[ca] L'ús indiscriminat d'antibiòtics ha contribuït a l'aparició i propagació de Pseudomonas aeruginosa extremadament resistent als antibiòtics (XDR). L'augment de soques XDR compromet seriosament les opcions de tractament amb antibiòtics i condueix a taxes més altes de morbiditat i mortalitat entre els pacients amb infeccions per P. aeruginosa. Es requereixen noves opcions terapèutiques per superar el problema creixent de la resistència als antimicrobians, agreujat per la disminució del subministrament de nous medicaments. El principal objectiu d'aquesta tesi és avaluar diferents opcions terapèutiques davant de P. aeruginosa extremadament resistent a fàrmacs (XDR), inclosos clons d'alt risc, utilitzant diferents models farmacocinètics/farmacodinàmics (PK/PD) in vitro. A la primera part dels estudis es van avaluar diferents combinacions d'antibiòtics: colistina més meropenem, ceftolozano/tazobactam (C/T) més colistina i ceftazidima/avibactam (CZA) més colistina, amikacina i aztreonam. La teràpia de combinació antipseudomònica va conduir a una major activitat contra XDR P. aeruginosa en comparació amb la de qualsevol dels agents utilitzats com a monoteràpia, i podria prevenir el desenvolupament de resistència. La teràpia combinada beneficiaria els pacients amb infeccions greus per P. aeruginosa. En segon lloc, es pretenia optimitzar les propietats antimicrobianes PK/PD en el tractament d'infeccions per P. aeruginosa XDR. Atès que C/T és un antimicrobià temps-dependent, la dosi estàndard real podria optimitzar-se quan es tracta de XDR P. aeruginosa. C/T en infusió contínua (CI) va aconseguir una major reducció general de la càrrega bacteriana que els règims de dosificació intermitent o estesa. La pauta de CI va demostrar ser una estratègia útil, però caldria ajustar la concentració d'antibiòtic en estat estacionari (Css). L'administració de Css subòptim va resultar en l'aparició de resistència C/T, mentre que la Css més alta va mostrar un lleuger avantatge a l'eficàcia. Aquestes observacions in vitro ofereixen dades prometedores que són valuoses com a base per expandir la investigació d'antibiòtics i l'avaluació final en l'ús clínic. Les troballes poden ajudar a identificar estratègies noves per millorar el tractament de les infeccions per P. aeruginosa XDR.

[en] The indiscriminate use of antibiotics has contributed to the emergence and spread of extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa. The increase in XDR strains seriously compromises antibiotic treatment options and led to higher morbidity and mortality rates among patients with P. aeruginosa infections. New therapeutic options are required to overcome the growing problem of antimicrobial resistance compounded by a dwindling supply of new drugs. The main objective of this thesis is to evaluate different therapeutic options against extensively drug-resistant (XDR) P. aeruginosa, including high-risk clones, using different in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. In the first part of the studies, different antibiotic combinations have been evaluated: colistin plus meropenem, ceftolozane/tazobactam (C/T) plus colistin and ceftazidime/avibactam (CZA) plus colistin, amikacin and aztreonam. Antipseudomonal combination therapy led to increased activity against XDR P. aeruginosa compared with that of either agent used as a monotherapy, and could prevent resistance development. Combination therapy would benefit patients with severe P. aeruginosa infections. Secondly, it was intended to optimize PK/PD antimicrobial properties when treating XDR P. aeruginosa infections. Since C/T it is a time-dependent antimicrobial, the actual standard dose could be optimized when dealing with XDR P. aeruginosa. C/T in continuous infusion (CI) achieved a greater overall reduction in bacterial burden than intermittent or extended dosing regimens. CI regimen has demonstrated to be a useful strategy, but it would be necessary to adjust antibiotic steady-state concentration (Css). The administration of suboptimal Css resulted in the emergence of C/T resistance, whereas higher Css showed a slight advantage in effectiveness. These in vitro observations provide promising data that are of value as a basis for expanding antibiotic research and ultimate evaluation in clinical use. Findings may help to identify novel strategies to improve the treatment of XDR P. aeruginosa infections.