[en] Accumulating evidence indicates that obesity is closely associated with an increased risk of metabolic diseases, such as insulin resistance, type 2 diabetes (T2DM), or non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The development of these obesity-associated comorbidities depends largely on how functionally resilient the adipose tissue (AT) is in response to excessive nutrient supply. The subcutaneous white adipose tissue (scWAT) is the primary lipid storage organ and regulates systemic energy homeostasis by controlling metabolic flexibility and lipid fluxes to other organs. As an individual gains weight, scWAT expands to store the excess calories from the diet. Once the storage capacity is exceeded, the scWAT fails to accumulate lipids appropriately, redirecting the lipid flux to other organs. This ectopic fat accumulation occurs primarily in the visceral adipose tissue (visWAT) and liver, leading to visceral obesity and liver steatosis, respectively, and promotes comorbidities associated with obesity as T2DM or NAFLD. This work explores the molecular mechanisms leading to the correct expansion of scWAT in patients with obesity, and its link to the development of obesity-associated comorbidities. We aim to reveal novel biomarkers or therapeutic targets for this disease, that is alarmingly increasing in our society. To this end, we performed a high throughput gene expression analysis from scWAT of patients with different degrees of adiposity and correlated the results with two metabolic indicators highly influenced by the expandability capacity of scWAT: the subcutaneous/visceral ratio and the liver steatosis. Our results prove the importance of distinguishing AT location to classify obesity phenotypes and proposes ISM1 as a novel non-invasive biomarker to predict abdominal fat partitioning and, consequently, to evaluate obesity-related health risks. Moreover, we identified three genes, SOCS3, DUSP1, and SIK1, dysregulated in AT of patients with liver steatosis. We demonstrated that they regulate multiple aspects of adipocyte function and evaluated the potential of CRISPR/Cas9 modulation of these genes to treat NAFLD. In conclusion, our results highlight the importance of scWAT fat storage capacity. We propose some genes as key regulators of AT functionality, that could be further explored to evaluate its potential as biomarkers or therapeutic targets for obesity-associated comorbidities.

[es] Cada vez hay más evidencias de que la obesidad está estrechamente asociada a un mayor riesgo de padecer enfermedades metabólicas, como la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2 (DMT2) o la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). El desarrollo de estas comorbilidades asociadas a la obesidad depende en gran medida de la resistencia funcional del tejido adiposo en respuesta a un aporte excesivo de nutrientes. El tejido adiposo blanco subcutáneo (TAB-Sc) es el principal órgano de almacenamiento de lípidos y regula la homeostasis energética sistémica, controlando la flexibilidad metabólica y los flujos de lípidos a otros órganos. A medida que un individuo aumenta de peso, el TAB-Sc se expande para almacenar el exceso de calorías de la dieta. Una vez superada su capacidad de almacenamiento, el TAB-Sc es incapaz de acumular lípidos adecuadamente y redirige el flujo de lípidos a otros órganos. Esta acumulación ectópica de grasa se produce principalmente en el tejido adiposo visceral (TAB-Vis) y en el hígado, lo que conduce a la obesidad visceral y a la esteatosis hepática, respectivamente, y favorece el desarrollo de comorbilidades asociadas a la obesidad como la DMT2 o la EHGNA. Este trabajo se centra en investigar los mecanismos moleculares que regulan la expansibilidad del TAB-Sc en pacientes con obesidad, y su relación con el desarrollo de comorbilidades asociadas a la obesidad. El objetivo principal es identificar nuevos biomarcadores o dianas terapéuticas para esta enfermedad, que está aumentando de forma alarmante en nuestra sociedad. Para ello, se ha realizado un análisis de expresión génica a partir de biopsias de TAB-Sc de pacientes con diferentes grados de adiposidad y se han correlacionado los resultados con dos indicadores metabólicos muy influenciados por la capacidad de expansibilidad del TAB-Sc: el cociente de grasa subcutáneo/visceral y la esteatosis hepática. Nuestros resultados demuestran la importancia de distinguir la localización del tejido adiposo para clasificar los fenotipos de la obesidad y proponen la ISM1 como un nuevo biomarcador no invasivo para predecir la localización de la grasa abdominal y, en consecuencia, para evaluar los riesgos metabólicos relacionados con la obesidad. Además, identificamos tres genes, SOCS3, DUSP1 y SIK1, cuya expresión se encuentra alterada en el TAB-Sc de pacientes con esteatosis hepática. Demostramos que estos genes regulan múltiples aspectos de la función del adipocito y evaluamos el potencial de la edición de estos genes con la tecnología CRISPR/Cas9 para tratar la EHGNA. En conclusión, nuestros resultados ponen de manifiesto la importancia de almacenar correctamente la grasa excesiva en el TAB-Sc y no de manera ectópica. Proponemos algunos genes como reguladores clave de la funcionalidad del tejido adiposo, que podrían tener potencial como biomarcadores o dianas terapéuticas para las comorbilidades asociadas a la obesidad.