Hydroxyprogesterone caproate

Hydroxyprogesterone caproate (OHPC), được bán dưới tên thương hiệu Proluton và Makena, là một loại thuốc proestin được sử dụng để ngăn ngừa sinh non ở phụ nữ mang thai có tiền sử bệnh và điều trị rối loạn phụ khoa. Nó cũng đã được điều chế kết hợp với estrogen cho các chỉ định khác nhau (tên thương hiệu Gravibinon và Primosiston) và là một hình thức kiểm soát sinh sản tiêm lâu dài (tên thương hiệu Chinese Injectable No. 1). Nó không được sử dụng bằng miệng và thay vào đó được tiêm bằng cơ bắp hoặc mỡ, thường là một lần mỗi tuần đến một lần mỗi tháng tùy theo chỉ định.
OHPC thường được dung nạp tốt và tạo ra ít tác dụng phụ. Phản ứng tại chỗ tiêm như đau và sưng là tác dụng phụ phổ biến nhất của OHPC. Thuốc có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường thai kỳ khi sử dụng ở phụ nữ mang thai. OHPC là một progestin, hoặc một tổng hợp progestogen, và do đó là một chất chủ vận của thụ thể progesterone, các mục tiêu sinh học của progestogen như progesterone. Nó có một số hoạt động antimineralocorticoid và không có hoạt động nội tiết tố quan trọng khác. Thuốc cho thấy một số khác biệt từ progesterone tự nhiên.
OHPC được phát hiện vào năm 1953 và được giới thiệu sử dụng trong y tế vào năm 1954 hoặc 1955. Nó được bán trên thị trường Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Delalutin và trên khắp châu Âu dưới tên thương hiệu Proluton. Thuốc đã bị ngừng sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 1999. Tuy nhiên, OHPC sau đó đã được giới thiệu lại ở Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Makena để điều trị sinh non vào năm 2011  Do giá tăng rất cao, một cuộc tranh cãi về giá đã xảy ra ở đất nước này. OHPC trước đây có sẵn với chi phí thấp từ các nhà thuốc tây ở Hoa Kỳ, nhưng điều này đã bị cấm vào năm 2016. 3

**Sử dụng trong y tế**

**Sinh non**
Việc sử dụng OHPC trong thai kỳ để ngăn ngừa sinh non ở phụ nữ có tiền sử sinh non trong khoảng từ 20 tuần đến 36 tuần và 6 ngày được Hiệp hội Phòng khám Y khoa dành cho bà mẹ đưa ra vào tháng 5 năm 2012 như là bằng chứng cấp I và III, Đề nghị cấp A. Bằng chứng cấp I đề cập đến một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát được cung cấp đúng cách, và bằng chứng cấp III là hỗ trợ từ ý kiến chuyên gia, trong khi khuyến nghị cấp A cho rằng khuyến nghị được đưa ra dựa trên bằng chứng khoa học tốt và nhất quán. OHPC 250 mg IM hàng tuần tốt nhất là bắt đầu từ 16 Tuần20 cho đến 36 tuần được khuyến nghị. Ở những phụ nữ này, nếu siêu âm cổ tử cung siêu âm rút ngắn xuống A.  Theo đó, OHPC không được cho là có các hoạt động neurosteroid của progesterone hoặc tác dụng an thần liên quan của nó.
Liên quan đến enzyme cytochrome P450, OHPC không ảnh hưởng đến CYP1A, CYP2D6, CYP2C9, hoặc CYP3A4, nhưng là một inducer khiêm tốn của CYP2C19.

**Dược động học**
Nồng độ OHPC sau khi tiêm bắp đơn là 1.000   mg OHPC ở năm phụ nữ bị ung thư nội mạc tử cung.
Nồng độ OHPC trong suốt một tháng sau liều cuối cùng sau khi điều trị liên tục với 250   mg OHPC mỗi tuần bằng cách tiêm bắp ở phụ nữ mang thai có thai đơn.

**Hấp thu**
Ở động vật, khả dụng sinh học của OHPC khi tiêm bắp là gần 100%, nhưng sinh khả dụng đường uống của nó rất thấp ở mức dưới 3%. Ở phụ nữ, 70   OHPC uống / ngày có hiệu lực nội mạc tử cung tương tự như 70 mg/ngày uống OHPA và 2,5   mg/ngày medroxyprogesterone axetat, chỉ ra rằng OHPC và OHPA đường uống có hiệu lực thấp hơn gần 30 lần so với medroxyprogesterone acetate qua đường uống. Do hiệu lực đường uống thấp, OHPC đã không được sử dụng qua đường uống và thay vào đó được sử dụng bằng cách tiêm bắp. Tuy nhiên, một công thức mới của OHPC (tên mã phát triển LPCN-1107) đang được phát triển và đã được chứng minh là có hiệu quả, mặc dù nó cần dùng hai lần một ngày trong một nghiên cứu lâm sàng.
Hiệu ứng kho chứa xảy ra khi OHPC được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, do đó thuốc có thời gian tác dụng kéo dài. Sau khi tiêm bắp đơn 1.000   mg OHPC ở năm phụ nữ bị ung thư nội mạc tử cung, nồng độ OHPC cao nhất là 27,8 ± 5,3 ng / mL và thời gian đạt nồng độ cực đại là 4,6 ± 1,7 (3-7) ngày   Theo dõi 13 tuần sử dụng liên tục 1.000 mg OHPC mỗi tuần, mức độ máng của OHPC là 60,0 ± 14   ng / mL. Các thông số dược động học của 250   mg OHPC mỗi tuần một lần bằng cách tiêm bắp cũng đã được nghiên cứu ở phụ nữ mang thai có thai đơn và đa thai (sinh đôi và sinh ba). Mức độ ổn định của thuốc đạt được trong vòng 4 đến 12   tuần hành chính ở phụ nữ mang thai. Thời gian tác dụng sinh học lâm sàng của OHPC bằng cách tiêm bắp cũng đã được nghiên cứu ở phụ nữ. Một mũi tiêm bắp từ 65 đến 500   mg OHPC trong dung dịch dầu đã được tìm thấy có thời gian tác dụng từ 5 đến 21   ngày về mặt hiệu quả trong tử cung và nhiệt độ cơ thể ở phụ nữ.

**Phân phối**
OHPC liên kết rộng rãi với protein huyết tương, trong đó bao gồm albumin. Không giống như progesterone và 17α-hydroxyprogesterone, OHPC có ái lực rất thấp với globulin gắn với corticosteroid (ít hơn 0,01% so với cortisol). Progesterone và 17α-hydroxyprogesterone có ái lực thấp với globulin gắn hormone sinh dục, và vì lý do này, chỉ một phần rất nhỏ trong số chúng (dưới 0,5%) liên kết với protein này trong tuần hoàn.

**Chuyển hóa**
OHPC dường như được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 enzym CYP3A4 và CYP3A5. Nó cũng có thể được chuyển hóa bởi CYP3A7 trong gan của thai nhi và nhau thai. Không giống như progesterone, OHPC không được chuyển hóa bởi các enzyme biến đổi steroid truyền thống và không hình thành các chất chuyển hóa tương tự. Sự chuyển hóa của OHPC là bằng cách khử, hydroxyl hóa và liên hợp, bao gồm glucuronidation, sulfation và acetyl hóa. Este caproate của OHPC không bị phân cắt trong quá trình trao đổi chất, vì vậy 17α-hydroxyprogesterone không được hình thành từ OHPC. Như vậy, OHPC không phải là tiền chất của 17α-hydroxyprogesterone, cũng không phải progesterone.
OHPC đã được phát hiện có thời gian bán hủy là 7,8   ngày khi tiêm bắp trong công thức gốc dầu cho phụ nữ không mang thai. Tổng thời lượng của nó được cho là từ 10 đến 14   ngày, dài hơn nhiều so với thời gian dùng progesterone tiêm bắp trong công thức dầu (2 đến 3 ngày). Ở phụ nữ mang thai, thời gian bán hủy của OHPC dường như dài hơn, khoảng 16 hoặc 17 ngày  Tuy nhiên, ở những phụ nữ mang thai song sinh thay vì độc thân, thời gian bán hủy của OHPC được tìm thấy ngắn hơn mức này, ở mức 10   ngày  OHPC đã được phát hiện ở phụ nữ mang thai lên đến 44   ngày sau liều cuối cùng 

**Thải trừ**
OHPC được thải trừ 50% trong phân và 30% trong nước tiểu khi tiêm bắp cho phụ nữ mang thai. Cả steroid tự do và liên hợp được bài tiết bởi các tuyến này, với các liên hợp nổi bật hơn trong phân.

**Con đường**
OHPC đã được phát hiện sở hữu dược động học tương tự, bao gồm mức đỉnh, thời gian đến mức đỉnh, mức dưới đường cong (nghĩa là phơi nhiễm toàn bộ) và nửa đời thải trừ, bằng cách tiêm bắp hoặc tiêm tự động dưới da. Tuy nhiên, có tỷ lệ đau tại chỗ tiêm cao hơn khi tự động tiêm dưới da so với tiêm bắp (37,3% so với 8,2%).

**Thú y**
Dược động học của OHPC trong các động vật móng guốc khác nhau bao gồm gia súc, trâu, cừu và dê đã được nghiên cứu.

**Hóa học**
OHPC, còn được gọi là 17α-hydroxyprogesterone caproate hoặc như 17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dione 17α-hexanoate, là một tổng hợp pregnane steroid và một phái sinh của progesterone. Nó là đặc biệt một dẫn xuất của 17α-hydroxyprogesterone với một hexanoate (caproate) este ở vị trí C17α. Chất tương tự của OHPC bao gồm các dẫn xuất khác 17α-hydroxyprogesterone như algestone acetophenide (dihydroxyprogesterone acetophenide), chlormadinone axetat, cyproterone axetat, hydroxyprogesterone axetat, hydroxyprogesterone heptanoate, medroxyprogesterone axetat, và megestrol axetat, cũng như caproate este caproate chlormadinone, gestonorone caproate (norhydroxyprogesterone caproate), medroxyprogesterone caproate, megestrol caproate và methenmadinone caproate.

**Tổng hợp**
Tổng hợp hóa học của OHPC đã được mô tả. 6

**Lịch sử**
Cùng với hydroxyprogesterone axetat, OHPC được phát triển bởi Karl Junkmann của Schering AG vào năm 1953 và được báo cáo đầu tiên bởi ông trong tài liệu y khoa vào năm 1954. Nó được báo cáo lần đầu tiên bán ở Nhật Bản vào năm 1954 hoặc 1955, và sau đó được giới thiệu là Delalutin ở Hoa Kỳ vào năm 1956. Do thời gian dài hơn nhiều so với progesterone tiêm, OHPC đã thay thế phần lớn progesterone trong thực hành lâm sàng vào năm 1975. Sau nhiều thập kỷ sử dụng, Squibb, nhà sản xuất, đã tự nguyện rút sản phẩm Delalutin tại Hoa Kỳ vào năm 1999. Mối quan tâm mới đối với OHPC ở Hoa Kỳ đã được khơi dậy bằng một nghiên cứu lớn do NIH tài trợ năm 2003 cho thấy OHPC làm giảm nguy cơ sinh non ở những phụ nữ mang thai có nguy cơ được lựa chọn. Với dữ liệu theo dõi cho thấy không có bằng chứng về tác dụng có hại đối với con cái, FDA đã phê duyệt loại thuốc này, do KV Dược tài trợ là Makena, là một loại thuốc mồ côi vào tháng 2 năm 2011 để giảm nguy cơ sinh non ở phụ nữ trước khi mang thai 37 tuần với một thai nhi đã sinh ít nhất một lần sinh non trước đó.

**Xã hội và văn hoá**

**Tên gốc**
Hydroxyprogesterone caproate là tên gốc của OHPC và International Nonproprietary Name, United States Adopted Name, British Approved Name và Japanese Accepted Name, trong khi hydroxyprogesterone hexanoate là British Approved Name trước đây của nó.
OHPC thường bị gắn nhãn sai và nhầm lẫn với progesterone và 17α-hydroxyprogesterone. Không nên nhầm lẫn với hydroxyprogesterone axetat, hydroxyprogesterone heptanoate hoặc medroxyprogesterone axetat.

**Tên biệt dược**
OHPC được bán trên toàn thế giới dưới nhiều tên biệt dược bao gồm Proluton, Proluton Depot và Makena (Hoa Kỳ), cùng với nhiều biệt dược khác. Nó cũng trước đây được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu bao gồm Delalutin, Prodrox và Hylutin trong số những người khác, nhưng các công thức này đã bị ngưng. Nó đã được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Gravibinon và Thuốc tiêm số 1 (hoặc thuốc tiêm số 1 Trung Quốc) kết hợp với estradiol valerate  và dưới tên thương hiệu Primosiston kết hợp với estradiol benzoate.

**Tính khả dụng**
Được biết đến có sẵn OHPC ở các quốc gia trên toàn thế giới (kể từ tháng 8 năm 2018). Một mình là OHPC như một loại thuốc độc lập. Với E2 là sự kết hợp với một ester estradiol. Ngưng không còn nữa.
OHPC được bán trên thị trường Hoa Kỳ và khắp Châu Âu, Châu Á và Trung và Nam Mỹ. Nó đáng chú ý là không có sẵn ở Canada, Vương quốc Anh, New Zealand hoặc Nam Phi và chỉ có các công thức thú y có sẵn ở Úc. OHPC cũng được bán trên thị trường kết hợp với estradiol valerate dưới dạng thuốc ngừa thai tiêm kết hợp ở một số quốc gia bao gồm Nam Mỹ, México, Nhật Bản và Trung Quốc. Nó đã được bán trên thị trường như là một chế phẩm tiêm kết hợp với estradiol benzoate ở một số nước là tốt.

**Tranh cãi về giá**
Với việc chỉ định OHPC là thuốc mồ côi của FDA và sự chấp thuận của Makena vào năm 2011, giá của OHPC ở Hoa Kỳ sẽ tăng từ 15 1,500 cho một liều duy nhất, hoặc từ khoảng 300 đến giữa 25,000 và 30,000 cho một tháng điều trị thông thường. Đây là khoảng tăng gấp 100 lần chi phí, với "lợi ích lâm sàng bổ sung tối thiểu" và là một chiến lược giá bị chỉ trích mạnh mẽ. Sau đó, FDA đã tuyên bố rằng các nhà thuốc tây có thể tiếp tục bán OHPC với chi phí thông thường khoảng 10 đến 20 mỗi liều mà không sợ bị trả thù. KV Dược cũng đã chọn giảm giá Makena xuống còn 690 mỗi liều. OHPC tiếp tục có sẵn với chi phí thấp từ các nhà thuốc tây cho đến cuối năm 2016, sau thời gian đó, FDA đã công bố các tài liệu hướng dẫn mới cấm các nhà thuốc tây bán sản phẩm là "bản sao" của các sản phẩm thuốc có bán trên thị trường.

**Nghiên cứu**
OHPC đã được nghiên cứu bởi Schering để sử dụng như một biện pháp tránh thai tiêm chỉ có proestogen với liều 250 đến 500 mg mỗi tháng một lần bằng cách tiêm bắp nhưng sản xuất kiểm soát chu kỳ kém ở những liều này và không bao giờ được bán trên thị trường.
OHPC tự nó đã được tìm thấy có rất ít hoặc không có hiệu quả trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ. Ngược lại, sự kết hợp của estradiol valerate và OHPC đã được tìm thấy là có hiệu quả trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ. Nghiên cứu ban đầu dựa trên dữ liệu lâm sàng hạn chế báo cáo rằng tỷ lệ đáp ứng ung thư vú với sự kết hợp của estradiol val Cả và OHPC dường như lớn hơn so với chỉ dùng estrogen (35% so với 50%). Tuy nhiên, nghiên cứu tiếp theo sử dụng progestin gestonorone caproate có liên quan nhưng mạnh hơn cho thấy rằng sự kết hợp giữa estradiol val Cả và gestonorone caproate có hiệu quả không khác biệt đáng kể so với estrogen đơn thuần trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ.
Một công thức mới của OHPC (tên mã phát triển LPCN-1107) đang được phát triển để ngăn ngừa chuyển dạ sinh non. Kể từ tháng 9 năm 2017, đó là trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II hoặc III cho chỉ định này.

**Xem thêm**
 Estradiol valerate/hydroxyprogesterone caproate - Estradiol benzoate/hydroxyprogesterone caproate - Estradiol dipropionate/hydroxyprogesterone caproate

**Tham khảo**

**Đọc thêm**
 pmid=15863556- pmid=19749671- pmid=21888448- pmid=22120850- pmid=22773279- pmid=23643669- pmid=25256193- pmid=25659469- pmid=26558340- pmid=27105940- pmid=27546354- pmid=28369874- pmid=28947068
Thể loại:Ester