[en] A growing number of women are seeking to postpone motherhood due to the socio-economic changes experienced by our society, which in turn leads to a decrease in quality and quantity of present oocytes. Furthermore, there are two pathologies affecting young women, which result in low ovarian reserve at a young age: poor ovarian response (POR), y premature ovarian insufficiency (POI). POR and POI women are a challenge for reproductive practitioners, as many ovarian stimulation (COS) protocols have been tested, but none of them has been proved to be successful, due to the absence of stimulable antral follicles, and for most, the only practical option is egg/embryo donation. New techniques have arisen based on the theory of dormant primordial follicles present in POR, POI and even postmenopausal women. The objective is to rescue these follicles to growth by providing an adequate ovarian niche. Our group developed an experimental study using a chemotherapy-induced POR and POI mice models to test this hypothesis by bone marrow derived stem cells (BMDSC) transplant. Our results showed that BMDSC were able to increase number of antral follicles, ovulation rate and cumulative pregnancy rate by promoting ovarian stroma vascularization, cell proliferation, and reducing apoptosis (1). These results were also validated in human ovarian tissue xenografted in to immunodeficient mice. These promising results, all together with studies developed by other researchers, suggested that BMDSC therapies could be an alternative to increase the reproductive potential in POR and POI women. Thus, we developed a pilot study to evaluate effects of ovarian transplantation of BMDSC in 20 POR women (ASCOT, autologous stem cell ovarian transplantation). Ovarian reserve biomarkers increased in 74% of patients (AMH and antral follicular count (AFC), showing a positive correlation with the rise in plasmatic soluble factors (FGF-2 y THSP-1). Eighteen patients underwent COS cycles, obtaining 57 MII oocytes, 40 embryos, and 3 live births. Then, we decided to carry out a second phase study with POI patients to test ASCOT but also applying a less invasive technique in a second study arm; cells were mobilized into peripheral blood after G-CSF treatment, but no apheresis or infusion was carried out in this study arm. Nonetheless, this second study has not been yet completed as a consequence to SARS-CoV2 global pandemic, and 10 patients have been recruited till now. After an interim analysis, ovarian reserve markers have improved, with a raise in AFC in 7 patients, increase in AMH in 3 patients, and improvement of both parameters in 30% of women. Also, 6 patients suffered a decrease in FSH levels, and 40% reported menses return during the follow-up. Two patients continued having regular menses after the end of the follow-up. Up to six patients started COS cycles, obtaining a total of 4 MII oocytes, 2 embryos (1 from ASCOT arm, and 1 from mobilization arm), and one ongoing pregnancy (from ASCOT arm). In conclusion, the results from these investigations suggest that BMDSC therapies could be a future alternative to increase the reproductive potential in both POR and POI patients.

[es] Como consecuencia del retraso de la maternidad a causa de las tendencias sociales actuales, existe una disminución de la calidad y cantidad de ovocitos disponibles. Al problema fisiológico de la edad materna avanzada, se suman dos patologías, que asocian una baja reserva ovárica, en pacientes jóvenes: baja respuesta ovárica (del inglés, poor ovarian response, o POR), e insuficiencia ovárica prematura(del inglés, premature ovarian insufficiency o POI). Numerosos protocolos de estimulación ovárica han sido desarrollados, sin ser efectivos, siendo en la mayoría de los casos, la única opción para estas pacientes la donación de ovocitos/embriones. Varios trabajos de investigación han descrito la presencia de folículos primordiales en pacientes POR, POI y mujeres postmenopáusicas. El objetivo sería rescatar estos folículos, tras regenerar el nicho ovárico. Nuestro grupo de investigación, desarrolló un estudio experimental en modelo animal, en donde se demostró que, en ratones con POR y POI inducido por quimioterapia, el trasplante de células madre derivadas de médula ósea (bone marrow derived stem cells, BMDSC) producía un aumento del número de folículos antrales (AFC), tasa de ovulación, vascularización y proliferación del estroma ovárico, reduciendo la apoptosis(1). Estos estudios fueron validados en tejido ovárico humano xenotrasplantado en ratones inmunodeficientes. Tras estudios realizados por otros grupos de investigación, y nuestros resultados en modelo animal, consideramos que las terapias basadas en BMDSC podrían ser una alternativa para incrementar el potencial reproductivo de pacientes POR y POI. Realizamos un estudio piloto para evaluar los efectos tras el trasplante en la arteria ovárica de BMDSC en 20 POR (ASCOT,"autologous stem cell ovarian transplant"). Se evidenció un incremento de la reserva ovárica en 74% de las pacientes (AMH y AFC), con una correlación positiva entre los factores solubles FGF-2 y THSP-1 y el aumento de la reserva ovárica. Dieciocho pacientes realizaron ciclos de FIV, obteniendo 57 ovocitos MII, 40 embriones, 6 gestaciones, y 3 recién nacidos vivos. En segundo lugar, decidimos realizar una segunda fase del estudio ASCOT con pacientes POI. En este caso además se incluyo un segundo brazo de estudio empleando una técnica menos invasiva. En esta 2ª rama del estudio (movilización), las células madre se movilizaban desde médula ósea a sangre periférica, sin aféresis e infusión celular posterior. Esta fase del estudio, no ha podido ser finalizada como consecuencia de la pandemia global por el SARS-CoV2 (10 pacientes reclutadas hasta la fecha). En un análisis interino, se ha evidenciado una mejoría de parámetros de la reserva ovárica, con un incremento del recuento de AFC en 7 pacientes, de los niveles séricos de AMH en 3 pacientes, y una mejoría de ambos marcadores en un 30%. Seis pacientes sufrieron un descenso de los niveles de FSH y un 40% refirieron un retorno de la menstruación a lo largo del seguimiento. Tras finalizar el seguimiento, 2 pacientes presentaron menstruaciones regulares. Tras el tratamiento con BMDSC, 6 pacientes iniciaron ciclos de FIV (2 de la rama movilización y 4 de la rama ASCOT), obteniendo 4 ovocitos MII, 2 embriones (1 de cada rama del estudio), y logrando una gestación evolutiva (de la rama ASCOT). En conclusión, los resultados obtenidos en estos trabajos sugieren que las terapias basadas en BMDSC podrían ser una alternativa futura para incrementar el potencial reproductivo en pacientes POR y POI.