[en] After more than 15 years of regulatory experience with biosimilars in the European Union, there is sufficient evidence to support a more flexible approach in clinical data requirements for biosimilars. However, stakeholders and healthcare professionals are still hesitant regarding clinical tailoring for more complex biosimilar substances such as monoclonal antibodies (mAbs). This thesis aims to provide a deeper understanding on the role of analytical/functional and clinical data for the conclusion of biosimilarity and the decision on marketing authorisation (MA) for complex biosimilars (mAb and fusion proteins). Therefore, we analysed the marketing authorisation applications (MAAs) of all 33 mAbs and 3 fusion proteins evaluated by the European Medicines Agency (EMA) between July 2012 and November 2022. Moreover, we studied more in-depth the analytical and functional similarity data, and the clinical packages available for a representative set of 25 biosimilar mAbs (all submitted adalimumab, bevacizumab, rituximab and trastuzumab biosimilar candidates until the timepoint of analysis), including withdrawn applications. Our analysis showed, that in all cases, the quality package was predictive of the MA outcome, and there were no instances where seemingly negative clinical data, including failed efficacy trials, led to a negative overall decision. Moreover, in no case was clinical efficacy data necessary to resolve residual uncertainties. In brief, this work calls into question the usefulness of comparative clinical efficacy studies for the purposes of regulatory decision making when approving biosimilar mAbs and fusion proteins. This further supports the argument that sufficient evidence for biosimilarity can be obtained from a combination of analytical and functional testing and pharmacokinetic studies.

[es] Después de más de 15 años de experiencia regulatoria con biosimilares en el mercado europeo, existe suficiente evidencia que apoye un enfoque más flexible en los requisitos sobre estudios clínicos confirmatorios para biosimilares. Sin embargo, aún existe cierta resistencia en la disminución de requerimientos clínicos para biosimilares más complejos, como los anticuerpos monoclonales (mAbs). Esta tesis tiene como objetivo aportar más datos sobre el papel que realmente juegan los datos analíticos/funcionales y clínicos en la conclusión sobre la biosimilitud y la decisión de autorización de comercialización para biosimilares complejos. Hemos analizado las solicitudes de autorización de comercialización de 33 mAbs y 3 proteínas de fusión evaluados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) entre julio de 2012 y noviembre de 2022. Se ha analizado en mayor profundidad los paquetes analíticos/funcionales y clínicos disponibles para un conjunto representativo de 25 biosimilares mAbs (todos los candidatos biosimilares de adalimumab, bevacizumab, rituximab y trastuzumab), incluyendo también solicitudes que fueron retiradas. En todos los casos, se observó que la evaluación del paquete de calidad era predictiva del resultado de la autorización de comercialización, y no hubo ningún caso en el que la presencia de datos clínicos negativos (incluidos los estudios clínicos de eficacia fallidos), dieran lugar a una decisión de autorización global negativa. Además, en ningún caso datos de estudios confirmatorios clínicos de eficacia ayudaron a resolver incertezas residuales en la evaluación de estos productos. En resumen, este trabajo cuestiona la utilidad de los estudios comparativos de eficacia en la toma de decisiones regulatorias y la aprobación de biosimilares de mAbs y proteínas de fusión. Esto respalda el argumento de que existe suficiente evidencia de biosimilitud con la combinación de un paquete analítico/funcional robusto, y estudios farmacocinéticos.