[en] INTRODUCTION. McArdle's Disease (Glycogenosis Type V) is a metabolic myopathy caused by a deficiency of myophosphorylase. This enzyme initiates glycogen breakdown, catalysing glycogen phosphorylitic cleavage to glucose-1-phosphate at a-1,4-glucosydic linkages. McArdle's patients typically present exercise intolerance, premature fatigue, myalgia and cramps. Approximately half present recurrent myoglobinuria. Other clinical presentations have been reported. The myophosphorylase gene has been cloned, sequenced and assigned to chromosome 11q13. Molecular genetic studies have so far identified 32 different mutations. The most common defect is a nonsense mutation (R49X) in exon-1. Private ethnically-related mutations are being increasingly described, especially in Mediterranean countries. OBJECTIVES: (1) identify the molecular defect in a 21-family series with McArdle's patients, according to clinical and histological criteria, (2) establish the pathogenicity of these mutations and study the prevalence of R49X and other mutations, (3) describe the clinical findings concerning those affected, (4) establish whether there is a genotype-phenotype correlation. PATIENTS AND METHODS: we studied 35 McArdle's patients (20 male, 15 female), from 21 non-related families. Patients were evaluated by interviews, physical examination, biochemical analysis, neurophysiological study, ischemic forearm test, muscle biopsy (in one individual from each family) and genetic studies, including myophosphorylase gene sequencing. Data were analysed using standard statistical methods. RESULTS: The mean age was 42.7 years old (range 18-85). Mean clinical onset age was 13.3 years old (range 3-51). Mean age of clinical diagnosis was 36.2 years old (range 16-76). Almost 43% of patients presented with myoglobinuria, and 9 patients (25.7%) had over 5 episodes. Mean "second wind" duration was 5.9 minutes. Mean resistance in the forearm ischemic exercise test was 41.6 seconds. Employment was impossible for 14.2% of patients, who were registered as disabled. Mean CK at rest was 1914 UI/L. Nine patients showed uric concentration of over 7.0 mg/dl. The lactate curve in forearm ischemic exercise tests was flat in all patients. In our patients, the classic phenotype was most frequent (74.3%). Five others (14.2%) presented an adult onset form. Two had thoracic pain, one had acute abdominal pain and another had renal failure. Six families showed a pseudo-dominant inheritance pattern. Consanguinity was present in 4 families. Seven families had common ancestry, as they all originated in small population centres. We identified 10 different mutations in the 35 patients. Three had been described (R49X, G204S and W797R). We found seven novel mutations - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V, and N684Y), one nonsense (Y573X) and a splice junction (K608K). The molecular defect was identified in 62 alleles. We found R49X in 30 alleles (42.85%), W797R in 14 (20%), G204S in 7 (10%). L115P, R489W, Y573X, and K608K in 2 each (2.85%), and N684Y, A669V and R93W in 1 each (1.42%). The molecular defect in 8 alleles has yet to be identified, but it is neither R49X, G204S nor W797R. No clinical genotype-phenotype correlation was found in the series. CONCLUSIONS: Forearm ischemic exercise test is the first choice test when investigating suspected McArdle's patients. R49X prevalence was 42.85%, similar to the French and German series, and slightly less than those in the UK and the USA. The suggested north-south gradient should be therefore analysed with caution. We identified seven novel mutations. These results confirm this disease's allelic heterogeneity in Spain. Muscle biopsy is an important diagnostic test, especially in Spanish patients, due to the likelihood of private mutations. A clear phenotype-genotype correlation was not found. Most late-onset patients in fact have benign forms starting early in life, which become clinically evident with age. Delay in diagnosing these individuals, who are frequently labelled as psychosomatic, suggests the need for awareness-raising programmes among healthcare professionals, especially those involved in primary care. Key word: McArdle's disease. MIM 232600.Glycogenosis type V. Myophosphorylase. Metabolic Myopathy. EC 2.4.1.1. Allelic Heterogeneity. Clinical heterogeneity. Genotype-Phenotype correlation. R49X mutation.

[es] INTRODUCCIÓN. La enfermedad de McArdle (Glucogenosis tipo V) es una miopatía metabólica producida por una deficiencia de miofosforilasa, enzima que inicia la degradación del glucógeno con liberación de glucosa-1-fosfato. Los pacientes presentan típicamente intolerancia al ejercicio, mialgias y contracturas. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan mioglobinuria. Se han descrito otras formas de presentación clínica diferentes del fenotipo clásico. Los estudios genéticos moleculares han identificado 32 mutaciones distintas. El defecto molecular más frecuente es la mutación nonsense R49X en el exón 1. Se están describiendo, cada vez con más frecuencia, mutaciones privadas para ciertos grupos étnicos. OBJETIVOS. (1) Identificar el defecto molecular en una serie de 21 familias con individuos afectos de enfermedad de McArdle. (2) Establecer la patogenicidad de esas mutaciones y estudiar la prevalencia de R49X así como de otras mutaciones. (3) Describir los hallazgos clínicos de los afectos. (4) Establecer si existe una correlación genotipo-fenotipo. PACIENTES Y MÉTODOS. Estudiamos 35 pacientes afectos, pertenecientes a 21 familias no relacionadas. Se evaluó los pacientes mediante entrevista, examen físico, análisis bioquímico, estudio neurofisiológico, prueba del ejercicio isquémico del antebrazo, biopsia muscular (en el caso índice de cada una de las familias) y estudios genéticos, incluyendo la secuenciación del gen de la miofosforilasa. Se realizó análisis estadístico de los resultados obtenidos. RESULTADOS. La edad media de los pacientes fue de 42.7 años. La edad media de inicio clínico fue 13.3 años. La edad media del diagnóstico clínico fue 36.2 años. El 43% de los pacientes habían presentado mioglobinuria, nueve habían sufrido más de 5 episodios. La duración media del second wind fue 5.9 minutos. La resistencia durante la prueba del ejercicio isquémico fue 41.6 segundos. La enfermedad fue incapacitante para el trabajo en el 14.2% de los pacientes. El valor medio de CK en reposo fue 1914 UI/L. Nueve pacientes mostraron uricemias superiores a 7.0 mg/dl. La curva de lactato fue plana en todos los pacientes. El fenotipo clásico fue el más frecuente (74.3%). Se observó consanguinidad en 4 familias. Seis familias tenían un patrón pseudodominante. Identificamos 10 mutaciones diferentes. Tres habían sido descritas con anterioridad (R49X, G204S y W797R). Identificamos siete nuevas mutaciones - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V y N684Y), una nonsense (Y573X) y una splice-junction (K608K). El defecto molecular fue identificado en 62 alelos. Detectamos R49X en 30 alelos (42.85%), W797R en 14, G204S en 7. L115P, R489W, Y573X y K608K en 2 cada uno. N684Y, A669V y R93W en 1 cada uno. Queda aún por identificar el defecto molecular en 8 alelos. Sin embargo, no es ni R49X, ni G204S ni W797R. No encontramos una clara correlación clínica genotipo-fenotipo en la serie. CONCLUSIONES. El test del ejercicio isquémico del antebrazo es la prueba de primera elección al investigar pacientes con probable enfermedad de McArdle. La prevalencia de R49X fue 42.85%, similar a las series francesa y alemana, y ligeramente inferior a la del Reino Unido y Estados Unidos. El concepto de gradiente Norte-Sur propuesto por otros autores debe ser analizado con cautela. Identificamos siete nuevas mutaciones. Estos resultados confirman la heterogeneidad alélica de esta enfermedad en España. La biopsia muscular es una prueba diagnóstica esencial, debido a la alta probabilidad de mutaciones privadas en España. Encontramos una alta prevalencia de heterocigotos sintomáticos en nuestra serie. No observamos una clara correlación genotipo-fenotipo. La mayoría de pacientes con formas de inicio tardío son en realidad formas benignas que empiezan en la infancia y que con la edad se hacen clínicamente más manifiestas. El retraso en el diagnóstico de estos individuos, frecuentemente etiquetados como afectos de alteraciones psicógenas, sugiere la necesidad de programas de divulgación de esta enfermedad entre los profesionales, especialmente aquellos de atención primaria. Palabras Claves: Enfermedad de McArdle. MIM 232600. Glucogenosis tipo V. Miofosforilasa. Miopatía Metabólica. EC 2.4.1.1. Heterogeneidad Alélica. Heterogeneidad Clínica. Correlación Genotipo-Fenotipo. Mutación R49X.