แทปซิการ์กิน

แทปซิการ์กิน (Thapsigargin) เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันของเอนไซม์ซาร์โค/เอ็นโดพลาสมิก เรติคูลัม Ca2+ ATPase (SR Ca2+-ATPase; SERCA) โครงสร้างของแทปซิการ์กิน จัดเป็นไกวอะโนไลด์ (guaianolide) สกัดได้จากพืชชนิด Thapsia garganica เป็นสารส่งเสริมการเกิดเนื้องอก (tumor promoter) ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
แทปซิการ์กิน เพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมภายในเซลล์โดยการปิดกั้นความสามารถของเซลล์ในการปั๊มแคลเซียมเข้าไปในซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัม (SR) และเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) การกักเก็บพร่องสามารถเปิดการใช้ช่องแคลเซียมในเยื่อหุ้มเซลล์แบบทุติยภูมิ ทำให้แคลเซียมไหลเข้าสู่ไซโตซอล การพร่องการกักเก็บแคลเซียมในร่างแหเอนโดพลาซึมทำให้เกิดความเครียดต่อ ER และกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่คลายตัวออก ความเครียดต่อร่างแหเอนโดพลาซึมที่ไม่ได้รับการแก้ไขอาจทำให้เซลล์ตายได้ การกักเก็บพร่องเป็นเวลานานสามารถป้องกันภาวะธาตุเหล็กเหนี่ยวนำให้เกิดเซลล์ตาย (ferroptosis) ได้ผ่านการเปลี่ยนแปลงรูปแบบของฟอสโฟลิพิดที่สังเคราะห์โดยร่างแหเอนโดพลาซึม
การบำบัดด้วยแทปซิการ์กินและผลจากการพร่องแคลเซียมในร่างแหเอนโดพลาซึมไปยับยั้งการกินตัวเองของเซลล์ (autophagy) ที่ไม่ขึ้นกับการตอบสนองของโปรตีนที่คลายตัว (UPR)
แทปซิการ์กินมีประโยชน์ในการทดลองเพื่อตรวจสอบผลกระทบของการเพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์และการพร่องแคลเซียมในร่างแหเอนโดพลาซึม
การศึกษาของมหาวิทยาลัยนอตติงแฮมแสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจสำหรับการใช้ต่อสู้กับโรคโควิด-19 และไวรัสโคโรนาชนิดอื่น ๆ

**ชีวสังเคราะห์**
การสังเคราะห์ทางชีวภาพที่สมบูรณ์ของแทปซิการ์กินยังไม่สามารถอธิบายได้อย่างชัดเจน การสังเคราะห์ที่มีการนำเสนอเริ่มต้นด้วยฟาร์นีซิลไพโรฟอสเฟต ขั้นตอนแรก ถูกควบคุมโดยเอนไซม์เจอร์มาครีนบีซินเทส (germacrene B synthase) ในขั้นตอนที่สอง ตำแหน่ง C(8) จะถูกกระตุ้นโดยง่ายสำหรับการเกิดออกซิเดชันที่ตำแหน่งแอลลิลเนื่องจากตำแหน่งของพันธะคู่ ขั้นตอนต่อไป คือการเติมส่วนอะซิล็อกซีมอยอิตีด้วยเอนไซม์ P450 อะเซติลทรานสเฟอเรส ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่ทราบกันดีสำหรับการสังเคราะห์ไดเทอร์พีนเช่น ยาเคมีบำบัดแทกซอล ในขั้นตอนที่สาม  วงแหวนแลกโทนถูกก่อรูปโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 โดยใช้นิโคตินาไมด์อะดินีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NADP+) ด้วยหมู่บิวทิล็อกซีบน C(8) การก่อตัวจะสร้างวงแหวน 6,12-แลกโทนเท่านั้น ขั้นตอนที่สี่ คืออีพอกซิเดชันที่เริ่มต้นขั้นตอนสุดท้ายของการก่อตัวของเบสไกวอะโนไลด์ ในขั้นตอนที่ห้า เอนไซม์ P450 จะปิดโครงสร้างไกวอะโนไลด์ 5 + 7 การปิดวงแหวนมีความสำคัญ เนื่องจากจะดำเนินการผ่าน 1,10 - อีพอกซิเดชัน เพื่อรักษาพันธะคู่ 4,5 ที่จำเป็นในแทปซิการ์กิน ไม่ทราบว่าการดัดแปรขั้นทุติยภูมิของไกวอะโนไลด์เกิดขึ้นก่อนหรือหลังการก่อตัวของแทปซิการ์กิน แต่จะต้องพิจารณาเมื่ออธิบายการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่แท้จริง นอกจากนี้ ควรสังเกตด้วยว่าเอนไซม์เหล่านี้หลายชนิดคือ P450 ดังนั้นออกซิเจนและ NADPH จึงมีความสำคัญต่อการสังเคราะห์ทางชีวเคมีนี้ เช่นเดียวกับโคแฟกเตอร์อื่น ๆ อาจมีความจำเป็น เช่น Mg2+ และ Mn2+

**การวิจัย**
เนื่องจากการยับยั้งเอนไซม์ SERCA เป็นกลไกการทำงานที่ใช้ในการกำหนดเป้าหมายเนื้องอกชนิดเป็นก้อน แทปซิการ์กินจึงได้รับความสนใจในการวิจัย โดยโปร-ดรักของแทปซิการ์กินและมิปซาการ์กิน (mipsagargin) กำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกสำหรับการรักษามะเร็งสมองชนิดกลัยโอบลาสโตมา
ฤทธิ์ทางชีวภาพนำสู่การวิจัยเกี่ยวกับการสังเคราะห์แทปซิการ์กินในห้องปฏิบัติการ มีรายงานการสังเคราะห์ที่แตกต่างกันสามชุดโดยคณะของ Steven Victor Ley, Phil S. Baran และ P. Andrew Evans
งานศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าผลกระทบอื่น ๆ ของแทปซิการ์กิน รวมถึงการยับยั้งการทำงานของตัวรับนิโคตินิกอะซิติลโคลีนในกลุ่มเซลล์ประสาทใต้เยื่อเมือกลำไส้เล็กส่วนปลายของหนูตะเภา และปมประสาทสุพีเรียร์เซอร์ไวเคิลของหนู
การทำงานที่มหาวิทยาลัยนอตติงแฮมบ่งชี้ถึงสัญญาณว่าจะพัฒนาเป็นยาต้านไวรัสในวงกว้าง โดยมีฤทธิ์ต้านไวรัสก่อโรคโควิด-19 (SARS-CoV-2), ไวรัสไข้หวัดธรรมดา, ไวรัสมวลเซลล์รวมระบบหายใจ (RSV) และไวรัสไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์เอ

**ดูเพิ่ม**
 en

**อ้างอิง**

**บรรณานุกรม**
df=dmy-all
*df=dmy-all
หมวดหมู่:สารยับยั้งเอนไซม์ไฮโดรเลส
หมวดหมู่:เซสควิเทอร์พีนแลกโทน
หมวดหมู่:อะซิเตตเอสเทอร์
หมวดหมู่:บิวทิเลตเอสเทอร์
หมวดหมู่:อะซูลีโนฟูแรน
หมวดหมู่:แอลกอฮอล์ตติยภูมิ
หมวดหมู่:ไซโคลเพนทีน
หมวดหมู่:สารยับยั้งเอนไซม์เอทีพีเอส
หมวดหมู่:พิษจากพืช