[ca] Les malalties cròniques no infecciones i no transmissibles (diabetis, càncer i malalties cardiovasculars) compateixen mecanismes moleculars com l'estrès oxidatiu, la inflamació i les alteracions metabòliques. Les complicacions derivades poden incrementar el risc de desenvolupar altres comorbiditats com la malaltia del fetge gras no alcohòlic (EHNA) i l'aterosclerosi. La EHNA s'associa a resistència a la insulina i a aterosclerosi subclínica, que juntament amb l'estrès oxidatiu, es consideren els principals factors en la progressió de la EHNA cap a esteatohepatitis. La família d'enzims paraoxonasa (PON) és un sistema endogen antioxidant molt important implicat en la protecció front els processos oxidants, contribueixen a la immunitat innata, la bioactivació de fàrmacs, la detoxificació de molècules reactives, la modulació de l'estrès de reticle i la regulació de la proliferació/apoptosi cel·lular. Creiem que la deficiència de PON1 s'associa a problemes metabòlics severs que poden estar lligats a inflamació i a comorbiditats com la EHNA i l'aterosclerosi. A l'estudi 1, vam investigar l'efecte de la deficiència de PON1 en el fetge de ratolins alimentats amb dieta rica en greix. Els resultats van mostrar que PON1 sembla tenir un important paper protector en el fetge, fet que comporta una rellevància clínica ja que una activitat de PON1 disminuïda és una alteració primerenca en pacients amb dany hepàtic. En l'estudi 2 vam investigar la influència de PON1 en les alteracions metabòliques quan cèl·lules endotelials incubades amb oxLDL. Els resultats mostraven que les HDL de ratolins deficients en PON1 tenien menor capacitat de protegir a aquestes cèl·lules de les oxLDL, provocant importants problemes metabòlics. Els efectes de la metformina en pacients amb problemes hepàtics generen controvèrsia. A l'estudi 3 vam testar els seus efectes en fetges de ratolins deficients en PON1, evidenciant els efectes indesitjats del fàrmac en el fetge dels animals, agreujant inflamació i esteatosi hepàtica.

[es] Las enfermedades no infecciosas y no transmisibles crónicas (diabetes, cáncer y enfermedades cardiovasculares) comparten mecanismos moleculares como estrés oxidativo, inflamación y alteraciones metabólicas. Las complicaciones derivadas de estas enfermedades están relacionadas e incrementan el riesgo de desarrollar otras comorbilidades, como la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA) y la aterosclerosis. La EHNA se relaciona con resistencia a la insulina y aterosclerosis, que junto con el estrés oxidativo participan en su progresión a esteatohepatitis no alcohólica. La familia de enzimas paraoxonasa es un sistema antioxidante endógeno implicado en la protección contra el daño oxidativo y la peroxidación lipídica, participa en inmunidad innata, bioactivación de drogas, detoxificación de moléculas reactivas, modulación del estrés en retículo endoplamático y regulación de la proliferación celular/apoptosis. Creemos que la deficiencia de PON1 está asociada a graves alteraciones hepáticas y podría estar relacionada con inflamación y comorbilidades de enfermedades como la EHNA y la aterosclerosis. Inicialmente (estudio 1), investigamos como la deficiencia de PON1 afecta histológica y metabólicamente al hígado de ratones alimentados con dieta rica en grasa. Concluimos que PON1 tiene un importante papel protector en hígado pudiendo tener relevancia clinica, ya que una menor actividad de PON1 es una de las primeras alteraciones detectadas en pacientes con daño hepático. Seguidamente (estudio2), investigamos la influencia de PON1 en las alteraciones metabólicas de células endoteliales incubadas con LDL oxidadas (LDLox). Los resultados mostraron que las HDL de estos ratones tenían menor capacidad de protección frente a las LDLox, llevando a importantes alteraciones metabólicas. Debido a la controversia de resultados sobre los efectos de la metformina en pacientes con daño hepático, en el estudio 3 testamos los efectos de la metformina en hígado de ratones deficientes en PON1, concluyendo que la administración de metformina produce efectos negativos en los hígados de estos ratones, agravando la inflamación y la esteatosis.