Cơ chế tái hoạt của HBV ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế miễn dịch IL- 23, IL-17 và JAK

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Như tất cả các hiệp hội nghề nghiệp khuyến cáo trong các hướng dẫn, bệnh nhân HBV mãn tính nên được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút khi họ bắt đầu dùng sinh học không nhắm mục tiêu TNF. Ở những bệnh nhân có HBV đã phân giải, tỷ lệ sự tái hoạt của virus viêm gan B không được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế IL-23, IL-17 và JAK lần lượt lên đến 2,3%, 4,2% và 0%.
 1. Thuốc ức chế IL-23
 Cơ chế tái hoạt của HBV:Thuốc đối kháng đặc hiệu IL-23, chẳng hạn như tildrakizumab, risankizumab, guselku-mab, và brazikumab, đã được chứng minh là có hiệu quả đối với bệnh vẩy nến và CD. Các thuốc này liên kết với tiểu đơn vị p19 trên IL-23 và ức chế sự tương tác của nó với các thụ thể IL-23. Cơ chế tiềm ẩn của sự tái hoạt của virus viêm gan B ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế IL-23 vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng các tế bào T H 17, được mở rộng bởi IL-23, tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan ở bệnh nhân HBV mãn tính. Một nghiên cứu quan sát, có đối chứng lâm sàng cũng chứng minh rằng mức độ biểu hiện của IL-23 và IL-17 có liên quan đến việc tăng khả năng thanh thải kháng nguyên e (HBeAg) của viêm gan B và suy giảm HBsAg ở bệnh nhân HBV mãn tính HBeAg dương tính trong khi điều trị bằng IFN pegylated. Nghiên cứu này cũng cho thấy rằng nồng độ IL-23 huyết thanh cao có thể dự đoán đáp ứng với liệu pháp IFN ở bệnh nhân HBV mãn tính dương tính với HBeAg. Do tế bào TH17 thúc đẩy sự biệt hóa và chức năng của tế bào B, IL-23 có thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch dịch thể chống lại HBV lưu hành và đóng vai trò tạo điều kiện thuận lợi cho việc thanh thải HBV bằng liệu pháp IFN. Mặc dù giả thuyết này gợi ý rằng các chất ức chế IL-23 có thể làm giảm sự thanh thải HBV, vẫn còn phải làm sáng tỏ liệu những loại thuốc này có góp phần vào sự phát triển của sự tái hoạt của virus viêm gan B hay không.Các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch:Dữ liệu về tính an toàn của thuốc ức chế IL-23 ở bệnh nhân nhiễm HBV còn hạn chế. Một báo cáo trường hợp cho thấy một bệnh nhân nhiễm HBV đã hồi phục không phát triển sự tái hoạt của virus viêm gan B 1 năm sau khi bắt đầu dùng guselkumab. Không có nghiên cứu nào được báo cáo tập trung vào nguy cơ mắc sự tái hoạt của virus viêm gan B ở những bệnh nhân được điều trị bằng các chất ức chế IL-23 khác.     Thuốc ức chế miễn dịch IL- 23 có thể làm giảm sự thanh thải HBV  2. Thuốc ức chế IL-17
 Cơ chế tái hoạt của HBV:IL-17 là một cytokine tác động chính của tế bào TH17 và làm trung gian cho các cơ chế bảo vệ vật chủ. Sự ức chế IL-17 với secukinumab, ixekizumab và brodalumab đã chứng minh lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, và viêm cột sống dính khớp. Trục TH17 / IL-17 tham gia vào quá trình tạo sợi và làm tăng biểu hiện của các cytokine tiền viêm, thúc đẩy việc tuyển dụng các tế bào viêm ở bệnh nhân HBV mãn tính. Một nghiên cứu trước đây cho thấy rằng các tế bào Th17 đã tăng lên đáng kể ở bệnh nhân HBV mãn tính, cũng như mức độ biểu hiện của IL-17. Họ cũng chứng minh rằng việc ức chế sự nhân lên của vi rút gây ra bởi IFN-α dẫn đến giảm tế bào TH17 và biểu hiện IL-17, cho thấy rằng tế bào TH17 có thể đóng một vai trò quan trọng trong quá trình điều trị IFN-α để loại bỏ HBV. Như các tác giả đã mô tả ở trên, tế bào TH17 cũng tạo điều kiện cho tế bào B và sẽ tăng cường đáp ứng dịch thể đối với HBV lưu hành rõ ràng. Những phát hiện này cho thấy trục TH17 / IL-17 có thể liên quan đến sự thanh thải HBV và sự ức chế của nó có thể làm tăng nguy cơ mắc sự tái hoạt của virus viêm gan B .Các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch:Một nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm trên 22 bệnh nhân HBV mãn tính không được điều trị dự phòng kháng vi-rút sau khi bắt đầu dùng secukinumab cho thấy 6 bệnh nhân (27,3%) phát triển sự tái hoạt của virus viêm gan B . Ba bệnh nhân có sự tái hoạt của virus viêm gan B bắt đầu điều trị kháng vi-rút và tải lượng vi-rút của họ giảm nhanh chóng trong vòng 3 tháng. Ba bệnh nhân sự tái hoạt của virus viêm gan B còn lại được theo dõi mà không dùng thuốc kháng vi-rút và tải lượng vi-rút của họ vẫn ở mức thấp mà không bị viêm gan cấp tính. Đáng chú ý, không ai trong số 3 bệnh nhân HBV mãn tính được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút phát triển thành sự tái hoạt của virus viêm gan B. Do đó, nghiên cứu này củng cố tầm quan trọng của việc điều trị dự phòng kháng vi-rút ở bệnh nhân HBV mãn tính bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế IL-17. Nghiên cứu này cũng bao gồm 24 bệnh nhân có HBV đã hồi phục không được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút và xác định một bệnh nhân (4,2%) có tải lượng vi-rút dương tính lúc ban đầu phát triển sự tái hoạt của virus viêm gan B mà không bị viêm gan cấp. Nghiên cứu này khẳng định lại các hướng dẫn EASL và APASL khuyến cáo điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút ở những bệnh nhân có HBV đã hồi phục nếu tải lượng vi-rút ban đầu của họ là dương tính.Một báo cáo trường hợp về một bệnh nhân HBV mãn tính được điều trị bằng ixekizumab và entecavir đồng thời không phát triển sự tái hoạt của virus viêm gan B sau 18 tháng điều trị. Một báo cáo khác cho thấy một bệnh nhân với HBV đã hồi phục không gặp sự tái hoạt của virus viêm gan B trong quá trình theo dõi. Do dữ liệu về nguy cơ mắc sự tái hoạt của virus viêm gan B ở những bệnh nhân được điều trị bằng ixekizumab hoặc brodalumab vẫn còn hạn chế, các nghiên cứu sâu hơn với kích thước mẫu lớn hơn được đảm bảo.     Thuốc ức chế miễn dịch IL-17: ixekizumab với HBV đã hồi phục không gặp sự tái hoạt của virus viêm gan B  3. Thuốc ức chế JAK
 Cơ chế tái hoạt của HBV:Các JAK liên kết với các thụ thể cytokine loại I và II và truyền các tín hiệu cytokine ngoại bào để kích hoạt các chất dẫn truyền tín hiệu khác nhau và các chất kích hoạt phiên mã, điều khiển bộ máy tiền viêm của phản ứng miễn dịch tế bào. Lợi ích lâm sàng của thuốc ức chế JAK đã được chứng minh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến, và viêm loét đại tràng. Các con đường tín hiệu quan trọng trong quá trình bảo vệ vật chủ bao gồm các phản ứng kháng vi-rút bẩm sinh thông qua IFN-α / β do phức hợp JAK1-tyrosine kinase 2 làm trung gian và IFN-γ qua trung gian phức hợp JAK1-JAK2 . Do đó, các chất ức chế JAK có thể chống lại tác dụng ức chế của IFN đối với sự nhân lên của virus. Hơn nữa, tế bào đuôi gai và các dòng tế bào T hiệu quả bao gồm tế bào T H và tế bào Tc đóng vai trò quan trọng để bảo vệ chống lại sự lây nhiễm HBV. Một nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng chất ức chế JAK có thể ngăn chặn sự biệt hóa và chức năng của tế bào đuôi gai, dẫn đến suy giảm hoạt hóa tế bào T. Do đó, người ta cho rằng các chất ức chế JAK có thể tương tác tiêu cực với cơ chế bảo vệ chống lại sự lây nhiễm HBV. Các nghiên cứu sâu hơn điều tra cách chất ức chế JAK ảnh hưởng đến sự phát triển của sự tái hoạt của virus viêm gan B được đảm bảo.Các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch:Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu bao gồm 6 bệnh nhân HBV mãn tính cho thấy 2 trong số 4 bệnh nhân (50%) không được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút đã phát triển sự tái hoạt của virus viêm gan B sau khi bắt đầu dùng tofacitinib. Một bệnh nhân có mức ALT cao và bắt đầu dùng entecavir, dẫn đến giảm nồng độ HBV-DNA và ALT. Một bệnh nhân khác bắt đầu dùng entecavir và không phát triển bệnh viêm gan cấp tính. Cả hai bệnh nhân đều tiếp tục dùng facitinib sau khi phát triển thành sự tái hoạt của virus viêm gan B . Trong khi đó, 2 bệnh nhân HBV mãn tính được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút đã không phát triển thành sự tái hoạt của virus viêm gan B sau khi bắt đầu dùng tofacitinib. Hơn nữa, trong nghiên cứu này, không có bệnh nhân nào trong số 75 bệnh nhân có HBV đã hồi phục được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút và không có sự tái hoạt của virus viêm gan B nào được quan sát thấy trong nhóm này. Một nghiên cứu khác cũng chứng minh rằng những bệnh nhân có HBV đã hồi phục không phát triển thành sự tái hoạt của virus viêm gan B sau khi bắt đầu dùng tofacitinibMột nghiên cứu đánh giá dữ liệu được tích hợp từ bốn thử nghiệm pha 3 của baricitinib ở bệnh nhân cho thấy, trong số 215 bệnh nhân có HBV đã phân giải, 8 bệnh nhân (3,7%) có một kết quả định lượng duy nhất là tải lượng virus HBV-DNA (mức HBV-DNA ≥ 29 IU / mL) sau khi bắt đầu baricitinib. Trong số 8 bệnh nhân này, 4 bệnh nhân đáp ứng định nghĩa của sự tái hoạt của virus viêm gan B (HBV-DNA ≥ 100 IU / mL), nhưng không có bệnh nhân nào phát triển thành viêm gan. HBV-DNA tại thời điểm ban đầu được đánh giá ở 6 bệnh nhân và tất cả các bệnh nhân được kiểm tra đều không có mức HBV-DNA có thể phát hiện được. Liệu pháp kháng vi-rút không được sử dụng ở 5 trong số 8 bệnh nhânTất cả những phát hiện này gợi ý rằng bệnh nhân HBV mãn tính nên được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút khi họ bắt đầu dùng thuốc ức chế JAK. Đối với những bệnh nhân nhiễm HBV đã được giải quyết, do sự tái hoạt của virus viêm gan B thỉnh thoảng được báo cáo ngay cả khi nồng độ HBV-DNA của họ không được phát hiện ở thời điểm ban đầu, nên cần có sự tư vấn thích hợp với bác sĩ gan mật. Có một số dữ liệu hạn chế về nguy cơ mắc sự tái hoạt của virus viêm gan B ở những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn được điều trị bằng các chất ức chế JAK khác ( ví dụ: upadacitinib, filgotinib, peficitinib).