[ca] Els mitocondris són la font principal d'energia en la majoria de les cèl·lules eucariotes, alhora que controlen altres processos incloent senyalització i mort cel·lular. La disfunció mitocondrial està vinculada a un gran nombre de patologies, principalment amb implicació del sistema nerviós central degut als alts requeriments energètics. En aquest sentit, la síndrome de Leigh (SL) és la malaltia mitocondrial pediàtrica més comú cursant amb una mort prematura. Tot i que els signes clínics associats a la SL són molt heterogenis, els pacients es caracteritzen per presentar lesions bilaterals i simètriques en el tronc de l'encèfal i/o ganglis basals. No obstant, al voltant del 18-25% dels pacients amb SL també manifesten alteracions en el còrtex cerebral, si bé no s'ha tingut en compte en la majoria dels estudis. Considerant la necessitat de determinar el paper del còrtex cerebral en l'evolució de la patologia, aquesta tesi doctoral està centrada en l'estudi in vivo de la disfunció mitocondrial en dues poblacions neuronals [colecistocinina (CCK) i parvalbúmina (PVALB)] predominants en el còrtex. Per una banda, la disfunció mitocondrial en neurones CCK va induir la presència de lesions corticals delimitades per una cicatriu glial i neuroinflamació aparent, juntament amb alteracions estructurals corticals i un fenotip motor sever que es relacionen amb alguns dels símptomes presentats per pacients amb SL. Per altra banda, la disfunció mitocondrial específica en neurones PVALB, les quals presenten un patró de resposta ràpid i gran dependència en l'energia mitocondrial, no va desenvolupar afectacions corticals histològicament aparents. En aquest cas, el fenotip motor i social observat es podia associar a la neuroinflamació detectada en el cerebel. En conclusió, aquest estudi determina la implicació del còrtex cerebral en el desenvolupament de la patologia de la SL alhora que identifica que la susceptibilitat cortical a la disfunció mitocondrial és específica de tipus neuronal.

[en] Mitochondria are the main energy source in most eukaryotic cells, while they also control many other processes from signaling to cell death. Mitochondrial dysfunction triggers different pathologies, mostly involving the central nervous system due to its high energy requirements. Leigh syndrome (LS) is the most common pediatric mitochondrial disease, linked to a premature death. Although the clinical signs present in LS patients are highly heterogeneous, they are characterized by bilateral and symmetrical lesions in the brainstem and/or basal ganglia. However, around 18-25% of patients with LS also show alterations in the cerebral cortex, which has been mostly neglected. To determine the role of the cerebral cortex in the progression of the pathology, this doctoral thesis is focused on the in vivo study of mitochondrial dysfunction in two neuronal populations predominant in the cerebral cortex [cholecystokinin (CCK) and parvalbumin (PVALB)]. Mitochondrial dysfunction in CCK neurons led to cortical lesions accompanied by glial scar formation and apparent neuroinflammation, together with structural alterations of the cortex and a severe motor phenotype, related with part to the phenotype presented by LS patients. On the other hand, cell-type specific mitochondrial dysfunction in PVALB neurons, characterized for their fast firing and high energetic requirements, did not lead to significant cortical involvement. In this case, the motor and social phenotype observed is likely to be associated with the neuroinflammation detected in the cerebellum. Overall, this study demonstrates the implication of the cerebral cortex in the development of LS pathology whereas cortical susceptibility to mitochondrial dysfunction is neuronal type specific.