[ca] L'Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa que s'engloba dins de l'espectre de proteinopaties de TDP-43, com la demència frontotemporal (DFT). La fisiopatologia de l'ELA comprèn alteracions en el metabolisme energètic mitocondrial, conduint una menor producció d'ATP i a un excés de producció de radicals lliures. El reticle endoplasmàtic (ER) estableix contacte amb els mitocondris a través d'adaptacions membranals denominades membranes associades a mitocondris (MAM), dominis responsables de la síntesi de fosfolípids i del flux de calci entre reticle i mitocondri, alterats en l'ELA. L'objectiu de la present tesi és establir la possible localització de TDP-43 a les MAM i al reticle, així com la possible contribució d'aquesta localització en la fisiopatologia de la malaltia. Els resultats obtinguts mostren que i) l'alteració funcional de la proteïna TDP-43 en un model murí de sobreexpressió de la forma mutada (Q331K) i en el model cel·lular HeLa de silenciament induïble de TARDBP provoca canvis en la funció de síntesi de fosfolípids dependent de les MAM i de la comunicació entre l'ER i el mitocondri; ii) la proteïna TDP-43 es localitza a les MAM i l'ER en cervell humà sa i en pacients portadors de proteinopatia de TDP-43, en els models cel·lulars de fibroblasts de rosegador knock-in per Tdp-43Q331K, Tdp-43M323K i Tdp-43F210I així com en cervell i medul·la del model dels ratolins Q331K, en tots els casos de mode relacionat amb la seva fosforilació; iii) l'interactoma de TDP-43 , comprèn, en MAM i ER, diverses proteïnes implicades en el processament de l'ARN, en el procés de traducció de proteïnes, la mitofàgia i el metabolisme lipídic; iv) la depleció de TDP-43 en el model cel·lular emprat provoca una disminució en l'expressió d'una variant de splicing de la HMGCR no funcional que podria alterar la composició de les MAM, i iv) l'alteració funcional de la proteïna TDP-43 s'associa a canvis en el lipidoma de les MAM i l'ER. En conclusió, la funció de TDP-43 és important pel correcte funcionament de la motoneurona.

[en] Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of motor neurons. It is included within the spectrum of TDP-43 proteinopathies, such as frontotemporal dementia (FTD), since it presents inclusions of this protein. The pathophysiology of ALS includes alterations in mitochondrial energy metabolism related to decreased production of ATP and increased production of free radicals. Endoplasmic reticulum (ER) establishes contact with mitochondria through lipid raft-type membranes called mitochondria-associated membranes (MAM). MAMs are involved in phospholipid synthesis and calcium homeostasis, which are altered in ALS. The objective of this thesis is to establish the possible localization of TDP-43 in MAMs and ER, as well as the possible contribution of this localization in the pathophysiology of the disease. The obtained results show that i) the functional alteration of TDP-43 in the murine model of overexpression of the mutated form (Q331K) and in the HeLa cell model of inducible silencing of TARDBP causes changes in MAM-dependent phospholipid synthesis and in the communication between ER and mitochondria; ii) TDP-43 is localized in MAMs and ER in healthy human brain and in patients with TDP-43 proteinopathy, in rodent cell models knock-in by Tdp-43Q331K, Tdp-43M323K and Tdp-43F210I as well as in the brain and spinal cord of the Q331K mouse model, in all cases related to its phosphorylation; iii) TDP-43 interactome includes, in MAMs and ER, proteins involved in RNA processing, protein translation, mitophagy, and lipid metabolism; iv) depletion of TDP-43 in the cell model causes a decrease in the expression of a non-functional HMGCR splicing variant that could alter the composition of MAMs and iv) the functional alteration of TDP-43 is associated with changes in lipidome of MAMs and ER. In conclusion, TDP-43 is important for motor neuron function.