[en] The present Thesis aims to identify genes and molecular pathways associated with presence of germinal variants in skin cancer genes (CDKN2A and MC1R) or with skin development. The first study indicates that healthy skin cells harboring CDKN2A and MC1R variants have a gene signature which is maintained in skin cancer forms (melanoma and non- melanoma). Thus, genes from the molecular signature and those deregulated molecular pathways may represent an initial event in skin cancer development. The study further supports that MC1R variants may increase skin cancer beyond its role in pigment synthesis and ultraviolet radiation protection. Additionally, analyses of MC1R variants in a cohort of melanoma patients (N=1679) reveal that p.R163Q MC1R variant, which not impact in pigmentation synthesis, increases the risk to develop melanomas from chronic sun damage skin. The thesis includes the first molecular evaluation of a set of melanomas not associated with UV radiation (acral lentiginous melanomas). The study suggests the existence of 3 subgroups of molecular acral melanomas based on the genetic alterations detected: (i) 11q13 gains (CCND1 gene), (ii) 1p13.2 gains (NRAS gene) and 5p15.33 gains (TERT gene) or (iii) 20q13.3 gains (AURKA gene). Finally, the genomic expression profile form cutaneous field of cancerization is evaluated. The study suggests that deregulation of CPI-17 gene through inflammation constitutes an important event in skin homeostasis.

[es] La presente tesis está formada por 4 publicaciones científicas que tienen por objetivo analizar e identificar genes y vías moleculares implicadas en la predisposición y desarrollo del cáncer cutáneo. Por un lado, se ha analizado el impacto de variantes asociadas al riesgo a cáncer en el transcriptoma de células cutáneas fenotípicamente normales. El estudio ha analizado la presencia de mutaciones germinales en el gen CDKN2A (melanoma hereditario) y variantes no funcionales en el gen MC1R asociadas al fenotipo color de pelo rojo. El estudio identifica una firma genética asociada a mutaciones en CDKN2A y a las variantes de pérdida de función del gen MC1R. Además, en el estudio se demuestra que dichas firmas se observan en formas de cáncer cutáneo (melanoma y no melanoma), por lo que la desregulación del transcriptoma debido a la presencia de variantes en CDKN2A y MC1R puede considerarse un evento inicial en el desarrollo del cáncer. El trabajo evalúa las firmas genéticas mediante análisis de expresión diferencial y análisis basados en vías moleculares. El estudio de los genes que forman parte de los perfiles de expresión génica identificados y/o las vías moleculares detectadas pueden ser de utilidad para la identificación de biomarcadores de riesgo a cáncer cutáneo y/o genes modificadores del riesgo en portadores de variantes en CDKN2A y MC1R. De forma notable se identificó que las células portadoras de variantes de color de pelo rojo en el gen MC1R, presentan una sobreexpresión constitutiva de genes asociados a vías de reparación del ADN y la fosforilación oxidativa. El incremento del daño al ADN que presentan las células de individuos con fenotipo color de pelo rojo, podría ser causado por factores endógenos como un mayor estrés oxidativo. En este sentido, en la tesis muestra, mediante un estudio de epidemiología genética, que la variante p.R163Q en el gen MC1R, la cual no altera la síntesis de pigmento, se encuentra asociada al riesgo a desarrollar melanomas relacionados con una exposición crónica a la radiación ultravioleta. En conjunto, los resultados de los trabajos sugieren que variantes en el gen MC1R podrían incrementar el riesgo a cáncer cutáneo más allá del papel del gen en la protección frente a la radiación ultravioleta (UV). La mayor proporción de melanomas se desarrollan en zonas del cuerpo expuestas crónicamente o de forma intermitente a la radiación UV, sin embargo, el subtipo de melanoma acral no se encuentra relacionado con dicho factor ambiental. Como parte de la tesis, se ha realizado la primera caracterización molecular de una serie de melanomas acrales en pacientes de población mediterránea. El estudio observó 4 regiones cromosómicas alteradas de forma recurrente (ganancias de 1p13.2, 5p15.33, 11q13, y 20q13.3). La distribución de dichas regiones sugieren la existencia de 3 subgrupos moleculares según ganancias en (i) 11q13 (gen CCND1), (ii) 1p13.2 (gen NRAS) junto con 5p15.33 (gene TERT) y (iii) 20q13.3 (gen AURKA). Por último, la tesis incluye el análisis de los cambios moleculares que se producen en la recuperación de piel dañada debido a la exposición UV crónica. El estudio se llevó a cabo analizando el perfil de expresión génica asociada a la recuperación del tejido mediante un compuesto comercial que contiene fotoliasa. El estudio sugiere que la desregulación del gen CPI-17 es un proceso importante en el campo de cancerización y que el gen tiene un papel destacado en la reconstitución de la homeostásis cutánea. Además, en base a los datos de expresión génica la desregulación del gen CPI-17 se encuentra asociada a condiciones patológicas como la inflamación.