái tháo đường  3. Vai trò của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF)
 Các lĩnh vực điều tra khác về liệu pháp xơ hóa trong NASH bao gồm yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF). FGF19 là một protein đa dưỡng đã được chứng minh là làm giảm quá trình tạo gluconeogenesis và tăng độ nhạy insulin, ức chế tổng hợp axit béo, tăng tổng hợp glycogen và protein ở gan, và điều chỉnh cân bằng nội môi axit mật. Trong một nghiên cứu giai đoạn 2 gần đây, Aldafermin (NGM282), một chất tương tự FGF19, đã chứng minh sự cải thiện mô học ở những bệnh nhân bị NASH. Sau 12 tuần điều trị, sinh thiết gan theo cặp cho thấy giảm điểm hoạt động của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAS) ở cả nhóm điều trị 1 mg và 3 mg ( P <0,001), cũng như giảm điểm xơ hóa ở nhóm 3 mg ( P = 0,035).Kết quả cũng chứng minh NAS được cải thiện từ 2 điểm trở lên mà không bị xơ hóa ở 50% và 63% bệnh nhân trong nhóm điều trị 1mg hoặc 3 mg, tương ứng (NCT02443116). Trong thử nghiệm pha 2, các tác giả đã ghi nhận các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy và phản ứng tại chỗ tiêm sau khi dùng NGM282. FGF21 cũng tương tự, vì nó đóng nhiều vai trò trong quá trình trao đổi chất, bao gồm quá trình oxy hóa axit béo, phân giải lipid và tạo gluconeogenesis. Pegbelfermin (BMS-986036) là một chất tương tự FGF21 pegyl hóa ở người, và đã cho thấy sự giảm đáng kể tỷ lệ mỡ gan tuyệt đối ở nhóm 10 mg mỗi ngày (-6,8% so với -1,3%; P= 0,0004) và trong nhóm con 20 mg hàng tuần (-5,2% so với -1,3%; P = 0,008) so với giả dược ở bệnh nhân xơ NASH giai đoạn 1-3 (NCT02413372). Các tác dụng phụ thường gặp của điều trị bằng thuốc bao gồm tiêu chảy và buồn nôn, nhẹ.
 4. Vai trò của chất ức chế tế bào gan PF-05221304
 Một thử nghiệm gần đây đã chứng minh hiệu quả của PF-05221304, một chất ức chế nhắm mục tiêu vào gan của acetyl-coenzyme A carboxylase, do đó cản trở sự tạo mỡ de novo (NCT02871037). Các đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh giảm mỡ gan theo liều, giảm men gan và hemoglobin A1c. Các tác dụng ngoại ý tối thiểu bao gồm tăng triglycerid huyết thanh, nhức đầu, tiêu chảy và một trường hợp giảm tiểu cầu dẫn đến rút khỏi nghiên cứu. Mặc dù nghiên cứu này không đo lường trực tiếp quá trình xơ hóa gan, nhưng các nghiên cứu trong tương lai có thể chứng minh rằng sự giảm tạo lipogenesis de novo thứ phát do thuốc này dẫn đến thoái hóa xơ hóa ngoài việc giảm viêm.Các thuốc đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 và các liệu pháp điều trị đầy hứa hẹn khác cho điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu.Các loại thuốc hiện đang trong giai đoạn 3 thử nghiệm điều tra để điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu theo ClinicalTrials.gov.   Tên thuốc Cơ chế hoạt động Hoàn thành dự kiến Nghiên cứu / định danh  Resmetirom (MGL-3196) Chất chủ vận thụ thể hormone tuyến giáp Tháng 3 năm 2024 [MAESTRO-NASH] NCT03900429  Dapaglifozin Chất ức chế SGLT-2 Tháng 11 năm 2021 [DEAN] NCT03723252  Aramchol Chất ức chế SCD1 Tháng 12 năm 2024 [ARMOR] NCT04104321  Cenicriviroc Chất đối kháng CCR2-CCR5 Tháng 10 năm 2028 [AURORA] NCT03028740  Elafibranor Chất chủ vận PPAR Tháng 12 năm 2021 [GIẢI QUYẾT-IT] NCT02704403  Axit có cồn Chất chủ vận FXR Tháng 10 năm 2022 [ĐĂNG KÝ] NCT02548351   CCR: thụ thể chemokine; FXR: thụ thể Farnesoid X; PPAR: Thụ thể kích hoạt chất tăng sinh peroxisome; SCD1: Stearoyl coenzyme A desaturase 1; SGLT-2: Protein vận chuyển natri-glucose.4.1 Axit có chứa cồnThụ thể Farsenoid X là một thụ thể nội tiết tố hạt nhân đã được chứng minh là điều chỉnh tiêu cực tín hiệu yếu tố hạt nhân kappa B liên quan đến viêm gan và vai trò sau đó trong sự phát triển NASH. Obeticholic acid (OCA) là một chất chủ vận của thụ thể Farsenoid X và đã được chứng minh là làm tăng độ nhạy insulin trong khi giảm nhiễm mỡ và xơ gan. Trong thử nghiệm mù đôi đối chứng giả dược giai đoạn 2 (FLINT; NCT01265498), 283 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng OCA hoặc giả dược trong 72 tuần. Tất cả những người tham gia đều có điểm hoạt động NAFLD cơ bản là 4 hoặc cao hơn, với số điểm từ 1 trở lên trong mỗi loại trong ba loại (nhiễm mỡ, bong bóng và viêm tiểu thùy).Kết quả đầy hứa hẹn với OCA đáp ứng kết quả chính của NAS được cải thiện ≥ 2 điểm mà không làm xấu đi tình trạng xơ hóa (45% so với 21%, P = 0,002) và cải thiện tình trạng xơ hóa (35% so với 19%, P = 0,004) khi so sánh với giả dược. Điều trị OCA có liên quan đến việc giảm HDL cholesterol, và chất béo trung tính và cholesterol huyết thanh cao hơn. Các tác dụng ngoại ý khác bao gồm ngứa, được báo cáo ở 23% bệnh nhân điều trị OCA so với 6% ở bệnh nhân điều trị giả dược ( P <0,0001).Hiện đang tiến hành thử nghiệm giai đoạn 3 (REGENERATE; NCT02548351), trong đó các đối tượng NASH không xơ gan với xơ hóa giai đoạn 2 hoặc 3 được chọn ngẫu nhiên để nhận OCA 10 mg, OCA 25mg hoặc giả dược. Một phân tích tạm thời tháng 18 được công bố gần đây cho thấy sự cải thiện xơ hóa (≥ 1 giai đoạn) 18% ở nhóm OCA 10 mg ( P = 0,045) và 23% ở nhóm OCA 25mg ( P = 0,0002). Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là ngứa nhẹ đến trung bình, xảy ra ở 51% bệnh nhân dùng 25mg OCA. Điều tra về tính an toàn và hiệu quả của thuốc này đang được tiến hành trong thử nghiệm giai đoạn 3 (REVERSE; NCT03439254) ở bệnh nhân xơ gan còn bù do NASH.4.2 SelonsertibSelonsertib (SEL) là một chất ức chế kinase 1 điều hòa tín hiệu apoptosis (ASK-1). Trong thời kỳ căng thẳng oxy hóa, ASK-1 gây ra quá trình chết rụng tế bào, chết tế bào và sản xuất các cytokine gây viêm. Trong thử nghiệm giai đoạn 2, bệnh nhân NASH bị xơ hóa giai đoạn 2-3 được ngẫu nhiên nhận 6 mg hoặc 18 mg SEL kèm theo hoặc không tiêm một lần mỗi tuần 125mg simtuzumab hoặc simtuzumab một mình trong 24 tuần. Những bệnh nhân được điều trị bằng selonsertib một mình dường như cho thấy sự cải thiện của quá trình xơ hóa và tỷ lệ tiến triển xơ hóa thấp hơn, như được chỉ định bằng phương pháp đo độ đàn hồi MR và sinh thiết gan. Tuy nhiên, những kết quả này không được tái hiện trong nghiên cứu pha 3 (STELLAR-3; NCT03053050) trên bệnh nhân NASH hoặc bệnh nhân xơ hóa cầu nối và xơ gan còn bù (STELLAR-4; NCT03053063), dẫn đến việc ngừng nghiên cứu sau khi phân tích tạm thời. Điều quan trọng là bệnh nhân trong nhóm selonsertib bị đau đầu, buồn nôn, đau bụng, viêm xoang, viêm mũi họng và mệt mỏi với tỷ lệ lớn hơn. Cũng có những trường hợp bị tác dụng phụ nghiêm trọng và ba bệnh nhân ngừng điều trị do tâm thần phân liệt trở nên trầm trọng hơn, tê mặt và chi trên, và tăng men gan.     Bệnh nhân xơ gan trong nhóm selonsertib bị đau đầu, buồn nôn, đau bụng, viêm xoang, viêm mũi họng và mệt mỏi với tỷ lệ lớn  4.3 ElafibranorElafibranor là chất kích hoạt cả thụ thể alpha và delta được kích hoạt bởi peroxisome, dẫn đến cải thiện độ nhạy insulin và giảm viêm. Trong một nghiên cứu có đối chứng với giả dược pha 2 (GOLDEN-505; NCT01694849), bệnh nhân bị NASH nhưng không bị xơ gan được chỉ định dùng elafibranor 80 mg hoặc 120 mg mỗi ngày hoặc giả dược.Sau phân tích post hoc, NASH đã giải quyết mà không làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa với tỷ lệ cao hơn ở nhóm 120mg so với giả dược ( P = 0,045). Bệnh nhân có NAS ≥ 4, chứng minh được độ phân giải của NASH, dựa trên định nghĩa giao thức, với tỷ lệ lớn hơn khi điều trị bằng elafibranor 120 mg ( P = 0,018) và các định nghĩa đã sửa đổi ( P= 0,013).Điều quan trọng cần lưu ý là không có sự khác biệt đáng kể giữa điều trị và giả dược dựa trên kết quả chính của phác đồ (giải quyết NASH mà không làm xấu đi xơ hóa). Mặc dù liệu pháp điều trị được người nhận dung nạp tốt, người ta vẫn phải tiếp tục theo dõi tình trạng suy thận vì sự gia tăng creatinin huyết thanh đã được ghi nhận ở những người tham gia nghiên cứu. Gần đây, một phân tích tạm thời đã được GENFIT công bố về thử nghiệm giai đoạn 3 đang diễn ra (RESOLVE-IT; NCT02704403), phân tích elafibranor 120mg so với giả dược trong NASH vừa đến nặng. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm khi phân tích điểm cuối chính (độ phân giải NASH mà không làm trầm trọng thêm xơ hóa) hoặc điểm cuối thứ cấp quan trọng (cải thiện xơ hóa ít nhất một giai đoạn).4.4 CenicrivirocCenicriviroc là một chất đối kháng với thụ thể chemokine 2 và thụ thể chemokine 5, là những vị trí liên kết với các chemokine thúc đẩy viêm CCL2 và CCL5 dẫn đến việc tế bào thúc đẩy viêm và tổn thương gan. Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, giai đoạn 2 (CENTAUR; NCT02217475), chỉ định bệnh nhân bị NASH và xơ gan (giai đoạn 1-3) dùng cenicriviroc 150 mg so với giả dược. Các đối tượng được dùng cenicriviroc cho thấy giảm xơ hóa 1 giai đoạn và không bị viêm gan nhiễm mỡ nặng hơn so với giả dược (20% so với 10%; P = 0,02).Đáng ngạc nhiên là những người có hoạt động bệnh cao hơn (NAS 5) và xơ hóa lúc ban đầu, cho thấy phản ứng tốt hơn với liệu pháp. Dữ liệu cuối cùng của nghiên cứu kéo dài 2 năm cũng cho thấy những phát hiện tương tự với việc duy trì giảm xơ hóa ở những người đáp ứng. Tác dụng ngoại ý bao gồm mệt mỏi và tiêu chảy ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Hiện đang có một thử nghiệm giai đoạn 3 đang diễn ra (AURORA; NCT03028740), thu nhận bệnh nhân xơ hóa F2-F3 để đánh giá kết quả mô học và lâm sàng.4.5 Liraglutide/semaglutideLiraglutide và semaglutide là các chất tương tự glucagon-like peptide (GLP) -1 (incretin mimetics) được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Những loại thuốc này kích thích giải phóng insulin nội sinh từ tế bào tuyến tụy và làm giảm giải phóng glucagon. Thử nghiệm lâm sàng (LEAN; NCT01237119) đã chứng minh rằng tiêm liraglutide một lần mỗi ngày dẫn đến giải quyết NASH mà không làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa khi so sánh với giả dược (39,1% so với 9%; P = 0,02).Ngoài ra, bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược có tiến triển xơ hóa lớn hơn đáng kể so với liraglutide ( P = 0,04). Hiện tại semaglutide đang được nghiên cứu như một tác nhân điều trị để giải quyết NASH mà không làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa với kết quả thứ phát là cải thiện xơ hóa gan (NCT02970942). Dữ liệu ban đầu bao gồm 230 bệnh nhân xơ hóa giai đoạn F2 đến F3, đã chứng minh độ phân giải NASH ở nhóm semaglutide so với giả dược (59% so với 17%). Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã cho thấy những kết quả có lợi trên tim mạch, tử vong và kết quả thận ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, và do đó có thể có nhiều hứa hẹn trong điều trị NASH với đái tháo đường.     Hiện tại semaglutide đang được nghiên cứu như một tác nhân điều trị để giải quyết NASH mà không làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa  Tài liệu tham khảoToosi AE. Liver Fibrosis: Causes and Methods of Assessment, A Review. Rom J Intern Med. 2015;53:304-314. [PubMed] [DOI]Konstantinos Damiris, Efficacy and safety of anti-hepatic fibrosis drugs, World J Gastroenterol. Nov 7, 2020; 26(41): 6304-6321