[en] HIV-1 infection is characterized by an important decrease on CD4+ T cell counts, resulting in weakened immune responses that lead to AIDS-defining events such as opportunistic infections. However, the dynamics of the CD4+ T cell loss is highly heterogeneous among HIV-infected individuals. On the one hand, some patients show a markedly fast decay on the CD4+ T cell counts, reaching values lower than 350 CD4 T cell/μl within the first three years after seroconversion (rapid progressors, RP). On the other hand, a really limited group of HIV-infected individuals shows high and maintained CD4+ T cell counts (>400 cells/μl) despite an active and high viral replication (viremic non progressors, VNP). The envelope glycoprotein (Env) represents one of the main virological determinants of HIV-1 cytopaticity, affecting both infected and non-infected cells through direct and indirect mechanisms. By one side, the binding of gp120 to the CD4 molecule (viral receptor) and CXCR4 or CCR5 (viral coreceptors which determine the viral tropism) in combination with the fusogenic capacity of gp41 directly contribute to the destruction of the CD4+ T cells. By the other side, gp41 induces the expression of NK cells ligand NKp44L on the surface of the CD4+ T cells through its 3S epitope, indirectly contributing to its destruction since the expression of the ligand renders these cells highly sensitive to be killed by activated NK cells. The objectives of this thesis were, by one hand, to develop an in vitro method to evaluate the Env tropism and fusogenic ability and its relation with CD4 T cells destruction by apoptosis and autophagy, and, by the other hand, to evaluate the relative contribution of the different cytopatic mechanisms described above in the destruction of CD4+ T cells in vivo, characterizing Env isolated from RP and VNP individuals. Moreover, the role of the humoral immune responses against Env was also evaluated for both groups of HIV-infected individuals.

[es] La infección por VIH-1 se caracteriza por una drástica caída en el recuento de células T CD4+ que conduce a un estado de inmunodeficiencia del individuo, favoreciendo la aparición de eventos definitorios de sida como son las infecciones oportunistas. Aun así, la dinámica de pérdida de células T CD4+ no es idéntica en todos los pacientes. En un extremo podemos encontrar individuos que presentan una pérdida de células T CD4+ acentuadamente rápida, de modo que, después de la seroconversión, sus recuentos de células T CD4+ llegan a valores inferiores a las 350 células/μl en un período de tiempo inferior a los 3 años (pacientes rápido progresores, RP). En el otro extremo, encontramos un grupo muy reducido de individuos que mantienen los recuentos de células T CD4+ elevados (>400 células/μl) y constantes aunque presentan una replicación viral activa y elevada (pacientes virémicos no progresores, VNP). La glicoproteína de la envuelta viral (Env) representa uno de los principales determinantes virológicos de la citopaticidad del VIH-1, afectando tanto las células infectadas como las no infectadas a través de distintos mecanismos directos e indirectos. Por un lado, la unión de gp120 a la molécula CD4 (receptor viral) y a las moléculas CXCR4 o CCR5 (coreceptores virales y determinantes del tropismo) así como la capacidad fusogénica de gp41 contribuyen directamente a la destrucción de células T CD4+. Por otro lado, la capacidad de gp41 (a través del epítopo 3S) de inducir la expresión en la superficie de las células T CD4+ del ligando NKp44L contribuye indirectamente en su destrucción, ya que la expresión del ligando provoca que las células T CD4+ sean susceptibles de ser destruidas mediante células NK activadas. Los objetivos de esta tesis fueron, por un lado, desarrollar un modelo in vitro para el estudio del tropismo y la capacidad fusogénica de la Env así como su relación con la destrucción de células T CD4 por apoptosis y autofagia y, por otro lado, determinar la contribución relativa de los distintos mecanismos citopáticos descritos anteriormente en la destrucción de células T CD4 in vivo caracterizando Env aisladas de pacientes RP y VNP. Adicionalmente, también se planteó el estudio de la respuesta humoral anti-Env en los pacientes RP y VNP.