Cơ chế tác dụng của tế bào gốc điều trị đột quỵ

Bài viết bởi Bác sĩ, Tiến sĩ Hoàng Minh Đức - Trưởng nhóm Dự án sản xuất thử nghiệm - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec Đột quỵ là nguyên nhân gây tử vong và tàn tật lớn mỗi năm, đặc biệt chúng ngày càng có nguy cơ trẻ hóa. Đây cũng là lý do vì sao các nhà khoa học luôn nghiên cứu và tìm hiểu các phương pháp điều trị. Mới đây, các nhà khoa học đã khám phá ra việc dùng tế bào gốc điều trị đột quỵ sẽ đem lại những hiệu quả phục hồi nhất định.
 Tế bào gốc trung mô (TBGTM) thừa hưởng đặc tính biệt hóa thành các tế bào chức năng khác nhau trong cơ thể bao gồm tế bào xương, sụn, mỡ và tế bào thần kinh. Mặc dù, TBGTM có khả năng đi qua hàng rào máu não, các nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ có một số lượng rất ít TBGTM sau khi truyền vào cơ thể thông qua đường tủy sống hoặc đường tĩnh mạch có khả năng di chuyển đến khu vực bị tổn thương [1].
 Với một lượng nhỏ TBGTM như vậy, các tác dụng của TBGTM được các nghiên cứu ghi nhận thường liên quan các hoạt chất bảo vệ tế bào thần kinh được tiết ra từ TBGTM [4]. Mặc dù TBGTM đã được chứng minh có khả năng khu trú tại khu vực bị tổn thương ở não bằng phương pháp đánh giá hóa mô miễn dịch. TBGTM sau khi truyền vào cơ thể tham gia vào quá trình phục hồi thương tổn bằng việc tiết ra các chất như insulin-like growth factor (IGF-1), các chất kích thích phát triển vi mạch (vascular endothelial growth factor – VEGF, epidermal growth factor – EGF, basic fibroblast growth factor – bFGF, và brain neurotrophic growth factor – BNGF). Hình trên biểu hình các cơ chế của TBGTM (non-neural stem cells) trong điều trị đột quỵ [3].
 1. Khả năng di chuyển và khu trú tại khu vực tổn thương
 Đa phần các nghiên cứu về tế bào gốc điều trị đột quỵ sử dụng đường truyền tĩnh mạch ngoại vi hoặc đường tủy sống. Vì vậy, TBGTM cần phải vượt được hàng rào máu não để có thể di chuyển và khu trú tại vị trí tổn thương do đột quỵ gây ra. Hàng rào máu não được cấu tạo từ các tế bào nội mô, tế bào ngoại mạch và tế bào hình sao được liên kết chặt chẽ với nhau thông qua lớp màng đệm (basal layer). Trong trường hợp đột quỵ xảy ra làm ảnh hưởng đến các liên kết tế bào nội mô, các tế bào khác như tế bào máu và tế bào miễn dịch có thể xâm nhập não vào vị trí tổn thương. TBGTM có khả năng tương tác với các tế bào nội mô của hàng rào máu não thông qua tương tác màng tế bào như kết nối selectin, integrin cũng như di chuyển hướng hóa (chemokine-directed migration) [5].TBGTM tiết ra CXCL-11 và bám vào thụ thể CXCR-3 trên bề mặt của tế bào nội mô thuộc hàng rào máu não tại vị trí thương tổn [6]. Quá trình này kích hoạt chuỗi ERK1/2 và mở các kết nối giữa các tế bào nội mô tại hàng rào máu não để TBGTM xâm nhập vào bên trong. Tương tác giữa thụ thể màng tế bào nội mô VCAM-1 và thụ thể VLA-4 cũng tham gia vào quá trình điều hướng sự xâm nhập của TBGTM qua hàng rào máu não [7].Khả năng di chuyển có định hướng của TBGTM đến khu vực bị tổn thương sau khi vượt hàng rào máu não được chứng minh thông qua khả năng cảm ứng của các tế bào này với các hoạt chất tiết ra từ vị trí tổn thương (chemotactic signal). Tại vị trí thương tổn, các tế bào thần kinh đệm có chức năng như các đại thực bào (microglia cells) và các tế bào thần kinh đệm hình sao tiết ra các hoạt chất như SDF-1 vào môi trường xung quanh [8]. Thêm vào đó, sự kích hoạt của CXCR-4 trên bề mặt của TBGTM thông qua sự tương tác với SDF-1 kích hoạt sự di chuyển của các tế bào gốc này đến nguồn tiết ra SDF-1 tại vị trí tổn thương [9]. Những nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng thụ thể CXCR-7 trên bề mặt của TBGTM cũng có tính chất và tương tác với SDF-1 tương tự như CXCR-4 [10].
 2. Quá trình tạo mạch máu (Angiogenesis)
 Ghép TBGTM có thể tái tạo hệ thống vi mạch máu tại khu vực bị thương tổn làm phục hồi các tế bào thần kinh và tăng khả năng trao đổi chất giảm tải các hoạt chất gây viêm [11]. Các yếu tố tăng trưởng tiết ra từ TBGTM như VEGF thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu cũng như sự hoàn thiện các mạch máu mới đang hình thành [12]. Kết hợp với tổ hợp các hoạt chất liên quan đến hệ thần kinh như BDGF, IGF-1, GDNF, bFGF, Ang-1, Ang-2 cũng làm tăng hiệu quả điều trị của TBGTM trong việc định hình và tái tạo mạch máu tại khu vực bị thương tổn [13].     Quá trình tạo mạch máu (Angiogenesis)  3. Quá trình điều hòa miễn dịch
 So sánh với các dòng tế bào gốc trưởng thành khác thì TBGTM có một lợi thế về khả năng điều tiết hoạt động của các tế bào miễn dịch tại vị trí viêm hoặc vị trí tổn thương, đây là một trong những khả năng đặc biệt của TBGTM trong y học tái tạo [14]. Các tế bào bạch cầu (leukocytes) thường tập trung rất nhiều tại vị trí não bị chấn thương sau đột quỵ [15]. Các tế bào này kích hoạt các phản ứng miễn dịch bên trong hệ thần kinh trung ương và gây ra hiện tượng chết có lập trình của các tế bào thần kinh. Ghép TBGTM có thể kích hoạt quá trình điều hòa miễn dịch thông qua việc bất hoạt tế bào T gây độc và hoạt hóa tế bào T điều hòa [16]. Ngoài ra, tế bào gốc trung mô còn có khả năng ức chế sự phát triển và tiết ra các hoạt chất viêm từ tế bào B thông qua cơ chế tương tác cận tế bào (cell-to-cell) hoặc thông qua các hoạt chất tăng trưởng [17].Ngoài khả năng điều hòa miễn dịch, TBGTM còn có khả năng tiến hành ức chế miễn dịch thông qua việc tiết ra các cytokines. TGF-β tiết ra từ TBGTM có khả năng khóa quá trình sản xuất MCP-1 và ngăn chặn việc xâm nhập của tế bào CD68+ [18]. Thêm vào đó, TBGTM còn có khả năng làm giảm sự tái hoạt động của tế bào thần kinh đệm hình sao bằng việc tăng sản xuất IL-10 và giảm TNF-α [19,20]. Ức chế hoạt động của TNF-α đã được chứng minh làm giảm sử trưởng thành của các tế bào đơn nhân trong hệ miễn dịch, từ đó làm giảm tế bào trình diện kháng nguyên đang hoạt động tại vị trí thương tổn (tế bào tua – dendritic cells) [21]. Mặc dù, một số chất kích thích tăng trưởng và cytokines tham gia vào quá trình điều hòa miễn dịch của TBGTM trong tổn thương do đột quỵ gây ra như IL-6, IL-23/IL-17, MMP2, TGF-β1, HGF, NGF, NGF, pGe2, TLR-4, và RAGE, cơ chế mà các TBGTM tham gia vào quá trình này vẫn cần nhiều nghiên cứu chuyên sâu để hiểu rõ hơn.
 4. Cơ chế bảo vệ tế bào thần kinh
 TBGTM cũng có khả năng tham gia vào quá trình bảo vệ các tế bào thần kinh bị tổn thương bằng việc ức chế quá trình chết theo lập trình (apoptosis) của tế bào và kích hoạt cơ chế tự phục hồi nội bào (Hình ) [22]. TBGTM tại vị trí tổn thương sản xuất ra các chất bảo vệ thần kinh nhằm đảm bảo sự phục hồi của các tế bào này bao gồm: VEGF, GDNF, BDNF, NGF, IGF-1, HGF, EGF, và bFGF [23]. Hoạt chất bảo vệ thần kinh BDNF tương tác với các thụ thể tyrosine kinase trên màng tế bào thần kích làm kích hoạt cơ chế tự bảo vệ của các tế bào này làm tăng khả năng sống. IL-10, một trong những hoạt chất kháng viêm, tiết ra từ TBGTM cũng tham gia vào quá trình hoạt hóa cơ chế bảo vệ thần kinh thông qua việc giảm tải số lượng tế bào miễn dịch xung quanh tế bào. TBGTM có khả năng tiết ra IL-10 làm giảm sự tiết ra các hoạt chất IL-1β, IL-6 và TNF-α từ các tế bào miễn dịch, từ đó làm giảm quá trình phân hủy của các tế bào thần kinh bị tổn thương sau đột quỵ [24].      1 Li Y, Chen J, Chen XG et al. Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat: neurotrophins and functional recovery. Neurology 2002;59(4):514-523.2 Lindvall O, Kokaia Z. Stem cell research in stroke: how far from the clinic? Stroke 2011;42(8):2369-2375.3 Hsuan YC, Lin CH, Chang CP et al. Mesenchymal stem cell-based treatments for stroke, neural trauma, and heat stroke. Brain Behav 2016;6(10):e00526.4 Borlongan CV, Hadman M, Sanberg CD et al. Central nervous system entry of peripherally injected umbilical cord blood cells is not required for neuroprotection in stroke. Stroke 2004;35(10):2385-2389.5 Matsushita T, Kibayashi T, Katayama T et al. Mesenchymal stem cells transmigrate across brain microvascular endothelial cell monolayers through transiently formed inter-endothelial gaps. Neurosci Lett 2011;502(1):41-45.6 Feng Y, Yu HM, Shang DS et al. The involvement of CXCL11 in bone marrow-derived mesenchymal stem cell migration through human brain microvascular endothelial cells. Neurochem Res 2014;39(4):700-706.7 Heiskanen A, Hirvonen T, Salo H et al. Glycomics of bone marrow-derived mesenchymal stem cells can be used to evaluate their cellular differentiation stage. Glycoconj J 2009;26(3):367-384.8 Delcroix GJ, Schiller PC, Benoit JP et al. Adult cell therapy for brain neuronal damages and the role of tissue engineering. Biomaterials 2010;31(8):2105-2120.9 Cai A, Qiu R, Li L et al. Atorvastatin treatment of rats with ischemia-reperfusion injury improves adipose-derived mesenchymal stem cell migration and survival via the SDF-1alpha/CXCR-4 axis. PLoS One 2013;8(12):e79100.10 Wang Y, Fu W, Zhang S et al. CXCR-7 receptor promotes SDF-1alpha-induced migration of bone marrow mesenchymal stem cells in the transient cerebral ischemia/reperfusion rat hippocampus. Brain Res 2014;1575:78-86.11 Mitkari B, Nitzsche F, Kerkela E et al. Human bone marrow mesenchymal stem/stromal cells produce efficient localization in the brain and enhanced angiogenesis after intra-arterial delivery in rats with cerebral ischemia, but this is not translated to behavioral recovery. Behav Brain Res 2014;259:50-59.12 Zong X, Wu S, Li F et al. Transplantation of VEGF-mediated bone marrow mesenchymal stem cells promotes functional improvement in a rat acute cerebral infarction model. Brain Res 2017;1676:9-18.13 Ghazavi H, Hoseini SJ, Ebrahimzadeh-Bideskan A et al. Fibroblast Growth Factor Type 1 (FGF1)-Overexpressed Adipose-Derived Mesenchaymal Stem Cells (AD-MSC(FGF1)) Induce Neuroprotection and Functional Recovery in a Rat Stroke Model. Stem Cell Rev Rep 2017;13(5):670-685.14 Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat Med 2011;17(7):796-808.15 Gerdoni E, Gallo B, Casazza S et al. Mesenchymal stem cells effectively modulate pathogenic immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann Neurol 2007;61(3):219-227.16 Hess DC, Wechsler LR, Clark WM et al. Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute ischaemic stroke (MASTERS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2017;16(5):360-368.17 Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood 2006;107(1):367-372.18 Yoo SW, Chang DY, Lee HS et al. Immune following suppression mesenchymal stem cell transplantation in the ischemic brain is mediated by TGF-beta. Neurobiol Dis 2013;58:249-257.19 Liu N, Chen R, Du H et al. Expression of IL-10 and TNF-alpha in rats with cerebral infarction after transplantation with mesenchymal stem cells. Cell Mol Immunol 2009;6(3):207-213.20 Li J, Zhu H, Liu Y et al. Human mesenchymal stem cell transplantation protects against cerebral ischemic injury and upregulates interleukin-10 expression in Macacafascicularis. Brain Res 2010;1334:65-72.21 Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood 2005;105(4):1815-1822.22 Li G, Yu F, Lei T et al. Bone marrow mesenchymal stem cell therapy in ischemic stroke: mechanisms of action and treatment optimization strategies. Neural Regen Res 2016;11(6):1015-1024.23 Lin YC, Ko TL, Shih YH et al. Human umbilical mesenchymal stem cells promote recovery after ischemic stroke. Stroke 2011;42(7):2045-2053.24 Liesz A, Bauer A, Hoheisel JD et al. Intracerebral interleukin-10 injection modulates post-ischemic neuroinflammation: an experimental microarray study. Neurosci Lett 2014;579:18-23.