PH响应性肿瘤靶向给药

pH响应性肿瘤靶向给药是靶向给药的一种特殊形式，它利用纳米颗粒将治疗药物直接递送至癌性肿瘤组织，同时最大限度地减少其与健康组织的相互作用。科学家们通过将药物与各种赋形剂、药物载体和医疗设备相结合，将药物输送作为改变药物药代动力学和靶向作用的一种方式。这些药物输送系统的设计目的是对患病或癌变组织的pH环境做出反应，从而引发药物输送系统内的结构和化学变化。这种靶向给药形式是将药物递送局部化，延长药物作用，并保护药物在到达肿瘤之前不被身体分解或消除。

**肿瘤环境**
肿瘤的微环境与体内正常健康组织不同。一个明显的区别是 pH 值。人体整体pH值偏碱性，为7.4，而肿瘤组织pH值范围为7.0-7.2，称为肿瘤酸中毒。肿瘤酸中毒可由多种因素引起，包括缺氧、瓦尔堡效应和肿瘤细胞释放酸性代谢物。
Tumor hypoxia occurs when a tumor’s environment has low or severely depleted oxygen levels compared to healthy tissue, which could lead to tumor acidosis. Rapidly reproducing tumor cells become more extensive in size and do not have a sufficient blood supply.  Some studies show that this leads tumor environments to become hypoxic, which then leads to metabolic changes.
瓦伯格效应是指癌细胞利用有氧糖酵解进行细胞代谢，从而导致葡萄糖摄取率增加，并且尽管有氧气存在，但仍倾向于产生乳酸。目前尚不清楚为什么癌细胞会改变其代谢方式，因为这种方式能量效率低下。尽管这种方法产生 ATP 的效率较低，但一些研究表明癌细胞可能利用有氧糖酵解来产生能量，因为它比正常的呼吸过程更快。这个过程使这些恶性细胞能够快速产生能量。这在它们必须快速生长和分裂的环境中特别有用。由于乳酸产生过多，导致酸性代谢物积聚。
因此，针对肿瘤的酸性微环境已成为一种有前途的癌症治疗策略。一种方法涉及使用创建对 pH 水平敏感并触发肿瘤部位药物释放的药物递送载体，从而增强化疗和其他治疗的功效。

**pH响应性肿瘤靶向药物递送机制**

**机制**
pH 响应性肿瘤靶向药物递送可检测体内 pH 值的变化。这些聚合物药物载体携带治疗药物以允许靶向药物递送。 pH 触发药物释放的目的是将药物精确地递送至肿瘤区域，而不是在健康组织中激活和释放药物。该复合物由有机纳米材料、无机纳米材料、复合纳米材料和抗肿瘤药物组成的载体分子组成的药物递送单元组成。载体会破坏 pH 敏感分子，从而使药物载体能够在肿瘤部位在设定的最佳 pH 范围内激活并释放药物。
pH响应性聚合物纳米材料负载抗肿瘤药物可分为三类：化学键合、分子间力和物理封装。这些装载机制允许药物留在载体内，直到到达肿瘤环境。此外，载体可以被设计成能够响应pH变化而改变其结构或性质。常见的 pH 敏感结构包括在酸性环境中水解或断裂的化学键、随 pH 变化而改变其电荷特性的聚合物以及其他特殊的 pH 响应聚合物。例如，可以应用两种可能的机制：掺入可质子化基团或形成酸不稳定键。当暴露于低pH值时，pH值触发的质子化/电离变化会扰乱纳米载体内的亲水-疏水平衡，导致其分解并释放封装在载体内的药物。常用的可电离基团包括氨基、羧基、磺酸基和咪唑基。根据引入的官能团的酸解离常数 (pKa)，药物从这些纳米载体中释放可以通过沉淀、聚集或解离机制发生。另一种可能的载体可能是基于脂质的，pH 值下降会裂解表面和载体内的共价酸不稳定键，导致药物递送系统膨胀，然后以特定速率释放药物。

**pH响应性肿瘤靶向药物递送的优点**
研究表明pH响应性肿瘤靶向药物递送载体具有优势。与其他治疗方法相比，一个关键优势是针对肿瘤细胞的特异性增强，且细胞毒性相对较低。由于这种药物递送方法的靶向方法减少了药物或治疗对健康组织的暴露，因此毒性低。先前研究中注意到的另一个方面是药物释放速率的效率。当肿瘤的低pH值触发时，药物载体释放抗癌药物，并且这些pH值控制药物释放速率。所施用的药物通常需要频繁给药，但使用药物输送载体，可以逐渐持续释放药物，从而使癌症患者不必在诊所接受治疗。

**pH 响应型药物输送载体的类型**

**基于水凝胶的 pH 触发药物递送**
水凝胶交联

**水凝胶**
水凝胶是交联形成三维结构的聚合物网络，能够吸收和保留大量液体。聚合物链含有大量亲水基团，如-NH2、-OH、-COOH和-SO3。随着毛细管作用的增加，水凝胶相对不溶，除非由肿瘤靶向药物载体的 pH 值变化触发。可以调整水凝胶的物理性质以满足各种药物输送系统的特定要求。 pH 响应水凝胶最近得到了广泛的开发，并已被证明对于靶向癌症治疗特别有用。它们可以延长药物释放，并且合成快速且具有成本效益。

**PEG-PLGA水凝胶纳米颗粒**
在过去的十年中，科学家们一直致力于设计一种可在切除手术后治疗肿瘤部位的可注射水凝胶。聚丙交酯-乙交酯 (PLGA) 和聚乙二醇 (PEG) 水凝胶是一种由共聚物组成的可注射生物材料，由于其生物可降解性和生物相容性，已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗设备人体内的特性。已经有研究在这些水凝胶中装载癌症治疗药物，用于手术切除后的乳腺肿瘤的局部治疗。此外，水凝胶内的载药颗粒已被提议作为双刺激响应药物递送系统，将 pH 响应性与聚乙二醇化聚酯凝胶的温度响应相结合。研究表明，这些类型的水凝胶可用于治疗肺部和膀胱肿瘤。

**基于脂质体/胶束的 pH 触发药物递送**
10.1016/j.addr.2006.09.009. PMID 17092599. S2CID 9464592

**脂质体**
脂质体在 20 世纪 60 年代首次被报导为药物递送载体，是由磷脂双层组成的仿生纳米体。由于其生物相容性、生物降解性以及封装亲水性和疏水性药物的能力，脂质体成为 pH 响应性肿瘤靶向药物递送的热门选择。可以对脂质体进行修饰，以促进响应酸性环境条件而触发释放。这些可以通过添加 pH 敏感成分来制备脂质体来制备。 pH响应性脂质体具有毒性低、制备简单、由于生物相容性可降解成分而具有良好的生物相容性等显著优点。

**胶束**
胶束图
胶束通常通过嵌段聚合物自组装形成，可以与不同的单元缀合，例如聚乙二醇和聚（氨基酸）。胶束中的药物释放通常很慢，导致肿瘤细胞中游离药物的浓度较低，从而降低治疗效果。然而，在聚合物链段或聚合物之间引入pH敏感的化学键臂将使胶束在弱酸性条件下快速水解，并作为pH响应性肿瘤靶向药物递送的有效药物递送载体。

**聚乙二醇化阿霉素纳米颗粒**
聚乙二醇化脂质体阿霉素已被研究并显示出在肿瘤细胞或组织区域内具有高载药量和 pH 响应性药物释放的结果。阿霉素是一种广泛使用的抗癌药物，但它对癌症患者有严重的毒副作用。为了缓解这一问题，科学家们正在进行测试，看看在脂质体制剂中制造阿霉素如何通过形成这种药物载体类型时的共价键相互作用来潜在地减少副作用。

**挑战和未来方向**
pH触发的药物递送系统能够控制药物载体内药物的药代动力学和生物分布，并具有受控释放。许多“智能”pH 响应型药物输送系统尚未进入临床试验。然而，这种治疗方法仍然存在许多挑战。根据肿瘤类型，pH 触发释放肿瘤的药物载体可以由许多不同的材料组合制成。常用的材料之一是丙烯酰胺或丙烯酸类型的聚合物。这些聚合物在体内较难降解，因为它们不可水解降解。另一个担忧是这些航母到达目标区域的效率如何。有不同的方法来制造这些载体，以最大限度地提高药物在现场的输送，并且每种方法在实现药物载体的制造方面都有其自身的潜在风险。一些可以使用的材料具有较高的分子量，在目标区域释放药物后将无法通过肾脏排泄。这会导致体内积聚，并可能导致其他问题。
当前另一个主要问题是该药物输送系统的准确性低和脱靶输送。肿瘤pH的异质性是造成这种情况的原因之一。当到达肿瘤中心时，肿瘤的 pH 值往往会变得更加酸性。脱靶递送的另一个原因可能是病变和炎症部位 pH 值较低。研究表明，可以通过避免单克隆抗体受体介导的主动靶向来克服这个问题。
除了药物之外，进行临床试验也可能非常昂贵。当药物输送系统往往具有高分子量并且可能因累积而对身体产生毒性时，公司往往会回避积极参与这些药物的临床测试，因为这可能会给公司带来风险在货币资金以及道德问题方面。
通过更多的研究以及体外和体内测试，可以找到应对这些挑战的可能解决方案。这种药物递送治疗方法可以与其他癌症治疗方法（例如化疗、基因疗法以及这些疗法的组合）联合使用。