[en] This Ph. D. thesis presents some synthetic studies toward Securinega alkaloids. First we investigated the possibility of getting them from other natural products like aquilegiolide or menisdaurilide. Secondly, we developed an alternative strategy that does not use these compounds. In the first part of the thesis we improved the process of getting 4-hydroxy-2-cyclohexenone (which is a possible precursor of these two natural products) using the methodology developed in our laboratories by Dr. Maria Escoda. Also we unsuccesfully made some studies of the methods for the lactone ring formation from this hydroxyenone (or/and 2 cyclohexenone as a model). The possibility of getting menisdaurilide and aquilegiolide from a C4 synthon and 4-vinyl-2(5H)-furanone was also explored. This furanone and its triisopropylsilyl derivative was prepared and some C4 vinyloxiranes analogs were synthesized too. Synthetic strategies with these substrates to form a structure that would give both natural products were tried using a ring closed metathesis reaction. One of these approaches was the formation of silicon bridges to make the reaction easier. The results in this first part made us to abandon this synthetic approach and start a different one. This new approach did not use aquilegiolide and menisdaurilide as reaction intermediate. The key steps are a vinylogous Mannich reaction (where a new stereogenic center was generated with the appropiate configuration) and a ring closed metathesis reaction (using the second generation Grubbs catalyst). In this sequence it is very important to obtain a pyrrolidinic or piperidinic precursor with high enantioselectivity. With this aim we decided to apply the vinyloxirane selective ring opening alkylation method to succinimide that would lead to norsecurinine kind of natural products. We could get one or the other enantiomer of the alquilated product depending on the ligand used. A wide study of the imide functional group reduction reaction was made. This is a necessary transformation for getting the product which can generate an iminium cation, that is the reactive specie in the vinylogous Mannich reaction. As result of this study the best option is to protect the hydroxyl group of the imide side chain as a silylether before the reduction with Li(Et3BH). After that, we studied the addition reaction between triisopropylsilyloxyfurane derivative of 4-vinyl-2(5H)-furanone and the N-acyliminium ion generated with a Lewis acid from the succinimide aminal derivative. Finally, studies related to the azepine ring formation of the addition product by an intramolecular RCM reaction were initiated and four diastereoisomers were obtained. NMR experiments were made to know their stereochemistry and the major isomers are the ones that would give the alkaloids.

[es] En la presente tesis doctoral se han realizado estudios sintéticos con el objetivo de obtener los alcaloides de Securinega. En primer lugar se investigó la posibilidad de acceder a ellos partiendo de otros productos naturales como son la aquilegiolida y la menisdaurilida. Posteriormente se inició el estudio de otra estrategia alternativa que no pasa por estos compuestos. En este sentido, se ha conseguido mejorar el proceso de obtención de la 4-hidroxi-2-ciclohexenona, posible precursor de estos productos, según una metodología iniciada en nuestros laboratorios por la Dra. Maria Escoda. Utilizando esta hidroxienona o la 2-ciclohexenona, como compuesto modelo, se han estudiado diversos métodos de formación del anillo de lactona basados principalmente en la oxidación de la posición a'-carbonílica, pero no se ha conseguido obtener resultados positivos. También se ha explorado la posibilidad de obtener la menisdaurilida y la aquilegiolida a partir de un sintón C4 y 4-vinil-2(5H)-furanona. Para ello se ha preparado esta furanona y se ha derivatizado en forma de triisopropilsililoxifurano y se han sintetizado diversos análogos C4 del viniloxirano. Con estos substratos se han realizado diferentes intentos de formación de una estructura que condujera a los compuestos naturales mediante una reacción de metátesis. Entre las opciones ensayadas cabe destacar los intentos de formación de compuestos con puentes de silicio para facilitar así algunas reacciones. Los resultados obtenidos en estos ensayos nos han conducido a abandonar esta aproximación sintética e iniciar otra aproximación distinta. Esta nueva aproximación no utilizaba la aquilegiolida y la menisdaurilida como intermedios de reacción. Los pasos clave de esta nueva ruta son una reacción de adición tipo Mannich viníloga, en la que se genera un nuevo centro estereogénico con la configuración adecuada, y una reacción de metátesis, utilizando el catalizador de Grubbs de segunda generación. En esta secuencia es importante la obtención de un precursor pirrolídinico o piperidínico en forma enantioselectiva. Esto se ha conseguido (partiendo de succinimida que daría lugar a los productos naturales del tipo norsecurinina) utilizando un método de alquilación de imidas cíclicas con viniloxirano mediante catálisis asimétrica, que nos ha proporcionado la opción de obtener uno u otro de los enantiómeros del producto alquilado en función de la configuración del ligando utilizado. Se ha realizado un amplio estudio de la reacción de reducción de la funcionalidad imida de este compuesto, transformación necesaria para obtener un derivado susceptible de generar un catión iminio, que es la especie reactiva en la reacción de Mannich viníloga. Como resultado de éstos estudios, se ha concluido que la mejor opción es proteger el grupo hidroxilo de la cadena lateral de la imida en forma de éter silílico, antes de llevar a cabo la reducción con Li(Et3BH). A continuación se ha estudiado la reacción de adición entre el triisopropilsililoxifurano derivado de la 4-vinil-2(5H)-furanona y la sal de N-aciliminio generada con un ácido de Lewis a partir del aminal derivado de succinimida. Por último, se han iniciado los estudios de la etapa de formación del anillo de azepina mediante la reacción de metátesis intramolecular del producto de adición obtenido en la etapa previa. En esta reacción se han obtenido los cuatro diastereoisómeros posibles y se ha determinado su estereoquímica en base a experimentos de resonancia magnética nuclear, concluyendo que los isómeros mayoritarios son los adecuados para continuar la síntesis de los alcaloides.