Lịch sử phát hiện bệnh lý tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với thuốc ức chế bơm proton

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Tăng bạch cầu ái toan đáp ứng ức chế bơm proton nên được nghi ngờ nếu các triệu chứng thực quản và kết quả mô học của bạch cầu ái toan nhưng chứng minh đáp ứng triệu chứng và mô học đối với ức chế bơm proton.Các thuật ngữ viết tắt:EoE: Eosinophilic esophagitis: Viêm thực quản tăng esinophilGERD: Gastroesophageal reflux disease: Bệnh lý viêm thực quản trào ngượcIL: Interleukin: yếu tố InterleukinPPI: Proton pump inhibitor: Thuốc ức chế bơm ProtonPPI-REE: Proton pump inhibitor-responsive esophagal: bệnh lý viêm thực quản đáp ứng thuốc ức chế bơm ProtonEosinophilia: bạch cầu ái toanVTQBCAT: viêm thực quản bạch cầu ái toanBạch cầu ái toan Eosinophils là một trong những thành phần của bạch cầu được sản sinh từ tủy xương và là một trong những tế bào có vai trò thúc đẩy tiến trình viêm, đặc biệt các phản ứng viêm dị ứng. Do vậy, một số lượng lớn eosin có thể tích tụ trong các mô như là thực quản, dạ dày, ruột non và đôi khi trong máu khi những cá nhân đó phơi nhiễm với yếu tố dị nguyên.Khuyến cáo của Hội Tiêu hóa Mỹ năm 2013 đã nhấn mạnh nếu tăng BCAT tìm thấy ở thực quản cần đặt ra 3 khả năng: VTQTCAT, GERD và tăng BCAT thực quản đáp ứng với PPI (PPLREE).     Bạch cầu ái toan Eosinophils là một trong những thành phần của bạch cầu được sản sinh từ tủy xương  1. Tăng bạch cầu ái toan đáp ứng ức chế bơm proton (PPI-REE) và GERD
 Tăng bạch cầu ái toan đáp ứng ức chế bơm proton nên được nghi ngờ nếu các triệu chứng thực quản + kết quả mô học của bạch cầu ái toan nhưng chứng minh đáp ứng triệu chứng và mô học đối với ức chế bơm proton.Đáp ứng với ức chế bơm proton (lâm sàng, nội soi và / hoặc mô học) không đặc hiệu cho GERD, do đó, đánh giá bổ sung cho GERD (nghĩa là xét nghiệm pH) được khuyến nghị, theo thông lệ tiêu chuẩn. Một phần ba số bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng thuốc ức chế bơm proton (PPI); nhóm này được xác định là có tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng PPI (PPI-REE).Trong bài viết này, chúng tôi sẽ trình bày tổng quan về quá trình tìm ra bệnh lý mới phát hiện này.
 2. Tổng quan bệnh lý tăng bạch cầu ái toan ở thực quản
 Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (viết tắt là EoE) là một bệnh thực quản mãn tính mới nổi, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1993, với tỷ lệ mắc và phổ biến ngày càng tăng ở các nước phương Tây. Trong những năm 80 và đầu những năm 90, tăng bạch cầu ái toan thực quản dày đặc ở thức quản chủ yếu có liên quan đến bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD). Trong 15 năm tiếp theo, EoE và GERD được coi là những thực thể riêng biệt: Tăng bạch cầu ái toan thực quản khi tiếp xúc với nồng độ axit tại thực quản cao khi theo dõi pH thực quản hoặc đáp ứng với liệu pháp ức chế bơm proton (PPI) là GERD, trong khi theo dõi pH bình thường hoặc không đáp ứng với PPI là EoE. Các hướng dẫn cập nhật vào năm 2011 đã mô tả một kiểu hình bệnh lý mới, tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với chất ức chế bơm proton (PPI-REE), đề cập đến những bệnh nhân dường như có EoE trên lâm sàng, nhưng đã thuyên giảm hoàn toàn sau khi điều trị bằng PPI. Hiện tại, PPI-REE phải được loại trừ chính thức trước khi chẩn đoán EoE, vì 30-40% bệnh nhân nghi ngờ EoE cuối cùng được chẩn đoán với PPI-REE. Điều thú vị là PPI-REE và EoE vẫn không thể phân biệt được dựa trên các phát hiện lâm sàng, nội soi và mô học, theo dõi pH thực quản, và đo lường các dấu hiệu mô và cytokine liên quan đến viêm bạch cầu ái toan, khả năng ức chế axit của liệu pháp PPI, đang trở nên lỗi thời. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy PPI-REE không thể phân biệt được về mặt di truyền và kiểu hình với EoE và liệu pháp PPI đơn thuần có thể đảo ngược hoàn toàn chứng viêm dị ứng. Như vậy, PPI-REE có thể tạo thành một kiểu phụ của EoE và liệu pháp PPI có thể là bước điều trị đầu tiên và chế độ ăn kiêng / steroid có thể đại diện cho liệu pháp nâng cao. Có thể, thuật ngữ PPI-REE sẽ sớm được thay thế bằng EoE đáp ứng PPI. Cơ chế tại sao một số bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp PPI (PPI-REE) trong khi những người khác thì không (EoE), vẫn còn được làm sáng     Tăng bạch cầu ái toan đáp ứng ức chế bơm proton  3. Tăng bạch cầu ái toan thực quản có là bệnh lý thường gặp hay không?
 Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (EoE) là một bệnh mãn tính, miễn dịch / Bệnh thực quản qua trung gian kháng nguyên được đặc trưng trên lâm sàng bởi các triệu chứng liên quan đến rối loạn chức năng thực quản và về mặt mô học bởi tình trạng viêm chiếm ưu thế bạch cầu ái toan. Kể từ những mô tả đầu tiên vào đầu những năm 1990, nó đã trở thành một nguyên nhân mới nổi của các triệu chứng thực quản trên toàn thế giới. Hiện tại, nó là nguyên nhân phổ biến thứ hai của viêm thực quản sau bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) và nguyên nhân hàng đầu gây khó nuốt và phản ứng thức ăn ở trẻ em và thanh niên. Hơn nữa, tỷ lệ mắc bệnh của nó đã tăng đều đặn và tỷ lệ phổ biến đã được báo cáo liên tục ở Châu Âu và Hoa Kỳ trong 44 đến 56 trường hợp trên 100.000 dân, có thể so sánh với mức độ phổ biến của bệnh Crohn ở trẻ em ở các nước phương tây.Những tiến bộ nhanh chóng trong chẩn đoán và quản lý EoE đã được hoàn thành trong khoảng thời gian bảy năm qua, như hoàn thiện bởi các hướng dẫn đồng thuận cập nhật vào năm 2007, 2011 và 2013. Một trong những bước đột phá lớn là mô tả kiểu hình bệnh tiềm ẩn mới, là bệnh lý tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với chất ức chế bơm proton (PPI-REE). Kiểu hình mới này đề cập đến những bệnh nhân có các triệu chứng và kết luận mô học gợi ý về EoE mà đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn khi điều trị PPI. Việc phân loại PPI-REE đã dẫn đến những thay đổi đáng kể trong cách các tác giả thường xem và nghiên cứu bạch cầu ái toan thực quản, vì nó khác từ dữ liệu trước đó gợi ý rằng sự hiện diện của bạch cầu ái toan thực quản trong biểu mô là tiên lượng bệnh cho GERD. Quan điểm về PPI-REE tiếp tục phát triển từ việc đặt ra sự phân biệt cứng nhắc giữa GERD và EoE vào năm 2007. Bằng chứng gần đây hơn cho thấy PPI-REE và EoE có thể liên quan chặt chẽ và GERD có thể là một yếu tố đồng đối với EoE ở một số bệnh nhân.     Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (EoE) là một bệnh mãn tính  4. Lịch sử về bệnh lý PPI-REE
 Từ năm 1977-1992: Tăng bạch cầu ái toan thực quản gần như được cho là bệnh lý của GERD.Năm 1977 và 1978: các báo cáo đầu tiên về sự tăng sinh bạch cầu ái toan của biểu mô thực quản ở hai người lớn mắc chứng khó nuốt và không có triệu chứng GERD nào được công bố. Vài năm sau đó, các báo cáo trường hợp cá biệt đã mô tả thêm các bệnh lý tương tự ở người lớn và trẻ em. Tất cả các báo cáo trường hợp này được cho là do một biến thể của bạch cầu ái toan viêm dạ dày ruột. Tuy nhiên, trong suốt những năm 1980 và đầu những năm 90, một số báo cáo liên quan đến bạch cầu ái toan trong biểu mô ở mẫu sinh thiết thực quản với GERD. Do đó,, tỷ lệ tăng bạch cầu ái toan thực quản không được đánh giá cao vì hầu hết các nhà bệnh lý học xem sự hiện diện của bạch cầu ái toan thực quản trong biểu mô là bệnh lý của GERD. Ngoài ra, lấy sinh thiết thực quản không phải là một tiêu chuẩn bắt buộc của thực hành lâm sàng tiêu hóa người lớn. Năm 1993, loạt báo cáo đầu tiên về EoE như một bệnh lý thực thể riêng biệt, bao gồm 11 người lớn mắc chứng khó nuốt, có nồng độ axit bình thường khi theo dõi độ pH và tăng bạch cầu ái toan thực quản dày đặc (> 20 eos / quang trường) đã được báo cáo. Bảy bệnh nhân có quá mẫn với một số loại thức ăn và tất cả các kỹ thuật can thiệp nâng cao cần thiết (nong bằng bóng qua nội soi và / hoặc steroid trong một số trường hợp) để giải quyết các triệu chứng. Các tác giả đã cảnh báo về trường hợp tăng bạch cầu ái toan thực quản tự do cho bệnh lý GERD.     Từ những năm đầu phát hiện, tăng bạch cầu ái toan thực quản gần như được cho là bệnh lý của GERD  Từ năm 1993-2007: Bệnh lý tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với PPI liệu pháp là GERD. Bất chấp một số báo cáo cụ thể về EoE như một thực thể mới vào năm 1993 và 1994, cũng như mô tả đầu tiên về hiệu quả của các chế độ ăn uống đặc biệt để tạo ra sự thuyên giảm của EoE vào năm 1995, EoE ban đầu được xem như một căn bệnh hiếm gặp và nó không được công nhận trong cộng đồng khoa học trong một thập kỷ. Bắt đầu từ khoảng năm 2003, khi các nghiên cứu trên EoE bắt đầu phổ biến tài liệu, sự đồng thuận đầu tiên báo cáo hướng dẫn về viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (EoE) là xuất bản vào năm 2007 bởi Tiểu ban chuyên đề nghiên cứu về bạch cầu ái toan quốc tế đầu tiên (FIGERS). Tiêu chí chẩn đoán được đề xuất cho EoE bao gồm:Các triệu chứng rối loạn chức năng thực quản, chủ yếu là khó nuốt thức ăn;Sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan thực quản (> 15 bạch cầu ái toan / quang trường);Không có đáp ứng với proton liệu pháp ức chế bơm (PPI) hoặc chứng tỏ bình thường tiếp xúc với axit thực quản khi theo dõi pH.Vì thế, người ta đề xuất rằng phản ứng với liệu pháp PPI hoặc tiếp xúc với axit tăng lên khi theo dõi pH là nhất định mắc bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD). Tiền đề cơ bản của khuyến nghị này là GERD, như một loại rối loạn axit ở ống tiêu hóa, phản ứng với khả năng ức chế axit của PPI điều trị. Một ví dụ minh họa được cung cấp vào năm 2006 với các báo cáo trường hợp đầu tiên về công nhận bệnh lý giống như PPI-REE, trong đó hai trẻ em và một người lớn với dữ liệu lâm sàng, nội soi và mô học gợi ý EoE đã chứng minh sự phân giải hoàn toàn của bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với liệu pháp PPI. Thật thú vị, các tác giả kết luận rằng: “trong khi trình bày của những bệnh nhân này gợi ý nhiều về viêm thực quản dị ứng, các triệu chứng của chúng, và các bất thường về mô thực quản chuẩn hóa sau khi xử lý bằng PPI, liên quan đến trào ngược axit là nguyên nhân cơ bản”.Tuy nhiên, vào thời điểm đó, một số các tác giả có tầm nhìn xa đã nêu ra khả năng rằng sự phân biệt cứng nhắc giữa GERD và EoE dựa trên khả năng đáp ứng PPI có thể quá đơn giản, dựa trên các cơ chế tiềm năng tương tác giữa các rối loạn này. Trên thực tế, những tác giả khuyến nghị một thử nghiệm có hệ thống về liệu pháp PPI trong tất cả bệnh nhân có kiểu hình EoE (như chúng ta hiện nay), đề xuất rằng đáp ứng với liệu pháp PPI sẽ không loại trừ chẩn đoán EoE. Trong khoảng thời gian từ năm 2008 đến năm 2010, một số loạt báo cáo nhỏ hoặc báo cáo trường hợp ở trẻ em và người lớn cũng nhấn mạnh sự tồn tại của những bệnh nhân có triệu chứng đáp ứng các tiêu chí lâm sàng, nội soi và mô học cho EoE với sự thuyên giảm hoàn toàn bệnh lý lâm sàng khi điều trị PPI. Ngoài ra, không có sự khác biệt về tốc độ đáp ứng điều trị khi so sánh esomeprazole dùng steroid tại chỗ ở người lớn với chẩn đoán dựa trên EoE về sự hiện diện của bạch cầu ái toan thực quản.Năm 2011: Mô tả PPI-REE như một kiểu hình mớiNăm 2011, loạt nghiên cứu đầu tiên được báo cáo đánh giá hiệu quả của liệu pháp PPI ở 35 bệnh nhân có các triệu chứng GI và tăng bạch cầu ái toan thực quản> 15 bạch cầu ái toan/ quang trường, 26 bệnh nhân (75%) có bệnh lý lâm sàng thuyên giảm khi điều trị bằng PPI, bao gồm cả thuyên giảm ở 50% bệnh nhân với kiểu hình EoE điển hình (khó nuốt và / hoặc rối loạn phản ứng thức ăn cộng với các phát hiện nội soi điển hình). Bệnh nhân có EoE và PPI-REE là không thể phân biệt được lúc ban đầu bằng lâm sàng, nội soi và đặc điểm mô học.Theo dõi pH của axit ở thực quản có thể tăng hoặc không tăng, đặt câu hỏi về khả năng theo dõi pH thực quản để phân biệt giữa GERD và PPI-REE.Mô tả kiểu hình mới này, đáp ứng của thuốc PPI đối với bệnh lý tăng bạch cầu ái toan thực quản (PPI-REE), được thừa nhận là một trong những tiến bộ lớn trong nghiên cứu EoE trong bản cập nhật các khuyến nghị đồng thuận năm 2011 cho EoE.Năm 2014: Chẩn đoán bệnh lý PPI-REE vẫn tồn tại, có thể là kiểu hình của EoETrong ba năm qua, một số nghiên cứu lớn từ Hoa Kỳ và Châu Âu đã xác nhận PPI-REE là một kiểu hình trong số bệnh nhân nghi ngờ EoE.Mức độ phổ biến của PPI-REE trong các loạt bài này từ 35% đến 43%, nhấn mạnh tầm quan trọng của nó trong thực hành lâm sàng. Như vậy, một thử nghiệm PPI trước khi đi đến chẩn đoán EoE hiện là bắt buộc để tránh các can thiệp điều trị không cần thiết trong PPI-REE, chẳng hạn như steroid hoặc chế độ ăn kiêng. Điều này, cũng như sự khác biệt giữa EoE và tăng bạch cầu ái toan thực quản, lại được nhấn mạnh lần thứ 3 trong các báo cáo lâm sàng được công bố gần đây. Tài liệu tham khảoJavier Molina-Infante,David A. Katzka and Evan S. Dellon. Proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia: A historical perspective on a novel and evolving entity. Rev esp enfeRm dig(Madrid Vol. 107, N.o 1, pp. 29-36, 2015