[ca] En càncer, la desregulació de la via del FGFR:FGF s'ha associat a un creixement tumoral descontrolat, una angiogènesi aberrant i una major capacitat de metastatització. En aquest context, en l'última dècada s'ha fet un gran esforç per desenvolupar fàrmacs dirigits contra aquesta diana terapèutica. Les dades d'eficàcia incipients amb la primera generació d'inhibidors de la via, fàrmacs multi-tirosina quinasa (MTKI), han estat més aviat limitats, amb un percentatge significatiu d'efectes secundaris no desitjats -off target-. Per aquest motiu, s'estan desenvolupant nous inhibidors més selectius i potents del FGFR (FGFRinh), però encara existeix controvèrsia sobre quines d'aquestes alteracions podrien ser els millors biomarcadors predictius de resposta al bloqueig amb FGFRinh. Amb aquest projecte de tesi, pretenem contribuir a la definició d'una estratègia terapèutica òptima per als pacients amb alteracions de la via del FGFR: FGF, mitjançant una millor selecció d'aquells que més poden beneficiar-se d'aquests FGFRinh. Amb aquest objectiu, aquesta memòria per a la defensa de tesi consta de dos estudis principals. El primer es tracta d'un estudi retrospectiu d'una cohort de pacients amb càncer avançat, pre-seleccionats per ser portadors de tumors amb aberracions en els gens del FGFR i FGFs detectades dins del programa de pre-screening VHIO, i inclosos en assaigs fase 1 on s'estava testant un FGFRinh. Es presenten les dades de l'anàlisi exploratori de biomarcadors realitzat després de la correlació estadística de les dades clínic-patològiques i d'eficàcia als FGFRinh disponibles. La majoria d'aquests estudis partien de la hipòtesi que qualsevol alteració molecular en la via del FGFR:FGF podia servir com a biomarcador predictiu de resposta als FGFRinh, sense importar el subtipus tumoral. No obstant això, amb aquest anàlisi retrospectiu pretenem identificar entre els responedors a un subgrup de pacients portadors d'una alteració específica FGFR:FGF comuna. El nostre objectiu és delimitar amb més precisió quins d'aquests determinants moleculars són en realitat biomarcadors fiables i discernir si, en realitat, estan al mateix nivell en relació a la predicció de resposta en els diferents contextos histològics (p.ex. alteracions a nivell de l'ADN -amplificacions, mutacions, traslocacions- versus nivell mRNA versus proteïna). El segon estudi en canvi, es tracta d'un estudi prospectiu amb l'objectiu de generar una col·lecció de mostres de pacients amb càncer avançat seleccionats molecularment per les seves alteracions en els gens de la via FGFR: FGF. Es presenten dades sobre el desenvolupament del protocol investigacional FGFR 360° RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada per obtenir mostres seriades (biòpsies tumorals pre-, en curs i post-tractament, plasma i fins i tot autòpsies en calent) en diferents moments de la malaltia d'aquests pacients. Aquest valuós repositori de mostres ha servit per generar xenoinjerts derivats de pacients (PDXs), utilitzats en el nostre laboratori per validar in vivo algunes de les hipòtesis prèviament observades, així com integrar el coneixement obtingut de l'anàlisi molecular de les mostres més rellevants d'alguns responedors inusuals seleccionats. La presentació de cadascún d'aquests estudis s'acompanya d'una discussió dels resultats obtinguts, així com un sumari final de les conclusions assolides i les futures línies de recerca associades.

[es] En cáncer, la desregulación de la vía del FGFR:FGF se ha asociado a un crecimiento tumoral descontrolado, una angiogénesis aberrante y una mayor capacidad de metastatización. En este contexto, en la última década se ha realizado un gran esfuerzo en desarrollar fármacos dirigidos contra esta diana terapéutica. Los datos de eficacia incipientes con la primera generación de inhibidores de la vía, fármacos multi-tirosina quinasa (MTKI), han sido más bien limitados, con un significativo porcentaje de efectos secundarios no deseados &#8211;off target-. Por este motivo, se están desarrollando nuevos inhibidores más selectivos y potentes del FGFR (FGFRinh), pero aún existe controversia sobre cuáles de estas alteraciones podrían ser los mejores biomarcadores de predicción de respuesta al bloqueo con FGFRinh. Con este proyecto de tesis, pretendemos contribuir a la definición de una estrategia terapéutica óptima para los pacientes con alteraciones de la vía del FGFR:FGF, mediante una mejor selección de aquéllos que más pueden beneficiarse de estos FGFRinh. Con tal objetivo, esta memoria para la defensa de tesis consta de dos estudios principales. El primero se trata de un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con cáncer avanzado, pre-seleccionados por ser portadores de tumores con aberraciones en los genes del FGFR y FGFs detectadas dentro del programa de pre-screening VHIO, e incluidos en ensayos fase 1 dónde se estaba testando un FGFRinh. Se presentan los datos del análisis exploratorio de biomarcadores realizado tras la correlación estadística de los datos clínico-patológicos y de eficacia a los FGFRinh disponibles. La mayoría de estos estudios partían de la hipótesis de que cualquier alteración molecular en la vía del FGFR:FGF podía servir como biomarcador predictivo de respuesta a los FGFRinh, independientemente del subtipo tumoral. Sin embargo, con este análisis retrospectivo pretendemos identificar entre los respondedores a un subgrupo de pacientes portadores de una alteración específica común FGFR:FGF. Nuestro objetivo es delimitar con mayor precisión cuáles de estos determinantes moleculares son en realidad biomarcadores fiables y discernir si, en realidad, están al mismo nivel en relación a la predicción de respuesta en los distintos contextos histológicos (p.ej. alteraciones a nivel del ADN &#8211;amplificaciones, mutaciones, translocaciones- versus nivel mRNA versus proteína). El segundo estudio en cambio, se trata de un estudio prospectivo cuyo objetivo es generar una colección de muestras de pacientes con cáncer avanzado seleccionados molecularmente por sus alteraciones en los genes de la vía FGFR:FGF. Se presentan datos sobre el desarrollo del protocolo investigacional FGFR 360° RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada para obtener muestras seriadas (biopsias tumorales pre-, en curso y post- tratamiento, plasma e incluso autopsias en caliente) en diferentes momentos de la enfermedad de estos pacientes. Este valioso repositorio de muestras ha servido para generar xenoinjertos derivados de pacientes (PDXs), utilizados en nuestro laboratorio para validar in vivo algunas de las hipótesis previamente observadas, así como integrar el conocimiento obtenido del análisis molecular de las muestras más relevantes de algunos respondedores inusuales seleccionados. La presentación de cada uno de estos estudios se acompaña de una discusión de los resultados obtenidos, así como un sumario final de las conclusiones alcanzadas y las futuras líneas de investigación asociadas.