[ca] Els GPCRs són proteïnes amb set dominis transmembrana amb la capacitat de produir una cascada de senyalització intracel·lular en resposta a una àmplia gamma de molècules, com ara hormones, neurotransmissors, ions, fotons, odorants i altres. Aquests receptors tan versàtils constitueixen la família més gran de proteïnes de membrana en el genoma humà i estan implicats en la regulació de molts processos biològics fonamentals, com ara la visió, el gust, la percepció olfactiva o la neurotransmissió. Per tant, juguen un paper essencial en la fisiologia i les malalties. Malgrat l'èxit demostrat dels GPCRs com a dianes farmacològiques, no existeixen lligands útils per a la majoria d'ells, sobretot a causa de l&#8217;alta conservació evolutiva del lloc d&#8217;unió ortoestèric entre receptors estretament relacionats. Això dificulta, pels programes de descobriment de fàrmacs, el desenvolupament de compostos selectius i la prevenció d'efectes secundaris per unió a altres dianes. Les noves maneres d&#8217;enfocar la modulació dels GPCRs i solucionar aquest problema, inclouen el descobriment de lligands bitòpics que s&#8217;uneixen al mateix temps al lloc d&#8217;unió ortoestèric i a un lloc menys conservat a l'entrada del lloc ortoestèric, o lligands bivalents/multivalents que s&#8217;uneixen a (homo/hetero) oligòmers de GPCRs fisiològicament rellevants. Els lligands bitòpics i els lligands bivalents són entitats químiques úniques amb dos farmacòfors lligats covalentment per un espaiador apropiat. Pel disseny d'aquests compostos, és fonamental: (i) modelar computacionalment el sistema i estimar les distàncies potencials entre els farmacòfors; (ii) construir els possibles lligands bivalents mitjançant una síntesi química modular que tingui en compte les restriccions estructurals (punts d'ancoratge) i les propietats químiques; i (iii) determinar amb precisió el mode d&#8217;unió amb la combinació de mètodes computacionals i experimentals. Aquesta Tesi Doctoral es centra en comprendre les bases moleculars per unir GPCRs de forma selectiva implementant un marc computacional per guiar el disseny i l'avaluació de lligands bitòpics i lligands bivalents.

[en] GPCRs are seven-transmembrane-domain proteins with the ability to produce an intracellular signaling cascade in response to a wide range of molecules, such as, hormones, neurotransmitters, ions, photons, odorants and others. These versatile receptors constitute the largest family of membrane proteins in the human genome and are involved in the regulation of many fundamental biological processes, such as, vision, taste, odor cell sensing or neurotransmission. As such, they play an essential role in physiology and disease. Despite the proven success of GPCRs as drug targets, useful ligands do not exist for most of them, due to the high evolutionary conservation of the orthosteric binding site between closely related receptors. This makes difficult, for drug discovery programs, to develop selective compounds and avoid off-target side effects. Novel approaches to modulate GPCRs, overcoming this problem, involve the discovery of bitopic ligands that bind the orthosteric site as well as a less conserved site at the entrance of the binding site, or bivalent/multivalent ligands that target physiologically relevant GPCR (homo/hetero)-oligomers. Bitopic and bivalent ligands are single chemical entities composed of two pharmacophore units, covalently linked by an appropriate spacer. For the design of these compounds, is paramount to: (i) computationally model the system and estimate potential distances between pharmacophores; (ii) build the potential bivalent ligands by a modular chemical synthesis considering the structural restrains (anchoring points) and chemical properties; and (iii) precisely determine the binding mode with the combination of computational and experimental methods. This Doctoral Thesis focusses on understanding the molecular basis to selectively target GPCRs by implementing a computational framework to guide the design and evaluation of bitopic and bivalent ligands.