[en] BACKGROUND: Obesity is a complex disease, with a wide, heterogeneous and, to a certain extent, not clear aetiology, with an alarmingly increasing incidence. Its big health implications go beyond its associated risk of increasing cardiovascular diseases; so it has also been associated with cancer, renal dysfunction and dementia, among others. Obesity also has enormous socioeconomic consequences, as the reduction of quality of life, or the association with a higher unemployment rate, lower productivity and higher health care costs. In this sense, it could be crucial the identification of obese individuals at risk of developing these comorbidities, some of them potentially fatal. Although the Body Mass Index (BMI) is the most widely used tool for measuring obesity, it has some limitations, such as the heterogeneous cardiovascular risk associated with the same BMI value . As a result, the concept of metabolic phenotypes of obesity emerged, combining metabolic health status and quantitative measurement of excess fat, giving rise to the definition of the Metabolically Healthy Obese (MHO) and the Metabolically Unhealthy Obese (MUO). Although divergent data exist, MHO has traditionally been defined as a transient and unstable phenotype over time whose natural evolution is to progress to MUO. This MUO appears to be a stable phenotype. To date, there are no long-term studies reporting the effects of diet on the evolution of obesity phenotypes in patients with established coronary artery disease. Our hypothesis is that we can identify the existence of biological variables whose changes are associated with the evolution of metabolic phenotypes after the consumption for 5 years of two healthy dietary patterns, one Mediterranean and the other Low in Fat. The null hypothesis is that our study fails to demonstrate the existence of any characteristic associated with the evolution of the metabolic phenotypes of obesity, with the dietary patterns used. OBJECTIVES: Main Objective: - To evaluate the existence of baseline characteristics that differentiate both phenotypes: MHO and MUO. To determine the evolution of the metabolic phenotypes, in cardiovascular patients in the CORDIOPREV study, after long-term consumption, 5 years, of a Mediterranean diet [< 35% of calories from fat (22% monounsaturated) and < 50% carbohydrates] or a Low-Fat diet [< 30% fat (12% monounsaturated) and > 55% carbohydrates]. To study the characteristics that could determine the evolution towards metabolic health or disease, determining 4 phenotypes subgroups: MHO-Non- Progressors, MHO-Progressors, MUO-Responders, and MUO-Non-Responders. Secondary Objectives: 1. To evaluate the existence of key variables associated with less progression to metabolic disease in MHO after long-term consumption of both dietary patterns. 2. To evaluate the existence of variables associated with a recovery of the metabolic disease state in MUO, after long-term consumption of healthy dietary patterns. 3. To evaluate the similarities and differences between the two dietary patterns (Mediterranean diet and Low-Fat diet) in the evolution of obesity phenotypes. POPULATION, DESIGN AND METHODOLOGY: Our research was conducted in the context of the CORDIOPREV study. The CORDIOPREV study was a randomized clinical trial in patients with established coronary artery disease, in which a long-term dietary intervention was performed with two healthy diets: Mediterranean and Low-Fat. In the specific project of this thesis, only obese patients were selected at the beginning of the dietary intervention. Metabolic disease is defined as the presence of two or more cardiometabolic abnormalities (including the criteria for metabolic syndrome, except for waist circumference, and the addition of markers of insulin resistance and systemic inflammation). These patients were classified into Metabolically Healthy Obese (MHO) and Metabolically Unhealthy Obese (MUO). Anthropometric and analytical variables were evaluated both at baseline and after 5 years of dietary intervention, and the evolution of metabolic phenotypes and other related variables were assessed. RESULTS: At the beginning of the study, 562 obese patients were identified from among the 1002 patients who were randomized. After 5 years, 476 obese patients were still on dietary intervention. A total of 28.2% of the MHO at baseline (n=71 participants) maintained their metabolic health (MHO-Non-Progressors). Among the characteristics assessed, these patients decreased their BMI more than 5% from baseline (p=0.033), and their liver fat content more than 15% from baseline (p= 0.045). The remaining 71.8% of MHO patients progressed to metabolic disease (MHO-Progressors), and an increase in insulin resistance (p=<0.001), an increase in the percentage of patients with hyperglycemia (p<0.001), and a decrease in HDL-c (p<0.001), without changes in fat mass. Eight percent of the MUO improved with the dietary intervention and reverse their metabolic disease state (MUO-Responders). In these patients, we observed a decrease in BMI greater than 5% from baseline (p=0.001), as well as a reduction in their hepatic fat content greater than 15% from baseline (p=0.002), and they experienced an improvement in insulin sensitivity (p=0.014). The majority of MUO patients (92%) maintained their metabolic disease (MUO-Non-Responders). The latter group despite decreasing their BMI by around 1.5% from baseline (p=0.001) and their inflammation status (p=0.022), they worsened their insulin resistance (p<0.001). Differences were found between diets, in the evolution of glycemia in the MHONon- Progressors group, with better results in the Mediterranean diet. Differences were also found between diets in MUO-Non-Responders in terms of decrease in BMI and systolic blood pressure, being higher in the Low- Fat diet. CONCLUSIONS: Main Conclusion: MHO is a transient and unstable state over time, with a tendency towards the progression of unhealthy states, despite this, about one third managed to maintain their metabolic health (MHO-Non-Progressors). On the other hand, the metabolically unhealthy obese is a stable state over time remaining unhealthy, however, we achieved an 8% reversal rate of metabolic health (MUO-Responder). There are baseline variables that could differentiate obesity phenotypes, identifying subjects at high cardiovascular risk. Excess generalized adiposity, measured by BMI, with an anomalous hepatic distribution, determined through FLI, and with adipose tissue dysfunction triggering a state of insulin resistance and chronic inflammation, are the main variables identified. Secondary Conclusions: - The variables that prevented progression to metabolic disease in MHO, after long-term consumption of both dietary patterns, were a decrease greater than 5% in overall adiposity, measured by BMI, and a decrease greater than 15% in ectopic adiposity, evaluated by FLI. - The variables that promoted reversal of the metabolic disease state in MUO, after long-term consumption of both dietary patterns, were ere a decrease greater than 5%in overall adiposity, measured by BMI, and a decrease greater than 15% in ectopic adiposity, evaluated by FLI. Additionally, there was a significant decrease in systolic blood pressure, triglycerides, insulin resistance and systemic inflammation. - The two dietary patterns (Low-Fat diet and Mediterranean diet) had a similar impact on the decrease in BMI and FLI in both the MHO-Non-Progressors and MUOResponders. Differences between diets were found in the evolution of glycaemia in the MHO-Progressors subgroup, being greater in the Mediterranean diet. Differences were also found between diets among MUO-Non-Responders and the decrease in BMI and systolic blood pressure, being greater in the Low-Fat diet.

[es] ANTECEDENTES: La obesidad es una enfermedad compleja, de etiología amplia, variada y en cierta parte desconocida, con una alarmante incidencia creciente. Su implicación sobre la salud va más allá de su riesgo asociado a incrementar la enfermedad cardiovascular, habiéndose asociado asimismo a cáncer, disfunción renal y demencia, entre otras. Asimismo, la obesidad tiene consecuencias socio-económicas, ya que reduce la calidad de vida, se asocia a una mayor tasa de desempleo, una menor productividad y un mayor coste sanitario. En este sentido, es crucial identificar a los individuos obesos con riesgo de desarrollar comorbilidades, algunas de ellas potencialmente mortales. Aunque el Índice de Masa Corporal (IMC) es la herramienta de medida de la obesidad más utilizada, presenta limitaciones, como que para un mismo valor de IMC se describe un riesgo cardiovascular heterogéneo. A raíz de esto, surge el concepto de fenotipos metabólicos de obesidad, que combinan el estado de salud metabólico y la medida cuantitativa de exceso de grasa, dando lugar a la definición del Obeso Metabólicamente Sano (OMS) y el Obeso Metabólicamente Enfermo (OME). Aunque existen datos divergentes, el OMS se ha definido tradicionalmente como un fenotipo transitorio e inestable en el tiempo cuya evolución natural es progresar hacia OME. Este OME parece ser un fenotipo estable. Hasta la fecha no existen estudios a largo plazo que demuestren los efectos de la dieta sobre la evolución de los fenotipos de obesidad en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Nuestra hipótesis, es que podemos identificar la existencia de variables biológicas cuyos cambios se asocian a la evolución de los fenotipos metabólicos tras el consumo durante 5 años de dos patrones dietéticos saludables, uno de tipo Mediterráneo y otro pobre en grasa. La hipótesis nula es que nuestro estudio no consiga demostrar la existencia de ninguna característica asociada a la evolución de los fenotipos metabólicos de obesidad, con los modelos de dieta utilizados. OBJETIVOS: Objetivo Principal: - Evaluar la existencia de características basales que diferencian ambos fenotipos: OMS y OME. Determinar la evolución de los fenotipos metabólicos de obesidad, en pacientes cardiovasculares del estudio CORDIOPREV tras el consumo a largo plazo, 5 años, de una dieta Mediterránea [< 35% de las calorías de grasa (22% monoinsaturadas) y < 50% de carbohidratos] o de una dieta pobre en grasa [< 30% grasa (12% monoinsaturadas) y > 55% carbohidratos]. Estudiar qué características podrían determinar una evolución hacia salud o enfermedad metabólica, determinando 4 subgrupos de fenotipo: OMS-No-Progresadores, OMS-Progresadores, OMERespondedores, OME-No-Respondedores. Objetivos Secundarios: 1. Evaluar la existencia de variables clave asociadas a una menor progresión hacia la enfermedad metabólica en OMS (OMS-No-Progresadores), tras el consumo a largo plazo de ambos patrones dietéticos. 2. Evaluar la existencia de variables que se asocien con una recuperación del estado de la enfermedad metabólica en OME (OME-Respondedores), tras el consumo a largo plazo de ambos patrones dietéticos. 3. Evaluar las semejanzas y diferencias entre estos dos modelos de alimentación (Dieta Baja en Grasas y Dieta Mediterránea) en la evolución de los fenotipos de obesidad. POBLACIÓN, DISEÑO Y METODOLOGÍA: Nuestra investigación se realizó en el contexto del estudio CORDIOPREV. El estudio CORDIOPREV fue un ensayo clínico, aleatorizado, con pacientes con enfermedad coronaria establecida, en el que se realizó una intervención dietética a largo plazo con dos dietas saludables: Mediterránea y Baja en grasas. En el Proyecto específico de esta tesis, se seleccionaron únicamente los pacientes obesos al inicio de la intervención dietética. La enfermedad metabólica está definida como la presencia de dos o más anormalidades cardiometabólicas (incluyendo los criterios del Síndrome Metabólica, excepto el perímetro cintura, añadiendo marcadores de resistencia a la insulina, e inflamación sistémica). Estos pacientes fueron clasificados en obesos metabólicamente sanos y obesos metabólicamente enfermos. Se evaluaron variables antropométricas y analíticas tanto al inicio del estudio como tras 5 años de intervención dietética, y se evaluó la evolución de los fenotipos metabólicos y otras variables relacionadas. RESULTADOS: Al inicio del estudio se identificaron 562 pacientes obesos de entre los 1002 pacientes que fueron aleatorizados. Después de 5 años, 476 pacientes obesos seguían en intervención dietética. Un 28.2% de los OMS al inicio del estudio (n=71 participantes) mantuvieron su salud metabólica (OMS-No-Progresadores). Entre las características evaluadas, estos pacientes disminuyeron su IMC más del 5% del basal (p=0.033), y su contenido de grasa hepática más del 15% del basal (p= 0.045). El restante 71.8% de los pacientes OMS progresaron hacia enfermedad metabólica (OMS-Progresadores), y se evidenció en ellos un aumento en la resistencia a la insulina (p=<0.001), un aumento del porcentaje de pacientes con hiperglucemia (p<0.001) y una disminución de HDL-c (p<0.001), sin cambios en la acumulación grasa. Un 8% de los OME consiguieron responder a la intervención dietética y revertir su estado de enfermedad metabólica (OME-Respondedores). En estos pacientes se observó una disminución del IMC mayor del 5% del basal (p=0.001), una reducción de su contenido de grasa hepática mayor del 15% del basal (p=0.002), y experimentaron una mejoría de la sensibilidad a la insulina (p=0.014). La mayoría de los pacientes OME (92%) mantuvieron su enfermedad metabólica (OME-No-Respondedores). Este último grupo a pesar de disminuir su IMC en torno al 1.5% del inicio (p=0.001) y su estado de inflamación (p=0.022), empeoraron su resistencia a la insulina (p<0.001). Se encontraron diferencias entre dietas, en la evolución de la glucemia en el grupo de los OMS-No-Progresadores, con mejores resultados en la dieta Mediterránea. Y también se hallaron diferencias entre dietas en OME-No-Respondedores en cuanto al descenso de IMC y la presión sistólica arterial, siendo mayores en la dieta baja en grasa. CONCLUSIONES: Conclusión Principal: El obeso metabólicamente sano es un estado transitorio e inestable en el tiempo, con una tendencia hacia la progresión de estados no saludables, a pesar de ello, cerca de un tercio consiguió mantener su salud metabólica (OMS-No-Progresadores). Por otro lado, el obeso metabólicamente enfermo es un estado estable en el tiempo manteniéndose enfermo, no obstante, logramos un 8% de tasa de reversión de salud metabólica (OME-Respondedores). Existen variables basales que podrían diferencian los fenotipos de obesidad, identificando sujetos de alto riesgo cardiovascular. El exceso de adiposidad generalizada, medido mediante IMC, con una distribución anómala hepática, determinado a través del FLI, y con una disfunción del tejido adiposo desencadenando un estado de resistencia insulina e inflamación crónica, son las principales variables identificadas. Conclusiones Secundarias: - Las variables clave que evitaron la progresión hacia la enfermedad metabólica en OMS, tras el consumo a largo plazo de ambos patrones dietéticos, fueron un descenso de la adiposidad general, medida por IMC, mayor del 5% y una disminución de la adiposidad ectópica, representado por FLI, mayor del 15%. •Las variables que promueven revertir el estado de enfermedad metabólica en OME, tras el consumo a largo plazo de ambos patrones dietéticos, fueron un descenso de la adiposidad general, medida por IMC, mayor del 5% y una disminución de la adiposidad ectópica, representado por FLI, mayor del 15%. Adicionalmente, existió un descenso en la presión sistólica arterial, triglicéridos, resistencia a la insulina e inflamación sistémica. - Los dos patrones de alimentación (dieta baja en grasas y dieta mediterránea) tuvieron un impacto similar en la disminución del IMC y de FLI tanto en los OMS-No- Progresadores como entre los OME-Respondedores. Se encontraron diferencias entre dietas, en la evolución de la glucemia en el grupo de los OMS-Progresadores, siendo mayor en la dieta Mediterránea. Y también se hallaron diferencias entre dietas entre OME-No-Respondedores y el descenso de IMC y de presión sistólica arterial, siendo mayor en la dieta baja en grasa.