[ca] La malaltia de Gaucher (GD) forma part d'un conjunt de malalties que es coneixen amb el nom de "malalties d'acumulació lisosómica". La GD n'és la més prevalent i en la majoria de casos és causada per mutacions en el gen GBA1, que codifica l'enzim glucocerebrosidasa (GBA1) la qual hidrolitza, principalment, l'esfingolipid glucosilceramida (GlcCer) en glucosa i ceramida. En la GD aquest enzim presenta una activitat deficient i la GlcCer s'acumula en els lisosomes dels macròfags que formen les anomenades "cèl. lules Gaucher". La GD és autosòmica recessiva i compren 3 subtipus clínics, en funció de la presència i el grau de les manifestacions neurològiques: la de tipus 1 (GD1; no neuronopàtica), la de tipus 2 (GD2; neuronopàtica aguda), i la de tipus 3 (GD3; neuronopàtica subaguda). La GD1 es caracteritza per presentar problemes viscerals, hematològics i ossis. La patofisiologia de les manifestacions òssies d'aquesta és poc coneguda però tot apunta a que les cèl. lules de Gaucher, el sistema immunològic i les cèl• lules òssies hi juguen un paper important. De totes les aproximacions terapèutiques pel tractament de la malaltia, cal destacar que la teràpia de substitució enzimàtica (ERT) és la més utilitzada, però en els últims 10 anys la teràpia amb xaperones farmacològiques ha esdevingut una opció atractiva per millorar el plegament i transport d'aquells enzims mutats que ho requereixin. El treball que es presenta en aquesta tesi doctoral ha permès identificar algunes xaperones que presenten una bona capacitat d'augmentar l'activitat enzimàtica d'algunes glucocerebrosidases mutades. A més, s'ha elaborat un model mesenquimal i osteoblàstic de la GD1 en el que s'està avaluant la implicació de la deficient activitat GBA1 en la diferenciació osteoblàstica i, indirectament, en l'activació de la formació dels osteoclasts.

[es] La enfermedad de Gaucher (GD) forma parte de un conjunto de enfermedades que reciben el nombre de "enfermedades de acumulo lisosómico". La GD es la más prevalente y en la mayoría de los casos es debida a mutaciones en el gen GBA1 que codifica la enzima glucocerebrosidasa (GBA1) la cual hidroliza, principalmente el esfingolípido glucosilceramida (GlcCer) en glucosa y ceramida. En la GD ésta enzima presenta una actividad deficiente y la GlcCer se acumula en los lisosomas de los macrófagos formando las células Gaucher. La GD es una patología autosómica recesiva e incluye 3 subtipos clínicos, en función de la presencia y el grado de las manifestaciones neurológicas: tipo 1 (GD1; no neurológica), tipo 2 (GD2; neurológica aguda), y tipo 3 (GD3; neurológica subaguda). La GD1 se caracteriza por presentar problemas viscerales, hematológicos y óseos. La patofisiología de las manifestaciones óseas de la GD1 es poco conocida pero parece ser que las células Gaucher, el sistema inmunológico y las células óseas juegan un papel importante. De todas las aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de la GD, la terapia de substitución enzimática (ERT) es la más habitual, pero en los últimos 10 años la terapia con chaperones farmacológicas ha resultado ser una buena opción para mejorar el plegamiento y el transporte de aquellos enzimas mutados que lo requieren. El trabajo que se presenta en ésta tesis doctoral ha permitido identificar algunos productos que presentan una buena capacidad de aumentar la actividad de algunas glucerebrosidasas mutadas y actuar por lo tanto como chaperonas farmacológicas. Además, se ha elaborado un modelo mesenquimal y osteoblástico de la GD1 en el que se está evaluando la implicación de la deficiente actividad de la enzima GBA1 en la diferenciación osteoblástica y, indirectamente, en la activación de la formación de los osteoclastos.