[ca] La malaltia del McArdle, o glucogenosi tipus V, és una malaltia autosòmica recessiva causada per mutacions en les dues còpies de gen PYGM, que codifica per l'enzim GP-M, situat al braç llarg del cromosoma 11 humà (11.q.13.1). L'activitat d'aquest enzim és nul·la en pacients amb aquesta malaltia, per això en el múscul esquelètic d'aquests malalts hi ha grans acumulacions de glucogen subsarcolèmic. Aquesta malaltia és habitual que apareixi durant les primeres etapes de la infància, però un 47% dels casos no són diagnosticats fins la tercera dècada de la vida dels pacients, com a conseqüència de la condició de malaltia rara i que els seus símptomes, en alguns casos, poden arribar a ser molt lleus. Els malalts que pateixen aquesta malaltia presenten intolerància a l'exercici, que es manifesta en forma de crisis agudes de fatiga prematura, rampes i contractures, i aquesta pot anar acompanyada de dany muscular i rabdomiòlisi, hiper-CK-emia i mioglobinuria. L'acumulació anormal de glucogen en el teixit muscular dels afectats per la malaltia de McArdle, produeix un dany progressiu en l'estructura de les seves fibres musculars que li confereix unes característiques histològiques típiques a aquest teixit muscular observant-se la presència de vacúols subsarcolémicas i intracitoplásmicas per la acumulació de glicogen no degradat. En el nostre grup es va abordar el desenvolupament d'un model murí knock-in per a la mutació p.R50X a PYGM, la més freqüent en pacients Caucàsics. La generació i posterior caracterització d'aquest model animal ha demostrat que presenta les principals característiques fenotípiques dels pacients amb aquesta malaltia. El present estudi ha permès una caracterització més detallada d'aquest model murí en el que s'ofereix una visió més completa de les dificultats que presenta així com de les característiques físiques, bioquímiques, estructurals i d'adaptació d'aquest respecte a l'evolució d'aquesta patologia. Els resultats obtinguts ens han permès determinar que aquest model animal pateix una elevada taxa de mortalitat tant perinatal com post deslletament del que es podria esperar de l'herència Mendeliana que presenta la malaltia, i que influeix negativament en l'obtenció de ratolins McA. A nivell estructural, aquests ratolins presenten una major desestructuració muscular, amb gran variabilitat de la mida de les seves fibres que també presenten vacuolizaciones, i un increment tant de l'nombre de NC com de l'area d'ECM, característiques que es veuen potenciades amb l'avanç de la malaltia . Així, els músculs QUAD i soleus semblen més capaços de resistir els successius processos de degeneració / regeneració, mantenint la seva estructura segons avança la malaltia, al contrari del que succeeix amb els músculs GAST, EDL i TA, que es veuen estructuralment més afectats amb l'evolució de la mateixa. En aquesta línia, les fibres musculars dels músculs soleus i QUAD es veuen menys afectades per l'atròfia, i més concretament les fibres tipus I i les mixtes tipus IIx / IIb que són preponderants en aquests respectius músculs, el que els hi confereix protecció davant del dany crònic produït per l'evolució de la malaltia del McArdle. Aquesta propietat protectora sorgeix, d'una banda, com a conseqüència de la capacitat que tenen aquests tipus de fibres per ressistir els cicles de degeneració/regeneració, evitant així l'artròfia; i d'altra, de la seva versatilitat metabòlica per l'establiment de mecanismes alternatius d'energia a través de la captació de glucosa. Així mateix, les dades metabòliques obtingudes juntament amb les característiques bioquímiques i físiques observades en aquest model animal, ens han permès determinar que els ratolins McA tenen certa capacitat d'adaptació per minimitzar els efectes de la manca energètica que la malaltia provoca en el teixit muscular.

[en] McArdle's disease, or type V glycogenosis, is an autosomal recessive disease, caused by mutations in both copies of the PYGM gene, which codes for the GP-M enzyme, located on the long arm of human chromosome 11 (11.q.13.1 ). The activity of this enzyme is null in patients with this disease, therefore in the skeletal muscle of these patients there are large accumulations of subsarcolemic glycogen. The disease usually appears in the early stages of childhood, however 47% of cases are not diagnosed until after the third decade of life of the patients, given its condition as a rare disease and that its symptoms can be very mild in some cases. Patients with this disease present intolerance to exercise, which manifests itself in the form of acute attacks of premature fatigue, cramps and contractures, which may be accompanied by muscle damage and rhabdomyolysis, hyper-CK-aemia and myoglobinuria. The abnormal accumulation of glycogen in the muscle tissue of those affected by McArdle's disease produces progressive damage to the structure of their muscle fibers that confers typical histological characteristics to this muscle tissue, observing the presence of sub-sarcolemic and intracytoplasmic vacuoles through the accumulation of non-degraded glycogen. For its study, our group addressed the development of a knock-in murine model for the p.R50X mutation in PYGM, the most frequent in Caucasian patients. The generation and subsequent characterization of this animal model has shown that it presents the main phenotypic characteristics of patients with this disease. The present study has allowed a more detailed characterization of this murine model, revealing a more complete vision of the difficulties it presents as well as its physical, biochemical, structural and adaptation characteristics regarding the evolution of this pathology. The results obtained have allowed us to determine that this animal model suffers a high perinatal and post-weaning mortality rate with respect to what would be expected from the Mendelian inheritance that the disease presents, and that it negatively influences the obtaining of McA mice. At the structural level, these mice present a greater muscular destructuring, with great variability in the size of their fibers that also present vacuolizations, and an increase in both the number of NC and the area of ECM, characteristics that are enhanced with the progression of the disease. Likewise, the QUAD and soleus muscles seem to be more capable of resisting the successive processes of degeneration / regeneration, maintaining their structure as the disease progresses, contrary to what happens with the GAST, EDL and TA muscles, which are structurally more visible affected with the evolution of it. In this line, the muscle fibers of the soleus and QUAD muscles are less affected by atrophy, and more specifically the type I fibers and the mixed type IIx / IIb fibers that are preponderant in these respective muscles, which gives them protection against the chronic damage produced by the evolution of McArdle's disease. This protective property is due to the ability of these types of fibers to cope with the degeneration / regeneration cycles avoiding atrophy and to their metabolic versatility when establishing alternative mechanisms for obtaining energy through glucose uptake. Likewise, the metabolic data obtained together with the biochemical and physical characteristics observed in this animal model, have allowed us to determine that McA mice have a certain capacity for adaptation to minimize the effects that the energy deficiency produced by the disease causes in muscle tissue.