[en] Curcumin shows a broad spectrum of activities of relevance in the treatment of Alzheimer's disease (AD); however, it is poorly absorbed and is also chemically and metabolically unstable, leading to a very low oral bioavailability. A small library of hybrid compounds designed as curcumin analogues and incorporating the key structural fragment of piperlongumine, a natural neuroinflammation inhibitor, were synthesized by a two-step route that combines a three-component reaction between primary amines, β-ketoesters and α-haloesters and a base-promoted acylation with cinnamoyl chlorides. These compounds were predicted to have good oral absorption and CNS permeation, had good scavenging properties in the in vitro DPPH experiment and in a cellular assay based on the oxidation of dichlorofluorescin to a fluorescent species. The compounds showed low toxicity in two cellular models, were potent inductors of the Nrf2-ARE phase II antioxidant response, inhibited PHF6 peptide aggregation, closely related to Tau protein aggregation and were active against the LPS-induced inflammatory response. They also afforded neuroprotection against an oxidative insult induced by inhibition of the mitochondrial respiratory chain with the rotenone-oligomycin A combination and against Tau hyperphosphorylation induced by the phosphatase inhibitor okadaic acid. This multitarget pharmacological profile is highly promising in the development of treatments for AD and provides a good hit structure for future optimization efforts.

[es] La curcumina muestra un amplio espectro de actividades de relevancia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA); sin embargo, se absorbe mal y también es química y metabólicamente inestable, lo que conduce a una biodisponibilidad oral muy baja. Se sintetizó una pequeña biblioteca de compuestos híbridos diseñados como análogos de la curcumina y que incorporan el fragmento estructural clave de la piperlongumina, un inhibidor natural de la neuroinflamación, mediante una ruta de dos pasos que combina una reacción de tres componentes entre aminas primarias, β-cetoésteres y α-haloésteres y una acilación promovida por bases con cloruros de cinamoilo. Se predijo que estos compuestos presentaban una buena absorción oral y permeabilidad al SNC, tenían buenas propiedades de barrido en el experimento in vitro con DPPH y en un ensayo celular basado en la oxidación de la diclorofluorescina a una especie fluorescente. Los compuestos mostraron una baja toxicidad en dos modelos celulares, fueron potentes inductores de la respuesta antioxidante de fase II Nrf2-ARE, inhibieron la agregación del péptido PHF6, estrechamente relacionado con la agregación de la proteína Tau y fueron activos contra la respuesta inflamatoria inducida por LPS. También proporcionaron neuroprotección frente a una agresión oxidativa inducida por la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial con la combinación rotenona-oligomicina A y frente a la hiperfosforilación de Tau inducida por el inhibidor de la fosfatasa ácido okadaico. Este perfil farmacológico multiobjetivo es muy prometedor en el desarrollo de tratamientos para la EA y proporciona una buena estructura de éxito para futuros esfuerzos de optimización.