[en] Developing a new pharmaceutical product in the form of a parenteral emulsion, that being the target of this research work, involves not only characteristic properties of the product formulation scientifically justified but also abiding by the regulations from the conforming authorities, apart. Parenteral formulations, as the manufacturing scope of this thesis, are used not only as pharmaceutical products but also have nutritional values too, whereby using intravenously, these emulsion formulations are integral part of total parenteral nutrition (TPN). Constituents and characteristic properties of these formulations, in this way, follows far more restrict protocol of conformance in their production and clinical usage than other nutritional products. The use of lecithin, as a food based product, in the form of emulsifier in parenteral emulsions has long been recognized and many commercial parenteral formulations consume lecithin of egg and soy origin in their parenteral products. The adverse events related to autopsy findings that majorly include intravascular fat accumulation were the cause for finding sources of fats other than soy oil and emulsifiers other than commercially used lecithin with egg origin (Intralipid®). In this thesis, commercially available lecithin with different origin was used as an emulsifier to qualify emulsions as a parenteral product initially utilizing different oil types in the formulations. Olive oil, soy oil and fish oils were used as fat source in these formulations at pH values ranging from 2 to pH 9. Different pH controlled emulsions were produced with lecithin from soy, sunflower and rapeseed origin and a stability profile was generated on the basis of creaming evaluation, PSD and zeta potential characterization. Results indicated that the parenteral formulations with pH values higher than 7 were the most stable in this scenario with different oil types and lecithin origin. Collectively, concentrated fish oil emulsions (omegaven) have the least stability profile even at higher pH values. Soy oil emulsions gave maximum stability duration at pH 8 and 9 with different lecithin origin at commercial concentrations as an emulsifier i.e. 1.2%. The knowledge of these stability profiles at different pH values for different oil types and emulsifier concentration was utilized in order to develop novel emulsifier systems for parenteral emulsions. In this research work, formulations containing new emulsifier systems with marine origin, FKK042 and FKHEO30, were developed at only higher pH values with different emulsifier concentrations (i.e. 0.6 to 2.4%). These new emulsifiers have duel properties fulfilling not only nutritional demands but having emulsification characteristics as well in a parenteral product. The PSD and zeta potential profile of FKK042, containing sufficiently high phospholipids, equal to 42%, at a concentration of 1.8 and 2.4 gave stable and repeatable emulsions within pharmacopeia tolerance limitation (PSD < 0.5 pm and C, > ± 30 mV). The shelf life of FKK042 was sufficiently long enough with respect to initial studies and even at higher temperatures (40 °C) for accelerated stability studies, the particle size did not change and emulsions were stable throughout their stability period. The results of 1.8 and 2.4% FKK042 were almost similar for all oil types used (soy, fish, omegaven) while for another fat source used in this study comprised of a mixture of oils collectively known as SMOF (soy, medium chain triglycerides (MCT), olive and fish oil) with 20% oil loadings, due to higher oil contents of the emulsions, a 2.4% emulsifier quantity was preferable in order to keep the emulsions stable at accelerated stability study. Emulsions with 0.6% FKK042 emulsifier were marked unstable as free oil drops were found at the top after formulation processing. Lab preparations of these emulsions containing FKK042 produced a characteristic top emulsifier layer containing no naked oil drops at the said pH (8-9) and were confirmed through microscopic studies as well. The pilot plant production of the same overcame that characteristic layer during processing with no significant alteration in overall physical properties of the formulations containing FKK042. Similarly, formulations with FKHEO30 emulsifier in concentrations with 1.2, 1.8 and 2.4% were extremely unstable and their water/oil interphase separated out after preparations. The emulsifier concentration was reduced down to 0.6 and 0.9% to study FKHEO30 emulsifier formulations stability. It was observed that at least formulations were possible with lower concentration of FKHEO30 emulsifier; however, there was clear evidence of free oil drops at the top of each formulation and confirmed through microscopic studies too. The stability study was continued though; no satisfactory results were predicted by using FKHEO30 emulsifier in the parenteral emulsions except for soy and fish oil formulations contianing 0.6% FKHEO30 emulsifier oil. FKK042 emulsifier with 1.2 to 2.4% concentrations in the formulations at pH values between 8 and 9 is potentially a new emulsifier for the development of new parenteral emulsions comprising duel properties of marine nutrition in the form of omega-3 fatty acids, as well as processing aid in emulsification. Consequently, commercially available lecithin emulsifiers could be replaced entirely with all their complications based on long term dosage for any parenteral intravenous (IV) product with this novel emulsifier. Characteristically, FKK042 emulsions seemed appropriate candidate for the future of parenteral emulsions abiding by regulations from USP (United States Pharmacopeia) and Eur-Pharmacopeia (European Pharmacopeia).

[es] Desarrollar un nuevo producto farmacéutico en forma de emulsión parenteral es el objetivo de este trabajo de investigación que implica no sólo propiedades características de la formulación del producto científicamente justificadas, sino también el cumplimiento de las regulaciones de las autoridades conformadoras, competente. Las formulaciones parenterales, se usan no sólo como productos farmacéuticos sino que también tienen valores nutricionales, por lo que son parte integral de la nutrición parenteral total (TPN). Los constituyentes y propiedades características de estas formulaciones, de este modo, siguen un protocolo mucho más restringido en relación a su producción y uso clínico que otros productos nutricionales. El uso de lecitina, como producto alimenticio, en forma de emulsionante para emulsiones parenterales viene siendo habitual, ha sido reconocido desde mucho tiempo y muchas formulaciones parenterales comerciales incluyen la lecitina de huevo y soja en sus productos parenterales. Los eventos adversos, que incluyen principalmente la acumulación de grasa intravascular, fueron la causa para buscar fuentes de grasas distintas del aceite de soja y emulsionantes distintos de la lecitina de origen animal (Intralipid®). En esta tesis, se utilizó lecitina disponible comercialmente con diferentes orígenes como emulsionante con el de preparar emulsiones parenterales es que inicialmente utilizaban diferentes tipos de aceite en las formulaciones. Se utilizaron aceite de oliva, aceite de soja y aceites de pescado como fuentes de grasa en estas formulaciones, a pH entre 2 y 9. Se produjeron diferentes emulsiones con control de pH con lecitina de origen de soja, girasol y colza y se generó un perfil de estabilidad sobre la base de la evaluación del cremado, distribución de tamaña de gota (PSD) y potencial zeta. Los resultados indicaron que las formulaciones parenterales con valores de pH superiores a 7 fueron las más estables con diferentes tipos de aceite y diferente origen de las lecitinas. Colectivamente, las emulsiones de aceite de pescado concentrado (omegaven) tienen el perfil de menor estabilidad incluso a valores de pH más altos. Las emulsiones de aceite de soja dieron una duración de estabilidad máxima a pH 8 y 9 con lecitinas de origines diferentes a concentraciones comerciales de emulsionante, es decir 1,2%. El conocimiento de estos perfiles de estabilidad a diferentes valores de pH para diferentes tipos de aceite y concentración de emulsionante se utilizó con el fin de desarrollar nuevos sistemas emulsionantes para emulsiones parenterales. En este trabajo de investigación, las formulaciones que contenían nuevos sistemas emulsionantes de origen marino, FKK.042 y FKHEO30, se preparan sólo a valores de pH más altos con diferentes concentraciones de emulsionante (de 0,6 a 2,4%). Estos nuevos emulsionantes tienen propiedades que cumplen no sólo las exigencias nutricionales sino que tienen características emuísificantes también en un producto parenteral. El perfil de PSD y potencial zeta de FKK042, con contenidos de fosfolipidos suficientemente altos, igual al 42%, a una concentración de 1,8 y 2,4 dieron emulsiones estables y repetibles dentro de la limitación de tolerancia a la farmacopeia (PSD <0,5 gm y C, > +30 mV). La vida útil de FKK042 fue suficientemente larga con respecto a los estudios iniciales e incluso, a temperaturas más altas (40 °C) para estudios de estabilidad acelerada, el tamaño de gota nucleó no cambió y las emulsiones fueron estables a lo largo de su período de estabilidad. Los resultados obtenido con 1,8 y 2,4% de FKK042 fueron casi similares para todos los tipos de aceite utilizados (soja, pescado, omegaven), mientras que para otra fuente de grasa utilizada en este estudio se compuso una mezcla de aceites conocidos colectivamente como SMOF (soja, triglicéridos de cadena media, aceite de oliva y aceite de pescado) al 20% de carga de aceite. Debido al mayor contenido en aceite de las emulsiones, se prefirió una cantidad de emulsionante al 2,4% para mantener las emulsiones estables en el estudio de estabilidad acelerada. Las emulsiones con emulsionante FKK042 al 0,6% se marcaron como inestables ya que se encontraron gotas de aceite libres en la parte superior después del procesamiento de la formulación. Las emulsiones que contenían FKK042 dieron lugar a una capa de emulsionante superior característica que no contenía gotas de aceite libre a dicho pH (8-9). Se confirmaron también mediante estudios microscópicos. La producción en planta piloto de la misma emulsión superó esa capa característica durante el procesamiento sin alteración significativa en las propiedades físicas globales de las formulaciones que contenían FKK042. El emulsionante FKK042, con concentraciones de 1,2 a 2,4% en las formulaciones, a valores de pH entre 8 y 9 puede ser potencial mente un nuevo emulsionante para el desarrollo de nuevas emulsiones parenterales que comprendan características de nutricionaíes, en forma de ácidos grasos omega-3, y co-ayudante en la emulsificación. En consecuencia, los emulsionantes de lecitina comercialmente disponibles podrían reemplazarse completamente con este nuevo emulsionante. Característicamente, las emulsiones de FKK042 parecen candidatas apropiadas para el futuro de las emulsiones parenterales respetando las regulaciones de USP (Pharmacopeia de Estado Unidos) y Eur-Pharmacopeia (Pharmacopeia de Europeo).