[ca] La depressió és una malaltia heterogènia que afecta una part substancial de la població mundial en algun moment determinat de la seva vida. En els casos lleus, la gent pot sentir tristesa i apatia durant diversos dies per les coses que li agradava fer a la vida quotidiana, mentre que en els casos greus la persona pot necessitar una combinació d'antidepressius i psicoteràpia durant diversos anys. En aquests darrers casos, iniciar el tractament tard, per diversos factors com ara un diagnòstic poc clar, pot dificultar les possibilitats futures d'èxit. Fins el moment, el diagnòstic es basa en un examen clínic dels símptomes exposats. El principal problema ve del fet esmentat que, tot i que la depressió té subtipus altament heterogenis, els metges encara no tenen el coneixement precís dels factors neurobiològics associats, i especialment dels de la depressió resistent al tractament. En aquests casos, el tractament estàndard d'assaig i error amb antidepressius pot tenir resultats perjudicials per a la salut mental del pacient, així com per a la societat si se'n mesuren les pèrdues econòmiques per absència a la feina i el cost d'un tractament més llarg. Per tant, es fa necessari esbrinar els factors neurobiològics associats a la resposta i resistència al tractament per proporcionar pistes per a un tractament dirigit amb més precisió i augmentar la taxa de resposta. Aquesta tesi se centra a crear i ampliar el coneixement existent proporcionant proves de nous marcadors genètics, epigenètics i de neuroimatge per a la resistència al tractament, especialment els relacionats amb la inflamació. El primer estudi va explorar 153 pacients deprimits que es van puntuar en funció del seu nivell de resistència i, en funció d'això, es van dividir en dos grups: resistents i no resistents. Les dues mostres es van comparar en diverses anàlisis genètiques (al·lel, genotip, haplotip) i epigenètiques (estat de metilació). Els resultats van suggerir que les variants dels gens IL-1β, IL-6 i IL-6R es podrien associar a la resistència. El segon estudi va investigar possibles alteracions neuroquímiques glutamatèrgiques associades a una pitjor resposta mesurada amb espectroscòpia de ressonància magnètica. Cinquanta pacients van proporcionar mostres per genotipar i es van sotmetre a un protocol estandarditzat per adquirir nivells metabòlics a la zona ventromedial de l'escorça prefrontal. Els resultats van mostrar que una de les mutacions genètiques examinades situada a la zona promotora del gen IL-1β podria estar associada amb un augment dels nivells glutamatèrgics i una major resistència al tractament. En conclusió, els resultats d'ambdós estudis suggereixen que la depressió resistent al tractament podria representar un subtipus separat caracteritzat per factors neurobiològics específics. El gen IL-1β, juntament amb el complex de gens IL-6 / IL-6R semblen tenir un paper específic en la resposta als antidepressius, de manera que proporcionen una gran oportunitat per a més investigacions i objectius provisionals per desenvolupar nous tractaments personalitzats en un futur proper.

[en] Depression is a heterogeneous disease affecting a substantial part of the world population at a given point in their life. In the mild cases people might feel sad and loose passion for several days for the things they enjoy doing in everyday life, while in the severe cases the person might need a combination of antidepressants and psychotherapy for several years. In the latter cases, starting the treatment late due to various factors such as unclear diagnose can hinder the future chances of success. At the moment the diagnosis is based on a clinical examination of the exhibited symptoms. The major problem comes from the aforementioned fact that while depression has highly heterogeneous subtypes, clinicians still lack the precise knowledge of the neurobiological factors associated with them, especially evident in Treatment Resistant Depression. In these cases, the standard trial and error treatment with antidepressants can have detrimental results for the patient' mental health, as well as for the society measured in economic losses due to absence at work and cost of longer treatment. Therefore, neurobiological factors associated with treatment response and resistance are highly desirable in order to provide clues for more precisely targeted treatment and increase the response rate. This thesis is focused on building on and expanding the existing knowledge by providing evidence for novel genetic, epigenetic and neuroimaging markers for treatment resistance, especially those related to inflammation. The first study explored 153 depressed patients that were scored on their level of resistance and based on this they were divided into resistant and non-resistant group. The two samples were compared in several genetic (allele, genotype, haplotype) and epigenetic (methylation status) analyses. The results suggested that variants in the IL-1β, IL-6 and IL-6R genes might be associated with resistance. The second study investigated potential neurochemical glutamatergic alterations associated with worse response measured by MRI Spectroscopy. 50 patients provided samples for genotyping and underwent a standardized protocol to acquire metabolic levels at the vmPFC area. Results showed that one of the examined genetic mutation located in the promoter area of the IL-1β gene might be associated with increased glutamatergic levels and increased resistance. In conclusion, the results from both studies suggest that Treatment Resistant Depression might represent a separate subtype characterized by specific neurobiological factors. The IL-1β gene, together with the IL-6/IL-6R genes complex seem to play a specific role in the response to antidepressants, hence providing an exciting opportunity for further investigation and tentative targets for developing novel personalized treatments in the near future.