Abiraterone acetate

Abiraterone acetate, được bán dưới các nhãn hiệu Zytiga, Yonsa và một số tên gọi khác, là một antiandrogen được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Nó được chỉ định đặc biệt để sử dụng kết hợp với corticosteroid như prednison để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn (mCRPC) và trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với cắt tinh hoàn nguy cơ di căn cao (mCSPC). Nó được dùng bằng đường uống một lần mỗi ngày khi bụng đói. Một công thức khác là Yonsa, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn, với liều thấp hơn.
Tác dụng phụ của abiraterone acetate bao gồm mệt mỏi, đau khớp, tăng huyết áp, buồn nôn, phù, hạ kali máu, bốc hỏa, tiêu chảy, nôn mửa, ho, nhức đầu, thiếu glucocorticoid, tăng aldosterone và nhiễm độc gan. Thuốc là một chất ức chế tổng hợp androgen - cụ thể là chất ức chế CYP17A1 - và do đó ức chế sản xuất nội tiết tố androgen như testosterone và dihydrotestosterone trong cơ thể. Làm như vậy, nó ngăn chặn tác động của các hormone này trong tuyến tiền liệt và các nơi khác trong cơ thể. Abiraterone acetate là một tiền chất của abiraterone.
Abiraterone acetate được mô tả lần đầu tiên vào năm 1993 và được giới thiệu sử dụng trong y tế vào năm 2011. Nó đã được phê duyệt để điều trị mCRPC vào năm 2011 và sau đó đã được phê duyệt để điều trị mCSPC vào năm 2018. Thuốc được bán trên thị trường rộng rãi trên toàn thế giới. Nó có sẵn như là một loại thuốc gốc từ Apotex Corp, với chi phí tương tự.

**Sử dụng trong y tế**

**Ung thư tuyến tiền liệt**
Abiraterone acetate được chỉ định để sử dụng kết hợp với prednison, một loại corticosteroid, như một phương pháp điều trị cho mCRPC (trước đây gọi là ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone hoặc kháng hormone). Đây là một dạng ung thư tuyến tiền liệt không đáp ứng với điều trị thiếu hụt androgen đầu tiên hoặc điều trị bằng thuốc đối kháng thụ thể androgen. Abiraterone acetate đã nhận được phê duyệt của FDA (28 tháng 4 năm 2011), EMA (23 tháng 9 năm 2011), MHRA (5 tháng 9 năm 2011) và TGA (1 tháng 3 năm 2012) cho chỉ định này. Ở Úc, nó được bảo hiểm bởi Chương trình Phúc lợi Dược phẩm khi được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn và được kết hợp với prednison/prednisolone (tùy theo các điều kiện như bệnh nhân hiện không được hóa trị liệu, kháng hoặc không dung nạp docetaxel, có tình trạng thể trạng theo phân loại của WHO Tác dụng phụ theo tần suất: 
Rất phổ biến (tần suất> 10%): colwidth=18em- Nhiễm trùng đường tiểu- Hạ kali máu- Tăng huyết áp- Tiêu chảy- Phù ngoại vi
Phổ biến (tần suất 1-10%): colwidth=18em- Tăng triglycerid máu- Nhiễm trùng huyết- Suy tim- Đau thắt ngực- Rối loạn nhịp- Rung nhĩ- Nhịp tim nhanh- Chứng khó tiêu- Phát ban- Alanine aminotransferase tăng- Aspartate aminotransferase tăng- Rạn nứt xương- Huyết niệu
Không phổ biến (tần suất 0,1-1%):- Suy thượng thận - Bệnh cơ - Tiêu cơ vân
Hiếm (tần suất 50|nồng độ ức chế nửa đối đa = 2,5 nM) mạnh hơn sự ức chế hoạt tính 17,20-lyase (nồng độ ức chế nửa đối đa = 15 nM)  được biểu hiện ở các mô khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17A1 xúc tác cho hai phản ứng tuần tự: (a) Chuyển hóa pregnenolone và progesterone thành các dẫn xuất 17α-hydroxy của chúng bằng hoạt tính 17α-hydroxylase của nó, (b) chuyển hóa 17-hydroxypregnenolone thành dehydroepiandrosterone (DHEA) và chuyển hóa 17-hydroxyprogesterone thành androstenedione bằng hoạt tính 17,20-lyase. DHEA và androstenedione là các androgen và là tiền chất của testosterone. Ức chế hoạt động CYP17A1 của abiraterone acetate do đó làm giảm mức độ trong hệ tuần hoàn của các androgen như DHEA, testosterone và dihydrotestosterone (DHT). Abiraterone acetate, thông qua chất chuyển hóa abiraterone, có khả năng làm giảm mức testosterone tuần hoàn xuống dưới 1 ng/dL (nghĩa là không thể phát hiện) khi được bổ sung cho việc cắt tinh hoàn. Các nồng độ này thấp hơn đáng kể so với nồng độ đạt được chỉ bằng cách cắt tinh hoàn (~ 20 ng/dL). Việc bổ sung abiraterone acetate với cắt tinh hoàn đã làm giảm lượng DHT 85%, DHEA từ 97 đến 98% và androstenedione 77 đến 78% so với chỉ cắt tinh hoàn. Cũng do tác dụng ức chế androgen nên abiraterone acetate làm giảm trọng lượng của tuyến tiền liệt, túi tinh và tinh hoàn.
Abiraterone cũng hoạt động như một chất đối kháng một phần của thụ thể androgen (AR) và là chất ức chế các enzyme 3β-hydroxapseoid dehydrogenase (3β-HSD), CYP11B1 (steroid 11β-hydroxylase), CYP21A2 (Steroid 21-hydroxylase) CYP450 (ví dụ, CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4). Ngoài abiraterone, một phần hoạt động của thuốc đã được tìm thấy là do một chất chuyển hóa có hiệu lực mạnh hơn, δ 4 -abiraterone (D4A), được hình thành từ abiraterone thông qua 3β-HSD. D4A là một chất ức chế CYP17A1, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase / Δ 5-4 isomerase, và 5α-reductase, và cũng được báo cáo là hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh của AR ở mức độ có thể so sánh với chất đối kháng mạnh enzalutamide. Tuy nhiên, một sản phẩm chuyển hóa của D4A, 3-keto-5α-abiraterone, là chất chủ vận AR, và thúc đẩy tiến triển ung thư tuyến tiền liệt. Sự hình thành của nó có thể bị chặn bằng cách sử dụng đồng thời dutasteride, một chất ức chế 5α-reductase mạnh và chọn lọc.

**Hoạt động estrogen**
Đã có sự quan tâm trong việc sử dụng abiraterone acetate để điều trị ung thư vú do khả năng hạ thấp mức estrogen. Tuy nhiên, abiraterone đã được tìm thấy hoạt động như một chất hoạt hóa trực tiếp của thụ thể estrogen và gây ra sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú người trong ống nghiệm. Nếu abiraterone acetate được sử dụng trong điều trị ung thư vú, nó nên được kết hợp với một chất đối kháng thụ thể estrogen như Fulvestrant. Mặc dù có đặc tính chống ung thư và estrogen, abiraterone acetate dường như không tạo ra nở vú như một tác dụng phụ.

**Các hoạt động khác**
Do ức chế sinh tổng hợp glucocorticoid, abiraterone acetate có thể gây thiếu hụt glucocorticoid, chứng tăng aldosterone và các tác dụng phụ liên quan. Đây là lý do tại sao thuốc được kết hợp với prednison, một corticosteroid, phục vụ như một phương tiện thay thế glucocorticoid và ngăn ngừa tăng aldosterone.
Abiraterone acetate, cùng với galeterone, đã được xác định là một chất ức chế sulfotransferase (SULT2A1, SULT2B1b, SULT1E1), tham gia vào sulfat hóa DHEA và các steroid cùng các hợp chất nội sinh khác, với các giá trị Ki trong phạm vi tiểu vi phân tử.

**Dược động học**
Sau khi uống, abiraterone acetate, dạng tiền dược trong chế phẩm thương mại, được chuyển thành dạng hoạt động, abiraterone. Chuyển đổi này có khả năng là qua trung gian esterase và không qua trung gian CYP. Uống cùng với thực phẩm làm tăng sự hấp thụ của thuốc và do đó có khả năng dẫn đến phơi nhiễm tăng và biến đổi cao; Thuốc nên được uống khi bụng đói ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn. Thuốc có liên kết với protein cao (> 99%) và được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4 và SULT2A1 thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Thuốc được bài tiết qua phân (~88%) và nước tiểu (~5%), và có thời gian bán hủy cuối cùng là 12 ± 5 giờ.

**Hóa học**
Abiraterone acetate, còn được gọi là 17-(3-pyridinyl) androsta-5,16-dien-3β-ol acetate, là một steroid androstane tổng hợp và là một dẫn xuất của androstadienol (androsta-5,16-dien-3β-ol), một pheromone nội sinh. Nó đặc biệt là một dẫn xuất của androstadienol với một vòng pyridin được gắn ở vị trí C17 và một este axetat gắn vào nhóm hydroxyl C3β. Abiraterone acetate là este acetate C3β của abiraterone.

**Lịch sử**
Đầu những năm 1990, Mike Jarman, Elaine Barrie và Gerry Potter thuộc Trung tâm Điều trị Ung thư của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Vương quốc Anh tại Viện Nghiên cứu Ung thư ở London đã bắt đầu phát triển các phương pháp điều trị thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Với mô hình ức chế tổng hợp androgen không steroid ketoconazole như một mô hình, họ đã phát triển abiraterone, nộp bằng sáng chế vào năm 1993 và xuất bản bài báo đầu tiên mô tả nó vào năm sau. Quyền thương mại hóa thuốc đã được giao cho BTG, một công ty chăm sóc sức khỏe chuyên khoa có trụ sở tại Anh. BTG sau đó đã cấp phép sản phẩm cho Cougar Biotech, bắt đầu phát triển sản phẩm thương mại. Năm 2009, Cougar được Johnson & Johnson mua lại, công ty đã phát triển và bán sản phẩm thương mại và đang tiến hành các thử nghiệm lâm sàng liên tục để mở rộng sử dụng lâm sàng.
Abiraterone acetate đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 28 tháng 4 năm 2011. Thông cáo báo chí của FDA đã đề cập đến một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trong đó sử dụng abiraterone acetate có liên quan đến tỷ lệ sống trung bình là 14,8 tháng so với 10,9 tháng với giả dược; nghiên cứu đã được dừng lại sớm vì kết quả thành công. Abiraterone acetate cũng được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cấp phép. Cho đến tháng 5 năm 2012, Viện Y tế và Ưu tú Lâm sàng Quốc gia (NICE) đã không khuyến nghị sử dụng thuốc trong NHS với các lý do liên quan tới chi phí-hiệu quả. Quan điểm này đã bị đảo ngược khi nhà sản xuất nộp các mức chi phí sửa đổi. Việc sử dụng hiện chỉ giới hạn ở nam giới đã nhận một chế độ hóa trị liệu có chứa docetaxel. Vào tháng 5 năm 2019, Tòa phúc thẩm Liên bang Hoa Kỳ đã giữ nguyên quyết định của Hội đồng xét xử bằng sáng chế và Hội đồng phúc thẩm vô hiệu hóa bằng sáng chế về thuốc trị ung thư tuyến tiền liệt của Johnson & Johnson Zytiga.

**Xã hội và văn hoá**

**Tên gốc**
Abiraterone acetate là tên gốc của thuốc và Tên phê chuẩn của Hoa Kỳ, Tên phê chuẩn của Anh và Tên chấp nhận của Nhật Bản, trong khi abiraterone là Tên không độc quyền quốc tế và Tên phê chuẩn của Anh của abiraterone, dạng khử hoạt tính của nó. Abiraterone acetate còn được biết đến với tên mã phát triển CB-7630 và JNJ-212082, trong khi CB-7598 là tên mã phát triển của abiraterone.

**Tính khả dụng**
Abiraterone acetate được bán rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm ở Hoa Kỳ, Canada, Vương quốc Anh, Ireland, những nơi khác ở Châu Âu, Úc, New Zealand, Châu Mỹ Latinh, Châu Á và Israel.

**Xem thêm**
 Danh sách các tác nhân nội tiết tố nam đang điều tra

**Tham khảo**

**Liên kết ngoài**
  Zytiga (abiraterone acetate) - Trang web chính thức -  Abiraterone acetate - AdisInsight
Thể loại:Dược học