Vai trò của Metformin trong ung thư đại trực tràng

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng Metformin có vai trò quan trọng trong điều trị ung thư đại trực tràng. Metformin thúc đẩy quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha G0 / G1 trong các dòng tế bào ung thư đại trực tràng.
 1.Dòng tế bào và mô hình động vật
 Metformin thúc đẩy quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha G0 / G1 trong các dòng tế bào ung thư đại trực tràng (ung thư đại trực tràng). Nó cũng làm giảm sự biểu hiện của c-Myc và gây ra sự điều hòa IGF-1R. Do đó, sự điều hòa của thụ thể adenosine A1 gây ra quá trình apoptosis. Ngoài ra, metformin còn tăng cường hoạt động của gen Sprouty , gen này ngăn chặn sự phát triển của ung thư ruột kết. Sự kết hợp của metformin với 5-FU đã được nghiên cứu trên dòng tế bào SW620 ung thư đại trực tràng và trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Nghiên cứu cho thấy metformin cộng với điều trị 5-FU ức chế đáng kể sự tăng sinh của tế bào SW620 so với điều trị đơn trị liệu.Ngoài ra, việc kiểm tra 86 mẫu mô ung thư đại trực tràng thu được từ bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cho thấy rằng điều trị bằng metformin làm giảm tỷ lệ các khối u biệt hóa kém. Hơn nữa, tác dụng hiệp đồng của 5-FU và metformin đã được quan sát thấy trong dòng tế bào kháng 5-FU và tế bào ung thư đại trực tràng cảm ứng phóng xạ metformin, làm giảm khả năng sống sót của các tế bào kháng ion hóa. Sự liên kết của oxaliplatin, 5-FU và metformin cũng chứng tỏ hoạt tính chống khối u vượt trội trong tế bào kháng hóa chất HT-29 và HCT-116 so với khi sử dụng các loại thuốc riêng biệt. Năm 1977, lần đầu tiên người ta báo cáo rằng phenformin ức chế miễn dịch chuyển hóa ức chế ở chuột. Kể từ đó, một số báo cáo đã chứng minh rằng metformin có cả hoạt động phòng ngừa hóa học và điều trị trong các mô hình ung thư đại trực tràng ở động vật. Ví dụ, những con chuột được điều trị ApcMin / + bằng metformin cho thấy các khối u nhỏ hơn đáng kể và các mô hình động vật gây ung thư nhận được metformin đã làm giảm các điểm dị dạng crypt, cho thấy tác dụng ngăn ngừa hóa học của metformin. Hơn nữa, sự liên kết của metformin với vitamin D3 đã chứng minh tác dụng ngăn ngừa hóa học chống lại ung thư đại trực tràng do 1,2-dimethylhydrazine (DMH) gây ra ở chuột và ung thư đại trực tràng liên quan đến viêm đại tràng do DMH-dextran natri sulfat ở chuột. Mặt khác, điều trị bằng metformin, 5-FU và oxaliplatin cho thấy tác dụng chống tăng sinh vượt trội ở chuột SCID mang ung thư đại trực tràng. Trong các mô hình đại diện, metformin đã ngăn chặn sự phát triển của khối u trong các xenografts có nguồn gốc từ bệnh nhân tới 50%. Trong cùng một nghiên cứu, khi metformin được kết hợp với 5-FU, sự phát triển của khối u bị ức chế tới 85%.     Kết hợp vitamin D3 và Metformin có tác dụng ngăn ngừa hóa học chống lại ung thư đại trực tràng  2. Nguy cơ metformin và ung thư đại trực tràng
 Nhiều nghiên cứu bệnh chứng và đoàn hệ cũng như các phân tích tổng hợp liên quan đã đánh giá nguy cơ ung thư hệ tiêu hoá và việc sử dụng metformin. Cụ thể, hầu hết các nghiên cứu đều giảm nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng, nhưng không tìm thấy mối liên quan hoặc tăng nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng ở một số nghiên cứu. Cardel và cộng sự đã chứng minh, trong một nghiên cứu bệnh chứng, nguy cơ ung thư đại trực tràng giảm 17% (OR: 0,83, KTC 95%: 0,74-0,92) ở những bệnh nhân được điều trị bằng metformin so với ở những bệnh nhân không sử dụng metformin, trong khi Liu và cộng sự cho thấy giảm 22% nguy cơ phát triển ung thư đại trực tràng. Điều quan trọng là vai trò của metformin trong điều trị dự phòng ung thư đại trực tràng đã được đề cập trong một thử nghiệm tiềm năng ở Nhật Bản giai đoạn III chứng minh rằng liều metformin thấp trong 1 năm làm giảm sự hình thành polyp và u tuyến đại trực tràng ở những bệnh nhân không đái tháo đường có nguy cơ cao bị polyp mới. Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để đưa ra một kết luận chắc chắn.
 3. Điều trị bằng metformin và ung thư đại trực tràng
 Liên quan đến ung thư đại trực tràng , một nghiên cứu của Hàn Quốc trên 595 bệnh nhân đái tháo đường có ung thư đại trực tràng với các giai đoạn lâm sàng từ I đến IV cho thấy bệnh nhân sử dụng metformin có tỷ lệ sống sót toàn bộ (tỷ lệ sống sót toàn bộ ) và tỷ lệ sống sót sau ung thư cụ thể cao hơn so với bệnh nhân không sử dụng. Theo đó, việc sử dụng metformin ở 424 bệnh nhân đái tháo đường bị ung thư đại trực tràng có liên quan đến hệ số điều trị là 76,9 tháng so với 56,9 tháng ở những bệnh nhân không sử dụng metformin ( P = 0,048). Sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu có thể xảy ra, nghiên cứu cho thấy bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bằng metformin đã tăng hệ điều hành lên 30% khi so sánh với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bằng các thuốc trị đái tháo đường khác. Các phân tích tổng hợp gần đây đã chứng minh rằng metformin làm tăng hệ điều hành của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, cũng như giảm 10% tỷ lệ mắc bệnh.     Điều trị bằng metformin ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng có thể làm tỷ lệ mắc bệnh giảm  4. Metformin ở bệnh nhân xạ trị khối u
 Đáp ứng của khối u do xạ trị đã được cải thiện với metformin trong một nghiên cứu hồi cứu của Hàn Quốc đánh giá những bệnh nhân bị ung thư trực tràng khu trú. Bệnh nhân đái tháo đường dùng metformin có mức độ thoái triển khối u 3-4 ( P = 0,029) và hạch bạch huyết cao hơn đáng kể ( P = 0,006) so với những bệnh nhân không dùng thuốc. Tuy nhiên, khả năng sống sót không bệnh tật (DFS) và tỷ lệ sống sót toàn bộ không bị ảnh hưởng. Đồng thời, một nghiên cứu với 482 bệnh nhân đã kiểm tra ảnh hưởng của việc sử dụng metformin đối với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) và kết quả ở những bệnh nhân điều trị hóa chất bổ trợ cho ung thư trực tràng. Tỷ lệ pCR cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng metformin (35%) so với bệnh nhân không bị tiểu đường (16,6%) và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không sử dụng metformin (7,5%). Ngoài ra, tăng đáng kể DFS và tỷ lệ sống sót toàn bộ được tìm thấy ở những bệnh nhân dùng metformin. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đề cập đến sự kết hợp của metformin với 5-FU ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng kháng trị . Nó cho thấy tỷ lệ kiểm soát bệnh trong 8 tuần là 22%, với tỷ lệ sống sót toàn bộ trung bình là 7,9 tháng và tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) là 1,8 tháng.
 5. Các nghiên cứu về vai trò của metformin trong ung thư đại trực tràng
 Một thử nghiệm của các tác giả với thiết kế tương tự phân tích sự kết hợp của irinotecan với metformin cho thấy tỷ lệ kiểm soát bệnh là 41% và tỷ lệ sống sót toàn bộ là 8,2 tháng. Một thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 40 bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III đã đánh giá việc sử dụng metformin trong việc ngăn ngừa bệnh thần kinh do oxaliplatin. Sau chu kỳ thứ 12 của phác đồ FOLFOX-4, ở nhóm metformin, số bệnh nhân bị bệnh thần kinh độ 2 và 3 ít hơn so với nhóm chứng (60% so với 95%, P = 0,009). Hơn nữa, tổng điểm cao hơn đáng kể trên bảng câu hỏi Ntx-12 và điểm số đau đã được tìm thấy ở nhóm metformin. Nồng độ neurotensin và malondialdehyde trong huyết thanh cũng thấp hơn đáng kể ở nhóm metformin sau 6 và 12 chu kỳ. Hơn nữa, có những thử nghiệm đang diễn ra đánh giá vai trò của metformin trong ung thư đại trực tràng. Các tác giả nhấn mạnh, trong bối cảnh bổ trợ, thử nghiệm giai đoạn 3 (NCT02614339) với ung thư đại trực tràng giai đoạn II và giai đoạn III có nguy cơ cao nhằm mục đích đánh giá tác động của metformin trong 48 tháng đối với tỷ lệ sống không bệnh.