[ca] Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d'aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L'esclerosi lateral amiotròfica (ELA), la MNN més freqüent en adults, és una malaltia neurodegenerativa fatal que cursa amb la degeneració de les MNs de la medul·la espinal i del cervell. Actualment, els tractaments disponibles tenen lleus millores sobre la supervivència del pacient allargant la vida uns mesos. Per tant, és urgent comprendre els mecanismes moleculars implicats en la degeneració de les MNs per identificar noves dianes terapèutiques i desenvolupar teràpies efectives que protegeixin i restaurin la integritat neuronal. Recentment, entre d'altres dianes terapèutiques proposades per la neuroprotecció, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha guanyat interès. L'objectiu d'aquesta tesi era avaluar el potencial terapèutic de diversos lligands del Sig-1R per promoure la supervivència de les MNs i el manteniment de la funció neuromuscular. Amb aquest propòsit, primer vam emprar el model in vitro de cultiu organotípic de medul·la espinal sotmès a una excitotoxicitat crònica i, a continuació, dos models murins, la lesió del nervi espinal i els ratolins transgènics SOD1G93A. Els nostres resultats in vitro van revelar que els lligands del Sig-1R provats (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 i EST79376) augmentaven la supervivència de les MNs sotmeses a una excitotoxicitat crònica. D'altra banda, els estudis in vivo van demostrar que els efectes neuroprotectors observats diferien entre els diversos lligands del Sig-1R testats. En el model murí SOD1G93A, el tractament amb els diversos lligands del Sig-1R va ser capaç de preservar la funció i les unions neuromusculars de les extremitats posteriors, augmentar el nombre de MNs supervivents i modular la reactivitat glial a la medul·la espinal. Aquests lligands del Sig-1R també van ser capaços d'augmentar la supervivència de les MNs i modular la reactivitat glial després d'una lesió del nervi espinal. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi aporten evidències clares que el Sig-1R és una diana interessant pel tractament de les MMN.

[es] Las enfermedades de las motoneuronas (EMN) son un grupo amplio de trastornos neurológicos esporádicos y hereditarios caracterizados por la degeneración de este tipo de neuronas, las motoneuronas (MNs), con afecciones muy debilitantes y grave con unas opciones terapéuticas limitadas. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la EMN más frecuente en adultos, es una enfermedad neurodegenerativa mortal caracterizada por la degeneración de las MNs de la médula espinal y el cerebro. Actualmente, los tratamientos disponibles tienen efectos modestos sobre la supervivencia del paciente alargando la vida unos meses. Por tanto, existe una necesidad urgente de comprender los mecanismos moleculares implicados en la degeneración de las MNs para identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar terapias eficaces que protejan y restauren la integridad neuronal. Recientemente, entre otras dianas para la neuroprotecion, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha ganado interés. El objetivo de esta tesis era evaluar el potencial terapéutico de varios ligandos del Sig-1R para promover la supervivencia de las MNs y el mantenimiento de la función neuromuscular. Para ello, primero utilizamos el modelo in vitro de cultivo organotípico de médula espinal sometido a una excitotoxicidad crónica, y luego, dos modelos murinos, la lesión del nervio espinal y los ratones transgénicos SOD1G93A. Nuestros resultados in vitro revelaron que los ligandos del Sig-1R probados (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 y EST79376) aumentaban la supervivencia de las MNs sometidas a una excitotoxicidad crónica. Por otro lado, los estudios in vivo mostraron que los efectos neuroprotectores observados diferían entre los diversos ligandos Sig-1R probados. En el ratón SOD1G93A, el tratamiento con varios ligandos Sig-1R fue eficaz para preservar la función y las uniones neuromusculares de las extremidades posteriores, aumentar el número de MNs supervivientes y modular la reactividad glial en la médula espinal. Estos ligandos del Sig-1R también fueron capaces de aumentar la supervivencia de las MNs y modular la reactividad glial después de una lesión del nervio espinal. En conjunto, los resultados de esta tesis proporcionan una clara evidencia de que el Sig-1R es una diana interesante para el tratamiento de las EMN.