[ca] La malaltia de McArdle (glicogenosis tipus V), és la glicogenosis muscular més freqüent i està causada per la manca de la isoforma muscular de la glicogen fosforilasa. Els pacients són incapaços d'obtenir l'energia de les seves reserves de glicogen al múscul, i com a conseqüència, presenten intolerància a l'exercici amb fatiga prematura i contractures, a vegades acompanyada per rabdomiolisis i mioglobinuria. Actualment, no hi ha cap teràpia capaç de restaurar l'activitat de l'enzim en pacients, però el recent desenvolupat model murí de la malaltia de McArdle obre les portes a l'estudi de les conseqüències fenotípiques de la indisponibilitat del glicogen muscular, així com, a l'estudi de noves aproximacions terapèutiques per a aquest trastorn. Aquesta tesi doctoral s'ha basat en la caracterització fenotípica del model murí de la malaltia de McArdle, centrant tots els esforços en l'estudi de la regulació del metabolisme del glicogen pel que fa a la manca de la glicogen fosforilasa i la subsequent acumulació de glicogen, així com en el desenvolupament d'un model in vitro de la malaltia que imita l'abscència de la isoforma muscular de la glicogen fosforilasa i l'acumulacio de glicogen observada en el múscul esquelètic dels pacients amb la malaltia de McArdle. Utilitzant aquest model, hem demostrat l'eficiència del valproat de sodi, un inhibidor de les histones desacetilases, com a possible teràpia per a la malatia de McArdle, ja que hem observat la reexpressió de la isoforma cerebral de la glicogen fosforilasa i una reducció dosi-depenent en l'acumulació de glicogen després del tractament amb aquest fàrmac. A més, hem desenvolupat un test no invasiu, funcional i complementari per al diagnòstic de la malaltia de McArdle mitjançant la citometria de flux, que permet la detecció de l'expressió de la isoforma muscular de la glicogen fosforilasa en limfòcits T, sense necessitat de dur a terme una biòpsia muscular.

[en] McArdle disease (glycogenosis type V), the most common muscle glycogenosis, is caused by inherited deficiency of the muscle isoform of glycogen phosphorylase. Patients are unable to obtain energy from their muscle glycogen, thus typically experience exercise intolerance with premature fatigue and contractures, sometimes accompanied by rhabdomyolysis and myoglobinuria. Currently, there is no therapy to restore the enzyme activity in patients, but the recently developed p.R50X/p.R50X knock-in McArdle mice opens the door to the study of the phenotypic consequences of muscle glycogen unavailability, as well as, to the evaluation and testing of new therapeutic approaches for this disorder. The main goal of this PhD thesis was to deepen into the phenotypic characterization of the murine model of McArdle disease, focusing our efforts on the study of the regulation of glycogen metabolism from a glycogen phosphorylase deficiency and the subsequent high glycogen content in the skeletal muscle cell, as well as, the development of an in vitro model of the disease that mimics the absence of the muscular isoform of glycogen phosphorylase, and subsequent glycogen accumulation observed in skeletal muscle from McArdle patients. Using the in vitro model, we demonstrated the efficacy of sodium valproate, an inhibitor of histone deacetylase, as a potential therapy for McArdle disease, thus we observed the re-expression of the brain isoform of glycogen phosphorylase and a dose-dependent reduction in glycogen accumulation. In addition, we developed a non-invasive, functional and complementary test for the diagnosis of McArdle disease by flow cytometry, which allows the detection of muscle isoform of glycogen phosphorylase expression in T lymphocytes, without the need to perform a muscular biopsy.