[en] The alarming rise in the prevalence of obesity worldwide and the associated heavy burden of the disease has generated a growing demand for strategies for slowing down the epidemic and/or mitigating the damaging effects of obesity on health. A massive commitment by social forces is required not only to develop preventive strategies but to further increase understanding of the pathological events and mechanisms involved. The main aim of the present doctoral thesis is to delve into the underlying mechanisms of obesity, especially those related to the increased risk of developing atherosclerosis, with a special focus on leukocyte activation and margination in the vessel wall and the role of certain mechanisms, including inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and ER stress. We also address whether several therapeutic approaches such as diet-induced weight loss and pinitol (a botanical compound) can modulate these pathways and protect against metabolic disturbances. First, by means of a cross-sectional study, we show that adherence between leukocytes and the vascular endothelium is enhanced in obesity in parallel with the rising degree of adiposity. This response is associated with systemic conditions such as inflammation, IR and endothelial dysfunction, but also with increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction in leukocytes, suggesting a role of altered redox balance within leukocytes in the onset of the atherosclerotic process. At the same time, we demonstrate that a worsening of the periodontal condition in a cohort of obese patients was associated with increasing systemic inflammation and oxidative stress in leukocytes, thus promoting their interaction with the endothelium. These results are an important contribution to our knowledge of the potential mechanisms underlying the relationship between obesity, chronic periodontitis and CV disease. Interestingly, when morbid obese patients underwent dietary weight-loss intervention we found that moderate weight loss partially reversed this situation by improving lipid profile, insulin sensitivity and reducing inflammatory and oxidative response both in leukocytes and at systemic level, resulting in enhanced endothelial function and lesser interactions between leukocytes and the endothelium. Further analysis of the modulation of intracellular stress responses in leukocytes after weight loss revealed ameliorated ER stress and mitochondrial dysfunction, which were associated with increased expression of chaperones and anti-inflammatory and antioxidant mediators. Altogether, these results shed light on the potential mechanisms underlying the protective role of weight loss on metabolic control and cellular homeostasis. Finally, we demonstrate that pinitol targets ER stress and inflammatory pathways in adipose tissue and leukocytes of obese patients and may represent a novel adjunctive treatment to reduce metabolic complications in this pathology.

[es] El aumento alarmante de la prevalencia de obesidad a nivel mundial y la enorme carga de enfermedad asociada ha generado una creciente demanda de estrategias para frenar la epidemia y / o mitigar los efectos dañinos de la obesidad sobre la salud. Para ello se requiere un compromiso firme y sinérgico por parte de todas las fuerzas sociales, no sólo para desarrollar estrategias preventivas, sino también para contribuir al conocimiento de los eventos patológicos y los mecanismos involucrados en el desarrollo de esta enfermedad. Por ello, el objetivo principal de la presente tesis doctoral es profundizar en los mecanismos subyacentes de la obesidad, especialmente en aquellos relacionados con el mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis, con un enfoque especial en la activación y reclutamiento de leucocitos hacia la pared vascular, así como el papel de ciertos mecanismos proaterogénicos como la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y estrés de retículo endoplasmático. También abordamos el efecto de distintas aproximaciones terapéuticas, como la pérdida de peso inducida por dieta y el pinitol (un inositol vegetal) sobre estos mecanismos y su potencial efecto protector frente a las alteraciones metabólicas. En primer lugar, mediante un estudio transversal, mostramos que la adherencia de los leucocitos al endotelio vascular se favorece en la obesidad en paralelo con el aumento del grado de adiposidad. Esta respuesta se asocia con afecciones sistémicas como inflamación, insulín resistencia y disfunción endotelial, pero también con un aumento del estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en los leucocitos, lo que sugiere un papel del desequilibrio redox en las células inmunes sobre el inicio del proceso aterosclerótico. Al mismo tiempo, demostramos que el empeoramiento de la condición periodontal en una cohorte de pacientes obesos se asocia con un aumento de la inflamación sistémica y el estrés oxidativo en los leucocitos, promoviendo así su interacción con el endotelio. Estos resultados constituyen una relevante contribución al conocimiento de los potenciales mecanismos subyacentes a la relación entre obesidad, periodontitis crónica y enfermedad cardiovascular. Por otro lado, tras una intervención dietética de 6 meses, una pérdida moderada de peso en una población con obesidad mórbida revierte parcialmente esta situación al mejorar el perfil lipídico, la sensibilidad a la insulina y reducir la respuesta inflamatoria y oxidativa tanto en los leucocitos como a nivel sistémico, dando como resultado una disminución de la disfunción endotelial y una reducción de las interacciones leucocito-endotelio. Además, un análisis más profundo de la modulación de respuestas al estrés intracelular en los leucocitos tras de la pérdida de peso reveló una mejora en el estrés de retículo endoplasmático y la disfunción mitocondrial, que se asocia con una mayor expresión de chaperonas y mediadores antiinflamatorios y antioxidantes. En conjunto, estos resultados arrojan luz sobre los potenciales mecanismos asociados al efecto protector de la pérdida de peso sobre el control metabólico y la homeostasis celular en la obesidad. Finalmente, el pinitol ha demostrado reducir la inflamación sistémica de bajo grado asociada a la obesidad, a través de mecanismos de regulación del estrés de retículo y la expresión de citoquinas proinflamatorias en el tejido adiposo subcutáneo de pacientes con obesidad, así como la inducción de la sirtuina 1 en los leucocitos, una molécula implicada en la desaceleración del envejecimiento celular con potencial efecto antiinflamatorio. Estos efectos apuntan al potencial del pinitol como tratamiento complementario para reducir las complicaciones metabólicas en la obesidad.