[ca] Les síndromes de Prader-Willi (SPW) i d'Angelman (SA) són causades per diferents anomalies genètiques que afecten la regió 15q11-q13 regulada per impressió genètica. La manca d'expressió de gens paterns causa la SPW i anomalies que afecten la còpia materna del gen UBE3A causa la SA. El 70-75% del casos SPW i SA s'originen per delecions de la regió cromosòmica 15q11-q13 en el cromosoma patern o matern respectivament. Un 20-25% dels casos SPW són deguts a disomies uniparentals (DUP) maternes i el 2-5% dels casos SA són causats per DUP paternes. Entre l'1 i el 5% dels casos són causats per un defecte en la impressió (DI) en ambdues síndromes. En la SA la segona causa més freqüent (10-15%) són mutacions puntuals en el gen UBE3A i un percentatge de casos similar a l'anterior presenten una clínica consistent de la SA però es desconeix la causa genètica. Les delecions i DUP tenen un risc de recurrència molt baix. Aproximadament el 85% del casos de DI no presenten delecions ni anomalies en la seqüència del centre regulador de la impressió genètica (CI) i són considerats errors epigenètics amb un risc de recurrència molt baix. En el 15% restant el DI és originat per una deleció en el CI que pot ser familiar comportant un risc del 50% o bé pot ser de novo. L'objectiu principal de la present tesi doctoral va ser millorar les tècniques diagnòstiques de la SPW i la SA i aprofundir en la etiologia d'ambdues síndromes. Per tal d'assolir aquest objectiu es va realitzar la posta a punt de la tècnica M-PCR, per analitzar el patró de metilació del CI que permet el diagnòstic de les síndromes quan la causa és una deleció de la regió 15q11-q13, o una DUP o un DI. Tanmateix s'ha analitzat la seqüència del gen UBE3A en 30 pacients SA amb patró de metilació normal i clínica consistent, i s'ha realitzat l'estudi del CI en els casos SPW i SA amb un DI. Com resultat d'aquests estudis s'han identificat cinc mutacions en el gen UBE3A i una deleció de novo en el centre d'impressió en un pacient SPW. De les cinc mutacions en el gen UBE3A tres han estat de novo i dues familiars. A més d'aquestes cinc mutacions tres no havien estat descrites amb anterioritat. En la resta de pacients amb DI s'ha descartat la presència de deleció i de mutacions puntuals pel que el defecte d'impressió ha estat causat per un error epigenètic. Aquests resultats ens han permès l'assessorament genètic als familiars de risc i oferir un diagnòstic prenatal així com valorar les correlacions fenotip-genotip en la SPW i SA.

[en] Prader-Willi syndrome (PWS) and Angelman syndrome (AS) are caused by different genetic abnormalities affecting the 15q11-q13 region regulated by imprinting. Loss of paternal expression genes causes PWS and genetic abnormalities in the maternal UBE3A gene cause AS. Paternal or maternal 15q11-q13 deletions cause 70-75% of PWS and AS cases, respectively. Maternal uniparental disomy (UPD) cause 20-25% of PWS cases and 2-5% of AS cases are caused by paternal UPD. The range 1-5% of cases is due to imprinting defects (ID) in both syndromes. The second cause of AS (10-15%) is an UBE3A gene mutation and in the same percentage of AS patients the genetic cause is unknown. Deletions and UPD have a low recurrence risk. The 85% of ID do not have abnormalities in the imprinting center (IC) and are considered epigenetic defects with a low recurrence risk. The 15% of ID are caused by an IC deletion that could be hereditary with a 50% of recurrence risk or could be sporadic. The aim of this thesis was to improve the PWS and AS diagnostic techniques and to study in depth the etiology of both syndromes. In order to achieve this aim we optimized the M-PCR technique to analyze the IC methylation patern for 15q11-q13 deletions, UPD and ID diagnosis. Moreover, UBE3A sequence analysis was done in 30 AS patients with normal methylation patern and IC study was done in 2 PWS and 4 AS cases with an ID. As a result of these studies we identified five UBE3A mutations and a de novo IC deletion in a PWS ID patient. Out of the five UBE3A mutations three were sporadic and two hereditary. Moreover, three of these five UBE3A mutations have not been previously described. In the other ID patients we conclude the cause is an epimutation since the presence of a deletion or mutations in the IC was rule out. These results have allowed to offer recurrence risk and prenatal diagnosis and to assess phenotype-genotype correlations.