[ca] Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionats, millora significativament els resultats dels pacients amb GIST. Tot i això, la majoria dels pacients eventualment progressen a aquestes teràpies a causa de l'expansió policlonal de subpoblacions que contenen mutacions de resistència secundària en KIT. Per tant, hi ha una necessitat clínica no coberta per desenvolupar noves estratègies terapèutiques als GIST resistents a TKI. La via de senyalització de PI3K/mTOR és fonamental en la biologia dels GIST durant tot el curs de la malaltia, inclosos els GIST resistents als inhibidors de la tirosina quinasa. No obstant això, la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST només ha demostrat un modest benefici clínic. Per tant, plantegem la hipòtesi que una avaluació imparcial de les adaptacions cel·lulars a la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST podria identificar vulnerabilitats que puguin ser explotades terapèuticament. Per això, utilitzem tres models clínicament representatius de GIST, dos sensibles a imatinib i un resistent a imatinib. En aquesta tesi primer demostrem que després de l'efecte antiproliferatiu esperat de PI3K/mTOR, la supressió disminueix amb el temps a causa de l'activació de la via JAK/STAT. A més, identifiquem dianes essencials a la via JAK/STAT i descobrim canvis transcriptòmics i proteòmics relacionats amb l'activació de la via JAK/STAT mediada per FGFR1 en resposta a la inhibició de PI3K/mTOR. Finalment, explorem estratègies de combinació per superar aquesta adaptació terapèutica i maximitzar l'activitat d'inhibició de la via de PI3K/mTOR a GIST.

[es] Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se basa en la señalización de KIT/PDGFRA para el crecimiento y la proliferación tumoral, y el uso de terapias dirigidas como tratamiento de primera línea contra estas cinasas como imatinib o los inhibidores de tirosina cinasas (TKI) relacionados, mejora significativamente los resultados de los pacientes con GIST. Sin embargo, la mayoría de los pacientes eventualmente progresan a estas terapias debido a la expansión policlonal de subpoblaciones que contienen mutaciones de resistencia secundaria en KIT. Por lo tanto, existe una necesidad clínica no cubierta para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en los GIST resistentes a TKI. La vía de señalización de PI3K/mTOR es fundamental en la biología de los GIST durante todo el curso de la enfermedad, incluidos los GIST resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa. Sin embargo, la inhibición terapéutica de la vía PI3K/mTOR en GIST solo ha demostrado un modesto beneficio clínico. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que una evaluación imparcial de las adaptaciones celulares a la inhibición terapéutica de la vía PI3K/mTOR en GIST podría identificar vulnerabilidades que puedan ser explotadas terapéuticamente. Para ello, utilizamos tres modelos clínicamente representativos de GIST, dos sensibles a imatinib y uno resistente a imatinib. En esta tesis, primero demostramos que después del efecto antiproliferativo esperado de PI3K/mTOR, la supresión disminuye con el tiempo debido a la activación de la vía JAK/STAT. Además, identificamos dianas esenciales en la vía JAK/STAT y descubrimos cambios transcriptómicos y proteómicos relacionados con la activación de la vía JAK/STAT mediada por FGFR1 en respuesta a la inhibición de PI3K/mTOR. Finalmente, exploramos estrategias de combinación para superar esta adaptación terapéutica y maximizar la actividad de inhibición de la vía de PI3K/mTOR en GIST.