[en] INTRODUCTION The COVID-19 pandemic, caused by the SARS-CoV-2 virus, represents one of the most profound global health crises in recent history. Identified in December 2019 in Wuhan, China, the virus rapidly spread across continents, overwhelming healthcare systems and creating unprecedented disruptions in public health, economic stability, and social norms. Declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) on March 11, 2020, COVID-19 has since affected over 770 million people worldwide, claiming nearly 7 million lives by December 2023. Beyond its devastating death toll, the pandemic revealed vulnerabilities in healthcare systems, reshaping clinical practices and research priorities in the field of critical care. The Early Stages of the Pandemic Initially, COVID-19 was primarily recognized as a respiratory disease, characterized by fever, dry cough, and difficulty breathing. Early reports described clusters of patients presenting with atypical pneumonia in Wuhan, linked to a seafood market. As cases surged globally, it became evident that the virus exhibited a wide spectrum of clinical manifestations, ranging from asymptomatic infections to severe multi-organ dysfunction. The disease's severity is disproportionately higher among elderly individuals and those with comorbidities such as hypertension, diabetes, and cardiovascular disease. The pandemic's rapid progression exposed significant gaps in public health preparedness, including shortages of personal protective equipment (PPE), ICU beds, and ventilators. These challenges necessitated an urgent re-evaluation of clinical protocols, particularly for managing critically ill patients requiring intensive care. Virology and Pathogenesis of SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 is a novel beta coronavirus with structural similarities to the viruses responsible for SARS (2003) and MERS (2012). Its defining characteristic is the spike protein, which facilitates entry into host cells by binding to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor. ACE2 receptors are expressed in multiple tissues, including the lungs, heart, kidneys, and central nervous system (CNS), contributing to the virus's ability to cause multi-organ involvement. After binding to ACE2, the virus enters host cells and hijacks their machinery for replication. This process triggers a robust immune response, including the release of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). In severe cases, this hyperinflammatory state leads to a cytokine storm, characterized by widespread endothelial damage, vascular leakage, and thrombogenesis. These mechanisms underlie many of the severe complications associated with COVID-19, including acute respiratory distress syndrome (ARDS), coagulopathies, and systemic organ failure. Multi-Organ and Neurological Complications Although SARS-CoV-2 primarily targets the respiratory system, its effects extend far beyond the lungs. ARDS, a hallmark complication in severe COVID-19 cases, is caused by diffuse alveolar damage, capillary leak, and pulmonary edema. Patients with ARDS often require prolonged mechanical ventilation, which introduces its own set of risks, including ventilator-associated pneumonia and neuromuscular weakness. The virus's impact on the cardiovascular and renal systems is also well-documented. Myocardial injury, arrhythmias, and acute kidney injury are common, particularly in critically ill patients. These complications result from a combination of direct viral effects, systemic inflammation, and microvascular thrombosis. Neurological manifestations, initially underappreciated, have emerged as critical features of severe COVID-19. Symptoms range from mild (headaches, dizziness) to severe (encephalopathy, cerebrovascular events, seizures). Delirium, a frequent and serious complication in ICU patients, has gained particular attention due to its prevalence and prognostic significance. Hypoactive delirium, characterized by lethargy and reduced responsiveness, is often underdiagnosed but associated with worse outcomes compared to hyperactive or mixed subtypes. Delirium in ICU Patients Delirium, defined as an acute disturbance in attention, awareness, and cognition, is a common complication in critically ill patients, affecting up to 80% of those who require mechanical ventilation. Its pathogenesis in COVID-19 involves multiple factors, including: • Direct Viral Effects: SARS-CoV-2 may invade the CNS through hematogenous spread or retrograde axonal transport via the olfactory nerve, causing neuroinflammation. • Hypoxemia: Reduced oxygen delivery to the brain exacerbates neuronal injury and dysfunction. • Systemic Inflammation: Elevated cytokine levels disrupt the blood-brain barrier, allowing inflammatory mediators to infiltrate the CNS. • Sedation Practices: Excessive sedation, often necessary for mechanical ventilation, impairs normal cognitive function and increases the risk of prolonged delirium. The consequences of delirium extend beyond the ICU. It is a significant predictor of increased mortality, prolonged hospital stays, and long-term cognitive impairment, collectively known as post-intensive care syndrome (PICS). Effective delirium management is therefore crucial for improving both short- and long-term outcomes in critically ill patients. Sedation Practices in ICU Management Sedation is a fundamental component of ICU care, particularly for patients requiring invasive mechanical ventilation. It facilitates patient-ventilator synchrony, reduces agitation, and alleviates discomfort during invasive procedures. However, the depth and duration of sedation have profound implications for patient outcomes. Deep sedation, typically defined by Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) scores of -4 to -5, is associated with delayed recovery, prolonged mechanical ventilation, and higher mortality rates. During the COVID-19 pandemic, sedation practices were heavily influenced by the need to minimize aerosol-generating procedures and maintain ventilator compliance. Resource limitations and the high volume of critically ill patients further complicated sedation management, leading to variability in practices across ICUs. While deep sedation was often employed as a pragmatic solution, its potential to exacerbate complications such as delirium necessitates careful re-evaluation. The Interplay Between Sedation, Delirium, and Mortality The relationship between sedation and delirium is complex and multifactorial. Excessive sedation disrupts neurotransmitter pathways, alters sleep-wake cycles, and impairs synaptic plasticity, increasing the risk of acute brain dysfunction. Conversely, delirium may necessitate deeper sedation to manage agitation and prevent self-extubation, creating a feedback loop that worsens neurological outcomes. This interplay underscores the need for balanced sedation protocols that prioritize patient safety while minimizing the risks of cognitive impairment. Objectives and Relevance of the Study This study aims to investigate the associations between sedation depth, delirium incidence, and 28-day mortality in critically ill COVID-19 patients. By analyzing data from 69 ICUs across 14 countries, it seeks to provide robust evidence on how sedation practices influence outcomes and the mediating role of delirium. 1. Primary Outcome: The primary objective was to determine the association between deep sedation levels (defined as RASS scores of -4 or -5, SAS scores of 2 or 1, or MAAS scores of 0 or 1) and mortality on day 28 of ICU admission. 2. Secondary Outcomes: Secondary objectives included assessing the association between delirium presence during ICU stay and mortality at day 28. Additionally, the study examined the potential protective effect of a one-point reduction in sedation level, investigating whether this adjustment could reduce 28-day mortality risk. The findings are intended to inform evidence-based protocols for sedation and delirium management, addressing critical gaps in ICU care during pandemics. Beyond its immediate implications for COVID-19, this research contributes to the broader field of critical care, offering insights applicable to other conditions requiring intensive care. The study's results have the potential to shape global guidelines, improve ICU practices, and enhance patient outcomes, particularly in resource-constrained settings. MATERIALS AND METHODS Study Design and Setting This study employed a multicenter, prospective cohort design to explore the associations between sedation depth, delirium incidence, and 28-day mortality in critically ill COVID-19 patients. Data were collected from 69 intensive care units (ICUs) across 14 countries, reflecting a diverse range of healthcare systems and practices. Participating centers were selected based on their ability to meet the inclusion criteria and contribute to a standardized data collection protocol. This diversity ensured the generalizability of the findings across different resource settings. The study was conducted between January 20 and April 28, 2020, during the early stages of the COVID-19 pandemic, when ICU capacities were strained, and clinical protocols were rapidly evolving. This context provided a unique opportunity to evaluate sedation and delirium practices under real-world pandemic conditions. Study Population The study targeted adult patients (≥18 years) admitted to the ICU with confirmed SARS-CoV-2 infection, diagnosed through reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Eligibility criteria required patients to have been admitted for severe respiratory failure or other complications necessitating ICU care. Exclusion criteria included: 1. Patients who were on palliative care or had pre-existing terminal illnesses unrelated to COVID-19. 2. Patients who died within 24 hours of ICU admission, as their outcomes were unlikely to reflect the influence of sedation or delirium. 3. Individuals discharged against medical advice or transferred out of the ICU for non-medical reasons. A total of 4,530 patients were initially screened, of which 2,088 met the inclusion criteria and were enrolled in the study. This careful selection process minimized confounding factors and ensured the reliability of the findings. Data Collection Procedures Data were collected prospectively using a standardized electronic case report form (eCRF) developed specifically for this study. The eCRF included modules for patient demographics, comorbidities, sedation practices, delirium assessments, and clinical outcomes. ICU staff received detailed training on the data collection protocol to ensure consistency and accuracy. Key variables included: • Demographic and Baseline Data: Age, sex, body mass index (BMI), and pre-existing conditions such as hypertension, diabetes, and cardiovascular diseases. • Sedation Practices: Type and dosage of sedative agents, daily RASS scores, and duration of sedation. • Delirium Assessments: Presence and subtype of delirium, assessed daily using the Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) and the Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). • Clinical Outcomes: Primary endpoint (28-day mortality) and secondary endpoints (ICU length of stay, ventilator-free days, and coma-free days). Sedation Depth and Monitoring Sedation depth was evaluated daily using the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS), a validated tool widely used in ICU settings. Deep sedation was defined as RASS scores of -4 to -5, indicating unresponsiveness to verbal stimuli. Sedative agents were categorized into benzodiazepines, propofol, dexmedetomidine, and others. The choice of sedative was recorded along with any adjustments made during the ICU stay. To ensure reliability, sedation depth assessments were performed by trained ICU staff at predefined intervals, typically every 4 hours or as clinically indicated. Delirium Assessment and Classification Delirium was assessed using two validated tools: 1. CAM-ICU: A bedside tool designed to detect acute cognitive changes and attention deficits. It provides a binary (positive/negative) outcome for delirium presence. 2. ICDSC: A more detailed checklist scoring system that quantifies delirium severity and classifies it into subtypes (hyperactive, hypoactive, or mixed). Delirium assessments were conducted daily by trained nurses or physicians. For consistency, standardized training sessions were provided to all assessors before the study's initiation. Statistical Analysis The study employed a robust statistical framework to evaluate the relationships between sedation depth, delirium, and patient outcomes: 1. Descriptive Statistics: Summaries of baseline characteristics, sedation practices, and delirium incidence were presented using means, medians, and interquartile ranges (IQRs) for continuous variables, and proportions for categorical variables. 2. Inferential Analysis: o Hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated using Cox proportional hazards models to assess the impact of sedation depth and delirium on 28-day mortality. o Multivariable models adjusted for potential confounders, including age, comorbidities, severity of illness (SAPS II scores), and use of vasopressors. 3. Subgroup Analyses: Stratified analyses were conducted based on age groups, sedative type, and delirium subtypes to explore differential impacts. 4. Interaction Terms: These were included in the models to examine whether the effects of sedation depth varied by delirium presence. Analyses were performed using R statistical software (version 4.0), with a significance threshold set at p < 0.05. Ethical Considerations The study adhered to the ethical principles outlined in the Declaration of Helsinki and was approved by the institutional review boards (IRBs) or ethics committees of all participating centers. Informed consent was obtained from patients or their legal representatives when possible. In cases where consent could not be obtained due to the patient's condition, a waiver of consent was approved by the respective IRB. Data privacy was strictly maintained, with all patient information anonymized before analysis. The centralized eCRF ensured secure data handling and compliance with international data protection standards. Challenges and Limitations Conducting this study during the COVID-19 pandemic posed several logistical and methodological challenges: 1. Resource Constraints: Overwhelmed ICUs and limited staffing affected the consistency of data collection in some centers. 2. Rapidly Changing Protocols: The dynamic nature of pandemic guidelines necessitated flexibility in study protocols, potentially introducing variability. 3. Generalizability: While the multicenter design enhanced the study's applicability, differences in regional practices and resources may limit the uniformity of findings. Efforts were made to mitigate these challenges through centralized training, rigorous quality control measures, and frequent communication with participating centers RESULTS Patient Demographics and Baseline Characteristics The study included 2,088 critically ill COVID-19 patients admitted to 69 ICUs across 14 countries. The median age of the patients was 64 years (IQR 54–71), with 48% of patients aged over 65 years, reflecting the increased severity of COVID-19 in older populations. Male patients comprised 62% of the cohort, consistent with previous reports showing higher susceptibility and worse outcomes in men, potentially linked to differences in immune responses and comorbidity prevalence. The burden of comorbidities in this population was substantial. Hypertension was the most prevalent (67%), followed by diabetes mellitus (42%) and cardiovascular disease (35%). Chronic kidney disease and obesity were also notable contributors, highlighting the interplay between these conditions and the systemic complications of COVID-19. The median Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) was 40 (IQR 30–53), underscoring the severity of illness upon ICU admission. At the time of admission, 66.9% of patients required invasive mechanical ventilation due to severe hypoxemia or respiratory distress. Non-invasive ventilation was used in 20.3%, while high-flow nasal cannula therapy was provided to 12.8%. Additionally, 23% of the cohort required vasopressor support due to hemodynamic instability, indicating multi-organ involvement. Sedation Practices Sedation was a cornerstone of management for the majority of patients in this study, given the high prevalence of mechanical ventilation. Sedation depth was assessed daily using the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). Deep sedation, defined as RASS scores of -4 to -5, was prevalent in 74.3% of patients during their ICU stay, with a median duration of 4 days (IQR 2–7). The choice of sedative agents varied across participating centers, influenced by local protocols and resource availability. Benzodiazepines were the most commonly used sedatives, administered in 48% of cases, reflecting their accessibility and historical preference in ICU settings. Propofol, a short-acting sedative, was used in 34% of patients, particularly in high-resource settings. Dexmedetomidine, known for its sedative and analgesic properties with minimal respiratory depression, was used in 14% of cases, primarily in centers with advanced critical care resources. Delirium Incidence and Subtypes Delirium, a hallmark of acute brain dysfunction, was documented in 54.9% of the cohort. The median duration of delirium was 3 days (IQR 2–6). Delirium subtypes were classified as follows: • Hypoactive Delirium: Representing 44% of cases, characterized by lethargy, reduced responsiveness, and minimal interaction. This subtype was challenging to detect and often underdiagnosed. • Mixed Delirium: The most common subtype, observed in 54% of cases, involved alternating periods of hypoactive and hyperactive states. • Hyperactive Delirium: The least frequent, accounting for 1.6% of cases, manifested as agitation and psychomotor hyperactivity, often requiring immediate intervention. Patients who experienced delirium were more likely to have been exposed to prolonged deep sedation (HR 1.92, 95% CI 1.50–2.46, p < 0.001). The use of benzodiazepines was particularly associated with delirium (HR 2.31, 95% CI 1.78–3.00, p < 0.001), whereas dexmedetomidine demonstrated a protective effect, reducing the incidence and duration of delirium. Mortality Outcomes The primary outcome, 28-day mortality, was observed in 28.8% of the cohort. The mortality rate was significantly higher among patients exposed to deep sedation (RASS -4,-5) (HR 9.418, 95% CI 6.396–13.869, p < 0.001) compared to those managed with lighter sedation. Delirium also emerged as an independent predictor of mortality, with an HR of 1.41 (95% CI 1.086–1.859, p = 0.01). Among delirium subtypes, hypoactive delirium was particularly associated with increased mortality (HR 2.066, 95% CI 1.444–2.955, p < 0.001), emphasizing its prognostic significance. It was proved the protective effect against mortality at day 28 of a one-point reduction in sedation level, with a reduction in mortality when sedation was reduced by one point on the RASS scale (HR 0.89 (CI 0.838-0.950) with a p 0.000). ICU Length of Stay The median ICU length of stay was 12 days (IQR 8–21), with survivors experiencing shorter stays (median 9 days, IQR 7–15) compared to non-survivors (median 17 days, IQR 12–27). Prolonged ICU stays were correlated with deeper sedation levels and extended durations of mechanical ventilation. Lighter sedation regimens were associated with earlier extubation and reduced ICU dependency. Days Alive and Free of Mechanical Ventilation Patients achieved a median of 5.0 days (IQR 0.0–14.0) alive and free of mechanical ventilation within the first 28 days of ICU admission. Lighter sedation (RASS scores closer to -2 or -3) was significantly associated with more ventilator-free days compared to deep sedation. This finding aligns with the hypothesis that reducing sedation depth facilitates respiratory recovery and decreases the likelihood of ventilator-associated complications. Subgroup Analyses Detailed subgroup analyses provided further insights: • Age Stratification: Older patients (>70 years) exhibited higher mortality rates and longer durations of delirium. This age group was also more susceptible to sedation-related complications, underscoring the need for individualized care. • Sedative Regimens: Benzodiazepine-based sedation was associated with a 32% increase in delirium duration compared to dexmedetomidine. Dexmedetomidine was linked to shorter delirium episodes, fewer days of mechanical ventilation, and improved survival rates. Coma-free days and discharge rates Secondary analyses focused on factors influencing coma-free days and discharge rates: • Patients with lighter sedation were more likely to be discharged alive within 28 days. • Deep sedation was independently associated with increased ICU length of stay and delayed recovery, even after controlling for confounding variables such as illness severity and comorbidities. Regional Variability in Practices The study highlighted notable regional differences in sedation practices and outcomes: • ICUs in high-resource settings were more likely to implement evidence-based protocols, leading to better overall outcomes. • Resource-limited settings, constrained by medication availability and staffing shortages, demonstrated higher reliance on benzodiazepines and greater variability in sedation depth, contributing to higher mortality and prolonged ICU stays. Trends Observed During the Pandemic The COVID-19 pandemic created unique challenges for ICU care, including resource constraints, overwhelmed healthcare systems, and rapidly evolving clinical guidelines. These factors influenced sedation practices, often necessitating deeper sedation to ensure ventilatory compliance. However, the findings of this study underscore the need to balance immediate clinical requirements with long-term outcomes, advocating for adaptable sedation strategies during future health crises. DISCUSSION Summary of Key Findings This study elucidates the significant relationships between sedation depth, delirium, and mortality in critically ill COVID-19 patients. Deep sedation, defined by RASS scores of -4 to -5, was strongly associated with an increased risk of 28-day mortality. Additionally, patients experiencing delirium, especially the hypoactive subtype, demonstrated worse outcomes, including prolonged ICU stays and higher mortality rates. These findings not only align with existing critical care literature but also shed light on the unique challenges posed by COVID-19 in ICU settings. Mechanisms Linking Sedation, Delirium, and Poor Outcomes The interplay between sedation and delirium is rooted in their shared physiological pathways and clinical implications. Sedatives modulate GABAergic and dopaminergic pathways, which are central to maintaining wakefulness and cognitive function. Excessive sedation disrupts these pathways, leading to a reduced arousal threshold, impaired synaptic activity, and heightened risk of acute brain dysfunction. In the context of COVID-19, systemic inflammation plays an exacerbating role. Cytokines such as IL-6 and TNF-α, elevated in severe cases, penetrate the blood-brain barrier, triggering neuroinflammation and microglial activation. Deep sedation may amplify these effects by impairing ventilatory drive and exacerbating hypoxemia, which further damages neuronal tissue. Together, these mechanisms create a feedback loop where sedation deepens neurological impairment, increasing susceptibility to delirium and prolonging recovery. Clinical Implications for Sedation Practices The findings underscore the need to reassess sedation protocols in critically ill patients. Deep sedation, although necessary in specific scenarios such as ARDS management, should be carefully titrated to avoid unintended complications. Key recommendations include: 1. Dynamic Sedation Adjustment: Protocols emphasizing regular sedation assessment and interruption can help maintain optimal levels. For example, daily sedation vacations, paired with spontaneous breathing trials, can reduce ventilator dependence and mitigate delirium risk. 2. Non-Benzo Sedatives: Benzodiazepines, frequently associated with prolonged delirium episodes, should be replaced with alternatives such as dexmedetomidine or propofol where feasible. Dexmedetomidine, in particular, offers neuroprotective benefits and minimal respiratory depression. 3. Personalized Sedation Approaches: Sedation regimens should be individualized based on patient factors such as age, comorbidities, and baseline cognitive function. For instance, elderly patients or those with pre-existing dementia require lighter sedation and closer monitoring due to their increased vulnerability. Delirium as a Critical Prognostic Indicator Delirium is a well-established marker of poor prognosis in ICU settings, and this study reinforces its significance in the context of COVID-19. Hypoactive delirium, in particular, emerged as an independent predictor of mortality, underscoring the need for enhanced detection and intervention strategies. While hyperactive delirium presents overt symptoms such as agitation, hypoactive delirium is often characterized by subtle changes, such as lethargy or reduced interaction, leading to underdiagnosis in busy ICU environments. To improve outcomes, routine use of validated tools like the CAM-ICU and ICDSC is essential. Additionally, integrating non-pharmacological interventions—such as maintaining sleep-wake cycles, minimizing nighttime disturbances, and promoting early mobility—can significantly reduce delirium incidence and severity. Resource Variability and its Impact on Sedation Practices This study revealed significant regional variability in sedation practices, influenced by resource availability and clinical culture. ICUs in high-resource settings were more likely to employ sedation strategies aligned with evidence-based guidelines, such as the use of dexmedetomidine and protocolized sedation. Conversely, resource-limited settings relied heavily on benzodiazepines due to cost constraints and limited availability of alternative agents. Addressing these disparities requires global collaboration. Initiatives such as pooled procurement of critical care drugs and subsidized training programs for healthcare workers in low- and middle-income countries could help bridge this gap. Furthermore, international guidelines should emphasize adaptable frameworks that allow resource-constrained ICUs to implement best practices within their limitations. Advancing Delirium Detection and Management Delirium remains underrecognized, particularly in its hypoactive form. Technological advancements offer promising solutions. For instance, artificial intelligence (AI)-driven tools capable of analyzing patient data in real-time could revolutionize delirium detection. These tools could incorporate physiological markers such as heart rate variability, EEG patterns, and oxygen saturation trends to identify early signs of brain dysfunction. Beyond detection, targeted interventions are critical. Family involvement, even through virtual means during restricted visitation periods, has shown to reduce stress and improve cognitive outcomes in ICU patients. Similarly, cognitive stimulation therapies, when integrated into daily ICU routines, can enhance neurological recovery and shorten delirium duration. Implications for Global ICU Protocols The COVID-19 pandemic has highlighted the need for standardized ICU protocols that prioritize patient safety while accommodating the challenges of resource variability. Protocols should incorporate evidence-based practices, such as lighter sedation targets and delirium prevention bundles like the ABCDEF framework. This bundle emphasizes Assessment, Breathing trials, Choice of sedation, Delirium monitoring, Early mobilization, and Family engagement as core elements of ICU care. During pandemics, flexible protocols tailored to crisis conditions are essential. For instance, simplified delirium screening tools or modified sedation regimens may be necessary when healthcare systems are overwhelmed. By documenting the successes and challenges faced during COVID-19, the critical care community can develop resilient frameworks for future global health emergencies. Future Research Directions Building on the insights provided by this study, several areas warrant further investigation: 1. Long-Term Impacts: Understanding the cognitive, emotional, and physical sequelae of delirium and deep sedation post-ICU discharge is crucial for developing comprehensive rehabilitation programs. 2. Biomarkers for Personalized Care: Identifying biomarkers predictive of sedation-related complications or delirium susceptibility could enable targeted interventions. 3. Innovative Sedatives: Exploring novel sedatives with fewer adverse effects, such as orexin receptor antagonists, may expand the options for safer ICU sedation. 4. Cost-Effectiveness Analysis: Comparative studies analyzing the cost-effectiveness of various sedation regimens could guide resource allocation, particularly in low-resource settings. Bridging the Gap Between Research and Practice While this study provides robust evidence of the risks associated with deep sedation and delirium, translating these findings into practice remains a challenge. Disseminating knowledge through professional organizations, such as the SCCM and ESICM, is critical for driving clinical change. Moreover, involving frontline healthcare workers in protocol development ensures practicality and fosters adherence. Regular feedback loops between researchers and clinicians can refine protocols and align them with evolving patient needs. Rehabilitation and Survivorship Finally, this study underscores the importance of long-term survivorship care. Post-intensive care syndrome (PICS), encompassing cognitive impairments, physical disabilities, and emotional distress, affects a significant proportion of ICU survivors. Establishing multidisciplinary post-ICU rehabilitation teams can enhance recovery trajectories, improving quality of life and reducing long-term healthcare costs. CONCLUSIONS • Acute brain dysfunction (ABD) encompasses delirium and coma. • ABD is more common in critically ill patients with SARS-CoV-2 than in those without SARS-CoV-2. • Both delirium and deep coma (RASS -4/-5) are associated with an increased mortality at day 28. • Among the three types of delirium, hypoactive delirium is the one associated with increased mortality. • Deep sedation (RASS -4/-5) is associated with higher mortality. • Decreasing sedation by one step within the RASS scale is a statistically significant protective factor against mortality.

[es] INTRODUCCIÓN La pandemia de COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, representa una de las crisis de salud global más profundas de la historia reciente. Identificado en diciembre de 2019 en Wuhan, China, el virus se propagó rápidamente por los continentes, saturando los sistemas de salud y causando interrupciones sin precedentes en la salud pública, la estabilidad económica y las normas sociales. Declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020, la COVID-19 ha afectado a más de 770 millones de personas en todo el mundo, cobrando casi 7 millones de vidas para diciembre de 2023. Más allá de su devastador saldo de muertes, la pandemia reveló vulnerabilidades en los sistemas de salud, reformando las prácticas clínicas y las prioridades de investigación en el ámbito de los cuidados críticos. Las primeras etapas de la pandemia Inicialmente, la COVID-19 fue reconocida principalmente como una enfermedad respiratoria, caracterizada por fiebre, tos seca y dificultad para respirar. Los primeros informes describían grupos de pacientes con neumonía atípica en Wuhan, vinculados a un mercado de mariscos. A medida que los casos aumentaban a nivel mundial, se hizo evidente que el virus presentaba un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que iban desde infecciones asintomáticas hasta disfunción multiorgánica grave. La gravedad de la enfermedad es desproporcionadamente mayor entre personas mayores y aquellas con comorbilidades como hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares. El rápido avance de la pandemia expuso importantes brechas en la preparación de la salud pública, incluyendo escasez de equipos de protección personal (EPP), camas de UCI y ventiladores. Estos desafíos requirieron una re-evaluación urgente de los protocolos clínicos, especialmente para el manejo de pacientes críticamente enfermos que requerían cuidados intensivos. Virología y Patogénesis del SARS-CoV-2 El SARS-CoV-2 es un betacoronavirus novedoso con similitudes estructurales a los virus responsables del SARS (2003) y MERS (2012). Su característica definitoria es la proteína espiga, que facilita la entrada en las células huésped al unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). Los receptores ECA2 están presentes en múltiples tejidos, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones y el sistema nervioso central (SNC), lo que contribuye a la capacidad del virus para provocar afectación multiorgánica. Tras unirse al receptor ECA2, el virus ingresa a las células huésped y utiliza su maquinaria para replicarse. Este proceso desencadena una respuesta inmune robusta, incluyendo la liberación de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). En casos graves, este estado de hiperinflamación lleva a una tormenta de citocinas, caracterizada por daño endotelial generalizado, fuga vascular y trombogénesis. Estos mecanismos explican muchas de las complicaciones severas asociadas con la COVID-19, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), coagulopatías y fallo sistémico multiorgánico. Complicaciones Multiorgánicas y Neurológicas Aunque el SARS-CoV-2 afecta principalmente el sistema respiratorio, sus efectos se extienden más allá de los pulmones. El SDRA, una complicación emblemática en casos graves de COVID-19, se debe a un daño alveolar difuso, fuga capilar y edema pulmonar. Los pacientes con SDRA a menudo requieren ventilación mecánica prolongada, lo que introduce su propio conjunto de riesgos, como neumonía asociada al ventilador y debilidad neuromuscular. El impacto del virus en los sistemas cardiovascular y renal también está bien documentado. Las lesiones miocárdicas, arritmias y lesiones renales agudas son comunes, particularmente en pacientes críticamente enfermos. Estas complicaciones resultan de una combinación de efectos virales directos, inflamación sistémica y trombosis microvascular. Las manifestaciones neurológicas, inicialmente subestimadas, han emergido como características críticas de la COVID-19 grave. Los síntomas van desde leves (cefaleas, mareos) hasta graves (encefalopatía, eventos cerebrovasculares, convulsiones). El delirio, una complicación frecuente y seria en pacientes de UCI, ha cobrado especial atención debido a su prevalencia y significancia pronóstica. El delirio hipoactiu, caracterizado por letargo y menor capacidad de respuesta, a menudo se subdiagnostica pero está asociado con peores resultados en comparación con los subtipos hiperactivos o mixtos. Delirio en Pacientes de UCI El delirio, definido como una alteración aguda de la atención, la conciencia y la cognición, es una complicación común en pacientes críticamente enfermos, afectando hasta el 80 % de aquellos que requieren ventilación mecánica. Su patogénesis en la COVID-19 involucra múltiples factores, incluyendo: • Efectos Virales Directos: El SARS-CoV-2 puede invadir el sistema nervioso central (SNC) mediante diseminación hematógena o transporte axonal retrógrado a través del nervio olfativo, causando neuroinflamación. • Hipoxemia: La reducción en el suministro de oxígeno al cerebro exacerba la lesión y disfunción neuronal. • Inflamación Sistémica: Los niveles elevados de citocinas alteran la barrera hematoencefálica, permitiendo la infiltración de mediadores inflamatorios en el SNC. • Prácticas de Sedación: La sedación excesiva, frecuentemente necesaria para la ventilación mecánica, afecta la función cognitiva normal y aumenta el riesgo de delirio prolongado. Las consecuencias del delirio se extienden más allá de la UCI. Es un predictor significativo de mayor mortalidad, estancias hospitalarias prolongadas y deterioro cognitivo a largo plazo, colectivamente conocido como síndrome post-cuidados intensivos (PICS, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, una gestión eficaz del delirio es crucial para mejorar tanto los resultados a corto como a largo plazo en pacientes críticamente enfermos. Prácticas de Sedación en el Manejo de la UCI La sedación es un componente fundamental del cuidado en UCI, particularmente para pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva. Facilita la sincronización paciente-ventilador, reduce la agitación y alivia el malestar durante procedimientos invasivos. Sin embargo, la profundidad y duración de la sedación tienen implicaciones significativas en los resultados del paciente. La sedación profunda, típicamente definida por puntuaciones de -4 a -5 en la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS, por sus siglas en inglés), está asociada con una recuperación retrasada, ventilación mecánica prolongada y tasas de mortalidad más altas. Durante la pandemia de COVID-19, las prácticas de sedación estuvieron fuertemente influenciadas por la necesidad de minimizar los procedimientos generadores de aerosoles y mantener la conformidad del ventilador. Las limitaciones de recursos y el alto volumen de pacientes críticamente enfermos complicaron aún más la gestión de la sedación, lo que llevó a una variabilidad en las prácticas entre las UCI. Aunque la sedación profunda se empleó a menudo como una solución pragmática, su potencial para exacerbar complicaciones como el delirio requiere una cuidadosa re-evaluación. La Interacción entre Sedación, Delirio y Mortalidad La relación entre la sedación y el delirio es compleja y multifactorial. La sedación excesiva interrumpe las vías de neurotransmisores, altera los ciclos de sueño-vigilia e impacta la plasticidad sináptica, aumentando el riesgo de disfunción cerebral aguda. Por otro lado, el delirio puede requerir una sedación más profunda para controlar la agitación y prevenir la autoextubación, creando un bucle de retroalimentación que empeora los resultados neurológicos. Esta interacción resalta la necesidad de protocolos de sedación equilibrados que prioricen la seguridad del paciente al tiempo que minimicen los riesgos de deterioro cognitivo. Objetivos y Relevancia del Estudio Este estudio tiene como objetivo investigar las asociaciones entre la profundidad de la sedación, la incidencia de delirio y la mortalidad a los 28 días en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. Mediante el análisis de datos de 69 UCI en 14 países, busca proporcionar evidencia sólida sobre cómo las prácticas de sedación influyen en los resultados y el papel mediador del delirio. • Resultado Primario: Determinar la asociación entre los niveles de sedación profunda (definidos por puntuaciones RASS de -4 o -5, puntuaciones SAS de 2 o 1, o puntuaciones MAAS de 0 o 1) y la mortalidad al día 28 de la admisión en la UCI. • Resultados Secundarios: Evaluar la asociación entre la presencia de delirio durante la estancia en la UCI y la mortalidad al día 28. Además, examinar el posible efecto protector de una reducción de un punto en el nivel de sedación, investigando si este ajuste podría disminuir el riesgo de mortalidad a los 28 días. Los hallazgos están destinados a informar protocolos basados en evidencia para la gestión de la sedación y el delirio, abordando brechas críticas en los cuidados de UCI durante pandemias. Más allá de sus implicaciones inmediatas para la COVID-19, esta investigación contribuye al campo más amplio de los cuidados críticos, ofreciendo conocimientos aplicables a otras condiciones que requieren cuidados intensivos. Los resultados del estudio tienen el potencial de moldear directrices globales, mejorar las prácticas de UCI y optimizar los resultados de los pacientes, particularmente en entornos con recursos limitados. MATERIALES Y MÉTODOS Diseño y Configuración del Estudio Este estudio utilizó un diseño de cohorte prospectiva multicéntrica para explorar las asociaciones entre la profundidad de la sedación, la incidencia de delirio y la mortalidad a los 28 días en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. Los datos se recopilaron de 69 unidades de cuidados intensivos (UCI) en 14 países, reflejando una amplia variedad de sistemas de salud y prácticas. Los centros participantes fueron seleccionados en función de su capacidad para cumplir con los criterios de inclusión y contribuir a un protocolo estandarizado de recopilación de datos. Esta diversidad aseguró la generalización de los hallazgos en diferentes entornos de recursos. El estudio se llevó a cabo entre el 20 de enero y el 28 de abril de 2020, durante las primeras etapas de la pandemia de COVID-19, cuando las capacidades de las UCI estaban al límite y los protocolos clínicos evolucionaban rápidamente. Este contexto proporcionó una oportunidad única para evaluar las prácticas de sedación y delirio en condiciones reales de pandemia. Población del Estudio El estudio se dirigió a pacientes adultos (≥18 años) ingresados en la UCI con infección confirmada por SARS-CoV-2, diagnosticada mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR). Los criterios de elegibilidad requerían que los pacientes hubieran sido admitidos por insuficiencia respiratoria grave u otras complicaciones que necesitaran cuidados intensivos. Los criterios de exclusión incluyeron: • Pacientes bajo cuidados paliativos o con enfermedades terminales preexistentes no relacionadas con COVID-19. • Pacientes que fallecieron dentro de las 24 horas de la admisión en la UCI, ya que sus resultados probablemente no reflejarían la influencia de la sedación o el delirio. • Personas dadas de alta en contra del consejo médico o transferidas fuera de la UCI por razones no médicas. Un total de 4,530 pacientes fueron inicialmente seleccionados, de los cuales 2,088 cumplieron con los criterios de inclusión y fueron incluidos en el estudio. Este cuidadoso proceso de selección minimizó los factores de confusión y garantizó la fiabilidad de los hallazgos. Procedimientos de Recolección de Datos Los datos fueron recolectados de manera prospectiva utilizando un formulario de informe de casos electrónicos (eCRF) estandarizado, desarrollado específicamente para este estudio. El eCRF incluyó módulos para datos demográficos de los pacientes, comorbilidades, prácticas de sedación, evaluaciones de delirio y resultados clínicos. El personal de la UCI recibió capacitación detallada sobre el protocolo de recolección de datos para garantizar consistencia y precisión. Variables clave incluidas: 1. Datos demográficos y de referencia: Edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y condiciones preexistentes como hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares. 2. Prácticas de sedación: Tipo y dosis de agentes sedantes, puntuaciones diarias de RASS y duración de la sedación. 3. Evaluaciones de delirio: Presencia y subtipo de delirio, evaluado diariamente mediante el Método de Evaluación de Confusión para UCI (CAM-ICU) y la Lista de Verificación de Delirio en Cuidados Intensivos (ICDSC). 4. Resultados clínicos: Punto final primario (mortalidad a 28 días) y puntos finales secundarios (duración de estancia en la UCI, días libres de ventilación y días libres de coma). Evaluación de la Profundidad de Sedación y su Monitoreo La profundidad de la sedación fue evaluada diariamente utilizando la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS), una herramienta validada y ampliamente utilizada en entornos de UCI. La sedación profunda se definió como puntuaciones de RASS entre -4 y -5, indicando falta de respuesta a estímulos verbales. Los agentes sedantes fueron clasificados en benzodiazepinas, propofol, dexmedetomidina y otros. Se registró la elección del sedante junto con cualquier ajuste realizado durante la estancia en la UCI. Para garantizar la fiabilidad, las evaluaciones de la profundidad de la sedación fueron realizadas por personal capacitado de la UCI a intervalos predefinidos, típicamente cada 4 horas o según lo indicado clínicamente. Evaluación y Clasificación del Delirio El delirio fue evaluado utilizando dos herramientas validadas: 1. CAM-ICU: Una herramienta diseñada para detectar cambios cognitivos agudos y déficits de atención. Proporciona un resultado binario (positivo/negativo) para la presencia de delirio. 2. ICDSC: Una lista de verificación más detallada que cuantifica la gravedad del delirio y lo clasifica en subtipos (hiperactivo, hipoactivo o mixto). Las evaluaciones de delirio se realizaron diariamente por enfermeras o médicos capacitados. Para garantizar la consistencia, se proporcionaron sesiones de capacitación estandarizadas a todos los evaluadores antes del inicio del estudio. Análisis Estadístico El estudio empleó un marco estadístico robusto para evaluar las relaciones entre la profundidad de la sedación, el delirio y los resultados de los pacientes: 1. Estadísticas Descriptivas: Resúmenes de características basales, prácticas de sedación e incidencia de delirio presentados como medias, medianas y rangos intercuartílicos (IQR) para variables continuas, y proporciones para variables categóricas. 2. Análisis Inferencial: o Se calcularon razones de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95 % (IC) utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el impacto de la sedación profunda y el delirio en la mortalidad a 28 días. o Los modelos multivariables se ajustaron para posibles factores de confusión, incluidos edad, comorbilidades, gravedad de la enfermedad (puntuaciones SAPS II) y uso de vasopresores. 3. Análisis de Subgrupos: Estratificados por grupos de edad, tipo de sedante y subtipos de delirio para explorar impactos diferenciales. 4. Términos de Interacción: Incluidos en los modelos para examinar si los efectos de la sedación profunda variaban según la presencia de delirio. Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico R (versión 4.0), con un umbral de significancia establecido en p < 0.05. Consideraciones Éticas El estudio se adhirió a los principios éticos descritos en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités de revisión institucional (IRB) o comités de ética de todos los centros participantes. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes o sus representantes legales siempre que fue posible. En casos donde no se pudo obtener el consentimiento debido a la condición del paciente, se aprobó una exención de consentimiento por parte del IRB correspondiente. La privacidad de los datos se mantuvo estrictamente, con toda la información del paciente anonimizada antes del análisis. El eCRF centralizado garantizó el manejo seguro de los datos y el cumplimiento de los estándares internacionales de protección de datos. Desafíos y Limitaciones La realización de este estudio durante la pandemia de COVID-19 presentó varios desafíos logísticos y metodológicos: 1. Restricciones de Recursos: Las UCI saturadas y la escasez de personal afectaron la consistencia de la recolección de datos en algunos centros. 2. Protocolos Cambiantes: La naturaleza dinámica de las pautas pandémicas requirió flexibilidad en los protocolos del estudio, lo que pudo introducir variabilidad. 3. Generalización: Si bien el diseño multicéntrico mejoró la aplicabilidad del estudio, las diferencias en prácticas y recursos regionales pueden limitar la uniformidad de los hallazgos. Se implementaron medidas para mitigar estos desafíos mediante capacitación centralizada, rigurosas medidas de control de calidad y comunicación frecuente con los centros participantes. RESULTADOS Características Demográficas y Basales de los Pacientes El estudio incluyó a 2,088 pacientes críticamente enfermos con COVID-19 ingresados en 69 UCI de 14 países. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (IQR 54–71), y el 48 % tenía más de 65 años, reflejando la mayor gravedad de la COVID-19 en poblaciones mayores. Los pacientes masculinos representaron el 62 % de la cohorte, consistente con informes previos que muestran mayor susceptibilidad y peores resultados en hombres, posiblemente vinculados a diferencias en respuestas inmunes y prevalencia de comorbilidades. La carga de comorbilidades en esta población fue sustancial. La hipertensión fue la más prevalente (67 %), seguida de la diabetes mellitus (42 %) y las enfermedades cardiovasculares (35 %). También fueron notables la enfermedad renal crónica y la obesidad, destacando la interacción entre estas condiciones y las complicaciones sistémicas de la COVID-19. La mediana de la puntuación simplificada de fisiología aguda II (SAPS II) fue de 40 (IQR 30–53), subrayando la gravedad de la enfermedad al ingreso en la UCI. Al momento del ingreso, el 66.9 % de los pacientes requerían ventilación mecánica invasiva debido a hipoxemia severa o dificultad respiratoria. La ventilación no invasiva se utilizó en el 20.3 %, mientras que la terapia con cánula nasal de alto flujo se proporcionó al 12.8 %. Además, el 23 % de la cohorte requirió soporte con vasopresores debido a inestabilidad hemodinámica, indicando afectación multiorgánica. Prácticas de Sedación La sedación fue un pilar del manejo para la mayoría de los pacientes en este estudio, dada la alta prevalencia de ventilación mecánica. La profundidad de la sedación se evaluó diariamente utilizando la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS). La sedación profunda, definida como puntuaciones de RASS de -4 a -5, fue prevalente en el 74.3 % de los pacientes durante su estancia en la UCI, con una mediana de duración de 4 días (IQR 2–7). La elección de agentes sedantes varió entre los centros participantes, influenciada por protocolos locales y disponibilidad de recursos. Las benzodiazepinas fueron los sedantes más comúnmente utilizados, administrados en el 48 % de los casos, reflejando su accesibilidad y preferencia histórica en entornos de UCI. El propofol, un sedante de acción corta, se utilizó en el 34 % de los pacientes, particularmente en entornos con recursos elevados. La dexmedetomidina, conocida por sus propiedades sedantes y analgésicas con mínima depresión respiratoria, se empleó en el 14 % de los casos, principalmente en centros con recursos avanzados para cuidados críticos. Incidencia y Subtipos de Delirio El delirio, una característica distintiva de la disfunción cerebral aguda, se documentó en el 54.9 % de la cohorte. La mediana de duración del delirio fue de 3 días (IQR 2–6). Los subtipos de delirio se clasificaron como sigue: • Delirio Hipoactivo: Representando el 44 % de los casos, caracterizado por letargo, menor capacidad de respuesta e interacción mínima. Este subtipo fue difícil de detectar y a menudo subdiagnosticado. • Delirio Mixto: El subtipo más común, observado en el 54 % de los casos, involucró períodos alternados de estados hipoactivos e hiperactivos. • Delirio Hiperactivo: El menos frecuente, representando el 1.6 % de los casos, se manifestó con agitación e hiperactividad psicomotora, requiriendo frecuentemente intervención inmediata. Los pacientes que experimentaron delirio tenían más probabilidades de haber sido expuestos a sedación profunda prolongada (HR 1.92, IC 95 % 1.50–2.46, p < 0.001). El uso de benzodiazepinas estuvo particularmente asociado con el delirio (HR 2.31, IC 95 % 1.78–3.00, p < 0.001), mientras que la dexmedetomidina demostró un efecto protector, reduciendo la incidencia y duración del delirio. Resultados de Mortalidad El resultado primario, la mortalidad a los 28 días, se observó en el 28.8 % de la cohorte. La tasa de mortalidad fue significativamente mayor entre los pacientes expuestos a sedación profunda (RASS -4, -5) (HR 9.418, IC 95 % 6.396–13.869, p < 0.001) en comparación con aquellos manejados con sedación más ligera. El delirio también emergió como un predictor independiente de mortalidad, con un HR de 1.41 (IC 95 % 1.086–1.859, p = 0.01). Entre los subtipos de delirio, el delirio hipoactivo se asoció particularmente con una mayor mortalidad (HR 2.066, IC 95 % 1.444–2.955, p < 0.001), subrayando su importancia pronóstica. Se demostró un efecto protector significativo de una reducción de un punto en el nivel de sedación en la escala RASS, asociado con una disminución de la mortalidad (HR 0.89, IC 95 % 0.838–0.950, p < 0.000). Duración de la Estancia en la UCI La mediana de duración de la estancia en la UCI fue de 12 días (IQR 8–21). Los sobrevivientes experimentaron estancias más cortas (mediana de 9 días, IQR 7–15) en comparación con los no sobrevivientes (mediana de 17 días, IQR 12–27). Las estancias prolongadas en la UCI se correlacionaron con niveles más profundos de sedación y duraciones extendidas de ventilación mecánica. Los regímenes de sedación más ligeros estuvieron asociados con una extubación más temprana y una menor dependencia de la UCI. Días Libres de Ventilación Mecánica y con Vida Los pacientes lograron una mediana de 5.0 días (IQR 0.0–14.0) vivos y libres de ventilación mecánica dentro de los primeros 28 días desde la admisión en la UCI. La sedación más ligera (puntuaciones RASS más cercanas a -2 o -3) se asoció significativamente con más días libres de ventilador en comparación con la sedación profunda. Este hallazgo coincide con la hipótesis de que reducir la profundidad de la sedación facilita la recuperación respiratoria y disminuye la probabilidad de complicaciones asociadas con el ventilador. Análisis de Subgrupos Los análisis de subgrupos detallados proporcionaron información adicional: • Estratificación por Edad: Los pacientes mayores de 70 años presentaron tasas de mortalidad más altas y duraciones más largas de delirio. Este grupo etario también fue más susceptible a las complicaciones relacionadas con la sedación, subrayando la necesidad de cuidados individualizados. • Regímenes de Sedantes: La sedación basada en benzodiazepinas se asoció con un aumento del 32 % en la duración del delirio en comparación con la dexmedetomidina. La dexmedetomidina estuvo relacionada con episodios más cortos de delirio, menos días de ventilación mecánica y mejores tasas de supervivencia. Días Libres de Coma y Tasas de Alta Los análisis secundarios se centraron en factores que influyen en los días libres de coma y las tasas de alta: • Los pacientes con sedación más ligera tenían más probabilidades de ser dados de alta con vida dentro de los 28 días. • La sedación profunda se asoció de forma independiente con un aumento en la duración de la estancia en la UCI y una recuperación más lenta, incluso después de controlar variables de confusión como la gravedad de la enfermedad y las comorbilidades. Variabilidad Regional en las Prácticas El estudio destacó diferencias regionales notables en las prácticas de sedación y sus resultados: • Las UCI en entornos con mayores recursos tenían más probabilidades de implementar protocolos basados en evidencia, lo que resultó en mejores resultados generales. • Los entornos con recursos limitados, restringidos por la disponibilidad de medicamentos y la escasez de personal, mostraron una mayor dependencia de las benzodiazepinas y una mayor variabilidad en la profundidad de la sedación, contribuyendo a tasas de mortalidad más altas y estancias prolongadas en la UCI. Tendencias Observadas Durante la Pandemia La pandemia de COVID-19 creó desafíos únicos para los cuidados en UCI, incluidos las limitaciones de recursos, los sistemas de salud desbordados y las pautas clínicas en rápida evolución. Estos factores influyeron en las prácticas de sedación, a menudo requiriendo sedación más profunda para asegurar el cumplimiento ventilatorio. Sin embargo, los hallazgos de este estudio subrayan la necesidad de equilibrar los requerimientos clínicos inmediatos con los resultados a largo plazo, abogando por estrategias de sedación adaptables durante futuras crisis de salud. DISCUSIÓN Resumen de los Hallazgos Clave Este estudio esclarece las significativas relaciones entre la profundidad de la sedación, el delirio y la mortalidad en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. La sedación profunda, definida por puntuaciones RASS de -4 a -5, se asoció fuertemente con un mayor riesgo de mortalidad a los 28 días. Además, los pacientes que experimentaron delirio, especialmente delirio hipoactivo, mostraron peores resultados, incluidas estancias prolongadas en la UCI y tasas más altas de mortalidad. Estos hallazgos no solo se alinean con la literatura existente sobre cuidados críticos, sino que también arrojan luz sobre los desafíos únicos que plantea la COVID-19 en entornos de UCI. Mecanismos que Vinculan Sedación, Delirio y Resultados Adversos La interacción entre la sedación y el delirio se fundamenta en vías fisiológicas compartidas y sus implicaciones clínicas. Los sedantes modulan las vías GABAérgicas y dopaminérgicas, esenciales para mantener la vigilia y la función cognitiva. La sedación excesiva interrumpe estas vías, reduciendo el umbral de excitación, afectando la actividad sináptica y aumentando el riesgo de disfunción cerebral aguda. En el contexto de la COVID-19, la inflamación sistémica desempeña un papel exacerbador. Las citocinas como IL-6 y TNF-α, elevadas en casos graves, atraviesan la barrera hematoencefálica, desencadenando neuroinflamación y activación microglial. La sedación profunda puede amplificar estos efectos al afectar el impulso ventilatorio y exacerbar la hipoxemia, lo que daña aún más el tejido neuronal. En conjunto, estos mecanismos crean un ciclo en el que la sedación profundiza el deterioro neurológico, aumentando la susceptibilidad al delirio y prolongando la recuperación. Implicaciones Clínicas para las Prácticas de Sedación Los hallazgos subrayan la necesidad de reevaluar los protocolos de sedación en pacientes críticamente enfermos. Aunque la sedación profunda es necesaria en escenarios específicos como el manejo del SDRA, debe ser cuidadosamente ajustada para evitar complicaciones no deseadas. Las recomendaciones clave incluyen: 1. Ajuste Dinámico de la Sedación: Los protocolos que enfatizan evaluaciones regulares de la sedación y su interrupción pueden ayudar a mantener niveles óptimos. Por ejemplo, las pausas diarias de sedación, junto con pruebas de respiración espontánea, pueden reducir la dependencia del ventilador y mitigar el riesgo de delirio. 2. Uso de Sedantes No Benzodiacepínicos: Las benzodiazepinas, frecuentemente asociadas con episodios prolongados de delirio, deben ser reemplazadas por alternativas como la dexmedetomidina o el propofol cuando sea factible. La dexmedetomidina, en particular, ofrece beneficios neuroprotectores y mínima depresión respiratoria. 3. Enfoques de Sedación Personalizados: Los regímenes de sedación deben ser individualizados según factores como la edad, las comorbilidades y la función cognitiva basal del paciente. Por ejemplo, los pacientes de edad avanzada o con demencia preexistente requieren sedación más ligera y un monitoreo más cercano debido a su mayor vulnerabilidad. El Delirio como Indicador Pronóstico Crítico El delirio es un marcador bien establecido de mal pronóstico en entornos de UCI, y este estudio refuerza su importancia en el contexto de la COVID-19. El delirio hipoactivo, en particular, emergió como un predictor independiente de mortalidad, subrayando la necesidad de estrategias mejoradas de detección e intervención. Mientras que el delirio hiperactivo presenta síntomas evidentes como agitación, el delirio hipoactivo se caracteriza a menudo por cambios sutiles, como letargo o menor interacción, lo que lleva a un subdiagnóstico en entornos de UCI con alta carga de trabajo. Para mejorar los resultados, es esencial el uso rutinario de herramientas validadas como el CAM-ICU y el ICDSC. Además, la integración de intervenciones no farmacológicas, como el mantenimiento de ciclos de sueño-vigilia, la minimización de disturbios nocturnos y la promoción de movilidad temprana, puede reducir significativamente la incidencia y gravedad del delirio. Variabilidad de Recursos y su Impacto en las Prácticas de Sedación El estudio reveló una significativa variabilidad regional en las prácticas de sedación, influenciada por la disponibilidad de recursos y la cultura clínica. Las UCI en entornos con mayores recursos tenían más probabilidades de emplear estrategias de sedación alineadas con guías basadas en evidencia, como el uso de dexmedetomidina y sedación protocolizada. Por el contrario, los entornos con recursos limitados dependían en gran medida de las benzodiazepinas debido a restricciones de costo y disponibilidad limitada de agentes alternativos. Abordar estas disparidades requiere colaboración global. Iniciativas como la adquisición conjunta de medicamentos esenciales para cuidados críticos y programas de capacitación subvencionados para trabajadores de la salud en países de ingresos bajos y medianos podrían ayudar a cerrar esta brecha. Además, las guías internacionales deben enfatizar marcos adaptables que permitan a las UCI con recursos limitados implementar las mejores prácticas dentro de sus restricciones. Implicaciones para los Protocolos Globales de UCI La pandemia de COVID-19 ha resaltado la necesidad de protocolos estandarizados en las UCI que prioricen la seguridad del paciente al tiempo que enfrenten los desafíos de la variabilidad en los recursos. Los protocolos deben incorporar prácticas basadas en evidencia, como metas de sedación más ligera y paquetes de prevención de delirio, como el marco ABCDEF. Este marco enfatiza: 1. Evaluación (Assessment): Evaluación continua de la sedación y la analgesia. 2. Pruebas de Respiración (Breathing Trials): Pruebas diarias de respiración espontánea. 3. Elección de Sedación (Choice): Elección de agentes sedantes adecuados para minimizar efectos adversos. 4. Monitoreo del Delirio (Delirium Monitoring): Uso de herramientas validadas para la detección temprana de delirio. 5. Movilización Temprana (Early Mobility): Fomentar la actividad física y la movilización temprana. 6. Participación Familiar (Family Engagement): Implicación de la familia para mejorar el apoyo emocional y cognitivo. Durante pandemias, los protocolos flexibles adaptados a las condiciones de crisis son esenciales. Por ejemplo, herramientas simplificadas de detección de delirio o regímenes de sedación modificados pueden ser necesarios cuando los sistemas de salud están sobrecargados. Documentar los éxitos y desafíos enfrentados durante la COVID-19 permitirá a la comunidad de cuidados críticos desarrollar marcos resilientes para futuras emergencias sanitarias globales. Avances en la Detección y el Manejo del Delirio El delirio sigue estando infradiagnosticado, especialmente en su forma hipoactiva. Los avances tecnológicos ofrecen soluciones prometedoras. Por ejemplo, herramientas impulsadas por inteligencia artificial (IA) capaces de analizar datos de pacientes en tiempo real podrían revolucionar la detección del delirio. Estas herramientas podrían incorporar marcadores fisiológicos como la variabilidad de la frecuencia cardíaca, patrones de EEG y tendencias de saturación de oxígeno para identificar señales tempranas de disfunción cerebral. Además de la detección, son críticas las intervenciones dirigidas. La participación de la familia, incluso a través de medios virtuales durante períodos de visitas restringidas, ha demostrado reducir el estrés y mejorar los resultados cognitivos en pacientes de UCI. De manera similar, las terapias de estimulación cognitiva, cuando se integran en las rutinas diarias de la UCI, pueden mejorar la recuperación neurológica y acortar la duración del delirio. Direcciones Futuras de Investigación A partir de los conocimientos proporcionados por este estudio, varias áreas requieren investigación adicional: 1. Impactos a Largo Plazo: Comprender las secuelas cognitivas, emocionales y físicas del delirio y la sedación profunda después del alta de la UCI es crucial para desarrollar programas de rehabilitación integrales. 2. Biomarcadores para el Cuidado Personalizado: Identificar biomarcadores predictivos de complicaciones relacionadas con la sedación o la susceptibilidad al delirio podría habilitar intervenciones específicas. 3. Sedantes Innovadores: Explorar nuevos sedantes con menos efectos adversos, como antagonistas del receptor de orexina, podría ampliar las opciones para una sedación más segura en UCI. 4. Análisis de Rentabilidad: Estudios comparativos que analicen la rentabilidad de varios regímenes de sedación podrían guiar la asignación de recursos, particularmente en entornos de recursos limitados. Cerrando la Brecha entre Investigación y Práctica Aunque este estudio proporciona evidencia sólida de los riesgos asociados con la sedación profunda y el delirio, traducir estos hallazgos a la práctica sigue siendo un desafío. La difusión de conocimientos a través de organizaciones profesionales, como SCCM y ESICM, es crítica para impulsar el cambio clínico. Además, involucrar a los trabajadores de primera línea en el desarrollo de protocolos asegura practicidad y fomenta la adherencia. Los bucles regulares de retroalimentación entre investigadores y clínicos pueden refinar los protocolos y alinearlos con las necesidades evolutivas de los pacientes. Rehabilitación y Supervivencia Finalmente, este estudio subraya la importancia de los cuidados de supervivencia a largo plazo. El síndrome post-cuidados intensivos (PICS, por sus siglas en inglés), que abarca deterioros cognitivos, discapacidades físicas y angustia emocional, afecta a una proporción significativa de sobrevivientes de UCI. Establecer equipos multidisciplinarios de rehabilitación post-UCI puede mejorar las trayectorias de recuperación, optimizar la calidad de vida y reducir los costos de atención médica a largo plazo. CONCLUSIONES • La disfunción cerebral aguda (ABD), que incluye el delirio y el coma, es más común en pacientes críticamente enfermos con SARS-CoV-2 en comparación con aquellos sin el virus. • Tanto el delirio como el coma profundo (RASS -4/-5) están asociados con un aumento de la mortalidad al día 28. • Entre los tres tipos de delirio, el delirio hipoactivo es el más asociado con una mayor mortalidad. • La sedación profunda (RASS -4/-5) está vinculada con tasas de mortalidad más altas. • Reducir la sedación en un nivel dentro de la escala RASS constituye un factor protector estadísticamente significativo contra la mortalidad.