[ca] La malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els trets neuropatològics principals de la PD destaquen la pèrdua selectiva de neurones que contenen neuromelanina a la substància negra i la presència d'inclusions intracel·lulars anomenades cossos de Lewy. Malgrat ser considerada un desordre de moviment caracteritzat per un empitjorament progressiu, la malaltia de Parkinson és també associada a múltiples símptomes no motors que fan augmentar la discapacitat general del pacient. En aquests moments, no disposem d'una cura permanent per aquesta malaltia, i els tractaments disponibles estan adreçats a restablir els nivells de dopamina estriatal i els símptomes no motors de la mateixa. Malgrat això, cap d'aquests tractaments són curatius i la malaltia de Parkinson roman un desordre progressiu que acaba causant una afecció severa. Tradicionalment, la recerca en la malaltia de Parkinson ha girat al voltant de la proteïna α-sinucleïna (component principal dels cossos de Lewy), sense aconseguir desenvolupar cap model animal que reprodueixi la natura progressiva de la malaltia. Amb aquest objectiu, hem generat un model de rosegador basat en la sobreexpressió de la proteïna tirosinasa humana, que acumula neuromelanina en el temps i mostra disfunció neuronal progressiva seguida de la mort neuronal. Emprant aquest model, presentem aquí dues estratègies innovadores que aconsegueixen modular els nivells de neuromelanina per tal de reduir el dany neuronal i les característiques de la malaltia de Parkinson presents en aquests animals. Al capítol I, es descriu l'efecte terapèutic de la sobreexpressió de la proteïna VMAT2 en animals que acumulen neuromelanina. Demostrem així que la sobreexpressió de VMAT2 redueix la dopamina citosòlica disminuint els precursors de la neuromelanina. De la mateixa manera, els nivells intracel·lulars de la neuromelanina es mantenen per sota del llindar patològic cosa que es tradueix en una preservació de la integritat de la neurona de la substància negra i en una reducció de la mort neuronal. La supervivència neuronal preserva la integritat de la fibra estriatal i restableix els nivells de la dopamina estriatal aconseguint una millora significativa en la funció motora de l'animal. Al capítol II, es descriu l'efecte terapèutic de l'aplicació de la tècnica d'ultrasò transcranial focalitzat. Demostrem que l'esmentada aplicació, per si mateixa, aconsegueix reduir els nivells de neuromelanina i la inflamació de la substància negra preservant la via nigrostriatal. A la vegada, es rescata el fenotip tipus malaltia de Parkinson i milloren els efectes motors característics de la malaltia de l'animal.

[es] La enfermedad de Parkinson es la segunda afección neurodegenerativa más común después de la de Alzheimer. Estimaciones globales sugieren que, actualmente, existen 8.5 millones de individuos viviendo con la enfermedad, cuya prevalencia se prevé que alcance los 12 millones en 2050. Las principales características neuropatológicas de la enfermedad de Parkinson son la muerte selectiva de las neuronas pigmentadas con neuromelanina en la substancia negra y la presencia de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. A pesar de ser considerada un trastorno del movimiento que empeora progresivamente, la enfermedad de Parkinson también se asocia con abundantes síntomas no motores que acentúan la discapacidad generalizada. En la actualidad, pese a no haber una cura que erradique la enfermedad por completo, los tratamientos están dirigidos a restaurar los niveles de dopamina estriatal y abordar los síntomas no motores. No obstante, al no ser ninguno de estos remedios definitivos, la enfermedad de Parkinson se considera un trastorno progresivo que acaba comportando una severa afección incapacitante. Tradicionalmente, la investigación entorno a la enfermedad de Parkinson se ha centrado en la alfa-sinucleína, el componente principal de los cuerpos de Lewy. Sin embargo, hasta hace escasos años no exisitía un modelo animal capaz de reproducir la naturaleza progresiva de la enfermedad. Nosotros generamos un nuevo modelo murino basado en la sobreexpresión de tirosinasa humana que acumula neuromelanina con el tiempo y presenta una disfunción neuronal progresiva que desemboca en la muerta neuronal. Usando este modelo animal, en esta disertación doctoral presentamos dos innovadoras estrategias que modulan los niveles de neuromelanina con fines terapéuticos: reducir la muerte neuronal y revertir el fenotipo tipo de enfermedad de Parkinson. En el Capítulo I se describe el efecto terapéutico de la sobreexpresión de VMAT2 en animales que acumulan neuromelanina. Demostramos que la sobreexpresión de VMAT2 reduce la dopamine citosólica, disminuyendo así los precursores de la neuromelanina. De esta manera, los niveles de neuromelanin intracelular se mantienen por debajo del umbral patológico descrito previamente. Esto se traduce en una preservación de la integridad neuronal en la substancia negra y una concomitante reducción de la muerte neuronal. La supervivencia neuronal preserva la integridad de las fibras estriatales y restaura la dopamina estriatal, ocasionando una mejora significativa de la función motora en estos animales. En el Capítulo se aborda el efecto terapéutico de la aplicación de ultrasonido transcranial focalizado. Demostramos que la aplicación, por sí misma, reduce los niveles de neuromelanina y la inflamación en la substancia negra, preservando de este modo la ruta nigro-estriatal. Consecuentemente, se restaura el fenotipo de enfermedad de Parkinson y la función motora mejora en estos animales.