长波紫外线光化治疗

长波紫外线光化治疗（PUVA，取psoralen之字首，结合UVA而成的名词）是结合感光药物补骨脂内酯（psoralen）与紫外线A光（UVA，为长波紫外线）照射的疗法，临床上可用来治疗干癣、异位性皮肤炎、白斑等。

**长波紫外线光化治疗(PUVA)的治疗适应症**
PUVA常用于治疗白斑(vitiligo)、干癣(psoriasis)、严重的全身性湿疹(generalzied eczema)，亦可用于较罕见的疾病，如皮肤T-细胞淋巴癌(Cutaneous T-cell Lymphoma)、蕈状肉芽肿(mycosis fungoides, MF)与「急性痘疮样苔藓样糠疹」(PLEVA, pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)之治疗。此外，许多血液癌症需使用异体骨髓移植才可治愈，但此法常见的主要并发症为急性移植体对抗宿主疾病(acute GVHD)，若此病变主要发生在皮肤，亦可考虑使用PUVA治疗。中度至严重的异位性皮肤炎虽可用窄频UVB与UVA1进行光线治疗，但以PUVA治疗的研究，目前仍相对较少。

**主要适应症（临床上治疗效果有意义的疾病）**
干癣（psoriasis）
*异位性皮肤炎（atopic dermatitis）
*白斑（vitiligo）
*蕈类肉芽肿（mycosis fungoides）
*广泛性扁平苔癣（generalized lichen planus）
*着色性荨麻疹（Urticaria pigmentosa）
*表皮性移植物对抗宿主疾病（cutaneous graft-versus-host disease）
*广泛性环形肉芽肿（generalized granuloma annulare）
*多形性日光疹（polymorphic light eruption）

**较少用来治疗的疾病**
苔癣性糠疹（Pityriasis lichenoides）	
*淋巴瘤样丘疹病（Lymphomatoid papulosis）
*毛发红糠疹（Pityriasis rubra pilaris）
*局部硬皮症（Localized scleroderma）

**长波紫外线光化治疗(PUVA)的光源**
UVA的光源来自特殊的紫外线照射机器，在全身性照射治疗中，例如可使用Waldmann UV8001K之机型，照射A波段紫外线(UVA)，而感光剂psoralen则可采用口服与外用两种方式，一般全身性治疗多采用口服，而局部治疗则可利用外用涂抹法，感光剂使用方式与疗效有关，在统计上，口服的疗效约为56%，而外用则为45%。

**长波紫外线光化治疗的历史**
长波紫外线光化治疗的历史可以回溯到远古时代。在西元前2000年，印度人和埃及人就懂得利用含有补骨脂内酯成分的植物来治疗白斑。。印度人当时使用补骨酯（Bavachee plant = Psoralea corylifolai），而埃及人使用大米阿芹（Ammi majus）。
但一直到三千年后，1947年时，埃及药学家Fahmy才将补骨酯内酯（psoralen）从大米阿芹中萃取出来。在1930到1960年代，科学家纯化出补骨酯内酯，研究其构造及感光性；并运用在白斑治疗。口服及局部涂擦8-MOP（8-methoxypsoralen）配合光照是当时治疗白斑的主流作法。
在1960到1974年间，科学家致力于研究补骨酯内酯的作用光谱范围（action spectrum）、其致突变性（mutagenesis）及致癌性（carcinogenesis），也透过采用长波紫外线光化治疗（PUVA）的白斑病人来研究各种不同种类补骨脂内酯和去氧核糖核酸、核糖核酸、蛋白质的交互作用，及补骨脂内酯的药物学原理与毒性。1974年时，Parish首先发表结合8-MOP（8-methoxypsoralen）和高强度紫外线Ａ光（Henselar high intensity artificial UVA light）照射的长波紫外线光化治疗（PUVA）。当发现8-MOP（8-methoxypsoralen）会抑制细胞周期合成期（S phase），长波紫外线光化治疗开始应用于治疗干癣（Psoriasis）。经过1977和1981年的两个大规模研究后（Melski et al (US Cooperative Clinical Trial 1977) 、Henselar et al (European PUVA study 1981)），长波紫外线光化治疗更广泛用于治疗干癣。
1978年Fritsch提出A酸联合长波紫外线光化治疗（Retinoid PUVA，又称RePUVA）。1979年，Honigsmann提出使用5-MOP（5-methoxypsoralen）的副作用比使用8-MOP（8-methoxypsoralen）的副作用更少；以及长波紫外线光化治疗导致非黑色素细胞癌皮肤癌（non-melanoma skin cancer）的机率比紫外线B光（UVB）光照治疗还高。近来，1997年的资料证实长波紫外线光化治疗会增加黑色素瘤（melanoma）的发生机率。基于上述顾虑，在窄频带紫外线B光（narrowband UVB）治疗出现后，长波紫外线光化治疗的使用渐少。然而，对于＂传统光照治疗无效的皮肤疾病＂，以及斑块期的蕈状肉芽肿（plaque stage of mycosis fungoides）此类需要将光照射到较深层皮肤的疾病时，长波紫外线光化治疗仍不可或缺。

**感光剂补骨脂内酯的历史**
感光剂（Psoralen）与光照治疗结合的疗法称为光化学疗法（photochemotherapy），最早将感光剂用于光照治疗的记载是源自西元前2000年，印度人和埃及人使用含有感光剂的植物，即补骨脂（Psoralea corylifolia）和大阿米芹（Ammi majus）这两种植物来治疗白斑，1834年，Kalbrunner从佛手柑精油中提炼出5-甲氧基补骨脂素（5-methoxypsoralen），但并未将此用于医疗；1947年，埃及的一位药学家Fahmy也由大米阿芹（Ammi majus）萃取出感光剂的成份；1948年，El Mofty发表第一篇用局部涂抹和口服感光剂来治疗白斑的论文；1970起，人们陆续发现口服8-甲氧基补骨脂素（8-methoxypsoralen）后再接受人为的长波紫外线（UVA），对于干癣有明显疗效；1974年时Parish提出将8-甲氧基补骨脂素和长波紫外线结合的治疗，称为长波紫外线化学治疗（psoralen UVA）；Fritsch则在1978年提出A酸联合长波紫外线光疗（Retinoid PUVA, RePUVA），1979年Honigsmann提出5-甲氧基补骨脂素可作为8-甲氧基补骨脂素的替代物，且副作用较少，1977年和1981年陆续有两篇研究指出长波紫外线化学治疗（PUVA）对于干癣有疗效，1982年，美国食品及药物管理局（FDA）正式认可长波紫外线化学治疗（PUVA）为干癣的疗法之一。

**感光剂和长波紫外线光化治疗的作用机转**
长波紫外线光化治疗是透过多次的、在人为控制下的光毒性来进行治疗，因为长波紫外线的穿透力有限，因此长波紫外线光化治疗可能仅限于皮肤，但是也有证据显示，皮肤的淋巴球会经由血液循环而引起全身性的反应，目前已知的长波紫外线光化治疗详细机转主要有抑制细胞增生（anti-proliferation）以及免疫抑制。
*在抑制细胞增生方面，可能透过以下的机转：
**感光剂会穿透细胞，嵌合在去氧核糖核酸（DNA）上，造成细胞的光敏感性；再经过长波紫外线照射后，感光剂会在嘧啶（pyrimidine base）之间形成加合物（monofunctional or bifunctional adduct），因而抑制去氧核糖核酸的合成和细胞分裂，过多的加和物（monofunctional or bifunctional adduct）则会引起细胞死亡；以前认为这是长波紫外线化学治疗可治疗干癣的重要原因，但是现在认为，这些感光剂和长波紫外线引起的加合物未必是引起疗效的必要条件。
**长波紫外线化学治疗也会直接影响细胞膜，抑制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和受体的结合，进而抑制表皮的过度增生。
**长波紫外线化学治疗制造出的自由基会使角质细胞和淋巴球发生细胞凋亡。
*在免疫抑制方面，可能透过以下的机转：
**感光剂也会和核糖核酸（RNA）、蛋白质或其他分子反应，亦会间接修饰蛋白质以及生成自由基，这是被认为长波紫外线化学治疗可治疗非细胞增生相关疾病（non-proliferative diseases）的机转。
**长波紫外线化学治疗制造出的自由基会使角质细胞和淋巴球发生细胞凋亡，且淋巴球比起角质细胞更易受到伤害，同时也会伤害兰格罕细胞（Langerhan’s cells），使其呈现抗原的能力下降。
**因为角质细胞和淋巴球的死亡，由这些细胞所分泌的细胞激素、趋化素以及细胞间黏着因子-1（intercellular adhesion molecules, ICAM-1）也会减少，进而减缓表皮的增生和发炎情况，也因长波紫外线化学治疗可抑制淋巴球的增生，所以也可用于治疗T细胞淋巴瘤。
**角质细胞和淋巴球都会分泌肿瘤坏死因子α，而肿瘤坏死因子-α在干癣的致病机转占有重要的地位。
另外，感光剂可刺激黑色素合成，目前认为可能是经由黑色素细胞的增生、黑色素体（melanosome）的黑色素变化（melanization）的增加、转移到角质细胞的黑色素体数量增加、以及环磷酸腺苷（cAMP）的活性增加进而引起酪胺酸（tyrosine）合成的增加。且长波紫外线化学治疗已知对于角质细胞有抑制去氧核糖核酸合成的作用，但是经长波紫外线化学治疗照射的病人血清却可以在体外的环境中刺激黑色素细胞的生长，这个由长波紫外线化学治疗引发的物质尚未厘清为何，不过可能和中波紫外线（UVB）引发的基本纤维母细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）为同样的物质。另外，虽然白斑的病灶区缺乏黑色素细胞，但是在毛囊的外层（outer shaft）存在着多巴胺阴性黑色素细胞（DOPA-negative melanocytes），这些细胞缺少制造黑色素所必须的酵素和蛋白质，但在再色素化（repigmentation）时，这些细胞会增生、成熟并迁移到表皮层。

**台湾使用的感光剂种类**
目前感光剂有三种：甲氧沙林（Methoxsalen），又称8-甲氧基补骨脂素（8-methoxypsoralen），由大米阿芹提炼，为美国食品及药物管理局唯一核准的感光剂，另外两种为佛手柑内酯（Bergapten），又称5-甲氧基补骨脂素（5-methoxypsoralen）和普肤宁锭（trioxsalen, TMP, 又称 4, 5, 8 trimethylpsoralen），主要在欧洲及其他国家使用。

**长波紫外线光化治疗的剂量**

**如何订定剂量**
长波紫外线光化治疗在照光前必须先给予感光剂﹝psolaren，8-MOP﹞，通常依照不同的治疗方式，给予不同的起始剂量，之后会逐渐提高治疗剂量，同时参考病人皮肤对治疗的反应作调整。起始剂量可以根据皮肤种类（Skin type）或最低光毒性剂量（minimal phototoxic dose, MPD）来订定。

**皮肤种类与光敏感的关系**
光反应的皮肤分类并不是很精确，但用来评估个体对日光的敏感却有帮助，共分为六类，是根据皮肤对紫外光的敏感度及皮肤变黑的难易度来区分。这种皮肤分类能应用于防晒产品的制造，使不同肤色有不同强度的防晒产品。然而这种皮肤分类应用于放射线治疗时，去评估是否会有过度的红疹反应之效果是有限的，因为任何肤色的自我评估与实际最低皮肤发红剂量（MED）的误差高达四倍以上。

**最低皮肤发红剂量与最低光毒性剂量**
最低皮肤发红剂量（MED）是引起可见发红皮肤反应之最低紫外线剂量。最低光毒性剂量（MPD）是类似的意思，但是用在由光过敏药物，包括光化学治疗，所引起的皮肤发红反应。评估最低皮肤发红剂量和最低光毒性剂量的目的是决定皮肤在接受紫外光治疗前对紫外光的敏感度。
测试时通常会分别在１公分直𠇹范围内照不同剂量的紫外光，测验的剂量是一系列的增加√２倍剂量以得到最低的可见发红反应。借此鉴别个别体质是否有异常的光敏感反应。不过用目视评估一个小测验点的最小发红并非那样精确，且不同身体部位也会有差异。若在做紫外光治疗前先测出最低皮肤发红剂量，一般治疗的剂量是用50～70%最低皮肤发红剂量。
另外由紫外线引起的红疹不同的波长会有不同的时程，所以评估最低皮肤发红剂量和最低光毒性剂量的时间是很重要的，其中紫外线B光诱发的红通常是在照射完24小时后，而长波紫外线光化治疗诱发的发红反应其时间随个体不同而有很大的差异，最高发红时间是照光后48～120小时。
*最低皮肤发红剂量测试
**病患必须在接受UVB治疗至少一天以前，接受最低皮肤发红剂量测试，6～8种不同强度的UVB紫外光剂量会先在健康且平常未接受太阳暴晒（例如: 臀部）的皮肤上做测试，并且在24小时之后回诊，以决定此病患的最低皮肤发红剂量，并由此判断开始治疗的剂量。
*最低光毒性剂量测试
**病患在接受测试48小时之后回诊，检试不同剂量下的皮肤反应，以决定最低皮肤致毒剂量。事实上，现在有许多研究显示，皮肤在接受UVA照射后，发红反应的最高峰是在48到96小时之间，因此现行的测试方法有可能会低估最低皮肤致毒剂量。

**剂量给予**
长波紫外线光化治疗在照光前必须先给予感光剂（psolaren，8-MOP），其中又有三种使用的方式，以下就以不同方式为基准来说明光照剂量的给予

**口服光敏感剂**
口服给予病人光敏感剂之后，约一到两小时后照光。起始剂量为2焦耳每平方公分（J/cm2），每周照光两次。每次照射都提高0.5焦耳每平方公分（J/cm2）的量。一个疗程为20次。

**局部涂抹光敏感剂**
在要照光的患部涂抹光敏感剂，附近涂以防晒乳以防止周围皮肤晒伤。30分钟后开始照光，起始剂量为0.2焦耳每平方公分（J/cm2），每周照光两次，每两次照光提高0.2焦耳每平方公分（J/cm2）的量。一个疗程为20次）。

**浸泡式光化学疗法**
利用泡澡的方式将光敏感剂送到皮肤，可避免全身性副作用。泡完光敏感剂之后给予照光，起始剂量为0.5焦耳每平方公分（J/cm2），每周照光两次，每两次提高0.5焦耳每平方公分（J/cm2）的量）。

**注意事项**
起始剂量因病人皮肤的不同种类（type）而需做调整，颜色越深起始剂量要越高。
*疗程中若出现皮肤变红的情况则要停止剂量的增加。
*疗程中若中断后又继续则要停止剂量增加甚至减少，以避免晒伤。

**长波紫外线光化治疗的副作用**
长波紫外线光化治疗（PUVA）的副作用取决于UVA剂量以及病人对psoralens的耐受度。可分为短期性和长期性副作用。

**短期副作用**
照射部位皮肤发红: 此为长波紫外线（UVA）照射过量最常见的急性副作用
*照射部位皮肤发痒 
*呕吐:少数病人使用感光剂（Psoralen）后可能出现恶心呕吐的不适感
*肝功能:动物实验中发现感光剂（Psoralen）会造成肝毒性，但在治疗剂量下，人体中并无发现psoralens会造成肝功能损害的现象
*肾功能:感光剂（Psoralen）可能使血液中BUN和creatinine轻微增加，但无证据显示感光剂（Psoralen）会导致肾功能损伤

**长期副作用**
长波紫外线光化治疗（PUVA）可能使皮肤老化、出现皱纹、皮肤干燥、雀斑与晒斑、皮肤癌、白内障、免疫功能受影响。但这些副作用通常只出现在长期使用长波紫外线光化治疗（PUVA），累计暴露剂量较高的的患者；即使累计暴露剂量较高，也要多年后才会出现明显副作用。
*皮肤老化、皱纹：长波紫外线（UVA）会破坏皮肤真皮层中的弹性纤维，导致皮肤老化，弹性变差，皱纹变多。 
*雀斑与晒斑：长波紫外线（UVA）会刺激黑色素细胞制造更多黑色素。但目前无证据显示长波紫外线（UVA）会导致黑色素细胞结构出现癌变。
*皮肤癌：目前的研究显示长波紫外线光化治疗（PUVA）不会导致黑色素细胞癌。但长波紫外线光化治疗（PUVA）是否增加日后得到非黑色素细胞皮肤癌的机率目前尚无定论。有研究指出长波紫外线光化治疗（PUVA）会增加鳞状细胞癌和基底细胞癌的发生率，但有其他研究认为皮肤癌和长波紫外线光化治疗（PUVA）并无直接相关。较被普遍接受且值得注意的结论是：曾经接受过放射线治疗、有皮肤癌病史、或是长期砷暴露的患者在接受PUVA后确实有较高的机会得到皮肤癌。　 
*免疫功能改变：长波紫外线光化治疗（PUVA）使免疫细胞无法制造足够介白素-2 （interleukin-2, IL-2）、使表皮层中兰格罕细胞（Langerhans cell）的数量减少，进而影响免疫反应的活化。这也解释了为何长波紫外线光化治疗（PUVA）可以降低过敏反应严重度。所幸上述反应是暂时性的，停止长波紫外线光化治疗（PUVA）后免疫功能会回复正常。  
*白内障：目前已证实高强度的长波紫外线（UVA）会导致白内障；感光剂（psoralens）也被发现会沉积在水晶体中。 但治疗剂量的长波紫外线（UVA）和感光剂（psoralens）不足以在人体导致白内障。为了避免任何可能导致眼睛病变的机会，目前仍建议进行长波紫外线光化治疗（PUVA）时病人应配戴护目镜。