[en] INTRODUCTION Survival prognosis of patients affected by congenital heart disease (CHD) has significantly improved these last years and has turned focus on associated morbidity. Neuroimaging studies have shown children with CHD have an increased incidence of brain injury and maturing delay that could have its origin during prenatal life. On the other hand, it is known that up to 50% of children with congenital heart disease will present some type of neurological deficit throughout childhood. Evidence suggests an alteration of trophoblastic invasion and subsequent placental tissue hypoxia as the origin of maternal and fetal symptoms in preeclampsia. In this environenent, an increase of antiangiogenic factors such as sFlt and decrease proangiogenic factors such as PlGF is often found. Other studies have related CHD pregnancy to complications typical of pregnancy in an environment of placental failure. It is known that fetuses with CHD have a low incidence at birth corrected by gender and weeks of gestation higher than healthy fetuses. OBJECTIVES The aims of this PhD studies are to establish the presence of prenatal neurological alterations using imaging techniques and to assess the implication of placental function in neurological development in children with different types of CHD. METHODS This is a multicenter prospective study. The data obtained were compared between healthy children and CHD fetuses, as well as among groups of cardiac malformations. We decided to classify the types of heart disease according to the six most frequent diagnoses of the moderate-severe type: Transposition of Great Vessels (TGV), Tetralogy of Fallot, Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS), Septal Defects (SD), Aortic Obstruction (AO) and a group with other heart diseases (Others). Cases were also separated according to a functional classification previously used in studies of our group: valvular heart disease, conotruncal malformations and left exit ventricular outflow track obstruction (LVOTO). Case group consisted in 179 pregnant women carrying fetuses with a moderate or severe CHD. 138 patients pregnant with a healthy fetus were recruited for control group. RESULTS A significant increase in placenta-related pregnancy complications was recorded in patients with CHD compared to controls. Cephalic and cerebral measures between heart disease and controls through MRI were consistent with previous literature: cephalic size of those born with CHD is lower than that of healthy children. HLHS group had the smallest biometrics once compared with others. In maternal blood, lower PlGF levels were found in the CHD group. Among them, those affected by Fallot had the lowest level. The ratio of angiogenic factors sFlt-1/PlGF was significantly higher in case group compared to controls and this time again, Fallot group had the highest ratio. Levels of sFlt-1 and sFlt-1/PlGF ratio in maternal blood were inversely proportional to the weight at birth and the cephalic perimeter. The results of our study show that the neuroconductive development in children with CHD rated at two years of life using Bayley-III test is no different to the average population. We also did not find any differences between CHD groups. CONCLUSIONS There are differences in prenatal imaging tests in CHD compared to controls as well as in an increase of antiangiogenic factors in maternal blood and a decrease in proangiogenics factors can be found in CHD pregnancies. In our study, we could not relate these changes to a worse neuro development at two years of age.

[es] INTRODUCCIÓN El pronóstico vital de los pacientes con cardiopatía congénita (CC) ha mejorado significativamente en los últimos años, lo que ha centrado a los profesionales su morbilidad asociada. Los estudios de neuroimagen han demostrado que los niños con CC tienen una mayor incidencia de lesiones cerebrales y retraso de maduración que podrían originarse durante la vida intrauterina. Por otro lado, se sabe que hasta el 50% de los niños con cardiopatía congénita presentarán déficits a lo largo la infancia en alguna de las áreas del neurodesarrollo. Hay evidencia que relaciona el orígen de la afectación materna y fetal en la preeclampsia con una alteración de la invasión trofoblástica y una posterior hipoxia del tejido placentario. En ese contexto, aumentan los factores antiangiogénicos como el sFlt y disminuyen factores proangiogénicos como el PlGF. Otros estudios relacionan la enfermedad cardíaca congénita con complicaciones típicas del embarazo en un ambiente de insuficiencia placentaria. Como ejemplo, se sabe que los fetos con CC tienen incidencia aumentada de bajo peso al nacer, corregido por sexo y semanas de gestación, comparados con los niños sanos. OBJETIVOS El objetivo de esta tesis doctoral es establecer la presencia de alteraciones neurológicas prenatales utilizando técnicas de diagnóstico por imagen y determinar la implicación de la función placentaria en el desarrollo neurológico de los niños con CC. MÉTODOS Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico. Los datos obtenidos se compararon entre niños sanos y afectados por CC así como entre grupos de enfermedades cardíacas. Para la clasificación en subgrupos se decidió dividir según los seis diagnósticos más frecuentes del tipo moderado-severo: Transposición de Grandes Vasos (TGV), Tetralogía Fallot, Hipoplasia de Cavidades Izquierdas (HCE), Defecto Septales (DS), Obstrucción Aórtica (OA) y un último grupo con cardiopatías diversas (Otras). Los casos también se separaron de acuerdo con una clasificación funcional utilizada previamente en estudios de nuestro grupo: cardiopatías valvulares, conotruncales y obstrucción del tracto de salida izquierdo. En el grupo caso 179 madres embarazadas de fetos con CC moderada o grave. Al mismo tiempo se reclutaron 138 gestantes portadores de fetos sanos. RESULTADOS Se registró un aumento significativo de las complicaciones del embarazo de origen placentario en el grupo caso en comparación con los controles. Los resultados del estudio de las medidas cefálicas y cerebrales entre las cardiopatías y los controles a través de la RMN fueron congruentes con la literatura mostrando que el tamaño cefálico de los nacidos con CC es menor que el de los niños sanos en el conjunto de CC. El grupo de HCE tenía las biometrías más pequeñas. En sangre materna, se encontraron niveles más bajos de PlGF en el grupo de CC. Entre ellos, los afectados por Fallot tuvieron el nivel más bajo. El valor del ratio de factores angiogénicos sFlt-1/PlGF fue significativamente mayor que en los casos en que en los controles y el grupo Fallot de nuevo tenía el ratio más elevado. En el estudio de correlaciones, el valor de sFlt-1 y la relación sFlt-1/PlGF en la sangre materna fueron inversamente proporcionales al peso al nacer y al perímetro cefálico. Los resultados de nuestro estudio muestran que el desarrollo neuroconductual de los niños con CC evaluado a los dos años de vida mediante la escala Bayley-III es similar al promedio de la población. No hay diferencias entre los grupos de enfermedades cardíacas. CONCLUSIONES Existen diferencias en las pruebas de diagnóstico por imágen prenatales en CC comparadas con fetos sanos, así como en el embarazo con CC hay un aumento de los factores antiangiogénicos en sangre materna y una disminución de la proangiogenicos. En nuestra cohorte, no podemos relacionar estos cambios.