[en] This thesis is the summary of three studies carried out along the same line of work in relation to the role of angiogenic factors in the neurological development of foetuses with congenital heart diseases (CHD). Study 1: Placenta-related complications in women carrying a foetus with congenital heart disease Introduction: Recent studies pointed to an intrinsically angiogenic imbalance in CHD in the maternal and foetal circulation suggestive of impaired placentation. Objectives: To assess whether pregnant women with a CHD foetus are at greater risk of placenta-related complications. Methods: Perinatal results of women with a CDH foetus were compared with those of a nonselected population followed up at our centre. Results: 279 pregnancies with CHD foetuses were included. A significantly higher incidence of pre-eclampsia was observed in the CHD group compared with the normal population (5.7% vs 1.2% p 0.0001). 9.7% of foetuses with CHD had 3rd birth weight percentile compared with 3% for the normal population. A higher incidence of stillbirth was also observed in the CHD group compared with the normal population (2.5% vs 0.4%). Study 2: Longitudinal changes in fetal biometries and cerebroplacental haemodynamics in fetuses with congenital heart disease. Objectives: To determine the longitudinal behaviour of fetal biometries and cerebroplacental haemodynamics throughout gestation in fetuses with CHD. Methods: Fetal biometries and Doppler haemodynamic were serially measured in a cohort of consecutive fetuses diagnosed with CHD. Evaluations were made at various time points, from diagnosis ( 25 weeks) to delivery. CHD fetuses were classified in 3 groups according to the expected pattern of brain blood supply. Results: 444 ultrasound examinations were performed on 119 CHD fetuses. CHD fetuses presented a small head at diagnosis (BPD -1.32 - 0.99 Zs, HC -0.79 - 1.02 Zs), which remained small throughout gestation. UtA and UA Doppler showed a significant increase towards the end of pregnancy, whereas no significant changes were observed in MCA or CPR with gestational age. Both MCA and CPR presented significant differences in longitudinal behaviour between CHD groups. Study 3: Brain angiogenic gene-expression in congenital heart disease Introduction: Increasing evidence support prenatal appearance of mechanisms that lead to poor neurodevelopmental outcome. Angiogenic unbalance has emerged as a possible contributor pathway in the pathogenesis of CHD. Objective: To analyze if differences exists in the expression of antiangiogenic and angiogenic factors as well as the genes of chronic hypoxia in cerebral tissue of euploid CHD compared to control fetuses. Methods: Gene expression profile was determined by real-time PCR quantification in brain tissue from 2 different areas: frontal cortex and basal ganglia and hypothalamus, obtained from 15 CHD and 12 control fetuses. Results: Both antiangiogenic/angiogenic factor mRNA expressions were significantly increased in the CHD group compared to controls in frontal cortex (sFlt-1, 48%, p=0.0431) and in basal ganglia and hypothalamus (sFlt-1, 72%, p=0.0369 and VEGF-A, 60%, p=0.0432). Conclusions: 1. Women carrying a foetus with CHD have a high risk of placenta-related complications (pre-eclampsia and IUGR). 2. CHD fetuses had smaller head biometries from the second trimester of pregnancy. Our results support the early onset appearance of mechanisms that could lead to a poorer neurodevelopment later in life in CHD cases. 3. CHD fetuses had and increasing resistance in UtA and UA Doppler suggestive of progressing degree of placental impairment. 4. An overall dysregulation of angiogenesis with a net balance towards an anti-angiogenic environment was observed in the cerebral tissue from fetuses with CHD, suggesting that CHD cases have an intrinsically-angiogenic impairment that could contribute to impaired brain perfusion and abnormal neurological development later in life.

[es] Esta tesis es el resumen de tres trabajos realizados siguiendo una misma línea de trabajo en relación al papel de los factores angigogénicos en el neurodesarrollo de los fetos con cardiopatía congénita (CC). Estudio 1: Complicaciones derivadas de la insuficiencia placentaria en gestantes portadoras de fetos con CC. Introducción: Estudios recientes reportaron un desequilibrio angiogénico en la circulación materna y fetal en las gestaciones con CC sugiriendo una placentación alterada. Objetivos: Evaluar si las gestantes con fetos con CC tiene una mayor incidencia de complicaciones derivadas de la insuficiencia placentaria. Métodos: Se compararon los resultados perinatales de gestantes con CC y una población de bajo riesgo. Resultados: Se incluyeron 279 gestaciones con fetos con CC. Se observó una incidencia significativamente mayor de preeclampsia en el grupo con CC (5,7% frente a 1,2% p 0,0001). El 9,7% de los fetos con CC tenían un peso al nacer menor del p3. SAe observó una mayor incidencia de muerte intraútero en el grupo con CC (2,5% vs 0,4%). Estudio 2: Cambios longitudinales en las biometrías y la hemodinámica cerebroplacentaria en fetos con CC. Objetivos: Determinar el comportamiento a lo largo de la gestación de las biometrías fetales y la hemodinámica cerebroplacentaria en fetos con CC. Métodos: Se midieron las biometrías fetales y distintos parámetros Doppler en fetos con CC. Las evaluaciones se realizaron desde el diagnóstico ( 25 semanas) hasta el parto. Los fetos con CC se clasificaron en 3 grupos de acuerdo con el patrón esperado de oxigenación cerebral. Resultados: Se realizaron 444 ecografías en 119 fetos con CC. Los fetos con CC presentaron unas biometrías cefálicas más pequeñas al diagnóstico (BPD -1,32-0,99Zs, HC -0,79-1,02Zs), que se mantuvieron durante toda la gestación. El Doppler de las UtA y de la UA mostró un aumento significativo hacia el final de la gestación. La MCA y el CPR presentaron diferencias significativas en el comportamiento longitudinal entre los distintos grupos de CC. Estudio 3: Expresión cerebral de distintos genes angiogénicos en las CC. Introducción: La existencia de un desequilibrio angiogénico ha surgido como una posible vía en la patogénesis de los mecanismos prenatales que condicionan un neurodesarrollo anómalo en los pacientes con CC. Objetivo: Analizar diferencias en la expresión de distintos factores angiogénicos/antiangiogénicos y genes de hipoxia crónica en el tejido cerebral de fetos con CC en comparación con controles. Métodos: Se determinó el perfil de expresión génica por PCR cuantitativa en el tejido cerebral de 2 áreas diferentes: la corteza frontal y los ganglios basales y el hipotálamo, obtenidos a partir de 15 con CC y 12 fetos controles. Resultados: Se observó una expresión aumentada del ARNm de los factores angiogénicos/antiangiogénicos en los fetos con CC en comparación con los controles, en la corteza frontal (sFlt-1, 48%, p = 0,0431) y en los ganglios basales y el hipotálamo (sFlt-1, 72%, p = 0,0369 y VEGF - A, 60%, p = 0,0432). Conclusiones: 1. Las gestaciones con CC presentan una mayor incidencia de complicaciones relacionadas con la insuficiencia placenta. 2. Los fetos con CC presentan unas biometrías cefálicas menores desde el segundo trimestre. Confirmando la aparición temprana de mecanismos que pueden conducir a un peor neurodesarrollo en estos niños. 3. El aumento progresivo de las resistencia en las UtA i la UA a lo largo de la gestación, sugiere un grado progresivo de insuficiencia placentaria. 4. En el tejido cerebral de los fetos con CC existe una regulación antiangigogénica, sugiriendo que estos fetos tienen una angiogénesis anormal, que puede contribuir a una perfusión cerebral anómala, así como a un neurodesarrollo anormal.