[en] Quantitative analysis and interpretation of electroencefalographic (EEG) signals are useful methods to study functional states of the brain, to evaluate drug effects and to diagnose psychiatric and neurological disorders. However, it is known that non-cortical interferences contribute to EEG recordings. Ocular artifacts are the most relevant and critical interference. The gold standard method in neuropsychopharmacology for reducing ocular contamination is based on linear regression. Nevertheless, this technique not only reduces the ocular contamination, but also cancels relevant cerebral information contained in the electrooculographic (EOG) recordings. In this way, the development of new automatic methods for reducing ocular artifacts in EEG signals, that solve the drawbacks shown by most common used techniques, is a crucial step in the clinical trials that assess the effects of a drug in the central nervous system. The aim of this PhD thesis is the design and the objective evaluation of automatic ocular filtering methods in spontaneous EEG signals in order to quantitatively improve the results and conclusions obtained in pharmaco-EEG studies. Thus, different ocular contamination situations in EEG signals are evaluated in order to understand this problematic situation during wakefulness by means of databases acquired from healthy volunteers after drug administration. The classical ocular filtering methods and the implementation of a new automatic procedure based on blind source separation (BSS) are described. The best situation for an objective evaluation of the different ocular reduction methods needs the use of simulated EOG and EEG signals, where ocular and cerebral activities can be known a priori. Simulated signals are generated from a linear mixture between ocular and cerebral activities (extracted from real EOG and EEG signals) by means of two strategies: instantaneous and convolutive mixing models. A comparative analysis of the effectiveness of the filtering methods on the simulated signals is performed. Next, the influence of ocular filtering procedures in the conclusions drawn from a pharmaco-EEG trial is assessed, comparing the method proposed in this PhD thesis based on BSS with the gold standard procedure. From the results obtained in time and frequency domain, it can be concluded that the method for reducing ocular artifacts based on BSS, developed in this PhD thesis, shows a better performance than the gold standard procedure in simulated signals [Romero et al, 2008] [Romero et al, 2009a] as much as in real signals [Romero et al, 2009b]. The most relevant contributions of this thesis are: 1) The implementation of a new completely automatic method for reducing ocular contamination in EEG signals. This procedure is based on the BSS algorithms, AMUSE or SOBI indistinctly, it is applied in short duration segments, and it includes the automatic detection of the source components related to ocular activity. 2) The estimation of MISO models corresponding to the propagation of ocular and cerebral activities across the scalp. These models have contributed with interesting information about the discussion if ocular propagation is frequency dependent or independent. These results conclude that ocular and cerebral propagation can be considered practically frequency independent which is consistent to what would be expected from the biophysics knowledge. 3) The development of a computer tool for EEG signals processing in pharmaco-EEG studies. The Drug Research Center (CIM) of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau of Barcelona has started to use this interactive graphical user interface for evaluating the effect of a drug on the brain in several pharmaco-EEG studies [Alonso et al, 2010].

[es] El análisis cuantitativo y la interpretación de las señales electroencefalográficas (EEG) permiten la comprensión de la función cerebral, ayudando al diagnóstico de estados disfuncionales. Sin embargo, es conocido que cierta actividad de origen no cortical contribuye también en los registros de EEG, siendo el caso más crítico y relevante el producido por la contaminación debida a la actividad ocular. El método considerado gold standard en neuropsicofarmacología para la reducción de artefactos oculares en señales EEG está basado en la regresión lineal. Sin embargo, esta técnica no sólo reduce la contaminación ocular sino que también elimina cierta actividad cerebral. Por tanto, el desarrollo de nuevos métodos automáticos para la reducción de la actividad ocular presente en las señales EEG, que superen las limitaciones presentadas por los métodos actualmente más utilizados, constituye un paso definitivo en los ensayos clínicos dedicados a evaluar los efectos de un fármaco en el sistema nervioso central. El objetivo principal de la tesis es el diseño y evaluación objetiva de métodos automáticos de filtrado de artefactos oculares en señales EEG espontáneas para la mejora cuantitativa en los estudios de fármaco-EEG. Para ello, se estudian las diferentes situaciones de contaminación ocular en las señales EEG y su problemática bajo la situación de vigilia, mediante bases de datos de registros adquiridos en voluntarios sanos tras la administración de fármacos. Se describen los métodos clásicos de filtrado ocular y la implementación del nuevo método de filtrado automático basado en BSS. La situación más propicia para una evaluación objetiva de los diferentes métodos de filtrado ocular precisa la utilización de señales electrooculográficas (EOG) y EEG simuladas, donde las actividades ocular y cerebral puedan ser conocidas de antemano. Se generan señales simuladas a partir de la mezcla de las actividades ocular y cerebral (extraídas de señales EOG y EEG reales) mediante dos estrategias: mezclas instantáneas y mezclas convolutivas. Se realiza un análisis comparativo de la eficacia de los métodos de filtrado ocular en las señales simuladas. A continuación, se determina el impacto del filtrado ocular en la evaluación de los efectos inducidos por un fármaco en el cerebro, comparando el método propuesto basado en BSS con el procedimiento considerado gold standard. A partir de los resultados obtenidos se puede concluir que el método para la reducción de artefactos oculares basado en BSS propuesto en esta tesis doctoral muestra un mejor comportamiento que el método gold standard tanto en señales simuladas [Romero et al, 2008] [Romero et al, 2009a] como en señales reales [Romero et al, 2009b]. Las aportaciones más relevantes de esta tesis son: 1) La implementación de un nuevo método completamente automático para el filtrado de la contaminación ocular en señales EEG. Este método está basado en los algoritmos de BSS AMUSE o SOBI indistintamente, se aplica a segmentos de corta duración, e incluye la detección automática de las componentes fuente asociadas a la actividad ocular. 2) La estimación de modelos MISO que reflejan la propagación de las actividades ocular y cerebral a lo largo del cuero cabelludo. Dichos modelos han permitido aportar información para aclarar la discusión acerca de la dependencia o independencia de la frecuencia en la propagación ocular. Estos resultados afirman que ambas propagaciones de la actividad ocular y cerebral pueden considerarse independientes de la frecuencia, y por tanto totalmente de acuerdo con lo esperado a partir del conocimiento biofísico existente. 3) La realización de una herramienta informática para el procesado de señales EEG en estudios de fármaco-EEG. Esta interfaz gráfica interactiva ya ha empezado a ser utilizada en diversos estudios de evaluación del efecto de un fármaco en el sistema nervioso central [Alonso et al., 2010], por el CIM del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.