[en] Hydrogels are three-dimensional networks of hydrophilic polymers that are able to swell in aqueous media without dissolving. These systems have optimal properties for their application in the biomedical field. In fact, in last decades different hydrogel compositions have been investigated, patented and marketed as drug delivery systems, wound dressings, etc. The versatility of the hydrogels is based on the fact that their properties, and hence their possible applications, can be modified depending on the type of crosslinking (physical or chemical), polymer source, crosslinking agent, size of the system (hydrogels, microgels, nanogels), among others. Therefore, the aim of the thesis was to obtain hydrogels using different types of crosslinking and to study their potential applications as drug delivery systems. In chapter 1, an extensive presentation of the published information about hydrogels is done: kinds of polymers that form part of their structure, hydrogel classification mainly according to different types of crosslinking, its main physical and biopharmaceutical characteristics (swelling, mucoadhesiveness and drug release characteristics) and their numerous applications as modified drug delivery systems, tissue engineering, wound dressings, contact lenses and hygiene products. In the following chapters, different works for the obtainment of three hydrogel models based on chemical and physical crosslinked natural polymers are exposed. The different types of hydrogels have been characterized by various techniques and their application as drug delivery systems for oral, topical and intravenous administration have been studied by in vitro, in situ and in vivo assays. In chapter 2, results of the employment of tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride as crosslinking agent to obtain covalent hydrogels based on chitosan are showed. These hydrogels are obtained by reaction of the amino groups of chitosan with the hydroxymethyl groups of the crosslinker molecule. They show a pH sensitive second order swelling kinetic, have low toxicity, are biocompatible, mucoadhesive and allow a modified release of the encapsulated drug, camptothecin, for 48 hours. This antitumor drug has been studied as a drug of interest to develop oral chemotherapy administration strategies. According to the obtained results, oral administration of camptothecin through hydrogels would provide low concentrations of drug at the absorption site, avoiding carrier saturation and reducing its intestinal toxicity. In chapter 3, studies of ionic hydrogels based on chitosan crosslinked with an anionic crosslinker are shown. This formulation is obtained by ionic interaction of cationic groups of polymer with anionic groups of crosslinker. These hydrogels are non-toxic, do not cause dermal irritation, are easy to extend and have an adequate adhesion force to be applied as polymeric film over the skin. This formulation exhibits a first order release kinetic and can be applied as drug vehicle for topical administration or as wound dressing for wound healing. In chapter 4, the achievement of auto-assembled nanohydrogels based on hyaluronan hydrophobically modified with riboflavin are studied. These nanohydrogels have adequate size (200 nm) to be administered intravenously. In addition, they allow to prolong their retention time in blood up to 48 hours in comparison to the starting polymer which is removed almost completely from blood in 24 hours. This system is useful as a drug vehicle for intravenous administration because it increases drug retention in blood, compared to the drug administered in solution.

[es] Los hidrogeles son redes poliméricas tridimensionales obtenidas a partir de polímeros hidrófilos que pueden hincharse en un medio acuoso sin disolverse. Estos sistemas presentan una serie de propiedades óptimas para su aplicación en el campo biomédico. De hecho, en las últimas décadas se han investigado, patentado y comercializado distintas composiciones basadas en hidrogeles como sistemas de liberación de fármacos, apósitos para heridas, etc. La versatilidad de los hidrogeles radica en que sus propiedades y, por tanto, sus posibles aplicaciones, pueden modificarse en función del tipo de entrecruzamiento (físico o químico), naturaleza del polímero, agente entrecruzante, tamaño del sistema (hidrogeles, microgeles, nanogeles), etc. Por todo ello, el objetivo de esta tesis ha sido obtener hidrogeles mediante distintos tipos de entrecruzamiento y estudiar sus potenciales aplicaciones como sistemas de liberación de fármacos. En el capítulo 1 se realiza una amplia exposición de la información publicada sobre los hidrogeles, estudiando los tipos de polímeros que forman parte de su estructura, la clasificación de los hidrogeles atendiendo principalmente a los tipos de entrecruzamiento, sus principales características físicas y biofarmacéuticas como hinchamiento, mucoadhesividad y las particularidades de la liberación de los fármacos albergados en su interior, así como sus numerosas aplicaciones como sistemas para la liberación modificada de fármacos, ingeniería tisular, apósitos para heridas, lentes de contacto y productos de higiene. En los siguientes capítulos, se exponen los trabajos para la obtención de tres modelos de hidrogeles mediante entrecruzamiento químico y físico de polímeros naturales. Los distintos tipos de hidrogeles se han caracterizado por diversas técnicas y se ha estudiado, mediante ensayos in vitro, in situ e in vivo, su aplicación como sistemas de liberación de fármacos para la vía oral, tópica e intravenosa. En el capítulo 2 se presentan los resultados del empleo de cloruro de tetraquis(hidroximetil)fosfonio como agente entrecruzante para la obtención de hidrogeles covalentes basados en quitosán. Estos hidrogeles, obtenidos por reacción entre los grupos amino del quitosán y los grupos hidroximetilo del reticulante, muestran un hinchamiento de orden dos, dependiente de pH, poseen baja toxicidad, son biocompatibles, mucoadhesivos y permiten una liberación prolongada del fármaco encapsulado, camptotecina, durante 48 horas. Este antitumoral se ha estudiado como fármaco de interés para el desarrollo de estrategias de administración en quimioterapia oral. De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración oral de camptotecina mediante hidrogeles proporcionaría bajas concentraciones de fármaco en el lugar de absorción, evitando la saturación de los transportadores y reduciendo su toxicidad intestinal. En el capítulo 3 se resumen los trabajos de obtención de hidrogeles iónicos a partir de quitosán entrecruzado con un reticulante aniónico. Dicha formulación se obtiene por interacción iónica del polímero catiónico con los aniones del reticulante. Los hidrogeles resultantes carecen de toxicidad, no provocan irritación dérmica, son fácilmente extensibles y tienen una fuerza de adhesión adecuada para ser aplicados como película polimérica sobre la piel. Esta formulación presenta una cinética de liberación de orden uno y puede aplicarse como vehículo para la administración tópica de sustancias o como apósito para favorecer la cicatrización de la piel. En el capítulo 4 se estudia la obtención de nanohidrogeles autoensamblados basados en hialuronato modificado hidrofóbicamente con riboflavina. Estos nanohidrogeles presentan unas dimensiones adecuadas (200 nm) para ser administrados por vía intravenosa. Además, permiten prolongar el tiempo de retención en sangre hasta 48 horas frente al polímero de partida que a las 24 horas se ha eliminado de sangre casi por completo. Este sistema ha resultado ser útil como vehículo para la administración de fármacos por vía intravenosa ya que aumenta la permanencia del principio activo en sangre, frente al fármaco administrado en solución.