[en] Background. 25(OH)-vitamin D [25(OH)D] levels are the best indicator of vitamin D stores and its deficiency is very common in patients with chronic kidney disease (CKD). Beyond its calciotropic function as a substrate for synthesis of 1,25(OH)2-vitamin D in the kidney, 25(OH)D deficiency has been linked with higher prevalence of cardiovascular disease, cancer and diabetes mellitus. Moreover, vitamin D supplementation has been associated with better survival in the general population. Nevertheless, the independent predictor value of 25(OH) deficiency in the morbility and mortality of CKD patients needs to be established in prospective studies designed for this population. Similarly, we need controlled trials to confirm that the described relationship between 25(OH)D levels and the occurrence of renal and cardiovascular events is truly causal. Objectives. The aims of this thesis were: (1) To analyze the relationship between vitamin D levels on cardiovascular risk factors, vascular calcification, and survival in patients with CKD ; ( 2) to assess the relationship between vitamin D levels and markers of CKD progression; and (3 ) to analyze the effect of native vitamin D supplementation on bone-related parameters, vascular calcification, and markers for cardiovascular disease and renal progression in CKD patients. Methods. We perform three types of studies : (1) Two cross-sectional studies of 634 and 722 patients with stages 3-5 CKD not on dialysis, respectively, where 25(OH)D levels were correlated with renal progression parameters and cardiovascular risk factors, including proteinuria and vascular calcification; (2) a prospective, 3-year follow-up, observational study of 470 non-dialysis CKD 3-5 patients, which analyzed the ability of vitamin D deficiency to predict death, cardiovascular events and renal progression in this population; and (3) an interventional, controlled trial of 101 patients, that quantified the effect of vitamin D supplementation on markers of renal progression, cardiovascular dysfunction and bone-mineral metabolism in patients with CKD. Results. Vitamin D deficiency was highly prevalent in CKD patients, rising to up to 80% of patients. Low 25(OH)D levels were related to high prevalence of cardiovascular disease (chronic heart failure and peripheral vascular disease) and cardiovascular and renal progression risk factors (ankle-brachial pressure index, diabetes mellitus, diabetic nephropathy and proteinuria). Our data did not demonstrate an association between 25(OH)D levels and vascular calcification. After multivariate analysis, 25(OH)D level < 20 ng/ml was independently associated with worse survival and higher renal progression. Despite the inherent limitations of an observational study, this data supported the potential role of vitamin D supplementation for this population. Vitamin D repletion with daily mild doses of cholecalciferol (600-800 IU/day) was effective to reduce albuminuria in patients with CKD 3-4 stage, with potential cardiovascular and renal long-term benefits for this population that should be tested in future vitamin D supplementation trials. Conclusions / Implications. In non-dialysis CKD patients, vitamin D levels were not only related to cardiovascular and renal progression risk factors, predicting survival and renal progression, but also were demonstrate to be one of the therapeutic targets to reduce albuminuria. These findings could lead to improve the long-term renal and cardiovascular prognosis of this population, whose life expectancy continues to be unacceptable.

[es] Introducción. Los niveles de 25(OH)-vitamina D [25(OH)D] son el mejor indicador de los depósitos de vitamina D del organismo y su déficit es muy frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Más allá de su función calciotrópica como sustrato para la formación renal de 1,25(OH)2 -vitamina D, el déficit de 25(OH)D se ha relacionado con mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular, cáncer y diabetes mellitus, y su suplementación se ha asociado a mejor supervivencia en población general. Sin embargo, el papel predictivo del déficit de 25(OH)D en la morbi-mortalidad de los pacientes con ERC necesita ser establecido en estudios prospectivos realizados en esta población. Del mismo modo, se precisan estudios controlados que confirmen que la relación descrita entre el déficit de 25(OH)D y la aparición de eventos renales y cardiovasculares no son sólo un epifenómeno, sino que presentan una relación de causalidad. Objetivos. Los objetivos de esta tesis fueron: (1) Analizar la relación de los niveles de vitamina D sobre marcadores de riesgo cardiovascular, calcificación vascular, y la supervivencia en pacientes con ERC; (2) analizar la relación de los niveles de vitamina D sobre marcadores de progresión de la ERC; y (3) analizar el efecto de la reposición de vitamina D nativa sobre marcadores del metabolismo óseo-mineral, calcificación vascular, función cardiovascular y de progresión renal en pacientes con ERC. Métodos. Realizamos tres tipos de estudios: (1) Dos estudios transversales de 634 y 722 pacientes, respectivamente, con ERC en estadíos 3-5 no en diálisis, donde se correlacionaron los niveles de 25(OH)D con parámetros de progresión renal y factores de riesgo cardiovascular, incluyendo proteinuria y calcificación vascular; (2) un estudio observacional prospectivo de 470 pacientes con ERC estadios 3-5 no en diálisis, seguidos durante 3 años, que analizó el poder predictivo independiente del déficit de vitamina D para la supervivencia y la aparición de eventos cardiovasculares y progresión renal en esta población; y (3) un ensayo de intervención de 101 pacientes, prospectivo y controlado, que analizó el efecto de la suplementación con vitamina D sobre marcadores de progresión renal, disfunción cardiovascular y metabolismo óseo-mineral en pacientes con ERC. Resultados. El déficit de vitamina D fue muy frecuente en los pacientes ERC, alcanzando a cerca del 80% de esta población. Niveles disminuidos de 25(OH)D se relacionaron con mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca y vasculopatía periférica) y con factores de riesgo cardiovascular y de progresión renal (índice tobillo-brazo disminuido, presencia de diabetes mellitus, nefropatía diabética y proteinuria). No encontramos relación de dicho déficit con la presencia calcificación vascular. Niveles de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml se asociaron de manera independiente con peor supervivencia y mayor progresión de la ERC tras ajustar por múltiples variables, lo que, con las limitaciones inherentes a un estudio observacional, apoya el potencial papel terapéutico de la suplementación con vitamina D en esta población. La reposición diaria con dosis moderadas de colecalciferol (600-800 UI/día) demostró ser eficaz para reducir la albuminuria en pacientes con ERC estadios 3-4, con potenciales beneficios cardiovasculares y renales a largo plazo para esta población, que deberán ser confirmados en futuros ensayos clínicos. Conclusiones. En pacientes con ERC no en diálisis, los niveles de vitamina D no sólo se relacionaron con marcadores de función cardiovascular y renal, prediciendo la supervivencia y la progresión renal, sino que además demostraron ser una diana terapéutica para disminuir la albuminuria, lo que podría mejorar el pronóstico renal a largo plazo y la supervivencia de esta población, cuyo pronóstico sigue siendo inaceptable.