[ca] El microambient immune tumoral juga un paper fonamental en les etapes inicials de la formació dels tumors i en la progressió d'aquests. Teràpies dirigides a aquest microambient ofereixen noves opcions terapèutiques i també serveixen per a millorar les teràpies actuals enfront de molts càncers, incloent els que afecten les cèl·lules B. No obstant això, són necessàries més recerques per a entendre en major profunditat els mecanismes d'evasió del sistema immune que afavoreixen la progressió dels tumors i dissenyar immunoteràpies més precises. Els nostres principals objectius són aportar noves evidències sobre mecanismes immunes associats a la progressió tumoral i les bases pre-clíniques per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques amb potencial immunomodulador. Per a això, ens centrem en la leucèmia limfàtica crònica (LLC) i en el limfoma cerebral primari (LCP). Els mecanismes de progressió en LLC des d'estadis inicials no són coneguts íntegrament. Encara que l'adquisició d'alteracions moleculars és escassa suggerint que la LLC no progressa exclusivament per mecanismes d'evolució clonal, encara no s'ha dut a terme una anàlisi exhaustiva del microambient immune que demostri que la progressió sí que pugui deure's a canvis immunes. Per això, hem realitzat un estudi longitudinal abastant tant els escenaris genètics com immunològics en pacients de LLC sense tractar que han progressat clínicament i en pacients asimptomàtics durant un llarg període de temps. Els nostres resultats mostren que els pacients que progressen experimenten un increment de cèl·lules T CD8+ efectores de memòria i terminalment exhaustes T-betmid/-*EomeshiPDhi a la progressió. Aquest increment no s'observa en els pacients de LLC que no han progressat. A més, les cèl·lules T a la progressió adquireixen un perfil transcripcional diferent. Això va acompanyat d'un augment en les propietats immunosupressores de les cèl·lules leucèmiques a la progressió. Vam demostrar que les cèl·lules de LLC en el moment de la progressió tenen major capacitat d'induir exhaustió tant en cèl·lules T CD8+ de LLC com aquelles procedents d'individus sans, i que ho fan mitjançant un mecanisme dependent de factors solubles que inclou IL-10. Els escassos canvis genètics que trobem després de seqüenciar el exoma dels nostres pacients ens permeten concloure que les variacions immunes que hem identificat són fonamentals per a la progressió de la LLC. El desenllaç dels pacients diagnosticats amb LCP és normalment desfavorable a causa de l'escassetat d'opcions terapèutiques efectives. Les cèl·lules malignes de LCP presenten amb freqüència una desregulació de la via del receptor de la cèl·lula B (de l'anglès, BCR), però la seva inhibició mitjançant ibrutinib mostra respostes molt breus en pacients. No obstant això, la via del BCR també pot bloquejar-se mitjançant la inhibició de la exportina nuclear XPO1 amb selinexor. Selinexor travessa la barrera hemato-encefàlica i ha mostrat activitat en un pacient diagnosticat amb limfoma difús de cèl·lules grans B amb recaiguda en el sistema nerviós central. Per consegüent, decidim avaluar els efectes de selinexor en monoteràpia i combinat amb ibrutinib en models preclínics murinos de LCP. La nostra anàlisi mostra que selinexor bloqueja el creixement tumoral i prolonga la supervivència en un model de ratolí bioluminiscent i la combinació amb ibrutinib prolonga encara més la supervivència. Vam demostrar que els limfomes cerebrals en ratolí estan infiltrats amb macròfags pro-tumorals M2 que expressen PD-1 i SIRPα. A més, el tractament amb selinexor i ibrutinib afavoreix la resposta immune anti-tumoral induint un canvi en la polarització dels macròfags cap a un perfil pro-inflamatori i reduint l'expressió de PD-1 i SIRPα en els macròfags M2 associats al tumor.

[es] El microambiente inmune tumoral juega un papel fundamental en las etapas tempranas de la formación de los tumores y en la progresión de éstos. Terapias dirigidas a este microambiente ofrecen nuevas opciones terapéuticas y también sirven para mejorar las terapias actuales frente a muchos cánceres, incluyendo los que afectan a las células B. Sin embargo, son necesarias más investigaciones para entender en mayor profundidad los mecanismos de evasión del sistema inmune que favorecen la progresión de los tumores y diseñar inmunoterapias más precisas. Nuestros principales objetivos son aportar nuevas evidencias sobre mecanismos inmunes asociados a la progresión tumoral y las bases pre-clínicas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas con potencial inmuno-modulador. Para ello, nos centramos en la leucemia linfática crónica (LLC) y en el linfoma cerebral primario (LCP). Los mecanismos de progresión en LLC desde estadios tempranos no son conocidos en su totalidad. Aunque la adquisición de alteraciones moleculares es escasa sugiriendo que la LLC no progresa exclusivamente por mecanismos de evolución clonal, todavía no se ha llevado a cabo un análisis exhaustivo del microambiente inmune que demuestre que la progresión sí pueda deberse a cambios inmunes. Por ello, hemos realizado un estudio longitudinal abarcando tanto los escenarios genéticos como inmunológicos en pacientes de LLC sin tratar que han progresado clínicamente y en pacientes asintomáticos durante un largo periodo de tiempo. Nuestros resultados muestran que los pacientes que progresan experimentan un incremento de células T CD8+ efectoras de memoria y terminalmente exhaustas T-betmid/-EomeshiPDhi a la progresión. Este incremento no se observa en los pacientes de LLC que no han progresado. Además, las células T a la progresión adquieren un perfil transcripcional diferente. Esto va acompañado de un aumento en las propiedades inmunosupresoras de las células leucémicas a la progresión. Demostramos que las células de LLC en el momento de la progresión tienen mayor capacidad de inducir exhaustión tanto en células T CD8+ de LLC como aquellas procedentes de individuos sanos, y que lo hacen mediante un mecanismo dependiente de factores solubles que incluye IL-10. Los escasos cambios genéticos que encontramos tras secuenciar el exoma de nuestros pacientes nos permiten concluir que las variaciones inmunes que hemos identificado son fundamentales para la progresión de la LLC. El desenlace de los pacientes diagnosticados con LCP es normalmente desfavorable debido a la escasez de opciones terapéuticas efectivas. Las células malignas de LCP presentan con frecuencia una desregulación de la vía del receptor de la célula B (del inglés, BCR), pero su inhibición mediante ibrutinib muestra respuestas muy breves en pacientes. Sin embargo, la vía del BCR también puede bloquearse mediante la inhibición de la exportina nuclear XPO1 con selinexor. Selinexor atraviesa la barrera hemato-encefálica y ha mostrado actividad en un paciente diagnosticado con linfoma difuso de células grandes B con recaída en el sistema nervioso central. Por consiguiente, decidimos evaluar los efectos de selinexor en monoterapia y combinado con ibrutinib en modelos pre-clínicos murinos de LCP. Nuestro análisis muestra que selinexor bloquea el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia en un modelo de ratón bioluminiscente y la combinación con ibrutinib prolonga aún más la supervivencia. Demostramos que los linfomas cerebrales en ratón están infiltrados con macrófagos pro-tumorales M2 que expresan PD-1 y SIRPα. Además, el tratamiento con selinexor e ibrutinib favorece la respuesta inmune anti-tumoral induciendo un cambio en la polarización de los macrófagos hacia un perfil pro-inflamatorio y reduciendo la expresión de PD-1 y SIRPα en los macrófagos M2 asociados al tumor.