[en] Background: Neurofibromatosis type 2 (NF2) is a genetic disease characterized by the appearance of multiple benign tumors in the nervous system. NF2 is associated with high morbidity. It is very important to diagnose the disease early in life, specially, in the most serious cases because an early diagnosis favors a better management and improves survival. Cutaneous lesions are common and may provide useful diagnostic and prognostic information, but they have not been widely studied. The main objective in our study is to characterize cutaneous lesions both clinically and histologically, in a cohort of patients with NF2. Secondary objectives of this study are to investigate whether these skin lesions have prognostic value and whether they can be useful in the genetic diagnosis of the disease. Method: We studied the clinical and histologic characteristics of cutaneous lesions in 49 patients with NF2 and analyzed correlations with phenotype- and genotype-based severity scores. We collected information on the presence/absence of cutaneous lesions, location, age at onset and age at diagnosis, type of lesion, and histologic features. We also studied level of systemic involvement and genetic mutations involved. Besides we genetically analyzed material obtained from skin lesions from 7 patients with NF2 searching a constitutional and a somatic mutation NF2 mutation. Results: Forty-nine patients (31 women [63.3%] and 18 men [36.7%]) were analyzed, and 33 (67.3%) had cutaneous lesions presumed to be schwannomas. According to their clinical form they were distributed as follow: 24 patients (48%) had deep schwannomas, 21 (42%) had plaque-like lesions, and 3 patients (6%) had superficial tumors. Histologic examination from 27 lesions analyzed out 23 patients showed classic schwannoma or hybrid schwannoma-neurofibroma features in the 8 deep tumors biopsied and plexiform schwannoma features in the 17 plaque-like lesions and the 2 superficial tumors analyzed. Early onset (first 2 decades of life) was reported by all patients with plaques and superficial tumors. In our cohort, 100% of the patients with plaque-like lesions and superficial tumors with microscopic features of plexiform schwannoma were in the 2 groups with the most severe clinical phenotypes, and 82.6% of them were in the 3 most severe genotype-based classes. Besides, genetic analysis of primary Schwann cell cultures derived from 7 skin plaques (100%) allowed the identification of a constitutional mutation in all of them. Conclusions: Cutaneous lesions, especially plexiform schwannomas, are common in NF2, they usually appear at an early age and their presence is associated with a worst prognosis. Besides, these lesions can be used to genetically diagnose the disease.

[es] Antecedentes: La neurofibromatosis tipo 2 (NF2) es una enfermedad genética que se caracteriza por la aparición de múltiples tumores benignos en el sistema nervioso, lo que condiciona una gran morbilidad asociada. Es por ello que es muy importante poder realizar un diagnóstico precoz, especialmente en los casos más graves. Un diagnóstico a edades tempranas facilita una gestión más adecuada del paciente y mejora la supervivencia. Las lesiones cutáneas en la NF2 son frecuentes y pueden aportar una gran información en el diagnóstico y el pronóstico de la misma; no obstante, a día de hoy no han recibido la atención que merecen y, por ende, no se ha profundizado en su estudio. El principal objetivo de esta tesis es caracterizar con detalle las lesiones cutáneas en la NF2, tanto desde el punto de vista clínico como microscópico. Los objetivos secundarios de este estudio son investigar si estas lesiones cutáneas tienen un valor pronóstico y si además pueden resultar útiles en el diagnóstico genético de la enfermedad. Método: Para ello se ha estudiado la clínica y la microscopia de las lesiones cutáneas de 49 pacientes con NF2. Para analizar si las lesiones cutáneas se asociaban a un peor pronóstico correlacionamos su presencia con escalas de gravedad clínica y genética. Recogimos datos sobre la presencia o ausencia de las mismas, la localización, la edad al diagnóstico de la enfermedad, edad de aparición de las lesiones cutáneas, datos clínicos y microscópicos de estas lesiones, el grado de afectación sistémica del paciente y el tipo de mutación genética responsable de la enfermedad. Además, realizamos el análisis genético del material obtenido de 7 lesiones cutáneas buscando la mutación constitucional responsable de la enfermedad. Resultados: Se analizaron 49 pacientes (31 mujeres [63.3%] y 18 hombres [36.7%]), de los cuales 33 (67.3%) presentaron lesiones cutáneas sugestivas en la clínica de schwannomas cutáneos. En base a su aspecto clínico, estos schwannomas se distribuyeron de la siguiente forma: 24 pacientes (48%) tenían tumores profundos, 21 (42%) schwannomas en forma de placa y 3 (6%) tumores superficiales. En el estudio histológico de 27 muestras obtenidas de 23 pacientes se observaron dos patrones, uno en forma de schwannoma clásico o de tumor híbrido schwannoma-neurofibroma y otro de schwannoma plexiforme. El primer patrón se observó en 8 tumores profundos, mientras que el patrón de schwannoma plexiforme estuvo presente en 17 lesiones tipo placa y en 2 tumores superficiales. El 100% de pacientes con lesiones tipo placa o tumores superficiales identificaban su aparición en las primeras 2 décadas de la vida. En nuestra cohorte el 100% de los pacientes con lesiones tipo placa y con tumores superficiales se encontraban dentro de los grupos de mayor gravedad fenotípica y el 82.6% de ellos estaban en los 3 grupos de mayor gravedad genética. Además, en el análisis genético de los cultivos de células de Schwann obtenidos de 7 schwannomas en forma de placas cutáneas (100%) se consiguió identificar la mutación constitucional responsable de la enfermedad en todas ellas. Conclusión: La presencia de lesiones cutáneas, en especial los schwannomas plexiformes, son frecuentes en los pacientes con NF2, aparecen en los primeros años de vida y su existencia se asocia a un peor pronóstico. Además, estas lesiones pueden ser útiles en el diagnóstico genético de la enfermedad.