[en] Osteoporosis is one of the most common chronic conditions worldwide, characterised by weakening bones, making them fragile. This health condition increases risk of fractures, which can have a significant impact on health-related quality of life. Osteoporosis-related fractures can be prevented by treating the underlying bone fragility. Recently, sclerostin, a protein produced by bone cells, has been clinically investigated as a potential therapeutic drug target. Its inhibition has been shown to improve bone strength and reduce fracture risk. After being shown effective, a new medicine called romosozumab was approved for the treatment of severe osteoporosis in most parts of the world. However, some studies showed a potentially increased risk of myocardial infarction and stroke. In the absence of clear evidence between the association of sclerostin levels and cardiovascular risk, the use of genetic data can provide new insights on the long term effects of lowering sclerostin levels. Aligned with this framework, Mendelian randomisation (MR) analysis uses genetic data to assess the causal relation between an exposure and an outcome. In this project, we conducted a cis-MR analysis to study the causal effect of lowering sclerostin levels on cardiovascular outcomes. To do this, we used genome-wide association studies (GWAS), which associate mutations in the genome with traits, and the UK Biobank dataset. We meta-analysed three different cohorts to create the largest GWAS summary statistics of genetically predicted sclerostin levels, which included 49,568 European individual. We then conducted two different studies, which differ on the outcomes' data sources. In the first study (study 1), we used publicly available GWAS summary statistics of the outcomes. In the second study (study 2), we used patient-level data from UK Biobank dataset. In both studies we used bone mineral density and fracture risk as control outcomes to provide more reliability to our findings. Finally, we compared findings from both studies to ensure robustness of the results. Results from both studies confirm that 1-SD decrease of sclerostin levels is associated with higher bone density and a 75% reduction in fracture risk. However, we also found evidence that reduced sclerostin levels led to 50-70% excess of coronary artery disease risk, 30% to 80% increased risk of myocardial infarction, 50%-70% increased risk of type two diabetes, and worse cardiovascular biomarkers levels, including higher glucose, LDL cholesterol, apolipoprotein B and triglycerides, and decreased HDL cholesterol and lipoprotein (A). In this project, we provide genetic evidence of a causal association between reduced levels of sclerostin and improved bone health and fracture protection. However, our findings also suggest an increased risk of cardiovascular events and risk factors.

[es] La osteoporosis es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo. Se caracteriza por debilitar los huesos, haciéndolos frágiles, y provocar un gran aumento en el riesgo de fracturas. Todo esto provoca un gran impacto en la calidad de vida de las personas que sufren esta patología. Las fracturas relacionadas con la osteoporosis pueden prevenirse tratando la fragilidad ósea subyacente. Recientemente, se ha investigado la esclerostina, una proteína producida por las células óseas, como potencial objetivo de fármacos terapéuticos. Se ha demostrado que su inhibición mejora la salud ósea y también disminuye el riesgo de fractura. Tras comprobar su eficacia, en la mayoría de partes del mundo se aprobó romosozumab, una medicina para la osteoporosis severa que inhibía la esclerostina. Sin embargo, tras su aprobación, algunos estudios la relacionaron con el aumento de riesgo de miocardio e infarto. En ausencia de una clara respuesta sobre cuál es la asociación entre los niveles de esclerostina y el riesgo cardiovascular, el uso de datos genéticos puede proporcionar nuevos conocimientos sobre cuáles son los efectos a largo plazo de tener niveles bajos de esclerostina. El método estadístico Mendelian randomisation (MR) se encuentra dentro de este marco: utiliza datos genéticos para evaluar cuál es la asociación entre una causa y un efecto. En este proyecto, hemos realizado un análisis cis-MR para estudiar cuál es la relación entre niveles bajos de esclerostina y posibles eventos cardiovasculares. Para ello, hemos utilizado genome-wide association studies (GWAS), estudios en los que se asocian mutaciones en el genoma con enfermedades, y también hemos utilizado los datos de UK Biobank. Hemos meta-analizado tres cohortes diferentes para crear el mayor GWAS de niveles de esclerostina, donde hemos incluido a 49,568 individuos europeos. Después hemos realizado dos estudios que se diferencian en las fuentes de las que hemos extraído los eventos. En el primer estudio (estudio 1), hemos utilizado GWAS publicados. En el segundo estudio (estudio 2), hemos utilizado datos de pacientes extraídas de UK Biobank. En ambos estudios hemos estudiado cuál es el efecto de bajos niveles de esclerostina sobre la densidad ósea y el riesgo de fractura, para proporcionar más fiabilidad a los resultados. Los resultados en ambos estudios confirman la asociación entre niveles bajos de esclerostina con el aumento de la densidad ósea y la reducción del 75% del riesgo de fractura. Sin embargo, los resultados también sugieren una asociación entre los niveles bajos de esclerostina y un incremento del 50%-70% del riesgo de enfermedad de la arteria coronaria, un incremento del 30% al 80% del riesgo de infarto de miocardio, 50%-70% incremento del riesgo de diabetes tipo 2, aumento de la glucosa, colesterol LDL, apolipoproteína B, triglicéridos, y disminución del colesterol HDL y de la lipoproteína (a). Los resultados de este proyecto evidencian, a partir de utilizar datos genéticos, que niveles reducidos de esclerostina mejoran la salud de los huesos y reducen el riesgo de fractura, pero también aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y otros factores de riesgo.