[en] During a freeze-drying process, the formulation is first frozen and, then, the frozen solvent is removed by a sublimation process at a reduced pressure, followed by a desorption process for the removal of the unfrozen solvent. Therefore, two equally important major processes are taking place during a complete freeze-drying process: (1) freezing, during which the majority of the solvent is converted into a frozen solid; and (2) drying, during which almost all the solvent (frozen and unfrozen) is removed from the formulation. Depending on the drying mechanism, the drying process is further classified into two steps, namely; sublimation process (primary drying) and desorption process (secondary drying). Although the use of a freeze-drying process in the pharmaceutical and biopharmaceutical industries is increasingly growing, it is an energy and time consuming process. Therefore, due to the high investment and running cost, there is a considerable economic motivation to design a robust and optimum freeze-drying process. With this regard, the present study addresses three key issues, which are relevant during freeze-drying process design, optimization and scale-up: (1) understanding of the freezing step and its impact on the subsequent drying process; (2) detailed analyses and understanding of mass and heat transfer during the primary drying; and (3) detailed analyses, understanding and optimization of the secondary drying step. The freezing step dictates the ice crystal morphology, size, and size distribution, which, in turn, influences several freeze-drying related critical parameters. The nature of the degree of supercooling during the freezing step affects the ice habit and results in vial-to-vial and batch-to-batch ice habit heterogeneity. This, in turn, adds significant challenges during development, optimization, and scale-up of the freeze-drying process. Therefore, understanding and controlling the freezing step is of paramount importance. In the present study, several technologies, developed with the aim of controlling the degree of supercooling, have been extensively discussed. The primary drying step is the longest and most critical step. Consequently, it significantly influences the product quality and process economy of the entire freezedrying process. Heat and mass transfers are the core principles of the sublimation process. Thus, a better fundamental understanding of the mass and heat transfer during the primary drying allows a greater efficiency during the process design, optimization and scale-up. Sublimation studies were performed to examine and to establish a fundamental understanding of the relationship between the primary drying input and output parameters. Furthermore, studies on the effect of vial position on the primary drying output parameters revealed significant differences between vials located at the center and edge of the vial array. This fundamental understanding of the mass and heat transfer during the primary drying step was the foundation to the development of a novel approach, called temperature ramp approach (TRA), to design an optimum and robust freeze-drying process. Freezedrying process design using the TRA for two model formulations demonstrated that an effective freeze-drying process could be designed using very few experimental setups. In addition, the present study discussed a novel approach for the development of a process design space (PDS) for the primary drying step a freezedrying process. Although most of the solvent is removed during the primary drying step, there might still be significant amount of solvent, related to the unfrozen solvent, remained at the end of the primary drying. Therefore, an additional drying step at an elevated temperature is necessary to reduce the residual moisture content of the product to an acceptable level. In the context of the freeze-drying process, this additional drying step is termed as secondary drying. Experimental studies using a pharmaceutical drug formulation were performed to examine and to understand the relationship between the secondary drying input and output parameters. The results of these studies were then utilized to develop a process design space (PDS) for the secondary drying step, from which optimum processing parameters could be selected.

[es] En general, en un proceso de liofilización, la formulación que se desea deshidratar o secar debe congelarse primero y, a continuación, el disolvente congelado se elimina mediante un proceso de sublimación a presión reducida, seguido de un proceso de desorción para la eliminación del disolvente no congelado. Por lo tanto, en el proceso de liofilización se llevan a cabo dos etapas importantes: (1) congelación, durante la cual la mayor parte del disolvente se convierte en sólido congelado; y (2) secado, durante el cual se elimina casi todo el disolvente (congelado y descongelado) de la formulación. Dependiendo del mecanismo de secado, el proceso de secado se divide en dos etapas, secado por sublimación (o secado primario) y secado por desorción (o secado secundario). Aunque la aplicación de procesos de liofilización en la industria farmacéutica y biofarmacéutica está siendo cada vez mayor, se trata de procesos altamente consumidores de energía y de tiempo. Dados los altos costes de inversión y de operación, existe una motivación económica considerable para diseñar procesos de liofilización fiables y que funcionen en condiciones óptimas de operación. Así, en el presente estudio se abordan tres cuestiones fundamentales que son pertinentes durante el diseño, optimización y escalado del proceso de liofilización: (1) comprensión de la etapa de congelación y su impacto en el proceso de secado posterior; (2) el análisis detallado y comprensión del proceso de transferencia de masa y de calor durante el secado primario; y (3) el análisis detallado, entendimiento y optimización de la etapa de secado secundario. La etapa de congelación dicta la morfología de los cristales de hielo y el tamaño medio y la distribución de tamaños de los mismos que, a su vez, influye en varios parámetros críticos relacionados con la liofilización. El carácter aleatorio del grado de sobre-enfriamiento durante la etapa de congelación afecta a las características del hielo, dando como resultado cierta heterogeneidad entre viales y lotes, lo que origina nuevos retos en el desarrollo, optimización y escalado del proceso de liofilización. Por lo tanto, comprender y controlar el paso de congelación es de suma importancia. En el presente estudio se discuten ampliamente diferentes tecnologías desarrolladas con el objetivo de controlar el grado de sobre-enfriamiento. La etapa de secado primario es la más larga y crítica, influyendo significativamente en la calidad del producto y en la economía del proceso de liofilización. Los procesos de transferencia de calor y materia son los principios fundamentales que afectan el proceso de sublimación. Así, una mejor comprensión de la transferencia de materia y de calor durante el secado primario permite mejorar el diseño, optimización y escalado del proceso de liofilización. Se han realizado estudios de sublimación para estudiar la relación entre las variables independientes, a controlar, y las variables dependientes, o de salida, del secado primario. Además, los estudios sobre el efecto de la posición de los viales en las variables y parámetros del proceso de secado primario revelaron diferencias significativas entre los viales situados en el centro y en el borde del conjunto de viales colocados en las bandejas del liofilizador. El entendimiento de los procesos de transferencia de materia y de calor durante la fase de secado primario fue la base para el desarrollo de un nuevo enfoque, denominado enfoque de la rampa de temperatura (TRA), con el fin de diseñar un proceso de liofilización óptimo y fiable. El empleo de la aproximación TRA ha permitido optimizar el proceso de liofilización eficazmente para dos formulaciones modelo, aplicando relativamente pocos datos experimentales y condiciones de operación. Además, en el presente estudio se abordó la aplicación novedosa de un espacio de diseño de procesos (PDS) para la etapa de secado primario del proceso de liofilización. Aunque la mayor parte del disolvente se elimina durante la fase de secado primario, es posible que aún quede una cantidad significativa de disolvente al final del secado primario, relacionada con el disolvente no congelado. Por lo tanto, es necesaria una etapa adicional de secado, a una temperatura elevada, para reducir el contenido de humedad residual del producto a un nivel aceptable. En el contexto de un proceso de liofilización, esta etapa adicional de secado se denomina secado secundario. En este trabajo, se realizaron estudios experimentales de liofilización de una formulación de medicamento farmacéutico para estudiar la relación entre las variables a controlar y los parámetros del secado secundario o características finales del producto. Los resultados de estos estudios se utilizaron para desarrollar nuevamente un espacio de diseño de procesos (PDS), en este caso para la etapa de secado secundario, del cual se pudieron seleccionar las variables óptimas de procesado.