幼年型黄色肉芽肿

幼年型黄色肉芽肿 (Juvenile xanthogranuloma, JXG) 是一种相对常见的皮肤疾病，属于非兰格罕细胞组织球增生症 (non-Langerhans cell histiocytosis) 中最常见的一种。它主要影响婴幼儿，尤其在出生后第一年内。虽然名字中带有「黄色瘤」，但 JXG 与体内的脂质代谢异常无关。绝大多数 JXG 病灶仅限于皮肤，通常是良性且会自行消退，预后极佳。然而，少数情况下 JXG 可能影响眼睛或其他器官，甚至与某些血液疾病有关联。

**病因学**
幼年型黄色肉芽肿的确切病因目前尚不清楚。普遍认为它并非真正的肿瘤，而是一种反应性的组织细胞 (histiocyte) 增生，可能是身体对某些未知的刺激（例如感染或物理性损伤）产生的一种肉芽肿性组织细胞反应。其组织细胞来源被认为是真皮层的树突细胞。

**流行病学**
JXG 最常见于婴幼儿时期。据估计，大约 75% 的病例在出生后第一年内出现皮损，其中超过 15-20% 的患儿在出生时就已经有病灶。成人发病相对罕见，约占所有病例的 10%，称为成人黄色肉芽肿，发病高峰在二十多岁至三十多岁。儿童 JXG 患者中男性比例稍高，但在成人中则无明显性别差异。由于许多病灶（尤其是单发且细小的）可能未被识别或诊断，JXG 的真实发生率可能被低估。

**临床表现**

**皮肤表现**
JXG 最典型的表现是在皮肤上出现一个或多个无症状、质地较硬、边界清晰的丘疹或结节。病灶大小不一，小的直径仅数毫米 (微结节型)，大的可达 1-2 厘米 (巨结节型)，甚至有直径达数厘米的巨大 JXG。
病灶的颜色会随时间变化：早期可能呈现粉红色或红褐色 ，之后逐渐转变为特征性的黄色或橙棕色。病灶表面可能光滑，也可能出现毛细血管扩张，使其看起来带点紫色。偶尔病灶表面会发生溃疡、结痂或出血，可能伴有搔痒或不适。其他较少见的形态包括表面过度角化、呈疣状、带蒂状、扁平斑块状或皮下肿块状。
大多数患者 (可能高达 90%) 只有单个皮损，少数患者则有多个甚至数百个皮损 。最常见的发病部位是头颈部和上半身躯干。
口腔黏膜 JXG 较少见，可能出现在舌头侧面、牙龈、颊黏膜或硬腭中线，呈现黄色结节，有时会溃疡出血，外观可能呈疣状、带蒂或类似纤维瘤。

**皮肤外表现**
虽然 JXG 主要影响皮肤，但少数情况下 (<5-10%) 会发生在皮肤以外的器官，称为系统性 JXG。皮肤外 JXG 最常见的部位是眼睛，其次是肺脏。其他可能受累的部位包括中枢神经系统、肝脏、脾脏、骨骼、肌肉、心包膜、睾丸、肾上腺、喉部等。
眼部 JXG (Ocular JXG) 在所有 JXG 患者中的发生率估计在 0.3% 到 10% 之间，但也有研究认为低于 0.5%。眼部受累几乎总是单侧性的，且好发于年幼的儿童，特别是两岁以下的婴儿。大约 40% 的眼部 JXG 患者在诊断时同时有多发性皮肤病灶。眼睛中最常受影响的部位是虹膜。眼部 JXG 可能导致严重的并发症，例如自发性眼内出血 (前房积血) 和继发性青光眼，若未及时治疗可能导致失明。因此，对于 JXG 高风险患儿 (年龄小于 2 岁或有多发性皮损者)，建议进行眼科检查。自发性前房积血伴或不伴眼压升高是虹膜 JXG 的常见征兆。
系统性 JXG 可能会引起相应器官的功能障碍。例如，中枢神经系统受累可能导致癫痫发作、颅内压增高、尿崩症或发育迟缓；肝脏受累可能导致肝衰竭。虽然系统性 JXG 可能致命 (死亡率约 5-10%)，但总体来说，因 JXG 导致的死亡非常罕见。

**相关疾病**
JXG 被发现与某些疾病的关联性增加。较为明确的是与第一型神经纤维瘤病 (NF1) 的关联，JXG 在 NF1 患者中更常见。此外，一种罕见的儿童白血病——幼年型骨髓单核细胞白血病 (JMML) 也与 JXG 有关。研究指出，若儿童同时患有 JXG 和 NF1，其发生 JMML 的风险比仅患有 NF1 的儿童要高出 20 至 32 倍。虽然这种三重关联 (JXG + NF1 + JMML) 的绝对风险仍然很低，但对于同时有 JXG 和 NF1 的儿童，需要警惕 JMML 的可能性。其他被报导过的罕见关联包括色素性荨麻疹、胰岛素依赖型糖尿病、水源性搔痒症和巨细胞病毒 (CMV) 感染等。

**组织病理学**
幼年型黄色肉芽肿的组织病理学特征是散布的Touton 巨细胞。
在显微镜下观察 JXG 的活检组织，可以看到真皮层内有界线清楚、密集的组织细胞浸润，这些细胞是 JXG 的主要成分。通常还混杂有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞。
JXG 的组织学形态会随病灶的成熟度而变化。早期病灶可能主要由单核的组织细胞构成，这些细胞有时呈梭形或拉长的形态，泡沫细胞和 Touton 巨细胞可能很少或缺如，有丝分裂象可能较多。随着病灶成熟，会出现因吞噬脂质而胞浆呈泡沫状的泡沫细胞、异物巨细胞和特征性的 Touton 巨细胞。Touton 巨细胞是 JXG 的标志性特征，在约 85% 的病例中可见。这种细胞体积巨大，含有多个呈环状或花环状排列在细胞中央的细胞核，周围是嗜酸性的胞浆，最外层则是一圈泡沫状胞浆。到了晚期 (消退期)，组织细胞浸润减少，取而代之的是纤维母细胞增生和纤维化。眼部 JXG 的组织形态与皮肤病灶相似，但 Touton 巨细胞的数量通常较少。
免疫组织化学染色 (IHC) 对于确认诊断和鉴别诊断很有帮助。JXG 的组织细胞通常对 CD68 (或 Ki-M1P)、Factor XIIIa、Vimentin、CD4、CD163、Fascin 和 CD14 呈阳性反应，而对 S100 蛋白和 CD1a 呈阴性反应。其中，CD1a 阴性是区分 JXG 与兰格罕细胞组织球增生症 (LCH) 的重要依据，因为 LCH 的细胞通常会表达 CD1a 和 S100。电子显微镜检查可见组织细胞内含有包被囊泡及逗号状或蠕虫状小体，但缺乏 LCH 特有的 Birbeck 颗粒。

**诊断**
JXG 的诊断主要依据临床表现和组织病理学检查。典型的黄色、橙色或红棕色丘疹或结节，尤其出现在婴幼儿头颈部或上半身躯干时，应考虑 JXG 的可能性。皮肤镜检查作为一种非侵入性的辅助诊断工具，常能观察到特征性的「落日样」外观，即中央呈红黄色，周围有一圈离散的红晕。然而，确诊 JXG 的金标准是进行皮肤活检。取一小块皮损组织进行组织病理学检查，观察典型的细胞形态 (如 Touton 巨细胞) 和免疫组织化学染色结果 (CD68+/Factor XIIIa+/S100-/CD1a-)，可以明确诊断。对于容易切除的病灶，完整切除活检即可诊断同时达到治疗目的。若怀疑有皮肤外受累，则需进行相应的影像学检查 (如眼科检查、超声波、电脑断层 CT 或磁力共振 MRI) 来评估病灶范围。对于同时患有 NF1 的 JXG 患儿，应定期进行全血细胞计数以监测 JMML 的发生。

**鉴别诊断**
由于 JXG 的外观多样，需要与多种良性及恶性皮肤病变进行鉴别，具体取决于临床表现和发病部位。主要的鉴别诊断包括兰格罕细胞组织球增生症 (LCH)，这是最重要的鉴别诊断之一，两者皮损有时相似，但 LCH 细胞表达 CD1a 和 S100 蛋白。其他需要考虑的疾病有网状组织细胞瘤、其他黄色瘤、肥大细胞瘤 (摩擦后有 Darier's sign)、皮肤纤维瘤、史匹兹痣等。在不典型部位或形态不典型的 JXG，还需排除恶性肿瘤的可能性，例如胚胎型横纹肌肉瘤。准确的诊断通常需要依靠皮肤活检及组织病理学检查。

**治疗与管理**
JXG 的治疗策略主要取决于病灶的位置和是否引起症状或并发症。
对于最常见的、仅限于皮肤的 JXG 病灶，由于其具有良性、自限性的特点，通常不需要特殊治疗。大多数皮损会在数年内 (通常 3-6 年) 自行缓慢消退。因此，临床观察和追踪是标准处理方式。如果病灶位于影响外观的部位，或者因为溃疡、出血等引起不适，可以考虑进行手术切除。
对于眼部 JXG，由于存在导致青光眼、前房积血甚至失明的风险，通常需要积极治疗。治疗方法包括局部使用皮质类固醇 (如眼药水、眼周注射)、全身性皮质类固醇、处理并发症的手术 (如青光眼手术) 或在其他治疗无效时考虑低剂量放射治疗。
对于罕见的系统性 JXG，如果病灶引起重要器官的功能障碍、产生压迫症状，或者无法手术切除，则可能需要更积极的治疗，包括手术切除 (适用于孤立、可切除的病灶)、化学治疗 (常用于有症状、无法切除或切除不完全的皮肤外病灶，方案可能类似于 LCH 的方案)、放射治疗或免疫抑制剂。
对于 JXG 合并 NF1 的患儿，应定期进行血液检查以监测发生 JMML 的风险。对于眼部受累高风险的患儿 (年龄小于 2 岁或有多发性皮损)，应定期接受眼科医生的检查。JXG 的管理常需要皮肤科、眼科、儿科血液肿瘤科、病理科等多个专业的合作。

**预后**
幼年型黄色肉芽肿的总体预后通常非常好。绝大多数仅限于皮肤的 JXG 病灶是良性的，并且会在 3 到 6 年内自行消退，通常不会留下明显疤痕，有时可能留下轻微的色素沉着或皮肤萎缩。对于眼部病灶，如果能够及早诊断并给予适当治疗，多数可以控制病情，避免严重视力损害；但若延误治疗或出现严重并发症，则可能导致视力永久受损甚至失明。罕见的系统性病灶预后差异较大，孤立的颅内 JXG 病灶预后相对较好，但广泛的系统性受累，特别是影响肝脏或中枢神经系统时，预后较差，可能危及生命。

**并发症**
JXG 的并发症相对少见，主要与皮肤外受累有关。最需要关注的是眼部并发症，包括青光眼、自发性前房积血、虹膜异色、葡萄膜炎，严重时可导致失明。极少数情况下，JXG 侵犯重要器官可能导致功能衰竭 (如肝衰竭) 或神经系统问题 (如癫痫、发育迟缓、尿崩症)。虽然皮损会自行消退，但较大或位于暴露部位的病灶可能在消退前引起外观上的困扰，消退后也可能留下轻微的皮肤萎缩或色素改变。此外，对于同时患有 NF1 的 JXG 儿童，存在发生 JMML 的风险增加。

**参见**
 Non-X histiocytoses- 皮肤病列表