[en] Regulatory uncertainties related to the authorizations of orphan medicinal products (OMP) are often due to unconventional clinical development, hindered by difficulties to recruit patients affected by low prevalence conditions into clinical trials. There is a huge need to strengthen support to developers on the appropriate studies to be conducted in the development of OMP in order to generate adequate evidence for the demonstration of the benefits and risks. We hypothesized that alternative methodological approaches to the study of orphan diseases can be applied to the clinical development of new treatments, which may increase efficiency while keeping integrity and robustness of results, and that guidance to the application of such approaches to clusters of diseases or medical conditions could be given, allowing more specific regulatory guidance to researchers than those currently available. The aims of our project included to analyse the extent of current regulatory guidance for clinical development of OMP, to select representative examples of authorized OMP and assess the applicability of a number of novel methodologies and their added value to the design and analysis of clinical trials of these medicinal products, to test the applicability and added value of new methods through simulations of alternative drug development plans, and to issue recommendations by groups of medical conditions. The project was developed as a part of a European Collaborative Project (ASTERIX Project) funded by the European Commission with the aim to develop new methodologies for the conduct of clinical trials in small populations. Our results show that current regulatory guidance specific to clinical development of OMP is scarce and lacks specificity. Further, an analysis of newly developed ASTERIX methods indicated that their applicability is limited when just trying to optimize the actually conducted pivotal studies. Simulations of alternative clinical developments applying novel methods revealed that the applicability and added value of novel methods and approaches is extended when the aim is set in optimising the drug development program, rather than just improving the pivotal trial as presented in isolation. Novel methods were able to address important regulatory uncertainties and increased the ability of generating robust evidence. The impact of alternative methods and approaches on relevant ethical or practical aspects varied depending on the methods applied, but when negatively impacted overall this was not done to a relevant extent. Based on these results, recommendations on applicability of methods by clusters of medical conditions were proposed. We found that existing European regulatory references for clinical development of OMP offer limited and fragmented guidance. We also showed that novel methodologies applied to the design and analyses of clinical studies in orphan conditions are useful tools at providing a good balance of robustness and efficiency in the generated evidence, what may reduce the level of uncertainties at the time of regulatory decision-making if applied properly and early in the development planning. Therefore, the awareness and the use of these novel methodologies should be improved. Our framework, methods and recommendations represent an approach to practical and structured thought on the planning of clinical trials and analyses and could support sponsors on the appropriate studies to generate robust evidence in the scenario of small populations.

[es] Las incertidumbres reguladoras asociadas a las autorizaciones de comercialización de medicamentos huérfanos con frecuencia se relacionan con la realización de desarrollos clínicos poco convencionales, obstaculizados por dificultades en el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos. Existe una necesidad importante de reforzar el apoyo y las recomendaciones a los investigadores sobre los estudios a realizar en el desarrollo de medicamentos huérfanos para generar una evidencia adecuada para la demostración de los beneficios y los riesgos de estos medicamentos. Nuestra hipótesis de trabajo es que la aplicación de aproximaciones metodológicas alternativas al desarrollo de medicamentos en enfermedades raras permitiría aumentar su eficiencia sin comprometer la integridad y robustez de los resultados. Además, las recomendaciones sobre la aplicabilidad de estos nuevos métodos podrían realizarse por grupos de condiciones médicas que comparten características clínicas que determinan aspectos críticos del diseño de los estudios, mejorando así el apoyo metodológico existente a los investigadores. Los objetivos de este proyecto fueron analizar las guías reguladoras existentes aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos, seleccionar un número representativo de ejemplos de medicamentos huérfanos autorizados y evaluar la aplicabilidad y el valor añadido de los nuevos métodos desarrollados por el proyecto ASTERIX al diseño y análisis de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos, testar el valor añadido de los nuevos métodos mediante simulaciones de planes de desarrollo clínico alternativos al realizado y, por último, elaborar recomendaciones para guiar el uso de estos métodos por grupos de condiciones médicas. Este proyecto forma parte de un proyecto colaborativo europeo (ASTERIX Project) financiado por la Comisión Europea, Proyecto con el objetivo de desarrollar nuevas metodologías para la realización de estudios en poblaciones pequeñas. Los resultados de nuestro trabajo mostraron que las recomendaciones reguladoras existentes para el desarrollo clínico de medicamentos huérfanos son escasas y poco específicas. Por otro lado, la aplicabilidad de los métodos de análisis y diseños desarrollados por el proyecto ASTERIX es limitada cuando se intenta optimizar el estudio pivotal realizado. Sin embargo, la aplicabilidad de los métodos como su valor añadido se amplían de forma sustancial cuando el objetivo es optimizar el programa de desarrollo clínico del medicamento y no solo el estudio pivotal. La aplicación de los nuevos métodos permitió resolver algunas de las incertidumbres relevantes identificadas durante la evaluación de los medicamentos huérfanos, aumentando así la posibilidad de generar una evidencia suficientemente robusta. Además, el impacto en aspectos éticos o prácticos (por ejemplo, tamaño muestral) fue variable pero, en general, éstos no se vieron afectados negativamente de forma relevante. En base a estos resultados se hizo una propuesta de recomendaciones sobre la aplicabilidad de los métodos por grupos de condiciones médicas, mejorando así las ya existentes. Nuestro grupo encontró que las guías reguladoras existentes y aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos ofrecen una información fragmentada y poco útil. Además, en base a nuestros resultados podemos concluir que los nuevos métodos aplicados al diseño y análisis de estudios en enfermedades huérfanas son herramientas útiles que proporcionan una evidencia con un buen balance entre robustez y eficiencia; aplicados correctamente y en etapas tempranas del desarrollo pueden reducir el nivel de incertidumbre y facilitar las decisiones reguladoras. Por tanto, se debe mejorar el conocimiento y el uso de estos nuevos métodos. Nuestro marco de trabajo, métodos y recomendaciones representa una aproximación práctica y estructurada a la planificación de los ensayos clínicos y análisis y podría ayudar a los promotores sobre los estudios más adecuados para generar una evidencia robusta en el escenario de poblaciones pequeñas.