[en] The dopaminergic system has been the focus of much research during the past several decades mostly because it is believed to be involved in several pathological conditions such as Parkinson's disease, schizophrenia, Tourette's syndrome, as well as in drug abuse. All the five subtypes of dopamine (DA) receptors belong to the family of the G-protein coupled receptors (GPCRs). Among them, D2 subtype are the primary target for all known antipsychotic drugs (antagonists) and drugs used to treat Parkinson's disease (agonists). Unfortunately, the antagonistic effects on D2 receptors also elicit serious side effects. The low liability of side effects of the newest generation of antipsychotics (aripiprazole) is proposed to be based on selective D2 receptor functions, however further evidence is needed to support this hypothesis. In our study, we observed a variable property of aripiprazole on D2 autoreceptors in response to changes of the extracellular DA concentration, which is consistent with the D2 receptor "selective function" opinion. On the other hand, the concept of the heteromerization between colocalized GPCRs has been widely accepted and is suggested to be a new field for therapeutic improvement. Thus, the studies concerning the identification of new pairs of heteromers related to D2 receptors may broaden the pharmacology of the dopaminergic system. In this thesis, we found functional crosstalk in two pairs of GPCRs: between GABAB and D2R, and between orexin-1 and D2R. Although our results indicate the probability of their heteromerization, further studies are still needed. Dopamine is crucial in the brain reward system, which plays an important role in drug addiction. Chronic cocaine administration is widely reported to alter the dopamine D1 and D2 receptor density or affinity, as well as their interaction with other receptors. In our cocaine self-administration model, we found changes in dopamine system in response to the D2R agonist quinpirole in the long-term and short-term withdrawal rats. In conclusion, our results in cocaine administration emphasize the importance of dopamine system in cocaine addiction. Moreover, the functional crosstalk of D2 receptors with others GPCRs may supply new possibilities for developing innovative treatments in drug abuse as well as in schizophrenia.

[es] El sistema dopaminérgico ha sido ampliamente estudiado en las últimas décadas, principalmente por su implicación en diversas patologías como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia o el síndrome de Tourette, así como en el abuso de drogas. Se han descrito cinco subtipos de receptores para la dopamina (DA), todos ellos pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). De estos cinco subtipos, los receptores D2 son la diana principal de los antipsicóticos (antagonistas) y también de los fármacos utilizados en el tratamiento del Parkinson (agonistas). Desafortunadamente, los efectos antagonistas sobre los receptores D2 conllevan importantes efectos secundarios indeseables. Los antipsicóticos de nueva generación (como el aripiprazole) presentan menos efectos secundarios, hecho que se ha atribuido a diferente selectividad funcional sobre los receptores D2, aunque se requieren más estudios para confirmar esta hipótesis. En nuestro trabajo, hemos observado distinta actividad del aripiprazol sobre los autoreceptores D2 en respuesta a cambios en las concentraciones extracelulares de DA, lo cual es coherente con la hipótesis de que los receptores D2 presenten "selectividad funcional". Por otra parte, actualmente está cada vez más aceptado el concepto de heteromerización entre distintos GPCRs que co-localizan en las mismas muestras tisulares, y representa un nuevo campo para el diseño de mejores terapias. Por ello, los estudios dirigidos a la identificación de nuevos heterómeros que impliquen los receptores D2, permite ampliar la farmacología del sistema dopaminérgico. En esta tesis hemos observado crosstalk funcional entre dos pares de GPCRs: entre D2 y GABAB por un lado, y entre D2 y el receptor-1 de Orexina por otro. Aunque nuestros resultados indican que es muy probable que ambos pares de receptores formen heterómeros, se necesitan más datos para corroborarlo. La DA es crucial en el sistema cerebral de la recompensa, que juega un papel primordial en el fenómeno de la adicción. Está descrito que la administración crónica de cocaína altera la densidad y la afinidad de los receptores D1 y D2, así como también su interacción con otros receptores. En nuestro modelo de auto-administración de cocaína en ratas, hemos encontrado cambios en la respuesta del sistema dopaminérgico al agonista D2 quinpirole, después de la abstinencia de corto y también de largo plazo. En suma, nuestros resultados sobre la administración de cocaína subrayan la importancia del sistema dopaminérgico en la adicción a la cocaína, y además, el crosstalk funcional que hemos observado entre los receptores D2 y otros GPCRs abre nuevas posibilidades para el diseño y desarrollo de nuevos tratamientos para el abuso de drogas así como también para la esquizofrenia.