วาร์ฟาริน

วาร์ฟาริน (warfarin, หรือชื่อการค้า คูมาดิน, มารีแวน, ยูนิวาร์ฟิน) เป็นสารกันเลือดเป็นลิ่มซึ่งปกติใช้ป้องกันภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือดและภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือด วาร์ฟารินมักเรียกผิด ๆ ว่าเป็น "ยาเจือจางเลือด" (blood thinner) เริ่มใช้ใน พ.ศ. 2491 เริ่มแรกเป็นสารฆ่าสัตว์รังควานต่อหนูและหนูหริ่ง และปัจจุบันยังใช้เพื่อความมุ่งหมายนี้ แม้มีการพัฒนาพิษที่แรงกว่าอย่างโบรไดฟาคุม (brodifacoum) นับแต่นั้น ในต้นคริสต์ทศวรรษ 1950 พบว่า วาร์ฟารินให้ผลป้องกันภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือดและภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดในหลายโรคได้ และค่อนข้างปลอดภัย ได้รับอนุมัติให้ใช้เป็นยารักษาโรคใน พ.ศ. 2497 และยังได้รับความนิยมนับแต่นั้น วาร์ฟารินเป็นสารกันเลือดเป็นลิ่มชนิดรับประทานที่จ่ายมากที่สุดในทวีปอเมริกาเหนือ
แม้ด้วยประสิทธิผลของมัน แต่การรักษาด้วยวาร์ฟารินมีข้อเสียหลายประการ ยารักษาโรคที่ใช้บ่อยหลายตัวมีอันตรกิริยากับวาร์ฟาริน เช่นเดียวกับอาหารบางชนิด เช่น อาหารผักใบหรือ "เขียว" เนื่องจากผักใบตรงแบบมีวิตามินเค1 ปริมาณสูง) และต้องเฝ้าสังเกตกัมมันตภาพของมันโดยการตรวจเลือดหาอัตราส่วนทำให้เป็นบรรทัดฐานระหว่างประเทศ (international normalized ratio, INR) เพื่อรับประกันว่าได้ขนาดเหมาะสมแต่ปลอดภัย INR ที่สูงโน้มเอียงต่อความเสี่ยงเลือดไหลที่สูง แต่ INR ที่ต่ำกว่าเป้าหมายรักษาโรคได้บ่งชี้ว่า ขนาดของวาร์ฟารินไม่เพียงพอป้องกันเหตุการณ์ลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือด
วาร์ฟารินกับโมเลกุลซึ่งมี 4-ไฮดรอกซีคูมาริน (4-hydroxycoumarin) ที่สัมพันธ์ลดเลือดจับลิ่มโดยยับยั้งวิตามินเคอีพ็อกไซด์รีดักเทส (vitamin K epoxide reductase) ซึ่งเป็นเอนไซม์ซึ่งรีไซเคิลวิตามินเค1 ที่ถูกออกซิไดส์เป็นรูปรีดิวส์ของมันหลังร่วมในปฏิกิริยาคาร์บ็อกซิเลชัน (carboxylation) ของโปรตีนเลือดจับลิ่มหลายตัว หลัก ๆ คือ โปรทรอมบิน (prothrombin) และ แฟ็กเตอร์ 7 (factor VII) วาร์ฟาริน แม้ถูกระบุว่าเป็นสารต้านวิตามินเค แต่มิได้ต้านฤทธิ์ของวิตามินเค1 แต่ต้านการรีไซเคิลวิตามินเค1 ทำให้วิตามินเค1 กัมมันต์หมดไป ฉะนั้น อาจผันกลับฤทธิ์เภสัชวิทยาได้เสมอโดยวิตามินเค1 เมื่อให้แล้ว ยาเหล่านี้ไม่ต้านเลือดจับลิ่มทันที แต่การเริ่มต้นออกฤทธิ์ใช้เวลาประมาณหนึ่งวัน ก่อนกัมมันต์ที่มีเวลาเหลืออยู่ของแฟกเตอร์จับลิ่มหมดไปตามธรรมชาติในเมแทบอลิซึม และระยะออกฤทธิ์ของวาร์ฟารินขนาดเดียว คือ 2 ถึง 5 วัน การผันกลับของฤทธิ์วาร์ฟารินเมื่อหยุดให้หรือให้วิตามินเค1 ใช้เวลาพอ ๆ กัน
วาร์ฟารินเป็นอนุพันธ์ (derivative) สังเคราะห์ของไดคูมารอล (dicoumarol) พิษเห็ดราสารกันเลือดเป็นลิ่มที่มาจาก 4-ไฮดรอกซีคูมารินซึ่งแต่เดิมค้นพบในอาหารสัตว์ถั่วหวาน (sweet clover) ที่เน่าเสีย ไดคูมารอลนั้นมาจากคูมารอนอีกต่อหนึ่ง ซึ่งเป็นสารเคมีที่มีกลิ่นหวานแต่ไม่มีฤทธิ์เลือดจับลิ่มซึ่งพบตามธรรมชาติในถั่วหวาน (อันเป็นที่มาของกลิ่นและชื่อ) ถั่วทองกา (tonka bean, หรือ "คูมารู" อันเป็นที่มาของชื่อคูมาริน) และพืชอีกหลายชนิด ชื่อ "วาร์ฟาริน" มาจากการค้นพบที่มหาวิทยาลัยวิสคอนซิน โดยรวมรัสพจน์ขององค์การซึ่งให้ทุนการวิจัยหลัก "WARF" ย่อมาจากมูลนิธิวิจัยศิษย์เก่าวิสคอนซิน และปิดด้วย "-arin" ซึ่งชี้การโยงกับคูมาริน

**ข้อบ่งใช้**
มีการใช้วาร์ฟารินเพื่อลดโอกาสการเกิดลิ่มเลือดหรือเพื่อป้องกันการเกิดขึ้นซ้ำของลิ่มเลือดในผู้ที่มีลิ่มเลือดเกิดขึ้นอยู่ก่อนแล้ว (การป้องกันระดับทุติยภูมิ) การรักษาด้วยวาร์ฟารินสามารถลดการเกิดลิ่มเลือดและลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดได้ด้วย

**ข้อห้ามใช้**

**สตรีมีครรภ์**
วาร์ฟารินเป็นยาที่ห้ามใช้ในผู้ตั้งครรภ์ เนื่องจากเป็นยาที่สามารถผ่านรกไปยังทารกในครรภ์ และอาจทำให้ทารกในครรภ์มีเลือดออกได้ การใช้วาร์ฟารินในผู้ตั้งครรภ์พบว่ามีความสัมพันธ์กับการแท้ง การตายคลอด การตายของทารกแรกเกิด และการคลอดก่อนกำหนด นอกจากนี้ยาในกลุ่มคูมาริน (รวมทั้งวาร์ฟารินด้วย) ยังเป็นสารก่อวิรูป ทำให้ทารกมีความผิดปกติแต่กำเนิดได้ อุบัติการณ์ของการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดในทารกที่ได้รับวาร์ฟารินขณะอยู่ในครรภ์อยู่ที่ประมาณ 5% แต่งานวิจัยบางชิ้นพบว่ามีอุบัติการณ์สูงถึง 30% ความผิดปกติแต่กำเนิดที่พบได้บ่อยในทารกที่ได้รับวาร์ฟารินตั้งแต่ในครรภ์มีอยู่สองแบบ ขึ้นอยู่กับช่วงเวลาที่ได้รับยา
หากทารกได้รับวาร์ฟาริน (หรือสารอนุพันธ์ของ 4-hydroxycoumarin อื่น ๆ) ในช่วงของการตั้งครรภ์ไตรมาสแรก โดยเฉพาะในช่วงอายุครรภ์ 6-9 สัปดาห์ ทารกอาจมีกลุ่มของความผิดปกติที่เรียกว่า กลุ่มอาการทารกในครรภ์ได้รับยาวาร์ฟาริน (fetal warfaryn syndrome, FWS) ซึ่งมีชื่อเรียกอื่นอีกว่า warfarin embryopathy (พยาธิสภาพของตัวอ่อนที่เกิดจากวาร์ฟาริน) หรือ coumarin embryopathy (พยาธิสภาพของตัวอ่อนที่เกิดจากคูมาริน)

**ผลข้างเคียง**

**การตกเลือด**
ภาวะไม่พึงประสงค์จากยาที่พบบ่อยที่สุดของวาร์ฟารินคือการตกเลือด ความเสี่ยงของการมีเลือดออกรุนแรงนั้นพบได้ไม่บ่อยแต่ได้รับการพิสูจน์ยืนยันแล้ว (มัธยฐานของอัตราการเกิดภาวะไม่พึงประสงค์ต่อปีอยู่ที่ 0.9-2.7%) แพทย์ผู้สั่งยาจะต้องพิจารณาว่าประโยชน์ใด ๆ ที่คาดว่าจะได้รับจากการใช้ยาวาร์ฟาริน มีความคุ้มค่ากับความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกนี้ จึงจะพิจารณาสั่งยาได้

**ประวัติศาสตร์**
ช่วงต้นคริสต์ทศวรรษ 1920 มีการระบาดของโรคปศุสัตว์อย่างหนึ่งในประเทศแคนาดาและตอนเหนือของประเทศสหรัฐอเมริกา สัตว์ที่ป่วยจะมีการตกเลือดอย่างมากหลังมีบาดแผลเล็กน้อย หรือบางครั้งตกเลือดเองโดยไม่มีบาดแผลใด ๆ รายงานหนึ่งพบว่ามีวัว 21 ใน 22 ตัว ตกเลือดจนเสียชีวิตหลังการตัดเขา และวัวกระทิง 12 ใน 25 ตัว ตกเลือดจนเสียชีวิตหลังถูกตอน

**สเตอริโอ**
วาร์ฟาริน ประกอบด้วย ศูนย์สเตอริโอ และประกอบด้วยสอง enantiomers นี่คือ racemate คือส่วนผสม 1: 1 ( R ) - และ ( S ) - แบบฟอร์ม: 

**อ้างอิง**

**อ่านเพิ่ม**
 cite book | title=Medical Genetics Summaries | chapter=Warfarin Therapy and VKORC1 and CYP Genotype | chapter-url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84174/ | veditors=Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, Scott SA, Dean LC, Kattman BL, Malheiro AJ | display-editors=3 | publisher=National Center for Biotechnology Information (NCBI) | year=2012 | pmid=28520347 | id=Bookshelf ID: NBK84174 | vauthors=Dean L | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK61999/ 

**แหล่งข้อมูลอื่น**
  title = Warfarin -  Historical information on warfarin from the Wisconsin Alumni Research Foundation-  CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards- 681
หมวดหมู่:สารก่อวิรูป
หมวดหมู่:ยา
หมวดหมู่:สารเคมี
หมวดหมู่:ยาหลักขององค์การอนามัยโลก