[en] Friedreich ataxia is a severe autosomal recessive disease characterized by neurodegeneration, cardiomyopathy, and diabetes, resulting from reduced synthesis of the mitochondrial protein frataxin. It is the most common ataxia among the caucasian population. The research developed in in patient cells and model organisms such as yeast, worm, fruitfly and mouse have suggested several hypotheses on the frataxin function, but the full physiology of frataxin in mitochondria has not been well established yet. In our laboratory, the Drosophila frataxin gene (fh) was isolated. Very recently Drosophila has become an excellen model to study human diseases given that humans and flies have in common the most important biological processes, for example development and degeneration of nervous system, heart development, mitochondrial metabolic pathways, etc... In this work, we have carried out the study of the Drosophila frataxin function using three strategies: insertional P element mutagenesis, RNAi system and overexpression. The insertional mutagenesis was unsuccessful because fh is a small gene that lies in a crowed genomic region and is surrounded by two and even three insertional hotspots. Then we began to use a second approach based on the generation of transgenic flies overexpressing and reducing the Drosophila frataxin homolog gene by means of the UAS-GAL4 system. Full lethality, phenotypic alterations or misbehaviours (climbing deficits and shortened life span) were achieved when this gene was overexpressed or knocked down in a general or mesodermal patterns and in the PNS (the most affected tissues in the patients) due to the appearance of developmental defects in muscle, heart and nervous system. Our results showed that both an excess or a reduction of frataxin expression disturb development of muscular and nervous systems in Drosophila. As in humans, the damages are mainly focused on the Drosophila peripheral nervous elements (sensory and motor axons and neurons). Moreover, important defects have also been observed in mesodermic derivates such as somatic muscles, cardial and pericardial cells. However, the defects have only been provoked when the misexpression was carried out in the earlier stages of muscle and nervous system development. All these data together suggest that D. melanogaster could be an appropiate model organism to study Friedreich ataxia.

[es] RESUMEN La ataxia de Friedreich es una enfermedad humana neurodegenerativa y de herencia autonómica recesiva. Es la ataxia hereditaria más común en la población caucásica. La enfermedad está causada por la deficiencia de la proteína frataxina. Las claves sobre la función de la frataxina provienen de los diferentes estudios llevados a cabo en varios organismos modelo. Se han aislado los genes ortólogos en un número elevado de organismos desde bacterias al ratón y también en plantas. En nuestro laboratorio se ha aislado el gen de Drosophila que codifica para la proteína frataxina, el gen fh. Drosophila ha resultado ser un excelente modelo para el estudio de enfermedades humanas dado que son muchos los procesos biológicos conservados entre la mosca y el hombre, como por ejemplo, la formación y degeneración del sistema nervioso, la generación y función del corazón, el metabolismo mitocondrial, etcEn este trabajo se ha abordado el estudio de la función del gen fh en D. melanogaster empleando tres de las múltiples estrategias existentes en este organismo orientadas a la obtención de fenotipos mutantes: la movilización de elementos transponibles P, el sistema ARNi y la sobreexpresión. Con los experimentos de mutagénesis insercional no se obtuvieron los resultados esperados debido a que el gen fh es un gen pequeño localizado en una región rica en genes y flanqueado por dos e incluso tres puntos calientes de inserción. Se abordó entonces una segunda aproximación consistente en el uso del sistema UASGAL4 para el desarrollo de experimentos de sobreexpresión e interferencia. La interferencia o la sobreexpresión del gen fh en los tejidos de Drosophila equivalentes a aquellos afectados en los pacientes (sistema nervioso periférico, músculo y corazón) y en el desarrollo embrionario de Drosophila, inducen la aparición de letalidad, de alguna alteración fenotípica o de alguna modificación del comportamiento. Los defectos encontrados se concentran por una parte en el SNP, tanto en las neuronas y axones del comportamiento sensorial, como en los axones motores embrionarios. En esta caso las neuronas motoras no parecen afectadas, aunque la sobreexpresión y la intereferencia en estas estructuras si que han inducido defectos en el adulto. Por otra parte, se han observado alteraciones importantes en varios de los derivados del mesodermo embrionario, como son el músculo somático y las células cardiacas y pericardiacas. Todos estos defectos conducen a la aparición de 100% de letalidad antes de la emersión del adulto o a una disminución de la capacidad de supervivencia y escalada en los casos en los que se obtiene descendencia. La interferencia y la sobreexpresión en el músculo sólo han resultado efectivas si la alteración se produce en los primeros momentos del desarrollo de las estructuras afectadas. Por su parte, en el SNP sólo se han producido daños cuando se han afectado conjuntos de precursores sensoriales o de neuronas sensoriales recién diferenciadas, que participan en la formación de los órganos sensoriales en el embrión y en el adulto. Pero al parecer, la función de fh no es igual de importante en todos los órganos sensoriales, ya que la modificación de su expresión en los órganos cordotonales no parece producir ningún efecto significativo, aunque es posible que sea debido a que las funciones que desarrollan también son realizadas por las neuronas multidendríticas. Todos los resultados descritos permiten establecer un modelo, en D. melanogaster, para el estudio de la ataxia de Friedreich. __________________________________________________________________________________________________