[en] Introduction: Traditionally, therapeutic decisions for both early and advanced breast cancer have been based on predictive markers of the primary tumor, such as estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and receptor of human epidermal growth factor-2 (HER2), assuming that they remained immutable at the level of metastatic relapse. Objectives: The overall aim of this thesis was to investigate whether the status of HER2, ER and PR receptors can actually change during breast cancer progression and to delve into the causes and clinical impact of these changes. The main objective was to determine the rate of conversion of HER2, ER and PR receptors between primary breast tumors and their respective metastatic lesions analyzed in a central laboratory. PATIENTS AND METHODS: We designed an observational, prospective and multicenter study coordinated by GEICAM (Spanish Breast Cancer Group), which included patients with locally recurrent or metastatic breast cancer in 31 Spanish hospitals. Patients could be included on their first relapse or after successive disease progressions, they should have an appropriately conserved sample of their primary tumor and have a biopsy of a suspected relapsing or metastatic lesion scheduled. The status of the hormone receptors and HER2 were determined by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in paired samples (primary tumor - metastasis) in a blind fashion and using the same methodology in a central reference laboratory to minimize the variability inherent in the analysis techniques. These results were compared with the determinations made in the local institutions. RESULTS: A total of 196 patients were included, 12 patients were excluded from the evaluable population due to the impossibility of performing the biopsy (n = 4) or because the biopsy results corresponded to healthy tissue (n = 3), benign disease (n = 3) or a second malignant neoplasm (n = 2). Conversion rates of the receptors determined in the central laboratory, although lower than those determined in the local laboratories, were clinically relevant: HER2: 3% (vs 16% according to local laboratory evaluations); RE: 13% (vs 21%) and RPg: 28% (vs. 35%). When comparing the results of the local and central laboratories, there was a good concordance in the determination of HER2 in both the primary tumor and in the metastases, and in the expression of the ER in the metastases, while the ER in the primary tumor and The PR showed a modest agreement. The tumor subtype was modified in 14,5% of the patients according to the central laboratory determinations (and in 26% according to the determinations of the local laboratories). Oncologists after the biopsy modified their therapeutic plans in 8% of all the patients included in the study, and in 31% of the patients whose tumor subtype had changed in the metastasis. CONCLUSIONS: These results reinforce the recommendation to perform confirmatory biopsies of breast cancer metastases, not only to avoid a misdiagnosis of relapse, but also to identify changes in biomarkers with the possibility of optimizing the treatment, adapting it to the biological profile of the metastatic disease. Finally, the higher rate of receptor and tumor subtype discordances observed in local laboratories suggests the need to implement measures aimed at improving the quality of biomarkers determinations with a direct impact on therapeutic decisions.

[es] Introducción: Tradicionalmente, las decisiones terapéuticas tanto del cáncer de mama precoz como de los estadios avanzados se han basado en los marcadores predictivos del tumor primario, tales como el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RPg) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), asumiendo que éstos permanecían inmutables a nivel de la recaída metastásica. Objetivos: El objetivo general de esta tesis era investigar si el estado de los receptores HER2, RE y RPg realmente puede cambiar durante la progresión del cáncer de mama y profundizar en las causas y en el impacto clínico de dichos cambios. El objetivo principal era determinar la tasa de conversión de los receptores HER2, RE y RPg entre los tumores primarios de mama y sus respectivas lesiones metastásicas analizados en un laboratorio central. Pacientes y Método: Diseñamos un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico coordinado por GEICAM (Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama) en el que se incluyeron pacientes con cáncer de mama localmente recidivante o metastásico de 31 hospitales españoles. Las pacientes podían encontrarse bien en primera recaída o tras sucesivas progresiones de la enfermedad, debían disponer de una muestra apropiadamente conservada de su tumor primario y tener programada la realización de una biopsia de una lesión supuestamente recidivante o metastásica. Se determinó el estado de los receptores hormonales y HER2 mediante inmunohistoquímica e hibridación in situ fluorescente en muestras pareadas (tumor primario – metástasis) de forma ciega y utilizando la misma metodología en un laboratorio central de referencia para minimizar la variabilidad inherente a las técnicas de análisis. Estos resultados se compararon con las determinaciones realizadas en las instituciones locales. Resultados: En total se incluyeron 196 pacientes, excluyéndose a 12 pacientes de la población evaluable por imposibilidad para realizarse la biopsia (n=4) o bien porque los resultados de la biopsia correspondieron a tejido sano (n=3), enfermedad benigna (n=3) o una segunda neoplasia maligna (n=2). Las tasas de conversión de los receptores determinados en el laboratorio central, aun siendo menores que las determinadas en los laboratorios locales, eran clínicamente relevantes: HER2: 3% (vs 16% según las evaluaciones de los laboratorios locales); RE: 13% (vs 21%) y RPg: 28% (vs 35%). Al comparar los resultados de los laboratorios locales y el central, hubo una buena concordancia en la determinación de HER2 tanto en el tumor primario como en las metástasis, y en la expresión del RE en las metástasis, mientras que el RE en el tumor primario y el RPg mostraron una modesta concordancia. El subtipo tumoral se modificó en un 14,5% de las pacientes según las determinaciones del laboratorio central (y en un 26% según las determinaciones de los laboratorios locales). Los oncólogos tras la realización de la biopsia modificaron sus planes terapéuticos en un 8% de todas las pacientes incluidas en el estudio, y en el 31% de las pacientes cuyo subtipo tumoral había cambiado en la metástasis. Conclusiones: Estos resultados refuerzan la recomendación de realizar biopsias confirmatorias de las metástasis de cáncer de mama, no sólo para evitar un diagnóstico erróneo de recaída, sino también para identificar cambios en los biomarcadores con la posibilidad de optimizar el tratamiento adaptándolo al perfil biológico de la enfermedad metastásica. Finalmente, la mayor tasa de discordancias en los receptores y en el subtipo tumoral observada en los laboratorios locales sugiere la necesidad de implantar medidas destinadas a mejorar la calidad de las determinaciones de biomarcadores con repercusión directa en las decisiones terapéuticas. Agradecimientos: GEICAM, CIBERONC, ROCHE y a todas las pacientes que han participado en el estudio CONVERTHER.