[en] Alzheimer's disease is a neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive and memory impairment. One of its main hallmarks is the presence of extracellular deposits of the amyloid-beta peptide (Aß), in which metal cations have been shown to play an important role. In particular, the interaction of the redox active Cu2+ metal cation with Aβ has been found to interfere in amyloid aggregation and to lead to reactive oxygen species (ROS). Thus, a detailed knowledge of the structure of Cu-Aß1-16 complexes is essential to get a better understanding of this critical process. In the last decade many conflicting coordination spheres on the Cu2+-Aß complexes have been proposed, but the structure of these complexes is still disputed and highly pH dependent. The present thesis is structured in seven chapters. Chapter 1 introduces the AD framework in which the thesis is located, pointing out the importance of the presence of metal ions in the Aß deposits and its role in the ROS formation, as well as the most relevant treatments used until now. Then, Chapter 2 introduces the goals that this thesis aims. After that, Chapter 3 overviews the general theoretical aspects behind it, such as electronic structure with quantum mechanics or molecular mechanics and molecular dynamics methods, as well as homology modeling technics. However, the computational details are described in each results topic, which encloses four chapters. The first one, Chapter 4, presents the building and characterization of the 3D structure of Cu2+-Aß1-16 complexes. In the next chapter, Chapter 5, the study of the Cu+-Aß1-16 species obtained by reduction of Cu2+-Aß1-16 complexes from the last chapter along with the redox properties of this couple, as well as the stability of these species, is reported. Then, Chapter 6 investigates the role of these species in the catalytic cycle of the H2O2 formation; specially, the O2 activation in order to obtain the superoxide specie. Lastly, some peptides are studied as Cu chelates as possible AD treatment in Chapter 7. Finally, Chapter 8 addresses general conclusions of the present thesis. Moreover, there is a reference section with all the references cited in this thesis, as well as Appendix parts that support the information given in Chapters 4 to 7.

[es] La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por el deterioro cognitivo y progresivo de la memoria. Una de sus principales características es la presencia de depósitos extracelulares de péptido beta-amiloide (Aß), en donde se han encontrado que los cationes metálicos tienen un papel importante. En concreto, se ha encontrado que la interacción del catión metálico activo en redox Cu2+ con Aβ puede interferir en la agregación del amiloide y dar lugar a especies reactivas de oxigeno (ROS). Por eso, es esencial un conocimiento detallado de la estructura de los complejos Cu-Aß1-16 para obtener una mejor comprensión de este proceso crítico. En la última década se han propuesto diversas esferas de coordinación para los complejos Cu2+-Aß, pero esta estructura todavía es controvertida y altamente dependiente del pH. La presente tesis está estructurada en siete capítulos. El Capítulo 1 introduce la enfermedad del Alzheimer como el marco en el que se encuentra la tesis, señalando la importancia de los iones metálicos en los depósitos de péptidos Aß y su papel en la formación de ROS, así como los tratamientos más relevantes utilizados hasta el momento. A continuación, el Capítulo 2 presenta los objetivos que se pretenden alcanzar en esta tesis. Después de esto, el Capítulo 3 repasa los aspectos teóricos generales que hay detrás de la tesis, como la estructura electrónica con la mecánica cuántica o los métodos de mecánica molecular y dinámicas moleculares, así como técnicas de modelado por homología. Sin embargo, los detalles computacionales están descritos en cada sección de resultados, que incluye cuatro capítulos. El primero, Capítulo 4, se presenta la construcción y caracterización de las estructuras 3D de los complejos Cu2+-Aß1-16. En el siguiente, Capítulo 5, se explica el estudio de las especies Cu+-Aß1-16 obtenidas por reducción de los complejos Cu2+-Aß1-16 obtenidos del anterior capítulo junto con las propiedades redox de esta pareja, así como la estabilidad de las especies de Cu+. A continuación, el Capítulo 6 investiga el papel de estas especies en el ciclo catalítico de la formación de H2O2; especialmente, la activación de O2 para obtener superóxido. Por último, algunos péptidos han sido estudiados como quelantes del Cu como posible tratamiento para el Alzheimer en el Capítulo 7. Finalmente el Capítulo 8 aporta unas conclusiones generales de la presente tesis. Además, hay una sección de Referencias con todas las referencias citadas en esta tesis, así como un Apéndice que respaldan la información de los capítulos de resultados.