[en] Ecuador has historically lacked a strategy to Detect Primary Immunodeficiencies (PID). Although diagnostic difficulties are observed in all developing countries, Ecuador has yet to catch up to other Latin American countries. This doctoral thesis shows how we structured a diagnostic system for PID for the first time in the Ecuadorian population. Firstly, we trained medical personnel from various country provinces on early suspicion. Patients who met two or more PID warning signs from the Jeffrey Modell Foundation (JMF) were referred to our Immunology clinic. The mentioned patients were clinically evaluated, prioritized, and selected for genetic analysis by NGS using a panel of between 207 and 547 genes for PID, thanks to JMF's Jeffrey's Insight program. Fifty-seven patients underwent this test, for whom the genetic diagnosis could mean a change in their clinical management. We identified 22 (39%) patients with PID-related genetic variants. We found at least one patient for groups 1 to 8 of the IUIS (International Union of Immunology Societies) Classification: I. Immunodeficiencies that affect cellular and humoral immunity: CD3D: c.274+5G>A; II. Combined immunodeficiencies with syndromic features: WAS: c.176del (p.Pro59Leufs*17); III. Predominant antibody deficiencies: BTK: c.176del (p.Pro59Leufs*17), BTK: c.216 220delins15 (p.Pro73Leufs*15), BTK: c.1931T>C (p.Phe644Ser); IV. Immune dysregulation diseases: PRF1: c.1528T>C (p.Cys510Arg), BACH2: c.452G>A (p.Arg151His), CARMIL2: c.668C>T (p.Ser223Phe); V. Phagocyte congenital defects: CYBB: c.252G>A (p.Ala84=), ITGB2: c.562C>T (p.Arg188*), G6PD: c.202G>A (p.Val68Met), G6PD: c.[202G>A;376A>G] (p.[Val68Met;Asn126Asp]); VI. Defects in intrinsic and innate immunity: IFNAR1: c.789-2A>G, STAT1: c.511G>A (p.Asp171Asn), STAT1: c.1154C>T (p.Thr385Met), STAT1 : c.1162A>G (p.Lys388Glu); VII. Autoinflammatory diseases: two brothers with MEFV: c.2082G>A (p.Met694Ile), NLRP3: c.1223T>C (p.Met408Thr); two relatives with CARD14: c.349G>A (p.Gly117Ser); VIII. Complement deficiencies: SERPING1: c.685+2T>G. Five were undescribed variants for WAS, BTK, BACH2, CARMIL2, and IFNAR1. CD3D c.274+5G>A is a recurrent founder mutation in Ecuadorian patients with severe combined immunodeficiency (SCID). Variants were confirmed by Sanger sequencing. In addition, familial genetic segregation and immunophenotypic characterization were performed in the Immunology department of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Barcelona. The evolution of these patients is very uneven: patients with CD3D and WAS mutations are awaiting hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Two patients with BTK abnormalities are on immunoglobulin replacement therapy. Patients with mutations in G6PD, STAT1, NLRP3, MEFV, CARD14, and SERPING1 are under surveillance by different medical specialties. Unfortunately, the other patients with alterations in BTK, PRF1, BACH2, ITGB2, and IFNAR1 died before receiving adequate treatment. The importance of this work lies in the fact that it has allowed us to demonstrate that these pathologies affect patients in Ecuador and that the barriers to their diagnosis can be overcome. The structure of the proposed system has been successful because it has allowed us to diagnose and treat patients and perform a successful HSCT at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Despite this, some of our patients have died in acquiring their treatment or are awaiting international referral to be treated. It is essential that the government and its institutions take responsibility for developing policies, technology, research, and treatment of these patients and support the proposed system or improve it according to the needs of these patients and those not yet diagnosed.

[es] Ecuador ha carecido históricamente de una estrategia de identificación de Inmunodeficiencias Primarias (IDP). Aunque se observan dificultades de diagnóstico en todos los países en desarrollo, Ecuador se ha quedado muy rezagado con respecto a otros países de América Latina. En este trabajo de tesis doctoral se muestra como estructuramos un sistema de diagnóstico para IDP por primera vez en la población ecuatoriana. Primeramente, capacitamos al personal médico de varias provincias del país sobre la sospecha temprana. Los pacientes que cumplieron con 2 o más señales de alarma para IDP de la Jeffrey Modell Foundation (JMF) fueron derivados a nuestra consulta de Inmunología. Dichos pacientes, fueron evaluados clínicamente, se priorizaron y seleccionaron para análisis genético por NGS usando un panel entre 207 y 547 genes para IDP gracias al programa Jeffrey's Insight de JMF. Se sometió a este examen a 57 pacientes, para quienes el diagnóstico genético podía significar un cambio en su manejo clínico. Identificamos 22 (39%) pacientes con variantes genéticas relacionadas con IDP. Encontramos al menos un paciente para cada uno de los grupos del 1 al 8 de la Clasificación de la IUIS (International Union of Immunology Societies): I. Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral: CD3D: c.274+5G>A; II. Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas: WAS: c.176del (p.Pro59Leufs*17); III. Deficiencias predominantes de anticuerpos: BTK: c.176del (p.Pro59Leufs*17), BTK: c.216 220delins15 (p.Pro73Leufs*15), BTK: c.1931T>C (p.Phe644Ser); IV. Enfermedades de desregulación inmune: PRF1: c.1528T>C (p.Cys510Arg), BACH2: c.452G>A (p.Arg151His), CARMIL2: c.668C>T p.Ser223Phe); V. Defectos congénitos de los fagocitos: CYBB: c.252G>A (p.Ala84=), ITGB2: c.562C>T (p.Arg188*), G6PD: c.202G>A (p.Val68Met), G6PD: c.[202G>A;376A>G] (p.[ Val68Met;Asn126Asp]); VI. Defectos en la inmunidad intrínseca e innata: IFNAR1: c.789-2A>G, STAT1: c.511G>A (p.Asp171Asn), STAT1: c.1154C>T (p.Thr385Met), STAT1: c.1162A>G (p.Lys388Glu); 7. Enfermedades autoinflamatorias: dos hermanos con MEFV: c.2082G>A (p.Met694Ile), NLRP3: c.1223T>C (p.Met408Thr); dos familiares con CARD14: c.349G>A (p.Gly117Ser); VIII. Deficiencias del complemento: SERPING1: c.685+2T>G. Cinco fueron variantes no descritas para WAS, BTK, BACH2, CARMIL2 e IFNAR1. CD3D c.274+5G>A es una mutación fundadora recurrente en pacientes ecuatorianos con inmunodeficiencia severa combinada (SCID). Las variantes fueron confirmadas mediante secuenciación Sanger. Además, se realizó segregación genética familiar y caracterización inmunofenotípica en el servicio de Inmunología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en Barcelona. La evolución de estos pacientes está siendo muy dispar: los pacientes con mutaciones en CD3D y WAS están a la espera de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Dos pacientes con alteraciones en BTK están en terapia de reemplazo de inmunoglobulina. Los pacientes con mutaciones en G6PD, STAT1, NLRP3, MEFV, CARD14 y SERPING1 están bajo vigilancia de diferentes especialidades médicas. Lamentablemente, los otros pacientes con alteraciones en BTK, PRF1, BACH2, ITGB2 e IFNAR1 fallecieron antes de recibir el tratamiento adecuado. La importancia de este trabajo radica en que nos ha permitido demostrar que estas patologías afectan a pacientes en el Ecuador y que las barreras para su diagnóstico pueden ser superadas. La estructura del sistema propuesto ha sido exitosa porque nos ha permitido diagnosticar y tratar pacientes y realizar un TPH exitoso en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. A pesar de ello, algunos de nuestros pacientes han fallecido en proceso de adquisición de su tratamiento o están esperando la derivación internacional para ser atendidos. Es fundamental que el gobierno y sus instituciones se responsabilicen del desarrollo de políticas, tecnología, investigación y tratamiento de estos pacientes y apoyen el sistema propuesto o lo mejoren de acuerdo con las necesidades de estos pacientes y los aún no diagnosticados.