[en] ABSTRACT: Melatonin, the main product of the pineal gland, exerts oncostatic effects in a wide variety of tumours, specially in estrogen-dependent breast cancer. The inhibition of tumoral growth dependent on melatonin is based on its interaction with the estrogen-signalling pathways through different mechanisms. Melatonin modulates the enzymes involved in the biosynthesis of estrogens in peripheral tissues, being aromatase the key enzyme in the conversion of androgens to estrogens. Our results show that melatonin exerts an inhibitory effect in aromatase expression mediated by promoters pll and pl.3 in breast cancer tissue. This inhibition takes place through the decrease on PGE2 levels, which is a consequence of the reduction of ciclooxigenase activity and expression mediated by the pineal hormone. Our results have also shown the ability of melatonin to reduce the activity and expression of aromatase in adipose tissue. The pineal hormone induces adipose fibroblast differentiation through the stimulation of PPARγ and C/EBPα, the two main transcription factors involved in adipogenesis. We have also observed that melatonin interferes in desmoplastic reaction by inhibiting the secretion of the main antiadipogenic cytokines (TNFα, IL-6 and IL-11) produced both by epithelial malignant cells and adipose fibroblasts. The pineal hormone also exerts antiangiogenic effects on the vascular tissue surrounding the tumour. Therefore melatonin inhibits endothelial cell ability to proliferate, migrate, invade and reorganize. It also modulates both aromatase and promoter pl.7 gene expression in endothelial cells, thus reducing the endothelial contribution to estrogen production in tumour microenvironment. Melatonin also modulated VEGF secretion by epithelial malignant cells through the inhibition of both its gene expression and protein production.

[es] RESUMEN: La melatonina es el principal producto de secreción de la glándula pineal y ejerce efectos oncostáticos en gran variedad de tumores, entre los que se incluye el cáncer de mama estrógeno-dependiente. La inhibición del crecimiento de estos tumores por parte de la malatonina se basa en su interacción con las vías de señalización de los estrógenos mediante distintos mecanismos, siendo uno de ellos la regulación de los enzimas encargados de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos, entre los que destaca la aromatasa. Los resultados que hemos obtenido a lo largo de este trabajo muestran que la melatonina ejerce un efecto inhibidor sobre la expresión de la aromatasa en el tejido epitelial maligno mediada por los promotores pll y pl.3 de la aromatasa. Esta regulación tiene lugar mediante el descenso de los niveles de PGE2, producido como consecuencia de la inhibición de la actividad y expresión de las ciclooxigenasas celulares. Nuestros resultados han demostrado además que la hormona pineal es capaz de reducir la actividad y expresión del enzima aromatasa en el tejido adiposo peritumoral. Además, la melatonina estimula la diferenciación de los fibroblastos del tejido adiposo mediante el incremento de PPARγ y C/EBPα, dos factores de transcripción fundamentales en la adipogénesis. También hemos observado que la melatonina interfiere en la reacción desmoplásica inhibiendo la secreción de las principales citoquinas antiadipogénicas (TNFα, IL-6 e IL-11) por parte de las células epiteliales malignas así como de los propios fibroblastos. La hormona pineal ejerce efectos antiangiogénicos sobre los vasos sanguíneos que rodean al tumor. De esta forma, la melatonina es capaz de inhibir tanto la proliferación como la capacidad de invasión, migración y formación de estructuras tubulares por parte de las células del endotelio vascular. Además. En estas células, la melatonina inhibe la expresión del gen de la aromatasa, así como de su promotor específico pl.7, lo que impide la contribución del tejido endotelial a la producción de estrógenos encargados de estimular el crecimiento del tumor. La melatonina también modula la secreción del factor VEGF por parte de las células epiteliales malignas mediante la inhibición tanto de su expresión génica como de la producción de proteína.