[ca] Els trastorns genòmics són malalties causades per alteracions en regions inestables del genoma que afecten a gens sensibles a dosi. L'arquitectura genòmica d'aquestes regions es caracteritza per la presència de regions de còpia única flanquejada per low-copy repeats. Els risc de recurrència dels trastorns genòmics es considera negligible en famílies on ambdós progenitors presenten un cariotip normal i no expressen trets fenotípics compatibles amb el trastorn que afecta a la seva descendència. No obstant, aquesta consideració es basa en estudis epidemiològics que presenten limitacions relacionades principalment amb un poder estadístic reduït degut a l'anàlisi de cohorts formades per poques famílies. A més, les aproximacions epidemiològiques no aprofundeixen en l'estudi dels mecanismes moleculars que causen les delecions (recombinació homòloga no al·lèlica, NAHR), ni determinen si existeixen factors genètics que predisposen a la NAHR. En aquesta Tesi Doctoral s'ha utilitzat la síndrome de la deleció 22q11.2 com a model d'estudi, per a identificar si, en progenitors amb descendència afecta per trastorns genòmics originats per deleció, existeixen factors que afecten els mecanismes que originen les delecions i que, per tant, incrementen el risc de recurrència i transmissió. Els resultats obtinguts permeten assegurar que una de cada quatre famílies analitzades presenta un risc de transmissió superior a la mitja poblacional. En concret, en un 4% dels progenitors analitzats vàrem identificar la deleció 22q11.2 en mosaic, fet que incrementa notablement el risc de transmissió en aquests individus. A més, vàrem detectar que un 20% dels pares produeixen més delecions 22q11.2 en espermatozoides, la qual cosa s'ha estimat que incrementa el risc de transmissió entre 3 i 5 vegades respecte al risc basal. Per altra banda, vàrem investigar, en els progenitors transmissors de la deleció, les causes que poguessin incrementar la susceptibilitat al fenomen de NAHR i incrementar la generació de delecions. Els nostres resultats han posat de manifest que ni l'edat paterna ni la inversió en heterozigosi de la regió 22q11.2 són factors de predisposició. No obstant, vàrem identificar variants de gens implicats en el procés de recombinació meiòtica (BRIP1, LIG3, PRDM9, RECQL5, SHOC1, TEX19) que mitjançant anàlisis in silico s'han pogut relacionar amb alteracions que predisposen a la NAHR i generen delecions. En conjunt, l'avaluació dels factors de predisposició a la inestabilitat genòmica de la regió 22q11.2 suggereixen que el risc a la NAHR és complex i atribuïble a la confluència de diferents característiques genètiques. Pel que fa a la projecció clínica dels resultats, les nostres dades indiquen que la valoració del risc de recurrència mitjançant l'anàlisi del grau de mosaïcisme i l'anàlisi de delecions en espermatozoides, aportaria una informació rellevant en l'assessorament genètic reproductiu que reben les famílies amb descendència afecta per trastorns genòmics.

[es] Los trastornos genómicos son enfermedades originadas por alteraciones en regiones inestables del genoma que afectan a genes sensibles a dosis. La arquitectura de estas regiones se caracteriza por la presencia de regiones de copia única flanqueada por low copy repeats. El riesgo de recurrencia de los trastornos genómicos se considera negligible en familias donde ambos progenitores presentan un cariotipo normal y no expresan rasgos fenotípicos compatibles con el trastorno que afecta su descendencia. No obstante, esta consideración se basa en estudios epidemiológicos que presentan limitaciones relacionadas principalmente con un poder estadístico reducido debido al análisis de cohortes formadas por pocas familias. Además, las aproximaciones epidemiológicas no ahondan en el estudio de los mecanismos moleculares que causan las deleciones (recombinación homóloga no alélica; NAHR), ni tampoco determinan si existen factores genéticos predisponentes a la NAHR. En esta Tesis Doctoral se ha utilizado el síndrome de la deleción 22q11.2 como modelo de estudio, para identificar si en progenitores con descendencia afecta por trastornos genómicos originados por deleción, existen factores que afecten los mecanismos que originan las deleciones y que, por ende, incrementen el riesgo de recurrencia y transmisión. Los resultados conseguidos permiten asegurar que una de cada cuatro familias analizadas presenta un riesgo de transmisión superior a la media poblacional. En concreto, en un 4% de los progenitores analizados identificamos la deleción 22q11.2 en mosaico lo cual incrementa notablemente el riesgo de transmisión en estos individuos. Además, hemos identificado que un 20% de los padres producen más deleciones 22q11.2 en espermatozoides lo cual se ha estimado que incrementa el riesgo de transmisión entre 3 y 5 veces respecto al riesgo basal. Por otra parte, hemos investigado en los progenitores transmisores de la deleción las causas que pudieran incrementar la susceptibilidad al fenómeno de NAHR e incrementar la generación de deleciones. Nuestros resultados han puesto de manifiesto que ni la edad paterna, ni la inversión en heterocigosis de la región 22q11.2 son factores de predisposición. No obstante, hemos identificado variantes de genes implicados en el proceso de recombinación meiótica (BRIP1, LIG3, PRDM9, RECQL5, SHOC1, TEX19) que mediante análisis in silico se han podido relacionar con alteraciones que predisponen a la NAHR y generan deleciones. En conjunto, la evaluación de los factores de predisposición a la inestabilidad genómica de la región 22q11.2 sugieren que el riesgo a la NAHR es complejo y atribuible a la confluencia de diferentes características genéticas. En cuanto a la proyección clínica de los resultados, nuestros datos indican que la valoración del riesgo de recurrencia mediante el análisis del grado de mosaicismo, y mediante el análisis de deleciones en espermatozoides, aportaría una información relevante en el asesoramiento genético reproductivo que reciben las familias con descendencia afecta por trastornos genómicos.