抗反轉錄病毒藥物

在艾滋病毒/艾滋病的管理（management of HIV/AIDS）裡通常包括使用多種抗逆轉錄病毒藥(antiretroviral drugs)以控制艾滋病毒感染。抗逆轉錄病毒藥是一類於治療逆轉錄病毒（主要是HIV）感染的藥物。聯合使用幾種（通常是三種或四種）抗逆轉錄病毒藥物被稱為高效抗逆轉錄病毒治療（Highly Active Anti-Retroviral Therapy，HAART）。美國國立健康研究院（NIH）和一些其他組織推薦有AIDS相關症狀的患者，使用抗逆轉錄病毒藥物治療。然而，由於藥物複雜的搭配和服用方法，以及可能產生的嚴重副作用，更重要的還有病毒對藥物產生的耐藥性，這些組織也強調需要分析這種治療對沒有症狀的患者帶來的風險和益處來選擇治療方法。

**抗逆轉錄病毒藥物的分類**
抗逆轉錄病毒藥物大體上是按照藥物抑制逆轉錄病毒生存週期的不同時期來分類的。因此抗逆轉錄病毒藥物的大體分類如下：
*逆轉錄酶抑制劑（RTI）通過抑制反轉錄酶的活性來靶向抑制病毒DNA的合成。
*蛋白酶抑制劑（PI）通過抑制蛋白酶的活性來靶向抑制病毒的組裝。HIV使用蛋白酶來分裂初始的蛋白來組裝最終的新的病毒體。
*融合抑制劑（Fusion inhibitor）阻止HIV通過融合細胞膜來進入和感染細胞。
*整合酶抑制劑抑制酶的整合，整合酶對病毒DNA整合入感染細胞非常重要。

**固定劑量複合製劑**
固定劑量複合製劑把多種抗反轉錄病毒藥物組合形成一種藥片。

**藥物聯用治療**
HIV病毒在短短的1.5天裡，完成了進入細胞、複製遺傳物質、組裝新病毒、釋放感染其他細胞的過程。HIV病毒再從RNA到DNA逆轉錄的過程中缺乏糾正錯誤的酶。在這種短週期中的高錯誤率使病毒的突變十分迅速，帶來了HIV病毒高的遺傳突變率。多數的變異與親代病毒相比沒有優勢，但有些突變繼承了親代的優勢，讓病毒更容易抵抗人體的免疫系統和抗逆轉錄病毒藥物的防禦。病毒的活性越高，對抗逆轉錄病毒藥物的耐藥性越強，因此抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥對於壓制HIV病毒繁殖，對抗病毒的抗藥性是十分重要的。
若抗反轉錄病毒藥物使用不當，這些抗藥性的病毒株會快速成為主要的基因型。不正確的使用反轉錄抑制劑，例如：齊多夫定、地達諾辛、扎西他濱、司他夫定和拉米夫定，會導致產生多重抗藥性突變。這些突變包括V75I，F77L，K103N，F116Y，Q151M，及M184V突變。這些突變在protease inhibitor被廣泛使用前就被發現了，而這些突變對於早期的蛋白酶抑制劑-saquinavir保有敏感性，並且也對現在很少用到的反轉錄抑制劑-foscarnet具有敏感性。
抗反轉錄病毒聯合治療法是為了盡可能的抑制HIV病毒的複製。
抗逆轉錄病毒藥物的聯用為HIV的複製製造的多重的障礙，可以使子代數量保持在較低的水平，並能降低產生優勢突變的可能性。如果一個突變對一種藥物產生了耐藥性，另一些藥還能繼續壓制病毒的複製和變異。單獨的抗逆轉錄病毒藥物（很少有例外）不能長時間的對抗HIV病毒感染；所以必須多種藥物聯用來達到持續的效果。因此，目前的標準治療是利用抗反轉錄病毒聯合治療藥物。藥物的聯合通常是使用兩種RTIs加上一種NRIs或是protease inhibitor。這三種藥物的聯合稱做triple cocktail。
抗逆轉錄病毒藥物聯用有協同的正效應和負效應，這點限制了組合方式的數量。例如，ddl和AZT相互抑制，所以同時服用二者的效果比單獨服用一種要差。其他問題也限制了抗逆轉錄病毒藥物的聯用，包括複雜的劑量表和嚴重的不良反應。
近年來，製藥公司共同努力將這些複雜的配方轉換成更簡單的形式，稱為固定劑量組合fixed-dose combinations。例如把多種抗反轉錄病毒藥物組合形成藥片(丸)，採取每天服用的方式，大大增加了便利性及長遠的效力。

**當前治療指導方案**
抗逆轉錄病毒藥物治療的指導方案變更過很多次。早期推薦使用“hit hard, hit early”方式，即早服用並大劑量服用。更保守的方法接踵而來，起點定在每毫升350至500 CD4+ T細胞。最近的指導方案用新的標準來考慮使用HAART治療，下文詳述。儘管如此，對這個觀點還有所保留，最終決定是否開始治療取決於病人和他們的醫生。
當前，世界衛生組織給出的抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）指導方案推薦在發展中國家使用，HIV感染的成年和青少年應該在HIV感染被確認後，並且符合下面任意條件時使用2003Who：
#晚期HIV病症
#WHO規定的HIV IV期，不考慮CD4細胞計數；
#WHO規定的HIV III期，輔助考慮CD4細胞計數少於350/µl來做出決策；
#WHO規定的HIV I期和II期，CD4細胞計數少於200/µl。
美國的治療指導由美國衛生部（DHHS）制定。適合青少年和成年人的最新指導方案在2005年10月6日出臺。
#不考慮CD4陽性T細胞計數，所有有艾滋病病史，或和有HIV感染嚴重症狀的病人可以使用抗逆轉錄病毒藥物治療。。
#沒有症狀的病人但CD4陽性T細胞數在200/µl以下的，依舊建議使用抗逆轉錄病毒藥物治療。
#CD4陽性T細胞數在201-350/µl的無症狀病人應該接受該治療。
#CD4陽性T細胞數大於350/µl，並且血漿中HIV RNA大於100000/ml的病人，許多有經驗的醫師會推遲治療，但一些醫師會考慮開始治療。
#在病人的CD4陽性T細胞數大於350/µl，並且血漿中HIV RNA小於100000/ml時，可以考慮延緩治療。
以下時首選的任一種服用方法2005DhhsHivTreatment：
#efavirenz + lamivudine或者emtricitabine + zidovudine或者tenofovir；或者
#lopinavir輔助ritonavir + zidovudine + lamivudine或者emtricitabine
因為HIV在兒童中的病程進展比成年人的快，實驗室參數不能預見病程的危險，尤其對於嬰兒，美國衛生部推薦對於兒童使用更積極的治療方法。適於兒童的新治療方案在2005年11月3日出臺2005dhhsHivChildren。
2005年，美國傳染病預防部（Centers for Disease Control and Prevention in the United States）推薦接觸HIV病毒的人群用28日抗HIV藥物來預防2005mmwrProphylaxis。服用藥物對與在開始的24小時暴露於病毒的人預防有效率達到100%，72小時之內服用的有效率降到52%。

**藥物不良反應**
服用抗逆轉錄病毒藥物可能產生幾種不良反應。這些藥物能產生嚴重的副作用。服用這些藥物要求在不同的時間服用不用藥物，劑量也不相同，這些年，隨著新藥的出現，服用方法稍微簡化Dybul。如果病人忘記服藥，會使病毒的抗藥性得到發展。抗逆轉錄病毒藥物價格也很貴，因此世界上多數的HIV感染者得不到有效的藥物治療。
現在的研究主要關注減少藥物的副作用、服用方法簡單化，以及不同服用方法來對抗抗藥性方面。

**抗逆轉錄病毒藥物治療的侷限性**
如果一個HIV感染者對於標準的HAART產生耐藥性，選擇就會受到限制。一種選擇是大量聯用抗逆轉錄病毒藥物，被稱為mega-HAART或者補救性治療。但補救性治療通常會加大藥物的不良反應和提高治療花費。另一個選擇是隻用一種或兩種抗逆轉錄病毒藥物，這些藥物可以引導病毒像毒力減小的方向突變。最普遍的對於lamivudine(3TC)的耐藥性突變表現為這樣。因此在病毒耐藥時3TC單獨使用還會有些作用。
如果一個HIV感染者對於抗逆轉錄病毒藥物十分耐受，那麼他的治療會變得十分複雜，病情將惡化。治療方法還在繼續改進藥物進入臨床試驗，然而這類藥推廣的侷限性使許多發展中國家的病人無法受益。
用藥假期（drug holidays）或者被稱為計劃性間斷治療（structured treatment interruptions）是有意間斷抗逆轉錄病毒藥物治療。這種間斷治療目的是增強HIV病毒對抗逆轉錄病毒藥物的敏感性。間斷治療試圖改變耐藥性的選擇壓力，從而繁殖出對藥物更為敏感的病毒。不幸的是，HIV的生命週期中有一個階段，DNA是完全整合進人類的DNA。在這個階段耐藥的毒株在一定條件下處於休眠狀態，這期間CD4 T細胞在機體沒有被入侵的時候也是處於休眠。當抗逆轉錄病毒藥物再次介入時，那些耐藥的毒株會再度出現。
間斷的治療法（intermittent therapy）是用來減少抗逆轉錄病毒藥物的使用，從而減少不良反應。間斷治療於治療終端不同，間斷治療是在一個短的週期裡面使用或停用抗病毒藥物。治療方案包括“用一週，停一週”（week-on,week-off,"wowo"）和跳過週末的“用五天停兩天”（five-days-on,two-days-off,"foto"）。研究者在尋找對不同病人最適合的方案。然而原始數據證明，間斷治療法沒有效果，並導致了藥物的耐受。
HIV病毒能損害胸腺產生正常不同種T細胞的能力，因此長期抑制或甚至消除HIV是否能恢復正常的免疫功能目前還不清楚。而且，快速抑制HIV和免疫系統的部分恢復有些時候會產生危險的超敏反應，免疫重建炎性綜合徵。
這些領域的研究正在進行中。

**參考文獻**
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**外部鏈接**
  Drug Chart-  Further drug information-  NIH web site date=20210322035857 -  Ten Texts on Saquinavir-  The Synergistic Inhibition of HIV-1 With Nucleoside Analogs Combined With A Natural Product, Resveratrol-  AZT resistance may be reversed by rheumatic drug-  Saquinavir Mesylate - Invirase (warning: commercial product web page)-  Origins of antiretroviral combination therapy-  date=20210309192120  Drug Patent Expiration Info