[en] Single-agent ibrutinib has shown substantial activity in patients with relapsed Waldenstr?m's macroglobulinemia, a rare form of B-cell lymphoma. We evaluated the effect of adding ibrutinib to rituximab in patients with this disease, both in those who had not received previous treatment and in those with disease recurrence. We randomly assigned 150 symptomatic patients to receive ibrutinib plus rituximab or placebo plus rituximab. The primary end point was progression-free survival, as assessed by an independent review committee. Key secondary end points were response rates, sustained hematologic improvement from baseline, and safety. The mutational status of MYD88 and CXCR4 was assessed in bone marrow samples. At 30 months, the progression-free survival rate was 82% with ibrutinib-rituximab versus 28% with placebo-rituximab (hazard ratio for progression or death, 0.20; P<0.001). The benefit in the ibrutinib-rituximab group over that in the placebo-rituximab group was independent of the MYD88 or CXCR4 genotype. The rate of major response was higher with ibrutinib-rituximab than with placebo-rituximab (72% vs. 32%, P<0.001). More patients had sustained increases in hemoglobin level with ibrutinib-rituximab than with placebo-rituximab (73% vs. 41%, P<0.001). The most common adverse events of any grade with ibrutinib-rituximab included infusion-related reactions, diarrhea, arthralgia, and nausea. Events of grade 3 or higher that occurred more frequently with ibrutinib-rituximab than with placebo-rituximab included atrial fibrillation (12% vs. 1%) and hypertension (13% vs. 4%); those that occurred less frequently included infusion reactions (1% vs. 16%) and any grade of IgM flare (8% vs. 47%). The major hemorrhage rate was the same in the two trial groups (4%). Among patients with Waldenstr?m's macroglobulinemia, the use of ibrutinib-rituximab resulted in significantly higher rates of progression-free survival than the use of placebo-rituximab, both among those who had received no previous treatment and among those with disease recurrence. Atrial fibrillation and hypertension were more common with ibrutinib-rituximab, whereas infusion reactions and IgM flare were more common with placebo-rituximab. (Funded by Pharmacyclics and Janssen Research and Development; ClinicalTrials.gov number, NCT02165397 .).

[es] En este estudio se evalu? el efecto de la adici?n de ibrutinib a rituximab en pacientes con macro-globulinemia de Waldenstr?m, tanto en paciente que no hab?an recibido tratamiento previo como en aquellos con recidiva de la enfermedad. Se asignaron aleatoriamente 150 pacientes sintom?-ticos para recibir ibrutinib m?s rituximab o placebo m?s rituximab. El criterio principal de valoraci?n fue la supervivencia libre de progresi?n, evaluada por un comit? de revisi?n independiente. Los criterios de valoraci?n secundarios clave fueron las tasas de respuesta, la mejor?a hematol?gica sostenida desde el inicio y la seguridad. Se evalu? el estado mutacional de MYD88 y CXCR4 en muestras de m?dula ?sea. A los 30 meses de seguimiento, la de supervivencia libre de progre-si?n fue del 82% con ibrutinib-rituximab frente al 28% con placebo-rituximab (Hazard Ratio 0,20; P<0,001). El beneficio en el grupo de ibrutinib-rituximab sobre el grupo de placebo-rituximab fue independiente del genotipo MYD88 o CXCR4. La proporci?n de respuestas mayores fue m?s alta con ibrutinib-rituximab que con placebo-rituximab (72% vs. 32%, P<0,001). Hubo m?s pacientes con aumentos sostenidos en la concentraci?n de hemoglobina con ibrutinib-rituximab que con placebo-rituximab (73% vs. 41%, P<0,001). Los efectos adversos m?s comunes (cualquier grado) con ibrutinib-rituximab, en especial reacciones relacionadas con la infusi?n, diarrea, artralgia y n?useas. Los efectos adversos grado ?3 que fueron m?s frecuentes con ibrutinib-rituximab que con placebo-rituximab incluyeron fibrilaci?n auricular (12% vs. 1%) e hipertensi?n (13% vs. 4%); los que ocurrieron con menos frecuencia incluyeron reacciones a la infusi?n (1% vs. 16%) y cual-quier grado de flare de IgM (8% vs. 47%). La tasa de hemorragia mayor fue la misma en los dos grupos de ensayo (4%). Gracias a este ensayo, que mostr? beneficios en los pacientes con macroglobulinemia de Wal-denstr?m para la combinaci?n ibrutinib-rituximab frente a rituximab s?lo (mejor supervivencia libre de progresi?n), tanto en pacientes de nuevo diagn?stico como en segunda l?nea, el f?rmaco se aprob? por la FDA. La EMA y la AEMPS, convirti?ndose en un est?ndar de tratamiento para la MW, con gran aceptaci?n entre m?dicos y pacientes. Adem?s se advirti? de la necesidad de to-mar actitudes activas frente a efectos secundarios relevantes como fibrilaci?n auricular e hiperten-si?n fueron m?s frecuentes con ibrutinib-rituximab, aunque el nuevo f?rmaco se vio favorecido por una menor frecuencia de reacciones a la perfusi?n y el fen?meno flare que sin dicho f?rmaco. El ensayo fue financiado por Pharmacyclics y Janssen Research and Development y se registr? en ClinicalTrials.gov: NCT02165397.