Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) là bệnh lý viêm ruột mãn tính tác động đến đại tràng với cơ chế bệnh sinh chưa thật sự rõ ràng. Các nghiên cứu về bệnh lý này chủ yếu phát triển trong khoảng 100 năm trở lại đây, tuy nhiên trong y văn, những ghi nhận về bệnh lý đặc trưng bởi tiêu chảy và có những tính chất tương tự như VLĐTTCM đã được mô tả từ lâu.
 Trong đồng thuận của Tổ chức Crohn và viêm đại tràng (ECCO) năm 2017 đã thống nhất định nghĩa đây là bệnh lý viêm mạn tính gây viêm niêm mạc đại tràng liên tục với đặc trưng trên mô bệnh học là tổn thương u hạt. Bệnh tác động đến trực tràng và đại tràng ở các mức độ khác nhau với từng đợt tiến triển và lui bệnh.
 1. Cơ chế bệnh sinh viêm loét đại trực tràng chảy máu
 Cho đến nay, mặc dù cơ chế bệnh sinh của VLĐTTCM chưa thật sự rõ ràng, giả thuyết được đề cập đến nhiều nhất là tình trạng bệnh lý do nhiều yếu tố phối hợp tạo ra bao gồm yếu tố di truyền, môi trường, hệ vi sinh đường ruột tác động dẫn đến các đáp ứng viêm không phù hợp.Các Cơ chế đã được xác định bao gồm:A: Rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột với sự suy giảm của các chủng vi khuẩn có lợi, đặc biệt là Firmicutes và Bacteroidetes dẫn đến sự xâm nhập qua lớp nhầy của các vi khuẩn có hại.B: tăng bộc lộ thụ thể giống Toll TLR-4C: Tích lũy các tiền chất chứa glycosyl hóa của mucin dẫn đến chất lượng của chất nhầy bài tiết ra ở ruột không đảm bảo (hàng rào bảo vệ bị suy giảm)D: tế bào đuôi gai mang kháng nguyên CD10 giải phóng TL27 kích hoạt các tế bào T CD4 và tế bào diệt tự nhiên chưa trưởng thành biệt hóa. Tế bào T CD4 biệt hóa thành T điều hòa và T hỗ trợ Thở sản xuất tiếp ra các chất hoạt hóa bạch cầu ái toan. Tế bào diệt tự nhiên được hoạt hóa sản xuất ra IL-13 có tác dụng phá hủy tế bào biểu mô, biến đổi chức năng vùng nối giữa các tế bào, gây xơ hóa và IL-23 có tác dụng hoạt hóa tế bào Th7 sản xuất IL17 từ đó gây hóa ứng động bạch cầu trung tính.E: Hoạt hóa tế bào B sản xuất các từ kháng thểSự liên quan giữa yếu tố di truyền với khởi phát và tiến triển của VLĐTTCM không được chứng minh một cách rõ ràng như trong Crohn. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi cùng trứng và khác trứng cho thấy tỷ lệ cũng xuất hiện bệnh lý này ở các trẻ sinh đôi cùng trứng là 16% và khác trứng là 2%. Cho đến nay đã phát hiện được 47 vị trí gen có liên quan quan đến VLĐTTCM trong đó 20 vị trí trùng lặp với Crohn như các gen: IL-10, IL-23, con đường liên quan đến Janus-kinase, v,v. . Ngoài ra một số vị trí gen đặc hiệu cho VLĐTTCM đã được phát hiện như yếu tố nhân tế bào gan - 40 (hepatocyte nuclear factor-4a), cadherin 1, laminin-B1 đóng vai trò trong huy động bạch cầu, thay đổi sự liên kết của các tế bào biểu mô từ đó làm suy yếu hàng rào bảo vệ tế bào.     Rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột có thể là một trong các yếu tố gây viêm loét đại trực tràng chảy máu  2. Hệ vi khuẩn đường ruột
 Hệ vi khuẩn đường ruột được thiết lập hoàn chỉnh trong một vài tháng đầu sau sinh và khá ổn định trong suốt cuộc đời mặc dù có những lúc có thể có sự thay đổi ít nhiều. Ước tính có khoảng 15000 - 36000 chủng vi khuẩn tạo nên hệ vi khuẩn đường ruột, trong đó các chủng chiếm số lượng nhiều là Firmicutes và Bacteroidetes. Trong điều kiện sinh lý bình thường, các vi khuẩn đường ruột đóng vai trò quan trọng trong sự trưởng thành của các tế bào niêm mạc ruột, giữ cân bằng, dinh dưỡng, bảo vệ và sửa chữa các tổn thương niêm mạc.Trong các bệnh lý IBD, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra trong các mảnh sinh thiết niêm mạc ruột, số lượng của vi khuẩn cao hơn nhiều so với ở người khỏe mạnh nhưng tính đa dạng của các chủng vi khuẩn lại bị giảm đi đáng kể, từ 30 - 50% và có sự khác biệt giữa Crohn với VLĐTTCM. Những chủng được xác định là có lợi cho cơ thể như Bacteroidetes và Firmicutes (đặc biệt là Eubacterium và Lactobacillus) bị giảm rõ rệt trong khi số lượng các chủng gây bệnh như E.coli lại tăng. Những thay đổi này đóng vai trò quan trọng trong IBD, tuy nhiên vấn đề còn nhiều tranh cãi liệu đây là nguyên nhân hay hậu quả của quá trình viêm niêm mạc.Một nghiên cứu đã so sánh sự thay đổi của hệ vi khuẩn đường ruột ở những vùng niêm mạc đại tràng có tổn thương và vùng niêm mạc lành ở bệnh nhân VLĐTTCM giai đoạn bệnh hoạt động. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về hệ vi khuẩn ở hai vùng niêm mạc, điều này giúp gợi ý giả thuyết tình trạng thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột đóng vai trò nguyên phát, góp phần vào cơ chế bệnh sinh hợp lý hơn.
 3. Hàng rào bảo vệ ruột
 Niêm mạc ruột được che phủ bởi lớp chất nhầy có tác dụng bảo vệ giúp tránh sự tiếp xúc trực tiếp của các yếu tố gây bệnh. Chất nhầy được cấu tạo từ các thành phần protein, carbohydrate, lipid, trong đó thành phần chính là glycoprotein mucin được mã hóa bởi gen MUC2.Chất nhầy được tạo thành lưới nội bào của các tế bào đài và tế bào Paneth, sau đó được glycosyl hóa ở hệ Golgi, sulfat hóa và giải phóng ra ngoài tế bào dưới dạng các hạt chứa những phức hợp chất nhầy. Bên cạnh đó, chất nhầy còn chứa nhiều chất có tính năng chống lại vi khuẩn như defensin, cathelicidin, lysozyme được sản xuất từ tế bào Paneth và thế bào ruột, trefoil peptide được giải phóng cùng MUC2 từ tế bào đài. Một số nghiên cứu đã chứng minh trong VLĐTTCM giai đoạn hoạt động, có sự giảm chiều dày lớp chất nhầy, giảm số lượng tế bào đài, tăng thâm nhập bạch cầu trung tính và sự tiếp xúc trực tiếp của lớp dưới niêm mạc với các vi khuẩn đường ruột. Khi hàng rào bảo vệ ở lớp biểu mô bị phá vỡ, tính thẩm của màng tế bào sẽ thay đổi dẫn đến vùng nối giữa các tế bào bị ảnh hưởng. Hiện tượng này dẫn đến sự tiếp xúc với các kháng nguyên tăng dẫn đến sự hoạt hóa các phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh và mắc phải.     Gen MUC2 mã hóa các thành phần cấu tạo chất nhầy niêm mạc ruột  4. Các tế bào có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của VLĐTTCM
 Hiện các tế bào được xác định có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của VLĐTTCM gồm có:4.1 Tế bào trình diện kháng nguyênTrình diện kháng nguyên cho các tế bào này ở ruột là bước đầu tiên trong quá trình hoạt hóa các cytokine viêm. Tế bào đuôi gai có các thụ thể nhận diện được gọi là PRR (pattern-recoginition receptor) có khả năng đáp ứng lại với các kháng nguyên trong và ngoài tế bào. Khi tính thấm của lớp hàng rào biểu mô thay đổi, kháng nguyên có thể xâm nhập vào lớp màng liên kết và hoạt hóa tế bào đuôi gai. Các lipopolysaccharide của vi sinh vật có thể hoạt hóa quá trình trưởng thành của tế bào đuôi gai. Tế bào đuôi gai sau khi nhận diện và được hoạt hóa sẽ giải phóng IL-12 tác động đến quá trình trưởng thành của tế bào T ban đầu thành tế bào. Ngoài ra, quá trình hoạt hóa tế bào đuôi gai cũng tạo ra nhiều cytokine và chemokine viêm gây nên hiện tượng tập trung các bạch cầu trung tính và hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác. Đại thực bào nằm ở niêm mạc đường tiêu hóa sẽ được hoạt hóa tại chỗ khi các kháng nguyên xuất hiện. Quá trình này dẫn đến sự giải phóng một loạt các yếu tố tiền viêm như TNF-4, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23.Ngoài ra, đại thực bào còn tiết ra các chất chuyển hóa dạng hoạt động của oxygen và nitrogen, các protease có khả năng giáng hóa hệ cấu trúc ngoại bào. Do vậy, đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển của viêm cũng như ở giai đoạn lui bệnh khi quá trình các tổn thương niêm mạc ruột được phục hồi.4.2 Tế bào T hỗ trợCơ chế bệnh sinh có liên quan đến hệ miễn dịch mắc phải do quá trình trình diện kháng nguyên của tế bào đuôi gai sẽ dẫn đến việc giải phóng các cytokine có tác dụng kích hoạt và biệt hóa tế bào T.Các tế bào T có thể được biệt hóa thành tế bào T điều hòa hoặc tế bào hoạt động. Sự mất cân bằng giữa các dòng tế bào T sẽ dẫn đến viêm. Hỗ trợ là các tế bào đóng vai trò tạo ra các đáp ứng miễn dịch, được chia thành hai nhóm Thi và Th2. Trước kia, các tác giả cho rằng đáp ứng miễn dịch trong VLĐTTCM thông qua Th2, tuy nhiên những nghiên cứu gần đây cho thấy đáp ứng miễn dịch của bệnh lý này không thật sự điển hình của Th2vì có tăng điều hòa của IL-13,IFN-Y và không có sự tham gia của IL-4.
 4.3 Tế bào diệt tự nhiênTế bào diệt tự nhiên là các tế bào T mang dấu ấn diệt tự nhiên (NK), có khả năng sản xuất cả những cytokine của Thi (IEN-1) và Th2 (IL-5, IL-13). Khi các kháng nguyên glycolipid được trình diện với tế bào diệt tự nhiên, tế bào này sẽ phá hủy các tế bào biểu mô, hình thành loét trong khi IL-13 sẽ gây chết theo chương trình đối với các tế bào biểu mô. Ngoài ra JL-13 còn có tác dụng tăng cường khả năng gây độc đối với các tế bào diệt tự nhiên.     Hình ảnh mô phỏng tế bào diệt tự nhiên (NK)  5. Các cytokine
 Đây là những tín hiệu dẫn truyền đóng vai trò tăng cường và duy trì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong VLĐTTCM. Bên cạnh các cytokine tiếp viên hay gặp như TNF-2, IL-1, IL-6, các cytokine khác do tế bào Th2 sản xuất như IL-10, IL-13 cũng có vai trò nhất định.
 6. Các cytokine tiền viêm
 TNF-a đóng vai trò kích hoạt quá trình viêm, sản xuất các IL-1B, IL-6, biệt hóa nguyên bào sợi, hoạt hóa các tiền chất của yếu tố đông máu và khởi phát đáp ứng cấp tính từ đó bắt đầu quá trình chết tế bào theo chương trình.TNF-a còn hoạt hóa các đại thực bào, tế bào lympho, tế bào B và kích thích tế bào T tăng sản xuất tiên-Y cũng như khởi phát con đường (NF)-KB có vai trò trong biệt hóa, trưởng thành tế bào và kiểm sát các cytokine tiền viêm. Do vậy, việc tăng sản xuất TNF-sẽ tạo ra các tổn thương viêm ở hàng rào niêm mạc ruột của bệnh nhân VLĐTTCM.IL-1 được sản xuất từ đại thực bào và đóng vai trò điều hòa giống như là chất tiền viêm trong cơ chế bệnh sinh của VLĐTTCM. JL-1 bao gồm IL-la và IL-10 giúp sản xuất sản xuất cyclooxygenase type 2, nitric oxide synthase và phospholipaseA. Chất đối kháng với thụ thể IL-1 (IL-1Ra) có nhiệm vụ kiểm soát quá trình viêm. Ở bệnh nhân VLĐTTCM, nồng độ IL1-Ra tăng cao và tỉ số giữa IL-1Ra/IL-1 càng cao mức độ hoạt động của bệnh càng nặng. Ngoài ra ở các bệnh nhân IBD, có ghi nhận sự tăng nồng độ IL-1B ở niêm mạc đại tràng .Một vài yếu tố khác đã được tìm thấy cũng có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh như nồng độ cao của IL-6 được tìm thấy trong huyết thanh và mô có liên quan đến mức độ nặng của triệu chứng lâm sàng. Điều này được lý giải là do IL-6 gắn với thụ thể slL-6R tạo ra một phức hợp kích thích các tế bào bộc lộ protein gp130 ở bề mặt tế bào. Khi protein này được hoạt hóa, STAT3 cũng sẽ được hoạt hóa kéo theo sự tác động đến một số trong tế bào, tạo ra các yếu tố kháng lại quá trình chết theo chương trình (Bcl-2, Bcl-xL). Những tế bào T nào kháng lại quá trình chết theo chương trình sẽ đóng vai trò thúc đẩy quá trình viêm mạn tính.IL-9 được sản xuất từ tế bào Th9 là những tế bào được trưởng thành dưới tác động của TGF-B và IL-4. IL-9 tác động đến hàng rào bảo vệ ở lớp biểu mô niêm mạc ruột thông qua điều hòa Claudin-2, chất trung gian chính của quá trình thoát dịch ở hàng rào ruột. Một số nghiên cứu đã chỉ ra có hiện tượng bộc lộ quá mức của IL-9 trong các mảnh sinh thiết mô viêm ở bệnh nhân VLĐTTCM và nồng độ IL-9 trong huyết thanh tăng tương quan với mức độ nặng của các bệnh nhân.     Cytokine hoạt động trong vai trò là các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể  IL-13 là loại cytokine đặc hiệu của Th2 do các tế bào diệt tự nhiên sản xuất và giữ vai trò trong phá hủy lớp tế bào biểu mô ruột, IL-13 làm thay đổi tính thẩm của niêm mạc ruột và vùng nối giữa các tế bào biểu mô. Ngoài ra, yếu tố này còn làm suy giảm quá trình sửa chữa tổn thương ở niêm mạc.IL-33 là một yếu tố tiền viêm mới, đóng vai trò như chất “báo động” của hệ thống miễn dịch tại ruột. IL-33 được sản xuất từ các tế bào biểu mô niêm mạc ruột bị tổn thương và tạo ra các đáp ứng miễn dịch. Thụ thể của IL-33 có trên bề mặt của các tế bào miễn dịch Th2, I điều hòa và cả Thi. Những nghiên cứu đầu tiên về yếu tố tiền viêm này ở bệnh nhân VLĐTTCM cho thấy dù ở giai đoạn bệnh ổn định hay hoạt động, nồng độ IL-33 đều cao hơn so với người bình thường [35, 36]. Sau đó một nghiên cứu khác đã chứng minh được sau khi điều trị thuốc anti-TNF, sự bộc lộ của IL-33 giảm đáng kể so với giai đoạn cấp tính .
 7. Các cytokine chống viêm
 TGF-8 là cytokine chống viêm có trách nhiệm điều hòa và duy trì cân bằng giữa đáp ứng viêm và miễn dịch. Yếu tố này giúp quá trình liền niêm mạc và bảo vệ niêm mạc trước các thay đổi của đường tiêu hóa trong VLĐTTCM [38]. IL-10 được sản xuất từ các tế bào B, tế bào và tế bào đơn nhân, có vai trò ức chế sự sản xuất của TNF-a, IL-1B và IL-6. Do vậy, IL-10 thường tăng cao ở bệnh nhân VLĐTTCM trong khi ở người bình thường, yếu tố này có nồng độ rất thấp, không phát hiện được. Sự mất chức năng 4 của thụ thể IL-10 do đột biến đã được chứng minh có liên quan đến mức độ nặng ở bệnh nhân VLĐTTCM.
 8. Một số cytokine khác
 Điển hình như IL-8 có vai trò hóa ứng động bạch cầu đa nhân đến thành ống tiêu hóa, IL-8 được sản xuất bởi nhiều loại tế bào như tế bào T, tế bào nội mô, nguyên bào sợi nhưng chủ yếu là các tế bào đơn nhân và đại thực bào. Cytokine này được bộc lộ nhiều ở các vùng niêm mạc bị tổn thương từ đó thu hút nhiều các tế bào viêm đặc biệt là bạch cầu đa nhân tập trung tại đây. Điều này giúp phần nào gợi ý cơ chế gây tổn thương viêm cấp và có thể hình thành các ổ vi áp xe ở niêm mạc ruột trong IBD.Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu vốn khá phức tạp và cho đến hiện nay chưa có thuốc điều trị khỏi căn bệnh này hoàn toàn. Bệnh nhân thường được khuyến cáo nên duy trì một chế độ dinh dưỡng tốt cho hệ tiêu hóa, tránh stress và thường xuyên khám sức khỏe định kỳ.Hiện nay chuyên khoa Nội tiêu hóa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec liên tục cập nhật các trang thiết bị máy móc hiện đại cùng đội ngũ, bác sĩ chuyên gia giúp nội soi chẩn đoán các bệnh lý dạ dày, đại tràng như viêm, loét, polyp, ung thư, tìm vi khuẩn HP, phát hiện ung thư sớm đường tiêu hóa... được chính xác từ đó đưa ra hướng điều trị tốt cho từng trạng sức khỏe của bệnh nhân. Tài liệu tham khảoNagreF, Gionchetti PR, Eliakim R. và cộng sự. (2017). Third European Evidence-based consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and lleo- anal Pouch Disorders. J Crohns Colitis, 11(6), 649-670.De Dombal F.T. (1968), Ulcerative colitis: definition, historical background, aetiology, diagnosis, naturel history and local complications, Postgrad Med J,44(515), 684-692.Crohn B.B. (1962). An historic note on ulcerative colitis. Gastroenterology, 42, 366-367.Lichtenstein G.R., btv. (2014), Medical Therapy of Ulcerative Colitis, Springer-Verlag, New York.