Chẩn đoán và điều trị nhiễm Candida xâm lấn

Bài viết bởi Tiến sĩ, Bác sĩ Trương Ngọc Hải - Bác sĩ Hồi sức - Khoa Hồi sức cấp cứu - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Nhiễm nấm xâm lấn là tình trạng nhiễm nấm hệ thống, bao gồm nhiễm nấm máu và nhiễm nấm ở các cơ quan sâu (áp xe ổ bụng, viêm phúc mạc, viêm tủy xương) kèm/không kèm với nhiễm nấm máu. Việc chẩn đoán và điều trị nhiễm Candida xâm lấn giúp người bệnh có sức khỏe và chất lượng sống tốt.
 1. Định nghĩa và các khái niệm liên quan
 Nhiễm nấm, bao gồm nhiễm nấm Candida ở da, niêm và ở các cơ quan nằm sâu trong cơ thểNhiễm nấm máu là sự hiện diện của nấm Candida trong máu.Nhiễm nấm xâm lấn: Là tình trạng nhiễm nấm hệ thống, bao gồm nhiễm nấm máu, hoặc/và nhiễm nấm ở các cơ quan sâu (áp xe ổ bụng, viêm phúc mạc, viêm tủy xương) kèm/không kèm với nhiễm nấm máu1.
 2. Nguyên nhân nhiễm nấm candida xâm lấn
 2.1. Tác nhân
 Tác nhân nhiễm nấm xâm lấn gồm Candida albican và các loại nấm không phải Candida albican. C.albican là tác nhân phổ biến nhất gây nhiễm nấm xâm lấn. Các loại nấm Candida không phải C.albican ngày càng phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong nhiễm Candida xâm lấn, gồm C.glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.krusei, C.auris....
 2.2. Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn2
 Bệnh nhân ICU, đặc biệt là các bệnh nhân nằm ICU lâu ngày.Phẫu thuật ổ bụng, đặc biệt là các bệnh nhân có rò miệng nối hoặc phải phẫu thuật mở bụng nhiều lần.Bệnh lý huyết học ác tínhGhép tạngUng thư các tạng đặcBệnh nhân sơ sinh, đặc biệt là các bệnh nhân nhẹ cân hoặc sinh nonSử dụng kháng sinh phổ rộng.Có catheter đặt vào mạch máu trung tâm, dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn.Lọc máuSử dụng glucocorticoid hoặc hóa trị ung thưCó tình trạng khúm hóa Candida, đặc biệt là nhiều vị trí (chỉ số khúm hóa – colonization index > 0.5, hoặc chỉ số khúm hóa hiệu chỉnh > 0.4)     Bệnh nhân nhẹ cân hoặc sinh non có nguy cơ nhiễm nấm candida xâm lấn  3. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm Candida xâm lấn không đặc hiệu
 Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm Candida xâm lấn không đặc hiệu, bao gồm:Sốt và nhiễm khuẩn huyết tiến triển với suy đa tạng mặc dù đã có điều trị kháng sinh.Nhiễm Candida xâm lấn liên quan đến các tổn thương da. Nổi mẩn, nốt hồng ban: có thể nhầm với dị ứng thuốc. Sinh thiết lớp sâu của da, đặc biệt những vùng mạch máu và lớp bì.Tổn thương mắt (Viêm nội nhãn do Candida): Đánh giá đáy mắt tìm sự hiện diện của viêm nội nhãn do Candida nên được thực hiện ở những bệnh nhân nhiễm candida máu.
 4. Chẩn đoán nhiễm candida xâm lấn
 Cấy máu tìm nấm và cấy bệnh phẩm của mô sâu tìm nấm là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn. Tuy nhiên, độ nhạy là thấp và cần thời gian để trả kết quả. Các xét nghiệm chẩn đoán không cấy còn nhược điểm và chưa phổ biến ở điều kiện hiện tại. Do đó, đối với bệnh nhân bệnh nặng (nằm ICU) cần đánh giá thêm các thang điểm chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm cao nhằm chẩn đoán và điều trị sớm.
 4.1. Các thang điểm tiên đoán
 Chỉ số khúm hóa: Số vùng cơ thể có nấm mọc chia tổng số vùng được tầm soát lớn hơn 0.5. Hiện chưa có các nghiên cứu tiến cứu lớn đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của chỉ số khúm hóa trong tiên đoán nhiễm nấm xâm lấn.Thang điểm Candida: Thang điểm gồm các yếu tố: phẫu thuật lúc nhập hồi sức (1 điểm); dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn (1 điểm), nhiễm trùng huyết nặng (2 điểm), hiện diện từ 2 vị trí có khúm hóa Candida (1 điểm). Với điểm Candida >= 3 điểm, độ nhạy 81%, độ đặc hiệu 74%, giá trị tiên đoán âm 98%.Quy tắc tiên đoán: Các bệnh nhân nằm ICU từ 4 ngày trở lên, có sử dụng kháng sinh phổ rộng toàn thân hoặc đặt CVC trong 3 ngày đầu, kèm theo >= 2 yếu tố nguy cơ sau: hậu phẫu, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, viêm tụy cấp, dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần, lọc máu, sử dụng glucocorticoid.Quy tắc tiên đoán có giá trị tiên đoán dương 10%, giá trị tiên đoán âm 97%, độ đặc hiệu 83%, độ nhạy 50%3.
 4.2. Cấy máu và cấy bệnh phẩm tại ổ nhiễm
 Cấy máu và cấy bệnh phẩm: Mặc dù là tiêu chuẩn vàng nhưng cấy máu tìm nấm có độ nhạy không cao trong chẩn đoán nhiễm nấm máu (75%) và có độ nhạy thấp hơn trong việc chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn (50%). Để tăng độ nhạy cho xét nghiệm cần cấy thường xuyên (cấy mỗi ngày 1 lần nếu bệnh nhân sốt, 2 ngày 1 lần nếu bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm cao), lấy thể tích máu đủ (tối ưu là 40-60ml máu mỗi ngày) và cấy bằng lọ cấy máu tìm nấm riêng.Cấy bệnh phẩm: Độ nhạy của việc dùng kết quả cấy bệnh phẩm còn thấp hơn độ nhạy của cấy máu trong chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn. Điều này liên quan tới việc khó khăn trong lấy bệnh phẩm, không chuẩn hóa được thể tích/khối lượng bệnh phẩm cần lấy và sự phân bố không đồng đều trên mô trong những trường hợp nhiễm nấm mô sâu. Ngoài ra việc sinh thiết để cấy bệnh phẩm còn gặp thách thức vì là một thủ thuật xâm lấn, chưa rõ ràng lợi ích và nguy cơ trong nhiều trường hợp.
 4.3. Các xét nghiệm không cấy 2, 4
 Kháng nguyên beta-D-glucan (máu): Độ nhạy dao động 65-100%, độ đặc hiệu 31-79%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm còn phụ thuộc vào tác nhân nấm, phụ thuộc vào điểm cắt và phụ thuộc vào số mẫu được lấy.Phát hiện kháng nguyên Candida mannan và kháng thể Anti-Manna trong máu hoặc trong dịch não tủy: Độ nhạy và độ đặc hiệu theo bệnh nhân lần lượt là 83 và 86%; độ nhạy và độ đặc hiệu theo mẫu bệnh phẩm lần lượt là 62 và 96%. Độ nhạy cũng phụ thuộc vào tác nhân nấm, trong đó độ nhạy sẽ giảm thấp hơn ở C.parasilosis và C.krusei (40-50%) khi so với C.albicans, C.glabrata và C.tropicalis (80-100%)Xét nghiệm PCR (máu): Độ nhạy đối với bộ kit SeptiFast là 48-72% và độ đặc hiệu là 99% trong 1 phân tích gộp. Độ nhạy đối với bộ kit T2Candida Panel là 91% và độ đặc hiệu là 94% trong 1 nghiên cứu đa trung tâm.
 5. Phác đồ điều trị nhiễm candida xâm lấn
 5.1. Điều trị nhiễm Candida máu cho bệnh nhân không giảm bạch cầu hạt
 1.Echinocandin (caspofungin: liều tải 70mg, sau đó 50 mg/ngày; micafungin: 100 mg/ngày; anidulafungin: liều tải 200 mg, sau đó 100mg/ngày) được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng cao).2.Fluconazole, uống hoặc tĩnh mạch, liều tải 800 mg (12 mg/kg), duy trì 400 mg/ngày (6 mg/kg) là thay thế thích hợp cho echinocandin như điều trị đầu tay cho những bệnh nhân được chọn lựa, bao gồm tình trạng lâm sàng ổn định và không nghĩ nhiễm những chủng Candida kháng fluconazole (khuyến cáo mạnh; mức độ cao).3.Khuyến cáo kiểm tra tính nhạy cảm fluconazole cho tất cả các mẫu cấy máu và các bệnh phẩm phân lập Candida khác. Cân nhắc kiểm tra tính nhạy cảm với echinocandin ở những bệnh nhân đã từng điều trị echinocandin trước đó và trong những trường hợp nhiễm chủng C.glabrata hoặc C.parapsilosis (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).4.Khuyến cáo xuống thang từ echinocandin xuống fluconazole (thường trong vòng 5-7 ngày) cho những bệnh nhân có lâm sàng ổn định, phân lập ra chủng nhạy fluconazole (C.albicans) và mẫu cấy máu lặp lại (-) sau khi khởi động thuốc kháng nấm (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng trung bình).5.Đối với C.glabrata, chỉ cân nhắc chuyển sang liều cao fluconazole 800mg/ngày (12 mg/kg) hoặc voriconazole 200-300 mg (3-4 mg/kg) x 2 lần/ngày cho những trường hợp phân lập ra kết quả nhạy với fluconazole hoặc voriconazole (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).6.Chế phẩm lipid của Amphotericin B (3-5 mg/kg/ngày) là lựa chọn thích hợp nếu không dung nạp, không sẵn có hoặc đề kháng với các thuốc kháng nấm khác (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng cao).7.Khuyến cáo xuống thang từ AmB xuống fluconazole sau 5-7 ngày ở những bệnh nhân phân lập ra chủng nhạy với fluconazole, lâm sàng ổn định và lặp lại cấy máu sau điều trị cho kết quả âm tính (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng cao).8.Khuyến cáo dùng chế phẩm lipid của AmB (3-5 mg/kg) cho những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm các chủng Candida kháng nhóm –azole và echinocandin (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).9.Voriconazole 400 mg (6 mg/kg) mỗi 12 giờ cho 2 liều đầu, sau đó duy trì 200 mg (3 mg/kg) x2 lần/ngày có hiệu quả trong điều trị nhiễm Candida máu (khuyến cáo mạnh, mức độ bằng chứng trung bình). Voriconazole được khuyến cáo như là liệu pháp xuống thang cho những trường hợp chọn lọc do nhiễm C.krusei (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).10.Tất cả các bệnh nhân nhiễm Candida, không giảm bạch cầu hạt nên được khám mắt trong tuần đầu sau khi có chẩn đoán (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).11. Nên thực hiện cấy máu theo dõi mỗi ngày hoặc cách ngày để xác định thời điểm diệt sạch Candida trong máu (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).12. Thời gian điều trị nhiễm Candida máu được khuyến cáo là 2 tuần sau khi có bằng chứng diệt sạch Candida trong máu và hồi phục các triệu chứng lâm sàng (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng trung bình).Xử trí CVC ở bệnh nhân nhiễm Candida máu không giảm bạch cầu hạt nên rút bỏ CVC càng sớm càng tốt trong quá trình nhiễm Candida máu nếu nghi ngờ đó là nguồn nhiễm và việc rút bỏ này là an toàn. Quyết định này phải cá nhân hóa cho từng bệnh nhân (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng trung bình)     Nên thực hiện cấy máu theo dõi mỗi ngày để xác định thời điểm diệt sạch Candida trong máu  5.2. Điều trị nhiễm Candida máu cho bệnh nhân giảm bạch cầu hạt
 Echinocandin (caspofungin: liều tải 70mg, duy trì 50mg/ngày; micafungin: 100mg/ ngày; anidulafungin: liều tải 200mg, duy trì 100mg/ngày) được khuyến cáo như điều trị đầu tay (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng trung bình).Chế phẩm lipid của AmB (3-5 mg/kg/ngày) là một lựa chọn thay thế hiệu quả nhưng không hấp dẫn các nhà lâm sàng vì độc tính tiềm ẩn của nó (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng trung bình).3.Fluconazole, liều tải 800mg (12 mg/kg), sau đó duy trì 400 mg/ngày (6 mg/kg) là một lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân có lâm sàng ổn định và không tiền căn dùng các thuốc azole trước đó (khuyến cáo yếu; mức độ bằng chứng thấp).4.Fluconazole 400mg/ngày (6 mg/kg) có thể được dùng để điều trị xuống thang cho những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt kéo dài, lâm sàng ổn định, chủng phân lập nhạy và có bằng chứng đã diệt sạch Candida trong máu (khuyến cáo yếu; mức độ bằng chứng thấp).5.Voriconazole, 400mg (6mg/kg) mỗi 12 giờ trong 2 liều đầu, sau đó 200-300 mg(3-4 mg/kg) x 2lần/ngày, có thể được sử dụng trong những tình huống cần bao phủ thêm các sợi tơ nấm (khuyến cáo yếu; mức độ bằng chứng thấp). Voriconazole cũng có thể được sử dụng như điều trị xuống thang ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, lâm sàng ổn định, có bằng chứng diệt sạch Candida trong máu và phân lập ra các chủng nhạy với voriconazole (khuyến cáo yếu; mức độ bằng chứng thấp).6.Đối với nhiễm chủng C.krusei, khuyến cáo dùng echinocandin, chế phẩm lipid của AmB hoặc voriconazole (khuyến cáo mạnh, mức độ bằng chứng thấp).7.Thời gian tối thiểu để điều trị nhiễm Candida máu không kèm biến chứng cơ quan xa là 2 tuần. Sau khi có bằng chứng diệt sạch Candida trong máu, tình trạng giảm bạch cầu hạt và các triệu chứng nhiễm Candida máu được hồi phục (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).8.Nên thực hiện soi đáy mắt trong tuần đầu tiên sau khi hồi phục giảm bạch cầu hạt (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).9.Trên bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, CVC không phải là nguồn nhiễm nấm chủ yếu, mà là các nguồn nhiễm khác (ví dụ, đường tiêu hóa). Do đó việc rút bỏ CVC nên được cân nhắc trên từng bệnh nhân (khuyến cáo mạnh; mức độ bằng chứng thấp).10.Cân nhắc truyền bạch cầu hạt được huy động sau khi chích G-CSF cho những trường hợp nhiễm Candida máu dai dẳng kèm theo giảm bạch cầu hạt kéo dài trước đó (khuyến cáo yếu; mức độ bằng chứng thấp). TÀI LIỆU THAM KHẢO/ TÀI LIỆU LIÊN QUANPappas PG, Lionakis MS, Arendrup MC, Ostrosky-Zeichner L, Kullberg BJ. Invasive candidiasis. Nature Reviews Disease Primers. 2018;4(1):18026. doi: 10.1038/nrdp.2018.26.Kullberg BJ, Arendrup MC. Invasive Candidiasis. The New England journal of medicine. 2015;373(15):1445-56. doi: 10.1056/NEJMra1315399.Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG, Shoham S, Reboli A, Barron MA, Sims C, et al. Improvement of a clinical prediction rule for clinical trials on prophylaxis for invasive candidiasis in the intensive care unit. Mycoses. 2011;54(1):46-51. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01756.x.Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the "missing 50%" of invasive candidiasis: how nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2013;56(9):1284-92. doi: 10.1093/cid/cit006.