Bệnh học các khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp của đại trực tràng

Bài được viết bởi Thạc sĩ - Bác sĩ Mai Viễn Phương - Trưởng Đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh và Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. U nội tiết biểu mô hỗn hợp của đại tràng và trực tràng là những thực thể hiếm gặp, ít được hiểu biết bao gồm một loạt các khối u không đồng nhất với nhiều loại kết hợp dẫn đến các khối u có tiềm năng ác tính cấp cao, trung bình hoặc thấp. Trong bài viết sau, chúng ta sẽ cùng tìm hiểu kỹ hơn về bệnh học của các khối u này.Chữ viết tắt: MEEN: U nội tiết biểu mô hỗn hợp; MANEC: Ung thư biểu mô tuyến nội tiết thần kinh hỗn hợp; MANET: U tuyến nội tiết thần kinh hỗn hợp; NET 1: Khối u thần kinh nội tiết cấp 1; NET2: Khối u thần kinh nội tiết cấp 2; NET3: Khối u thần kinh nội tiết cấp 3; NEC: Ung thư biểu mô nội tiết thần kinh. MiNEN: U thần kinh hỗn hợp không thần kinh nội tiết.
 1. Bệnh học các khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp
 Hầu hết các khối u cấp độ cao và cấp độ trung bình đều lớn và cồng kềnh với kích thước khối u trung bình là 52,2 mm với 88,1% biểu hiện là khối u tiến triển với độ sâu xâm lấn tăng lên như tổn thương T3-4. Bề mặt đại thể của các tổn thương tân sinh tương tự như ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng với các biểu hiện đại thể khác nhau, bao gồm khối u dạng polyp hoặc loét với các cạnh nhô lên hoặc khối nấm lớn với xu hướng dễ chảy máu thanh mạc và xâm lấn các cấu trúc lân cận, tăng sinh loét, bị bao bọc chặt chẽ với sự teo biểu mô bề mặt và / hoặc giống như mảng bám với sự thay đổi đường kính từ 0,5 đến 14 cm.Hoại tử lan tỏa và sự co thắt của lòng ruột thường thấy rất rõ. Nói chung, những khối u này tạo thành một khối bán nguyệt với vết loét sâu, chiếm trọn lòng mạch, mặc dù có thể nhìn thấy các tổn thương mỡ hoặc khối polypoid nổi rõ chiếm chỗ trong lòng mạch.
 2. Các biến chứng
 Các khối u lớn đôi khi có thể gây lồng ruột. Thủng khối u vĩ mô, với sự dính vào các cơ quan / cấu trúc xung quanh, sự thâm nhiễm của phúc mạc, mỡ quanh đại tràng cũng có thể được quan sát thấy. Bề mặt cắt của khối u thường cho thấy các tổn thương có màu trắng, vỏ bao không rõ, có viền thâm nhiễm. Không hiếm khi thấy hoại tử khu trú và các ổ xuất huyết. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là không có đặc điểm tổng thể duy nhất để phân biệt ung thư nội tiết biểu mô hỗn hợp với ung thư biểu mô đơn thuần hoặc ung thư tế bào vảy, ung thư tiết nhầy.Ngược lại, sự xuất hiện tổng thể của các khối u cấp độ thấp thường là một polyp tuyến: Hình ống / lông nhung / ông tuyến nhung mao kết hợp với một khối u nội tiết ngẫu nhiên hoặc ung thư biểu mô nội tiết thần kinh chỉ được phát hiện trên kính hiển vi (rất hiếm).     Các khối u đại trực tràng lớn có thể gây lồng ruột  3. Hình ảnh vi thể
 Về mặt vi thể, hai thành phần của khối u hỗn hợp là biểu mô và nội tiết, trong đó, mỗi thành phần phải có ít nhất 30% theo hướng dẫn hiện hành của WHO. Trong một đánh giá có hệ thống gần đây của Frizziero và cộng sự, hai thành phần có mặt với tỷ lệ bằng nhau trong 27,9% trường hợp. Trong khi ở 72,1% còn lại, một trong các thành phần chiếm ưu thế; thành phần nội tiết thần kinh chiếm 42,2% và thành phần không phải nội tiết thần kinh / biểu mô chiếm 29,9%.Thành phần nội tiết thần kinh gặp trong các tổn thương hỗn hợp này là NEC cấp cao hoặc NETG3 với 4,3% và thành phần cấp thấp của NET1 hoặc NET2 là 3,1%. Nhiều nghiên cứu gần đây đặt câu hỏi về tính hợp lệ của tiêu chí đưa vào 30% này vì các khối u hỗn hợp với tỷ lệ ít hơn vẫn có thể có tiên lượng đáng kể. Điều này đặc biệt xảy ra khi xác định NEC trong ung thư biểu mô biệt hóa kém, trong đó, việc nhận biết thành phần này có giá trị tiên lượng đáng kể vì những trường hợp này sẽ đòi hỏi xử trí phức tạp hơn như đã thảo luận sau đó.WHO đã gợi ý, đánh giá và phân loại từng thành phần mô học riêng biệt nhưng các tác giả khuyến nghị rằng, tỷ lệ phần trăm của tất cả các thành phần của các khối u hỗn hợp phải được báo cáo, thậm chí với ít hơn 30% và đều phải được phân loại là khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp. Các tác giả cho rằng, ta cần khám phá các ngưỡng thay thế là 10% hoặc 20% vì ngay cả một sự tập trung nhỏ của NEC cũng có thể liên quan đến hoạt động xâm lấn và di căn.Hầu hết các khối u nội tiết thần kinh (NEN) trong ung thư cấp cao là PDNEC (Ung thư biểu mô nội tiết thần kinh biệt hóa kém) hoặc là tế bào lớn (82,2%), hoặc là tế bào nhỏ (17,8%) được kết hợp với một khối u biểu mô không có thành phần nội tiết thần kinh và thường là ung thư biểu mô tuyến NOS hoặc ung thư biểu mô tế bào vòng niêm mạc / ung thư biểu mô tuyến nhầy (92,2%), mặc dù ung thư biểu mô tế bào vảy (2,5%) và các biến thể khác như u tuyến (<1%), ung thư biểu mô gan âm tính AFP (<1%) cũng đã được báo cáo.Về mặt mô học, thành phần nội tiết thần kinh kém biệt hóa giống các khối u NEC tế bào lớn hoặc nhỏ. Kiểu phụ tế bào nhỏ có các tế bào sắp xếp thành tổ hoặc theo kiểu khuếch tán, với một lượng nhỏ tế bào chất, nhân dạng fusiform với chất nhiễm sắc dạng hạt và nucleoli không rõ ràng. Chỉ số nguyên phân cao thường từ 20 - 80 con số nguyên phân / 10 HPD. Trong khi đó, hình thái tế bào không nhỏ cấp cao bao gồm các tế bào có nhiều tế bào chất, nhân mụn nước và nuclei lồi.Sự biệt hóa tế bào ung thư nổi bật được đại diện bởi các tế bào lớn với bạch cầu ái toan rõ rệt cũng đã được báo cáo trong một khối u hỗn hợp của đại tràng ngang.Các khối u lưỡng tính được phân biệt bởi một kiểu miễn dịch khác nhau, trong đó, cả đặc điểm ngoại tiết và thần kinh nội tiết đều được biểu hiện trong cùng một tế bào. Tất cả các thành phần nội tiết thần kinh được phân loại theo tiêu chí của WHO dựa trên chỉ số phân bào và sự tăng sinh KI67 thành các khối u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt G1, G2 và G3 và ung thư nội tiết thần kinh kém biệt hóa thuộc loại tế bào nhỏ hoặc lớn. Sự xâm lấn vi mạch và khối u quanh màng cứng liên quan đến hoại tử địa lý, huyết khối mạch máu, nhồi máu và thiếu máu cục bộ cũng có thể có trong mẫu ruột gần kề.Yếu tố quan trọng nhất để cải thiện kết quả của MANEC vẫn là chẩn đoán sớm và chính xác với xét nghiệm mô bệnh học đầy đủ để xác định sự hiện diện của hai thành phần trong cùng một khối ung thư. Điều này thường đòi hỏi một sự tìm kiếm kỹ lưỡng đối với các khu vực khác nhau về hình thái trên các phần nhuộm haematoxylin và eosin và sử dụng tự do các dấu hiệu hóa mô miễn dịch. Các xét nghiệm hóa mô miễn dịch là nền tảng quan trọng giúp xác định một số lượng lớn các khối u hỗn hợp này, từ u tuyến hoặc ung thư biểu mô tuyến với một số tế bào nội tiết thần kinh đến các khối u nội tiết thần kinh thông thường với các yếu tố ngoại tiết / biểu mô khu trú.Các nhà giải phẫu bệnh phải chú ý đến hình thái và tích cực bắt màu nhuộm hóa mô miễn dịch. Việc lựa chọn các vết nhuộm hóa mô miễn dịch thích hợp là điều cần thiết để chẩn đoán chính xác kịp thời. Trên hết, sự nghi ngờ bệnh lý và nhận thức về lâm sàng là rất quan trọng để chẩn đoán chính xác các khối u hỗn hợp này. Mặc dù có thể phân biệt dễ dàng ung thư biểu mô nội tiết thần kinh loại tế bào nhỏ với ung thư biểu mô tuyến bằng cách nhuộm hematoxylin-eosin nhưng thường khó phân biệt ung thư biểu mô nội tiết thần kinh loại tế bào lớn với ung thư biểu mô tuyến trên phiến kính hematoxylin-eosin, dẫn đến nguy cơ các nhà giải phẫu bệnh bỏ qua các thực thể này.     Khối u đại trực tràng lưỡng tính được phân biệt bởi kiểu miễn dịch khác nhau  Phần nội tiết thần kinh của MANEC hiển thị hoạt động tăng sinh cao với chỉ số ghi nhãn Ki-67 trung bình là 78,0% (30% - 99%) trong thành phần nội tiết thần kinh. Trong khi đó, biểu hiện thấp hơn 25% ở ung thư biểu mô tuyến, có tính tích cực đối với synaptophysin, trong khi ung thư biểu mô tuyến dương tính với pancytokeratin AE1 / AE3, cytokeratin 20 và CDX2. Hai trong ba dấu hiệu nội tiết thần kinh hóa mô miễn dịch thường được sử dụng, chromogranin A, synaptophysin, CD56, và enolase đặc hiệu tế bào thần kinh nên dương tính trong phần nội tiết thần kinh được coi là MANEC. Synaptophysin và Chromogranin A được báo cáo là dấu hiệu đáng tin cậy nhất để xác định sự khác biệt nội tiết thần kinh.Các báo cáo về cả các thành phần ngoại tiết / biểu mô và nội tiết cho thấy sự tích cực đối với cyclin D1, p53 và beta-catenin cũng được ghi nhận. Điều thú vị là beta-catenin cho thấy tỷ lệ dương tính rất cao trong thành phần nội tiết thần kinh. Các MANEC dương tính với E-cadherin, nhung mao và CgA cũng đã được báo cáo trong y văn. Sự tiết mucin có thể được chứng minh bằng thuốc thử Schiff axit định kỳ. Trong các MANEC liên quan đến ung thư biểu mô tế bào vảy, thành phần tế bào vảy có thể được làm nổi bật bằng tính tích cực đối với CK5 / 6 và CDX2. Gần đây CD133, dấu hiệu của tế bào gốc ung thư đã được báo cáo là dương tính trong 64% MANEC của đường tiêu hóa, và có liên quan đến tính tích cực của khối u. Ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy được biết là phát sinh từ niêm mạc, trong khi thành phần nội tiết thần kinh thường phát triển từ lớp sâu hơn của thành ruột kết.Trong bối cảnh này, sinh thiết có hướng dẫn bằng nội soi có thể không lấy mẫu thành phần nội tiết thần kinh nằm sâu, do đó, có khả năng dẫn đến chẩn đoán sai trong các mẫu sinh thiết. Trong trường hợp có nhiều hơn một mẫu chẩn đoán thì tỷ lệ nghi ngờ hoặc chẩn đoán MiNEN đã được quan sát trong 36,1%. Tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh, khối u có thể liên quan đến toàn bộ độ dày của thành ruột hoặc thậm chí liên quan đến các cơ quan lân cận. Về mặt mô học, có thể thấy tổn thương hình thành tuyến cùng với các tổ đặc hoặc các tấm tế bào khối u có nhân có nang lớn với nhân nổi rõ.Trong trường hợp MANET cấp thấp, bao gồm các khối u carcinoid tuyến hỗn hợp, thành phần tuyến loạn sản thường chiếm vùng ngoại vi của polyp kéo dài đến cuống, trong khi thành phần carcinoid / thần kinh nội tiết thường được tìm thấy ở trung tâm của polyp. NET được phân biệt tốt hiển thị mô hình tăng trưởng dạng không gian hoặc hình tròn, với hình khối hoặc hình đa giác với nhân tròn đồng tâm cùng chất nhiễm sắc có nếp gấp mịn và tế bào chất dạng hạt bạch cầu ái toan. Thành phần tuyến gồm các tế bào biểu mô bất thường với nhân to ra, chất nhiễm sắc thô, tạo thành các tuyến không đều. Các trường hợp hiếm gặp của polyp tuyến với ung thư biểu mô nội tiết thần kinh đã được báo cáo là tiến triển nhanh chóng và thường có hình thái tương tự như của một ung thư biểu mô tuyến tiến triển làm dấy lên câu hỏi về sự tiến hóa cấp cao của MANET.
 4. Yếu tố quan trọng nhất quyết định khuynh hướng ác tính     Thành phần mô học là yếu tố quyết định khuynh hướng ác tính của khối u đại trực tràng  Bằng chứng cập nhật cho thấy rằng, việc điều trị nên dựa trên thành phần mô học ác tính nhất, ngay cả khi ít hơn 30%, đặc biệt là trong bối cảnh của NEC, khi mà đây là yếu tố quan trọng nhất để quyết định khuynh hướng ác tính. Các MANET bao gồm u tuyến và khối u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt, mặc dù ít hung hãn hơn, vẫn được biết là di căn. Mô học của di căn xa đồng bộ hoặc di căn xa thường có biểu hiện mô học tương tự như khối u nguyên phát mặc dù nó có thể chỉ bao gồm một thành phần hoặc có thể đại diện cho một ổ di căn biểu mô / nội tiết hỗn hợp thường được xác nhận với sự hỗ trợ của các nghiên cứu hóa mô miễn dịch phụ trợ. Thông thường, một PDNEC đơn lẻ hoặc chiếm ưu thế được thấy trong 60,8% trường hợp với ung thư biểu mô nội tiết hỗn hợp và 33,3% ở ung thư biểu mô tuyến và một thành phần ung thư biểu mô tuyến chiếm ưu thế duy nhất trong 5,9%.Trên đây là bệnh học của khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp đại trực tràng. Hãy theo dõi trang web: Vinmec.com thường xuyên để cập nhật nhiều thông tin hữu ích khác. Tài liệu tham khảo:Kanthan R, Tharmaradinam S, Asif T, Ahmed S, Kanthan SC. Mixed epithelial endocrine neoplasms of the colon and rectum – An evolution over time: A systematic review. World J Gastroenterol 2020; 26(34): 5181-5206 [PMID: 32982118 DOI: 10.3748/wjg.v26.i34.5181]