人类铁代谢

人类每天消耗20mg的铁来制造红血球。 
铁质是人体必需的营养素，由于需要量以毫克（mg）计，故称为微量矿物质营养素。根据世界卫生组织的统计，缺铁是目前世界上最普遍的营养缺乏问题，不仅盛行于开发中国家，也仍是已开发国家的公共卫生问题。

**缺铁盛行率**
严重缺铁会导致贫血。世界各地区的缺铁与缺铁贫血盛行率如下：

**需要量和建议摄取量**
铁的需要量因性别而异。生育年龄女性因为月经血造成大量铁的流失，所以每日约需要14毫克；男性每日需要9毫克。由于各国的饮食组成不同，铁的可用率差异很大，因此各国的建议摄取量不尽相同：

**吸收与流失**
饮食中的铁分为血基质铁（heme iron）和非血基质铁（nonheme iron）两种。食物中的非血基质铁主要是三价铁（Fe3+），在小肠细胞的刷状缘（Brush border）上的铁离子还原酶（ferric reductase）还原为二价亚铁离子（Fe2+），然后在小肠前段（十二指肠）吸收，而空肠及回肠因碱性胰液注入，铁的溶解度降低，所以吸收极少。含铁较多的食物有：红色肉类、动物内脏、绿色蔬菜（如菠菜）、芝麻、蚝、蛤等。
小肠有三种负责吸收铁的分子：
1. 原红素携带蛋白（Heme carrier protein 1）:
主要在小肠前段，越往末端含量越少，负责吸收食物中的血基质铁。食物中的血红蛋白（hemoglobin）、肌红蛋白（myoglobin）在肠道中经蛋白质酶分解释出血基质铁，经由原血红素携带蛋白进入小肠细胞后，会被酵素水解成无机铁离子与吡喀紫质（Protoporphyrin），无机铁离子便可与其他蛋白质结合进入循环。
2. DMT-1（Divalent Cation/Metal Transporter-1，也可称DCT-1）:
位于小肠的肠上皮细胞（Enterocyte）膜上，是小肠吸收铁的运输蛋白，由561个胺基酸组成，含有12个穿膜区。由于DMT-1只接受二价金属离子，所以肠道内游离的Fe3+须经Dcytb（duodenal cytochrome b reductase）还原成Fe2+，才能够被DMT-1运输到肠上皮细胞内。DMT-1不只对铁有专一性，也对Zn2+、 Mn2+、 Cu2+、 Co2+、Ni2+有活性，甚至是对人体有毒的Pb2+和Cd2+，由于Zn2+和Fe2+使用同一种运输蛋白，故在肠道内两者会竞争，影响铁吸收。
3. 穿膜蛋白（Intergrin）: 
在小肠绒毛细胞上的一种穿膜蛋白可与肠道内游离的铁离子结合而运送到绒毛细胞内，然后铁离子会被多种还原剂如：flavin-dependent ferrireductase、NADPH-dependent ferrireductase、维他命C（vitamin C）还原成亚铁离子，再和多种配体（ligand）结合以增加其稳定性，这些配体可能是胺基酸─组胺酸（histidine）或半胱胺酸（cysteine）─或蛋白质结合。
饮食的铁只有10~30%会被吸收。铁易被吸收的因素有：血基质铁，缺铁或在生长发育中的儿童、孕妇，维生素C与肉类；不利铁吸收的因素有：非血基质铁，胃部切除导致胃酸缺乏或分泌量减少，腹泻、粥样泻等消化道疾病、草酸（oxalate）、磷酸（phosphate）、及植酸（phytate）会与铁形成不溶的盐类、纤维素（cellulose）及单宁（tannin）等。所以摄取铁时，应注意食物搭配以增加吸收效率。
成人会因细胞脱落而流失铁，每日经尿液流失铁0.1微克，消化道流失0.3~0.5毫克，汗液排失0.05~1.0毫克；生育年龄妇女因月经流失的铁量很多，平均每日超过0.5毫克。

**储存**
身体中铁离子主要存在于肝脏、脾脏及骨髓之中。运铁蛋白（transferrin）会将铁离子送到肝脏，此处存有身体60％的铁离子；剩下的40％则在肝脏、脾脏及骨髓的网状内皮细胞（reticuloendothelial cell, RE）。大部分存在网状内皮细胞的铁离子，是红血球胞噬作用（吞噬作用），血红蛋白（血红蛋白）降解所产生。
主要在细胞中储存铁的是储铁蛋白（铁蛋白）。组织中的储铁蛋白会和血清中的储铁蛋白达成平衡，因此血清中的储铁蛋白为身体内储铁量的指标：每一毫升血清中含有1奈克的储铁蛋白等于身体中有10毫克的储铁量。正常成年人血清储铁蛋白的浓度应超过12ng/ml（奈克/毫升）。然而其并非身体内储铁量的有效指标，因储铁蛋白本身是急性期蛋白（acute phase protein, APP），会因发炎反应而上升，时间甚至持续数周。

**铁循环与恒定**
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虽然从饮食中摄取铁对于维持体内铁含量很重要，但最主要的铁供应源，是身体中铁离子的循环。
大部分藉运铁蛋白输送而进入细胞质中的铁离子是来自血红蛋白（血红蛋白）、储铁蛋白及血铁质的降解。主要发生在网状内皮系统的胞噬作用是血红蛋白，而存于储铁蛋白及血铁质的铁则在肝脏、脾脏及骨髓中被降解。
简单来说，老旧的红血球会在脾脏中被巨噬细胞吞噬，而肝脏及骨髓中则分别由网状内皮巨噬细胞（reticuloendothelial cell macrophages）及库佛式细胞（库佛氏细胞）所分解。在血红素的降解过程中，血基质（血基质）会经由血基质氧化酶（血红素加氧酶）转换成胆绿素（胆绿素）再转成胆红素（胆红素），而后分泌至胆汁中排出体外，使血基质中的铁离子恢复至游离态。血基质的降解使每日约有20～25毫克的铁离子可供使用。Ferroportin是另一种促进小肠吸收铁质的蛋白质，它会使铁离子离开巨噬细胞，使铁质可被重复利用。
虽然大部分的红血球是在网状内皮系统中被分解，但仍有约10％的分解是发生在血液中。反应后形成含铁的化合物则被送到肝脏中，继续进行分解以利铁的循环利用。

**为什么需要与铁结合的蛋白质**
铁是具有高氧化力的元素，举例来说，游离的二价铁离子会与过氧化氢作用，形成羟基自由基。羟基自由基有很高的活性，会伤害细胞。因此我们需要运铁蛋白、储铁蛋白等等蛋白质来稳定铁离子。此外，人体中的如果有细菌感染，这些细菌会利用游离的铁离子，而生长、增殖。因此把铁与蛋白质结合在一起可以确保，没有细菌可以利用铁，具有免疫上的重要意义。

**运送与利用**
吸收之铁与血浆中的运铁蛋白携带输送到造血组织与全身细胞。每分子运铁蛋白可以携带两个三价铁离子。健康者的运铁蛋白大约有30~40%为与铁结合，其余60~70%则未携铁，可以接受任何来源的铁质。
血浆中可供利用的铁有三种来源：
*由肠道吸收的饮食中的铁质，每日约有0.5~2.0毫克；
*身体内储存的铁质；
*老化红血球在脾脏网状内皮细胞分解而回收之铁，此来源供应最多，每日约有20~25毫克。
约1公克的铁平均分配到身体每个细胞，作为酵素与含铁蛋白的构成分。超过需求之铁会储存在肝脏、脾脏及骨髓。男性储存铁量约0.5~1.5公克，女性储存铁量通常较低约0.3~1.0公克。细胞中储存铁的蛋白质是铁蛋白（铁蛋白）与血铁质（）；血铁质含铁达35%，但较不易释出利用。

**细胞摄铁与恒定机制**
铁营养在体内的运输需要靠运铁蛋白，但必须要从二价离子氧化成三价才能与运铁蛋白结合。在人体内，由两种蛋白质完成这件工作，分别是在小肠细胞中发现的希菲斯特蛋白( Hephaestus是希腊火神的名字 )，与全身都有的血浆铜蓝蛋白(血浆铜蓝蛋白)。
细胞摄铁机制
运铁蛋白与三价铁离子的结合力非常高（1023 M-1 在 pH 7.4下），但当酸碱值（pH值）下降时，亲和力就会降低。因此当带有两个铁离子的运铁蛋白（又称饱和运铁蛋白）与细胞膜上之运铁蛋白受器（转铁蛋白受体）结合后，细胞膜形成囊泡以胞饮作用（胞饮作用）送到细胞质中，囊泡膜上氢离子泵（）会以主动运输将氢离子输入，使泡内pH值降到5.5，以利铁离子脱离运铁蛋白。再经由囊泡膜上的运输蛋白与铁离子运输刺激因子（Stimulator of Fe Transport，SFT）送出到细胞质中，暂时储存于储铁蛋白（ferritin）中以供利用。
细胞上运铁蛋白受器及其内储铁蛋白的数量，会受细胞内含铁量的调控。当铁含量减少时，运铁蛋白受器的数量增多，自细胞外运入更多的铁离子；同时储铁蛋白的数量降低，减少细胞内铁的储存。
含铁量需透过铁反应蛋白（, IRP）作用，调控运铁蛋白受器及储铁蛋白的数量。细胞内含铁量会影响铁反应蛋白的功能，使其可参与不同的生理作用。当含铁量高时，铁反应蛋白具有作为柠檬酸循环(Citrate acid cycle)中乌头酸酶(顺乌头酸酶)的活性；但当含铁量低时，铁反应蛋白便会和铁反应单位(, IRE)结合。铁反应单位
铁反应单位是一段特别的mRNA序列，具二级结构()，当与铁反应蛋白结合后，会使带有这段序列的mRNA更容易或更不易转译出蛋白质。在运铁蛋白受器的mRNA，及储铁蛋白mRNA的5'端未转译区(5'-untranslated region, 5'-UTR)上，均具有铁反应单位。当铁反应蛋白与运铁蛋白受体mRNA上的铁反应单位结合后，可稳定这段mRNA，使其可转译出更多的运铁蛋白受器；然而若铁反应蛋白与储铁蛋白mRNA上的铁反应单位结合，则会抑制这段mRNA表现而减少储铁蛋白的转译。这种经由影响mRNA的稳定性，以控制蛋白质转译量多寡的方式，称为后转录调节(Post-transcriptional regulation)，即调节在mRNA转录后进行。细胞借由这种方式，便得以根据其内铁含量的多寡，调控相关蛋白质的表现以符合所需。
恒定机制

**生化功能与含铁蛋白质**

**血红蛋白**
血红蛋白（hemoglobin）由4个血红素（heme）和4条多肽链（polypeptide）组成，存在红血球中，负责携带血液中98.5%的氧气。铁存在血红素的中央，负责与氧分子结合。血红蛋白是每一条多肽链和一个血红素分子相连。血红素是含铁的原卟啉（）衍生物。原卟啉是环状化合物，由四个次甲基（methenyl bridge，—CH—）连接的吡咯环（pyrrole ring）所组成。铁与每个吡咯环上的氮原子形成键结之外，还有两个配位键，一个与蛋白质中组胺酸的氮原子键结，另一个与氧分子结合。血红蛋白与氧的亲合力受血中氧分压与pH值之影响，氧压高时亲合力大，故在肺部与氧结合；氧压小时亲合力小，故可在组织释出氧以供利用。

**肌红蛋白**
肌红蛋白的组成与血红蛋白（hemoglobin）类似，不过只含一条肽链与一个血红素。存在肌肉细胞（肌细胞）的细胞质中，可以加速氧分子扩散到肌肉细胞内细胞质与粒线体的速率。

**细胞色素**
细胞色素是以原血红素为辅基的酵素，催化氧化还原反应。电子传递链中有细胞色素b和细胞色素c，负责传递单个电子，利用铁的氧化态改变，接受并释出电子，使氧分子还原成水。其他细胞色素还有细胞色素b5、细胞色素P450家族等。

**铁硫蛋白**
铁硫蛋白以铁硫聚基（铁硫簇）为辅基，催化氧化还原反应，也参与电子传递。电子传递链中的铁硫蛋白有：NADH脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、辅酶Q-细胞色素c还原酶，或称细胞色素复合物bc1，cytochrome bc1 complex，或复合体III）。在这些酵素中，铁都扮演着携带氧气和转移电子的角色。

**血铁质**
hemosiderin（hemosiderin）是另外一种储存铁的蛋白质。血铁质被认为是储铁蛋白被分解后的最终产物：随着时间，储铁蛋白会聚集在一起，最后被溶小体胞噬而分解。血铁质由不定形且变性的的蛋白质与脂质所组成，其中散布着氧化的铁分子。在累积过多铁离子的细胞中，溶小体所累积的大量血铁质可被普鲁士蓝染色所观察到。尽管这是铁细胞储存的最终阶段，其仍能与可溶的铁离子平衡，最高血铁质可以含50%的铁于其中，惟其释出速度，较储铁蛋白慢。

**缺乏与过量**

**缺铁性贫血**
缺铁性贫血（缺铁性贫血）是最为人熟知的铁缺乏症，由于血红蛋白浓度降低，而且红血球细胞体积变小且形状不规则，又称为低色素小球性贫血（）。症状包括：面色苍白、胃口不佳、头晕、疲倦、畏寒等。贫血发生时，表示缺铁已经有一段时间了，必须由医生开立高剂量之铁补充剂予以治疗。缺铁风险高的族群主要是生育年龄妇女、孕妇、婴幼儿、青春期少年。预防贫血应该摄取含铁丰富的食物。贫血的标准通常采用世界卫生组织的建议：

**血铁沉积症**
HFE遗传性血色病是一种遗传性疾病，白人的发生率约每300-400人有一位，亚洲人则很少。患者的小肠铁吸收调节异常，铁吸收率比一般人高，随着年纪增长，体内铁会快速累积在肝脏、骨髓、胰脏等组织。早期病征类似风湿，严重后伤及组织而有多种并发症，包括肝脏纤维化、硬化、甚至肝癌，胰脏无法分泌胰岛素而成糖尿病。目前仍缺乏预防性的筛检方法，治疗方式为定期放血及服药排铁。

**参考文献**

**外部连结**
 WHO Iron deficiency anemia-  WHO Global Database on Anemia date=20200813065734 -  绿茶让铁难吸收fix-attempted=yes