[en] The description of clinical-immunological correlations in autoimmune diseases is of paramount importance to characterize disease phenotypes, diagnostic and prognostic subgroups and to choose therapies depending on the immunological profile of patients. Inflammatory neuropathies constitute a group of infrequent diseases of the peripheral nerves of presumed autoimmune pathogenesis. It includes acute neuropathies such as Guillain-Barré syndrome (GBS) and chronic neuropathies such as chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP). In all of them it has been postulated a prominent role of autoantibodies in their pathogenesis. However, the antigenic reactivities and the pathogenic mechanisms of these diseases remain largely unknown. GBS is a post-infectious acute neuropathy in which antibodies against gangliosides play an important role. There are various phenotypes of GBS, including sensory-motor, ataxic, sensory-ataxic and loco-regional variants. Each variant has been associated to different antiganglioside antibody patterns. Miller-Fisher syndrome (MFS) is a GBS variant characterized by ataxia, arreflexia and ophtalmoparesis. It associates with antiganglioside antibodies bearing the NeuNAcNeuNAcGal epitope, such as GQ1b and GT1a. In ataxic GBS patients present with ataxia and negative Romberg sign and there is no apparent ophtalmoparesis. It is also associated to GQ1b antibodies. On the other hand, a pure sensory form of GBS associated to GD1b antibodies known as acute sensory-ataxic neuropathy (ASAN) can also present with ataxia of peripheral origin. Distinguishing ASAN, MFS and ataxic GBS can be difficult from a clinical perspective. Moreover, demyelinating features, a diagnostic criteria in sensory GBS, are usually absent in ASAN and the inclusion of this form in the GBS spectrum is controversial. We designed a study to describe the clinical and immunological features of ASAN. All patients from a database including sera sent for routine antiganglioside-antibody testing and fulfilling ASAN criteria were collected and their epidemiological, clinical and electrophysiological features analyzed. Of 12 patients fulfilling criteria for ASAN, 7 had antibodies against gangliosides bearing disialosyl epitopes (GQ1b, GD2, GD3, GD1b). All ASAN patients with positive disialosyl antibodies presented with gait unsteadiness and sensory symptoms and reported an upper respiratory tract infection before disease onset. Five of the 7 patients presented eyelid ptosis. All patients had a good recovery with IVIg treatment or spontaneously. Considering these features we concluded that ASAN is, in fact, a GBS variant, and constitutes a specific phenotype different from ataxic GBS or MFS. CIDP is a chronic inflammatory neuropathy in which antibodies are thought to play an important role. Antibodies against myelin proteins had been described using ELISA and western-blot assays, but results were not reproduced in cell-based assays preserving protein conformation and none proved useful as biomarker. Recently, studies on sural nerve biopsies of CIDP patients have shown disorganization of node of Ranvier and the search of autoantibodies focused on proteins of the node of Ranvier. We used an unbiased approach with neuron immunocytochemistry, immunoprecipitation and confirmation of relevant antigens with transfected cells to find autoantibodies that could be useful in everyday practice. Starting with 46 well-characterized CIDP patients we found 7 patients reacting against neurons. Two patients precipitated contactin-1 (CNTN1) and one CNTN1 and contactin-associated protein-1 (CASPR1). Reactivity was confirmed with immunocytochemistry, inmmunohistochemistry and absorption studies. None of the 104 controls tested positive. All three patients shared old age, aggressive onset, motor predominance, prominent axonal degeneration at onset and poor response to IVIg. These features identify a subgroup of CIDP with homogeneous phenotype. Anti-CNTN1 antibodies are the first biomarker identified in CIDP with diagnostic, prognostic and therapeutic implications. These results strengthen the idea that autoimmune neuropathies are a very heterogeneous group of diseases in which autoantibody discovery and the definition of clinical-immunological correlations can have diagnostic, prognostic and therapeutic implications

[es] La descripción de correlaciones clínico-inmunológicas en las enfermedades autoinmunes es importante para caracterizar distintos fenotipos dentro de una enfermedad, establecer grupos diagnósticos y pronósticos y para escoger las terapias en función del perfil inmunológico de cada paciente. Las neuropatías inflamatorias constituyen un grupo de enfermedades raras del sistema nervioso periférico de probable etiología autoinmune. Este grupo incluye neuropatías agudas como el síndrome de Guillain-Barré (SGB) y neuropatías crónicas como la Poliradiculoneuropatía Inflamatoria Desmielinizante Crónica (CIDP). En todas ellas ha sido propuesto un papel prominente de los autoanticuerpos en su patogenia. Sin embargo, las reactividades antigénicas y los mecanismos patogénicos de estas enfermedades son desconocidos en su mayor parte. El SGB es una neuropatía aguda post-infecciosa en la que los anticuerpos antigangliósido juegan un papel importante. Existen diversos fenotipos dentro del SGB, incluyendo variantes sensitivo-motoras, atáxicas, sensitivas y variantes loco-regionales. Cada variante ha sido asociada a diferentes patrones de reactividad antigangliósido. El síndrome de Miller-Fisher (SMF) es una variante de SGB caracterizada por la presencia de ataxia, arreflexia y oftalmoparesia. Se asocia con la presencia de anticuerpos dirigidos contra gangliósidos que contienen el epítopo Neu NAcNeuNAcGal, como GQ1b y GT1a. En el SGB atáxico los pacientes presentan ataxia con signo de Romberg negativo y sin oftalmoparesia aparente. También se asocia a anticuerpos contra GQ1b. Por otro lado una forma sensitiva pura de SGB asociada a anticuerpos contra GD1b y conocida como neuropatía aguda sensitivo-atáxica (ASAN) puede presentarse también con ataxia de origen periférico. Distinguir el ASAN del SMF o el SGB atáxico puede ser difícil desde el punto de vista clínico. Además, la presencia de desmielinización, un criterio diagnóstico en el SGB sensitivo, es rara en ASAN y , por tanto, es controvertida su inclusión como variante de SGB. Considerando lo anterior, diseñamos un estudio para describir las características clínica e inmunológicas del ASAN. Todos los pacientes incluidos en una base de datos conteniendo los resultados de test rutinarios de anticuerpos antigangliósido y que cumplían criterios de ASAN fueron analizados en cuanto a sus características epidemiológicas, clínicas, electrofisiológicas y de reactividad anti-gangliósido. De los 12 pacientes que cumplían criterios en primer lugar, siete presentaban anticuerpos contra gangliósidos con epítopo disialosil (GQ1b, GD1b, GD2, GD3). Todos los pacientes con anticuerpos contra disialosil comenzaron con síntomas sensitivos e inestabilidad de la marcha y manifestaban haber presentado una infección de vías respiratorias altas en los días previos. Cinco de los 7 pacientes presentaron ptosis palpebral. Todos ellos tuvieron un buen pronóstico, bien tras tratamiento con IVIg o bien espontáneamente. Teniendo en cuenta lo anterior concluimos que el ASAN es, de hecho, una variante del SGB y que constituye un síndrome diferente al SMF o el SGB atáxico. La CIDP es una neuropatía crónica autoinmune en la que se ha propuesto un papel importante en su patogenia de los autoanticuerpos. En estudios previos habían sido descritos anticuerpos contra proteínas de la mielina mediante ELISA o western-blot, pero los resultados no se reprodujeron usando ensayos basados en células que mantuvieran la conformación de la proteína sin desnaturalizar y ninguno de esos autoanticuerpos se demostró útil como biomarcador. Más recientemente el descubrimiento en biopsias del nervio sural de pacientes con CIDP de que la estructura del nodo de Ranvier está desorganizada ha llevado a buscar antígenos candidatos en el nodo de Ranvier y estructuras relacionadas. Nosotros, usando una aproximación no sesgada, diseñamos un estudio que utilizaba técnicas de inmunocitoquímica en neuronas, inmunoprecipitación y confirmación de antígenos en células transfectadas para tratar de encontrar autoanticuerpos que pudieran servir de biomarcadores en la práctica clínica diaria. De 46 pacientes con una CIDP bien caracterizada, encontramos 7 que reaccionaban contra neuronas. Dos de estos pacientes precipitaron la proteína contactin-1 (CNTN1) y otro precipitó CNTN1 y contactin-associated protein-1 (CASPR1). La reactividad contra dichas proteínas fue confirmada con inmunocitoquímica, inmunohistoquímica y experimentos de absorción. Ninguno de los 104 controles fue positivo. Los tres pacientes que reaccionaban contra CNTN1 compartían un fenotipo específico que incluía avanzada edad, inicio agresivo, predominio motor, degeneración axonal marcada de inicio y respuesta pobre a las IVIg. Estas características clínicas definen un subgrupo de CIDP con fenotipo homogéneo. Por tanto, los anticuerpos contra CNTN1 son el primer biomarcador con utilidad clínica identificado en CIDP. En resumen, estos resultados refuerzan la noción de que las neuropatías autoinmunes constituyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades en las que la descripción de autoanticuerpos y sus correlatos clínicos puede tener importantes implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.