[en] The C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) plays a crucial role in modulating cell trafficking in hematopoietic stem cells and clonal B cells. We screened 418 patients with B-cell lymphoproliferative disorders and described the presence of the C1013G/CXCR4 warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis?associated mutation in 28.2% (37/131) of patients with lymphoplasmacytic lymphoma (Waldenstr?m macroglobulinemia [WM]), being either absent or present in only 7% of other B-cell lymphomas. In vivo functional characterization demonstrates its activating role in WM cells, as demonstrated by significant tumor proliferation and dissemination to extramedullary organs, leading to disease progression and decreased survival. The use of a monoclonal antibody anti-CXCR4 led to significant tumor reduction in a C1013G/CXCR4 WM model, whereas drug resistance was observed in mutated WM cells exposed to Bruton's tyrosine kinase, mammalian target of rapamycin, and phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors, but not proteasome inhibitors. These findings demonstrate that C1013G/CXCR4 is an activating mutation in WM and support its role as a critical regulator of WM molecular pathogenesis and as an important therapeutic target.

[es] C1013G/CXCR4 act?a como una mutaci?n activadora en la WM que conduce a un mayor creci-miento tumoral y como un inductor de resistencia a los medicamentos. BMS936564/MDX1338, un nuevo moAb anti-CXCR4, se dirige con ?xito a las c?lulas WM, ya sean mutadas en C1013G/CXCR4 o de tipo salvaje. El receptor de quimiocinas C-X-C tipo 4 (CXCR4) desempe?a un papel crucial en la modulaci?n del tr?fico celular de c?lulas madre hematopoy?ticas y c?lulas B clonales. Se examinaron 418 pacientes con trastornos linfoproliferativos de c?lulas B y se describi? la presencia de verrugas C1013G/CXCR4, hipogammaglobulinemia, infecciones y mutaciones asociadas a mielocatexis en el 28,2 % (37/131) de los pacientes con linfoma linfoplasmoc?tico (macroglobulinemia de Walden-str?m [WM]), ausente o presente en solo el 7 % de otros linfomas de c?lulas B. La caracterizaci?n funcional in vivo demuestra su papel activador en las c?lulas WM, como lo demuestra la im-portante proliferaci?n tumoral y la diseminaci?n a los ?rganos extramedulares, lo que conduce a la progresi?n de la enfermedad y a la disminuci?n de la supervivencia. El uso de un anticuerpo monoclonal anti-CXCR4 condujo a una reducci?n significativa del tumor en un modelo de WM C1013G/CXCR4, mientras que se observ? resistencia a los f?rmacos en las c?lulas WM mutadas expuestas a la tirosina quinasa de Bruton, a la diana de rapamicina en mam?feros y a los inhibi-dores de la fosfatidilinositol 3-quinasa, pero no a los inhibidores del proteasoma. Estos hallazgos demuestran que C1013G/CXCR4 es una mutaci?n activadora en la WM y respaldan su papel como regulador cr?tico de la patog?nesis molecular de la WM y como una importante diana terap?utica. El Dr. Garcia-Sanz fue co-investigador senior en esta publicaci?n que se hizo en colaboraci?n con el Dana Farber Cancer Center de Boston y la Escuela de medicina de la Universidad de Harvard. La serie de casos que se analiz? para detectar la mutaci?n en MYD88 y CXCR4 tiene su origen en el Hospital Universitario de Salamanca, cuyo aportaci?n deriva de la actividad asistencial e investigadora de Dr. Garc?a Sanz y el trabajo experimental de la licenciada Jim?nez, y la super-visi?n del Dr. San Miguel. El resto de autores particip? en el desarrollo de los estudios experi-mentales bajo la direcci?n ddl Dr. Roccaro y la supervisi?n de Irene Ghobrial.