[en] Oxidative stress is an imbalance between free radical production and the antioxidant systems responsible for counteracting them. The result of this imbalance is accumulation of damage in several cellular structures, including DNA. Cancer is associated with increased oxidative stress, therefore, many therapeutic treatments are targeted to raise cytotoxic ROS levels, which would lead to tumor cell apoptosis. However, during tumorigenesis, cells acquire several features that maintain ROS homeostasis and develop resistance to anticancer treatments. Breast cancer is a type of neoplasia in which the endocrine factor plays an important role in etiology and disease progress. In the preset thesis we set out to study the effects of hormonal factors: 17β-estradiol (E2), genistein and leptin, on oxidative stress modulation in breast carcinogenesis. E2 is one of the main risk factors for breast cancer initiation and progression; genistein is one of the phytoestrogens with greater estrogenic activity and, while, leptin has also shown enhancing effects on breast cancer, epidemiologically it is also considered to be a possible link between obesity and cancer. The aim of this work was to study: i) the dual effect of E2 and genistein on oxidative stress depending on the ERα and ERβ ratio in breast cancer cell lines (MCF-7 and T47D), and oxidative stress in invasive ductal carcinoma samples depending on estrogen receptor ratio; ii) the influence of chronic leptin on oxidative stress and response to anticancer drug cisplatin in MCF-7 cell line; iii) the significance of UCP2 in the regulation of endogenous and induced oxidative stress in MCF-7 cells as well as in mutant p53 pancreatic cancer cell lines. Results indicate that E2 induces oxidative stress in a ERα/ERβ ratio-dependent manner. Thus, the increase in oxidative stress, due to in part to a decrease in antioxidant systems, is mediated by ERα. In contrast, ERβ activation by genistein involves a lower oxidative stress and better mitochondrial function, which is promoted by an antioxidant response. In agreement with the in vitro study, breast tumors with a lower ERα/ERβ ratio showed a higher detoxifying response, which also improved cellular survival. In turn, leptin appears to decrease the basal level of oxidative stress, which could play a role in the acquisition of resistance to anticancer treatments. UCP2-mediated mitochondrial uncoupling protects the cancer cell from oxidative damage, which may possibly confer cytoprotection through chemoresistance acquisition. In pancreatic cancer cells, p53 mutant induces ROS production due to a decrease in UCP2, contributing to cell growth. In conclusion, the results of this thesis suggest that both ERβ and UCP2 may be interesting biomarkers for a better characterization of the tumor in relation to its level of oxidative stress and possible treatment response.

[es] El estrés oxidativo es un desequilibrio entre la producción de radicales libres y los sistemas antioxidantes encargados de su neutralización. El resultado de este desequilibrio es la acumulación de daños en diversas estructuras celulares incluyendo el DNA. El cáncer se acompaña de un mayor estrés oxidativo a nivel celular, por este motivo, muchos de los tratamientos terapéuticos van dirigidos a aumentar los niveles citotóxicos de ROS, conduciendo a la célula tumoral a la apoptosis. Sin embargo, durante la tumorigénesis las células van adquiriendo una serie de características que permiten mantener la homeostasis de los ROS y desarrollar resistencia a los tratamientos antineoplásicos. El cáncer de mama es un tipo de neoplasia en la que el factor endocrino juega un papel relevante tanto en la etiología como en la evolución de la enfermedad. En esta tesis nos planteamos como objetivo estudiar los efectos del 17β-estradiol (E2), la genisteína y la leptina, como factores hormonales, sobre la modulación del estrés oxidativo en la carcinogénesis de mama. E2 es uno de los principales factores de riesgo en la iniciación y progresión de la enfermedad; la genisteína es uno de los fitoestrógenos de mayor actividad estrogénica y, por su parte, la leptina también ha mostrado efectos potenciadores sobre el cáncer de mama, considerándose a nivel epidemiológico como un posible enlace entre obesidad y cáncer. Para alcanzar estos objetivos se estudió: i) el efecto dual de E2 y genisteína sobre el estrés oxidativo en función de la dotación de ERα y ERβ en líneas celulares de cáncer de mama (MCF-7 y T47D), y el estrés oxidativo en muestras de carcinomas ductales infiltrantes en función de la ratio de receptores estrogénicos; ii) la influencia de la leptina crónica sobre el estrés oxidativo y su respuesta al fármaco antineoplásico cisplatino en la línea celular MCF-7; y iii) la importancia de la UCP2 en la regulación del estrés oxidativo endógeno e inducido en las células MCF-7, así como, en líneas celulares de cáncer de páncreas con p53 mutado. Los resultados indican que E2 induce estrés oxidativo de forma dependiente de la dotación de ERα/ERβ. Así, el aumento del estrés oxidativo, debido en parte a un descenso de los sistemas antioxidantes, está mediado por ERα. En cambio, la activación de ERβ por la genisteína implica un menor estrés oxidativo y una mejor función mitocondrial, promovido por una respuesta antioxidante. En consonancia con el estudio in vitro, los carcinomas mamarios con una menor ratio ERα/ERβ también mostraron una mayor respuesta detoxificante, favoreciendo la supervivencia celular. Por su parte, la leptina parece disminuir el nivel de estrés oxidativo basal, lo que podría jugar un papel en la adquisición de resistencia a los tratamientos anticancerígenos. El desacoplamiento mitocondrial mediado por UCP2 protege a la célula cancerosa del daño oxidativo, lo que posiblemente podría conferir citoprotección a través de la adquisición de quimioresistencia. En células de cáncer de páncreas, p53 mutado induce la producción de ROS debido a una disminución de UCP2, contribuyendo al crecimiento celular. En conclusión, los resultados de la presente tesis sugieren que tanto ERβ como UCP2 podrían ser biomarcadores interesantes para conseguir una mejor caracterización del tumor en relación a su nivel de estrés oxidativo y la posible respuesta al tratamiento.