[ca] La remodelació sinàptica depenent d'activitat o plasticitat sinàptica és considerada la base cel·lular de diferents processos fisiològics cerebrals com l'aprenentatge i la memòria. Un proteoma equilibrat és essencial per a una transmissió sinàptica eficient i la seva desregulació és característica de malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer. El factor sinaptonuclear coactivador transcripcional regulat per CREB 1 (CRTC1) connecta l'activació de receptors glutamatèrgics amb programes gènics dependents de CREB, contribuint així al desenvolupament, supervivència i plasticitat neuronal. No obstant això, els mecanismes molecular dependents de CRTC1 que regulen el proteoma sinàptic en condicions fisiològiques i patològiques es desconeixen. Les hipòtesis d'aquesta tesi doctoral són: (1) que CRTC1 modula la plasticitat sinàptica localment en la sinapsi regulant el seu proteoma, i distalment en el nucli modulant l'expressió de gens de neuroplasticitat; i (2) que la desregulació de CRTC1 està associada a canvis neuropatològics en tauopaties. Els objectius d'aquesta tesi doctoral són investigar els mecanismes moleculars sinàptics dependents de CRTC1 implicats en plasticitat sinàptica, i estudiar la relació de CRTC1 i presenilines (PS) en la presència de tau patològica en sinapsis. Els nostres resultats indiquen que CRTC1 és essencial per a la memòria associativa a llarg termini i que modula la neurotransmissió mediada pels receptors N-metil-D-aspartat (NMDARs; GluN). CRTC1 regula la composició, la fosforilació de la subunitat GluN1 dependent de la proteïna quinasa C (PKC) i la localització sinàptica dels receptors NMDA. A més, mitjançant l'ús d'un mutant de CRTC1 constitutivament citosòlic, que alberga la triple mutació S64/151/245A, he demostrat que la fosforilació i localització sinàptica de GluN1 és independent de l'activitat nuclear de CRTC1. Així mateix, CRTC1 contribueix al manteniment del proteoma neuronal promovent la localització dendrítica de mRNAs i la seva traducció local a proteïnes. Els anàlisis bioquímics de sinaptosomes purificats del model murí knockout de PS1 (PS1 cKO);Tau mostren un increment de tau patològica i disminució de CRTC1 en sinapsi. L'estudi de l'autofàgia en el model murí PS1 cKO;Tau i en mostres humanes indica que PS1 regula negativament la inducció de l'autofàgia i manté l'eliminació dels autolisosomes, i que la seva pèrdua probablement contribueix a l'acumulació i agregació de tau patològica. En conclusió, els nostres resultats indiquen que el CRTC1 sinàptic modula localment la neurotransmissió mediada pels receptors NMDA i que un augment en l'acumulació patològica de tau a causa de la pèrdua de funció de PS1 condueix a la desregulació de CRTC1 i a la patologia sinàptica.

[es] La remodelación sináptica dependiente de actividad o plasticidad sináptica es considerada la base celular de diferentes procesos fisiológicos cerebrales, incluidos el aprendizaje y la memoria. Un proteoma equilibrado es esencial para una transmisión sináptica eficiente y su desregulación es característica de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). El factor sinaptonuclear coactivador transcripcional regulado por CREB 1 (CRTC1) conecta la activación de receptores glutamatérgicos con programas génicos dependientes de CREB, contribuyendo así al desarrollo, la supervivencia y la plasticidad neuronal. Sin embargo, los mecanismos moleculares dependientes de CRTC1 que regulan el proteoma sináptico en condiciones fisiológicas y patológicas se desconocen. Las hipótesis de esta tesis doctoral son: (1) que CRTC1 media la plasticidad sináptica localmente en la sinapsis regulando su proteoma, y distalmente en el núcleo modulando la expresión de genes de neuroplasticidad; y (2) que la desregulación de CRTC1 está asociada a cambios neuropatológicos en tauopatías. Los objetivos de esta tesis doctoral son investigar los mecanismos moleculares sinápticos dependientes de CRTC1 implicados en plasticidad sináptica, y estudiar la relación de CRTC1 y presenilinas (PS) en la presencia de tau patológica en sinapsis. Nuestros resultados indican que CRTC1 es esencial para la memoria asociativa a largo plazo y que modula la neurotransmisión mediada por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDARs; GluN). CRTC1 regula la composición, la fosforilación de la subunidad GluN1 dependiente de la proteína quinasa C (PKC) y la localización sináptica de los receptores NMDA. Además, mediante el uso de un mutante de CRTC1 constitutivamente citosólico, que alberga la triple mutación S64/151/245A, he demostrado que la fosforilación y localización sináptica de GluN1 es independiente de la actividad nuclear de CRTC1. Asimismo, CRTC1 contribuye al mantenimiento del proteoma neuronal promoviendo la localización dendrítica de mRNAs y su traducción local a proteínas. Los análisis bioquímicos de sinaptosomas purificados del modelo murino knockout de PS1 (PS1 cKO);Tau muestran un incremento de tau patológica y disminución de CRTC1 en sinapsis. El estudio de la autofagia en el modelo murino PS1 cKO;Tau y en muestras humanas indica que PS1 regula negativamente la inducción de la autofagia y mantiene la eliminación de los autolisosomas, y que su pérdida probablemente contribuya a la acumulación y agregación de tau patológica. En conclusión, nuestros resultados indican que el CRTC1 sináptico modula localmente la neurotransmisión mediada por los receptores NMDA y que un aumento en la acumulación patológica de tau debido a la pérdida de función de PS1 conduce a la desregulación de CRTC1 y a la patología sináptica.