[ca] La Distròfia Muscular de Duchenne és una malaltia devastadors y progressiva que actualment no disposa de cap tractament curatiu i només es poden oferir teràpies pal·liatives. En els últims anys s'han desenvolupat noves teràpies destinades a restablir l'expressió de la Distrofina, entre elles les dirigides a corregir les mutacions sense sentit amb fàrmacs amb activitat read through com son PTC124 (ataluren) i RTC3 i RTC14. Els resultats dels assaigs clínics de PTC124 en pacients amb DMD demostren un gran variabilitat de resposta i posen en dubte l'eficiència del tractament restaurador de la Distrofina i suggereixen que factor genètics (tipus i posició en l'ARN del codó STOP) i/o direccionalment del fàrmac al múscul podrien ser responsables d'aquesta variabilitat. L'anàlisi de la resposta in vitro a aquest tipus de teràpies en múscul humà provinent de pacients amb diferents mutacions sense sentit podria contribuir a conèixer la seva eficàcia. Per tal de poder testar l'eficàcia de nous fàrmacs emergents cal disposar de plataformes in vitro d'aquestes patologies que siguin robustes i de fàcil replicació. En el primer capítol d'aquesta tesi ens hem proposat millorar el mètode de diferenciació de mioblastes primaris derivats de músculs humans per a poder disposar d'una plataforma in vitro reproduïble i cost efectiva per a testar fàrmacs en les distròfies musculars. En aquestes plataforma s'ha analitzat la eficàcia in vitro de compostos amb activitat read-through en model de ratolí mdx i mioblastes de pacients amb Distròfia Muscular de Duchenne. La Distròfia Muscular Congènita tipus 1A (MDC1A) és una de les Distròfies Musculars Congènites (DMC) més severes. Està causada per la deficiència total o parcial de laminina-α2. La prevalença no és ben coneguda, però s'estima entre 1-9/1.000.000 de persones. MDC1A és una malaltia ultra rara i representa al voltant del 30% dels casos de distròfia muscular congènita als països europeus. En el segon capítol d'aquesta tesi el principal objectiu és avaluar una nova estratègia de teràpia gènica (TG) per a la distròfia muscular congènita de tipus 1A (DMC1A) o deficiència de merosina utilitzant estratègies dirigides a teixits extramusculars. Aquesta estratègia es basa en la noció que les proteïnes defectuoses teòricament poden sintetitzar-se i secretar-se a partir de teixits u òrgans no musculars distants com és el fetge, des de els quals, a través de circulació, podran arribar a la matriu extracel·lular muscular. La base d'aquesta idea es que el fetge es una diana més idònia per la secreció i pels vectors de teràpia gènica convencionals, en comparació amb el múscul esquelètic.

[en] Duchenne Muscular Dystrophy is a devastating and progressive disease that currently has no curative treatment and only palliative therapies can be offered. In recent years, new therapies have been developed to restore dystrophin expression, including those aimed at correcting nonsense mutations with read-through drugs such as PTC124 (ataluren) and RTC3 and RTC14. The results of PTC124 clinical trials in patients with DMD demonstrate great variability in response and call into question the efficacy of dystrophin restorative treatment and suggest that genetic factor (type and position in STOP codon RNA) and / or directionally from the drug to the muscle could be responsible for this variability. Analysis of the in vitro response to this type of therapy in human muscle from patients with different nonsense mutations could help to know its effectiveness. In order to be able to test the efficacy of new emerging drugs, it is necessary to have in vitro platforms for these pathologies that are robust and easy to replicate. In the first chapter of this thesis we set out to improve the method of differentiation of primary myoblasts derived from human muscles in order to have a reproducible in vitro and cost-effective platform for testing drugs in muscular dystrophies. In these platforms, the in vitro efficacy of read-through compounds in the mdx mouse model and myoblasts of patients with Duchenne Muscular Dystrophy has been analyzed. Congenital Muscular Dystrophy type 1A (MDC1A) is one of the most severe Congenital Muscular Dystrophies (DMC). It is caused by total or partial α2 laminin deficiency. The prevalence is not well known, but it is estimated at 1-9 / 1,000,000 people. MDC1A is an ultra-rare disease and accounts for about 30% of cases of congenital muscular dystrophy in European countries. In the second chapter of this thesis, the main objective is to evaluate a new gene therapy (TG) strategy for congenital muscular dystrophy type 1A (DMC1A) or merosin deficiency using strategies aimed at extramuscular tissues. This strategy is based on the notion that defective proteins can theoretically be synthesized and secreted from distant non-muscular tissues or organs such as the liver, from which, through circulation, they can reach the extracellular matrix. · Muscular muscle. The basis of this idea is that the liver is a more suitable target for secretion and conventional gene therapy vectors, compared to skeletal muscle.