[en] Mitochondria are the main energy source in most eukaryotic cells, while they also control many other processes from signaling to cell death. Mitochondrial dysfunction triggers different pathologies, mostly involving the central nervous system due to its high energy requirements. Leigh syndrome (LS) is the most common pediatric mitochondrial disease, linked to a premature death. Although the clinical signs present in LS patients are highly heterogeneous, they are characterized by bilateral and symmetrical lesions in the brainstem and/or basal ganglia. However, around 18-25% of patients with LS also show alterations in the cerebral cortex, which has been mostly neglected. To determine the role of the cerebral cortex in the progression of the pathology, this doctoral thesis is focused on the in vivo study of mitochondrial dysfunction in two neuronal populations predominant in the cerebral cortex [cholecystokinin (CCK) and parvalbumin (PVALB)]. Mitochondrial dysfunction in CCK neurons led to cortical lesions accompanied by glial scar formation and apparent neuroinflammation, together with structural alterations of the cortex and a severe motor phenotype, related with part to the phenotype presented by LS patients. On the other hand, cell-type specific mitochondrial dysfunction in PVALB neurons, characterized for their fast firing and high energetic requirements, did not lead to significant cortical involvement. In this case, the motor and social phenotype observed is likely to be associated with the neuroinflammation detected in the cerebellum. Overall, this study demonstrates the implication of the cerebral cortex in the development of LS pathology whereas cortical susceptibility to mitochondrial dysfunction is neuronal type specific.

[es] Las mitocondrias son la fuente principal de energía en la mayoría de las células eucariotas, a la vez que controlan otros procesos incluyendo señalización y muerte celular. La disfunción mitocondrial está vinculada a diferentes de patologías, principalmente con implicación del sistema nervioso central debido a los altos requerimientos energéticos. En este sentido, el síndrome de Leigh (SL) es la enfermedad mitocondrial pediátrica más común cursando con una muerte prematura. A pesar de que los signos clínicos asociados a la SL son muy heterogéneos, los pacientes se caracterizan para presentar lesiones bilaterales y simétricas en el tronco del encéfalo y/o ganglios basales. No obstante, alrededor del 18-25% de los pacientes con SL también manifiestan alteraciones en el área cerebral del córtex, la cual está absente en la mayoría de los estudios. Considerando la necesidad de determinar el papel del córtex cerebral en la evolución de la patología, esta tesis doctoral está centrada en el estudio in vivo de la disfunción mitocondrial en dos poblaciones neuronales [colecistoquinina (CCK) y parvalbúmina (PVALB)] predominantes en el córtex. Por un lado, la presencia de lesiones corticales delimitadas por una cicatriz glial y neuroinflamación aparente, junto con alteraciones estructurales del córtex y un fenotipo motor severo relacionaron la disfunción mitocondrial en neuronas CCK con parte del fenotipo presentado por pacientes con SL. Por otro lado, la disfunción mitocondrial específica en neuronas PVALB, las cuales presentan un patrón de respuesta rápido y gran dependencia de la energía mitocondrial, no desarrolló afectaciones corticales histológicament aparentes. En este caso, el fenotipo motor y social observado se podía asociar a la neuroinflamación detectada en el área neuroanatómica del cerebelo. En conclusión, este estudio determina que el córtex cerebral juega un papel clave en el desarrollo de la patología de la SL a la vez que la susceptibilidad cortical a la disfunción mitocondrial es específica de tipo neuronal.