脊髓灰质炎疫苗

一名正在接受口服疫苗的儿童。
脊髓灰质炎疫苗（英语：Polio vaccines）是一种用来对抗脊髓灰质炎的疫苗，世界上主要通用类型有两大类。第一类是由约纳斯·沙克所研发出来的注射型「沙克疫苗」（IPV），内含一剂去活化脊髓灰质炎病毒，此疫苗于1952年首度试验，1955年起开始大规模接种；第二类则是由阿尔伯特·沙宾利用减毒性脊髓灰质炎病毒所研发出来的口服型「沙宾疫苗」（OPV），这种疫苗的临床试验开始于1957年，并于1961年8月获得许可。此两种疫苗几乎将脊髓灰质炎消灭殆尽，使全世界的病例从1988年的约35万例，减少到2007年的1000余例，2014年是359名。世界卫生组织建议全球儿童都应该接种以避免罹患小儿麻痹。
沙克疫苗是非常安全的疫苗，顶多注射的局部位置会发生轻微的泛红或是疼痛症状；沙宾疫苗则可能引起疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎，大约每一百万人中会出现三位这种症状。两种疫苗对妊娠人士、艾滋病患者皆相当安全且仍旧有效。两种疫苗皆列于最基本的健康照护系统中最必要的药物清单《世界卫生组织基本药物清单》。2014年每剂口服疫苗批发价大约在0.24美元，在美国注射疫苗大约需25－50美元。
沙克疫苗与沙宾疫苗相比，主要区别：- 沙宾疫苗生产成本低廉。沙宾疫苗利用活的疫苗病毒在人体内繁殖刺激人体产生免疫力，因此只需要很小数量的疫苗病毒作为抗原即可取得很好的效果。沙克疫苗则需要靠被灭活的脊灰病毒残骸刺激机体的免疫力，这种刺激强度和逼真程度当然不如活病毒，其刺激免疫系统的效率也不如减活疫苗，所以需要很多脊灰病毒残骸才能达到满意的效果。一般来说，生产100剂脊灰去活化疫苗的病毒量相当于1剂脊灰减毒性疫苗。对于欠发达第三世界国家选择沙宾疫苗成为了必然。- 沙宾疫苗口服接种方便；沙克疫苗必须使用皮下注射。对于欠发达第三世界国家缺乏基层卫生力量，选择沙宾疫苗方便。- 沙宾疫苗既能在血液中产生体液免疫，也能在肠道中繁殖刺激人体产生分泌性免疫。排出体外的减毒疫苗能隐蔽感染其它人群产生获得性免疫，在整个人群中产生高水平免疫力。但是如果这种途径感染了免疫缺陷者，有可能基因突变返祖为高致病力的脊灰病毒称为“疫苗衍生病毒”（vaccine-derived poliovirus，VDPV）造成局部暴发流行。

**发展历程**

**早期**
1936年时，纽约大学的研究助理莫里斯·布罗迪（Maurice Brodie）利用猴子的脊髓作为病毒生长环境，并以甲醛杀死病毒，以制成脊髓灰质炎疫苗。由于难以获得足量的病毒，使其尝试刚开始就受到阻碍。在测试疫苗时，布罗迪首先以自己和多位助手来作实验，接着再将疫苗接种于3000名儿童，其中多人出现了过敏反应，且没有出现免疫作用。费城的病理学家约翰·科勒默（John Kollmer）也在同年宣称研发出疫苗，不但同样没有使人免疫的能力，还造成了多名死亡案例。
美国国家脊髓灰质炎免疫计划（National Polio Immunization Program）早期于乔治亚州哥伦布所进行的大型疫苗接种活动。
到了1948年，由约翰·富兰克林·恩德斯所领导的波士顿儿童医院团队，在实验室的人体组织中成功培养出脊髓灰质炎病毒。恩德斯与同事托马斯·哈克尔·韦勒和弗雷德里克·查普曼·罗宾斯也因这项贡献而获得1954年的诺贝尔生理学或医学奖。除此之外，同时期还有多项关键发现：包括病毒的3种血清型（serotype），也就是第一型（PV1，Mahoney）、第二型（PV2，MEF-1），与第三型（PV3，Saukett）；还有人体麻痹前血液中会出现病毒的现象，以及γ-球蛋白型态抗体在抵抗病毒方面的效用。 
美国在1952年与1953年，分别增加了5万8000与3万5000个病例，高于先前每年约2万人的增加速度。当时在纽约莱德利实验室（Lederle Laboratories）的希拉里·科普罗夫斯基曾宣称在1950年成首先成功研发疫苗，不过直到沙克疫苗投入市场后5年，他的疫苗才正式脱离研究阶段。此外，沙宾疫苗研发时所用的减毒性病毒样本，也是由柯普洛夫斯基所提供，但他自己的疫苗因为部分会恢复致病性而失败。

**沙克疫苗**
第一种有效的疫苗，是匹兹堡大学的约纳斯·沙克在1952年研发完成，这种疫苗称为「去活化脊髓灰质炎疫苗」（inactivated poliovirus vaccine，IPV），又称「沙克疫苗」，是利用3种血清型的致病性病毒株所研发。这些病毒首先培养于一种称为绿猴肾细胞（Vero cell）的猴子肾脏组织，之后再以福马林处理使其失去活性。
注射沙克疫苗可使血液产生以免疫球蛋白G（IgG）为抗体的免疫作用，防止病毒血症（viremia）的发生，并保护运动神经元（motor neurons），进而阻碍脊髓灰质炎的感染，也因此降低了产生延髓型脊髓灰质炎（bulbar polio）以及后脊髓灰质炎症候群（post-polio syndrome）的风险。不过由于此疫苗并无法保护肠道的黏膜内衬（mucosal lining），因此已接种沙克疫苗的人们仍可能持续散播疾病。
1954年，疫苗于宾州匹兹堡的阿森纳小学（Arsenal Elementary School）与华生儿童之家（Watson Home for Children）展开试验。之后又在汤玛斯·弗朗西斯（Thomas Francis）的领导下，进行了一场称为弗朗西斯实测（Francis Field Trial）的大规模试验工作，一开始是在维吉尼亚州的麦克林（McLean）进行，对当地富兰克林·谢尔曼小学（Franklin Sherman Elementary School）的大约4000名儿童进行接种；最后在美国的44个州中，总共有大约180万名儿童受试。测试中约有440,000位儿童接受了一次以上的疫苗注射；另有210,000位儿童接受由培养基制成的安慰剂；对照组则是由120万名无接受疫苗的儿童构成，并研究观察他们是否受到脊髓灰质炎的感染。结果发表于1955年4月12日，这场测试显示沙克疫苗在对抗PV1方面有60%到70%的效果；而对抗PV2与PV3的效果则达到90%以上。
沙克疫苗在1955年获得许可，儿童接种活动也在不久后开始。March of Dimes组织在美国推动大规模防疫计划，使美国到了1957年时，一年所增加的脊髓灰质炎病例减少到5600人。IPV疫苗在美国一直到1960年代仍广泛使用。强效型的IPV在1987年于美国通过许可，是目前美国所用的疫苗之一。索尔克从未对其发明的疫苗申请专利，并且也未从中获利。

**沙宾疫苗**
1963年美国疾病控制与预防中心的宣传海报，图中的蜜蜂称「Wellbee」，用以鼓励大众接受口服沙宾疫苗。
中国医学科学院医学生物学研究所生产的I型III型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（人二倍体细胞）
在沙克疫苗获得成功后数年，1954年阿尔伯特·沙宾也研发出又称「沙宾疫苗」的口服脊髓灰质炎疫苗（oral polio vaccine，OPV）。这种疫苗是利用减毒性活病毒所制成，原理在于使病毒处于低于一般体温的非人类细胞中，进而使病毒的基因组自然发生突变。
减毒性的沙宾1号病毒株（Sabin 1 strain）与其带致病性的亲代（PV1血清型）之间，共有57个核苷酸的发生替换；2号病毒株有2个核甘酸替换，使其毒性减弱；3号则有10个替换参与毒性的减弱。主要的减毒性因素在于突变发生于3株病毒的内部核糖体进入位点（internal ribosome entry site，IRES），使其中的茎环结构发生变化，减低病毒在宿主细胞中转译自身RNA模板的能力。沙宾疫苗中的减毒性病毒在肠道，也就是感染的主要部位中能有效地复制；不过在神经系统组织中则否。此外，沙宾疫苗在服用上较为简易，且免疫时间也较沙克疫苗为久。
沙宾拒绝为其发明的脊灰疫苗申请专利。
1955年美国科学家阿尔伯特·沙宾开始与苏联科学家米哈伊尔·楚马科夫合作，为其提供了生产“活”疫苗所必需的菌株。米哈伊尔·楚马科夫回忆：“这一切都在没有手续的情况下就过去了——我的父母真的把这些菌株带回了‘他们的口袋里’”。一种基于沙宾工艺的“口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）”在苏联生产并成功通过接种试验。其中一个因素是丘马科夫为疫苗选择的形式——决定将其生产为糖果，这样孩子们就不必害怕被针头注射。“现场”试验以优异的成绩通过：1959年，波罗的海的三个加盟共和国爆发严重脊髓灰质炎疫情，为扑灭疫情，1959年的前5个月里，1000万苏联儿童接受了沙宾的口服疫苗，抗疫获得成功。截止1959年底，苏联14个加盟共和国的超1500万人接种了沙宾的疫苗，成为历史上最大规模的脊髓灰质炎疫苗接种试验。1959年12月16日，苏联卫生部发出指令，2个月大至20岁的所有居民需要在1960年7月前接种沙宾的疫苗，共计约7700万人。这使得苏联成为最早消灭脊髓灰质炎的国家。楚马科夫研究所生产的沙宾疫苗，此后出口到了60余个国家，对东欧和日本控制脊髓灰质炎大爆发起到了关键作用。
1960年在华盛顿特区举行的第二届国际脊髓灰质炎活疫苗会议上，苏联代表团介绍了在根除脊髓灰质炎方面取得的进展。某些与会的科学家站出来表达了一些疑问后，一位苏联代表说：“我想向你们保证一件事，我们苏联人爱我们的孩子，关心他们的健康。就像美国人一样，或者世界上任何其他地方的人都是为了他们的孩子。” 1960年，日本小儿麻痹症病例数急剧增加，日本自己的疫苗项目被证明是不成功的。1961年日本形成了由父母、医生和政治活动家组成的大规模全国运动，要求从苏联购买沙宾疫苗并进行大规模疫苗接种。1961年6月22日，日本厚生劳动省从原有立场做出让步，宣布允许苏联向日本提供1300万剂沙宾疫苗。至1961年秋天，日本流行病爆发平息；随后几年的几次疫苗接种运动之后，该病实际上在日本被根除。
1961年，第一型与第二型病毒的单价口服脊髓灰质炎疫苗（monovalent oral poliovirus vaccine，MOPV；单价疫苗是只针对其中一型病毒的疫苗）获得美国当局的许可；隔年第三型MOPV的许可也获通过。到了1963年，三价口服OPV许可通过，并逐渐取代去活化病毒，成为多数国家主要使用的疫苗类型。在1961时，全美国的病例只剩下161例。沙宾拒绝为其发明的脊灰疫苗申请专利，并于1972年将其疫苗生产所用的病毒毒株无偿捐赠给了世界卫生组织。
1963年，米哈伊尔·楚马科夫写信给阿尔伯特·沙宾：因研制和推广使用口服萨宾脊髓灰质炎疫苗，楚马科夫获得了苏联最高国家奖——列宁奖，但“很抱歉，由于形式上的原因，无法提名你。. . 我认为你是这次活动的主要英雄之一。. . 苏联病毒学家和数以百万计的父母永远感激你们。”
1972年沙宾将其疫苗生产所用的病毒毒株无偿捐赠给了世界卫生组织。1986年，苏联政府为沙宾颁发了平民最高荣誉“各民族人民友谊勋章”。

**中国大陆情况**
1959年3月，中国卫生部决定派顾方舟等人到苏联考察脊灰疫苗的生产工艺。经导师同意，顾方舟的一位研究生同学送给顾一些苏联研究所生产的活疫苗以及一些沙宾的原始活疫苗，由于这些制品在室温下很容易失效，当时正在苏联访问的中国卫生部部长钱信忠立即安排顾方舟携带疫苗样品回国。1959年12月，中国卫生部采纳了顾方舟的建议，批准成立“脊灰活疫苗研究协作组”、顾方舟担任了组长，进行脊髓灰质炎活疫苗的研究工作。1960年，该研究组研制出首批“沙宾型”的脊髓灰质炎液体活疫苗，后于1962年研制出可在室温下保存7天的“糖丸”活疫苗。
2015年，中国医学科学院医学生物学研究所生产的沙宾株（Sabin株）IPV获批上市。因世界卫生组织宣布第二型脊髓灰质炎病毒已经于2015年绝灭，为避免该病毒造成的疫苗衍生病毒风险，中国于2016年5月1日修改了脊髓灰质炎免疫规划，包括将IPV纳入国家免疫规划，实行“1剂IPV+3剂OPV”的免疫程序，以及停用原本在中国广泛使用的三价糖丸，改用不含第二型病毒减毒毒株的二价滴剂或糖丸。

**医源性脊髓灰质炎**

**VDPV**
口服沙宾疫苗中所含的减毒性病毒有可能再度转变，成为带有致病性的病毒。因此而生的病毒称为疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（vaccine-derived poliovirus，VDPV），产生疫苗相关麻痹与一般外源性的脊髓灰质炎无法辨别。这种情形相当少见（世界卫生组织估计，接种脊灰减活疫苗发生相关麻痹的概率约为1/25万首次接种剂次），但仍在一些口服疫苗涵盖率较低的地区爆发，可能原因在恢复致病性的病毒与疫苗中的病毒相近，因此本身就是疫苗的对抗目标。
中国曾在2006年发生VDPV疫情。其他发生地点还有柬埔寨（2005年-2006年）、缅甸（2006年-2007年）、伊朗（1995年，2005年-2007年）、叙利亚、科威特、埃及，以及奈及利亚（2007年）等地。
为了完全避免疫苗相关麻痹，脊灰灭活疫苗正在逐渐取代脊灰减活疫苗。

**VAPP**
每75万名疫苗接受者中，平均约有1人产生疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎（vaccine-associated paralytic poliomyelitis，VAPP），不过详细的发生比例依地区而异，且成人发生的机会也高于儿童。此外，免疫不全（immunodeficient）的儿童，尤其是B淋巴细胞疾病患者，由于合成抗体能力较弱，得到VAPP的机会较一般儿童为高。 
VAPP曾于白俄罗斯（1965年-1966年）、埃及（1983年-1993年）、伊斯帕尼奥拉岛（2000年-2001年）、菲律宾（2001年），以及马达加斯加（2001年-2002年）。与海地（2002年）等地方爆发。

**SV40病毒的污染**
1960年，一些用来制备疫苗的恒河猴肾脏细胞中发现了SV40病毒。这种病毒也是因此而发现，是一种存在于自然界，可感染猴子，也可使啮齿类生出肿瘤的病毒。在人类方面，SV40可见于特定种类的癌症肿瘤中，但到目前为止并无确认可导致癌症发生的情况。
SV40存在于一些使用于1954年到1962年间的IPV库存，在OPV中则无发现。根据估计，可能有1000到3000万名左右的美国人接受了含有SV40的疫苗。而后来的分析也显示，一些前苏联集团国家，以及日本、中国和部分非洲地区，也曾使用含有SV40的疫苗。
美国国家癌症研究中心在1998年所进行的资料分析研究显示，接受这些含有SV40的疫苗，并不会导致得到癌症的机会增加。而瑞典另一项针对接受了可能含有SV40的疫苗所做的研究，也显示这些疫苗并无增加罹患癌症的风险。

**参考文献**

**外部连结**
  People and Discoveries: Salk Produces Polio Vaccine 1952 date=20100620104452 - PBS