[ca] Els tractaments actuals amb benznidazol (BNZ) per la fase crònica de la malaltia de Chagas (MC) presenten nombrosos inconvenients, ja que s'associen a taxes de curació baixes i a l'aparició de toxicitat en més del 50% dels individus, especialment en forma de reacció cutània. Anteriorment, aquestes reaccions s'han relacionat amb la presència de l'al·lel HLA-B*35:05. L'objectiu d'aquesta tesi és optimitzar el tractament actual seguint dues estratègies: per una banda descriure els factors de risc per presentar reaccions cutànies d'hipersensibilitat i confirmar de forma prospectiva la seva associació amb l'al·lel HLA-B*35:05; i per altra banda comparar l'eficàcia parasitològica i la seguretat del BNZ en 3 esquemes terapèutics diferents. El primer estudi és un estudi observacional prospectiu que inclou individus en la fase crònica de la MC que acceptaven rebre tractament amb BNZ seguint les guies actuals. Es va genotipar l'al·lel HLA-B a tots els participants. Es va fer seguiment clínic i analític els dies 0, 7, 14, 30 i 60 del tractament. Es van incloure 207 participants. Un 70% eren dones amb una edat mitjana de 45.1 (SD ±9.86) anys, majoritàriament de Bolívia (92.8%). En 102 (49.3%) dels casos es va diagnosticar una reacció cutània. D'aquestes, 48 (46.6%) es van classificar com a lleus, 37 (35.9%) com a moderades i 18 (17.5%) com a severes. Fins a 31 (15.4%) dels individus van haver d'interrompre el tractament de manera definitiva. El sexe femení (OR 4.49 [IC95% 1.62-12.47]), la eosinofília de nova aparició (OR 2.55 [IC95% 1.2-5.43]) i ser portador del grup al·lèlic HLA-B*35 (OR 2.58 [IC95% 1.2-5.51]) eren predictors de reaccions cutànies moderades o severes. El segon treball és l'assaig clínic MULTIBENZ, un assaig clínic fase 2b, aleatoritzat, doble-cec que es va dur a terme a l'Argentina, el Brasil, Colòmbia i Espanya. Vam incloure individus adults diagnosticats de MC amb DNA de T. cruzi detectable per qPCR en sang perifèrica. Els participants van ser aleatoritzats utilitzant un esquema d'aleatorització balancejat per blocs i estratificat per país en una proporció de 1:1:1 a rebre 3 esquemes diferents: 300mg/60dies (control treatment; CT), 150mg/60dies (low-dose treatment; LDT), o 400mg/15dies (short treatment; ST). L'objectiu primari era la proporció de participants amb una negativització parasitològica sostinguda mesurada mitjançant qPCR durant el període de 12 mesos de seguiment. L'objectiu primari de seguretat era la proporció d'individus que havien de suspendre el tractament de forma definitiva. Ambdós anàlisis es van basar en la població per intenció-de-tractar. Des de l'Abril de 2017 al Setembre de 2020 es van incloure un total de 245 pacients i després de les exclusions, 234 participants van ser aleatoritzats i inclosos a l'anàlisi: 78, 77 i 79 participants al grup CT, LDT i ST respectivament. Es va observar una negativització parasitològica sostinguda en 42/78 (54%) individus al grup CT, 47/77 (61%) al grup LDT i 46/79 (58%) al grup ST amb una OR de 1.41 [IC95% 0·69-2·88] quan comparàvem el grup LDT amb el CT i una OR 1.23 [0.61-2.50] quan comparàvem el grup ST vs. CT. Un total de 177 (76%) dels participants van reportar algun efecte advers: 62 (79%) del grup CT, 56 (73%) del LDT i 59 (77%) del grup ST. No obstant, les suspensions foren menys freqüents en el grup ST comparat amb el grup CT (2% vs. 14%, OR 0.20 [95% CI 0.04-0.95]). D'aquests resultats concloem que els individus portadors del grup al·lèlic HLA-B*35 presenten un major risc de reaccions cutànies moderades o greus sota tractament amb BNZ. A més a més, es conclou també que els 3 règims terapèutics presenten una resposta parasitològica similar, tot i que els nous podrien disminuir la proporció d'efectes adversos i per tant millorar-ne l'adherència.

[es] Los tratamientos actuales con benznidazol (BNZ) para la fase crónica de la enfermedad de Chagas (EC) presentan numerosos inconvenientes, ya que se asocian a tasas de curación bajas y a la aparición de toxicidad en más del 50% de los individuos, especialmente en forma de reacción cutánea. Anteriormente, estas reacciones se relacionaron con la presencia del alelo HLA-B*35:05. El objetivo de esta tesis es el de optimizar el tratamiento actual siguiendo dos estrategias: describir los factores de riesgo para presentar reacciones cutáneas de hipersensibilidad y confirmar de forma prospectiva su asociación con el alelo HLA-B*35:05; así como comparar la eficacia parasitológica y la seguridad del BNZ en 3 esquemas terapéuticos diferentes. El primer estudio es un estudio observacional prospectivo que incluye individuos en la fase crónica de la EC que aceptaron recibir tratamiento con BNZ siguiendo las guías actuales. Se genotipo el alelo HLA-B a todos los participantes. Se hizo seguimiento clínico y analítico los días 0, 7, 14, 30 y 60 del tratamiento. Se incluyeron 207 participantes. Un 70% eran mujeres con una edad media de 45.1 (SD ±9.86) años, mayoritariamente de Bolivia (92.8%). En 102 (49.3%) de los casos se diagnosticó una reacción cutánea. De éstas, 48 (46.6%) se clasificaron como leves, 37 (35.9%) como moderadas y 18 (17.5%) como severas. En 31 (15.4%) de los individuos se tuvo que interrumpir el tratamiento definitivamente. El sexo femenino (OR 4.49 [IC95% 1.62-12.47]), la eosinofilia de nueva aparición (OR 2.55 [IC95% 1.2-5.43]) y ser portador del grupo alélico HLA-B*35 (OR 2.58 [IC95% 1.2-5.51]) eran predictores de reacciones cutáneas moderadas o severas. El segundo trabajo es el ensayo clínico MULTIBENZ, un ensayo clínico fase 2b, aleatorizado, doble ciego que se llevó a cabo en Argentina, Brasil, Colombia y España. Se incluyeron individuos adultos diagnosticados de EC con DNA de T. cruzi detectable por qPCR en sangre periférica. Los participantes fueron aleatorizados utilizando un esquema de aleatorización balanceado por bloques y estratificado por país en una proporción 1:1:1 a recibir 3 esquemas diferentes: 300mg/60 días (control treatment; CT), 150mg/60días (low-dose treatment; LDT), o 400mg/15días (short treatment; ST). El objetivo primario era la proporción de participantes con una negativización parasitológica sostenida medida mediante qPCR durante el periodo de 12 meses de seguimiento. El objetivo primario de seguridad era la proporción de individuos que tenían que suspender el tratamiento de forma definitiva. Ambos análisis se basaron en la población por intención-de-tratar. Desde abril de 2017 a septiembre de 2020 se incluyeron un total de 245 participantes y después de las exclusiones, 234 fueron aleatorizados e incluidos en el análisis: 78, 77 i 79 participantes en el grupo CT, LDT i ST respectivamente. Se observó una negativización parasitológica sostenida en 42/78 (54%) individuos en el grupo CT, 47/77 (61%) en el grupo LDT y 46/79 (58%) en el grupo ST con una OR de 1.41 [IC95% 0·69-2·88] cuando comparábamos el grupo LDT con el CT y una OR 1.23 [0.61-2.50] cuando comparábamos el grupo ST vs. CT. Un total de 177 (76%) de los participantes reportaron algún efecto adverso: 62 (79%) del grupo CT, 56 (73%) del LDT y 59 (77%) del grupo ST. No obstante, las suspensiones fueron menos frecuentes en el grupo ST comparado con el grupo CT (2% vs. 14%, OR 0.20 [95% CI 0.04-0.95]). De estos resultados concluimos que los individuos portadores del grupo alélico HLA-B*35 presentan un mayor riesgo de reacciones cutáneas moderadas o graves con el tratamiento con BNZ. Además, concluimos que los 3 regímenes terapéuticos presentan una respuesta parasitológica similar, aunque los nuevos esquemas podrían disminuir la proporción de efectos adversos y por lo tanto mejorar la adherencia.