1998—1999年马来西亚立百病毒疫情

1998－1999年马来西亚立百病毒疫情始于1998年9月，先后波及马来西亚霹雳、森美兰及雪兰莪三个州属，至1999年5月疫情宣告结束期间共计265人name=Number2感染立百病毒脑炎，并导致109人name=Number病殁。疫情初始，马来西亚卫生部认为这次事件涉及日本脑炎，在误认病情起因的情况下未能有效防堵疫情扩散。而后，马来亚大学医学院医学微生物学系一名病毒学博士在读生成功鉴定是次疫情祸首，新发现的病毒被命名为立百病毒（Nipah virus, NiV）。
立百病毒作为新兴传染病不仅夺取了当地民众及牲畜的性命，亦给马来西亚家畜饲养业、尤其家猪行业带来重创。马来西亚虽为立百病毒发源地，但疫情于1999年结束后再无通报确诊病例，而孟加拉及印度此后仍不时爆发立百病毒疫情。

**事件背景**
在立百病毒瘟疫爆发之前，马来西亚全国共有1885家生猪养殖场，共计饲养约240万只生猪，自给率达137%，并将猪肉出口至文莱等地。生猪养殖场主要由当地华人经营，起初华人仅在家园周遭小规模饲养猪只供己食用，1950年代之后养猪业开始商业化。养猪业由猪农一家世代承袭，通常由家里的男丁全职打理，妇孺则不时到养猪场帮忙；规模较大的养猪场也聘请来自尼泊尔、缅甸、印尼等国的外籍劳工。森美兰州Bukit Pelanduk当时为全东南亚规模最大的养猪社区，人口一万左右，饲养的生猪数量超过一百万头。

**瘟疫来袭**
1998年9月，霹雳州怡保市郊多家生猪养殖场员工患上高致命率的急性脑炎，而人类在发病前接触的猪只也曾有呼吸道疾病及脑炎在内的症状。猪农在发现生猪不寻常死亡后向怡保兽医研究院投报，病因被认作为经典猪瘟，而在人类也开始染病之后，日本脑炎因症状相似且同样能感染猪只被误认成是次瘟疫的罪魁祸首。
疫情初始，28名染病病患中其中四人血清样本对日本脑炎免疫球蛋白M呈阳性，此结果获位于长崎大学的世界卫生组织Tropical disease合作中心确认，且一部分病患血清经逆转录聚合酶链式反应后侦测到日本脑炎病毒核酸。其中15名病患因治疗无效过世，九人解剖后测得立百病毒。
1999年3月初，约40%的病患“确认感染”日本脑炎。对于为何病人血清样本会对日本脑炎病毒呈阳性反应，学者将原因归咎于病人此前可能已无症状感染日本脑炎，或血清样本对其他包括登革热病毒在内的黄病毒属病毒产生交叉反应。样本在事后被移送至美国疾病控制与预防中心位于科林斯堡的实验室复检时，更有一大部分被验出为假阳性。
政府颁布管制措施后有猪农将看似健康的猪只贱价售往森美兰、雪兰莪、槟城、柔佛及马六甲，其中森美兰州Sikamat、Kampung Sungai Nipah及Bukit Pelanduk爆发疫情，酿成180人染疫、89人病亡。随后，有人再将染疫猪只转移至雪兰莪州雪邦县及双溪毛糯，导致疫情进一步扩散。新加坡方面，11名宰猪场员工因处理了从马来西亚疫区进口的生猪而染病，其中一人过世。

**猪只症状**
猪只感染立百病毒后症状依岁数各有不同，用于交配的种公猪及种母猪病征主要涉及神经系统，包括神性焦躁、类破伤风痉挛、癫痫及眼球震颤；而肉猪及小猪则会发烧，且还有呼吸道症状如呼吸急促及无痰的犬吠样咳嗽（barking cough），严重时甚至可能咳血。猪只在接触病毒后染病率接近100%，潜伏期约为7-14天，但一大部分可能为无症状感染，病亡率趋近5%。

**病患症状**
立百病毒主要影响病患的神经系统，病患寻求医疗协助时主要病征包括发烧、头痛、头晕及呕吐，从首次开始出现症状恶化至最糟程度平均天数为6.9天。约半数病人Altered level of consciousness，这些病人多有脑干功能障碍，出现包括玩偶眼反射（doll's eye reflex）异常、针尖样瞳孔（pinpoint pupil，意即瞳孔缩小）、高血压及心跳过速等症状，均指向Vasomotor center可能受损。过半数病人hyporeflexia或反射消失，三成病人出现局部肌阵挛（segmental myoclonus）。
血液检测方面，约三分之一病人血小板减少症，42%及33%病患天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸转氨酶指数各别升高。约四分之三病患的脑脊液样本出现白血球及蛋白质数量攀高的现象，脑部磁共振成像则显示脑内皮质下（subcortical）及白质出现广泛的局灶性损伤（focal lesions），脑电图也有异常。
病患整体死亡率约40%，从症状起始至病逝平均天数为10.3天，死因几乎全为立百病毒所引致的脑炎。约15%染病者未能完全康复，留有认知缺陷及小脑功能障碍等后遗症。少数病人在距初次病发逾一年后病症Relapse，病征同样多涉及神经系统。

**初期应对**
因事件初始日本脑炎遭误认为疫情肇因，有关当局针对性地采取了包括喷雾灭蚊notetag|日本脑炎的传播宿主为家蚊属。及紧急从日本入口并为猪只、猪农及养猪场附近居民注射日本脑炎疫苗在内的防控措施，唯病例不减反增，证明防疫措施并无奏效。随着死亡病例数字不断攀升，全国民众开始恐慌，当地养猪业几近瓦解。
此次疫情多数涉及与生猪接触过的成人，但日本脑炎最常影响孩童，且因其传播媒介为蚊子，几乎不可能导致仅特定群体（如猪农）染病的情况。当时有学者将此不寻常现象解释为新型日本脑炎。研究学者也发现因信奉伊斯兰教的缘故而不接触生猪的马来人几乎无人遭殃。有猪农在接种两至三剂日本脑炎疫苗后获告知可安全返回养殖场工作，但之后仍然患病，甚至因此病亡。时任马来亚大学医疗微生物学部门主任Lam Sai Kit教授认为这是因从鼠脑提取的灭活疫苗无效所致，并开始张罗从韩国引进新型减毒疫苗的工作。
负责医治染疫病患的大部分医疗工作者很早就相信病因非日本脑炎，且病逝者的解剖结果也与典型的日本脑炎病征不近相似。尽管验尸结果及当地学者的科研发现都再在指向其他罪魁祸首，马来西亚联邦政府仍认定日本脑炎为唯一病因，导致疫情防控工作往错误方向开展，无法有效“对症下药”。

**鉴定病因**
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1999年3月初，马来亚大学医学微生物学系博士在读生蔡求明医生成功鉴定造成是次疫情的病原体，并将此新病毒命名为立百病毒（Nipah virus, NiV），皆因首次分离出毒株的样本来自双溪立百新村（Kampung Sungai Nipah）。然而，鉴定病毒的过程也并非一帆风顺，乃因时任系主任林世杰教授坚信病原为日本脑炎，而他只能暗地里进行病毒培养。
多个病毒培养结果均显示新型病毒导致融合细胞型细胞病变作用（syncytial type of cytopathic effect），这与典型的日本脑炎病毒大相径庭，唯林教授认为这只是样本遭污染所致，并吩咐蔡医生弃置样本，蔡医生不从。3月7日，他将病人血清加至培养出的病毒样本上，病人体内对抗新病毒时产生的抗体与病毒产生作用，Immunofluorescence测试结果为阳性。已知能产生融合细胞型细胞病变作用的其他病毒包括麻疹病毒、腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒，抗体均无对新培养出的病毒产生反应。3月9日，在一次与卫生部官员的会议上，新型病毒作为此次瘟疫病原体的概念第一次被提出。蔡医生在时任马来西亚卫生部长蔡锐明的协助下于24小时内取得美国签证，亲自将病毒样本带往美国疾病控制与预防中心实验室，并使用电子显微镜证明了这是一种全新的副黏液病毒。

**病原体**
新发现的立百病毒与1994年在澳洲发现的亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）被归类在副黏液病毒科下的亨尼巴病毒属（Henipavirus），“Henipavirus”为“Hendra”及“Nipah”的合成词。立百病毒呈球形或丝形，具有病毒包膜，直径约40–1900奈米，为反义单链RNA病毒。立百病毒拥有6至9个基因，基因组长度为18246至18252个核苷酸。
立百病毒及亨德拉病毒有足够相似的抗原表位，序列同源性高达80%，因此亨德拉病毒的抗原能与立百病毒抗体产生反应。当时立百病毒甫被发现，仍未有针对其的酶联免疫吸附测定，医学界于是使用检测亨德拉病毒的酶联免疫吸附测定筛查和诊断立百病毒。

**传播途径**
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病毒原生宿主为当地狐蝠属属下的Large flying fox（Pteropus vampyrus）及Small flying fox（Pteropus hypomelanus），蝙蝠将病毒传染至果实，而猪只食用掉落至猪圈内的果实后染上病毒。患病的生猪随后经运输散布马来西亚半岛五个州属，而病猪运至新地区后持续将病毒散播至毗邻的生猪养殖场。学者认为养殖场间的传染途径可能包括猪农共享种猪精液，及流窜于猪圈间的猫狗作为中间宿主加速病毒传播；而同个猪圈内的生猪则可能通过接触包括尿液、口水、咽部及支气管分泌物等在内的体液染上病毒。
人类在接触含病毒的生猪体液后染病；少数病人发病前并无与猪只直接接触，科学家推测病毒也可透过飞沫传播。此次疫情并无通报Human-to-human transmission病例，唯之后在印度及孟加拉爆发的疫情中多有人类之间传播的现象。除蝙蝠与猪外，科学家发现狗、猫、马等动物也可能染上立百病毒，其中一名病患便是在接触病发的宠物狗后染病。
有证据显示气候变迁及人类破坏催动了此次新兴传染病的发生。印尼农民在1997年八至十月间如往年一样以刀耕火种技术清理耕地，恰逢1997–1998年圣婴-南方振荡现象，促成了东南亚有史以来最严重的霾害。树林内的果树因霾害无法正常开花结果，再加上日益严重的森林砍伐现象，迫使原先栖息在森林内的果蝠外出觅食，并接触了养猪场附近果园或猪圈内果树的果实，成为疫情的导火线。
File:Pteropus vampyrus1.jpg|Large flying fox（Pteropus vampyrus）
File:ZOO Ústí n L - Exotárium - výběh kaloňů 02.jpg|Small flying fox（Pteropus hypomelanus）

**管控措施**
在鉴定病原体后，有关当局展开封控工作，力图控制这场缓速蔓延但破坏力极高的瘟疫。1999年5月27日最后一人因感染立百病毒病逝，此后当地再无传出确诊病例，疫情终于宣告结束。邻国新加坡在即刻禁止猪只入口及关闭屠猪场后也成功控制疫情。美国疾病控制与预防中心、澳洲联邦科学与工业研究组织及新加坡中央医院在新病毒被分离后亦给予关注，从病毒研究与疫情管控方面提供了协助。

**防疫宣导**
有关当局透过报纸、电台及电视等媒介对养猪场员工进行宣导与健康教育，呼吁他们使用口罩、防护眼镜、手套、医用服装及靴子等个人防具。由于立百病毒属副黏液病毒，市面上的清洁剂均能轻易将之杀死，人们受促在接触染病动物后勤用肥皂洗手，同时多清洗动物笼子或作运输动物用的交通工具。

**宰杀病猪**
病猪宰杀工作分两个阶段进行，为该国史上规模最大的牲畜屠宰行动。第一阶段采“全面扑杀”策略，1999年2月28日起至4月26日疫区内896家养猪场的901,228只生猪全部被销毁，并成功控制了森美兰、霹雳及雪兰莪州的瘟疫。
4月21日，宰杀工作开始迈入第二阶段，有关当局在马来西亚半岛所有生猪养殖场使用酶联免疫吸附测定筛查生猪的染疫情况，每家养猪场需受检两次，中间至少间隔三个星期。凡三只或以上生猪测得阳性反应，则该养猪场及方圆500米内的养猪场猪只全部销毁。至7月20日共889家养猪场受检，其中50家呈阳（约5.6%），宰杀了共计172,750只生猪。

**治疗方法**
由于市面上并没有针对立百病毒的特效药，对病患的治疗手段主要为支持性治疗。半数病人需机械通气，癫痫病人获静脉注射苯妥英。由于Histopathology报告发现病人多有血管炎引致的血栓，医护人员于是经验性配给了阿司匹林及pentoxifylline。利巴韦林因其抗病毒效应在是次疫情中获医护人员采用。
是次疫情医疗照顾相关感染风险相当低，但之后在印度及孟加拉爆发的疫情则反之，学者将之归功于马来西亚卫生部门执行的严格防护措施。

**事后发展**
世界动物卫生组织在2001年宣告马来西亚成功扑灭立百病毒。尽管该地蝙蝠身上仍可测得立百病毒，唯1999年以来再没有录得人类及猪只受立百病毒感染的病例。现今仍有病患饱受后遗症之苦，由University Malaya Medical Centre持续跟进治疗。
马来西亚为根治瘟疫耗费了1.7亿美元，疫情亦对该国造成了4.5亿美元的经济损失。全国仅剩829家生猪养殖场得以持续运作，较灾前暴跌1056家，生猪总量也骤降108万只至132万只。2000年该国生猪自给率较疫前的137%跌至79%，转瞬间成了猪肉进口国。猪肉价格及需求量持续处于历史低位，直至两三年后才恢复至灾前水平。共36,000人因此失去生计，政府鼓励他们转行成为生意人或进军种植业。
直到2010年代，武吉不兰律地区为防止疫情复发而设的养猪禁令仍然生效，但有猪农在地方领袖的支持下已悄悄复业。大部分猪农事后转而从事油棕或尖不辣种植业。2018年，双溪立百历史文化馆-时光隧道在双溪立百新村正式开幕，当年历经病毒肆虐的幸存者讲述的故事以纪录片形式收录在博物馆内，以纪念当年浩劫。

**参见**
 副黏液病毒科

**延伸阅读**
 pmid=11384522- doi=10.1016/s0166-3542(02)00204-8- pmc=2784122- pmid=30881850- cite journal|title=Diagnostics for Nipah virus: a zoonotic pathogen endemic to Southeast Asia|author-first1=Laura T. |author-last1=Mazzola|author-first2=Cassandra |author-last2=Kelly-Cirino|volume=4|issue=2|pages=e001118|journal=The BMJ|date=2019|doi=10.1136/bmjgh-2018-001118|pmid=30815286|pmc=6361328