[ca] Diferents estudis han assenyalat la importància del sistema immunitari adaptatiu en la etiopatogènia de la malaltia de Parkinson (PD). La infiltració de limfòcits T s'ha descrit tant en models animals com en teixit postmortem humà. Alguns autors han proposat les modificacions post-traduccionals de l'α-sinucleïna com a possible antigen que indueix la resposta immunitària adaptativa. Per tant, l'objectiu principal d'aquesta tesi va ser determinar si els limfòcits T participen en l'inici i la progressió de la PD. A més, volíem saber si l'α-sinucleïna es comportava com un neoantigen. Vam analitzar i caracteritzar fenotípicament els limfòcits T que infiltren la substantia nigra pars compacta (SNpc) en teixit postmortem humà en diferents etapes de la malaltia. Teixit de PD i casos incidental de cossos de Lewy (iLBD), els quals són considerats un estadi inicial pre-motor de la malaltia, van ser analitzats. Vam estudiar la relació entre la infiltració de limfòcits T amb la mort de neurones dopaminèrgiques i la sinucleinopatia, dos pedres angulars de la malaltia. Vam detectar una infiltració bifàsica de limfòcits T citotòxics CD8+ (CTL) a la SNpc. Inesperadament, el primer i més important pic es produeix quan la sinucleinopatia i la mort dopaminèrgica no estan establerts. La infiltració de CTL es redueix un cop la sinucleinopatia i la mort dopaminèrgica comencen. La infiltració de CTL torna a augmentar en casos de PD on la densitat de limfòcits T CD8+ correlaciona amb la mort neuronal. Resultats semblants van ser obtinguts en un altra àrea cerebral afectada en la PD com és ara el locus coeruleus (LC). El fet que els CTLs fessin contacte amb neurones dopaminèrgiques i correlacionessin amb la seva pèrdua, suggereix un possible rol en la mort dopaminèrgica. Per anar més enllà, vam detectar que els CTLs expressaven maquinària citotòxica com ara granzims i interferó-g. La infiltració de CTLs granzims+ a la SNpc estava augmentada en casos iLBD indicant una resposta immunitària adaptativa aguda en estadis inicials de la malaltia. Un alt percentatge de CTLs eren limfòcits T memòria residents de teixit identificats per CD103. La presentació antigènica via micròglia MHC-II+ estava reduïda en estadis inicials de la malaltia. Baixes densitats de micròglia MHC-II+ tipus ameboide/activada correlacionaven amb més pèrdua dopaminèrgica, suggerint un rol positiu de la micròglia MHC-II+. Per tal de determinar el millor model rosegador per analitzar el rol de limfòcits T, vam caracteritzar la resposta immunitària en ratolins injectats amb MPTP i en rates que sobre-expressaven α-sinucleïna. Vam trobar una infiltració transitòria de limfòcits T CD4+ i CD8+ que precedien la mort dopaminèrgica en el model MPTP subagut i que correlacionaven amb una afectació estriatal. Tot i així, l'eliminació de la tolerància immunitària a través de la depleció dels Tregs no va augmentar el dany nigroestriatal. Finalment, també vam observar la infiltració de limfòcits T CD4+ i CD8+ a la SNpc en rates sobre-expressant α-sinucleïna. No obstant, aquestes rates no mostraven ni canvis motors ni dany nigroestriatal. En conclusió, la resposta immunitària adaptativa en cervells de casos amb la PD és diferent a l'observada en models animals de la malaltia. A la SNpc, els limfòcits T CD4+ no estaven augmentats i la infiltració de CTL precedia la sinucleinopatia. Aquests resultats assenyalen el fet que l'α-sinucleïna no sembla ser l'antigen que provoca un atac citotòxic. En general, aquesta tesi ha demostrat que la infiltració de CTL és un esdeveniment inicial en la malaltia precedint tant la mort dopaminèrgica com la sinculeinopatia. Per tant, el sistema immunitari adaptatiu pot ser una bona diana terapèutica tant en estadis inicials com finals de la malaltia. Emperò, urgeix la necessitat d'establir nous models animals que recapitulin la resposta humana immunitària adaptativa.

[es] Diferentes estudios han señalado la importancia del sistema inmune adaptativo en la etiopatogenia de la enfermedad de Parkinson (PD). La infiltración de linfocitos T se ha descrito tanto en modelos animales como en tejido postmortem humano. Algunos autores han propuesta las modificaciones post-traduccionales de la α-sinucleína como posible antígeno que induzca la respuesta inmune adaptativa. Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis fue determinar si los linfocitos T participan en el inicio y la progresión de la PD. Además, queríamos saber si la α-sinucleína se comportaba como un neoantígeno. Analizamos y caracterizamos fenotípicamente los linfocitos T que infiltran la substantia nigra pars compacta (SNpc) en tejido postmortem humano en diferentes etapas de la enfermedad. Tejido de PD y casos incidentales de cuerpos de Lewy (iLBD), los cuales son considerados un estadio inicial pre-motor de la enfermedad, fueron analizados. Estudiamos la relación entre la infiltración de linfocitos T con la muerte de neuronas dopaminérgicas y la sinucleinopatía, dos piedras angulares de la enfermedad. Detectamos una infiltración bifásica de linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) en la SNpc. Inesperadamente, el primer y más importante pico se produce cuando la sinucleinopatía y la muerte dopaminérgica aún no están establecidas. La infiltración de CTL se reduce cuando la sinucleinopatía y la muerte dopaminérgica empiezan. La infiltración de CTL vuelve a aumentar en los casos de PD donde la densidad de linfocitos T CD8+ correlaciona con la pérdida neuronal. Resultados parecidos fueron obtenidos en otra área cerebral afectada en la PD como es el locus coeruleus (LC). El hecho que los CTLs contactasen con neuronas dopaminérgicas y correlacionasen con su pérdida, sugiere un posible rol en la muerte dopaminérgica. Más específicamente, detectamos que los CTLs expresaban maquinaria citotóxica como granzimas e interferón-g. La infiltración de CTLs granzimas+ en la SNpc estaba augmentada en casos iLBD indicando una respuesta inmune adaptativa aguda en estadios iniciales de la enfermedad. Un elevado porcentaje de CTLs eran linfocitos T memoria residentes de tejido identificados por CD103. La presentación antigénica vía microglía MHC-II+ estaba reducida en estadios iniciales de la enfermedad. Bajas densidades de microglía MHC-II+ tipo ameboide/activada correlacionaban con más pérdida dopaminérgica, sugiriendo un rol positivo de la microglía MHC-II+. Para determinar el mejor modelo roedor con la intención de analizar el rol de los linfocitos T, caracterizamos la respuesta inmune adaptativa en ratones inyectados con MPTP y en ratas que sobre-expresaban α-sinucleína. Encontramos una infiltración transitoria de linfocitos T CD4+ y CD8+ que precedían la muerte dopaminérgica en el modelo MPTP subaguda y que correlacionaban con una afectación estriatal. Aún así, la eliminación de la tolerancia inmunitaria vía la depleción de los Tregs no augmentó el daño nigroestriatal. Finalmente, también observamos la infiltración de linfocitos T CD4 y CD8+ en la SNpc en ratas sobre-expresando α-sinucleína. No obstante, estas ratas no mostraban ni cambios motores ni daño nigroestriatal. En conclusión, la respuesta inmune adaptativa en cerebros de casos con la PD es diferente a la observada en modelos animales de la enfermedad. En la SNpc, los linfocitos T CD4+ no están augmentados y la infiltración de CTL precede la sinucleinopatía. Estos resultados señalan el hecho que la α-sinucleína no parace ser el antígeno que provoca un ataque citotóxico. En general, esta tesis ha demostrado que la infiltración de CTL es un evento inicial en la enfermedad precediendo tanto la muerte dopaminérgica como la sinucleinopatía. Por lo tanto, el sistema inmune adaptativo puede ser una buena diana terapéutica tanto en estados iniciales como finales de la enfermedad. Aún así, urge la necesidad de establecer nuevos modelos animales que recapitulen la respuesta humana inmune adaptativa.