[ca] Aquesta tesi aborda la millora de la qualitat dels productes farmacèutics liofilitzats. En termes generals, el procés de liofilització consisteix a eliminar, per sublimació i desorció, l'aigua de la solució de medicaments congelats. El contingut d'humitat residual (RMC) en un producte liofilitzat es considera un atribut crític de qualitat (CQA) i la quantificació d'aquest atribut proporciona informació sobre com s'ha desenvolupat el cicle de liofilització i sobre l'evolució de la qualitat del producte durant la seva vida útil. D'altra banda, les formulacions de productes farmacèutics liofilitzats que contenen biomolècules o molècules orgàniques grans sovint presenten una alta sensibilitat a l'oxigen; i un alt contingut d'aquesta molècula pot tenir efectes negatius sobre la qualitat del producte final: disminució de l'eficàcia, formació de subproductes que poden tenir alta toxicitat o canvi de coloració del producte. En aquesta tesi s'han desenvolupat mètodes analítics que permeten determinar i avaluar l'impacte de la humitat i l'oxigen en els productes liofilitzats. Tots els productes liofilitzats utilitzats han estat fabricats pels Laboratoris Reig Jofre. En un primer treball s'ha estudiat l'impacte de la humitat continguda en els taps en un producte liofilitzat hidrolitzable, que ha estat emmagatzemat durant 6 mesos en condicions d'estabilitat accelerada. Per a això, prèviament, ha estat necessari desenvolupar i validar, amb el rigor requerit en l'entorn farmacèutic, un mètode analític basat en la valoració culombimètrica de Karl Fischer, acoblada a un forn, per a la determinació de la humitat residual en els taps dels vials. L'estudi de la humitat i dels productes de degradació per hidròlisi en el decurs del temps ha permès deduir que la degradació per hidròlisi del producte està relacionada amb la quantitat d'humitat inicial dels taps. En el següent treball s'ha desenvolupat un mètode de quantificació de l'RMC en un altre producte liofilitzat . A partir de dades espectroscòpiques en l'infraroig proper (NIR), se ha confeccionat un model de regressió per mínims quadrats parcials (PLSR). Prèviament, ha estat necessari desenvolupar i validar el mètode analític de referència. El model multivariant s'ha validat seguint les directrius dels diferents organismes reguladors de la indústria farmacèutica. Finalment, s'ha aplicat a escala industrial per a realitzar un mapeig d'humitat, avaluant així l'homogeneïtat del procés d'assecat del cicle de liofilització. En el tercer treball s'ha configurat un mètode qualitatiu per relacionar el contingut d'oxigen en el headspace del vial amb l'espectre del producte liofilitzat adquirit en la regió visible del espectre electromagnètic per reflectància. S'ha realitzat la classificació amb PLS-DA de mostres amb alts i baixos continguts d'oxigen a partir d'un determinat llindar. El mètode ha estat validat i s'ha calculat els paràmetres de rendiment del mateix; la zona de baixa fiabilitat del mètode s'han calculat a partir de la corba característica de rendiment. En l'últim treball s'ha desenvolupat i validat un mètode per a la identificació, en el propi envàs, dels productes acabats abans de la seva distribució al mercat. S'ha utilitzat l'espectroscòpia NIR per a crear una biblioteca representativa dels espectres NIR de deu productes i s' han utilitzat tècniques quimiomètriques de reconeixement de pautes per a la seva verificació i validació.

[en] This doctoral thesis presents new solutions to improve the quality of the lyophilized pharmaceutical products. From a general point of view, the lyophilization process consists of removing, by sublimation and desorption, the water from the frozen pharmaceutical solution. The residual moisture content (RMC) in a lyophilized product is considered a critical quality attribute (CQA) and the quantification of this attribute provides information on the suitability of the lyophilization cycle parameters and the evolution of the product quality throughout the drug product shelf life. On the other hand, lyophilized pharmaceutical product formulations containing biomolecules or large organic molecules tend to have a high sensitivity to oxygen. Thus, a high oxygen content can have negative effects on the quality of the final product: decreased efficacy, formation of by-products that can have high toxicity or a change in the color of the drug product. In this doctoral thesis, analytical methods have been developed to determine and evaluate the impact of humidity and oxygen on lyophilized drug products. All the lyophilized products analyzed have been manufactured by Laboratorios Reig Jofre. In a first study, the impact of the moisture contained in the stoppers on a hydrolysable lyophilized drug product has been studied. The samples were stored for 6 months under accelerated stability conditions. To do this, it was previously required to develop and validate, with the rigor required in the pharmaceutical environment, an analytical method for the determination of residual moisture in the stoppers of the vials based on the Karl Fischer coulometric titration coupled to an oven. The study of the moisture and the hydrolysis related degradation products throughout months allowed us to conclude that the degradation by hydrolysis of the product is related to the amount of initial moisture in the stoppers. In the following experimental study, an RMC quantification method has been developed for another lyophilized drug product. From near-infrared (NIR) spectroscopic measurements, a partial least square regression (PLSR) model was built. Previously, it was necessary to set up and validate the analytical reference method. The multivariate model was validated following the guidelines of the different regulatory agencies of the pharmaceutical industry. Finally, the PLSR model was applied on an industrial scale to carry out a moisture mapping of the freeze-dryer, evaluating the homogeneity of the drying process of the lyophilization cycle. In the third study, a qualitative method that relates the oxygen content in the headspace of the vials with the lyophilized products reflectance spectra in the visible portion of the electromagnetic spectrum has been set up. First, PLS-DA classification of samples with high and low oxygen content from a certain threshold value was done. Afterwards, the method was validated, and its performance parameters were calculated; the unreliable zone of the method was calculated from the performance characteristic curve. In the last study, a method for the identification of finished products inside their own container before their release to the market has been developed and validated. NIR spectroscopy was used to create a representative library of the NIR spectra of ten products and chemometric pattern recognition techniques were used for the verification and validation of this library.