Hiệu quả của liệu pháp đơn trị liệu Thiopurine trong viêm loét đại tràng

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Chữ viết tắtBệnh viêm ruột (IBD)Viêm loét đại tràng (UC)Vai trò chính xác của thiopurines, azathioprine và 6-mercaptopurine trong các phác đồ điều trị viêm loét đại tràng (UC) đã được tranh luận. Cụ thể, việc sử dụng chúng trong UC vẫn còn gây tranh cãi vì bằng chứng nằm trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ. Trong bài báo này,chúng tôi xem xét ngắn gọn các bằng chứng về hiệu quả của thiopurine trong điều trị.
 Điều trị nội khoa đối với bệnh viêm loét đại tràng có thể phức tạp và nó thường được phân tầng dựa trên mức độ bệnh. Mục tiêu của điều trị là làm thuyên giảm bệnh, tiếp theo là một chế độ duy trì để tiếp tục thuyên giảm trên lâm sàng và nội soi. Vai trò chính xác của thiopurine, azathioprine và 6-mercaptopurine, trong các thuật toán điều trị UC đã được tranh luận. Cụ thể, việc sử dụng chúng trong UC vẫn còn gây tranh cãi, vì bằng chứng nằm trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ.
 1. Tổng quan về viêm loét đại tràng
 Tỷ lệ mắc bệnh viêm loét đại tràng (UC) đang gia tăng trên toàn cầu. Hơn nữa, UC dẫn đến gánh nặng kinh tế đáng kể; tổng chi phí trực tiếp do UC ở Hoa Kỳ ước tính khoảng 3,4-8,6 tỷ đô la hàng năm, và khoảng 50% chi phí bệnh nhân phát sinh do nhập viện.Mặc dù một số bệnh nhân UC cuối cùng yêu cầu cắt bỏ đại tràng, nhiều bệnh nhân có thể được quản lý y tế với điều trị nội khoa. Điều trị y tế cho UC có thể được phân tầng dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh; 5-aminosalicylat như sulfasalazine, mesalamine và balsalazide tạo thành nền tảng của liệu pháp điều trị bệnh từ nhẹ đến vừa, tiếp theo là thuốc điều hòa miễn dịch và cuối cùng là thuốc chống hoại tử khối u alpha (anti-TNF).Trong những năm gần đây, đã có nhiều tranh luận đáng kể về vị trí của các loại thuốc thiopurine, azathioprine và mercaptopurine, trong các thuật toán điều trị cảm ứng và duy trì cho UC.     Hình ảnh nội soi của viêm loét đại tràng  2. Lịch sử sử dụng Thiopurine trong điều trị viêm loét đại tràng
 Việc sử dụng azathioprine cho UC được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1966. Azathioprine là một loại thuốc được chuyển đổi thành 6-mercaptopurine (6-MP). Xanthine oxidase, thiopurine methyltransferase (TPMT), và hypoxanthine phosphoribosyl transferase sau đó chuyển hóa 6-MP thành axit 6-thiouric, 6 methylmercaptopurine (6-MMP) và tiền chất của các nucleotide 6-thioguanine hoạt động (6-TGN) tương ứng. 6-TGN được tích hợp vào axit nucleic và cuối cùng ức chế sự tổng hợp protein, axit ribonucleic (RNA), và axit deoxyribonucleic (DNA); tuy nhiên, cơ chế hoạt động của azathioprine vẫn chưa được khám phá đầy đủ.Mức độ hoạt động của TPMT được kiểm tra thường xuyên trước khi bắt đầu sử dụng azathioprine, vì những bệnh nhân thiếu hoạt động TPMT có nguy cơ cao bị suy tủy nặng. Đối với những người có mức TPMT bình thường, liều azathioprine thường là 2-2,5 mg / kg thể trọng / ngày. Ngoài nguy cơ gây suy tủy, azathioprine và 6-MP có nguy cơ gây ra các phản ứng đặc trưng như sốt, viêm tụy, phát ban và đau khớp. Độc tính trên gan từ azathioprine và 6-MP có liên quan đặc biệt với mức 6-MMP. Mặc dù đôi khi có thể thấy độc tính với gan với nồng độ 6-MMP thấp, nguy cơ tăng gấp 3 lần với nồng độ 6-MMP cao (mức> 5700 pmol / 8 x 10 8 hồng cầu).
 3. Hiệu quả của azathioprine trong điều trị viêm loét đại tràng
 Về hiệu quả của nó như một chất cảm ứng, azathioprine đã có kết quả khác nhau trong UC. Ardizzone và các đồng nghiệp đã nghiên cứu hiệu quả của azathioprine so với mesalamine trong việc đạt được sự thuyên giảm không có corticosteroid (như được định nghĩa cả về mặt lâm sàng và nội soi) trong UC phụ thuộc steroid, và nhận thấy azathioprine có hiệu quả hơn.Tác giả Sood và các đồng nghiệp đã nghiên cứu hiệu quả của azathioprine cùng với sulfasalazine và corticosteroid so với hai loại thuốc sau chỉ một mình trong việc làm thuyên giảm bệnh ở UC nặng, và không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thuyên giảm giữa hai nhóm. 6 Năm 1990, Steinhart, et al. Các kết quả được xem xét hồi cứu của việc bắt đầu điều trị bằng azathioprine trong một nhóm nhỏ bệnh nhân UC đang sử dụng corticosteroid tại phòng khám. Hiệu quả của Azathioprine được xác định là khả năng giảm prednisone xuống dưới 50% liều trước khi điều trị mà không tái phát và cải thiện các triệu chứng lâm sàng. Hầu hết bệnh nhân (12 trong số 16) đáp ứng với azathioprine, và các tác giả kết luận rằng azathioprine có lợi cho những bệnh nhân UC kháng hoặc phụ thuộc vào corticosteroid.     Azathioprine là một trong những thuốc được sử dụng để điều trị viêm loét đại tràng  4. Hiệu quả của azathioprine trong việc duy trì sự thuyên giảm trong UC phụ thuộc steroid
 Các nghiên cứu về hiệu quả của azathioprine trong việc duy trì sự thuyên giảm trong UC phụ thuộc steroid cũng đã cho thấy các kết quả khác nhau. Sood và các đồng nghiệp đã thực hiện một nghiên cứu vào năm 2002 đánh giá azathioprine và sulfasalazine hoặc sulfasalazine và giả dược ở 35 bệnh nhân UC nặng; tất cả bệnh nhân ban đầu được dùng corticosteroid. Ít bệnh nhân ở nhóm azathioprine và sulfasalazine bị tái phát UC so với nhóm được điều trị bằng sulfasalazine và giả dược, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.Mặt khác, Sood và các đồng nghiệp trong một nghiên cứu khác không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thuyên giảm ở những bệnh nhân UC đang điều trị duy trì bằng azathioprine hoặc sulfasalazine. Tuy nhiên, nghiên cứu này khá nhỏ (n = 25). Các nghiên cứu trước đó cũng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa azathioprine và giả dược về tỷ lệ thuyên giảm; ví dụ, Jewell và Truelove cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ thuyên giảm trong 12 tháng (được xác định bằng nội soi phát hiện viêm hoặc máu đỏ tươi trên mỗi trực tràng) khi so sánh azathioprine với giả dược.
 5. Vai trò của azathioprine trong việc duy trì thuyên giảm UC đối với các trường hợp nặng hoặc phụ thuộc vào steroid
 Do các báo cáo mâu thuẫn trong các nghiên cứu nhỏ hơn, một số nhóm đã cố gắng giải quyết hiệu quả của azathioprine trong UC bằng cách sử dụng phương pháp tổng hợp. Trong tổng quan hệ thống của Leung và cộng sự, 5 nghiên cứu đã được phân tích để đánh giá hiệu quả của azathioprine trong việc duy trì thuyên giảm UC trong các trường hợp nặng hoặc phụ thuộc vào steroid. Bốn trong số năm nghiên cứu sử dụng 2-2,5 mg / kg thể trọng / ngày của azathioprine, và có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu này. Phân tích tổng hợp của họ cho thấy hiệu quả nhẹ của azathioprine trong việc duy trì sự thuyên giảm lâm sàng của UC (tỷ lệ rủi ro [RR], 1,42); tuy nhiên, điều này không có ý nghĩa thống kê (khoảng tin cậy 95% [CI], 0,93-2,17; p = 0,109).Các nghiên cứu được sử dụng trong phân tích tổng hợp bị giới hạn bởi kích thước mẫu nhỏ (từ 25-80 người tham gia), tính không đồng nhất đáng kể và việc sử dụng các phân tích cụ thể, chẳng hạn như rủi ro tương đối trong mô hình tác động ngẫu nhiên so với mô hình tác động cố định và ước tính rủi ro tương đối gộp chung.
 6. Một số nghiên cứu khác về vai trò của azathioprine
 Một phân tích tổng hợp khác vào năm 2009 nhằm làm rõ những vấn đề này ở bệnh nhân UC nặng hoặc phụ thuộc steroid. Bốn nghiên cứu, với tổng số 89 bệnh nhân, được phân tích để đánh giá hiệu quả của azathioprine / 6-MP so với 5-ASA hoặc giả dược trong việc cảm ứng thuyên giảm UC. So sánh này không cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (OR, 1,59; KTC 95%, 0,59-4,29.Ngoài ra, sáu nghiên cứu với tổng số 124 bệnh nhân được sử dụng để so sánh azathioprine / 6-MP với 5-ASA hoặc giả dược để duy trì thuyên giảm UC; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được tìm thấy giữa hai nhóm (OR, 2,56; KTC 95%, 1,51-4,34). Gisbert và các đồng nghiệp đã chia nhỏ thêm phần này của phân tích để so sánh azathioprine / 6-MP so với giả dược và sau đó azathioprine / 6-MP so với 5-ASA; phân tích tổng hợp trước đây có ý nghĩa thống kê, ủng hộ azathioprine / 6-MP trong việc duy trì thuyên giảm UC, trong khi phân tích sau không đạt được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả. Vì vậy, ý nghĩa của ước tính tổng hợp về hiệu quả của azathioprine / 6-MP trong việc duy trì thuyên giảm UC là khó giải thích.Một phân tích có hệ thống và phân tích tổng hợp của Khan và các đồng nghiệp, sử dụng các tiêu chí đưa vào nghiên cứu nghiêm ngặt hơn, nhằm mục đích nghiên cứu cơ sở tài liệu cập nhật về hiệu quả của azathioprine trong việc cảm ứng thuyên giảm UC và ngăn ngừa tái phát. Có 2 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đã nghiên cứu hiệu quả của azathioprine trong việc làm thuyên giảm bệnh ở UC hoạt động. Họ nhận thấy xu hướng hướng tới lợi ích của azathioprine so với giả dược; tuy nhiên, điều này không có ý nghĩa thống kê (RR, 0,85; KTC 95%, 0,71-1,01; p = 0,67). Không có sự không đồng nhất có ý nghĩa thống kê giữa hai nghiên cứu; tuy nhiên, cả hai nghiên cứu đều nhỏ (n = 20-25).Trong ba nghiên cứu RCT đã nghiên cứu việc sử dụng azathioprine trong việc duy trì sự thuyên giảm, có một lợi ích có ý nghĩa thống kê của azathioprine so với giả dược trong việc ngăn ngừa tái phát. Tuy nhiên, một lần nữa, các nghiên cứu được đưa vào là nhỏ. Đáng chú ý, các nghiên cứu được phân tích trong phân tích tổng hợp này giống với các nghiên cứu được nghiên cứu trong Leung, et al. phân tích tổng hợp. Trong khi Leung và các đồng nghiệp cùng nhau phân tích tất cả các thử nghiệm, Khan, et al.     Vai trò của azathioprine được nghiên cứu trong các thử nghiệm  7. Sử dụng azathioprine đơn độc liệu có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân UC từ trung bình đến nặng
 Trong một thử nghiệm so sánh hiệu quả, Panaccione và các đồng nghiệp gần đây đã nghiên cứu 239 bệnh nhân UC từ trung bình đến nặng để đánh giá tình trạng thuyên giảm lâm sàng không có corticosteroid ở những người được điều trị bằng infliximab đơn độc, azathioprine đơn độc hoặc điều trị kết hợp với infliximab và azathioprine. Thời gian nghiên cứu là 16 tuần và liều infliximab là 5 mg / kg vào các tuần 0, 2, 6 và 14, và liều của azathioprine là 2,5 mg / kg thể trọng / ngày. Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị kết hợp đạt được sự thuyên giảm không có corticosteroid ở tuần thứ 16 cao hơn so với đơn trị liệu azathioprine (p = 0,032) hoặc đơn trị liệu infliximab (p = 0,017).Ngoài ra, việc chữa lành niêm mạc ở tuần thứ 16 dựa trên điểm phụ nội soi Mayo là 0 hoặc 1 có nhiều khả năng được thấy ở những người được điều trị bằng liệu pháp kết hợp hơn là đơn trị liệu azathioprine (p = 0,001). Có sự cải thiện lớn hơn về tổng điểm Mayo và điểm của Bảng câu hỏi bệnh viêm ruột (IBDQ) / Khảo sát sức khỏe dạng ngắn (SF-36) trong nhóm điều trị kết hợp khi so sánh với nhóm đơn trị liệu azathioprine hoặc infliximab. Do đó, nghiên cứu này gợi ý rằng liệu pháp kết hợp thay vì đơn thuần azathioprine sẽ tốt hơn trong việc làm thuyên giảm UC từ trung bình đến nặng trên lâm sàng và nội soi.
 Kết luậnNhìn chung, dữ liệu về hiệu quả của thiopurine trong UC bị giới hạn bởi các nghiên cứu nhỏ. Trong khi các phân tích tổng hợp đã tìm thấy xu hướng hướng tới lợi ích của azathioprine so với giả dược trong việc kích thích và duy trì sự thuyên giảm trong UC, các nghiên cứu này bị giới hạn bởi tính không đồng nhất và phương pháp phân tích. Hơn nữa, không có dữ liệu chắc chắn nào từ những nghiên cứu này cho thấy đơn trị liệu azathioprine sẽ có lợi cho việc khởi phát và duy trì thuyên giảm UC. Có vẻ như vai trò quan trọng nhất của thiopurines trong điều trị y tế UC có thể là chất bổ trợ cho liệu pháp sinh học. Có lẽ sớm hơn, liệu pháp tích cực hơn với liệu pháp sinh học được đảm bảo ở những bệnh nhân UC nặng hoặc phụ thuộc steroid. Liệu pháp đơn trị liệu thiopurine chắc chắn có thể được xem xét ở những bệnh nhân phụ thuộc steroid hoặc kháng thuốc, chống chỉ định liệu pháp sinh học, nhưng nhóm bệnh nhân này dường như là nhỏ. Liệu pháp đơn trị liệu với azathioprine hoặc 6-mercaptopurine cũng có thể được xem xét trong những trường hợp hạn chế tiếp cận với liệu pháp sinh học.Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec với hệ thống cơ sở vật chất, trang thiết bị y tế hiện đại cùng đội ngũ chuyên gia, bác sĩ nhiều năm kinh nghiệm trong khám điều trị bệnh, người bệnh hoàn toàn có thể yên tâm thăm khám và điều trị tại Bệnh viện.Nếu có nhu cầu tư vấn và thăm khám tại các Bệnh viện Vinmec thuộc hệ thống Y tế trên toàn quốc, Quý khách vui lòng đặt lịch trên website để được phục vụ. Tài liệu tham khảoMolodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142:46.Marchioni Beery R, Kane S. Current approaches to the management of new-onset ulcerative colitis. Clin Exp Gastroenterol. 2014;7:111-32.Levesque BG and Loftus EV. Conventional medical management of ulcerative colitis: Azathioprine, in Baumgart, DC, Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis: From Epidemiology and Immunobiology to a Rational Diagnostic and Therapeutic Approach, Springer, New York, p. 473-480.Raina Shivashankar and Edward V. Loftus, Efficacy of Thiopurine Monotherapy in Ulcerative Colitis, Practical gastroenterology • october 2015