[en] INTRODUCTION. To assess its usefulness in making valid causal inferences in medical practice, this thesis presents three studies. Two quasi-experimental (Q-ES/Q-ED) that did not use randomization to assign the intervention and one for validation of results. The mathematical rationale of inference is the counterfactual model. METHODS. Two contiguous cohort before-after studies were conducted to assess the cause of two postoperative outbreaks of mucormycosis; one osseous, post anterior cruciate ligament repair (ACLR), another cutaneous, post kidney transplantation (KT). The study groups hypothesized that they were due to contaminated vehicles. To interrupt the transmission; (i) in ACLR, implants could only come verified from the pharmacy; and the instruments, only from our Central Sterile Services Department (CSSD); ii) in KT, the girdles to hold the sterile dressings could only come sterile from our CSSD. A validation study of genetic results was carried out, using different genetic and proteomic techniques. RESULTS. Study #1) During the post-ACLR outbreak (7 months) 3/32 patients (9.4%) were infected and during the post-intervention (22 months) 0/148, with a relative risk (RR) of 0, p=0.0002. The genetic-mycological study showed that the three post-ACLR cases had a very narrow and separate clustering of the environmental samples, of a post-TR mucormycosis and of unrelated controls. Study #2) The genetic and proteomic validation showed the same results as the primary studies. Study #3) During the post-KT outbreak (10 months), 4/16 patients (25%) were infected and during the post-intervention (30 months) 0/49, with a RR of 0, p=0.003. The genetic-mycological study showed a very narrow sub-clustering of the first three cases (separated from the control strains and the bone case); in another group, the isolated strain from case-4 showed a common ancestor with the one isolated from a new girdle, the same as those used during the outbreak. DISCUSSION. In Studies #1 and #3, the interventions were effective: the post-intervention case frequency was 0, with a RR of zero. In both: (i) the intervention preceded the effect, (ii) there was a strong cause-effect association, (iii) the post-intervention effect was of a 'deterministic' type, since the result fell to zero and was maintained steadily, making alternative explanations unlikely. When carried out in institutions with cyclical turnover of participants and without any operational changes (except intervention), the context would be invariant (same institution); and by incorporating all those who receive the practice during the outbreak and post-intervention, the contiguous cohort design provides robustness to the inference. Furthermore: -the interventions used are exogenous regulations applied independently of the (risk of having the) outcome of interest (all received it), therefore, the researcher did not select the sample, nor did he/she assign the intervention; -the relevant variables of both cohorts were measured, which showed acceptable quasi-comparability; and -the genetic study, supported the hypothesis of a contaminated vehicle as a common extra-hospital source. Study #2, carried out to validation of the genetic methodology, showed the same results as the primary studies. Conclusions: 1. Both Q-ES and the validation study support that the mucormycosis outbreaks presented, cutaneous post-KT and osseous post-ACLR, would be caused by contaminated vehicles: implants in ACLR, bandages in KT. 2. The application of robusts Q-ED, fulfilling design conditions and the required assumptions -complemented with adequate analysis of data and risks of bias- can yield valid causal inferences usefulness in practice. 3. In order to promote the application of Q-ED, its study should be integrated into undergraduate and graduate epidemiology programs, and cooperative groups should be generated for their training.

[es] INTRODUCCIÓN. Para valorar su utilidad en la realización de inferencias causales válidas en la práctica médica, la presente tesis, presenta tres estudios. Dos cuasi-experimentales (ECE/DCE) que no utilizan aleatorización para asignar la intervención y uno de validación de resultados. El fundamento matemático de la inferencia es el modelo contrafáctico. MÉTODOS. Se realizaron dos estudios antes-después de cohortes contiguas, para evaluar la causa de dos brotes de mucormicosis post-quirúrgica; uno óseo, post-reparación de ligamento cruzado (RALCA); otro cutáneo, post-trasplante renal (TR). Los grupos de estudio, plantearon que se deberían a vehículos contaminados. Para interrumpir la trasmisión; (i) en RALCA, los implantes solo podían provenir verificados de Farmacia; y el instrumental, solo de nuestra Central de Esterilización (CE); ii) en TR, las fajas para sostener los apósitos estériles, solo podían provenir estériles de nuestra CE. Se realizó un estudio de validación de los resultados genéticos obtenidos, utilizando distintas técnicas genéticas y proteómicas. RESULTADOS. Estudio #1) Durante el brote post-RALCA (7 meses) se infectaron 3/32 pacientes (9,4%) y durante la post-intervención (22 meses) 0/148, con un riesgo relativo (RR) de 0, p=0,0002. El estudio genético-micológico, mostró que los tres casos post-RALCA, tenían un agrupamiento muy estrecho y separado de las muestras ambientales, de una mucormicosis post-TR y de controles no-relacionados. Estudio #2) La validación genética y proteómica, mostró iguales resultados que los estudios primarios. Estudio #3) Durante el brote post-TR (10 meses), se infectaron 4/16 pacientes (25%) y durante la post-intervención (30 meses) 0/49, con un RR de 0, p=0,003. El estudio genético-micológico mostró un sub-agrupamiento muy estrecho de los primeros tres casos (separado de las cepas control y del caso óseo); en otro agrupamiento, la cepa aislada del caso-4, mostraba un ancestro común con la aislada de una faja nueva, igual a las usadas durante el brote. DISCUSIÓN. En los Estudios #1 y #3, las intervenciones resultaron efectivas: la frecuencia de casos post-intervención fue 0, con un RR de cero. En ambos: (i) la intervención precedió al efecto, (ii) hubo una fuerte asociación causa-efecto, (iii) el efecto post-intervención fue de tipo 'determinístico', ya que el resultado cayó a cero y se mantuvo sostenidamente, haciendo improbable las explicaciones alternativas. Al realizarse en instituciones con recambio cíclico de participantes y sin que medien cambios operativos (excepto la intervención), el contexto sería invariante (misma institución); y al incorporar todos los que reciben la práctica durante el brote y la post-intervención, el diseño de cohortes contiguas otorga robustez a la inferencia. Además: -las intervenciones utilizadas son normativas exógenas aplicadas independientemente del (riesgo de tener el) resultado de interés (todos la recibieron), por tanto, el investigador no seleccionó la muestra, ni asignó la intervención; -se midieron las variables relevantes de ambas cohortes, las que mostraron aceptable cuasi-comparabilidad; y -el estudio genético, apoyó la hipótesis de un vehículo contaminado como fuente común extra-hospitalaria. El Estudio #2, de validación de la metodología genética, mostró iguales resultados que los obtenidos por los estudios primarios. Conclusiones: 1. Ambos ECE y el estudio de validación, sostienen que los brotes de mucormicosis presentados, cutáneo post-TR y óseo post-RALCA, estarían causadas por vehículos contaminados: implantes en RALCA, vendas en TR. 2.La aplicación de DCE robustos, cumpliendo las condiciones de diseño y los supuestos requeridos -complementados con un adecuado análisis de datos y de riesgos de sesgo- pueden arrojar inferencias causales válidas de utilidad en la práctica. 3. Para propiciar la aplicación de DCE, debería integrarse su estudio a los programas de epidemiología de grado y de posgrado, y generarse grupos cooperativos para su entrenamiento.