糖尿病の治療

date = 2016-11
糖尿病の治療（とうにょうびょうのちりょう）では、糖尿病患者における血糖の調節を行う治療行為について述べる。
血糖コントロールの目標は、糖尿病性昏睡や低血糖を起こすことなく、正常な代謝状態を目指し糖尿病慢性期合併症を予防することである21。

**概要**
 糖尿病の治療は病因、または重症度（進行度）によって異なる。あまり進行していない2型糖尿病においては食事療法と運動療法が選択される22。- 治療の目標は高血糖に起因する代謝異常を改善することに加え、糖尿病に関連する合併症や併発症の発症や伸展を抑制し、患者のQOLや健康寿命を健康な人と変らないレベルまで維持することである21。- 糖尿病は現在の内科的な保存的治療では治癒しない疾患であるが、外科手術により寛解に至ることがある。- 食事療法、運動療法でコントロールがつかない場合は経口血糖降下薬、インスリンといった薬物を使用する22。- 治療効果判定は血糖値に準ずるパラメータ（血糖値、HbA1c等）で行うこととなっている25。

**目標**
初期糖尿病の治療で重要なのが、食事療法と運動療法である。高血糖ストレスによるインスリン分泌細胞の疲弊、死滅が進行する前に開始することが望ましい。耐糖能異常（IGT）の段階から生活習慣の修正や体脂肪減量を行うことが糖尿病患者の発生を防ぐために推奨されている。体脂肪の中でも内臓脂肪の減量が重要とされ、インスリン抵抗性を解除し、高血糖状態からインスリン分泌低下の悪循環を和らげることができる。これは糖尿病の進行がどの段階でもいえることである31,57。糖尿病の診断がつく前、いわゆる境界型糖尿病の段階から行うべき治療である。特にIGTでは大血管障害のリスクが高いため積極的な治療が必要と考えられており、生活習慣の改善が推奨される一方で、ビグアナイド薬やαグルコシダーゼ阻害剤(以下αGI薬と表記)といった経口血糖降下薬も効果があるといわれている。
糖尿病の治療は食事、運動といったインスリン抵抗性を改善させる治療からインスリンといった血糖を下げるものなど様々なものがあるが、合併症予防という観点では治療効果判定は血糖コントロールの良否で行う場合が多い。
糖尿病のコントロール状態は食前または食後血糖値、またHbA1c（ヘモグロビンエーワンシー）を測定することで評価する。HbA1cは、ヘモグロビンにブドウ糖が結合したもので、過去1〜2ヶ月の平均的な血糖値を反映する。一方、グリコアルブミンは過去数週間の血糖変化と、食後血糖を反映する検査値である。
実際の治療目標は、血糖値に関して理想的には食前110mg/dL以下（近年、アメリカでは100mg/dL以下を推奨している）、食後140mg/dL未満を目標とする。HbA1cに関しては、日本糖尿病学会の「熊本宣言2013」で、血糖正常化を目指す際の目標：6.0%未満、合併症予防のための目標：7.0%未満、治療強化が困難な際の目標：8.0%未満と定められた。臨床研究によると、HbA1cが6.5%をこえたり、食後血糖値が180mg/dLを越えると、その後の合併症の危険度が増大することがわかっている。 一方、細小血管合併症においては血糖コントロール閾値は認められていない。
糖尿病患者はインスリンそのものの分泌のタイミングが健康な人よりも遅いことが多いか、分泌されても感受性が低下しているため、食前よりも食後の高血糖を起こしやすく、なおかつ血糖降下薬を用いてもコントロールが難しい（一日の血糖平均値は低下する）。食後数時間のみが高血糖状態であることを「隠れ糖尿病」と表現することもある。一日のうち数時間のみが高血糖でも、長い年月にわたりその状態が継続すると、通常の糖尿病と同様に合併症発生のリスクにさらされる。このようにとりわけ食後の血糖値をいかにして正常範囲に保つかが、今後の糖尿病の合併症予防の課題といえる。
経口薬の開始はインスリンの適応から外れていることが前提である。そのためインスリンの適応から示す。またどうような治療をした場合も管理目標は日本糖尿病学会のガイドライン25 では合併症予防のための目標としてHbA1c 3 > 18、pH > 7.3になるまで続ける。インスリン投与にて低カリウム血症となるためカリウムを補充する必要がある。これはインスリンがカリウムを消費することと糖尿病性緊急症の時はアシドーシスがあるためカリウムが高めに測定されるということの二つの理由で説明できる。

**注意点**
インスリン療法の絶対的適応例では入院による導入が望ましいといわれているが、相対的適応例におけるインスリン療法の開始や経口血糖降下薬からの切り替えの場合は外来で行うことが多い。この際、インスリン量の調節のため外来を頻回にすることで対処することが多い。外来での導入に関しての危険性を評価するには- ケトーシスがないこと。- 感染症や悪性腫瘍といった高血糖の原因となる他の疾患が存在しないこと- 網膜症（特に福田分類でBとなるもの）、腎機能低下といった進行した糖尿病慢性合併症が存在しないこと。- 食事療法、インスリン注射、血糖自己測定といった自己管理能力があること
を確認することが望ましい。これらに該当するようならば糖尿病専門医がいる施設や教育入院を用いないと外来でのコントロールは危険である。
インスリン療法では注意するべきことがいくつかある。インスリンの導入では皮下注射を自分で行えなければならない、血糖自己測定（SMBG）ができなければならない。シックデイの対応、低血糖の対応といった問題を克服しなければ自宅では行うことができない。入院中は看護師の管理によって教育が不十分でも管理可能だが、退院前にこれらの教育がなされていなければ大きな事故につながりかねない。
特に気をつけることが低血糖の対応である。低血糖発作は初期ならばブドウ糖を摂取することで改善できる。しかしこのあと、低血糖になったからということで次の投与のインスリンを自己判断でスキップしてしまう場合が多い。低血糖が起こった場合は責任インスリンの調節をし再発予防を行わないと意味がないのでこういったことには十分留意する。
インスリン療法を開始すると膵機能が回復してくることがある。この目安はインスリン必要量の低下によって判断する。この場合はインスリン療法を中止できることもある。
αGIなどの経口血糖降下薬の中にはインスリンと併用できるものもある。SU剤で二次無効となったとき、内服薬を中止せず就寝前に持効性インスリンを投与することで糖毒性が解除されSU薬の効果が再び現れることもある。

**肥満によるインスリン抵抗性増大例**
BMIが25を超えて軽症糖尿病である場合、肥満によるインスリン抵抗性による可能性が高いと考えられる。そのため肥満の解消が最優先事項となる。そのためには食事療法、運動療法が重要なのは言うまでもない。そして経口血糖降下薬を用いるのなら肥満を助長しない薬であることが望ましいと考えられる。その後の治療効果判定が難しくなるからである（たとえば、血糖値は下降傾向になったが太りましたという結果にしても、改善傾向ではない可能性がある）。インスリン分泌促進薬は副作用として体重増加がよく知られているため、この時点ではふさわしくないためそれ以外の薬を用いるべきである。体重に対する影響としてはビグアナイド薬が不変から減少傾向、αGI薬は不変、チアゾリジン誘導体は効果が出る場合は浮腫の副作用以外に体重が若干増加する傾向が知られている。
以上のことを踏まえるとまずはビグアナイド薬、塩酸メトホルミン（メルビン）からはじめ、副作用の胃腸障害によって服薬困難であればαGIやチアゾリジン誘導体に切り替える。また心不全の既往があればメルビン、アクトスともに適応外となるためベイスン、グルコバイといったαGIを処方するという流れが考えられる。ただし、適応外さえ守ればこれらのくすりはどれを使ったから明らかに悪いということはない。定期的にフォローアップし、効果判定をしていくことが大切である。特にアクトスは全く効果がない場合もある（量が足りないのかといったところで悩む）ので、思い切った変更が必要である。

**やせ型、インスリン分泌低下による食後高血糖例（かくれ糖尿病も含める）**
こういった症例も1990年代はSU薬での治療が主流であった。作用機序からも明らかであるように食後高血糖（インスリンの追加分泌の初期分泌能の低下）はαGIや速効型インスリン分泌促進薬スターシスやグルファストがよい適応となる。SU薬はインスリンの基礎分泌を高める薬であり、追加分泌を促す作用はない。そのため食後高血糖が低下するように基礎分泌をあげてしまうと空腹時に低血糖となり、空腹感を覚え過食となり治療がうまくいかないこともあった。歴史的にはこういった背景もあり、速効型インスリン分泌促進薬スターシスは販売開始となったのだが、皮肉なことにこのような血糖値のパターンの患者でもSU剤にてコントロール良好となった例ではスターシスやグルファストは効果があまり良くないということが明らかになった。そのためスターシスは当初、現場では効かない薬と思われていた。2008年現在は血糖値の変化パターンは同一だがスターシスが効果的な場合とSU薬が効果的な場合が存在し、治療を行うまで区別することはできないと理解されている（実際には食事、運動療法が全くできていない効果がないことも多々あり、生活習慣病治療の難しいところである）。
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**重症糖尿病の場合**
具体的には HbA1c ＞ 8% である場合のアプローチを考える。この場合重症度には相当な幅があるため、まずはインスリンの適応に入るのかどうかを検討する。インスリンの適応がなければ経口血糖低下薬の出番である。HbA1c ＞ 8%となるくらいの高血糖の場合は追加分泌障害も存在する可能性があるが基本的には基礎分泌が足りていないためSU薬は良い適応となる。SU薬を少量から開始し、血糖値の減少を見ながら徐々に増量していく。アマリールであったら1〜2 mg/day,オイグルカンであったら1.25〜2.5 mg/dayあたりから開始することが多い。効果不良例では最も薬効の強いSU剤であるオイグルカン5.0 mg（分1、分2問わない）あたりまで増加させるが、ここまでやって効果不良の場合SU剤の増量よりも多剤併用療法に切り替えた方がうまくいくことが多い。SU剤にて全く効果がない場合を一時無効といい、インスリンの適応となる。はじめは効果があったのに徐々に効果がなくなっていくことを二次無効という。原因としては食生活の乱れ、肥満の悪化、膵臓β細胞の疲弊（持続的な高血糖にさらされると膵臓β細胞の破壊が進行することが知られている）が考えられる。基本的には効果判定は食事、運動を踏まえた生活歴と体重、血糖値の2〜3か月の推移にて判断する。2次無効と判断した場合はまずは2剤併用療法を行う。問題点として肥満によるインスリン抵抗性の増大を考えるのならビグアナイド薬メルビンやチアゾリジン薬アクトス、インスリン初期分泌の障害が気になるのならαGI薬であるグルコバイといった具合に軽症糖尿病時と同様の考え方で2剤目を選ぶ。この状態で3ヶ月ほどで効果判定を行い、さらに効果不良であれば3剤併用療法となる。これでも効果不十分ならばいよいよインスリン導入ということとなる。インスリンの導入では皮下注射を自分で行えなければならない、血糖自己測定(SMBG)ができなければならない。シックデイの対応、低血糖の対応といった問題が生じてくるので、この段階になる前に説明しておくことが望ましい。重要なことはインスリン治療を開始することで膵臓のインスリン分泌能が回復してきて、経口血糖降下薬すら不要になることがあること（一生インスリンを打ち続けなければならないということではない）、食事運動療法が上手くいっていなければ教育入院を機会に改善できる可能性があるということである。コントロール不良も食事、運動療法をせず高血糖持続で体重減少となるとかなりひどい状態が考えられる（こういった状態で食事、運動をしっかりやりましたと平気でいう患者もいる、定期的にフォローしている患者ならばおかしいことに気がつけるが、初診でたまたま来た患者がこのような状態であると判断できない）が、体重が増えて血糖値が高値というのはインスリン自体は分泌されているのでインスリン導入にて改善の見込みはある場合がある。設備のある病院ならばインスリン分泌能、インスリン抵抗性を客観的に測定するべきである。

**GLP-1受容体作動薬**
リラグルチド(Victoza)、エキセナチド（BYETTA、Bydureon）、リキシセナチド(Lyxumia)はGLP-1受容体作動薬である。GLP-1は腸管で生成されるホルモンで、インスリン分泌・グルカゴン抑制効果を示し血糖値を低下させる。GLP-1受容体作動薬はGLP-1受容体に結合しこれらの作用を引き起こすほか、血糖が比較的低いときにはこれらの作用が弱まるため結果として低血糖の副作用が少ないとされる。これまでに、メトホルミン+スルホニルウレア製剤でも至適な血糖コントロールを得られなかった方（ピオグリタゾンを加えるのでないならインスリンを使用するしかないような状況）において、インスリン・グラルギンとほぼ同じだけの効果を示す等有用性が高いことを示す研究結果が得られている。ただし、長期的な副作用などは十分調べられている訳ではない。欧米ではもともと一日二回の注射薬として認可されたが、週1回の大量投与でも非劣性を証明している。
現在、日本では上記3薬が用いられており、ビデュリオンは週一回投与型である。経口剤･経鼻剤など、後続のGLP-1受容体作動薬の開発も続けられている。

**経口血糖降下薬**

**DPP-4阻害薬**
◯◯gliptinといった名称の薬物で、GLP-1受容体作動薬と同様にインスリン分泌増加、グルカゴン分泌抑制効果を示す。DPP-4は上記のGLP-1、ならびにGIPを分解する酵素なので、この酵素の作用を阻害することでGLP-1の効果を増強する。DPP-4阻害薬は、注射薬であるGLP-1受容体作動薬とは異なり経口薬であるという大きなメリットがある。
2009年12月11日にシタグリプチン（商品名 ジャヌビア・グラクティブ）が日本で上市された。アメリカとヨーロッパが本年一月に発表した共同声明によれば、DPP-4阻害薬・GLP-1受容体作動薬のいずれもまだ十分検証がなされていないので、慎重に選択された状況でのみ使用すべきであると勧告されている。

**SGLT2阻害薬**
ナトリウム依存性グルコース輸送担体2（sodium-dependent glucose transporter 2; SGLT2）は主に腎臓の近位尿細管で、原尿からのブドウ糖の再吸収を担っている。SGLT2阻害薬はこの再吸収を阻害することで高血糖状態を改善する。
フロリジンを基本骨格に開発され、◯◯gliflozinといった名称の薬物で、イプラグリフロジン(製品名:スーグラ)、トホグリフロジン(デベルザ、アプルウェイ)、ダパグリフロジン(フォシーガ)、ルセオグリフロジン(ルセフィ)、カナグリフロジン(カナグル) エンパグリフロジン（ジャディアンス）が薬価収載されている。
またカナグリフロジンとテネリグリプチンの合剤(製品名 カナリア)も上市されている。

**手術療法**
 現在日本において保険適応手術となっているのは、高度肥満者における（K656-2）腹腔鏡下胃縮小術（スリーブ状切除によるもの） 36,410点である。
 肥満手術を受けた患者の、2年目および15年目の糖尿病寛解状態の割合は、それぞれ72%と30%であった。一方内科的加療を受けた患者では16%と6%であった。

**出典**

**参考文献**
 『 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2004年版』 日本糖尿病学会。（ Minds医療情報サービス）- 糖尿病治療ガイド2008-2009 ISBN 9784830613708- 超速効! 糖尿病診療エクスプレス（上巻） ISBN 4903331032- 超速効! 糖尿病診療エクスプレス（下巻）ISBN 4903331040