[ca] Introducció: Són necessaris els estudis farmacocinètics/farmacodinàmics (PK/PD) dels antibiòtics utilitzats en el tractament de la pneumònia nosocomial (NN) en pacients crítics per dur a terme règims de dosificació eficaços i segurs. Justificació Científica Es desconeix la farmacocinètica pulmonar del meropenem quan s'administra en perfusió continua (PC) i la seguretat i grau d'absorció sistémica de la colistina nebulitzada administrada a dosis altes. Hipòtesis i Objetius Hipòtesis de treball En pacients crítics amb pneumònia nosocomial: · L'utilització de PC de meropenem permet assolir un objectiu PK/PD òptim al pulmó en comparació amb altres règims de dosificació. · L'utilització de colistina nebulitzada adminstrada a altes dosis es un tractament segur donada la baixa absorció sistèmica. Objetius Avaluar el comportament PK/PD dels antibiòtics meropenem intravenós i colistina nebulitzada utilitzats pel tractament de la NN en pacients crítics per proposar règims de dosificació eficaços i segurs. Disseny de l'estudi Estudi 1: Assaig clínic unicèntric, obert i aleatoritzat amb grups paral·lels en pacients crítics amb NN. Els pacients van ser assignats a un dels dos grups d'estudi (Grup 1: PC intravenosa d'1 g/8h de meropenem o Grup 2: PC intravenosa de 2 g/8h de meropenem). Es va dur a terme la determinació de les concentracions intrapulmonars de meropenem mitjançant la seva medició en el líquid de revestiment epitelial pulmonar (ELF) un cop assolit l'estat estacionari. EudraCT: 2016-002796-10 Estudi 2: Estudi farmacocinètic, retrospectiu i unicèntric per la determinació dels nivells plasmàtics de colistina després de l'administració de dosis altes de colistimetat de sodi (3 MUI/8h i 5 MUI/8h) per via nebulitzada. Resultats Estudi 1: Les medianes (RIQ) de concentració (AUC0-24h) de meropenem a plasma i ELF van ser de 287,6 (190,2) i 84,1 (78,8) mg h/L al Grup 1 (1g/8h) vs 448,1 (231,8) i 163,0 (201,8) mg h/L al Grup 2 (2g/8h), respectivament. La taxa de penetració va ser aproximadament del 30% i comparable entre els dos grups. A la simulació de Montecarlo únicament la major dosis aprovada per fitxa tècnica (2g/8h) en PC va assolir una taxa de probabilitat d'èxit de tractament (PTA) òptima pels aïllaments amb CMI de fins a 2 mg/L. Estudi 2: Es van incloure un total de 27 pacients (15 pacients al grup de 3 MUI/8h i 12 pacients al grup de 5 MUI/8h). Les concentracions de colistina al plasma van ser indetectables (<0,1 mg/L) en 8 pacients (53.3%) al grup de 3 MUI/8h i en 7 pacients (58.3%) al grup de 5 MUI/8h. Les concentracions medianes (RIQ) de colistina quantificable a plasma abans de la nebulització i a les 1, 4 i 8 h van ser 0,17 (0,12-0,33), 0,20 (0,11-0,24), 0,17 (0,12-0,23) i 0,17 (0,11-0,32) mg/L, respectivament, al grup de 3 MUI/8 h i 0,20 (0,11-0,35), 0,24 (0,12-0,44), 0,24 (0,10-0,49) i 0,23 (0,11-0,44) mg/L, respectivament, al grup de 5 MUI/8 h, sense diferències entre els grups en cap dels moments mesurats. Es va observar fracàs renal durant el tractament en tres pacients a cada grup, probablement no relacionada amb el tractament amb colistina. El tractament amb colistimetat de sodi nebulitzat va ser ben tolerat, sense episodis de brancoespasme ni signes clínics de neurotoxicitat. Conclusions En pacients crítics amb diagnòstic de NN i funció renal normal: · L'administració de meropenem en PC permet assolir concentracions intrapulmonars adequades per tractar microorganismes amb CMI de fins a 2 mg/L, sent necessària l'utilització de la dosis màxima autoritzada de meropenem en PC (2g/8h) per assolir una PTA major del 90% per a microorganismes amb CMI de fins a 2 mg/L. · S'observa una mínima exposició sistèmica de colistina formada a plasma després de l'administració de dosis altes de colistimetat de sodi per via nebulitzada. Així mateix, s'observa una bona tolerància i abscència de toxicitat sistèmica al fàrmac.

[en] Introduction: Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies are needed to allow the design of safe and effective dosage regimens of antibiotics for the treatment of nosocomial pneumonia (NN) in critically ill patients. Scientific justification Little is known about the intrapulmonary pharmacokinetics of meropenem when administered by continuous infusion (CI) and the safety of high doses of nebulized colistin. Hypothesis and objectives Hypothesis In critically ill patients with NN: · The use of meropenem by CI achieved an optimal intrapulmonary PK/PD target compared to other dosage systems. · The use of high-dose nebulized colistin is a safe given its low systemic absorption. Objectives To evaluate the PK/PD of meropenem administered intravenous by CI and high doses nebulized colistin in critically ill patients with NN and to propose effective and safe dosage regimens. Study design Study 1: Single-center, open-label, randomized clinical trial in critically ill patients with NN. Patients will be assigned to Group 1 (intravenous CI 1 g/8h meropenem) or Group 2 (intravenous CI 2 g/8h meropenem). Meropenem concentrations in plasma and epithelial lining fluid (ELF) will be assessed at steady state. EudraCT: 2016-002796-10 Study 2: Pharmacokinetic, retrospective, single-center study for the evaluation of plasma levels of colistin after the administration of high doses of nebulized CMS (3 MIU/8h and 5 MIU/8h). Results Study 1: The median (IQR) of meropenem AUC0-24 h in the plasma and ELF was 287.6 (190.2) and 84.1 (78.8) mg h/L in the 1 g/8 h group vs 448.1 (231.8) and 163.0 (201.8) mg h/L in the 2 g/8 h group, respectively. The penetration ratio was approximately 30% and was comparable between the dosage groups. In the Monte Carlo simulations, only the highest approved dose of meropenem of 2 g/8 h by CI allowed to achieve an optimal PTA for all isolates with a MIC ≤ 2 mg/L. Study 2: Twenty-seven patients (15 in the 3 MIU/8 h group and 12 in the 5 MIU/8 h group) were included. Colistin plasma concentrations were unquantifiable (<0.1 mg/L) in eight (53.3%) patients in the 3 MIU/8 h group and in seven patients (58.3%) in the 5 MIU/8 h group. Median (IQR) quantifiable colistin plasma concentrations before nebulization and at 1, 4 and 8 h were 0.17 (0.12-0.33), 0.20 (0.11-0.24), 0.17 (0.12 0.23) and 0.17 (0.11- 0.32) mg/L, respectively, in the 3 MIU/8 h group and 0.20 (0.11 0.35), 0.24 (0.12-0.44), 0.24 (0.10-0.49) and 0.23 (0.11-0.44) mg/L, respectively, in the 5 MIU/8 h group, with no differences between the two groups at any time. Renal impairment during nebulized treatment was observed in three patients in each group but was unlikely to be related to colistimethate sodium treatment. Nebulized colistimethate sodium therapy was well tolerated, and no bronchospasms or neurotoxicity events were observed. Conclusions In critically ill patients with NN and normal renal function: · Meropenem administered by CI allows reaching adequate intrapulmonary concentrations to treat microorganisms with MIC of up to 2mg/L. The use of the highest licensed dose of 6 g/day may be necessary to achieve an optimal coverage in ELF for all susceptible isolates (MIC ≤ 2 mg/L). · After the administration of high dose colistin by nebulization, systemic exposure was minimal, and the treatment was well tolerated.