Điều trị nhiễm Helicobacter pylori: Tình trạng hiện tại và tương lai

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Helicobacter pylori (H. pylori) là nguyên nhân chính quan trọng gây ra bệnh loét dạ dày tá tràng và các khối u ác tính ở dạ dày. Việc điều trị H. pylori vẫn còn là một thách thức, vì có nhiều yếu tố quyết định đến sự thành công của liệu pháp như kháng thuốc kháng sinh chính hoặc phụ, nồng độ thuốc trên niêm mạc, sự tuân thủ của bệnh nhân, các tác dụng phụ và chi phí.
 1. Tình trạng hiện tại về điều trị vi khuẩn HP
 Trong khi không có loại thuốc mới nào được phát triển, liệu pháp hiện tại vẫn dựa trên các hỗn hợp khác nhau của các loại thuốc kháng sinh và thuốc kháng tiết axit đã biết. Một liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn bao gồm hai loại kháng sinh và một chất ức chế bơm proton được đề xuất là phác đồ đầu tay. Phác đồ điều trị bốn thuốc có chứa bitmut, điều trị nối tiếp hoặc điều trị bốn thuốc không chứa bisthmut (đồng thời) cũng là một liệu pháp thay thế. Thuốc Levofloxacin có chứa trong phác đồ I đồ 3 thuốc được khuyến cáo là thuốc điều trị cứu nguy cho nhiễm H. pylori sau thất bại của liệu pháp đầu tay. Việc kháng kháng sinh nhanh chóng làm giảm hiệu quả của bất kỳ phác đồ nào liên quan đến các biện pháp khắc phục này. Do đó, bổ sung probiotic vào thuốc, phát triển các thuốc kháng H.Pylori bằng các liệu pháp quang động học và đạt được thành công vắc-xin H. pylori có thể hứa hẹn mang lại kết quả hiệp đồng hoặc cộng hưởng chống lại H. pylori, bởi vì mỗi loại đều có tác dụng khác nhau.     Helicobacter pylori (H. pylori) có hình xoắn ốc với trùng roi, gram âm, vi khuẩn ưa khí sinh sống trong niêm mạc dạ dày  Báo cáo đồng thuận của Maastricht IV / Florence đã khuyến nghị liệu pháp điều trị bốn thuốc có chứa bismuth như một giải pháp thay thế cho điều trị theo kinh nghiệm đầu tay ở những vùng có kháng clarithromycin trên 15% -20%. Nếu phác đồ này không có sẵn liệu pháp tuần tự hoặc liệu pháp bốn thuốc không bitmut (cái gọi là điều trị “đồng thời”) được khuyến nghị. Sau khi điều trị nhiễm H. pylori có chứa PPI-clarithromycin thất bại, liệu pháp điều trị bốn thuốc có chứa bismuth hoặc liệu pháp bộ ba dựa trên levofloxacin được khuyến cáo là điều trị bậc hai hoặc liệu pháp cứu nguy.Báo cáo Đồng thuận Maastricht IV / Florence đã khuyến nghị sử dụng xét nghiệm tính nhạy cảm kháng sinh (liệu pháp hướng dẫn nuôi cấy), sau khi điều trị bậc hai thất bại. Tuy nhiên, liệu pháp dòng thứ ba có hướng dẫn nuôi cấy đã được khuyên dùng, nhưng nếu dữ liệu về độ nhạy kháng sinh không có sẵn, liệu pháp bộ ba hoặc bộ bốn thuốc theo kinh nghiệm có thể được khuyến nghị như phác đồ dòng thứ ba.     H.Pylori được xác định là nguyên nhân chủ yếu gây loét dạ dày  2. Tác nhân kháng khuẩn và vấn đề đề kháng kháng sinh
 Mặc dù có số lượng nghiên cứu, phương pháp điều trị tối ưu cho nhiễm H. pylori vẫn chưa được tìm ra và các phương pháp điều trị lâm sàng thường quy thường là liệu pháp kháng sinh ba hoặc bốn thuốc.Tỷ lệ kháng kháng sinh đối với các loại kháng sinh khác nhau ở các vùng địa lý khác nhau và có liên quan đến việc tiêu thụ kháng sinh ở các khu vực đó. Các kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất là imidazole (metronidazole hoặc tinidazol), macrolide (clarithromycin hoặc azithromycin), tetracycline, amoxicillin, rifabutin và furazolidon. Bismuth, một thuốc chống hoạt tính của Hpylori được sử dụng trong liệu pháp bốn thuốc dựa trên bismuth và dường như gần như hoàn toàn duy trì tỷ lệ tiệt trừ cao, không phụ thuộc vào vấn đề kháng kháng sinh.Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng để xác định một loại kháng sinh thích hợp trong phác đồ thuốc chống nhiễm trùng H. pylori, cần có thông tin về tính nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn này trong các khu vực địa lý khác nhau trên thế giới.
 2.1. Thuốc kháng tiết axit PPI
 Điều trị H. pylori bao gồm sự kết hợp của các chất kháng khuẩn (kháng sinh) và kháng tiết axit (PPI) trong 7 đến 14 ngày. Thuốc PPI ức chế tế bào thành H + / K + adenosine triphosphatase (ATPase), enzyme của màng ống của tế bào thành dạ dày chịu trách nhiệm về bước cuối cùng trong quá trình tiết axit dạ dày. Sự ức chế enzym này hiệu quả hơn các chất đối kháng thụ thể H2 trong việc ức chế tiết axit dạ dày.Ở pH thấp, PPI trong dạ dày dưới dạng thuốc tiền chất được kích hoạt bằng axit chuyển thành chất trung gian spiro của dihydrobenzimidazole, sau đó trải qua quá trình thơm hóa thành axit sulfenic, sau đó bị mất nước để tạo thành sulfonamide tứ vòng. PPI liên kết với các cystein khác nhau trong tiểu đơn vị α của H + / K + ATPase và ức chế enzyme.PPI với tác dụng chống bài tiết làm giảm sản xuất axit từ dạ dày, cho phép các mô bị tổn thương do nhiễm trùng lành lại. Thuốc PPI cũng có thể làm cho kháng sinh không bền với axit ổn định hơn khi pH dạ dày tăng lên, và cũng có thể làm thay đổi nồng độ kháng sinh bằng cách vận chuyển kháng sinh từ huyết tương vào dịch vị và nâng cao tỷ lệ tiệt trừ thành công.
 2.2. Các phác đồ điều trị
 Liệu pháp kép (phác đồ 2 thuốc)Phương pháp điều trị kép bao gồm PPI với clarithromycin hoặc amoxicillin hoặc metronidazole đã phổ biến trong những thập kỷ trước. Liệu pháp kép hiện đã lỗi thời do không có hiệu quả của clarithromycin và metronidazole. Ngược lại, khả năng kháng amoxicillin của H. pylori nguyên phát và thứ cấp trên toàn thế giới nói chung là thấp và hiếm gặp, mặc dù đây là thuốc thông thường trong liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn và do đó nó phù hợp để sử dụng trong điều trị kép nhiễm H. pylori.Amoxicillin có hiệu quả ở môi trường pH cao (> 5.5). Theo một số dữ liệu gây tranh cãi, PPI ở liều tiêu chuẩn sẽ không thể ở những chất chuyển hóa nhanh để đạt được đủ pH ức chế hoạt động kháng sinh hiệu quả trong chất nhầy dạ dày, xác định tỷ lệ tiệt trừ thấp hơn sau khi điều trị bằng phác đồ chứa PPI liều tiêu chuẩn.Phác đồ ba thuốcLiệu pháp ba thuốc diệt H. pylori bao gồm PPI, amoxicillin và clarithromycin được sử dụng làm liệu pháp đầu tay. Kháng clarithromycin hoặc metronidazole có liên quan đến việc giảm tỷ lệ thành công, là nguyên nhân quan trọng dẫn đến việc điều trị H. pylori thất bại. Các yếu tố khác như chuyển hóa nhanh của PPI theo CYP2C19, bệnh nhân tuân thủ điều trị kém, độ axit của dạ dày cao và lượng vi khuẩn dường như là những nguyên nhân chính gây ra thất bại tiệt trừ H.Pylori.Một trăm ba mươi sáu bệnh nhân đăng ký tham gia nghiên cứu liệu pháp 3 ngày 10 lần bao gồm esomeprazole cộng với amoxicillin và metronidazole. Tỷ lệ khỏi bệnh của bệnh nhân là 82,4% theo phân tích ITT và 88,2% theo phân tích PP. Dựa trên một số thử nghiệm lâm sàng hiện có, có vẻ như liệu pháp bộ ba dựa trên quinolon sẽ có hiệu quả như là liệu pháp đầu tay trong trường hợp nhiễm H. pylori. Việc sử dụng levofloxacin thay thế cho clarithromycin trong liệu pháp ba lần và liệu pháp tuần tự đã được nghiên cứu bởi Qian và cộng sự, liệu pháp ba thuốc 7-d levofloxacin (levofloxacin, amoxicillin, esomeprazole) tạo ra hiệu quả điều trị không đạt yêu cầu, chỉ liệu pháp tuần tự chứa levofloxacin đạt được kết quả tương xứng.Phác đồ bốn thuốcLiệu pháp bốn thuốc bao gồm bismuth subcitrate, PPI, metronidazole và tetracycline đã được chấp nhận tốt hơn liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn trong một số nghiên cứu. Liệu pháp bốn ngày có chứa bismuthate dicitrate, esomeprazole, levofloxacin và tetracycline cho thấy tỷ lệ thành công là 95,8% sau thất bại của liệu pháp tuần tự. Phác đồ này có thể được sử dụng như một lựa chọn tốt ở những vùng kháng clarithromycin cao. Trong một nghiên cứu tương tự, liệu pháp 14 ngày với esomeprazole, amoxicillin, levofloxacin và bismuth đã đạt được tỷ lệ loại bỏ hơn 90% sau khi điều trị đồng thời hoặc nối tiếp thất bại.Liệu pháp nối tiếpMột sự đổi mới của Ý trong liệu pháp bốn thuốc dẫn đến liệu pháp nối tiếp bao gồm liệu pháp kép trong 5 ngày với amoxicillin và PPI và thêm 5 ngày với tinidazole, clarithromycin và PPI . Phác đồ này được nghiên cứu trên 52 bệnh nhân nhiễm H. pylori và tỷ lệ tiệt trừ khoảng 98% đạt được với phân tích ITT. Nghiên cứu khác đánh giá tỷ lệ thành công của điều trị bằng liệu pháp tuần tự so với liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn cho thấy liệu pháp tuần tự 10 ngày tốt hơn so với liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn ở trẻ em, điều này được xác nhận bởi các nghiên cứu thực hiện trên người lớn.     Nhiều triển vọng điều trị vi khuẩn HP  3. Triển vọng tương lai trong điều trị H.pylori
 Việc lạm dụng kháng sinh và tích tụ các đột biến điểm trong DNA của H. pylori được coi là nguyên nhân chính làm tăng tình trạng kháng kháng sinh. Hiện tại, khuyến cáo dùng kháng sinh trong hai tuần hoặc PPI liều cao thường liên quan đến sự phát triển của các phản ứng phụ không mong muốn và phàn nàn của bệnh nhân trong quá trình kháng H. liệu pháp pylori.Một số lượng lớn các báo cáo diệt trừ H. pylori từ các khu vực địa lý khác nhau cho thấy kết quả trái ngược nhau và một phác đồ điều trị có thể cực kỳ hiệu quả ở một khu vực địa lý và mang lại kết quả không như ý ở khu vực khác. Năm 2010, một dòng H. pylori được phân lập từ một phụ nữ 31 tuổi bị ung thư dạ dày có khả năng kháng tất cả bảy loại kháng sinh đã được thử nghiệm: Clarithromycin, metronidazole, amoxicillin, tetracycline, furazolidone, erythromycin và ciprofloxacin. Việc tìm kiếm các phân tử mới để điều trị nhiễm H. pylori là một phần của các chương trình nghiên cứu đang diễn ra.Do đó, việc phát triển một phác đồ điều trị mới và thay thế để tiệt trừ H. pylori, đồng thời làm giảm tần suất các tác dụng phụ sẽ là một tiến bộ vô giá.
 3.1. Probiotics
 Các chế phẩm sinh học, vi sinh vật sống hầu hết thuộc chi Lactobacillus, Bifido bacterium và chi Saccharomyces, khi được sử dụng với lượng vừa đủ, sẽ mang lại lợi ích sức khỏe cho vật chủ ngoài dinh dưỡng cơ bản vốn có.Mối quan tâm hiện nay về hiệu quả của probiotic chống lại H. pylori và hoạt động của nó trong việc giảm sự xâm nhập của vi khuẩn và giảm viêm dạ dày đã được kích thích bởi vì nó cung cấp một giải pháp thay thế quy mô lớn và chi phí thấp để ngăn ngừa hoặc giảm sự xâm nhập của H. pylori.Tuy nhiên, dữ liệu mâu thuẫn đã thu được khi điều trị bằng probiotics. Việc bổ sung sữa chua vào liệu pháp bộ ba dựa trên PPI đã cải thiện tỷ lệ khỏi bệnh nhưng các tác dụng phụ cũng giống như ở nhóm đối chứng với liệu pháp bộ ba tiêu chuẩn.Hiệu quả của việc bổ sung probiotic đối với việc diệt trừ H. pylori và các tác dụng phụ được tiến hành vào tháng 5 năm 2014 cho thấy rằng các chủng bổ sung probiotic cụ thể có thể cải thiện tỷ lệ diệt trừ H. pylori, đặc biệt khi các liệu pháp kháng sinh tương đối kém hiệu quả. Phân tích tổng hợp này quan sát thấy không có sự giảm đáng kể các tác dụng phụ do đó, sự không đồng nhất đáng chú ý đã được quan sát đối với sự xuất hiện chung của các tác dụng phụ.Việc sử dụng chế phẩm sinh học như một liệu pháp bổ trợ, có vẻ đầy hứa hẹn đối với điều trị tiệt trừ H. pylori hiện tại, nhằm giảm tần suất các tác dụng phụ do kháng sinh gây ra, mặc dù vẫn cần phải tối ưu hóa.
 3.2. Hợp chất thảo dược
 Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu cho rằng phytomedicine có chức năng bổ sung trong điều trị H. pylori, và có thể ngăn ngừa nhiễm H. pylori thông qua việc sử dụng anti-H rẻ tiền, an toàn và không độc hại. công thức pylori từ cây thuốc.Liên quan đến khả năng làm giảm khả năng kháng kháng sinh của chiết xuất thực vật, đặc tính chống đột biến của một số chiết xuất thực vật về tỷ lệ đột biến dẫn đến kháng clarithromycin ở H. pylori đã được đánh giá. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy hiệu quả đáng kể của chiết xuất Mirtus communis, Teucrium polium trong việc ngăn cấm kháng kháng sinh. Điều này có thể có lợi hơn nếu cây thuốc kết hợp với các phác đồ kháng sinh hiện nay được sử dụng để phát triển các phác đồ diệt trừ hiệu quả hơn. Tuy nhiên, phương thức hoạt động, khả năng gây độc tế bào và lợi ích của thuốc thảo dược rất phức tạp, không đầy đủ và khó hiểu. Đánh giá sâu hơn về dược động học đối với các sản phẩm đó trên động vật và thiết kế các thử nghiệm lâm sàng chính xác đối với các sản phẩm thảo dược có triển vọng cần được đề cập trong các cuộc điều tra trong tương lai.
 3.3. Liệu pháp quang động học
 Sự bất hoạt quang động của vi sinh vật dựa trên sự kết hợp của thuốc nhuộm được gọi là chất nhạy cảm hoặc chất nhạy cảm và ánh sáng nhìn thấy vô hại có bước sóng thích hợp để tạo ra trạng thái kích thích bộ ba (3O2) của các phân tử thuốc nhuộm, đến lượt nó, có thể phản ứng với oxy phân tử dẫn đến sản xuất các loại oxy phản ứng độc tế bào khác nhau như gốc superoxide-anion (O2 • -) và oxy phân tử đơn (1O2). Gần đây, một số nghiên cứu in vitro và in vivo để phát triển Liệu pháp quang động kháng H.pylori để diệt trừ H. pylori đã thành công.H. pylori nhạy cảm với sự bất hoạt bởi ánh sáng xanh, điều này có thể đại diện cho một phương pháp điều trị mới, đặc biệt ở những bệnh nhân thất bại với liệu pháp kháng sinh tiêu chuẩn. Đèn chiếu ánh sáng xanh tạo ra sự suy giảm nhanh chóng số lượng vi khuẩn trong ánh sáng xanh được phân phối nội soi trong dạ dày của 10 bệnh nhân dương tính với H. pylori.Dựa trên một nghiên cứu thử nghiệm tiềm năng, có kiểm soát, phương pháp quang trị liệu bằng ánh sáng tím trong dạ dày là an toàn và khả thi và có thể chứng minh một cách tiếp cận mới để tiệt trừ H. pylori, đặc biệt ở những bệnh nhân đã thất bại với liệu pháp kháng sinh tiêu chuẩn.     Liệu pháp quang động học trong điều trị H.Pylori  3.4. Vắc-xin
 Tất cả các loài H. pylori trong dạ dày đều dương tính với men urease xúc tác quá trình thủy phân urê. UreB là đơn vị hoạt động của men urease tương đối bảo tồn và nó có tính kháng nguyên rất mạnh và là yếu tố quan trọng cho sự tồn tại và sinh sống của vi khuẩn trong điều kiện có tính axit của dạ dày. UreI, một protein kênh urê của H. pylori, là yếu tố chính cho sự xâm nhập của vi khuẩn trong dạ dày động vật có vú có tính axit. Trong một nghiên cứu, vắc-xin đa biểu mô được thiết kế bằng cách ghép hai đoạn kháng nguyên (UreB và UreI) của H. pylori và tiểu đơn vị B của độc tố tả (CTB), dẫn đến hiệu quả bảo vệ đáng kể chống lại sự thách thức của H. pylori ở chuột BALB / c.Cả tiêm bắp và uống kháng nguyên đa biểu mô, UreI và UreB, với CTB đều có tác dụng bảo vệ miễn dịch chống lại sự thách thức của H. pylori, và đường uống có tỷ lệ bảo vệ chống nhiễm trùng cao hơn đối với H. pylori.Gần đây, một phương pháp tiêm chủng ngược được sử dụng để dự đoán các ứng cử viên vắc xin tiềm năng chống lại H. pylori và tìm kiếm các kháng nguyên mới bằng cách sử dụng các phương pháp tính toán hoặc tin sinh học. Trong nghiên cứu này, 5 biểu mô kháng nguyên bao gồm protein bám dính babA, sabA, omp16, protein vận chuyển sắt (III) dicitrate fecA và vacA vô bào độc tố đã được ưu tiên lựa chọn như những ứng cử viên vắc xin tiềm năng chống nhiễm khuẩn H. pylori.     Vaccine ngăn ngừa nhiễm H.Pylori – hướng đi mới trong điều trị H.Pylori  Việc sử dụng kháng sinh như là liệu pháp đầu tay có thể phù hợp nếu chúng được lựa chọn dựa trên các nghiên cứu trên toàn quốc về các mô hình kháng thuốc kháng sinh tại địa phương và khu vực. Việc phát triển các loại thuốc kháng sinh thay thế để diệt trừ H. pylori sẽ là một tiến bộ vô giá, mặc dù phải mất nhiều năm trước đó để đánh giá những phân tử có khả năng thú vị này ở người.Điều trị bổ trợ với men vi sinh được khuyến khích do điều hòa miễn dịch, kích thích sản xuất mucin và ức chế sự xâm nhập và sự tồn tại của H. pylori. Mặt khác, các lựa chọn tiềm năng như cây thuốc, liệu pháp Quang động và vắc xin vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm. Tài liệu tham khảo1. Lv ZF, Wang FC, Zheng HL, Wang B, Xie Y, Zhou XJ, Lv NH. Meta-analysis: is combination of tetracycline and amoxicillin suitable for Helicobacter pylori infection? World J Gastroenterol. 2015;21:2522-2533. [PubMed] [DOI]2. Hajimahmoodi M, Shams-Ardakani M, Saniee P, Siavoshi F, Mehrabani M, Hosseinzadeh H, Foroumadi P, Safavi M, Khanavi M, Akbarzadeh T. In vitro antibacterial activity of some Iranian medicinal plant extracts against Helicobacter pylori. Nat Prod Res. 2011;25:1059-1066. [PubMed] [DOI]3. Buzás GM. Metabolic consequences of Helicobacter pylori infection and eradication. World J Gastroenterol. 2014;20:5226-5234. [PubMed] [DOI]4. Gu H, Li L, Gu M, Zhang G. Association between Helicobacter pylori Infection and Chronic Urticaria: A Meta-Analysis. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:486974. [PubMed] [DOI]5. Ben Chaabane N, Al-Adhba HS. Ciprofloxacin-containing versus clarithromycin-containing sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: A randomized trial. Indian J Gastroenterol. 2015;34:68-72. [PubMed]6. Olokoba AB, Obateru OA, Bojuwoye MO. Helicobacter pylori eradication therapy: A review of current trends. Niger Med J. 2013;54:1-4. [PubMed] [DOI]7. Maliheh Safavi, và cộng sự, Treatment of Helicobacter pylori infection: Current and future insights. World J Clin Cases. Jan 16, 2016; 4(1): 5-19