凡德伍帝症候群

凡德伍帝症候群（Van der Woude syndrome, VWS）是一种先天性遗传疾病，也是导致唇裂及腭裂（统称口面裂）最常见的综合征类型。 口面裂是全球最常见的颅颜出生缺陷之一，其中约 30% 属于综合征性，即伴随有其他异常。 此病由 IRF6 或 GRHL3 基因的突变引起，遵循体染色体显性遗传模式。 VWS 最具代表性的特征是下唇靠近中线位置出现一个或两个凹陷或小窝（lower lip pits），并常合并有唇裂、腭裂或唇腭裂。

**历史**
下唇凹陷最早由德马奎（Demarquay）于 1845 年描述。到了 1954 年，安妮·凡德伍帝（Anne Van der Woude）首次详细阐述了下唇凹陷与先天性唇腭裂之间的关联，并确认了其遗传特性，确立了这个新的临床综合征，故以其姓氏命名。

**流行病学**
凡德伍帝症候群是导致唇腭裂最常见的单基因综合征，约占所有口面裂个案的 2%。 全球盛行率估计介于每 35,000 至 100,000 名活产婴儿中有 1 例。 此综合征在不同族裔人群中均有报导，没有明显的性别差异。

**临床表现与症状**
凡德伍帝症候群的表现程度差异很大，即使在同一家族内也可能不同（称为表现度变异）。主要临床特征包括下唇凹陷、口面裂和牙齿异常。

**下唇凹陷(小窝)**

这是 VWS 最具特征性的表现，约 80% 的患者会出现。 这些凹陷通常是对称的，位于下唇红缘与皮肤交界处附近、靠近中线的两侧。它们是先天性的，深度可达 1.5 厘米，并可能与下方的唾液腺相通，有时会有唾液或黏液从凹陷处分泌出来，使其看起来湿润。 少数情况下，凹陷可能只出现在一侧，或者呈现为小丘状突起而非凹陷。

**口面裂**
约 70% 的 VWS 患者会出现某种类型的口面裂。 口面裂的表现形式多样，可以从轻微的悬雍垂裂（Bifid uvula）或黏膜下腭裂（Submucous cleft palate），到较明显的单独性腭裂（Cleft palate, CP）、单侧或双侧唇裂（Cleft lip, CL），以至最完全的单侧或双侧唇腭裂（Cleft lip and palate, CLP）都可能出现。 值得注意的是，约有 10-20% 的 VWS 患者同时拥有下唇凹陷和口面裂。部分患者可能只有其中一项特征，甚至有极少数带有致病基因突变的人完全没有任何临床表现（称为不完全外显）。

**牙齿异常**
先天缺牙（Hypodontia）在 VWS 患者中相当常见，其发生率显著高于一般人群。 最常缺失的牙齿是第二前臼齿或侧门齿。

**其他相关问题**
与其他患有唇腭裂的个体相似，有口面裂的 VWS 患者可能会有较高风险出现语言发展迟缓、学习障碍或其他轻微的认知问题。然而，研究显示 VWS 患者的平均智商与一般人群相比并没有显著差异。

**遗传学**

**遗传模式**
凡德伍帝症候群遵循体染色体显性遗传模式。这表示个体只需要从父母任何一方遗传到一个突变的基因拷贝，就足以引发此综合征。大多数情况下，患者的父母其中一方也患有此病。然而，由于外显率并非 100%，少数携带突变基因的人可能不会表现出任何症状。 此外，部分个案是由于新的（de novo）基因突变引起，即父母双方皆正常，突变发生在配子形成或受精卵早期发育阶段。此综合征具有高度外显率（high penetrance，即携带突变者大多会发病）但表现度差异很大（variable expressivity）。

**致病基因**
目前已知有两个基因的突变可导致凡德伍帝症候群：

**IRF6 基因**
干扰素调节因子 6（Interferon regulatory factor 6, IRF6）基因是 VWS 的主要致病基因，约 70% 的 VWS 个案是由 IRF6 基因的功能丧失性突变（loss-of-function mutations）引起（此类型称为 VWS1, MIM #119300）。 IRF6 基因位于1号染色体的长臂上 (1q32.2)。
IRF6 基因负责制造一种转录因子蛋白，此蛋白在胚胎早期发育，特别是头面部组织（包括唇、腭）的形成和成熟过程中扮演关键角色。 它也参与皮肤和生殖器官的发育。 IRF6 的突变类型多样，包括错义突变、无义突变、移码突变、剪接位点突变及大片段缺失等，主要集中在第 3、4、7、9 外显子。 这些突变导致 IRF6 蛋白功能不足（单倍剂量不足, haploinsufficiency），影响正常的口面部发育过程，从而引发 VWS 的临床表现。

**GRHL3 基因**
颗粒头样转录因子 3（Grainyhead-like transcription factor 3, GRHL3）基因的突变约占 VWS 个案的 5%（此类型称为 VWS2, MIM #606713）。 GRHL3 基因位于 1 号染色体的短臂上 (1p36.11)。
GRHL3 基因对于表皮屏障层的发育和修复至关重要，特别是在胚胎发育过程中一种称为「周皮」（periderm）的暂时性上皮层的形成。 研究显示，GRHL3 的功能与 IRF6 有关联，它们可能在口面部发育中处于独立但平行的信号通路中。 与 IRF6 不同，导致 VWS 的 GRHL3 突变通常是功能获得性或显性负向效应（dominant-negative effect）突变。
约有 25% 的 VWS 患者未能检测到 IRF6 或 GRHL3 的突变，提示可能存在其他未知的致病基因或致病机制。

**病理生理学**
凡德伍帝症候群的发生机制与胚胎发育过程中口面部结构的正常形成受阻有关。在胚胎第 4 至 12 周，唇和腭透过一系列复杂的组织融合过程形成。IRF6 和 GRHL3 基因在这个过程中扮演重要角色。
IRF6 对于上皮细胞的分化和黏附至关重要。当唇部或腭部两侧的组织需要融合时，覆盖其上的上皮细胞需要经历转变或凋亡，以便下方的间充质细胞能够结合。IRF6 功能不足会干扰这个过程，导致上皮细胞无法正常移除，阻碍组织融合，从而形成唇裂或腭裂。
GRHL3 主要影响周皮的发育。周皮是覆盖在发育中上皮最外层的细胞。虽然其确切功能仍在研究中，但它被认为在保护发育中的组织和调控上皮分化中起作用。GRHL3 突变可能透过干扰周皮的正常发育或功能，间接影响唇腭的融合。
下唇凹陷的形成机制尚不完全清楚，但推测与胚胎时期下唇部唾液腺发育异常或局部上皮内陷有关。

**诊断**
凡德伍帝症候群的诊断主要基于临床表现。当个体出现下唇凹陷，不论是否合并唇裂或腭裂，都应高度怀疑 VWS。反之，若个体有唇腭裂，同时家族中有成员（尤其是一等亲）患有唇腭裂或下唇凹陷，也应考虑 VWS 的可能性。 由于 VWS 的表现度差异很大，详细询问家族史并仔细检查患者及其亲属是否有相关特征（如下唇凹陷、悬雍垂裂、先天缺牙等）对于诊断非常重要。
基因检测可以确认诊断，特别是在临床表现不典型、需要进行遗传咨询或产前诊断时。检测通常首先针对 IRF6 基因进行测序或缺失/重复分析，若结果为阴性，再检测 GRHL3 基因。

**治疗与管理**
凡德伍帝症候群的治疗主要是针对其临床表现，由于涉及多个系统，因此需要一个多学科医疗团队的合作来提供全面的照护。这个团队通常包括整形外科医生或口腔颌面外科医生，负责执行唇裂和腭裂的修补手术，这些手术一般在婴儿期分阶段进行。同时，牙齿矫正科医生和牙医的角色也相当重要，他们负责处理可能出现的牙齿排列不齐、咬合不正及先天缺牙等问题，患者往往需要接受长期的齿腭矫正治疗和常规牙科护理。若患者因腭裂而出现语音或语言问题，语言治疗师会进行评估和治疗。此外，遗传咨询师可以向家庭提供关于疾病的遗传模式、未来怀孕的复发风险以及基因检测选择等重要资讯。根据患者的具体情况，团队中还可能包括耳鼻喉科医生（处理与腭裂相关的中耳问题）、听力师、心理学家等其他专家。
对于下唇凹陷，若无症状且不影响外观，通常不需要特别处理。但如果凹陷引起反复感染、唾液过度分泌导致不适，或者患者因美观原因希望改善，可以考虑进行外科手术将凹陷及相连的唾液腺组织切除。

**预后**
凡德伍帝症候群患者的整体寿命通常与一般人无异。预后主要取决于口面裂的严重程度，以及是否能够获得及时和适当的多学科治疗。经过完善的治疗计划，大多数患者可以达到良好的进食、说话功能和令人满意的外观。然而，唇腭裂的治疗过程往往是漫长且复杂的，可能需要经历多次手术，并配合长期的牙科、齿腭矫正和语言治疗。下唇凹陷本身通常是良性的，切除后一般不会复发。长期的并发症主要与唇腭裂相关，例如持续的语音问题、中耳炎导致的听力问题、以及牙齿和咬合问题等。