[ca] Les alteracions musculoesquelètiques són ocasionades per diferents causes, com són malalties cròniques, distròfies musculars, malalties neurodegeneratives, lesions traumàtiques causades a diferents nivells (nerviós, muscular o ossi) i envelliment. Aquestes alteracions solen produir atròfia muscular, que és una reducció en la massa i en la funció muscular, i és determinada per un desequilibri del metabolisme proteic per un excés en la degradació de les proteïnes. El múscul esquelètic té una capacitat de regeneració limitada d'auto-reparació després d'un traumatisme o en malalties musculars. Aquesta capacitat d'auto-reparació és donada per les cèl·lules satèl·lits (CSs), que són cèl·lules mare específiques del múscul que s'activen i segueixen un procés de diferenciació donant lloc a noves fibres musculars. Actualment tots els agents farmacològics i biològics disponibles només alleugen els símptomes clínics i tenen un efecte limitat o nul en la progressió de la malaltia muscular subjacent. En alguns casos, el procés endogen de reparació muscular és insuficient, el que provoca la pèrdua de teixit contràctil, la degeneració dels greixos i el teixit cicatricial fibrós, que causen dèficits a llarg termini en l'estructura i la força muscular. Recentment hem descobert un fàrmac neuroprotector, anomenat NeuroHeal, per lesions de nervi perifèric (LNP). NeuroHeal està format per la combinació de dos fàrmacs ja aprovats (Acamprosat i Ribavirina), facilitant el seu ús a la clínica, que va ser descobert usant intel·ligència artificial i xarxes basades en la biologia de sistemes. Amb l'ús d'un model de LNP sever, vam observar que NeuroHeal millorava la regeneració dels nervis i reduïa l'atròfia muscular associada. Així doncs, ens vam proposar desxifrar el nou efecte terapèutic de NeuroHeal per als trastorns del teixit muscular, centrant-nos en models in vivo d'atròfia i lesió muscular. Vam intentar dilucidar si NeuroHeal també induïa els mecanismes de protecció contra l'atròfia i els efectes regeneratius per promoure la recuperació del teixit muscular després d'un desús o una lesió. Per saber si NeuroHeal tenia un efecte directe sobre l'atròfia muscular, vam utilitzar dos models in vivo d'atròfia, un de denervació muscular i un altre d'immobilització de les extremitats posteriors, i un model in vitro, la línia cel·lular C2C12 amb una inducció d'atròfia per TNFα. Vam observar que NeuroHeal va frenar la reducció de fibres musculars, va reduir l'activitat catalítica de l'UPS i va induir una correcta resolució de l'autofàgia. Per dilucidar si NeuroHeal modulava la regeneració muscular, vam utilitzar un model in vivo d'una lesió muscular quirúrgica que simula les lesions musculars esquelètiques més freqüents observades a la clínica esportiva. NeuroHeal va promoure la resposta regenerativa el múscul esquelètic, millorant l'activació i diferenciació de les cèl·lules satèl·lits, mitjançant l'activació de SIRT1. Això va ser acompanyat per un augment en la contracció muscular i un canvi a fibra de miosina tipus ràpida. En ambdós casos, vam observar que l'activitat de SIRT1 era necessària per als efectes protectors de NeuroHeal. En general, vam concloure que NeuroHeal podria ser utilitzat clínicament per reduir l'atròfia muscular i accelerar la regeneració muscular per diferents afeccions clíniques com malalties neurodegeneratives, lesions de nervi perifèric o lesions musculars directes, i probablement també com a tractament en diverses malalties musculars per la seva capacitat per activar els mecanismes protectors i miogènics a través de SIRT1.

[en] Skeletal muscle alterations appear due to different reasons, such as chronic diseases, muscular dystrophies, neurodegenerative diseases, traumatic injuries at different levels (nerve, muscle, or bone), and aging. These alterations usually produce muscle atrophy, which is a reduction of muscle mass and muscle function, and is provoked by protein metabolism imbalance consisting in an excessive protein breakdown. Skeletal muscle has limited regenerative capabilities for self-repair after trauma or muscular diseases. That self-repairing ability is derived by satellite cells (SCs), which are a muscle-specific stem cells that are activated and follow a process of differentiation giving newly formed myofibers. All current available pharmacological and biological agents only relieve clinical symptoms and have limited or no effect on the progression of the underlining muscle disease. In some cases, the endogenous process of muscle repair proves insufficient, leading to loss of contractile tissue, fatty degeneration, and fibrotic scar tissue, which cause long-term deficits in muscle structure and strength. We have recently discovered a neuroprotective drug, termed as NeuroHeal, for peripheral nerve injury (PNI). NeuroHeal is based on the combination of two approved drugs (Acamprosate and Ribavirin), and was discovered using artificial intelligence and systems biology-based networks, which facilitate its readiness for clinical use. Using a model of severe PNI, we observed that NeuroHeal enhanced nerve regeneration and reduced the associated muscle atrophy. Thus, we aimed to decipher the novel therapeutic effect of NeuroHeal for muscle tissue disorders, focusing on in vivo models of muscle atrophy and muscle injury. We pursued to elucidate if NeuroHeal also endorsed protective mechanisms against atrophy and regenerative effects to promote muscle tissue recovery after disuse or injury. In order to know whether NeuroHeal had a direct effect on muscle atrophy, we used two in vivo models of atrophy, muscle denervation and a hindlimb immobilization, and in vitro model, the cell line C2C12 atrophy-induced by TNFα. We observed that NeuroHeal prevented the reduction of myofibers, reduced the catalytic activity of the UPS, and induced a correct resolution of autophagy. To elucidate whether NeuroHeal modulates muscle regeneration, we used an in vivo model of a surgically-induced lesion which mimics the most frequent skeletal muscle lesions observed in human sport clinics. NeuroHeal promoted the regenerative response of the skeletal muscle, enhancing activation and differentiation of the SCs, by the activation of SIRT1. This was accompanied by an increase in muscle contraction and a fast myosin fiber-switch. In both cases, we observed that SIRT1 activity is needed for the protective effects of NeuroHeal. Overall, we conclude that NeuroHeal could be clinically used to reduce muscle atrophy and accelerate muscle regeneration for different clinical affectations such as neurodegenerative diseases, peripheral nerve injuries, or muscle direct injuries, and probably also as a treatment in various muscle diseases due to its ability to activate protective and myogenic mechanisms via SIRT1.