[en] This doctoral thesis has been written on the basis of two publications of two phase I studies developed at the Medical Oncology Department at the Vall d'Hebron University Hospital, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain. The results and the manuscript of these two studies have been published at the Journal of Clinical Oncology (IF 17.157). The research topic of this doctoral thesis relates to the inhibition with two different strategies of two important cell proliferative and growth signal transduction pathways that are critical for the tumor homeostasis, the RAS-RAF-MEK-MAPK pathway and the PI3K-Akt-mTOR pathway. The first manuscript describes a phase I study with a farnesyltransferase inhibitor, BMS-214662, in patients with advanced malignancies. The posttranslational modification of the Pro-RAS molecule requires a series of steps, farnesyltransferase being the first and more critical one. The study is not developed as conventional dose-escalation phase I study, but with a complete pharmacokinetic evaluation and a series of pharmacodynamics studies in surrogate tissues and in tumor biopsies in order to perform pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. This approach gives us the opportunity to dissect the intrinsic mechanisms of action of this compound with the identification of the best exposure/pharmacodynamic effect/safety ratio in paired tumor biopsies as well as in a surrogate tissue -skin-. This model has been demonstrated by us and other authors to be highly effective to develop new targeted agents in the field of oncology, and allows us to define the best dose and schedule for an specific compound to move forward in further development both as a single agent or in combination with other agents. In this particular case we were able to demonstrate that the best schedule for this particular compound was a 24-hour infusion weekly administration at the dose of 275 mg/m2, and the anti-tumoral mechanism of action was related to the induction of apoptosis. This compound is continuing clinical development in hematological malignancies. The second manuscript describes a phase I pharmacokinetic/pharmacodynamics study with the allosteric mTOR inhibitor RAD001 or everolimus in patients with advanced malignancies. Everolimus, as other rapalogs, was initially developed as an immunosuppressant drug for transplant patients. After a series of preclinical models that demonstrated that rapalogs had also a profound anti-tumoral effect, this phase I study was designed to establish the best schedule and dose of this oral compound. We evaluated a weekly schedule and a daily continuous oral schedule. The pharmacodynamics results clearly showed that the daily schedule produced a more profound and sustained inhibition of the downstream signal transduction pathway the recommended dose being established at 10 mg daily. On the basis of the appropriate dose and schedule, everolimus has been successfully developed in patients with advanced renal cell carcinoma, pancreatic neuroendocrine tumors, patients with tuberous sclerosis and sub-ependymal astrocytoma and in patients with advanced hormone-refractory breast cancer in combination with letrozole. As a summary the two manuscripts are an example of a new way to develop targeted agents in oncology by defining the optimal biological dose based in a pharmacokinetic/pharmacodynamic model beside the conventional safety dose-escalation design. This model allows us also to dissect the mechanisms of action of the drugs as well as to study potential mechanisms of primary and secondary resistance to these compounds.

[es] Esta tesis doctoral se ha realizado por compendio de publicaciones de dos estudios fase I desarrollados en el servicio de Oncología del Hospital Vall d'Hebron, de la Universitat Autònoma de Barcelona, en Barcelona, España. Los resultados de estos estudios han sido publicados en dos manuscritos originales diferentes en la revista Journal of Clinical Oncology (IF 17,157). El tema objeto de esta tesis doctoral describe un nuevo modelo de desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a dianas biológicas en el tratamiento del cáncer. En concreto, los dos estudios describen dos maneras diferentes de inhibir las dos vías de señalización más potentes de proliferación y crecimiento celular que son críticas para la homeostasis de los tumores, la vía de RAS-RAF-MEK-MAPK y la vía de PI3K-Akt-mTOR. El primer manuscrito describe los resultados de un estudio fase I con un inhibidor del enzima farnesiltransferasa, BMS-214662, en pacientes con tumores solidos avanzados. La farnesiltransferasa es un enzima clave en la modificación de la molécula Pro-RAS a la molecula RAS. El estudio no se desarrolla solo como un estudio fase I convencional de escalada de dosis, sino que además contempla una evaluación completa farmacocinética y una serie de estudios farmacodinámicos en tejidos sustitutivos (piel) y en muestras de tumor para poder efectuar una modelización farmacocinética-farmacodinámica. Este enfoque nos permite diseccionar los mecanismos intrínsecos de acción del fármaco con la identificación de la mejor relación entre exposición/efecto farmacodinámico/seguridad en muestras pareadas de piel y de tejido tumoral. Nuestro grupo y otros grupos han demostrado que este modelo es altamente eficaz para desarrollar nuevos fármacos dirigidos a dianas terapéuticas en el campo de la oncología, ya que nos permite definir el mejor esquema y la mejor dosis para continuar el desarrollo del fármaco ya sea como agente único o en combinación con otros fármacos antitumorales. En este caso particular, el mejor esquema para continuar el desarrollo del fármaco es una administración en infusión de 24 horas, con una cadencia semanal a la dosis de 275 mg/m2, y el mecanismo intrínseco de acción antitumoral del fármaco es por inducción de apoptosis. Este compuesto continua desarrollo clínico en síndromes linfo- y mielo-proliferativos. El segundo manuscrito describe un estudio fase I farmacocinético/farmacodinámico con everolimos o RAD001, un inhibidor alostérico de mTOR, en pacientes con tumores solidos avanzados. Everolimus, al igual que otros derivados de la rapamicina, fue inicialmente desarrollado como inmunosupresor en pacientes sometidos trasplantes de órganos. Tras una evaluación preclínica amplia se observó que los derivados de la rapamicina tenían una elevada actividad antitumoral en varios modelos de tumores. Este estudio fase I se desarrolló para determinar el mejor esquema y dosis de este inhibidor oral de mTOR. Se evaluaron dos esquemas terapéuticos, semanal y diario oral continuo. Los resultados farmacocinéticos/farmacodinámicos demostraron de forma inequívoca que la administración diaria continuada producía una inhibición profunda y más sostenida de la señalización mediada por mTOR. La dosis recomendada se estableció en 10 mg al día. Con este esquema y dosis recomendados, everolimus se ha desarrollado de manera satisfactoria en pacientes con cáncer de células renales avanzado, tumores neuroendocrinos pancreáticos, pacientes con esclerosis tuberosa y astrocitomas sub-ependimarios y en pacientes con cáncer de mama refractarias a tratamiento hormonal en combinación con letrozol. Como sumario de los resultados de esta tesis doctoral, el modelo farmacocinético-farmacodinámico de desarrollo de nuevos fármacos en el área de la oncología permite definir de forma más acertada la dosis óptima biológica. Este modelo permite, además, obtener datos muy importantes del mecanismo de acción de los fármacos y de sus acciones biológicas así como obtener información de los potenciales mecanismos de resistencia primaria y adquirida.