瑞德西韦

瑞德西韦（Remdesivir），又译伦地西韦，商品名韦如意（Veklury），是由美国吉利德科学公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物，用来针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制。
瑞德西韦本身是前药，经生物转化作用变为核糖核苷酸类似物之抑制剂，能够抑制病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。据2020年的一项研究显示，瑞德西韦和干扰素IFNb1-b的联合用药对MERS有显着疗效。2020年10月22日FDA批准瑞德西韦成为第一个治疗2019冠状病毒病的药物。尽管世卫组织支持的研究结果发现该药物对该病毒疗效甚微，2022年1月，世卫组织“团结实验”的加拿大部分报告说，与接受标准治疗的人相比，接受瑞德西韦治疗的COVID-19住院患者死亡率较低（约 4%），且对氧气和机械通气的需求减少。 

**临床表现**
2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇论文，介绍美国首例确诊新型冠状病毒病例的诊疗过程以及临床表现，论文表示该患者在住院的第七天晚上，接受了瑞德西韦的静脉输注。第八天，患者的临床症状得到改善，他不再需要吸氧，血氧饱和度也恢复到了94%-96%，患者除了干咳和流鼻涕外已无其他症状。瑞德西韦治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）的临床试验已于2月3日在北京中日友好医院启动，该临床试验总样本量270例，入组轻、中度新冠肺炎患者。2月2日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理瑞德西韦的临床试验申请。
2月13日，美国国立卫生研究院发布报告称研究发现吉利德科学公司的瑞德西韦对猴子使用，可有效预防或显着缓解中东呼吸综合症。4月17日美国国立卫生研究院过敏与传染性疾病研究所病毒学家Emmie de Wit团队等人在预印本平台bioRxiv发布了研究论文Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2，该药用于新冠病毒的试验恒河猴身上，发现猴子的肺部炎症明显减少病毒量降低，但上呼吸道的病毒量不变所以传播性并无下降，论文显示瑞德西韦在恒河猴体内半衰期较短（0.39小时），会较快地转化为丙氨酸代谢产物（GS-704277）和亲本核苷（parent nucleoside）GS-441524。此次实验意义可能显示瑞德西韦对新冠轻症有效性，猴子在患病轻症初期就施药表明能阻断病情发展，但对于重症者人体实验效果需等待结论。
2020年4月22日《金融时报》和Stat发布237名中重度新冠病毒患者的临床实验报告，结果却是瑞德西韦在人体上并无显著降低死亡效果，其中13.9%患者死亡，对照组无用药者12.8%死亡，并无统计学上太多意义显示于死亡率上有显著效益，此报告一度获准登录于世界卫生组织网站，而药厂吉利德认为该研究的参与率上有疑问所以表示该研究有疑虑且论文还未通过同行审查，随后文件暂时撤除于网站。此事件也造成4月24日美股盘中吉利德药厂股价一度大跌8%，许多投资机构认为该研究并不能完全显示瑞德西韦对新冠无疗效，但很可能效果没有想像中的大。
2020年4月29日，美国国立卫生研究院公布了来自全球多个国家的1063名新冠肺炎试验初步结果：瑞德西韦治疗组的康复时间中位数为11天，而安慰剂对照组的康复时间中位数为15天，瑞德西韦治疗组比安慰剂对照组康复快31%，达到统计显着（p<0.001）。同时，瑞德西韦治疗组的死亡率是8.0%，与安慰剂对照组11.6%的死亡率相比，尚未达到统计显着（p=0.059）。美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇表示，瑞德西韦在NIAID的一项随机双盲对照试验中显示出了疗效，可以适度加快感染新冠病毒患者的康复速度。
2020年5月1日，美国食品药品管理局批准冠状病毒患者在紧急下可以使用瑞德西韦，且只允许在2019冠状病毒病疫情期间使用。
2020年7月10日，吉利德科学公司根据新的试验数据表示，与单独使用标准治疗相比，瑞德西韦将新冠病毒重症患者的死亡风险降低了62%。对比分析的结果还显示，到第14天，接受瑞德西韦治疗的患者中74.4%的患者康复，7.6%的患者死亡；而未接受瑞德西韦的患者中康复率仅为59%，死亡率为12.5%。
2020年10月15日，世界卫生组织宣布瑞德西韦对治疗COVID-19疗效甚微。吉利德科学公司对世卫组织的声明表示质疑。而在10月22日，美国食品和药品管理局批准瑞德西韦作为COVID-19病毒的治疗药物。
2021年8月6日， 韩国中央防疫对策本部表示瑞德西韦对新冠病毒有疗效，还能有效对抗包括德尔塔在内的11种新冠变异株。

**合成**
瑞德西韦可以从核糖衍生物经由多步合成而得。如下图为吉利德科学公司的Chun等人所发明的瑞德西韦合成方法之一。该方法分别先以丙胺酸酯盐酸盐与二氯氧磷苯酚酯在三乙胺与二氯甲烷中制得中间体a；三苄基保护的核糖在乙酸酐、二甲基亚砜中氧化成内酯中间体b；吡咯并2,1-f 1,2,4三嗪-4-胺先发生溴代、在过量的三甲基氯化矽将胺基保护后使用正丁基锂在-78 °C下进行发生锂卤交换反应得到中间体c。接着将中间体b缓慢加入含有中间体c的溶液中反应。弱酸性水溶液中淬灭反应后可以得到1:1的变旋异构物。接着与过量三甲基氰矽烷在二氯甲烷、-78 °C中反应10分钟。加入三氟甲磺酸三甲基矽脂反应1小时，在碳酸氢钠水溶液中淬灭，得到腈基化中间体。接着与三氯化硼于二氯甲烷中在-20 °C条件下进行苄基的保护基脱除。在碳酸钾与甲醇的混合物中淬灭过量的三氯化硼。得到脱除苄基的中间体。再经由反相HPLC分离变旋异构物。将光学纯的化合物(GS-441524)与中间体a在磷酸三甲酯与甲基咪唑作用下反应得到瑞德西韦的非对映异构体混合物。最后，经由手性拆分等方法可以得到光学纯的瑞德西韦。
瑞德西韦的合成

**专利争议**
瑞德西韦是由美国吉利德科学公司的执行副总裁杨台莹博士所领导开发的药物，瑞德西韦化合物本身已取得美国（US9724360B2）、EP（EP3212174B1）、日本（JP6220484B1）、澳洲（AU2015339223B2）等地的专利，专利权期限至少到2035年10月29日，在其他许多国家和地区（包括中国大陆、加拿大等地）的专利正在审查中，该公司于2016年在全球（包括中国大陆）申请用此药物治疗冠状病毒的专利，但此药物尚未在美国以及任何国家获得批准上市。中国2019年冠状病毒大流行期间，吉利德免费向中国大陆的重症患者提供试用瑞德西韦，武汉P4实验室与合作单位在2020年1月21日抢先申报中国发明专利《瑞德西韦抗2019新型冠状病毒的用途》，声称是为了「保护国家利益」，引发争议与讨论。对此，吉利德则回应「公司的核心关注在于病人，不希望卷入专利纠纷」。亦有专利从业人员认为：在已知瑞德西韦是广效抗病毒药物，对于不同属的病毒都有治疗效果，且吉利德科学公司的专利已明确揭示可将此类化合物用于治疗冠状病毒感染的前提下，除非武汉病毒研究所的专利申请案中有非常突出的实验结果，并且请了非常厉害的专利代理人，否则这件PCT要取得中国大陆以外地区专利的难度应该非常非常地高。
中国上市企业博瑞生物医药于2020年2月11日发布其已成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术。但后续如要正式投入市场仍须吉利德的专利授权，以及通过临床试验、审批等环节。
Veklury的专利申请中提到，除了100mg活性成分瑞德西韦外，还有3或6g的磺丁基醚-β-环糊精钠作为增溶剂，分别为Ligand Pharmaceuticals(San Diego, USA)生产的Captisol和CycloLab Cyclodextrin R&D Laboratory Ltd.(Budapest, Hungary)生产的Dexolve。

**注解**

**参考文献**

**参见**
 普沙托韦- 吡莫地韦- Galidesivir- MK-608- NITD008

**外部连结**
 Remdesivir prevents MERS coronavirus disease in monkeys | National Institutes of Health (NIH) date=20210324050145 - Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection | PNAS date=20200320044549 - Chinese Drugmaker Mass-Producing Experimental COVID-19 Drug | Time date=20210317132710 
分类:美国发明