[en] The aim of the thesis was to identify biomarkers for multiple sclerosis (MS) prognosis, in particular disease activity biomarkers and interferon-β (IFNβ) treatment response biomarkers. The results presented in this thesis show an increase in the expression of sialic acid binding Ig-like lectins 1 (SIGLEC1) in progressive phases of MS (particularly during primary progressive MS - PPMS). Detailed analysis has demonstrated that both inflammatory and resident monocytes contributed to increased SIGLEC1 expression in PPMS. We also reported that SIGLEC7 expression was elevated in relapsing-remitting MS (RRMS) patients during relapses. Our results also indicate deficient expression of ubiquitin specific peptidase 18 (USP18) in RRMS patients as compared to controls. Further investigation revealed that haplotype CG carriers showed lower USP18 gene expression levels and higher clinical disease activity compared to CG non-carriers. Moreover, AA homozygosis for an intronic polymorphism of USP18 was associated with the responder phenotype. In conclusion, our results suggest the implication of SIGLEC1 in chronic progressive phases of MS and of SIGLEC7 in acute disease activity. We also demonstrated the implication of USP18 in MS pathogenesis and the therapeutic response to IFNβ. Based on these results, we propose SIGLEC1, SIGLEC7 and USP18 as potential disease activity biomarkers of MS, and USP18 as response biomarker to IFNβ.

[es] El objetivo de esta tesis ha sido la identificación de biomarcadores pronósticos en la esclerosis múltiple (EM), principalmente biomarcadores de actividad de la enfermedad y biomarcadores de respuesta al tratamiento con interferón beta (IFNβ). Los resultados expuestos en esta tesis muestran un incremento en la expresión del gen "sialic acid binding Ig-like lectins 1" (SIGLEC1) en fases progresivas de la EM (principalmente en pacientes con EM primariamente progresiva - EMPP). Un análisis más detallado demostró que tanto los monocitos residentes como los inflamatorios contribuyeron al incremento de la expresión de SIGLEC1 en pacientes con EMPP. También observamos que la expresión de SIGLEC7 se encuentró aumentada en la EM recurrente-remitente (EMRR) durante el brote. Nuestros resultados también mostraron una expresión deficiente del gen "ubiquitin specific peptidase 18" (USP18) en pacientes con EMRR comparado con controles. Experimentos adicionales mostraron que los pacientes portadores del haplotipo CG presentaron niveles de expresión del gen USP18 disminuidos y un incremento en la actividad clínica de la enfermedad en comparación con los no portadores del haplotipo CG. Además, los pacientes homocigotos AA para un polimorfismo intrónico del gen USP18 presentaron una buena respuesta al tratamiento con IFNβ. En conclusión, nuestros resultados sugieren la implicación de SIGLEC1 en la fase crónica progresiva de la EM, y un papel de SIGLEC7 en la actividad aguda de la enfermedad. También sugieren la implicación de USP18 en la patogenia de la EM y la respuesta terapéutica al IFNβ. En base a estos resultados, proponemos SIGLEC1, SIGLEC7 y USP18 como biomarcadores de actividad de la enfermedad, y USP18 como biomarcador de respuesta al IFNβ.