[ca] El sistema immunitari té un paper fonamental en la detecció i eliminació de cèl·lules anòmales, com aquelles amb alteracions potencialment tumorogèniques. Per dur a terme una resposta immunitària efectiva contra les cèl·lules tumorals, és crucial la interacció estreta entre els components del sistema immunitari innat, representat per les cèl·lules NK capaces d'un reconeixement sense presentació antigènica prèvia, i del sistema immunitari adaptatiu, mediat per limfòcits T, que eliminen la cèl·lula tumoral mitjançant el reconeixement d'antígens tumorals específics.No obstant això, les cèl·lules tumorals han desenvolupat múltiples mecanismes per evadir la vigilància immunitària, procés conegut com a resistència immune adaptativa. Entre aquestes estratègies d'evasió destaquen canvis fenotípics que confereixen resistència enfront de respostes citotòxiques o proinflamatòries. Un exemple rellevant és l'expressió de molècules inhibidores en la membrana cel·lular de les cèl·lules tumorals, que bloquegen l'activació dels limfòcits T efectors. A més, les cèl·lules canceroses modifiquen el microambient tumoral mitjançant la secreció de molècules i l'alteració de components cel·lulars, generant un entorn immunosupressor que afavoreix la seva supervivència. En les últimes dècades, els avenços en el coneixement de la interacció entre el sistema immunitari i el càncer han permès el desenvolupament de teràpies dirigides a activar i potenciar les respostes immunitàries. Aquestes estratègies, anomenades immunoteràpies, busquen reactivar la capacitat del sistema immunitari per reconèixer i destruir eficaçment les cèl·lules cancerígenes. Entre les principals immunoteràpies destaquen els anticossos (Acs) monoclonals inhibidors de punts de control immunològics (ICIs), vacunes terapèutiques contra el càncer, limfòcits infiltrants de tumor i les teràpies basades en cèl·lules CAR-T. Aquestes opcions poden emprar-se com a monoteràpies o en combinació amb altres tractaments antitumorals. En el context del càncer de pulmó, els ICIs representen un avenç significatiu especialment per al càncer de pulmó no microcític. No obstant això, no tots els pacients responen de manera uniforme a aquests tractaments, cosa que subratlla la importància d'identificar biomarcadors predictius que permetin seleccionar els pacients més adequats per a aquestes teràpies.La present tesi doctoral se centra en l'estudi de les subpoblacions de limfòcits T en sang perifèrica dels pacients amb càncer de pulmó candidats a tractament amb agents bloquejants de la via PD1/PDL1 en relació amb: el tipus d'ICI, característiques del tumor, resposta a la teràpia i al moment de la progressió tumoral.Els resultats principals han estat els següents: 1. S'han evidenciat alteracions significatives associades amb l'estadi tumoral en les subpoblacions de limfòcits T de sang perifèrica. Els pacients amb càncer amb estadi IV mostren una major proporció de cèl·lules amb fenotip naive-like en comparació amb aquells amb estadi III, establint una relació directa entre estadis avançats del tumor i canvis immunològics perifèrics. 2. S'han identificat diferències en la població de limfòcits T de memòria efectors (EM) amb fenotip mixt Th1/17, caracteritzades per una reducció significativa en pacients que no responen al tractament i en el moment del diagnòstic de la progressió tumoral. 3. L'expressió dels marcadors CD27 i CD28 en la població T EM mostra relació amb la resposta al tractament amb ICIs. Específicament, la presència de cèl·lules T EM doble positives (CD27+CD28+), indicatives d'activació recent, s'associa positivament amb una millor resposta al tractament. 4. Els patrons immunològics identificats proporcionen biomarcadors potencials per a: a. Millor caracterització dels estadis avançats del tumor b. Monitorització de la resposta terapèutica c. Seguiment de la progressió tumoral Aquesta informació permetria una avaluació més precisa de l'estat immunitari del pacient i l'efectivitat del tractament amb ICIs.

[es] El sistema inmunitario desempeña un papel fundamental en la detección y eliminación de células anómalas, como aquellas con alteraciones potencialmente tumorogénicas. Para llevar a cabo una respuesta inmunitaria efectiva contra las células tumorales, es crucial la interacción estrecha entre los componentes del sistema inmunitario innato, representado por las células NK capaces de un reconocimiento sin presentación antigénica previa, y del sistema inmunitario adaptativo, mediado por linfocitos T, que eliminan la célula tumoral mediante el reconocimiento de antígenos tumorales específicos. Sin embargo, las células tumorales han desarrollado múltiples mecanismos para evadir la vigilancia inmunitaria, proceso conocido como resistencia inmune adaptativa. Entre estas estrategias de evasión destacan cambios fenotípicos que confieren resistencia frente a respuestas citotóxicas o proinflamatorias. Un ejemplo relevante es la expresión de moléculas inhibidoras en la membrana celular de las células tumorales, que bloquean la activación de los linfocitos T efectores. Además, las células cancerosas modifican el microambiente tumoral mediante la secreción de moléculas y la alteración de componentes celulares, generando un entorno inmunosupresor que favorece su supervivencia. En las últimas décadas, los avances en el conocimiento de la interacción entre el sistema inmunitario y el cáncer han permitido el desarrollo de terapias dirigidas a activar y potenciar las respuestas inmunitarias. Estas estrategias, denominadas inmunoterapias, buscan reactivar la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y destruir eficazmente las células cancerígenas. Entre las principales inmunoterapias destacan los anticuerpos (Acs) monoclonales inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICIs), vacunas terapéuticas contra el cáncer, linfocitos infiltrantes de tumor y las terapias basadas en células CAR-T. Estas opciones pueden emplearse como monoterapias o en combinación con otros tratamientos antitumorales. En el contexto del cáncer de pulmón, los ICIs representan un avance significativo especialmente para el cáncer de pulmón no microcítico. Sin embargo, no todos los pacientes responden de manera uniforme a estos tratamientos, lo que subraya la importancia de identificar biomarcadores predictivos que permitan seleccionar a los pacientes más adecuados para estas terapias. La presente tesis doctoral se centra en el estudio de las subpoblaciones de linfocitos T en sangre periférica de los pacientes con cáncer de pulmón candidatos a tratamiento con agentes bloqueantes de la vía PD1/PDL1 en relación con: el tipo de ICI, características del tumor, respuesta a la terapia y al momento de la progresión tumoral. Los resultados principales han sido los siguientes: 1. Se han evidenciado alteraciones significativas asociadas con el estadio tumoral en las subpoblaciones de linfocitos T de sangre periférica. Los pacientes con cáncer con estadio IV muestran una mayor proporción de células con fenotipo naive-like en comparación con aquellos con estadio III, estableciendo una relación directa entre estadios avanzados del tumor y cambios inmunológicos periféricos. 2. Se han identificado diferencias en la población de linfocitos T de memoria efectores (EM) con fenotipo mixto Th1/17, caracterizadas por una reducción significativa en pacientes que no responden al tratamiento y en el momento del diagnóstico de la progresión tumoral. 3. La expresión de los marcadores CD27 y CD28 en la población T EM muestra relación con la respuesta al tratamiento con ICIs. Específicamente, la presencia de células T EM doble positivas (CD27+CD28+), indicativas de activación reciente, se asocia positivamente con una mejor respuesta al tratamiento. 4. Los patrones inmunológicos identificados proporcionan biomarcadores potenciales para: a. Mejor caracterización de los estadios avanzados del tumor. b. Monitorización de la respuesta terapéutica. c. Seguimiento de la progresión tumoral Esta información permitiría una evaluación más precisa del estado inmunitario del paciente y la efectividad del tratamiento con ICIs.