การลดและการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์

ในบริบททางชีววิทยาเกี่ยวกับผลผลิตของยีน การลดองค์ประกอบของเซลล์ (downregulation) เป็นกระบวนการที่เซลล์ลดปริมาณองค์ประกอบของเซลล์ เช่น อาร์เอ็นเอหรือโปรตีน เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าภายนอก
กระบวนการคู่กันที่เพิ่มองค์ประกอบของเซลล์เรียกว่า การเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์ (upregulation)
ตัวอย่างของการลดองค์ประกอบของเซลล์ก็คือการลดการแสดงออกของหน่วยรับ (receptor) อย่างหนึ่งโดยเฉพาะ เพื่อตอบสนองต่อการทำงานเพิ่มขึ้นของหน่วยรับเนื่องกับโมเลกุลหนึ่ง ๆ เช่น ฮอร์โมนหรือสารสื่อประสาท ซึ่งลดความไวการตอบสนองของเซลล์ต่อโมเลกุลนั้น ๆ
นี่เป็นตัวอย่างของกลไกป้อนกลับเชิงลบเฉพาะที่
ตัวอย่างของการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์ก็คือการตอบสนองของเซลล์ตับเมื่อได้รับสารประกอบที่ปกติไม่มีในสิ่งมีชีวิต เช่น dioxin (ชื่อเต็ม polychlorinated dibenzodioxins)
ในกรณีนี้ เซลล์ตับจะเพิ่มการผลิตเอนไซม์ cytochrome P450 ซึ่งอาจเพิ่มการสลายโมเลกุลเช่นนี้
การลดหรือการเพิ่มอาร์เอ็นเอหรือโปรตีนอาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงแบบอีพีเจเนติกส์
ซึ่งอาจจะถาวรหรือกึ่งถาวรในลูกหลานของเซลล์ร่างกาย (somatic cell)
การเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์เช่นนี้อาจทำให้การแสดงออกของอาร์เอ็นเอหรือโปรตีนไม่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าภายนอกอีกต่อไป
เช่นที่เกิดในกระบวนการติดยาหรือการเกิดเนื้อมะเร็ง

**การลดและการเพิ่มหน่วยรับของเซลล์**
เซลล์ที่ยังมีชีวิตทั้งหมดสามารถรับและประมวลสัญญาณ (เคมี) ที่เกิดนอกเซลล์ อาศัยโปรตีนที่เรียกว่าหน่วยรับ (receptor) ซึ่งมักฝังอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์โดยปรากฏที่ผิว
เมื่อสัญญาณเช่นนี้ทำปฏิกิริยากับหน่วยรับ ก็เท่ากับบอกให้เซลล์ทำอะไรอย่างใดอย่างหนึ่ง เช่น แบ่งเซลล์ ตาย หรือให้ผลิตสาร ปล่อยให้สารเข้าในเซลล์ หรือปล่อยให้สารออกมาจากเซลล์
สมรรถภาพของเซลล์ในการตอบสนองต่อสัญญาณเคมีเช่นนี้อาศัยหน่วยรับที่สามารถรับสัญญาณนั้นได้
ยิ่งมีหน่วยรับต่อสัญญาณเคมีหนึ่ง ๆ เท่าไร เซลล์ก็จะตอบสนองต่อสัญญาณนั้นมากขึ้นเท่านั้น
หน่วยรับสามารถสร้าง คือแสดงออก อาศัยคำสั่งในดีเอ็นเอของเซลล์ สามารถเพิ่มผ่านกระบวนการ upregulation เมื่อสัญญาณอ่อน หรือลดลงผ่านกระบวนการ downregulation เมื่อสัญญาแรง
ยังมีระบบลดและเพิ่มหน่วยรับของเซลล์โดยขึ้นอยู่กับความจำเป็นของเซลล์ด้วย
การลดหน่วยรับยังอาจเกิดถ้าหน่วยรับได้รับลิแกนด์มากเกินอยู่เรื่อย ๆ ไม่ว่าจะเป็นลิแกนด์ที่เกิดในร่างกายหรือเป็นยาที่มาจากนอกร่างกาย
ซึ่งทำให้เซลล์ตอบสนองต่อลิแกนด์นั้นน้อยลง (desensitization) หรือทำให้เซลล์กลืนหน่วยรับนั้นเข้าไปในเซลล์ (internalization)
นี่เห็นเป็นปกติในหน่วยรับฮอร์โมนของสัตว์
เทียบกับการเพิ่มหน่วยรับที่มีผลเป็นเซลล์ที่ไวตอบสนองต่อลิแกนด์นั้นมากขึ้น โดยเฉพาะเมื่อได้รับยาที่เป็นปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับ (receptor antagonist)
หรือการไม่ได้ลิแกนด์นั้นนาน ๆ 
สารทำการของหน่วยรับ (receptor agonist) บางอย่างอาจมีผลให้เซลล์ลดจำนวนหน่วยรับนั้น ๆ เทียบกับสารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับที่โดยมากก็จะทำให้เซลล์เพิ่มหน่วยรับนั้น ๆ มากขึ้นอย่างชั่วคราว
ความไม่สมดุลจากการเปลี่ยนแปลงเช่นนี้อาจก่ออาการขาดยาเมื่อหยุดยาที่ได้ใช้มาเป็นเวลานาน
แต่สารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับบางอย่างก็ทำให้หน่วยรับเสียหายเร็วกว่าที่เซลล์จะสามารถเพิ่มหน่วยรับที่ใช้การได้
การเพิ่มและการลดหน่วยรับยังสามารถเกิดตอบสนองต่อพิษหรือฮอร์โมน
ตัวอย่างการเพิ่มหน่วยรับเห็นได้ในช่วงตั้งครรภ์ที่ฮอร์โมนทำให้เซลล์ในมดลูกไวต่อออกซิโตซินมากขึ้น 

**ตัวอย่างการลดหน่วยรับ**
ระดับฮอร์โมนอินซูลินที่เพิ่มขึ้นในเลือดจะจุดชนวนให้ร่างกายลดจำนวนหน่วยรับที่สัมพันธ์กัน
คือเมื่ออินซูลินจับกับหน่วยรับที่ผิวของเซลล์ คอมเพล็กซ์หน่วยรับก็จะผ่านกระบวนการ endocytosis แล้วดูดเข้าไปในเซลล์ แล้วเอนไซม์ของไลโซโซมในเซลล์ก็จะย่อยสลายมันต่อไป
การนำอินซูลินเข้าไปในเซลล์เช่นนี้นอกจากจะเป็นวิถีการย่อยสลายฮอร์โมน ยังเป็นการควบคุมจำนวนหน่วยรับอินซูลินที่ผิวของเซลล์
คือเมื่อฮอร์โมนในเลือดเข้มข้น หน่วยรับอินซูลินที่ผิวของเซลล์จะค่อย ๆ ลดลงเพราะการกลืนหน่วยรับเข้าไปแล้วย่อยสลายเร็วขึ้นเพราะการจับกับฮอร์โมนเพิ่มขึ้น
อัตราการสังเคราะหน่วยรับใหม่ภายในร่างแหเอนโดพลาซึมแล้วแทรกเข้าไปที่เยื่อหุ้มเซลล์จะไม่ทันอัตราการย่อยสลายหน่วยรับ
ในระยะยาว การเสียหน่วยรับอินซูลินที่เซลล์ทำเองเท่ากับลดความไวของเซลล์ต่อความเข้มข้นฮอร์โมนที่สูงขึ้น
กระบวนการนี้สามารถเห็นได้ที่หน่วยรับอินซูลินเช่นที่พบในเซลล์ตับของคนไข้โรคเบาหวานประเภทที่ 2
เพราะระดับกลูโคสของคนน้ำหนักเกินจะสูงขึ้นเซลล์ไอส์เลตออฟลังเกอร์ฮันส์ (หรือ β-cell) ในตับอ่อนจะต้องหลั่งอินซูลินมากกว่าปกติเพื่อให้เลือดกลับคืนสู่ภาวะธำรงดุล
ระดับอินซูลินที่สูงขึ้นเสมอ ๆ ซึ่งตอบสนองต่อระดับกลูโคสที่สูงขึ้นในเลือด จะทำให้หน่วยรับบนเซลล์ตับลดลงทำให้บุคคลนั้นดื้ออินซูลินเพราะเซลล์ไวต่ออินซูลินน้อยลง
ซึ่งเห็นได้ในการสร้างกลูโคสใหม่ (gluconeogenesis) ที่ยังดำเนินต่อไปของตับแม้ระดับกลูโคสจะสูงอยู่แล้ว
นี่เป็นกระบวนการให้ดื้ออินซูลิน ซึ่งต่อไปจะกลายเป็นโรคเบาหวานที่เกิดในวัยผู้ใหญ่
ตัวอย่างอีกอย่างก็คือ โรคเบาจืด (diabetes insipidus) ซึ่งมีอาการเป็นการถ่ายปัสสาวะจาง ๆ ปริมาณมากและหิวน้ำเพิ่ม เพราะไตไม่ไวต่อฮอร์โมน arginine vasopressin ซึ่งเป็นสารควบคุมให้เก็บน้ำในร่างกายอีกต่อไป

**การติดยาเสพติด**
งานศึกษาครอบครัว การรับบุตรบุญธรรม และแฝดได้ระบุว่า มีองค์ประกอบที่สามารถสืบทอดทางพันธุกรรมได้ถึง 50% ในการติดยาเสพติด
ในบุคคลที่อ่อนแอทางพันธุกรรม การได้รับยาเสพติดซ้ำ ๆ ในวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่เป็นเหตุให้ติดยาเพราะลดและเพิ่มการแสดงออกของยีนและไมโครอาร์เอ็นเอโดยเฉพาะ ๆ ที่คงยืนผ่านกระบวนการเปลี่ยนแปลงแบบอีพีเจเนติกส์
ซึ่งพบว่าเกิดที่เขตระบบรางวัลของสมอง เช่นที่ nucleus accumbens

**โรคมะเร็ง**
ความเสียหายต่อดีเอ็นเอดูเหมือนจะเป็นเหตุหลักของโรคมะเร็ง
ถ้ากระบวนการซ่อมดีเอ็นเอแบบแม่นยำ (accurate DNA repair) ไม่เพียงพอ ความเสียหายต่อดีเอ็นเอมักจะสะสมเพิ่มพูนขึ้น
ความเสียหายที่ไม่ได้ซ่อมสามารถเพิ่มความผิดพลาดเหตุการกลายพันธุ์ในช่วงการถ่ายแบบ (DNA replication) เพราะกระบวนการ translesion synthesis
ที่มักคลาดเคลื่อน
ความเสียหายต่อดีเอ็นเอยังสามารถเพิ่มความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์
เนื่องกับความคลาดเคลื่อนช่วงการซ่อมดีเอ็นเอ
การกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์สามารถก่อมะเร็ง 
ดังนั้น การลดและการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์เนื่องกับยีนที่ได้ซ่อม คือที่เปลี่ยนการแสดงออกของยีน น่าจะเป็นเหตุหลักของมะเร็งที่แย่ลง ๆ
งานศึกษาหนึ่งได้สรุปว่า การลดการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีนซ่อมดีเอ็นเอ คือ  O-6-methylguanine-DNA methyltransferase  เกิดในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ 93%, ในมะเร็งกระเพาะอาหาร 88%, ในมะเร็งไทรอยด์ 74%, ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 40-90% และในมะเร็งสมอง 50% reason = removed citation to predatory publisher content
โดยนัยเดียวกัน การลดการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีน LIG4 เกิดในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 82% และการลดการแสดงออกของยีน  Endonuclease VIII-like 1  เกิดในมะเร็งศีรษะและคอ 62% และในมะเร็งปอดประเภท ( non-small-cell lung cancer ) 42%
การเพิ่มการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีนซ่อมดีเอ็นเอ PARP1 และ  Flap structure-specific endonuclease 1  เกิดในโรคมะเร็งหลายอย่าง
PARP1 และ FEN1 เป็นยีนจำเป็นในการซ่อมดีเอ็นเอโดยวิธี microhomology-mediated end joining ซึ่งมักคลาดเคลื่อนและทำให้กลายพันธุ์
ถ้าวิถีนี้ทำงานเพิ่มขึ้น การกลายพันธุ์ที่เกินไปอาจก่อมะเร็ง
PARP1 จะแสดงออกมากเกินในมะเร็งเม็ดเลือดขาวเหตุไทโรซีน (tyrosine kinase-activated leukemias), ในนิวโรบลาสโตมา, ในเนื้องอกอัณฑะและที่เกี่ยวกับเซลล์สืบพันธุ์อื่น ๆ และใน Ewing's sarcoma
ส่วน FEN1 จะแสดงออกเกินในมะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งกระเพาะอาหาร นิวโรบลาสโตมา มะเร็งตับอ่อน และมะเร็งปอดโดยมาก

**ดูเพิ่ม**
 การควบคุมการแสดงออกของยีน- การติด- โคเคน

**เชิงอรรถ**

**อ้างอิง**

**อ้างอิงอื่น ๆ**
 Sherwood, L. (2004). Human Physiology From Cells to Systems, 5th Ed (p. 680). Belmont, CA: Brooks/Cole-Thomson Learning- Wilmore, J., Costill, D. (2004). Physiology of Sport and Exercise, 3rd Ed (p. 164). Champaign, IL: Human Kinetics

**แหล่งข้อมูลอื่น**
หมวดหมู่:อณูชีววิทยา