[ca] Els inhibidors dels immune-checkpoint han revolucionat l'estratègia terapèutica del càncer de pulmó de cèl·lula no petita (CPCNP). Tot i així poden produir efectes adversos immuno-relacionats o irAEs, que són relativament freqüents i sovint cursen amb símptomes inespecífics, dificultant i endarrerint el seu diagnòstic i fent que avancin a formes més greus, obligant així a la suspensió permanent del tractament. Diferents estudis han demostrat una associació entre el desenvolupament dels irAEs i uns millors resultats del tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint en diferents tipus de tumors sòlids, convertint-se així en un factor predictiu de resposta a aquests. També, s'ha observat una correlació negativa entre l'eficàcia dels inhibidors dels immune-checkpoint i l'ús de corticosteroides pel maneig de símptomes derivats de la malaltia oncològica, però quan aquests són utilitzats pel tractament dels irAEs no s'ha analitzat específicament. L'objectiu principal d'aquesta tesi era analitzar l'associació entre els irAEs i l'eficàcia del tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint en pacients afectes de CPCNP avançat, utilitzant l'anàlisi landmark per evitar el biaix degut a la naturalesa temps-depenent dels efectes adversos. Com a objectius secundaris, definir l'impacte de l'ús concomitant de corticosteroides, distingint entre l'ús pel maneig dels irAEs i pel control de símptomes derivats de la malaltia oncològica; així com avaluar el paper dels complexes leucòcits-plaquetes (PLT) com a biomarcador predictiu del desenvolupament de la toxicitat immuno-relacionada. Aplicant l'anàlisi landmark, el grup de pacients que va desenvolupar irAEs va presentar una millora significativa en supervivència global (SG), supervivència lliure de progressió (SLP) i resposta al tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint. En l'anàlisi multivariat, la presència dels irAEs va ser la variable independent associada tant a una major supervivència global com a una major taxa de resposta objectiva. Els pacients que van rebre corticosteroides a dosis equivalents ≥10 mg de prednisona diaris pel control de símptomes relacionats amb el càncer presentaven una pitjor supervivència global respecte la resta de pacients. No es van observar diferències entre els pacients que rebien corticosteroides a dosis equivalents ≥10 mg de prednisona diaris pel maneig dels irAEs, els que rebien dosis equivalents <10 mg de prednisona diaris per qualsevol indicació o els que no prenien corticosteroides de forma concomitant al tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint. Respecte a donants sans, els pacients amb CPCNP avançat presentaven percentatges més alts de complexes leucòcits-PLT circulants. Els anàlisis es van focalitzar en els monòcits (complexes CD14+PLT+) i limfòcits CD4+ units a plaquetes (complexes CD4+PLT+), donada la seva correlació amb els neutròfils i altres subpoblacions de limfòcits units a plaquetes, considerant-se representatius de les línies mieloide i limfoide, respectivament. El grup amb el percentatge més elevat de CD4+ PLT+ presentava una major incidència d'irAEs dermatològics, la majoria de grau 1; mentre que el grup amb un percentatge més baix de complexes CD4+PLT+ presentava més irAEs no dermatològics i de grau ≥2. No es van observar diferències entre els percentatges alts o baixos dels complexes CD14+PLT+ i el tipus i severitat dels irAEs. Els pacients amb percentatges alts de complexes CD4+PLT+ i baixos de CD14+PLT+ van presentar menys irAEs, tots ells de tipus dermatològic i de grau 1. En canvi, aquells amb percentatges baixos de CD4+PLT+ i alts CD14+PLT+ presentaven una major incidència d'irAEs i de tipus no-dermatològic, predominant la colitis i l'hepatitis, amb la major proporció d'irAEs grau ≥3. Així, aquests resultats suggereixen que els complexes leucòcits-PLT circulants i la combinació dels percentatges de CD4+PLT+ i CD14+PLT+ podrien utilitzar-se com a biomarcadors predictius del tipus i la gravetat dels irAEs en pacients amb CPCNP avançat tractats amb inhibidors dels immune-checkpoint, l'eficàcia dels quals es correlaciona amb la presència d'aquest tipus de toxicitat.

[en] Immune-checkpoint inhibitors have revolutionized the therapeutic strategy in non-small cell lung cancer (NSCLC). However, given their mechanism of action, they can produce inflammatory-type adverse effects, called immune-related adverse events or irAEs, which are relatively common (60-85%). IrAEs often present with nonspecific symptoms, making it difficult and delaying their diagnosis, what leads their progression to more severe forms in an important percentage of cases, forcing the permanent suspension of treatment. In turn, different studies have shown an association between the development of irAEs and better treatment outcomes with immune-checkpoint inhibitors in different solid tumors, thus becoming a predictive factor for their response. Also, a negative correlation has been observed between the efficacy of immune-checkpoint inhibitors and the use of corticosteroids for the management of symptoms derived from the oncological disease, but when they are used for the treatment of irAEs has not been specifically analyzed. The main objective of this thesis was to analyze the association between irAEs and the efficacy of immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced NSCLC, using the landmark analysis to avoid the immortal-time bias derived from the time-depending nature of this type of toxicity. As secondary objectives, to define the impact of concomitant corticosteroids use, distinguishing between their use for the management of irAEs and for the control of symptoms derived from the oncological condition; as well as evaluating the role of leukocyte-platelet (PLT) complexes as a form of predictive biomarker of immune-related toxicity development. Applying the landmark analysis, the group of patients who developed irAEs presented statistically significantly better survival outcomes, both overall and progression-free survival, as well as response to treatment with immune-checkpoint inhibitors. In the multivariate analysis, the presence of irAEs was the only independent variable associated with both a greater overall survival and a higher objective response rate. Patients who received corticosteroids at equivalent doses of ≥10 mg of prednisone daily for the management of cancer-related symptoms had worse overall survival than the rest of patients. No differences were observed between patients receiving corticosteroids at equivalent doses of ≥10 mg of prednisone daily for the treatment of irAEs, patients receiving equivalent doses of <10 mg for any indication, or those not taking corticosteroids concomitantly with immune-checkpoint inhibitors. In contrast to healthy donors, patients with advanced NSCLC presented higher percentages of circulating leukocyte-PLT complexes. Analyzes focused on platelet-bound monocytes (CD14+PLT+ complexes) and platelet-bound CD4+ lymphocytes (CD4+PLT+ complexes), given their correlation with neutrophils and other platelet-bound lymphocyte subpopulations, considering them representative of the myeloid and lymphoid lines, respectively. The group with the highest percentage of CD4+PLT+ had a higher incidence of dermatological irAEs, most of them grade 1; while the group with a lower percentage of CD4+PLT+ showed more non-dermatological and grade ≥2 irAEs. No differences were observed between the high or low percentages of the CD14+PLT+ complexes and the type and severity of irAEs. Patients with high percentages of CD4+PLT+ and low percentages of CD14+PLT+ presented the lowest rate of irAEs, all of them dermatological and grade 1. In contrast, those with low percentages of CD4+PLT+ and high CD14+PLT+ had a higher incidence of irAEs overall, of non-dermatological irAEs, predominating colitis and hepatitis, with the highest proportion of irAEs grade ≥3. Therefore, these results suggest that circulating leukocyte-PLT complexes and the combination of percentages of CD4+PLT+ and CD14+PLT+ may be used as circulating predictive biomarkers of irAEs type and severity in patients with advanced NSCLC treated with immune-checkpoint inhibitors, the effectiveness of which correlates with the presence of this type of toxicity.