[en] Ret is a Receptor Tyrosine Kinase (RTK) that regulates several aspects of the development of the genito-urinary system and the peripheral nervous system. Moreover, gain-of-function mutations of this receptor cause the development of Medullary Thyroid Carcinoma (MTC), a rare neoplasm arising from the calcitoninproducing C-cells of the thyroid gland. Sprouty (Spry) family of genes is composed of four members in mammals (Spry1-4). Genetic analyses on mice demonstrate that Spry genes are inhibitors of Ret signalling during the development of kidneys and enteric nervous system. Moreover, some Spry family members have been proposed as candidate tumour-suppressor genes in a variety of cancerous pathologies. In the first part of our work, we wanted to elucidate whether Spry1 could act as a tumour suppressor gene in MTC. We analysed the thyroid gland of Spry1 null-mice and found that they develop C-cell hyperplasia, a precancerous lesion preceding MTC. In addition, we demonstrate that expression of Spry1 restrains proliferation of the MTCderived cell line TT by inducing cellular senescence. Finally, we found that the Spry1 promoter is frequently methylated and its expression decreased in human MTC. In the second part of our work, we found that Spry1 knockout mice present enlarged thyroid glands due to increased proliferation of follicular cells. Moreover, thyroids from Spry1 knockout mice show decreased markers of cellular senescence, including a reduction in secretion of factors that activate and maintain the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Finally, we determine that a defective activation of NF-kB signalling in Spry1 null thyroids underlie the observed effects on secretion of SASP factors IL-6 and KC. Since cellular senescence has been proposed as a potent barrier to tumorigenesis, we wanted to assess whether loss of Spry1 could accelerate the onset of tumorigenesis in a tumour-prone mouse. Pten and Spry1 double mutant mice show increased incidence of tumours of the thyroid and adrenal glands when compared to Pten+/- mice. Thus, although loss of Spry1 by itself might not be sufficient to promote tumour formation, it does accelerate tumorigenesis in the context of Pten haploinsufficiency.

[es] Ret es un Receptor Tirosina Quinasa (RTK) que regula el desarrollo del sistema genitourinario y del sistema nervioso periférico. Además, las mutaciones de ganancia de función de estos receptores cursan con el desarrollo del Carcinoma Medular de Tiroides (MTC), una neoplasia de la glándula tiroides que deriva de les células C, productoras de calcitonina. En los mamíferos, la familia de Sprouty (Spry) está compuesta por cuatro genes distintos (Spry1-4). Análisis genéticos en ratones demuestran que los genes Spry son inhibidores de la señalización por Ret durante el desarrollo de los riñones y del sistema nervioso entérico. Por otra parte, algunos miembros de la familia de Spry se han propuesto como posibles genes supresores de tumores de una gran variedad de patologías cancerígenas. En la primera parte de nuestro trabajo, hemos querido estudiar si la proteína Sprouty1 puede actuar como un gen supresor de tumores del MTC. En primer lugar hemos analizado las tiroides de los ratones knockout para Spry1 y observamos que desarrollan una hiperplasia de las células C, una lesión precancerosa al desarrollo del MTC. Además, hemos demostrado que la expresión de Spry1 reduce la proliferación de una línea celular derivada de un MTC humano, la línea TT, por causa de la inducción de la senescencia celular. Finalmente, hemos descubierto que el promotor de Sprouty1 se encuentra frecuentemente metilado en muestras de MTC humanas, hecho que provoca la disminución de los niveles de expresión de Spry1 en este tipo de cáncer. En la segunda parte de nuestro trabajo, hemos observado que la perdida de Spry1 provoca un aumento del tamaño de la tiroides de los ratones a causa de un incremento de la proliferación de les células foliculares. Por otra parte, las tiroides de los ratones knockout para Spry1 muestran una disminución de los marcadores de senescencia celular, dónde se incluye la reducción de la secreción de los factores que activan y mantienen el fenotipo secretor asociado a la senescencia celular (SASP). Finalmente, hemos observado una disminución de la activación de la vía NF-kB a la tiroides de los ratones Spry1-/-, que correlaciona con la disminución de la secreción de los factores IL-6 i KC. La senescencia celular se ha propuesto como una potente barrera para el desarrollo tumoral, por eso hemos querido analizar si la pérdida de Spry1 puede acelerar el proceso de tumorigénesis en ratones susceptibles al desarrollo tumoral. Los ratones doble mutantes por Pten i Spry1 muestran un aumento de la incidencia de tumores a la tiroides y a la glándula adrenal si se compare con los ratones Pten+/-. La pérdida de Sprouty1 por si sola no es suficiente para promover la formación de tumores, pero acelera la tumorigénesis en el contexto de una haploinuficiencia de Pten.