[en] A common feature in pathologies related to aging is the progressive accumulation of damaged macromolecules that cause cellular injury and finally death. Autophagy is a fundamental mechanism in cellular homeostasis that regulates the elimination of damaged molecules and performs a protective function and cell survival. Recent studies have indicated a decrease in autophagy in the cartilage and aged and osteoarthritic chondrocytes. On the other hand, there is clear evidence that mitochondrial dysfunction plays a key role in the acceleration of the aging process. In this sense, different lines of evidence have shown mitochondrial dysfunction in osteoarthritis cartilage. Based on these premises, the objectives proposed in this Doctoral Thesis have been: (1) To study the effects of a defect of autophagy on mitochondrial function through pharmacological and genetic approaches and (2) Identify therapeutic targets associated with a decrease in autophagy in the pathology of the musculoskeletal system. To carry out these studies we use pharmacological and genetic approaches to inhibit autophagy and study this effect on mitochondrial function in human chondrocytes. In addition, we analysed the proteome of human chondrocytes associated with a decrease in autophagy for the identification of potential therapeutic targets. Finally, we validate the target identified using the genetic editing technology CRIPSPR/Cas9 in human chondrocytes and a model of genetic deletion in mouse. In conclusion, our data highlights the role of autophagy as a critical protective mechanism against joint damage; therefore, pharmacological interventions aimed at activating autophagy may have condroprotective activity against the degenerative processes of the musculoskeletal system.

[es] Una característica común en las patologías relacionadas con el envejecimiento es la progresiva acumulación de macromoléculas dañadas que provocan daño celular y finalmente la muerte. La autofagia es un mecanismo fundamental en la homeostasis celular que regula la eliminación de moléculas dañadas y realiza una función protectora y de supervivencia celular. Estudios recientes indicaron una disminución de autofagia en el cartílago y condrocitos envejecidos y artrósicos. Por otro lado, existen claras evidencias de que la disfunción mitocondrial juega un papel fundamental en la aceleración del proceso de envejecimiento. En este sentido, diferentes líneas de evidencia han demostrado una desregulación mitocondrial en el cartílago artrósico. Basándonos en estas premisas, los objetivos propuestos en esta Tesis Doctoral han sido: (1) Estudiar los efectos de un defecto de autofagia sobre la función mitocondrial mediante aproximaciones farmacológicas y genéticas y (2) Identificar dianas terapéuticas asociadas a una disminución de autofagia en la patología del sistema musculoesquelético. Para llevar a cabo estos estudios empleamos aproximaciones farmacológicas y genéticas para inhibir la autofagia y estudiar su efecto sobre la función mitocondrial en condrocitos humanos. Además, hemos analizado el proteoma de los condrocitos humanos asociados a una disminución de autofagia para la identificación de potenciales dianas terapéuticas. Finalmente, validamos la diana identificada empleando la tecnología de edición genética CRIPSPR/Cas9 en condrocitos humanos y un modelo de delección genética en ratón. En conclusión, nuestros datos destacan el papel de la autofagia como un mecanismo de protección crítico frente al daño articular, por lo tanto, intervenciones farmacológicas encaminadas a activar la autofagia podrían tener actividad condroprotectora frente a los procesos degenerativos del sistema muscoloesquelético.