[en] Acamprosate was approved in different countries of the European Union and recently, the FDA has approved in the USA and is indicated for the maintenance of abstinence from alcohol in patients with alcohol dependence who are abstinent at treatment initiation as a part of a comprehensive management program that includes psychosocial support. One of the main problems of this drug is its low bioavailability in human (around 10%) when it is administered as enteric coated tablet. At the moment of the preparation of this thesis, and despite the great amount of studies done, relevant aspects of its pharmacokinetics properties as the intestinal routes of absorption were unknown. With the purpose of identified the reason of its poor oral bioavailability, the main aim of this study was to caracterize the intestinal absorption mechanism of acamprosato in the rat jejunum, using an in vitro technique. Other objectives was to study the influence of different factors, as alcoholism, diet or the present of some structurally related compounds in the intestinal lumen, in the intestinal absorption of acamprosato. Intestinal acamprosate absorption was found to occur mainly by passive diffusion in the rat mid-jejunum in the wide concentration of acamprosato used. And this diffusion of the drug could take place by the transcelular route (across the intestinal membrane) or by the paracellular using the tight junction. Moreover, neither chronic ethanol intake nor the type of diet (liquid vs. solid) seems to alter the intestinal absorption of the drug, so in this type of experiment it is possible to use animals fed a solid diet. The results of the inhibition studies with structurally related aminoacids (GABA, taurine, proline, and glycine) suggest that acamprosate in the rat jejunum, could be transported, in part, by a carrier system. However, its repercussion in the overall process would be not quantitative important.

[es] El acamprosato, comercializado en varios países de la Unión Europea y autorizado recientemente en EE.UU., está indicado en la terapia de mantenimiento de la abstinencia en pacientes dependientes al alcohol sometidos a tratamiento deshabituador. Este fármaco presenta como principal problema su baja biodisponibilidad oral en humanos (aproximadamente un 10%) cuando se administra en forma de comprimidos con recubrimiento gastrorresistente. A pesar de los numerosos estudios realizados, en el momento de la realización de la presente memoria se desconocían aspectos relevantes de su farmacocinética, como son los mecanismos y rutas utilizados para su absorción intestinal. Por este motivo y con la finalidad de identificar posibles causas de su escasa biodisponibilidad oral, el principal objetivo de este proyecto ha sido el estudio del mecanismo de absorción intestinal del acamprosato en el tramo medio del intestino delgado de rata, utilizando para ello una técnica in vitro. Además, se ha estudiado si la influencia de otros factores como son el alcoholismo, el tipo de dieta o la existencia de ciertos aminoácidos pueden influir en su absorción. Los estudios realizados indican que la absorción del acamprosato en el tramo medio del intestino delgado de la rata se realiza mayoritariamente mediante difusión pasiva en el amplio ámbito de concentraciones estudiadas. Por tanto, la absorción del fármaco a nivel intestinal se podría realizar, bien por difusión a través de la membrana lipídica (vía transcelular) o bien a través de las uniones estrechas existentes entre los enterocitos (vía paracelular). Además, en nuestras condiciones de experimentación, factores como el alcoholismo y el tipo de dieta utilizada (líquida frente a sólida) no afectan desde el punto de vista práctico a la absorción del fármaco. Por último, los estudios de inhibición de la velocidad de absorción realizados con determinados aminoácidos inhibidores (glicina, prolina, GABA y taurina) indican que los transportadores de iminoácidos presentes en el intestino delgado de rata podrían estar implicados en la absorción del fármaco a nivel intestinal. Sin embargo, su participación en el proceso global de absorción sería cuantitativamente poco importante y predominante solo a bajas concentraciones del fármaco. __________________________________________________________________________________________________