[ca] La incidència de diabetis mellitus tipus 1 (DT1) està augmentant en tot el món en els últims anys i la causa d'aquest fet segueix sent desconeguda. Els factors ambientals són crucials en el desenvolupament de la DT1, però fins ara no han sigut profundament estudiats durant l'època prenatal. Els dos actors principals de la DT1, el sistema immunitari i els illots pancreàtics, estan en desenvolupament fins a l'última setmana abans del naixement i poden ser fàcilment alterats utilitzant fàrmacs. En aquest sentit, els glucocorticoides sintètics tenen potents efectes antiinflamatoris i immunosupressors i poden travessar la barrera materno-fetal. Aquesta família de molècules interaccionen amb el receptor de glucocorticoides que s'expressa de forma ubiqua a totes les cèl·lules. La betametasona és un glucocorticoide administrat a dones amb risc de part prematur per a millorar la salut perinatal del nadó al naixement gràcies a estimular la maduració dels pulmons fetals. Actualment, al mateix nivell que augmenten els nadons prematurs, augmenta l'ús de la betametasona. La hipòtesi d'aquest treball és que la betametasona influeix en la incidència de la DT1, mitjançant modificacions en el desenvolupament del sistema immunitari prenatal i de la cèl·lula β. L'objectiu principal de l'estudi és determinar l'efecte de la betametasona prenatal sobre la susceptibilitat de desenvolupar DT1.Es va realitzar un estudi d'incidència en el model experimental de DT1, el ratolí No-Obès Diabètic (NOD). La betametasona prenatal va reduir la incidència de DT1 en la descendència femella del grup tractat (22%) respecte a la incidència del grup control (75%), correlacionant amb una disminució dels limfòcits infiltrants a l'illot. Notablement, la betametasona va induir hipotròfia del timus i alteracions en les subpoblacions del sistema immune en els ratolins nounats. El repertori de famílies Vβ del TCR de limfòcits T es va determinar en ratolins de 6 setmanes d'edat i es va observar una reducció en la freqüència de les famílies de Vβ autoreactives. La betametasona va provocar un efecte tòxic en els limfòcits no estimulats del ratolí. En les cèl·lules dendrítiques, la betametasona va induir un estat de resistència a la maduració, fet que va comportar una reducció en la seva producció de citocines i va aturar la proliferació autòloga de limfòcits T γδ i la seva secreció d'IL-17. L'efecte de la betametasona en la cèl·lula β es va determinar en la línia cel·lular NIT-1 de ratolí NOD, en pàncrees i en illots purificats de ratolí NOD. La betametasona disminuir la viabilitat de les cèl·lules NIT-1, evitant la proliferació cel·lular i reduint la secreció d'insulina. A més, La betametasona va induir una disminució de la molècula CD44 i un increment de MHC de classe I a la membrana de les cèl·lules NIT-1. D'altra banda, la betametasona va alterar l'expressió gènica en la línia cel·lular NIT-1, en elResum18pàncrees i en els illots, afectant gens relacionats amb l'autoimmunitat, el metabolisme, la massa d'illots i inhibidors de la regulació immunitària. Per tal de realitzar una aproximació a l'efecte en humans, es va testar l'efecte de la betametasona en leucòcits humans. Es van utilitzar cèl·lules mononuclears de sang perifèrica i només es va observar un efecte tòxic en limfòcits B i monòcits. A més, dades epidemiològiques preliminars de pacients amb DT1 de l'HUGTiP apunten cap a l'efecte protector de la betametasona en el risc de desenvolupar DT1.En conclusió, la betametasona protegeix contra la DT1 experimental mitjançant alteracions de la resposta immunitària i reduint el reconeixement autoimmune contra les cèl·lules β. Aquests resultats, juntament amb dades preliminars d'estudis en humans, recolzen l'efecte.

[es] Recientemente la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (DT1) está aumentando en todo el mundo y la causa de este hecho sigue siendo desconocida. Los factores ambientales son cruciales en el desarrollo de la DT1, pero hasta el momento no han sido estudiados exhaustivamente durante la época prenatal. Los dos actores principales de la DT1, el sistema inmunitario y los islotes pancreáticos, se encuentran en desarrollo hasta la última semana antes del nacimiento y pueden ser fácilmente alterados por efecto de algunos fármacos. En este sentido, los glucocorticoides sintéticos tienen potentes efectos antiinflamatorios e inmunosupresores y pueden cruzar la barrera materno-fetal. Esta familia de moléculas interacciona con el receptor de glucocorticoides que se expresa de forma ubicua en todas las células. La betametasona es un glucocorticoide administrado a mujeres con riesgo de parto prematuro para mejorar la salud perinatal del bebé gracias a estimular la maduración de los pulmones fetales. En la actualidad, al mismo tiempo que aumentan los bebés prematuros, también aumenta la utilización de betametasona. La hipótesis de este trabajo es que la betametasona influye en la incidencia de DT1, mediante modificaciones en el desarrollo del sistema inmunitario prenatal y en la célula β. El objetivo principal del estudio es determinar el efecto de la betametasona en la susceptibilidad de desarrollar DT1. Se realizó un estudio de incidencia en el modelo experimental de DT1, el ratón No Obeso Diabético (NOD). La betametasona prenatal redujo la incidencia de DT1 en la descendencia femenina del grupo tratado (22%) respecto a la incidencia del grupo control (75%), correlacionando con una disminución de los linfocitos infiltrantes del islote. Notablemente, la betametasona indujo hipotrofia en el timo y alteraciones en las subpoblaciones del sistema inmunitario en los ratones recién nacidos. El repertorio de familias Vβ del TCR de los linfocitos T se determinó en ratones de 6 semanas de edad y se observó una reducción en la frecuencia de las familias Vβ autoreactivas. Además, provocó un efecto tóxico en los linfocitos no estimulados del ratón. En las células dendríticas, la betametasona indujo un estado de resistencia a la maduración, lo que comportó una reducción tanto en su capacidad de producir citocinas como una disminución de la proliferación autologa de linfocitos T γδ y secreción de IL-17. El efecto de la betametasona en la célula β se determinó en la línea celular NIT-1, en páncreas y en islotes purificados de ratón NOD. La betametasona redujo la viabilidad de las células NIT-1, evitando la proliferación celular y reduciendo la secreción de insulina. También, este fármaco indujo una disminución de la molécula CD44 y un incremento de MHC de clase I en la membrana de las células NIT-1. Por otro lado, la betametasona alteró la expresión génica en la línea celular NIT-1, en el páncreas y en los islotes murinos, afectando genes relacionados con la autoinmunidad, el metabolismo, la masa del islote e inhibidores de la regulación inmunitaria. Para realizar una aproximación al efecto en humanos, se determinó el efecto de la betametasona en leucocitos humanos. Se utilizaron células mononucleares de sangre periférica y observándose únicamente un efecto tóxico en linfocitos B y monocitos. Además, datos epidemiológicos preliminares recogidos de pacientes con DT1 del HUGTiP apuntan hacia el efecto protector de la betametasona en el riesgo de desarrollar DT1. En conclusión, la betametasona protege contra la DT1 experimental a través de alteraciones de la respuesta inmunitaria y reduciendo el reconocimiento autoinmune contra las células β. Estos resultados, junto datos preliminares de estudios en humanos, apoyan el efecto protector de la betametasona prenatal en el desarrollo de la DT1