Nhiễm nấm candida và tình hình đề kháng thuốc kháng nấm tại vùng châu Á - Thái Bình Dương

Bài viết bởi Tiến sĩ, Bác sĩ Trương Ngọc Hải - Bác sĩ Hồi sức - Khoa Hồi sức cấp cứu - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Tần suất phân bố các chủng Candida gây bệnh là khác nhau theo từng vùng, giữa các trung tâm và thậm chí là giữa các đơn vị với nhau. Thực vậy, nhiễm Candida không phải là một mà là nhiều tình trạng bệnh khác nhau, với mỗi chủng Candida biểu hiện bằng những đặc tính riêng của nó về tính hướng mô, khuynh hướng gây bệnh xâm lấn, độc tính và tính nhạy cảm thuốc. Sự hiểu biết vững chắc về dịch tễ học và tính kháng thuốc theo từng địa phương sẽ giúp đưa ra những quyết định điều trị có căn cứ hơn trong khi chờ đợi kết quả cấy nấm và kháng nấm đồ.
 1. Sự phân bố các chủng nấm Candida giữa các vùng
 Các nghiên cứu dựa vào dân số ở châu Âu và Hoa Kỳ cho thấy khoảng 95% nhiễm Candida máu là do 4 chủng sau: C.albicans, C.glabrata, C.parapsilosis và C.tropicalis. Trong đó, C.albicans chiếm khoảng 45-60% tất cả các mẫu phân lập được từ máu, tiếp sau đó là chủng C.glabrata (18). Ngược lại, dựa trên các nghiên cứu đơn quốc gia, C.tropicalis dường như nổi trội ở vùng Mỹ Latin cũng như vùng Đông Nam Á (19-21). Tuy nhiên, những dữ liệu này dựa vào các báo cáo từ những nghiên cứu nhỏ, với những phương thức kiểm tra thuốc kháng nấm không giống nhau. Đặc biệt, hầu hết các dữ liệu công bố là được báo cáo từ Singapore, Thái Lan và Hàn Quốc. Do đó có khoảng cách về kiến thức, chuyên môn so với các quốc qua khác trong vùng châu Á- Thái Bình Dương.Kiến thức về dịch tễ học các chủng Candida rất quan trọng khi chúng ta cân nhắc điều trị, bởi vì tính nhạy cảm với fluconazole thường có thể được tiên đoán bằng việc định danh chủng gây bệnh. C.albicans thường đáp ứng với fluconazole, nhưng tính đề kháng tự nhiên với fluconazole gần đây được báo cáo tăng lên trên các chủng C.glabrata, C.tropicalis (22) và C.parapsilosis (23).Tính nhạy cảm với fluconazole trong cùng một chủng Candida được ghi nhận là khác nhau giữa các quốc gia hay trong cùng một quốc gia, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của kiến thức về dịch tễ học và tình hình đáp ứng thuốc tại từng địa phương. Xét nghiệm kháng nấm đồ không được thực hiện thường quy trong các bệnh viện ở vùng châu Á-Thái Bình Dương. Các bác sĩ lâm sàng thường kê toa thuốc theo kinh nghiệm hoặc dựa vào các dữ liệu về tình hình đáp ứng thuốc từ những nơi khác, điều này không thể ứng dụng cho dịch tễ học tại địa phương đó.Để hoàn thiện dữ liệu cho từng vùng, một nghiên cứu quan sát tiến cứu, đa trung tâm được thực hiện trên 13 trung tâm ở vùng châu Á - Thái Bình Dương, trong khoảng thời gian 2 năm (2013-2015) và có tổng cộng 861 mẫu Candida được phân lập.
 Bảng 1 - Phân bố các chủng Candida tại các nước tham gia nghiên cứu (17)     Bảng 1 - Phân bố các chủng Candida tại các nước tham gia nghiên cứu (17)  Kết quả nghiên cứu về tình hình phân bố các chủng Candida cho thấy 4 chủng thường gặp nhất là C.albicans (35.9%), C.tropicalis (30.7%), C.parapsilosis (15.7%) và C.glabrata (13.6%).C.albicans là chủng thường gặp nhất tại các trung tâm ở Hàn Quốc, Singapore, Đài Loan và Việt Nam.C.tropicalis thường gặp tại các trung tâm ở Philippine và Thái Lan, trong khi C.parapsilosis là thường gặp nhất ở Brunei.Điều đáng lưu ý là tỷ lệ các chủng non-albicans được ghi nhận cao hơn so với C.albicans ở hầu hết các quốc gia, ngoại trừ Đài Loan.Tại Việt Nam, 6 chủng Candida thường gặp là C.albicans (39.9%), C.tropicalis (39.2%), C.parapsilosis (7.8%), C.glabrata (7.8%), C.rugosa (3.9%) và C.guilliermondii (0.7%).Trong đó, các chủng non-albicans chiếm tỉ lệ 60.1%.
 Bảng 2 - Tính nhạy cảm thuốc kháng nấm của các nước tham gia nghiên cứu(17)     Bảng 2 - Tính nhạy cảm thuốc kháng nấm của các nước tham gia nghiên cứu(17)  C.albicans còn nhạy cảm tốt với fluconazole (99.7%). Sự nhạy cảm này thấp hơn ở các chủng non-albicans , đặc biệt là C.tropicalis (S=75.8%, S-DD= 6.1%, R= 18.2%), C.glabrata (S-DD= 94.8%, R= 5.2%) và C.parapsilosis (S= 94.8%, S-DD = 3%.R=2.2%).Có sự khác biệt theo từng vùng về tính nhạy cảm fluconazole ở các chủng non-albicans. Tình trạng kháng fluconazole của C.tropicalis cao nhất ở Thái Lan.(S=70.3%) và Việt Nam (S=61.7%); trong khi đó, tình trạng kháng fluconazole của C.glabrata cao nhất ở Brunei (S-DD= 80%) và Singapore (S-DD= 93.9%).Tất cả các mẫu C.albicans được phân lập đều nhạy với voriconazole, nhưng 16.7% C.tropicalis có MICs trong phạm vi S-DD và 14% C.tropicalis kháng voriconazole.Hoạt tính của 3 nhóm echinocandins còn nhạy tốt (S> 99%) đối với C.albicans, C.tropicalis và C.parapsilosis, nhưng tỷ lệ kháng caspofungin (ở mức độ thấp) được ghi nhận ở một tỷ lệ nhỏ các mẫu C.glabrata được phân lập. Tổng cộng có 12 mẫu phân lập không đáp ứng với caspofungin, trong đó 9 mẫu (75%) có MICs rơi vào vùng đáp ứng trung bình. Đề kháng với caspofungin thường gặp nhất trên C.glabrata (n= 8)(S= 93.1%, S-DD= 5.2%, R= 1.7%), chiếm 62% trong tổng số các mẫu không đáp ứng thuốc. Hầu hết các mẫu không đáp ứng với caspofungin được kiểm tra tính nhạy cảm với các thuốc echinocandins khác, bởi vì tính đề kháng chéo với bất kì loại nào trong 2 loại echinocandins còn lại chỉ được ghi nhận trên 3 chủng (C.tropicalis, C.glabrata và C.krusei). Đột biến gen ở các vùng hotspotfks được xác định trên 2 mẫu phân lập :C.glabrata (GenBank KT950827) và C.krusei (GenBank KT950828), và tất cả 2 mẫu với đột biến fks cho thấy có sự đề kháng chéo với ít nhất 2 trong 3 loại thuốc echinocandins. Sự nhạy cảm với caspofungin là thấp nhất trên chủng C.glabrata phân lập từ Hàn Quốc (S= 77.8) và Singapore (S= 89.8%); tuy nhiên, số lượng các mẫu phân lập có tình trạng kháng caspofungin là không nhiều.Không có điểm cắt (breakpoint) CLSI cho hoạt tính diệt các chủng Candida của amphotericin B. Tuy nhiên, phạm vi phân phối MIC của amphotericin B chống lại C.albicans ( dao động 0.12-1.0 mg/l, MIC50 và MIC90= 0.5mg/l), C.tropicalis (0.25-1.0 mg/l, MIC50 và MIC90= 1.0 mg/l), C.parapsilosis (0.25-1.0 mg/l,MIC50= 0.5, MIC90= 1.0 mg/l) và C.glabrata (0.25-2.0 mg/l, MIC50 và MIC90= 1.0 mg/l) rơi vào sự phân bố MIC “wild-type”(24).Các kết quả từ nghiên cứu này rất quan trọng vì 2 lý do sau đây:Thứ nhất, chúng ta ghi nhận các chủng non-albicans là thường gặp nhất trong các mẫu phân lập được từ các trường hợp nhiễm trùng máu ở hầu hết các quốc gia trong vùng châu Á-Thái Bình Dương và trong số này, nổi trội là C.tropicalis và C.parapsilosis.Thứ hai, một tỷ lệ đáng kể C.tropicalis (và kế tiếp là C.parapsilosis) cho thấy giảm nhạy cảm với fluconazole. Điều đó ngụ ý rằng không thể dự đoán một cách chính xác tính nhạy cảm với fluconazole trên những chủng non-albicans này(25). Những phát hiện này gợi ý rằng trong vùng châu Á - Thái Bình Dương, echinocandins nên được chọn lựa trong những tình huống lâm sàng không ổn định và bệnh nhân nguy cơ cao, kèm theo bằng chứng nhiễm Candida máu (26). Khuyến cáo thực hiện kháng nấm đồ thường quy cho các chủng non-albicans để sử dụng phù hợp các thuốc azole (27) và nếu fluconazole được cân nhắc sử dụng như điều trị theo kinh nghiệm, thì nên thực hiện các chiến lược liều điều trị thích hợp (28). TÀI LIỆU THAM KHẢOTan TY, Hsu LY, Alejandria MM, Chaiwarith R, Chinniah T, Chayakulkeeree M, et al. Antifungal susceptibility of invasive Candida bloodstream isolates from the Asia-Pacific region. Sabouraudia. 2016;54(5):471-7.Hajjeh RA, Sofair AN, Harrison LH, Lyon GM, Arthington-Skaggs BA, Mirza SA, et al. Incidence of bloodstream infections due to Candida species and in vitro susceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveillance program. Journal of clinical microbiology. 2004;42(4):1519-27.Colombo AL, Nucci M, Salomão R, Branchini MLM, Richtmann R, Derossi A, et al. High rate of non-albicans candidemia in Brazilian tertiary care hospitals. Diagnostic microbiology and infectious disease. 1999;34(4):281-6.20. Foongladda S, Sakulmaiwatana P, Petlum P, Vanprapar N. Candida species, genotypes and antifungal susceptibility of Candida isolates from blood samples of patients at the largest tertiary care hospital in Thailand during 1999-2002. Journal of the Medical Association of Thailand= Chotmaihet thangphaet. 2004;87(1):92-9.21. Tan TY, Tan AL, Tee NW, Ng LS, Chee CW. The increased role of non‐albicans species in candidaemia: results from a 3‐year surveillance study. Mycoses. 2010;53(6):515-21.22. Kothavade RJ, Kura M, Valand AG, Panthaki M. Candida tropicalis: its prevalence, pathogenicity and increasing resistance to fluconazole. Journal of medical microbiology. 2010;59(8):873-80.23. Pfaller MA, Jones RN, Castanheira M. Regional data analysis of Candida non‐albicans strains collected in United States medical sites over a 6‐year period, 2006–2011. Mycoses. 2014;57(10):602-11.24. Pfaller MA, Espinel-Ingroff A, Canton E, Castanheira M, Cuenca-Estrella M, Diekema DJ, et al. Wild-type MIC distributions and epidemiological cutoff values for amphotericin B, flucytosine, and itraconazole and Candida spp. as determined by CLSI broth microdilution. J Clin Microbiol. 2012;50(6):2040-6.25. Pfaller MA, Moet GJ, Messer SA, Jones RN, Castanheira M. Geographic variations in species distribution and echinocandin and azole antifungal resistance rates among Candida bloodstream infection isolates: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008 to 2009). Journal of clinical microbiology. 2011;49(1):396-9.26. Hsueh P-R, Graybill JR, Playford EG, Watcharananan SP, Oh M-D, Ja’alam K, et al. Consensus statement on the management of invasive candidiasis in Intensive Care Units in the Asia-Pacific Region. International journal of antimicrobial agents. 2009;34(3):205-9.27. Shah D, Yau R, Weston J, Lasco T, Salazar M, Palmer H, et al. Evaluation of antifungal therapy in patients with candidaemia based on susceptibility testing results: implications for antimicrobial stewardship programmes. Journal of antimicrobial chemotherapy. 2011;66(9):2146-51.28. Clancy CJ, Victor LY, Morris AJ, Snydman DR, Nguyen MH. Fluconazole MIC and the fluconazole dose/MIC ratio correlate with therapeutic response among patients with candidemia. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2005;49(8):3171-7.