[en] Protein aggregation has moved from being an almost neglected biophysical curiosity to a central research field mostly due to aggregating proteins causing debilitating conditions in humans. The aggregation propensity of polypeptidic sequences is primarily dictated by their amino acid sequence, which delimits the possible interactions between amino acids. Different factors can modulate aggregation propensity. Achieving an energetic stable folded native state usually conceals aggregation prone-regions preventing aberrant self-oligomerization. Not all proteins fold into a defined three-dimensional structure; intrinsically disordered proteins are a group of polypeptides without a defined spatial architecture and therefore are significantly exposed to solvent; which increases the risk of forming aberrant contacts. A special case of disordered proteins or proteins with disordered regions are prions and prion-like proteins. These are characterized by low complexity regions with a cryptic aggregation propensity and able to self-template an aberrant conformation that self-assembles into aggregates. Bioinformatics has assisted the study of these different kinds of proteins and protein structural levels by providing a toolbox of algorithms to model their behaviour in physiology and disease. These computational models were designed using methodology approximations that exploited the available knowledge at that time. Our understanding of the phenomena that govern processes such as protein aggregation is growing rapidly; therefore, the underlying principles behind these programs should be continuously revisited. The present thesis provides a bioinformatics analysis of the phenomena behind protein compaction from multiple angles. By analysing protein aggregation in the native state, we propose improvements to both functionality and usability of a state-of-the-art globular prediction method. At the same time, the effect of pH (as a first approach integrating protein environment on calculations) on intrinsically disordered proteins aggregation and conditional folding was analysed. The obtained results will be used to build publicly accessible web servers as cost-effective tools for multiple research lines. The phenomenon behind prion and prion-like conversion will be studied to gain insight into the determinants that regulate this conversion and the functional role of proteins that undergo this transition; an aspect often overshadowed by their association with neurological diseases. Overall, the work presented in this thesis attempts to understand fundamental inter- and intra-molecular determinants governing protein compaction in near-native and in changing environmental conditions, as a proxy to understand the role of this process in physiology and disease.

[es] La agregación de proteínas ha pasado de ser prácticamente una curiosidad biofísica sin mayor interés a uno de los campos más activos de la investigación, especialmente desde que se dilucidó como el causante de diversas enfermedades en humanos. La agregación en las proteínas viene determinada en primer lugar por su secuencia aminoacídica, que es quién delimita las posibles interacciones entre sus aminoácidos. Diferentes factores modulan esta propensión intrínseca a agregar. A menudo las proteínas adquieren un plegamiento nativo que es energéticamente más estable y que usualmente esconde regiones propensas a agregar, y de este modo se previene una oligomerización no funcional. No todas las proteínas requieren un plegamiento con una estructura tridimensional definida; sino que las proteínas intrínsecamente desordenadas son un grupo de polipéptidos sin una arquitectura espacial definida, con lo que tienen una significativamente mayor exposición al solvente; hecho que incrementa su riesgo de formar contactos aberrantes. Un caso especial de proteínas desordenadas o con regiones desestructuradas son los priones y las proteínas de tipo prion. Estas proteínas se caracterizan por tener regiones de una baja complejidad con regiones con propensión críptica a agregar, que son capaces de automodelar una conformación aberrante que se acopla en forma de agregados. La bioinformática ha asistido en el estudio de estos diferentes grupos de proteínas y de los diferentes niveles estructurales que adoptan, dotándonos de un conjunto de herramientas en forma de algoritmos para modelar sus comportamientos en procesos fisiopatológicos. Estos modelos computacionales fueron diseñados utilizando el conocimiento del cual se contaba en su momento. Pero el rápido incremento en la comprensión de los fenómenos que dirigen los procesos como la agregación proteica hacen imperativo una continua revisión y mejora en el desarrollo de estos programas. La presente tesis presenta un análisis bioinformático de los fenómenos detrás de la compactación de proteínas desde múltiples ángulos. Analizando la agregación de proteínas desde su estado nativo, propondremos mejoras en la funcionalidad y la facilidad de uso de uno de los programas de predicción de referencia. Asimismo, se analizará el efecto del pH (como un primer intento de integrar la situación en la que se encuentra la proteína en los cálculos) en los procesos de agregación y de plegamiento condicional en proteínas intrínsecamente desordenadas. Los resultados obtenidos serán utilizados para construir servidores web de carácter abierto, pensados como soluciones efectivas a la vez que económicas para múltiples líneas de investigación. A su vez, el fenómeno detrás de la conversión priónica o de tipo prion será analizada para entender los determinantes que lo regulan y el rol funcional de las proteínas que se someten a dicha transición; un aspecto muchas veces eclipsado por su asociación con enfermedades neurológicas. En general, el trabajo presentado en esta tesis intenta comprender los determinantes inter e intramoleculares que rigen la compactación de las proteínas, tanto en condiciones nativas como cambiantes, y de esta manera entender el papel de dicho proceso tanto en condiciones fisiológicas como cuando deriva en una enfermedad.