Các chiến lược điều trị nhắm trúng đích của vi sinh vật đường ruột

Bài viết bởi Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Nhiều vi sinh vật đóng một vai trò trong sức khỏe đường ruột; chúng bao gồm vi khuẩn, nấm và vi rút tồn tại ở trạng thái cân bằng động để duy trì cân bằng nội môi niêm mạc. Những xáo trộn trong hệ vi sinh vật đường ruột phá vỡ cân bằng nội môi của niêm mạc và có liên quan chặt chẽ với bệnh viêm ruột (IBD) ở người và viêm đại tràng ở chuột. Do đó, ngăn ngừa hoặc điều chỉnh sự mất cân bằng của hệ vi sinh vật có thể được coi là một chiến lược phòng ngừa hoặc điều trị mới cho IBD.
 1. Probiotics: Trị liệu sinh học vi khuẩn sống
 Probiotics lần đầu tiên được đề xuất vào năm 1908 bởi Eile Metchnikoff, người đoạt giải Nobel, người cũng đã xác định các tác nhân probiotic đầu tiên, vi khuẩn axit lactic, có tác dụng sinh lý là ức chế “quá trình tự độc của ruột”, làm chậm quá trình lão hóa ruột và tạo ra các tác dụng có lợi cho sức khỏe con người. Kể từ đó, khái niệm về men vi sinh đường ruột đã không ngừng phát triển và các chủng lợi khuẩn mới vẫn đang được xác định. Định nghĩa khoa học mới nhất về probiotics, tức là . “Các vi sinh vật sống, khi được sử dụng với lượng vừa đủ, mang lại lợi ích sức khỏe cho vật chủ” đã được nâng cao vào năm 2014 . Các chủng probiotic được phát hiện cho đến nay hầu hết thuộc về Firmicutes thuộc nhómvà bao gồm các chi Aerococcus , Enterococcus , Lactobacillus , Lactococcus, Leuconostoc, Oenococcus, Pediococcus, Streptococcus, Carnobacterium, Tetragenococcus, Vagococcus và Weissella ; cũng như các chi Bifidobacterium do Actinobacteria và Saccharomyces thuộc Eumycota . Lactobacillus, Bifidobacterium và Saccharomycescác chủng vi sinh là men vi sinh có lịch sử ứng dụng lâu đời và được nhiều người quan tâm. Hơn nữa, với sự tiến hóa và đổi mới trong công nghệ giải trình tự, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra các chủng probiotic mới được gọi là “thế hệ tiếp theo của probiotics”, bao gồm Akkermansia muciniphila , Propionibacterium spp. Và Roseburia spp., Với các ứng dụng đầy hứa hẹn.
 2. Ứng dụng lâm sàng của Probiotic
 Ứng dụng lâm sàng của các chế phẩm probiotic vẫn còn rất hạn chế, phạm vi ứng dụng và hiệu quả của chúng vẫn đang được nghiên cứu. Là một hỗn hợp các chế phẩm probiotic nồng độ cao, VSL # 3 bao gồm 8 chủng vi khuẩn đông khô sống, cụ thể là Streptococcus thermophilus , 3 chủng Bifidobacteria ( B. longum , B. breve , và B. Infantis ) và 4 chủng Lactobacilli ( L. paracasei , L. plantarum , L. acidophilus và L. delbrueckii phân loài bulgaricus ). VSL # 3 từ lâu đã được sử dụng trong các cơ sở lâm sàng để điều trị và làm thuyên giảm IBD. Một nghiên cứu xác nhận rằng VSL # 3 đạt được sự thuyên giảm ở những bệnh nhân có UC hoạt động nhẹ đến trung bình, với độ an toàn và hiệu quả cao.Hơn nữa, trong một phân tích tổng hợp có hệ thống gần đây, VSL # 3 cũng chứng minh hiệu quả trong việc làm giảm UC hoạt động và viêm túi, và có thể bảo vệ hiệu quả chống lại sự tái phát của nó trong giai đoạn bệnh tĩnh; tuy nhiên, công dụng tiềm năng của nó trên bệnh nhân CD chưa được chứng minh. Tác dụng chính xác của probiotics trong đường ruột vẫn chưa rõ ràng.     Streptococcus thermophilus là một trong các chủng vi khuẩn đông khô sống  3. Tác động của probiotic đối với đường ruột
 Việc làm sáng tỏ các cơ chế mà vi khuẩn probiotic có tác dụng bảo vệ trong IBD là rất quan trọng để xác định các chiến lược điều trị tối ưu. Các tác động tiềm ẩn của probiotic đối với đường ruột có thể được phân thành 4 loại:(1) Probiotics điều chỉnh các phản ứng miễn dịch và ức chế các phản ứng viêm bằng cách làm trung gian một số con đường dẫn truyền tín hiệu, chẳng hạn như con đường truyền tín hiệu giống như thụ thể Toll;(2) Probiotics ức chế hoặc loại bỏ trực tiếp các vi sinh vật gây bệnh đường ruột bằng cách cạnh tranh các chất dinh dưỡng và các vị trí kết dính biểu mô ruột, và tiết ra các chất kháng khuẩn;(3) Probiotics giúp duy trì cân bằng nội môi biểu mô ruột bằng cách thúc đẩy sự hình thành mối nối chặt chẽ (TJ), thúc đẩy sản xuất chất nhầy và chống lại sự chết của tế bào biểu mô ;(4) Probiotics có thể tác động trực tiếp đến quá trình trao đổi chất của hệ vi sinh vật đường ruột và vật chủ, do đó thúc đẩy quá trình điều hòa tăng sinh tế bào ruột kết và loại bỏ các chất độc hại ra khỏi đường ruột.Các cơ chế và chất kháng sinh đa dạng có liên quan, ví dụ: axit lactic có thể phá vỡ sự trao đổi chất của vi sinh vật-vi sinh vật đường ruột bằng cách giảm pH sáng, vi khuẩn có thể làm hỏng sự hình thành màng tế bào chất, và vi khuẩn gây rối loạn các con đường tổng hợp đại phân tử . Một protease kháng khuẩn được mã hóa bởi Lactobacillus paracasei partP , lactocepin, có thể phân hủy một cách chọn lọc mức chemokine chống viêm IP-10.
 4. Prebiotics: Các chế phẩm probiotic nuôi dưỡng
 Các oligosaccharide không thể tiêu hóa được, đặc biệt là fructo-oligosaccharides, đã được sử dụng để tăng cường sức khỏe từ lâu. Prebiotics lần đầu tiên được định nghĩa là một “thành phần thực phẩm không tiêu hóa được có tác động có lợi đến vật chủ bằng cách kích thích có chọn lọc sự phát triển và / hoặc hoạt động của một hoặc một số lượng hạn chế vi khuẩn đã cư trú trong ruột kết” vào năm 1995 . Kể từ đó và đặc biệt là từ năm 2001 đến năm 2014, khái niệm và ý nghĩa của prebiotics đã được mở rộng; định nghĩa mới nhất và được chấp nhận rộng rãi nhất là “chất nền được sử dụng có chọn lọc bởi các vi sinh vật chủ mang lại lợi ích cho sức khỏe”. Một loại lớn prebiotics là oligosaccharides, bao gồm arabinoxylans và arabinoxylan có nguồn gốc từ ngũ cốc, fructo-oligosaccharides (FOS), galacto-oligosaccharides (GOS), glucans, gluco/xylo-oligosaccharides, isomalto-oligosaccharides, poly-dextrose, oligosaccharides đậu nành , và trans -galacto-oligosaccharides.     Prebiotics có nguồn gốc từ một số loại thực phẩm hàng ngày  5. Tác dụng của Prebiotic
 Tác dụng của prebiotics là kích thích một số nhóm vi sinh vật, và làm tăng không chỉ sự phong phú của Lactobacillus và / hoặc Bifidobacterium mà còn cả các đơn vị phân loại có lợi khác, chẳng hạn như Roseburia , Eubacterium và Faecalibacterium spp. Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng inulin gây ra sự thay đổi trong hệ vi sinh đường ruột, biểu hiện ở sự gia tăng sự phong phú của Bifidobacterium và Anaerostipes , và giảm sự phong phú của Bilophila.Prebiotics thúc đẩy sự lan truyền và tăng trưởng của probiotics, mà các chất chuyển hóa của chúng mang lại lợi ích sức khỏe cho vật chủ. Ví dụ, một số axit hữu cơ là chất chuyển hóa chính được tạo ra bởi quá trình chuyển hóa prebiotics của vi sinh vật chủ. Các axit hữu cơ chính được tạo ra là axit béo chuỗi ngắn (SCFAs) ( ví dụ., axetat, butyrat, và propionat), trực tiếp làm giảm độ pH trong ruột kết tràng; Ngoài ra, SCFA có thể làm trung gian cho nhiều con đường truyền tín hiệu để duy trì cân bằng nội môi và hệ miễn dịch trong ruột.FMT (fecal bacteria transplantation – Ghép phân)FMT là sự chuyển giao các vi sinh vật trong phân từ những người hiến tặng khỏe mạnh sang những cá nhân mắc một số bệnh nhất định, thông qua các phương pháp kỹ thuật như thụt rửa, ống thông mũi-dạ dày hoặc nasojejunal, và viên nang uống. FMT lần đầu tiên được sử dụng để điều trị viêm ruột giả mạc (PMC) vào năm 1958, bởi Eiseman và cộng sự. Các nghiên cứu sau đó đã gợi ý rằng PMC là do nhiễm vi khuẩn kỵ khí C.difficile , vi khuẩn này có thể gây ra chứng loạn khuẩn đường ruột. FMT kể từ đó đã dần dần được mở rộng từ giai đoạn phát triển và thử nghiệm sơ bộ để được sử dụng như một phương thức điều trị được chấp thuận cho C.difficilenhiễm trùng (CDI) tại phòng khám, với tỷ lệ thành công gần 92%, do đó thể hiện một phương pháp điều trị hiệu quả so với kháng sinh phổ rộng . Sau đó, FMT đã được sử dụng để điều trị IBD phức tạp do CDI, và cuối cùng được mở rộng để điều trị cho những bệnh nhân chỉ bị IBD Là một chiến lược điều trị cho IBD, FMT đã được đề xuất trong hơn 25 năm; tuy nhiên, nó chỉ thu hút sự quan tâm nghiên cứu trong bối cảnh IBD trong những năm gần đây. Một số nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh kết quả điều trị đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân trong giai đoạn hoạt động nhẹ hoặc trung bình của bệnh.
 6. Hợp chất thảo dược và đơn thuốc
 Có một số lo ngại về an toàn khi sử dụng lâu dài các loại thuốc thông thường ( ví dụ: chống viêm, ức chế miễn dịch và các liệu pháp sinh học), điều này đã làm gia tăng sự quan tâm đến các loại thuốc truyền thống để điều trị IBD. Do đó, ngày càng có nhiều nhà nghiên cứu chuyển sự chú ý sang y học cổ truyền để xác định các hợp chất có khả năng chữa bệnh trong thuốc thảo dược Trung Quốc và / hoặc các đơn thuốc cổ truyền.Cho đến nay, người ta đã tìm thấy nhiều hợp chất mạnh khác nhau, một số hợp chất thể hiện tác dụng làm giảm viêm ruột, ít nhất một phần bằng cách điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột. Tuy nhiên, dữ liệu ít ỏi có thể thực sự phản ánh hiệu quả điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng trên người. Nhiều loại hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ thảo mộc, bao gồm polysaccharid thảo dược, polyphenol, flavonoid, saponin và alkaloid. Hơn nữa, polysaccharid và polyphenol thảo dược, có trong nhiều loại thảo mộc khác nhau của Trung Quốc và hầu như chỉ được hấp thụ ở ruột kết, vẫn chưa được đưa vào danh mục prebiotic. Các loại thảo mộc có chứa polysaccharid bao gồm một số loại thuốc Trung Quốc như nhân sâm Hoa Kỳ và cây sói rừng, cả hai đều cho thấy khả năng điều chỉnh chứng loạn khuẩn ruột và giảm thiểu tình trạng viêm ruột ở chuột. Polyphenol trong thuốc thảo dược bao gồm anthocyanin, axit catechinic, axit ellagic và axit gallic, có thể được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học bởi vi sinh vật đường ruột. Do đó, việc điều chỉnh cấu trúc quần xã vi sinh vật có lợi cho đường ruột. Tài liệu tham khảoActis GC, Pellicano R, Fagoonee S, Ribaldone DG. History of Inflammatory Bowel Diseases. J Clin Med. 2019;8:1970. [PubMed] [DOI]Zhang YZ, Li YY. Inflammatory bowel disease: pathogenesis. World J Gastroenterol. 2014;20:91-99. [PubMed] [DOI]Plichta DR, Graham DB, Subramanian S, Xavier RJ. Therapeutic Opportunities in Inflammatory Bowel Disease: Mechanistic Dissection of Host-Microbiome Relationships. Cell. 2019;178:1041-1056. [PubMed] [DOI]Schirmer M, Garner A, Vlamakis H, Xavier RJ. Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease. Nat Rev Microbiol. 2019;17:497-511. [PubMed] [DOI]Yue B, Luo X, Yu Z, Mani S, Wang Z, Dou W. Inflammatory Bowel Disease: A Potential Result from the Collusion between Gut Microbiota and Mucosal Immune System. Microorganisms. 2019;7:440. [PubMed] [DOI]Bei Yue, Zhi-Lun Yu, Regulation of the intestinal microbiota: An emerging therapeutic strategy for inflammatory bowel disease, World J Gastroenterol. Aug 14, 2020; 26(30): 4378-4393, [PubMed] [DOI]