Cơ chế sinh lý bệnh cho hội chứng tiêu hóa ở bệnh nhân Covid-19

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
 Các hội chứng tiêu hóa (GI), chẳng hạn như tiêu chảy, đau bụng, nôn mửa và chán ăn thường thấy ở những bệnh nhân nhiễm coronavirus 2019 (COVID-19). Tuy nhiên, cơ chế sinh lý bệnh kết nối các triệu chứng tiêu hóa này với nhiễm trùng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vẫn còn khó nắm bắt.
 1. Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân Covid-19 có các hội chứng tiêu hóa
 Mức độ nghiêm trọng lâm sàng của bệnh nhân Covid-19 có thể được phân chia thành ba cấp độ, đó là thể yên lặng, bình thường và nghiêm trọng. Thời kỳ ủ bệnh của SARS-CoV-2 dao động từ 1-14 ngày, nhưng phổ biến hơn là 3-7 ngày. Biểu hiện lâm sàng điển hình của SARS-CoV-2 bao gồm sốt, mệt mỏi, ho khan và khó thở. Các triệu chứng phổ biến khác bao gồm tắc nghẽn và đau bụng kinh, đau họng, đau cơ, tiêu chảy.Trong những trường hợp nghiêm trọng, nhiễm trùng lên đến đỉnh điểm trong hội chứng suy hô hấp cấp tính, có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao. Mặc dù phần lớn các trường hợp SARS-CoV-2 có triệu chứng biểu hiện với các triệu chứng ở phổi, các triệu chứng ngoài phổi cũng rất phổ biến và một số nghiên cứu đã mô tả sự hiện diện của các hội chứng tiêu hóa trong nhiễm trùng SARS-CoV-2. Các tác giả đã xác định và phân tích triệu chứng tiêu hóa của bệnh nhân Covid-19, bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, nôn mửa, chán ăn và chảy máu.2. Cơ chế sinh lý bệnh cho hội chứng tiêu hóa ở bệnh nhân Covid-192.1. Vai trò của thụ thể ACE2 trong cơ chế bệnh sinh của covid-19Xem xét vai trò quan trọng của thụ thể ACE2 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh nhân covid-19 và tác động tiềm tàng đến mức độ nghiêm trọng, một số phương pháp điều trị đã được đánh giá như dạng hòa tan của ACE2 (rhACE2), thuốc chẹn ACE2, thuốc ức chế TMPRSS2 và chất chủ vận thụ thể Ang 1-7. Một số phương pháp điều trị này dường như cho thấy kết quả đầy hứa hẹn và hiện đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng. Một chiến lược khác để quản lý covid-19 có thể là phục hồi hệ vi sinh vật trong quá trình loạn sinh thông qua các can thiệp prebiotic hoặc probiotic và bổ sung dinh dưỡng qua chế độ ăn uống.Sự gắn kết của các protein tăng đột biến SARS-CoV-2 với thụ thể vật chủ, enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2), rất quan trọng đối với sự xâm nhập của virus. Nhiễm virus này có thể không có triệu chứng hoặc gây ra các triệu chứng, chẳng hạn như sốt, ho, nhức đầu và đau cơ. Điều thú vị là có tới 40% bệnh nhân mắc bệnh do coronavirus 2019 (covid-19) gặp phải các các hội chứng tiêu hóa, bao gồm tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn và đau bụng. Để cung cấp dịch vụ chăm sóc y tế thích hợp cho bệnh nhân covid-19, cần phải khám phá các cơ chế sinh lý bệnh nằm dưới những triệu chứng tiêu hóa của họ.2.2. Suy giảm chức năng hàng rào qua trung gian thụ thể ACE2 ở ruộtACE2 đã nổi lên như một chất điều hòa quan trọng của hệ thống renin angiotensin (RAS), bằng cách chuyển hóa angiotensin (Ang) II thành peptide có lợi Ang 1-7. ACE2 cũng đã được xác định là thụ thể chính của SARS-CoV và SARS-CoV-2. Điều trị bằng protein spike dẫn đến tăng Ang II và phù phổi, qua trung gian của AT1R. Do sự tương đồng giữa các protein tăng đột biến SARS-CoV và SARS-CoV-2, một cơ chế tương tự của điều hòa giảm ACE2 qua trung gian tăng đột biến, rất có thể tạo cơ sở cho tổn thương mô trong covid-19 bằng cách làm lệch RAS.2.3. Cơ chế sinh lý bệnh của các hội chứng tiêu hóa ở bệnh nhân covid-19Cơ chế sinh lý bệnh của các hội chứng tiêu hóa ở bệnh nhân covid-19 vẫn chưa được hiểu rõ. Bằng chứng chỉ ra vai trò của các thụ thể trên bề mặt tế bào ACE2 và quá trình viêm gây ra qua trung gian SARS-CoV-2 trong đường tiêu hóa. Một protein cấu trúc quan trọng của SARS-CoV-2 là glycoprotein tăng đột biến (S). Nó bao gồm hai đơn vị chức năng, S1 và S2, liên kết với thụ thể ACE2 của tế bào chủ bằng sự dung hợp màng, sao chép thông qua các phức hợp sao chép-phiên mã, thúc đẩy tăng sinh bằng cách can thiệp và ngăn chặn phản ứng miễn dịch của vật chủ.SARS-CoV-2 tập trung nhiều trong các giọt không khí do các đối tượng nhiễm bệnh thở ra, việc hít phải các hạt này bởi một cá nhân không bị nhiễm bệnh có thể dẫn đến nhiễm trùng đường hô hấp qua thụ thể ACE2.Đường hô hấp là một trong những vị trí chính của virus xâm nhập. Điều thú vị là các thụ thể ACE2 cũng được biểu hiện nhiều trong đường tiêu hóa, khiến nó trở thành một con đường lây nhiễm SARS-CoV-2 tiềm ẩn khác. Trong ruột, ACE2 có một chức năng hoàn toàn khác, độc lập với RAS. ACE2 ổn định các chất vận chuyển axit amin trung tính, chẳng hạn như B0AT1. Mất ACE2 làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của ruột đối với một số axit amin trong chế độ ăn uống, chẳng hạn như tryptophan. Bởi vì tryptophan đóng một vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch, những con chuột loại trực tiếp ACE2 có biểu hiện thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột và phát triển viêm đại tràng do dextran sulfat natri gây ra nghiêm trọng hơn so với những con chuột đối chứng kiểu hoang dã. Những nghiên cứu này liên quan đến ACE2 trong nhiễm trùng SARS-CoV-2 ở ruột.     Cơ chế sinh lý bệnh cho các hội chứng tiêu hóa ở bệnh nhân Covid-19  2.4. Thụ thể ACE2 đóng vai trò chính trong vận chuyển axit amin ở biểu mô ruộtACE2 đóng một vai trò chính trong vận chuyển axit amin ở biểu mô ruột, một cơ chế liên quan đến việc sản xuất các peptit kháng khuẩn, điều này cho thấy vai trò của nó trong việc duy trì hàng rào ruột và cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột. ACE2 kiểm soát sự biểu hiện của B0AT1 trong ruột, là chất vận chuyển màng đỉnh chính trong ruột, cho phép hấp thu Na + cùng với các axit amin trung tính, chẳng hạn như tryptophan.Đáng chú ý, các chất nền B0AT1, chẳng hạn như tryptophan và glutamine, phát tín hiệu để điều chỉnh giảm các cytokine chống viêm lymphoid, duy trì tính toàn vẹn của các điểm nối chặt chẽ của ruột, kích hoạt giải phóng các peptide kháng khuẩn và điều chỉnh quá trình tự động của tế bào niêm mạc như các cơ chế bảo vệ. Biểu hiện B0AT1 bị thay đổi qua trung gian ACE2 trong covid-19 có thể là nguyên nhân chính dẫn đến ruột bị rò rỉ. Do đó, sự gián đoạn qua trung gian SARS-CoV-2 của hàng rào ruột có thể dẫn đến sự gia tăng hệ thống lipopolysaccharide và peptidoglycan của vi khuẩn, làm trầm trọng thêm tình trạng viêm đường tiêu hóa.Ví dụ, một nghiên cứu cho thấy protein đột biến của SARS-CoV-2 (S1) tương tác với phức hợp ACE2 và chất vận chuyển axit amin tryptophan B0AT1. Hơn nữa, biểu hiện bề mặt tế bào ACE2-B0AT1 trong ruột được điều hòa dẫn đến một loạt các di chứng, sau đó thúc đẩy ruột bị rò rỉ cũng như rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột. Do đó, suy giảm chức năng hàng rào qua trung gian ACE2 kết hợp với rối loạn vi khuẩn có thể góp phần gây ra cơn bão cytokine ở những bệnh nhân covid-19 và cũng có thể là nguyên nhân gây ra các hội chứng tiêu hóa của họ.2.5. Viêm ruột ở bệnh nhân COVID-19 bị tiêu chảyCalprotectin (FC) đã phát triển như một dấu ấn sinh học trong phân đáng tin cậy, cho phép phát hiện viêm ruột trong bệnh viêm ruột (IBD) và viêm đại tràng nhiễm trùng. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng, bệnh nhân covid-19 bị tiêu chảy mà không có IBD nhưng có FC cao so với bệnh nhân không bị tiêu chảy, cho thấy rằng nhiễm trùng gợi lên một quá trình viêm ruột đáng kể.Hơn nữa, mức độ FC có tương quan đáng kể với nồng độ huyết thanh interleukin - 6 (IL-6) chống viêm. Một nghiên cứu ở chuột cho thấy rằng sự thiếu hụt ACE2 dẫn đến tăng cao tính nhạy cảm với viêm ruột do tổn thương biểu mô. Nói chung, các nghiên cứu nói trên nhấn mạnh rằng, viêm đường tiêu hóa biểu hiện quá mức ở những bệnh nhân mắc covid-19 cũng bị rối loạn tiêu hóa chức năng hoặc rối loạn tiêu hóa sau nhiễm trùng (PI).2.6. Những thay đổi trong chuyển hóa serotonin ở bệnh nhân covid-19Các tác giả đã báo cáo rằng, nồng độ serotonin (5-hydroxytrytamine, 5-HT) trong huyết tương đã tăng cao ở bệnh nhân covid-19 bị tiêu chảy. 5-HT là một loại hormone và chất dẫn truyền thần kinh có cấu trúc monoamine. Quá trình tổng hợp 5-HT bắt đầu với axit amin L-tryptophan, được chuyển thành 5-hydroxytryptophan (5-HTP) thông qua enzym giới hạn tốc độ tryptophan hydroxylase (TPH). 5-HTP sau đó nhanh chóng được khử carboxyl bởi L-amino acid decarboxylase thơm để tạo ra 5-HT. 5-HT hoặc lưu thông trong cơ thể chúng ta hoặc được hấp thụ bởi các tế bào biểu hiện chất vận chuyển tái hấp thu serotonin để hoạt động hoặc phân hủy, tạo ra axit 5-hydroxyindoleacetic (5-HIAA).TPH là một loại enzyme đặc biệt được tìm thấy trong các tế bào sản xuất 5-HT và có hai dạng đồng dạng khác nhau, TPH1 và TPH2. Tổng hợp 5-HT phụ thuộc TPH1 xảy ra trong các tế bào enterochromaffin (EC) ở đường tiêu hóa, trong khi TPH2 tham gia vào quá trình tổng hợp 5-HT trong hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ruột.2.7. Sự chuyển hóa serotonin bị thay đổi có thể do rối loạn tiêu hóa liên quan đến tiêu chảyKhi ACE2 trong ruột có chức năng như một chất phụ trợ cho chất vận chuyển axit amin B0AT1 thì phức hợp B0AT1/ACE2 trong biểu mô ruột hoạt động như một chất điều hòa thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột. Sự thay thế phức hợp B0AT1/ACE2 dẫn đến rối loạn vi sinh vật thông qua việc tăng đáp ứng miễn dịch tại chỗ và hệ thống.Các nghiên cứu trước đây cũng đã gợi ý rằng, sự chuyển hóa serotonin bị thay đổi có thể là nguyên nhân cơ bản của các rối loạn tiêu hóa liên quan đến tiêu chảy. Những phát hiện về nồng độ serotonin trong huyết tương cao và calprotectin trong phân cao ở bệnh nhân covid-19 bị tiêu chảy cho thấy rằng, nhiễm virus gây ra phản ứng viêm toàn thân liên quan đến tiêu hóa.Hơn nữa, các bệnh nhân COVID-19 gạc trực tràng vẫn dương tính với SARS-CoV-2 ngay cả sau khi vòm họng sạch virus, cho thấy rằng sự nhân lên và đào thải của virus khỏi đường tiêu hóa có thể mạnh hơn so với đường hô hấp.2.8. Yếu tố 5-HT rất quan trọng đối với phản xạ nhu động ruột kết và vận chuyển tiêu hóaVì 95% tổng số 5-HT được sản xuất bởi các tế bào EC trong đường tiêu hóa, nên 5-HT đã được nghiên cứu rộng rãi về các chức năng của tiêu hóa, đặc biệt là trong nhu động của tiêu hóa. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, 5-HT rất quan trọng đối với phản xạ nhu động ruột kết và vận chuyển tiêu hóa. Hơn nữa, nồng độ 5-HT bị thay đổi có liên quan chặt chẽ với hội chứng ruột kích thích (IBS). Người ta đã chỉ ra rằng, nồng độ 5-HT trong huyết tương bị suy giảm tiểu cầu tăng lên ở bệnh nhân IBS tiêu chảy. Do đó, các phương pháp tiếp cận tín hiệu 5-HT mục tiêu đã được đề xuất như một cách để làm giảm rối loạn chức năng tiêu hóa.Tổng cộng có bảy lớp của thụ thể 5-HT đã được xác định, tiêu biểu là 5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT 3, 5-HT 4 và 5-HT 7 được thể hiện trong đường tiêu hóa để ảnh hưởng đến chức năng vận động của ruột. Thuốc đối kháng 5-HT 3 đặc biệt hiệu quả trong điều trị IBS với tiêu chảy và chất chủ vận 5-HT 4 có hiệu quả trong điều trị IBS với táo bón.     Các hội chứng tiêu hóa như đau bụng, nôn mửa thường thấy ở những bệnh nhân nhiễm coronavirus 2019  2.9. Nồng độ 5-HT trong huyết tương ở bệnh nhân COVID-19Trước đây, các tác giả đã báo cáo rằng, nồng độ 5-HT trong huyết tương tăng ở bệnh nhân Covid-19 và có tương quan trực tiếp với mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng Covid-19. Hơn nữa, bệnh nhân Covid-19 bị tiêu chảy có nồng độ 5-HT trong huyết tương tăng và tỷ lệ nồng độ 5-HIAA/5-HT trong huyết tương thấp hơn so với đối tượng khỏe mạnh hoặc bệnh nhân Covid-19 không bị tiêu chảy. Những dữ liệu này cho thấy, 5-HT không bị phân hủy thành 5-HIAA và 5-HT vẫn còn trong một số bệnh nhân Covid-19 trong một thời gian dài hơn, dẫn đến các hội chứng tiêu hóa như tiêu chảy. Do đó, điều chỉnh lượng 5-HT có thể là một phương thức điều trị cho bệnh nhân tiêu chảy Covid-19.3. Rối loạn tiêu hóa sau Covid-193.1. Rối loạn tiêu hóa chức năng sau COVID-19Bằng chứng hỗ trợ sự phát triển của các triệu chứng tiêu hóa Ds sau một đợt viêm dạ dày ruột do virus, vi khuẩn, động vật nguyên sinh hoặc sau khi giải quyết một đợt bùng phát cấp tính của các bệnh viêm tiêu hóa như hội chứng ruột kích thích (IBD). Tính nhạy cảm của cá nhân với PI-F tiêu hóa D này liên quan đến khuynh hướng di truyền và sự hiện diện của các rối loạn tâm lý từ trước, như lo lắng hoặc trầm cảm. PI-F tiêu hóa D cũng có liên quan đến rối loạn điều hòa nhu động ruột, quá mẫn nội tạng, rối loạn vi khuẩn, rối loạn chức năng hàng rào ruột, kém hấp thu axit mật và thay đổi chuyển hóa serotonin. Dữ liệu hiện tại cho thấy việc giải quyết nhiễm trùng SARS-CoV-2 có thể dẫn đến rối loạn chức năng tiêu hóa dai dẳng giống như một số khía cạnh của PI-F tiêu hóa Ds. Viêm ruột không đặc hiệu thoáng qua là nguyên nhân phổ biến gây ra các triệu chứng kéo dài của F tiêu hóa Ds (ví dụ: virus, ký sinh trùng, vi khuẩn, sau khi giải quyết các đợt bùng phát IBD).3.2. SARS-CoV-2 trong phân gợi ý lây truyền qua đường phân-miệngSự phân hủy RNA của virus trong phân hỗ trợ thêm cho sự nhân lên của virus trong đường tiêu hóa và có khả năng là một con đường lây truyền qua đường phân-miệng. Các nghiên cứu cho thấy, hơn một nửa số bệnh nhân Covid-19 có kết quả xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 RNA trong phân. Một nghiên cứu trên một nhóm bệnh nhi bị nhiễm SARS-CoV-2 có gạc trực tràng dương tính với SARS-CoV-2, ngay cả sau khi vòm họng đã được loại bỏ vi rút. Điều này cho thấy rằng, quá trình đào thải vi rút từ đường tiêu hóa có thể kéo dài hơn so với đường hô hấp.Một nghiên cứu khác cho thấy, SARS-CoV-2 có thể lây nhiễm vào tế bào ruột loài dơi trong hệ thống nuôi cấy organoid của biểu mô ruột dơi. Một nghiên cứu chỉ ra rằng, sự lây nhiễm bởi SARS-CoV-2 đã dẫn đến một hệ vi sinh vật tại phân bị thay đổi trong quá trình nhập viện.3.3. Sự suy giảm các mầm bệnh cơ hội và của các bệnh nhân trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2Coprobacillus, Clostridium ramosum và Clostridum mathwayi được tìm thấy phổ biến hơn ở những bệnh nhân nhiễm Covid-19 nặng. Ngược lại, sự hiện diện của F. prausnitzii có tương quan với bệnh nhẹ hơn. Bệnh loạn khuẩn đường ruột vẫn tồn tại ở phần lớn bệnh nhân Covid-19 mặc dù đã loại bỏ được virus, điều này cho thấy rằng việc tiếp xúc với SARS-CoV-2 có thể liên quan đến các tác động có hại lâu dài hơn đối với hệ vi sinh vật đường ruột khỏe mạnh.Những nghiên cứu này hỗ trợ khả năng lây truyền qua đường phân-miệng của SARS-CoV-2. Do đó, từ cả quan điểm lâm sàng và sức khỏe cộng đồng, điều quan trọng là phải hiểu đầy đủ tất cả các con đường lây truyền của SARS-CoV-2. Nếu mức độ cao của vi rút lây nhiễm hiện diện trong lòng ruột ở bệnh nhân bị nhiễm trùng, đặc biệt đối bệnh nhân không có triệu chứng, điều này gây rủi ro trong quá trình nội soi và nội soi đại tràng cho bác sĩ tiêu hóa, nhân viên nội soi và những bệnh nhân khác. Đối với người dân, các hạt vi rút lây nhiễm trong phân do những người bị bệnh thải ra, nếu được phun ra dạng xịt thì sẽ có ảnh hưởng lớn trong môi trường.4. Kết luậnCác hội chứng tiêu hóa biểu hiện quá mức ở bệnh nhân Covid-19. Một tỷ lệ bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi Covid-19 có thể phát triển rối loạn tiêu hóa chức năng dựa trên cơ chế sinh bệnh học, như rối loạn chức năng hàng rào đường ruột, viêm ruột cấp thấp mãn tính, thay đổi chuyển hóa serotonin và rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột. Tài liệu tham khảo:Jin B, Singh R, Ha SE, Zogg H, Park PJ, Ro S. Pathophysiological mechanisms underlying gastrointestinal symptoms in patients with COVID-19. World J Gastroenterol 2021; 27(19): 2341-2352 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i19.2341]Bogoch II , Watts A, Thomas-Bachli A, Huber C, Kraemer MUG, Khan K. Tiềm năng lây lan toàn cầu của một loại coronavirus mới từ Trung Quốc. J Du lịch Med . Năm 2020; 27 : taaa011. [ PubMed ] [ DOI ] [ Trích dẫn trong bài viết này: 1 ] [ Trích dẫn trong CrossRef: 158 ]