[en] Myocardial cell death secondary to acute coronary occlusion is directly responsible for most of the complications reported in patients with an acute coronary syndrome. After an acute coronary infarction, the rapid restoration of coronary flow or reperfusion is the most effective strategy to limit the death of ischemic cardiomyocytes. However, the effectiveness of emergency revascularization strategies is reduced due to the death of cardiomyocytes that survive to the previous ischemia by mechanisms triggered during the reperfusion. This phenomenon is known as lethal reperfusion injury and occurs by necrosis and mainly during the first minutes of reperfusion. Along with this immediate cell death, it has been suggested that there is a late cardiomyocyte death triggered by an inflammatory response to myocardial injury and the activation of apoptotic mechanisms. This late death and other adaptive responses would result in a progressive adverse ventricular remodeling (AVR). However, recent studies question the contribution of apoptosis to cardiomyocyte death and the final extent of infarct size. On the other hand, age, hypertension, diabetes mellitus type 2 (DM- 2) and obesity act as potent independent risk factors that lead to increased predisposition to heart disease, but could also change the tolerance to lethal reperfusion injury and AVR. Whereas obesity is a major risk factor for ischemic heart disease, different studies suggest that overweight/obese patients with established coronary heart disease (CHD) have a better evolution prognosis than do leaner patients with the same diseases. This controversial and poorly characterized phenomenon is known as the obesity paradox. An in vivo model of myocardial ischemia and reperfusion (IR) in mice was developed in the first part of this experimental work. This model with transient myocardial acute occlusion of the left coronary artery has allowed us to reproduce the coronary pathology with functional and structural characteristics similar to those presented by patients with acute myocardial infarction (AMI). Two studies have been done using this experimental model: in the first one, myocardial IR was applied to transgenic mice with double cardiospecific deletion of the genes for the caspases 3 and 7, key proteases in the apoptotic mechanism of cell death. The results obtained demonstrate that apoptosis does not contribute to the death of cardiomyocytes during early reperfusion, nor to the process of AVR, and confirms that reperfusion-induced cell death is due to necrosis and occurs during the first hours of reperfusion. In a second study, after developing and characterizing a model of high fat diet induced obesity in BDF1 mice, the effect of obesity on the myocardial tolerance to IR injury was investigated. This study that yielded a mouse model of induced obesity in the absence of hypertension and hyperglycemia resulted in increased tolerance to IR injury, confirming the existence of the phenomenon of obesity paradox. This paradoxical effect could be mediated by the overproduction of cytokines, adipokines, and insulin.

[es] La muerte de células miocárdicas secundaria a una oclusión coronaria aguda es la responsable directa de la mayoría de las complicaciones que padecen los pacientes que ingresan en el hospital con un síndrome coronario agudo (SCA). Una vez que se produce una oclusión coronaria, la rápida reinstauración del flujo coronario o reperfusión es una condición indispensable para que no se produzca la muerte de los cardiomiocitos isquémicos. Sin embargo, las estrategias de revascularización de emergencia tienen limitada su eficacia como consecuencia una muerte adicional de cardiomiocitos que han sobrevivido a la isquemia previa causada por mecanismos desencadenados durante la reperfusión. Este fenómeno se conoce como daño letal por reperfusión y se produce principalmente durante los primeros minutos de la reperfusión en forma de muerte celular por necrosis. Junto a esta muerte celular inmediata, se ha sugerido la existencia de una muerte tardía de los cardiomiocitos como resultado de una respuesta inflamatoria al daño miocárdico y la activación de mecanismos apoptóticos. Esta muerte tardía contribuiría junto con otra serie de respuestas adaptativas a un patrón de remodelado ventricular adverso (RVA). Sin embargo, estudios recientes cuestionan la contribución de la apoptosis en la muerte de los cardiomiocitos y en la extensión final del tamaño del infarto. Por otro lado, la edad, la hipertensión, la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) o la obesidad actúan como potentes factores de riesgo independientes que provocan una mayor predisposición a padecer la enfermedad cardíaca, pero que también podrían modificar la tolerancia al daño letal por reperfusión y el RVA. Si bien la obesidad es un factor de riesgo principal asociado a la cardiopatía isquémica con una prevalencia en continuo aumento, diferentes estudios sugieren que los individuos con sobrepeso y los obesos presentan una mejor evolución de la enfermedad coronaria establecida. Este fenómeno controvertido y poco caracterizado se conoce como paradoja de la obesidad. La primera parte del trabajo experimental de esta tesis desarrolla un modelo de isquemia y reperfusión miocárdica in vivo en ratón. Este modelo con oclusión aguda transitoria de la arteria coronaria izquierda nos ha permitido reproducir la patología cardíaca con características funcionales y estructurales similares a las presentadas por los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). Haciendo uso de este modelo experimental se han llevado a cabo dos estudios; En el primero de ellos, el modelo de isquemia y reperfusión miocárdica desarrollado ha sido aplicado a un ratón con doble deleción cardioespecífica de los genes para las caspasas efectoras 3 y 7, proteasas clave en el mecanismo apoptótico. Los resultados obtenidos nos han permitido concluir que la apoptosis no contribuye a la muerte celular de los cardiomiocitos, ni durante las primeras fases de la reperfusión, ni más tardíamente en el proceso de RVA, siendo esta muerte principalmente por necrosis y durante las primeras horas de reperfusión. En un segundo estudio se ha analizado el efecto de la obesidad en la tolerancia del miocardio al daño por IR. Para ello, por un lado se ha desarrollado y caracterizado un modelo de obesidad inducida por dieta alta en grasas en ratones BDF1, y por otro lado, usando nuestro modelo de IR, se ha determinado el efecto de la obesidad en la mortalidad y el remodelado ventricular adverso tras un episodio isquémico. Este estudio ha permitido obtener un modelo de ratón con obesidad inducida por dieta alta en grasas en ausencia de hipertensión arterial y otras comorbilidades asociadas que presenta una mayor tolerancia al daño por IR y confirma la existencia del fenómeno de la paradoja de la obesidad. Este efecto paradójico podría estar mediado por la sobreproducción de determinadas citoquinas, adipoquinas e insulina.