[en] 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is usually consumed in multiple doses along a party session. Till now there aren´t published controlled clinical trial after repetated administration looking for the presentation of acute tolerance or up-regulation that implies toxicity. The goal of this thesis was know the pharmacology of MDMA after repeated administration with an interval of four hours between doses considering pharmacokinetic and the possibility of acute tolerance. The study design was double-blind, randomized, crossover, and controlled. Treatment conditions were randomly using a balanced 4x4 Latin -square design. Eight healthy male recreational MDMA users participated in four sessions with a 1-week washout period. They were administered twice with a 4 hours interval on each of four experimental sessions. Drug conditions were: MDMA 100mg+ placebo(MDMA first dose), placebo+ MDMA 100mg (MDMA second dose), MDMA 100mg+MDMA 100mg (MDMA repeated administration) and placebo+ placebo (placebo). Repeated administration significantly increased sistolic blood presure, heart rate and temperature as compared with the first administration. These increases didn´t reach the expected by the superposition criteria. The diastolic blood presure after the second administration increased like the expected by superposition criteria. There were acute tolerance in some of these physiological variables. Psychomotor performance and muscular tension measured by the esoforia in the Maddox -wing increased more than expected considering the pharmacokinetic superposition criteria. Maddox-wing and psychomotor tasks seemed not to be affected by acute tolerance and in the Maddox -wing probably there were a up-regulation phenomenon. Subjective effects after the repeated administration were increased more as compared with the first administration in scales related to euphoria, stimulated, bad effects and changes in perceptions. The effects related to euphoria and stimulated were similar with the expected by the superposition criteria. No hallucinations or psychotic episodes were observed among subjects during the study. Plasma concentrations of cortisol and prolactina after the repeated administration were similar as compared with the concentrations after the first administration, this suggested the development of tolerance. Peak concentration of MDMA after the second administration of the repeated administration was 20% higher than the expected by the superposition criteria. Peak concentration of HMMA after the repeated administration was 45% lower than the expected, this metabolite maybe inhibited by his precursor MDMA or their metabolites. In summary, the pharmacologic effects observed in relation with the plasma concentrations of MDMA, suggested the development of almost complete tolerance for all the variables essayed except Maddox-wing and psicomotor performance. Repeated administration of MDMA made plasma accumulation of MDMA but the pharmacologic effects were fewer than expected by these higher concentrations. All of this suggested the development of acute tolerance maybe pharmacodynamic.

[es] El consumo de 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o éxtasis) se realiza habitualmente en ambientes festivos y es frecuente el uso de varias dosis a lo largo de una noche de fiesta. En la literatura científica no se han descrito hasta la fecha estudios controlados a dosis repetidas de MDMA que permitan vislumbrar sí con el consumo repetido de esta sustancia aparecen fenómenos de tolerancia o sensibilidad que puedan favorecer la presentación de toxicidad. El objetivo de esta Tesis fue conocer la farmacología de la MDMA tras la administración de dos dosis consecutivas de MDMA separadas por un intervalo de cuatro horas, profundizando especialmente en su farmacocinética y en la posible aparición de fenómenos de tolerancia aguda. Se diseñó un ensayo clínico a doble ciego, cruzado, controlado con placebo, con asignación aleatoria de las condiciones de tratamiento según un cuadrado latino de 4x4 balanceado. Participaron un total de ocho voluntarios sanos consumidores habituales de MDMA. Cada sujeto participo en cuatro sesiones, una para cada condición de tratamiento, separadas por al menos una semana de periodo de blanqueo. Las cuatro condiciones de tratamiento fueron: MDMA 100 mg + placebo (MDMA primera administración); placebo + MDMA 100 mg (MDMA segunda administración), MDMA 100 mg + MDMA 100 mg (MDMA dosis múltiple) y placebo + placebo (Placebo). Tras la administración repetida se observaron aumentos significativos de la presión arterial sistólica, la frecuencia cardiaca y la temperatura respecto a la dosis única. Estos aumentos no alcanzaron los esperables por el principio de superposición o suma simple de los efectos de las dos dosis. En el caso de la presión arterial diastólica la segunda administración de la dosis múltiple registró aumentos similares a los esperados por superposición. Ello sugiere que podría existir tolerancia aguda en algunas de estas variables. El rendimiento psicomotor y la tensión muscular medida por la esoforia en el ala de Maddox mostraron cambios significativos respecto a la dosis única. Los incrementos fueron incluso mayores de los esperables por el principio de superposición tras la dosis repetida. No parece existir tolerancia, y en el caso de la tensión muscular podría incluso existir una posible sensibilización. En el caso de los efectos subjetivos, la dosis repetida produjo globalmente incrementos mayores que la dosis única en las escalas de euforia, estimulación, efectos desagradables y cambios en las percepciones. En el caso de los efectos de euforia y estimulación fueron parecidos a los previstos según el principio de superposición. En ningún caso se presentaron alucinaciones ni síntomas sugestivos de alteraciones psicóticas. Las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina tras la dosis repetida fueron similares a las obtenidas tras una dosis única, sugiriendo tolerancia. La concentración plasmática máxima de la MDMA tras la segunda administración de la dosis repetida superó en un 20% la que hubiera sido esperable por la suma de las dos dosis administradas. En cuanto a la concentración de HMMA, prácticamente no aumentó tras la segunda dosis, observándose niveles similares a los obtenidos tras una dosis única y por ello un 45 % menores de los esperados. La formación de la HMMA parece inhibirse por la presencia previa de MDMA y/o sus metabolitos. Integrando los efectos farmacológicos y las concentraciones plasmáticas de MDMA, se observa una clara tolerancia aguda en todas las variables estudiadas excepto para la tensión muscular y el rendimiento psicomotor. La administración de dos dosis consecutivas de MDMA produce una cierta acumulación en las concentraciones plasmáticas de MDMA pero globalmente los efectos farmacológicos son menores de los esperables para esas elevadas concentraciones. Todo ello sugiere la aparición de un fenómeno de tolerancia aguda, que posiblemente es de origen farmacodinámico.