[ca] El sistema immune innat és el primer en respondre davant patògens que amenacen l'hoste. La resposta immune innata es caracteritza per induir una activació immune innata, iniciar la senyalització d'IFNs i activar vies inflamatòries que generen un estat antiviral capaç de limitar la propagació de patògens i induir la mort cel·lular de cèl·lules afectades. La identificació de factors de restricció del VIH, com SAMHD1, ha proporcionat coneixements que han relacionat el metabolisme dels nucleòtids, l'activació immune innata i la patogènesi del virus. Per tant, aquesta tesi avalua la relació entre factors virals i de l'hoste que poden afectar la regulació del sistema immune innat i activació de vies d'interferó on potencialment poden controlar la replicació viral i progressió de malalties associades. Gràcies a l'estudi in-vitro de la infecció del VIH, hem identificat que el virus indueix un mecanisme antiviral innat associat a la producció d'interferó de tipus I i activació de gens estimulats per interferó (ISGs). D'altra banda, el VIH indueix una aturada en el cicle cel·lular a la fase G2/M, mediada per p21, que causa un augment en els nivells de mort cel·lular en macròfags derivats de monòcits (MDMs). D'altra banda, la proteïna accessòria Vpx de VIH-2/SIV, té com a objectiu disminuir l'expressió de SAMHD1 i TASOR. Al mateix temps, Vpx inicia una cascada de senyalització d'activació immune innata caracteritzada per la inducció d'IFNs i expressió d'ISGs que poden ser claus en el disseny d'estratègies dirigides a la reactivació latent del VIH. El descobriment que mutacions en SAMHD1 i TREX1 estan associades a la malaltia autoimmune del síndrome d'Aicardi-Goutières (AGS) i el fet que ambdós gens tinguin un paper en la replicació del VIH, suggereix que la avaluació de sensors d'àcid nucleic en base a AGS pot potencialment identificar factors de l'hoste que regulen la replicació viral. De fet, un cribratge de gens d'AGS en macròfags primaris ha identificat ADAR1 com un regulador negatiu de la via de senyalització RLR-MAVS que contribueix a l'activació immune innata i la producció d'IFNs. Les cèl·lules on s'ha disminuït l'expressió d'ADAR1 mostren un augment de l'expressió de sensors d'ARN com MDA5 i RIG-I, un augment en la fosforilació del factor de transcripció IRF7 i un augment en la producció d'IFNs de tipus I. L'avaluació in-vitro d'ADAR1, ha mostrat que ADAR1 té un efecte proviral davant el VIH o antiviral davant de VHC i VPH, suggerint que el rol d'ADAR1 depèn de la combinació específica entre virus i hoste. Finalment, les variacions genètiques d'ADAR1 in-vivo s'associen a mal pronòstic clínic i afecten a la resposta del tractament i a la progressió de la malaltia. En resum, aquesta tesi demostra que la disfunció en vies de detecció d'àcids nucleics intracel·lulars, que desencadenen a una forta activació immune innata i les signatures IFN, són prometedores pel disseny de noves estratègies terapèutiques que tenen com a objectiu modular la replicació viral, alterar la progressió de la malaltia i afectar el resultat final de la infecció.

[es] El sistema inmune innato es el primero en responder ante patógenos que amenazan el huésped. La respuesta inmune innata se caracteriza por inducir una activación inmune innata, iniciar la señalización de IFNs y activar vías inflamatorias que generan un estado antiviral capaz de limitar la propagación del patógeno e inducir la muerte celular de células afectadas. La identificación de factores de restricción del VIH, como SAMHD1, ha proporcionado conocimientos que han relacionado el metabolismo de los nucleótidos, la activación inmune innata y la patogénesis del virus. Por lo tanto, esta tesis quiere evaluar la relación entre factores virales y del huésped que pueden afectar a la regulación del sistema inmune innato y activación de vías de interferón donde potencialmente pueden controlar la replicación viral y progresión de enfermedades asociadas. Gracias al estudio in-vitro de la infección del VIH, hemos identificado que el virus induce un mecanismo antiviral innato asociado a la producción de interferón de tipo I y activación de genes estimulados por interferón (ISGs). Por otra parte, el VIH induce una parada en el ciclo celular en la fase G2 / M, mediada por p21, que causa un aumento en los niveles de muerte celular en macrófagos derivados de monocitos (MDMS). Por otra parte, la proteína accesoria Vpx de VIH-2/SIV, tiene como objetivo disminuir la expresión de SAMHD1 y TASOR. Al mismo tiempo, VPX inicia una cascada de señalización de activación inmune innata caracterizada por la inducción de IFNs y expresión de ISGs que pueden ser claves en el diseño de estrategias dirigidas a la reactivación latente del VIH. El descubrimiento que mutaciones en SAMHD1 y TREX1 están asociadas a la enfermedad autoinmune del síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) y el hecho de que ambos tengan un papel en la replicación del VIH, sugiere que la evaluación de sensores de ácido nucleico en base a AGS puede potencialmente identificar factores del huésped que regulan la replicación viral. De hecho, un cribado de genes de AGS en macrófagos primarios ha identificado ADAR1 como un regulador negativo de la vía de señalización RLR-MAVS que contribuye a la activación inmune innata y la producción de IFNs. Las células donde se ha disminuido la expresión de ADAR1 muestran un aumento de la expresión de sensores de ARN como MDA5 y RIG-I, un aumento en la fosforilación del factor de transcripción IRF7 y un aumento en la producción de IFNs de tipo I. La evaluación in-vitro de ADAR1, ha mostrado que ADAR1 tiene un efecto proviral ante el VIH o antiviral ante VHC y VPH, sugiriendo que el rol de ADAR1 depende de la combinación específica entre virus y huésped. Finalmente, las variaciones genéticas de ADAR1 in-vivo se asocian a mal pronóstico clínico y afectan a la respuesta del tratamiento y la progresión de la enfermedad. En resumen, esta tesis demuestra que la disfunción en vías de detección de ácidos nucleicos intracelulares, que desencadenan una fuerte activación inmune innata y patrón de IFNs, son prometedoras para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas que tienen como objetivo modular la replicación viral, alterar la progresión de la enfermedad y afectar el resultado final de la infección.