英夫利西单抗

英夫利西单抗（INN：infliximab），商品名类克（Remicade），是一种用于治疗多种自身免疫性疾病的嵌合单克隆抗体。适应证包括克隆氏症、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、干癣、干癣性关节炎和贝赛特氏症。通常以每隔6到8周，以缓慢静脉注射方式给药一次，也可透过皮下注射给药。
英夫利西单抗常见的副作用包括免疫力下降、感染、细胞因子释放综合征（急性输液反应）和腹痛。该药是一种嵌合单克隆抗体生物制剂。它通过与TNF-α结合并使其失活，防止它与细胞上的受体相互作用。TNF-α是一种化学信使（细胞因子），是自身免疫反应的关键部分。
英夫利西单抗最初是在mouse体内开发，作为一种抗体。由于人类对小鼠蛋白质会发生免疫反应，因此将小鼠的常见结构域替换为相似的人类抗体结构域。这些单株抗体具有相同的结构和对靶标的亲和力。由于它们是小鼠和人类抗体氨基酸序列的组合，因此称为"嵌合单株抗体"。
英夫利西单抗于1998年获得美国食品药物管理局 (FDA) 批准用于医疗用途，并于1999年8月在欧盟获得批准。英夫利西单抗的生物相似药已在欧盟 (2013年)、日本 (2014年) 和美国 (2016年、2017年及2019年) 获得批准。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

**医学用途**

**克隆氏症**
克隆氏症有三种表现型（疾病类别）：狭窄性疾病（导致肠道狭窄）、穿透性疾病（导致瘘管形成或肠道异常连接）和发炎性疾病（引起发炎）。

**瘘管形成病**
英夫利西单抗于1999年首次用于将克隆氏症产生的瘘管闭合。在一项涉及94名患者参与的II期临床试验中，研究人员发现英夫利西单抗可有效闭合56-68%患者的皮肤和肠道之间的瘘管。27 一项名为ACCENT 2（ACCENT为Anti-TNF Therapy for Crohn's Disease Studies（抗TNF治疗克隆氏症研究）的缩写）的大型III期临床试验，共涉及296名患者，显示英夫利西单抗在维持瘘管闭合方面也能发挥作用，接受初始3剂英夫利西单抗治疗的全部患者中，近3分之2在14周后出现治疗反应，36%的患者在一年后维持瘘管闭合，而接受安慰剂治疗的患者仅有19%维持瘘管闭合。此III期的结果让药物得以取得FDA核准，用以治疗瘘管形成病。

**发炎疾病**
英夫利西单抗已用于诱导和维持发炎性克隆氏症的缓解。在多中心的大型ACCENT 1试验中，发现接受英夫利西单抗治疗并对其有初始反应的患者中，有39-45%在30周后仍维持缓解，而接受安慰剂治疗的患者仅有21%维持缓解。这次试验还显示接受英夫利西单抗治疗的患者的平均缓解维持时间为38至54周。接受安慰剂治疗的患者仅维持21周。
克隆氏症患者在疾病静止期之间会出现疾病爆发。针对严重的爆发通常会用类固醇药物治疗，但类固醇会产生许多不良副作用，因此现在一些胃肠病学家主张使用英夫利西单抗作为缓解病情的第一线药物。这被称为自上而下（即一开始就使用较强效的药物）的治疗方法。

**溃疡性结肠炎**
英夫利西单抗靶向TNF，而TNF被认为与Th1细胞因子更为相关。溃疡性结肠炎被认为是一种Th2细胞因子导致的疾病，因此英夫利西单抗的作用会有限。然而根据Paul Rutgeerts和William Sandborn两位于2005年进行的两项大型临床试验结果，目前溃疡性结肠炎患者已开始接受英夫利西单抗治疗。在急性溃疡性结肠炎治疗两次试验 (ACT1和ACT2) 中对英夫利西单抗在此病症中的效用，评估结果显示治疗一年的患者中有44-45%对该药物保持反应，而接受安慰剂治疗的患者为21%。接受治疗两个月时，使用英夫利西单抗的患者的反应率为61-69%，使用安慰剂的患者为31%。

**干癣性关节炎**
针对干癣性关节炎 (PsA)，如英夫利西单抗的TNF inhibitor（肿瘤坏死因子抑制剂）可改善症状和体征。在众多治疗PsA的药物中，环孢素和英夫利昔单抗因其疗效较佳，且有更充足的临床数据支持。根据针对治疗强直性脊柱炎的研究显示，英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗等生物制药，在治疗中度至重度活动性轴向型干癣性关节炎方面，具有显著疗效（尤其是对于传统药物治疗无效的患者）。抗TNF药物（英夫利昔单抗和依那西普）比传统药物更能有效治疗着骨点炎。结果显示英夫利西单抗可有效治疗PsA中的dactylitis（也称香肠指 - sausage digit）。

**其他**
英夫利西单抗被批准用于治疗强直性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣、类风湿性关节炎。
英夫利西单抗也受仿单标示外使用，于治疗贝赛特氏症。
英夫利西单抗是治疗relapsing polychondritis最常用的生物制药。虽然约一半的患者接受此治疗后，病情有所改善，但仍有部分患者出现感染，甚至发生死亡的案例。
临床经验显示英夫利昔单抗在治疗多种发炎性皮肤病方面具有潜力。FDA于2006年9月批准此药物用于治疗成人慢性严重斑块状干癣。
英夫利西单抗已被用于治疗难治性结节病（在其他治疗无效的情况下）。
英夫利西单抗已在治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 方面进行测试，但并无证据显示其有效，反而可能有害。
英夫利西单抗适用于类固醇难治性checkpoint inhibitor induced colitis，使用剂量为5至10毫克/公斤。
研究显示，对于对传统的静脉注射免疫球蛋白治疗无效的川崎氏病患者，英夫利昔单抗是一种安全有效的替代疗法，能更迅速退烧，并减少严重副作用，如hemolytic anemia。

**不良反应**
英夫利西单抗会产生不良反应，有些会危及生命，常见于TNF抑制剂类药物（也包括依那西普和阿达木单抗）。其中一些最严重的不良反应为：
*严重感染
*B型肝炎再活化
*结核病再活化
*致死性hepatosplenic T-cell lymphoma（通常仅在与巯嘌呤联合使用时发生）
*Drug-induced lupus erythematosus
*脱髓鞘质性中枢神经系统疾患
*干癣和类干癣性皮肤损伤
*新发生的白癜风
已有报告，显示使用英夫利西单抗会出现白血球减少症、嗜中性白血球低下症、血小板减少症和全血细胞减少症（有些会致命）。FDA已要求在英夫利西单抗的药物标签中加入黑框警告，提醒医师对使用的患者进行更严格的监控。FDA已向医生发出警告，表明使用英夫利西单抗和其他TNF抑制剂的儿童和青少年，在罹患淋巴瘤和其他癌症的风险会增加。
为避免使用者对英夫利西单抗产生抗药性，而影响治疗效果，建议采用维持疗法而非间歇性或零星式治疗。英夫利西单抗与胺甲蝶呤（一种抑制免疫系统的抗叶酸剂）联合治疗，已被证明可降低类风湿关节炎患者体内形成抗药性。而与其他免疫抑制剂联合治疗已被证明可降低克隆氏症患者体内形成这些抗药性的可能。
在英夫利西单抗适应症中，并非所有疾病都需用到免疫抑制剂，且无差别性使用其他免疫抑制剂会带来风险。

**药理学**
英夫利西单抗是一种经纯化、重组DNA衍生的嵌合人-鼠免疫球蛋白G单株抗体，由小鼠重链和轻链可变区与人类重链和轻链恒定区组成。药物的生物半衰期为9.5天，在输注治疗后8周内在用者血清中仍可检测到。
英夫利西单抗通过与可溶性（自由漂浮在血液中）和跨膜（位于T细胞和类似免疫细胞的外膜上）形式的TNF进行高亲和力结合，将TNF的生物活性中和，并抑制或阻止TNF与其受体的有效结合。英夫利西单抗和阿达木单抗（另一种TNF抑制剂）属于"抗TNF抗体"亚类（它们的分子结构和功能与人体自然产生的抗体相似），且能够中和所有形式（细胞外、跨膜和受体结合）的TNF。第3种TNF抑制剂 - 依那西普属于不同的亚类（受体-构建融合蛋白），由于其为修饰形式，不能中和受体结合的TNF。抗TNF抗体 (如阿达木单抗和英夫利西单抗) 主要通过中和TNF来抑制发炎，而受体融合蛋白（如依那西普）则通过Lysis作用，阻断TNF受体来达到相同目的。
其他靶向TNF的单株抗体有戈利木单抗和赛妥珠单抗。依那西普也结合并抑制TNF的作用，但它不是单株抗体，而是TNF受体和抗体恒定区的融合体。

**历史**
希腊籍生物学家George Kollias (biologist)及其同事在转基因动物模型的原理证明研究中，首先证明TNF在类风湿关节炎发展中有重要作用。
英夫利西单抗由服务于纽约大学医学院的Junming Le（生于1940年）和Jan Vilček（生于1933年）两位，以及与Centocor生物科技（Centocor Biotech, Inc，现改名为Janssen Biotech, Inc.，为杨森制药下属公司）合作开发。

**社会与文化**

**销售**
Remicade在美国由Janssen Biotech, Inc.负责销售，在日本由Mitsubishi Tanabe Pharma销售，在中国由西安杨森（Xian Janssen）销售，而在其他地区则由先灵葆雅（现为默克药厂的下属公司）销售。

**生物相似药**
美国药厂Hospira 和韩国药厂两者均取得欧洲药品管理局 (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 的正面意见，可在欧盟销售。Celltrion的Remsima于2013年9月获得27个欧盟国家和3个欧洲经济区 (EEA) 国家的上市许可 (MAA)。Hospira的Inflectra于2013年9月获准在欧盟使用，Remsima于2013年10月获准在欧盟使用。 
Remsima于2014年7月获得日本的上市许可。
印度Epirus Biopharmaceuticals生产的英夫利西单抗生物相似药（品牌名称Infimab，试验名称BOW015）获得医疗使用批准。
FDA于2016年4月批准Celltrion/Hospira/辉瑞公司生产的Inflectra（英夫利西单抗-dyyb）。
FDA于2017年4月批准Samsung Bioepis Co., Ltd.生产的Renflexis（英夫利西单抗-abda）。
美国百健公司发布另一种生物类似药（Flixabi），已在德国、英国和荷兰获得批准。Flixabi于2016年5月获准在欧盟使用。
Ixifi（英夫利西单抗-qbtx）于2017年12月在美国获得批准。
Zessly于2018年5月获准在欧盟使用。
Avsola（英夫利西单抗-axxq）于2019年12月在美国获得批准。
Avsola于2020年3月获得加拿大的医疗使用批准。
Ixifi于2021年12月获得加拿大的医疗使用批准。

**取得**
英夫利西单抗以无菌白色冻干粉形式供应，因此必须由医疗保健专业人员调制后给药，通常是在医院或诊所中进行。此药物在美国通常由重大医疗保险而非处方药保险承担。治疗分为诱导期和维持期。诱导期通常在治疗开始后的6周内完成（需密集用药，于第0、2及6周进行注射），之后进入维持治疗阶段。不同疾病的维持治疗频率略有不同。 
在英国，如果满足以下3个条件，克隆氏症患者可从国民保健署 (NHS) 获得英夫利西单抗治疗：患者患有严重活动性克隆氏症、Crohn's Disease Activity Index为300或更高及未对免疫调节药物和皮质类固醇激素有反应，且不适合手术治疗。该药物自2015年2月起也被批准用于治疗其他治疗无效的溃疡性结肠炎。
在澳大利亚，如果克隆氏症患者对常规治疗无反应且病情严重，则可经由Pharmaceutical Benefits Scheme（PBS）获得英夫利西单抗来治疗。
娇生公司在其2013年年度报告中指出，Remicade约占公司2013年度总收入（702.91亿美元）的9.4%。
Celltrion所产的另一种生物相似药Zymfentra于2023年10月获得FDA批准用于医疗用途。

**参考文献**

**外部连结**
分类:工程蛋白质
分类:免疫抑制剂
分类:强生品牌
分类:杨森制药
分类:单株抗体类
分类:世界卫生组织基本药物