Ứng dụng tế bào gốc trung mô trong điều trị COVID-19

Bài viết được viết bởi Chuyên viên y tế Nguyễn Tiến Lung - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec
 Do chưa có phương pháp điều trị hiệu quả cho COVID-19, các phác đồ hiện tại tập trung vào điều trị triệu chứng và tăng cường khả năng miễn dịch của vật chủ để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tái tạo tổn thương. Về khía cạnh này, tế bào gốc trung mô - với khả năng điều hòa miễn dịch mạnh mẽ - được coi là phương pháp điều trị tiềm năng.
 1. Tổng quan về bệnh COVID-19
 Bệnh COVID-19 là một bệnh đường hô hấp cấp tính truyền nhiễm gây ra bởi chủng virus corona SARS-CoV-2. Bệnh được phát hiện lần đầu tiên vào tháng 12/2019, và đến ngày 11/03/2020 được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố là đại dịch toàn cầu.Tính đến ngày 15/12/2020, trên toàn thế giới đã có hơn 73,1 triệu người mắc, trong đó 1,63 triệu người đã tử vong (riêng ở Việt Nam có 1.397 người mắc, với 35 trường hợp tử vong).Các ca mắc mới liên tục gia tăng tại nhiều Quốc gia, đặc biệt ở Hoa Kỳ, Ấn Độ, Brazil, Nga,... Nhiều nước đang phải vật lộn để làm chậm sự lây lan của dịch bệnh với các biện pháp cách ly các trường hợp bệnh, hạn chế hoặc cấm các loại hình giải trí – đặc biệt là du lịch, cấm các hoạt động xã hội tụ tập đông người, đóng cửa trường học,...COVID-19 có thời gian ủ bệnh 2-14 ngày (trung bình 5,2 ngày). Khoảng 30% trường hợp nhiễm bệnh không có triệu chứng, nhưng bệnh khởi phát được đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng lâm sàng như sốt, ho, khó thở, đau tức ngực, mất vị giác/khứu giác, thay đổi nhịp tim (đối với người bị tổn thương tim cấp tính).      Cho đến nay không có phương thức điều trị cụ thể nào được chứng minh là có hiệu quả. Một số thuốc kháng virus đang được thử nghiệm như ribavirin, remdesivir, favipiravir và oseltamivir, nhưng hiệu quả vẫn chưa rõ ràng. Một số phương pháp hỗ trợ bao gồm corticosteroid, kháng sinh, thuốc chống đông, liệu pháp huyết tương,... đã được thử nghiệm và cho thấy tính an toàn cao, hiệu quả có nhiều hứa hẹn.
 2. Cơ sở cho việc điều trị COVID-19 bằng tế bào gốc trung mô
 Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal Stem Cell - MSC) là loại tế bào được tìm thấy trong hầu hết các mô trong cơ thể, có thể được phân lập dựa trên khả năng bám dính vào đĩa nuôi cấy nhựa và tăng sinh in vitro, có đặc điểm đặc trưng là khả năng biệt hóa thành các tế bào nguồn gốc trung bì (mỡ, sụn, xương) và biểu hiện một số phân tử bề mặt tế bào nhất định (CD73, CD90, CD105).Ngoài các đặc tính gốc đó, MSC đã được chứng minh có khả năng điều hòa miễn dịch rộng rãi và có khả năng tác động đến cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. MSC cũng có khả năng giải phóng các yếu tố kháng khuẩn, do đó kích thích sự thực bào của bạch cầu đơn nhân/đại thực bào. Hiện nay, MSC đã trở thành đối tượng được sử dụng nhiều nhất trong các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp tế bào trên thế giới.MSC được phân lập từ nhiều nguồn khác nhau, tế bào từ mỗi nguồn có những đặc điểm khác nhau. Các loại MSC được sử dụng nhiều nhất bao gồm:MSC từ tủy xương: Ngoài các tế bào gốc tạo máu đã được ứng dụng từ lâu, tủy xương còn là nguồn cung cấp MSC được sử dụng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng. MSC tủy xương có tính sinh miễn dịch thấp (do ít biểu hiện phức hợp phù hợp tổ chức mô chính (MHC) lớp I, không biểu hiện MHC lớp II), ức chế tăng sinh và hoạt hóa tế bào T (một thành phần quan trọng của hệ miễn dịch) nên có thể sử dụng để điều trị viêm.MSC dây rốn: Dây rốn là nguồn cung cấp MSC dồi dào ở nhiều vị trí khác nhau (màng ngoài, tĩnh mạch, Wharton’s jelly). MSC dây rốn có nhiều tính năng độc đáo liên quan đến điều chỉnh phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, gần như không bị đào thải khi ghép cho người khác (dị ghép) nên được sử dụng rộng rãi nhất và được lựa chọn đầu tiên tỏng một số bệnh suy giảm miễn dịch.MSC mô mỡ: Trong điều kiện nuôi cấy thích hợp, MSC mô mỡ có khả năng biệt hóa thành nhiều loại tế bào khác nhau có nguồn gốc từ cả 3 lá phôi của quá trình phát triển phôi thai. Đồng thời việc phân lập MSC mô mỡ tự thân đơn giản và ít xâm lấn hơn MSC tủy xương, nên chúng ngày càng được sử dụng trong nhiều thử nghiệm.MSC tủy răng: MSC được phân lập từ tủy răng (cùng với một số nguồn liên quan như chóp nhú, dây chằng quanh răng, nanh răng,...) có khả năng biệt hóa cao thành tế bào thần kinh, biểu hiện nhiều dấu ấn liên quan đến tính gốc tương tự tế bào gốc phôi như Oct-3/4, Nanog, Sox-2. Loại MSC này được chứng minh có khả năng điều hòa miễn dịch mạnh hơn nhiều nguồn khác, nên có thể sử dụng trong điều trị các bệnh tự miễn và viêm nhiễm.Thể tiết ngoại bào từ MSC: Nhiều nghiên cứu cho thấy một trong các đặc tính giúp MSC có khả năng ứng dụng trong điều trị là khả năng sản sinh các thể tiết ngoại bào (Extracellular Vesicle – EV), là những túi cầu nhỏ chứa các sản phẩm sinh học được tế bào tiết ra ngoài môi trường nội bào. Các túi này chứa protein, RNA điều hòa, các thụ thể, lipid,... nhờ đó có thể điều hòa miễn dịch, tạo ra các tín hiệu chống viêm và trạng thái dung nạp miễn dịch. Nhiều thử nghiệm lâm sàng sử dụng MSC-EV đã được thực hiện, tập trung vào các bệnh thần kinh, tim mạch, gan, da, thẩm mỹ. Đây được coi là lựa chọn đầy ưu thế cho liệu pháp không sử dụng tế bào trong tương lai.
 Điều thú vị dễ nhận thấy là trong việc điều hòa miễn dịch – cân bằng nội môi miễn dịch tại các vị trí tổn thương, MSC khu trú tại mô dường như không hiệu quả bằng MSC nuôi cấy được truyền vào cơ thể. Có thể giải thích cho sự khác biệt này là MSC nuôi cấy được truyền với lượng lớn (thường là 1 triệu tế bào/kg cân nặng bệnh nhân) so với lượng MSC vốn có (ở tủy xương chỉ dưới 0,05%, các mô khác thậm chí ít hơn nhiều). Một lý do khác có thể xảy ra là MSC có thể tăng cường đặc tính miễn dịch trong quá trình tăng sinh in vitro.
 3. Ứng dụng điều trị COVID-19 bằng tế bào gốc trung mô
 Tính đến ngày 15/12/2020, đã có 67 thử nghiệm lâm sàng sử dụng MSC trong điều trị COVID-19 đã được đăng ký trên trong ClinicalTrial.gov, chủ yếu nhằm điều trị cho các bệnh nhân nặng hoặc nguy kịch. Các loại MSC được thử nghiệm điều trị COVID-19 được phân lập từ nhiều nguồn khác nhau: dây rốn, tủy xương, mô mỡ, tủy răng, niêm mạc khứu giác, nhau thai và cả MSC-EV.     Tính đến ngày 15/12/2020, đã có 67 thử nghiệm lâm sàng sử dụng MSC trong điều trị COVID-19 đã được đăng ký trên trong ClinicalTrial.gov  Một nghiên cứu thí điểm về truyền MSC ở Trung Quốc đã thu nhận 10 bệnh nhân có COVID-19 được xác nhận được phân loại theo tiêu chí của Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc là nguy kịch, nặng hoặc phổ biến. Bảy bệnh nhân (một bệnh rất nặng, bốn bệnh nặng và hai bệnh nhân loại thông thường) được nhận MSC; ba bệnh nhân bị bệnh nặng được dùng giả dược. Tất cả bảy bệnh nhân được nhận MSC đều hồi phục. Trong số ba bệnh nhân kiểm soát bị bệnh nặng, một bệnh nhân tử vong, một người phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tính, và một người vẫn không thuyên giảm với tình trạng nặng.Một thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc truyền MSC dây rốn ở những bệnh nhân bị COVID-19 nặng không đáp ứng với các liệu pháp chăm sóc tiêu chuẩn sau 7 đến 10 ngày điều trị. Tiêu chuẩn của các liệu pháp chăm sóc bao gồm thở oxy và điều trị với các loại kháng sinh được khuyến cáo.Trong số 41 bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu, 12 bệnh nhân được truyền MSC dây rốn và 29 người chỉ nhận được các liệu pháp chăm sóc tiêu chuẩn. Tất cả 12 người tham gia được truyền hUC-MSC đã hồi phục mà không cần thở máy và được xuất viện về nhà, trong khi 4 bệnh nhân chỉ nhận được các liệu pháp chăm sóc tiêu chuẩn đã tiến triển thành bệnh nặng cần thở máy và 3 trong số này đã tử vong.Khi phân tích tổng hợp, những kết quả ban đầu của các thử nghiệm lâm sàng cho thấy những cải thiện về dấu hiệu trên X-quang và chức năng phổi (tổn thương mao mạch phế nang, thể tích khí thở, sự tuân thủ hô hấp,...), cũng như cải thiện các dấu hiệu viêm.Đặc biệt, Học viện Bác sĩ Tế bào gốc Hoa Kỳ (the American Academy of Stem Cell Physicians) đã công bố các khuyến nghị về điều trị COVID-19 được gửi đến Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Tài liệu tham khảo:Moll, G., Drzeniek, N., Kamhieh-Milz, J., Geissler, S., Volk, H. D., & Reinke, P. (2020). MSC Therapies for COVID-19: Importance of Patient Coagulopathy, Thromboprophylaxis, Cell Product Quality and Mode of Delivery for Treatment Safety and Efficacy. Frontiers in Immunology, 11, 1091.Durand, N., Mallea, J., & Zubair, A. C. (2020). Insights into the use of mesenchymal stem cells in COVID-19 mediated acute respiratory failure. npj Regenerative Medicine, 5(1), 1-9.Xiao, K., Hou, F., Huang, X., Li, B., Qian, Z. R., & Xie, L. (2020). Mesenchymal stem cells: current clinical progress in ARDS and COVID-19. Stem cell research & therapy, 11(1), 1-7.Rajarshi, K., Chatterjee, A., & Ray, S. (2020). Combating COVID-19 with Mesenchymal Stem Cell therapy. Biotechnology Reports, e00467.