[ca] La Interleuquina-6 (IL-6) és una citoquina pleiotròpica relacionada amb un gran nombre de funcions fisiològiques i que juga un paper crític en condicions inflamatòries agudes, com després d'un traumatisme cranioencefàlic (TC), i cròniques, com l'esclerosi múltiple. En un model de TC com és la criolesió de l'escorça frontoparietal, els ratolins deficients totals de Il6 (IL-6 KO) mostren una resposta inflamatòria compromesa en comparació als seus controls. D'altra banda, en l'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE), un dels models de ratolí d'esclerosi múltiple més utilitzat, els ratolins IL-6 KO són resistents. La IL-6 és produïda per múltiples cèl·lules perifèriques i del sistema nerviós central (SNC) com neurones, astròcits i microglia. No obstant, el paper específic de la IL-6 del SNC en els diferents contextos neuroinflamatoris és poc conegut. Per aquesta raó, hem generat ratolins deficients de Il6 astrocitària, neuronal i microglial després de creuar ratolins floxats de Il6 amb ratolins en els quals l'expressió de la recombinasa Cre està controlada pel promotor de la Proteïna àcida fibril·lar glial (Gfap-Cre), la Sinapsina-1 (Syn1-Cre) i el Receptor-1 de la quimioquina CX3C (Cx3cr1CreER), respectivament, per després criolesionar-los a l'escorça frontoparietal i/o inmunizar-los amb el fragment dels aminoàcids 35-55 de la glicoproteïna de mielina d'oligodendròcits (MOG35-55). Atès que el ratolí Cx3cr1CreER és un model induïble, tots els animals d'estudi van ser tractats amb tamoxifè i els diferents experiments es van iniciar a les 4 setmanes post-tamoxifè, assegurant així que la deficiència de Il6 fos específica de la microglia. A més, hem creat i validat un nou ratolí condicional reversible de IL6 (IL6-DIO-KO), que es caracteritza per la deficiència total de Il6 i per tenir la possibilitat de reactivar l'expressió de Il6 de manera Cre-dependent. En aquesta tesi, hem revertit l'expressió de la Il6 microglial en el nou ratolí deficient d'Il6 i estudiat el seu fenotip amb el model d'EAE. Els ratolins deficients de Il6 microglial criolesionats van mostrar el perfil transcripcional del còrtex frontoparietal dramàticament alterat a un dia post-lesió. No obstant això, aquests van tenir una resposta glial menys alterada als 3 i 6 dies post-lesió, suggerint que mecanismes compensatoris podrien estar presents. D'altra banda, la deficiència de Il6 en les diferents fonts cel·lulars del parènquima nerviós no van prevenir la inducció de l'EAE; tot i així, els resultats van revelar un efecte cèl·lula- i sexe-depenent. La deficiència de la Il6 astrocitària va reduir els símptomes clínics en femelles, mentre que una tendència es va observar en aquelles deficients de Il6 microglial durant el pic de la malaltia. No obstant això, la deficiència de la Il6 astrocitària i microglial no va afectar al curs clínic en mascles. A més, la deficiència de la Il6 neuronal no va alterar el desenvolupament de la malaltia ni en mascles ni en femelles. D'acord amb els resultats fenotípics, la resposta inflamatòria es va veure alterada per la deficiència de Il6 astrocitària i microglial, i no per la deficiència de Il6 neuronal. Tanmateix, l'expressió únicament de la Il6 microglial va ser suficient per iniciar alguns símptomes de paràlisis lleus i desencadenar una resposta inflamatòria contra el pèptid MOG33-55. En conjunt, els resultats obtinguts en aquesta tesi doctoral suggereixen que la IL-6 del SNC regula els processos neuroinflamatoris en resposta a la criolesió i a la immunització amb el pèptid MOG33-55 de manera cèl·lula-depenent. Per aquesta raó, l'estudi de la IL-6 secretada per les diferents fonts cel·lulars és essencial per comprendre la complexitat funcional de la IL-6.

[en] Interleukin-6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine involved in numerous physiological functions and it plays a critical role in acute, such as traumatic brain injury (TBI), and chronic inflammatory conditions, such as multiple sclerosis. In a mouse model of TBI such as cryolesion of the frontoparietal cortex, total Il6-deficient mice (IL-6 KO) showed a compromised inflammatory response compared to their controls. On the other hand, in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), one of the most commonly used multiple sclerosis mouse models, IL-6 KO mice are resistant. IL-6 is produced by multiple peripheral and central nervous system cells such as neurons, astrocytes and microglia. However, the specific role of IL-6 derived from CNS in different neuroinflammatory contexts remains poorly understood. For this reason, we have generated astrocyte-, neuron- and microglia-derived Il6-deficient mice by crossing floxed Il6 mice with Cre recombinase mice, in which its expression is regulated by Glial fibrillary acidic protein (Gfap-Cre), Synapsin-1 (Syn1-Cre) and CX3C Chemokine Receptor-1 (Cx3cr1CreER) promoter, respectively. Then, mice were cryolesioned in frontoparietal cortex and/or immunized with myelin oligodendrocyte glycoprotein 35-55 (MOG35-55). Since the Cx3cr1CreER mouse is an inducible model, all derived animals were treated with tamoxifen, and the different experiments were performed 4 weeks after tamoxifen administration, ensuring that Il6 deficiency was specific to microglia. In addition, we have created and validated a new reversible conditional Il6 mouse (IL6-DIO-KO), which is characterized by a total Il6 deficiency and by the fact that Il6 expression can be reverted with cell-specific Cre recombinase. In this dissertation, we have reversed the microglial Il6 expression in the Il6-deficient mouse and studied its phenotype with the EAE model. Cryolesioned microglial Il6-deficient mice showed the transcriptional profile of the frontoparietal cortex dramatically altered one day after injury. However, they had a less altered glial response at 3 and 6 days post-injury, suggesting that compensatory mechanisms might be present. On the other hand, the Il6 deficiency from the different cellular sources of the nervous parenchyma did not prevent the EAE induction; however, the results revealed a cell-and sex-dependent effect. Astrocytic Il6 deficiency reduced clinical symptoms in females, while a trend was observed in those deficient in microglial Il6 during the disease peak. In contrast, the deficiency in astrocytic and microglial Il6 did not affect the clinical course in males. Moreover, Il6 deficiency in neurons did not alter disease development either in males or in females. In line with the phenotypic results, the inflammatory response was altered by astrocytic and microglial Il6 deficiency, but not by neuronal Il6 deficiency. Furthermore, the recovery of microglial Il6 in total Il6-deficient mice was sufficient to initiate milder paralyzing symptoms and trigger an inflammatory response against the MOG33-55 peptide. In conclusion, the results obtained in this dissertation suggest that IL-6 derived from CNS regulates neuroinflammatory processes in response to cryolesion and immunization with MOG33-55 peptide in a cell-dependent manner. For this reason, the study of IL-6 secreted by different cellular sources is essential to understand the functional complexity of IL-6.