[ca] L'Atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia cardio-neurodegenerativa rara causada principalment per una expansió de triplets GAA en homozigosi al primer intró del gen de la frataxina (FXN). Això condueix a nivells baixos de la proteïna mitocondrial frataxina (entre el 4% i el 29%). En alguns pacients, l'AF es deu a una mutació puntual en un al·lel del gen FXN juntament amb l'expansió GAA. Els símptomes inicials afecten el sistema nerviós, essent les neurones dels ganglis de l'arrel dorsal (dorsal root ganglia, DRGs) particularment vulnerables. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu principal determinar les conseqüències moleculars de la deficiència de frataxina, especialment en els DRGs, i identificar noves dianes terapèutiques per a l'AF. S'han emprat dos models per a assolir aquest objectiu: cultius primaris de neurones DRG deficients en frataxina per interferència d'ARN i DRGs del model de ratolí FXNI151F. En conjunt, els resultats demostren que la deficiència de frataxina desencadena una sèrie d'alteracions moleculars que es tradueixen en una disfunció mitocondrial caracteritzada per una disminució de la respiració mitocondrial (CI i CII), reducció de la ràtio NAD+/NADH i a conseqüència de l'activitat sirtuïna (SirT3), desregulació de l'homeòstasi del Ca2+ i acumulació de ferro mitocondrial, la qual cosa condueix a un augment de l'estrès oxidatiu. Com a resultat d'aquestes alteracions, la mort cel·lular es produeix principalment per ferroptosi atès que s'observa un increment de la peroxidació lipídica, causada per l'estrès oxidatiu induït pel ferro i un dèficit del sistema antioxidant Xc-/GSH/GPX4. Aquests efectes es deriven, en part, de la inactivació i reducció de NRF2, a causa d'un augment de les vies reguladores negatives (KEAP1 i GSK3β) i reducció de la via senyalització SirT1/LKB1/AMPK, que n'és activadora. A més, s'altera la via de senyalització AMPc/PKA implicada en la biogènesi mitocondrial i el metabolisme del Ca2+. Aquesta cascada de danys moleculars afecta de manera més severa els DRGs, tant en les neurones com en les cèl·lules no neuronals dels ratolins FXNI151F. En canvi, en el cervell, la deficiència de frataxina té un impacte exclusiu sobre els astròcits, que possiblement realitzen una funció protectora per a les neurones. Això explicaria la major afectació dels DRGs, ja que manquen d'aquesta protecció. Finalment, aquesta tesi identifica possibles dianes terapèutiques pel tractament de l'AF, com l'honokiol (un activador de SirT3), la forskolina (un activador de PKA) i els pèptids llançadora P1-FXN.

[es] La Ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad cardio-neurodegenerativa rara causada principalmente por una expansión de tripletes GAA en homocigosis en el primer intrón del gen de la frataxina (FXN). Esto conduce a niveles bajos de la proteína mitocondrial frataxina (entre el 4% y el 29%). En algunos pacientes, la AF se debe a una mutación puntual en un alelo del gen FXN junto con la expansión GAA. Los síntomas iniciales afectan el sistema nervioso, siendo las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (dorsal root ganglia, DRGs) particularmente vulnerables. Esta tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar las consecuencias moleculares de la deficiencia de frataxina, especialmente en los DRGs, e identificar nuevas dianas terapéuticas para la AF. Se han empleado dos modelos para alcanzar este objetivo: cultivos primarios de neuronas DRG deficientes en frataxina por interferencia de ARN y DRGs del modelo de ratón FXNI151F. En conjunto, los resultados demuestran que la deficiencia de frataxina desencadena una serie de alteraciones moleculares que se traducen en una disfunción mitocondrial caracterizada por una disminución de la respiración mitocondrial (CI y CII), reducción de la relación NAD+/NADH y de la actividad de sirtuína (SirT3), desregulación de la homeostasis del Ca2+ y acumulación de hierro mitocondrial, lo que conduce a un aumento del estrés oxidativo. Como resultado de estas alteraciones, la muerte celular se produce principalmente por ferroptosis, ya que se observa un incremento de la peroxidación lipídica, causada por el estrés oxidativo inducido por el hierro y un déficit del sistema antioxidante Xc-/GSH/GPX4. Estos efectos se derivan, en parte, de la inactivación y reducción de NRF2, a causa de un aumento de las vías reguladoras negativas (KEAP1 y GSK3β) y reducción de la vía de señalización SirT1/LKB1/AMPK, la cual es activadora. Además, se altera la vía de señalización AMPc/PKA implicada en la biogénesis mitocondrial y el metabolismo del Ca2+. Esta cascada de daños moleculares afecta de manera más severa a los DRGs, tanto en las neuronas como en las células no neuronales de los ratones FXNI151F. En cambio, en el cerebro, la deficiencia de frataxina tiene un impacto exclusivo sobre los astrocitos, que posiblemente realizan una función protectora para las neuronas. Esto explicaría la mayor afectación de los DRGs, ya que carecen de esta protección. Finalmente, esta tesis identifica posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de la AF, como el honokiol (un activador de SirT3), la forskolina (un activador de PKA) y los péptidos lanzadera P1-FXN.