[en] Friedreich's ataxia (FRDA) is a recessive inherited neurodegenerative disease caused by frataxin (FXN) deficiency due to the pathological intronic GAA-repeat expansion within the FXN gene. FRDA is characterised by progressive ataxia, sensory loss and hypertrophic cardiomyopathy. Neurodegeneration is identified in DRG neurons, peripheral sensory nerves, the posterior column, and cerebellar dentate nucleus. To date, there is no treatment available, but proof-of-concept approaches have highlighted the therapeutic potential of AAV-gene therapy in FRDA. However, these studies have used inefficient AAV delivery routes to treat the neurodegeneration, and used synthetic promoters providing high-yields of FXN levels. Recent data point to the importance of maintaining frataxin levels within a physiological range due to cellular toxicity that cause its overexpression. In this study, a new AAV9-gene therapy vector (rAAV9-FXN) has developed including a DNA sequence that codify for frataxin regulated by the hPGK1 promoter and the WPRE element. A single intrathecal administration of rAAV9-FXN into ten-week-old FRDA mice has demonstrated a wide biodistribution and transduction into affected neurological tissues in FRDA like DRG, peripheral nerves, spinal cord, and also systemic tissues as liver and heart. This gene therapy strategy provides sustained and long-term frataxin expression, with safe non-toxic levels, similar to endogenous frataxin levels in the WT mice at least 22 months after administration. rAAV9-FXN treated FRDA mice has demonstrated significant prevention of pathological characteristics of the disease as the motor coordination, the sensory action potentials of peripheral nerves, the hindlimb clasping reflex, prevents the neurodegeneration of the DRG, spinal cord and cerebellar dentate nucleus, along with cardiomyopathy correction, reduction of iron deposits accumulation and preservation of mitochondrial function by maintaining the electron transport chain activity. In conclusion, this study demonstrates the therapeutic efficacy of intrathecal administration of the rAAV9-FXN vector for the preclinical treatment of a mouse model with the disease and provides evidence for the clinical therapeutic potential for the treatment of Friedreich ataxia.

[es] La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria autosómica recesiva, causada por la deficiencia de la proteína frataxina (FXN) debida a la expansión patológica del triplete GAA intrónico en el gen FXN. Se caracteriza principalmente por una ataxia progresiva, pérdida sensorial y cardiomiopatía hipertrófica. La neurodegeneración se identifica en las neuronas de los DRG, los nervios sensoriales periféricos, las columnas posteriores y el núcleo dentado cerebeloso. En la actualidad no existe tratamiento, pero varias pruebas de concepto han evidenciado el potencial terapéutico de la terapia génica con AAV para la FRDA. Sin embargo, estos estudios han utilizado vías de administración de los AAV ineficientes para tratar la neurodegeneración y han utilizado promotores sintéticos que proporcionan niveles muy elevados de FXN. Datos recientes señalan la importancia de mantener los niveles de frataxina dentro de un rango fisiológico debido a la toxicidad celular que ha demostrado su sobreexpresión. En este estudio se ha desarrollado un nuevo vector de terapia génica AAV9 (rAAV9-FXN) con una secuencia de ADN que codifica para la frataxina, regulada por el promotor hPGK1 y el elemento WPRE. Una única administración intratecal de rAAV9-FXN en ratones con FRDA de 10 semanas de edad ha demostrado una amplia biodistribución y transducción en los tejidos neurológicos afectados en la FRDA como los DRG, los nervios periféricos, la médula espinal y también en los tejidos sistémicos como el corazón y el hígado. Esta estrategia de terapia génica proporciona una expresión de frataxina recombinante sostenida y de larga duración, con niveles seguros, no tóxicos, similares a los niveles endógenos de frataxina en ratones WT durante al menos 22 meses después de la administración. Los ratones con FRDA tratados con rAAV9-FXN han demostrado la prevención significativa de las características patológicas de la enfermedad como la coordinación motora, los potenciales de acción sensitivos de los nervios periféricos, el reflejo de agarre, la neurodegeneración en los DRG, la médula espinal y el núcleo dentado cerebeloso, junto con la corrección de la cardiomiopatía, la reducción de la acumulación de depósitos de hierro y la preservación de la función mitocondrial manteniendo la actividad de la cadena de transporte de electrones. En conclusión, este estudio demuestra la eficacia terapéutica de la administración intratecal del vector rAAV9-FXN para el tratamiento a nivel preclínico de un modelo de ratón con la enfermedad y proporciona evidencia del potencial terapéutico para el tratamiento de la ataxia de Friedreich.