[en] Classically, the pharmacological treatment of depression has been carried out with monoaminergic antidepressants, which present a series of limitations, such as a slow onset of action, an inadequate antidepressant response, sexual dysfunction or a tolerability that can be improved. In this review we will analyze new pathophysiological mechanisms involved in depression as targets for the search for different antidepressants. In the field of endocrinology, the results are disappointing, ephemeral (TRH), limited (thyroid hormones), doubtful (CRH1 antagonists), controversial (estrogens) or not very effective (androgens). Several neuropeptides are implicated in the pathogenesis of depression, such as antidiuretic hormone, oxytocin, substance P, neuropeptide Y or galanin, but their therapeutic approach has not yielded therapeutic results. The relationship between depression and inflammatory processes is clear, but the efficacy data, often anecdotal, of some anti-inflammatory drugs, TNF antagonists or monoclonal antibodies cannot be generalized. The participation of the endogenous opioid system has also been explored, but its addictive potential means that we do not currently have "antidepressant opioids". The glutamatergic hypothesis of depression has been working for more than 3 decades and finally seems to have given results: esketamine, an isomer of ketamine, has shown, thanks to a robust clinical development program, that it is an fast-acting antidepressant, effective in resistant depression, with an acceptable tolerability, which has motivated its authorization in resistant depression in association with conventional antidepressants. Esketamine is the therapeutic answer to the "glutamatergic hypothesis of depression".

[es] Clásicamente, el tratamiento farmacológico de la depresión se ha realizado con antidepresivos monoaminérgicos, que presentan una serie de limitaciones, como un lento inicio de acción, una inadecuada respuesta antidepresiva, disfunción sexual o tolerabilidad mejorable. En esta revisión analizaremos nuevos mecanismos fisiopatológicos implicados en la depresión como dianas para la búsqueda de antidepresivos diferentes. En el ámbito de la endocrinología los resultados son desalentadores, efímeros (TRH), limitados (hormonas tiroideas), dudosos (antagonistas CRH1), controvertidos (estrógenos) o poco eficaces (andrógenos). Varios neuropéptidos están implicados en la patogenia de la depresión, como la hormona antidiurética, la oxitocina, la sustancia P, el neuropéptido Y o la galanina, pero su abordaje desde el punto de vista terapéutico no ha dado resultados terapéuticos. La relación entre depresión y procesos inflamatorios es patente, pero los datos de eficacia, muchas veces anecdóticos, de algunos antiinflamatorios, antagonistas de TNF o anticuerpos monoclonales no pueden generalizarse. La participación del sistema opioide endógeno también se ha explorado, pero su potencial adictivo hace que no dispongamos en estos momentos "opioides antidepresivos". La hipótesis glutamatérgica de la depresión ha sido trabajada durante más de 3 décadas y por fin parece que ha dado resultados: la esketamina, un isómero de la ketamina, ha demostrado, gracias a un programa de desarrollo clínico robusto, que es un antidepresivo de acción rápida, eficaz en depresión resistente, con una tolerabilidad aceptable, lo que ha motivado su autorización en depresión resistente en asociación con antidepresivos convencionales. La esketamina es la respuesta terapéutica a la "hipótesis glutamatérgica de la depresión".