[ca] L'esclerosis múltiple és una malaltia desmielinitzant d'etologia desconeguda, tanmateix, és conegut que el sistema immunitari és el causant dels atacs infamatoris contra la mielina dels axons neuronals. Aquest fet acaba produint una desmielinització i neurodegeneració del sistema nerviós central, i amb això, una disfunció cognitiva i motora progressiva característica de la malaltia. Existeixen diverses citocines claus en la immunopatogènia de la malaltia que estan involucrades, bé en la resposta efectora, com la IL-21, o bé en el control de la inflamació, com la IL-37. En el present treball s'han desenvolupat dues estratègies de teràpia gènica basades en l'administració de vectors adenoassociats transportadors de molècules terapèutiques, amb l'objectiu de modular la resposta inflamatòria causada en l'encefalomielits autoimmune experimental, model animal de la esclerosis múltiple. Inicialment es va testar l'efecte terapèutic del bloqueig de la citocina pro-inflamatòria IL-21 mitjançant l'administració d'un receptor soluble específic, dissenyat en el nostre laboratori. L'administració preventiva de la teràpia va mostrar un efecte protector, reduint el nombre d'animals que van desenvolupar la malaltia, així com també, una millora a nivell histopatològic i una modificació del perfil immunològic. L'efecte beneficiós també es va observar en un abordatge terapèutic, quan es va induir l'expressió del receptor soluble, una vegada evidenciats els primers símptomes neurològics. No obstant, l'aplicació del tractament durant el desenvolupament de la resposta immune va resultar contraproduent, posant en manifest la pleiotropicitat d'aquesta citocina en les diferents etapes clíniques de la patologia. Posteriorment, es va estudiar l'efecte terapèutic de la IL-37, una citocina humana absent en ratolins amb potent activitat antiinflamatòria. El tractament preventiu amb un vector transportador de la forma madura d'aquesta interleuquina va produir una millora clínica i una disminució de la resposta inflamatòria desenvolupada en els animals. Per altre banda, el tractament terapèutic amb la IL-37 no va mostrar una millora clínica apreciable, probablement degut a la pròpia estratègia de teràpia gènica en les condicions experimentals testades i no a l'absència de l'efecte terapèutic de la molècula. En resum, ambdues teràpies precisen d'estudis addicionals en el futur que acabin de definir les condicions experimentals idònies per la seva aplicació. No obstant, ambdós tractaments han mostrat resultats esperançadors, convertint-se en possibles noves teràpies capaces d'exercir una immunomodulació de la resposta inflamatòria desenvolupada en l'esclerosis múltiple.

[en] Multiple sclerosis is a demyelinating disease of unknown etiology, however, it has been widely studied that the immune system is the cause of the inflammatory attacks against myelin in the neuronal axons. This fact ends up producing a demyelination and neurodegeneration of the central nervous system and with it a progressive cognitive and motor dysfunction characteristic of the disease. Several cytokines are involved in the immunopathogenesis of the disease either in the effector response such as IL-21 or in the control of inflammation such as IL-37. In this work, two gene therapy strategies based on the administration of adeno-associated vectors carrying of the therapeutic molecules have been developed to modulate the inflammatory response developed in experimental autoimmune encephalomyelitis, an animal model of multiple sclerosis. Initially, the therapeutic effect of pro-inflammatory cytokine IL-21 blockade was tested by administering a specific soluble receptor designed in our laboratory. The preventive administration of the therapy showed a protective effect reducing the number of animals that developed the disease, as well as an improvement at the histopathological affectation and a modification of the immune profile. The beneficial effect in a therapeutic approach was also observed by inducing the soluble receptor expression once the first neurological symptoms were established. However, the application of the treatment during the development of the immune response was counterproductive, showing the pleiotropicity of this cytokine in the several clinical stages of the pathology. Later, the therapeutic effect of IL-37, a human cytokine, absent in mice, with a potent anti-inflammatory activity was studied. The preventive treatment with a vector carrier of the mature form of this interleukin produced a clinical improvement and a decrease in the inflammatory response developed in animals. On the other hand, the therapeutic treatment with IL-37 did not show an appreciable clinical improvement, probably due to the gene therapy strategy itself under the experimental conditions tested and not to an absence of the therapeutic effect of the molecule. In summary, both strategies require additional studies in the future to define the ideal experimental conditions for their application, however, both treatments have shown encouraging results, becoming possible new therapies capable of exerting effective immunomodulation of the inflammatory response developed in multiple sclerosis.