[ca] Les desintegrines i metal·loproteases (ADAMs) són una família de proteïnases que alliberen dominis proteics solubles en un procés conegut com a "shedding". En concret, l'ADAM17 és el membre de la família millor estudiat. Aquest, es troba altament expressat en les cèl·lules dels túbuls distals i augmenta la seva expressió en totes les cèl·lules del ronyó en la malaltia renal crònica (MRC), la nefropatia diabètica (ND) i la malaltia cardiovascular (CV), entre d'altres. Basant-nos en aquests antecedents, es van dissenyar tres estudis per aquesta tesi doctoral. En primer lloc, es va analitzar l'activitat circulant dels ADAMs en plasmes humans de la cohort NEFRONA que inclou pacients amb MRC sense història prèvia de malaltia CV. Es va avaluar l'associació entre l'activitat circulant dels ADAMs i variables clíniques basals, així com amb la progressió de la funció renal i els events CV. Per altra banda, es va estudiar l'efecte en el ronyó de la deleció de l'Adam17, a nivell endotelial (eAdam17) o tubular proximal (tAdam17), en la histologia, la modulació del sistema renina angiotensina (SRA), la inflamació i la fibrosis en un model murí de diabetis tipus 1. Finalment, en un cultiu 3D de cèl·lules tubulars proximals humanes, en condicions d'alta glucosa, també es va abordar l'efecte de la deleció de l'Adam17. L'estudi en humans va demostrar que l'activitat circulant dels ADAMs era un potent predictor de la progressió de MRC en els homes. A més, s'associava de forma independent amb els events CV en els pacients amb MRC. En relació amb els estudis experimentals, es va veure com la deleció específica de l'eAdam17 atenuava la fibrosis i la inflamació renal, mentre que la deleció del tAdam17 disminuïa la pèrdua podocitària, atenuava el SRA i disminuïa la infiltració per macròfags així com l'acumulació de α-SMA i col·lagen en el ronyó. El cultiu in vitro 3D va reforçar els resultats obtinguts en el model de ratolí tAdam17KO on es va observar una disminució de marcadors fibròtics en els esferoides amb deleció de l'Adam17. En conclusió, la manipulació de l'Adam17 podria ser considerada com una estratègia terapèutica en el tractament de la ND. En pacients amb MRC sense events CV previs, l'activitat circulant dels ADAMs podria utilitzar-se com a biomarcador de malalties renals i cardiovasculars.

[es] Las desintegrinas y metaloproteasas (ADAMs) son una familia de proteinasas que liberan dominios proteicos solubles en un proceso conocido como "shedding". En concreto, el ADAM17 es el miembro de la familia mejor estudiado. Éste se encuentra altamente expresado en las células de los túbulos distales y aumenta su expresión en todas las células del riñón en la enfermedad renal crónica (ERC), la nefropatía diabética (ND) y la enfermedad cardiovascular (CV), entre otras. Basándonos en estos antecedentes, se diseñaron tres estudios para esta tesis doctoral. En primer lugar, se analizó la actividad circulante de los ADAMs en plasmas humanos de la cohorte NEFRONA que incluye pacientes con ERC sin historia previa de enfermedad CV. Se evaluó la asociación entre la actividad circulante de los ADAMs y variables clínicas basales, así como la progresión de la función renal y los eventos CV. Por otro lado, se estudió el efecto en el riñón de la deleción del ADAM17 a nivel endotelial (eAdam17) o tubular proximal (tAdam17), en la histología, la modulación del sistema renina angiotensina (SRA), la inflamación y la fibrosis en un modelo murino de diabetes tipo 1. Finalmente, en un cultivo 3D de células tubulares proximales humanas, en condiciones de alta glucosa, también se abordó el efecto de la deleción del Adam17. El estudio en humanos demostró que la actividad circulante de los ADAMs era un potente predictor de la progresión de ERC en los hombres. Además, se asociaba de forma independiente con los eventos CV en los pacientes con ERC. En relación con los estudios experimentales, se vio como la deleción específica del eAdam17 atenuaba la fibrosis y la inflamación renal, mientras que la deleción del tAdam17 disminuía la pérdida de podocitos, atenuaba el SRA y disminuía la infiltración por macrófagos así como la acumulación de α-SMA y colágeno en el riñón. El cultivo in vitro 3D reforzó los resultados obtenidos en el modelo de ratón tAdam17KO donde se observó una disminución de marcadores fibróticos en los esferoides con deleción del Adam17. En conclusión, la manipulación del Adam17 podría ser considerada como una estrategia terapéutica en el tratamiento de la ND. En pacientes con ERC sin eventos CV previos, la actividad circulante de los ADAMs podría utilizarse como biomarcador de enfermedades renales y cardiovasculares.