[ca] El càncer de mama triple negatiu (CMTN) engloba un grup de tumors molt agressius heterogenis i que a diferència d'altres subtipus de càncers de mama (CM), sol estar associat a un major risc de recaiguda i de metàstasi, i per tant, a un pronòstic més desfavorable. Davant l'actual falta de teràpies dirigides, la quimioteràpia segueix sent el tractament més utilitzat per tractar aquest subtipus de CM. No obstant això, la majoria de les pacients experimenten recidives i desenvolupen quimio-resistència, limitant les seves opcions de tractament. En els últims anys s'ha identificat una subpoblació cel·lular amb característiques de cèl·lula mare que sembla ser la responsable d'originar i mantenir els tumors. Aquestes cèl·lules mare canceroses (CMC), es caracteritzen per la seva notable resistència a tractaments convencionals i el seu elevat potencial metastàsic, que afavoreix la progressió tumoral i el desenvolupament de recurrència. La plasticitat cel·lular confereix a les cèl·lules tumorals poder transitar de forma reversible i dinàmica entre estats epitelials i estats mesenquimals. Aquestes observacions suposen un gran avenç en el coneixement i comprensió de l'heterogeneïtat tumoral, a més de tenir importants implicacions terapèutiques. En aquest sentit, les noves teràpies antineoplàsiques no només han d'eliminar de forma eficient les CMC potencialment agressives, sinó també impedir la desdiferenciació de cèl·lules tumorals i la conseqüent adquisició de propietats de CMC. D'entre totes les disciplines terapèutiques actualment en investigació, tant la teràpia combinada com la nanotecnologia representen una gran oportunitat en l'àrea de la medicina personalitzada i adaptada al pacient. En aquesta tesi, s'han desenvolupat dos models fluorescents de CMC en dues línies cel·lulars de CMTN. Tots dos models permeten estudiar la transició dinàmica cel·lular in vitro i in vivo, a més de servir com a models preclínics per testar l'eficàcia de teràpies antitumorals. Per tal d'identificar fàrmacs amb activitat anti-CMC, es va fer un cribratge d'un total de 17 compostos, dels quals finalment es van seleccionar dos, el 8-quinolinol (8Q) i la niclosamida (NCS). Tots dos compostos van mostrar la capacitat d'afectar diverses propietats de les CMC, a més de mostrar un potent efecte sinèrgic al combinar-los amb el quimioterapèutic paclitaxel (PTX). El tractament combinat contraresta l'activitat pro-CMC de PTX alhora que redueix la viabilitat cel·lular mitjançant la inhibició de vies de senyalització. Aquest efecte es veu encara més potenciat si la combinació s'encapsula en micel·les polimèriques (MP). En conclusió, els resultats aconseguits en aquesta tesi demostren el potencial efecte anti-CMC dels fàrmacs 8Q i NCS en combinació amb PTX, i donen suport a l'aplicació de sistemes micel·lars com a eina potencial per millorar el tractament de CMTN.

[es] El cáncer de mama triple negativo (CMTN) engloba un grupo de tumores muy agresivos heterogéneos y que a diferencia de otros subtipos de cánceres de mama (CM), suele estar asociado a un mayor riesgo de recaída y de metástasis, y por lo tanto, a un pronóstico más desfavorable. Ante la actual falta de terapias dirigidas, la quimioterapia sigue siendo el tratamiento más utilizado para tratar este subtipo de CM. Sin embargo, la mayoría de las pacientes experimentan recidivas y desarrollan quimio-resistencia, limitando sus opciones de tratamiento. En los últimos años se ha identificado una subpoblación celular con características de célula madre que parece ser la responsable de originar y mantener los tumores. Estas células madre cancerosas (CMC), se caracterizan por su notable resistencia a tratamientos convencionales y su elevado potencial metastásico, lo que favorece la progresión tumoral y el desarrollo de recurrencia. La plasticidad celular confiere a las células tumorales poder transitar de forma reversible y dinámica entre estados epiteliales y estados mesenquimales. Estas observaciones suponen un gran avance en el conocimiento y comprensión de la heterogeneidad tumoral, además de tener importantes implicaciones terapéuticas. En este sentido, las nuevas terapias antineoplásicas no solo deben de eliminar de forma eficiente las CMC potencialmente agresivas, sino también impedir la desdiferenciación de células tumorales y la consecuente adquisición de propiedades de CMC. De entre todas las disciplinas terapéuticas actualmente en investigación, tanto la terapia combinada como la nanotecnología representan una gran oportunidad en el área de la medicina personalizada y adaptada al paciente. En esta tesis, se han desarrollado dos modelos fluorescentes de CMC en dos líneas celulares de CMTN. Ambos modelos permiten estudiar la transición dinámica celular in vitro e in vivo, además de servir como modelos preclínicos para testar la eficacia de terapias antitumorales. Con el fin de identificar fármacos con actividad anti-CMC, se hizo un cribado de un total de 17 compuestos, de los cuales finalmente se seleccionaron dos, el 8-quinolinol (8Q) y la niclosamida (NCS). Ambos compuestos mostraron la capacidad de afectar varias propiedades de las CMC, además de mostrar un potente efecto sinérgico al combinarlos con el quimioterapéutico paclitaxel (PTX) a determinados ratios. El tratamiento combinado contrarresta la actividad pro-CMC de PTX a la vez que reduce la viabilidad celular mediante la inhibición de vías de señalización. Este efecto se ve aún más potenciado si la combinación se encapsula en micelas poliméricas (MP). En conclusión, los resultados de esta tesis demuestran el potencial efecto anti-CMC de los fármacos 8Q y NCS en combinación con PTX, y respaldan el uso de sistemas micelares como potencial herramienta para mejorar el tratamiento de CMTN.