[ca] La síndrome de Down (SD) és la causa més freqüent de discapacitat intel·lectual (DI) d'origen genètic i està causada per la triplicació del cromosoma 21. Alguns dels gens codificats en aquest cromosoma, principalment el de la proteïna precursora de l'amiloide (APP), fan que aquestes persones presentin les marques fisiopatològics de la malaltia d'Alzheimer (MA) a partir dels 40 anys i que, per tant, tinguin un elevadíssim risc de desenvolupar una demència per MA. No obstant, el diagnòstic clínic de la demència en aquesta població és un repte degut a la DI premòrbida associada a la pròpia SD, a la manca de criteris diagnòstics adaptats, i a la manca de dades normatives dels tests neuropsicològics. Actualment no hi ha tractaments per prevenir o curar la MA i, a més, les persones amb SD han estat històricament excloses dels assaigs clínics i la recerca, negant-los l'oportunitat de beneficiar-se de possibles tractaments i avenços científics. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral es centra en la caracterització del curs clínic i cognitiu de la MA en aquesta població i en l'estudi del rendiment diagnòstic i pronòstic de diferents biomarcadors de fluids en plasma i líquid cefaloraquidi (LCR). Per fer-ho, ens hem basat en dades de la cohort més gran d'arreu del món d'adults amb la SD per l'estudi de la MA, la cohort Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI). Concretament, descrivim com entre la població adulta amb la SD és quasi inevitable la progressió cap a la fase de demència de la MA a mida que envelleixen i, especialment, a partir de la quinta dècada de vida. Així, posem de manifest la urgent necessitat de dissenyar plans de salut i assaigs clínics específics contra la MA per aquesta població. D'aquesta manera, serà imprescindible validar eines neuropsicològiques i definir uns criteris diagnòstics adaptats a persones amb la SD. En contra del que s'ha assumit fins al moment en el camp de la DI, i de la síndrome de Down en particular, en la present tesi demostrem que és factible avaluar el deteriorament cognitiu de la MA es pot diagnosticar amb una avaluació transversal. A més, mostrem la viabilitat de monitoritzar el rendiment cognitiu de les persones amb la SD al llarg d'un assaig clínic preventiu validant dues eines neuropsicològiques com a variables d'eficàcia (endpoints) cognitives, imprescindibles en qualsevol assaig clínic per la MA. Finalment, en un context on els biomarcadors han revolucionat la manera de diagnosticar la MA en la població general, destaquem la necessitat d'adaptar aquests avenços per aplicar-los a la població amb la SD. En aquest sentit, hem validat el rendiment diagnòstic i pronòstic dels neurofilaments de cadena lleugera (NfL) en plasma per la detecció de la MA en la SD i hem explorat un panell de proteïnes sinàptiques en líquid cefaloraquidi (LCR) com a possibles biomarcadors de la MA que podrien ser útils per monitoritzar la resposta terapèutica assaigs clínics. En resum, les dades presentades en aquesta tesi doctoral s'han centrat en el diagnòstic de les fases simptomàtiques de la MA i en l'estudi dels canvis clínics, cognitius i de biomarcadors de la malaltia en adults amb la SD. Estudis multimodals com els presentats en aquesta recull són essencials per avançar en el coneixement de la història natural de la MA, per desenvolupar noves eines diagnòstiques precises i, potencialment, per descobrir noves dianes terapèutiques.

[en] Down syndrome (DS) is the most common cause of intellectual disability (ID) of genetic origin, and it is caused by the triplication of the chromosome 21. Some genes coded in this chromosome such as the amyloid precursor protein (APP), lead to the universal presence of Alzheimer's disease (AD) pathological hallmarks in adults with DS by the age of 40, and, subsequently, to an ultra-high risk to develop AD dementia. However, the clinical diagnosis of dementia in individuals with DS is a challenge due to the associated neurodevelopmental ID, and the lack of validated clinical criteria and neuropsychological normative data to diagnose symptomatic AD. Currently, there are no treatments to prevent or stop AD in this population, and adults with DS have historically been excluded from AD clinical trials and research denying them the opportunity to benefit from potential treatments and scientific breakthroughs. This doctoral thesis aimed to better characterize the clinical and cognitive course of AD in this population, and to study the performance of different fluid biomarkers in plasma and cerebrospinal fluid (CSF). Our data is based on the Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) cohort of adults with DS, the largest cohort for the study of AD in DS worldwide. Our works have shown the nearly inevitable progression to symptomatic AD with age from the fourth decade of life in this population, highlighting the urgent need for the design of health plans and clinical trials against AD in individuals with DS. In this sense, a prerequisite is to validate neuropsychological tools and define clinical diagnostic criteria for AD in DS. In contrast with previous assumptions, we demonstrate that cognitive assessment is feasible in adults with DS, and that AD-related cognitive decline can be detected with excellent accuracy in single-points evaluations. Moreover, we also showed the feasibility of performing longitudinal cognitive assessments for the duration of preventive clinical trials and validate the performance of two commonly used neuropsychological tools to be used as cognitive endpoints, which are essential in AD clinical trials. Finally, biomarkers have revolutionized the diagnosis of AD in the general population. These advances must be adapted and applied in DS. In this regard, we have validated the diagnostic and prognostic performance of plasma NfL and have explored a panel of synaptic proteins in CSF as novel biomarkers for AD in DS that may be useful to monitor therapeutic response in AD clinical trials. In brief, the data presented in this thesis has focused on the diagnosis of symptomatic AD and the study of clinical, cognitive, and biomarker changes of AD in adults with DS. These multimodal approaches are essential to provide new insights to the natural history of AD, to establish accurate diagnostic tools, and, potentially, to discover new therapeutic targets.