[ca] L'acumulació de colesterol a les membranes mitocondrials és una característica comuna de diferents malalties cròniques, com malalties cardiovasculars, càncer i Alzheimer a més de malalties hepàtiques. Estudis previs a aquesta tesi doctoral han demostrat que l'augment de colesterol mitocondrial (mCol) altera les propietats físiques de les membranes mitocondrials i impacta negativament en la funció de l'orgànul. Aquests canvis intracel·lulars inicien alhora una seqüència de processos patològics que acaben resultant en dany cel·lular i tissular. Considerant aquestes dades, l'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral ha estat identificar nous efectes que l'acumulació de mCol produeix en la funcionalitat mitocondrial hepàtica. També s'han volgut caracteritzar els mecanismes patològics associats a l'acumulació de mCol en dues malalties hepàtiques: l'hepatopatia alcohòlica i la malaltia de Niemann- Pick tipus C (NPC). Aquesta tesi descriu nous mecanismes associats a l'increment de mCol que causen dany hepàtic: augment del transportador de mCol StARD1, alteració de la morfologia i respiració mitocondrial, i pertorbació de l'acoblament dels supercomplexos respiratoris. Aquestes observacions són rellevants per entendre les conseqüències de l'enriquiment de mCol en el context de la malaltia hepàtica i es podrien investigar en altres malalties cròniques que també presenten aquest fenotip. Considerant la importància de l'acumulació de mCol a l'hepatopatia alcohòlica i la malaltia de NPC, els resultats d'aquesta tesi revelen un nou mecanisme patològic comú que involucra StARD1. La inducció de StARD1, l'enriquiment de mCol i l'esgotament del glutatió mitocondrial són responsables de la disfunció mitocondrial i l'estrès oxidatiu subjacent en el fenotip d'ambdues malalties, alteracions que es podrien explorar per al desenvolupament de teràpies potencials per a aquestes patologies.

[es] La acumulación de colesterol en las membranas mitocondriales es una característica común de distintas enfermedades crónicas, como enfermedades cardiovasculares, cáncer y Alzheimer además de enfermedades hepáticas. Estudios previos a la presente tesis doctoral han demostrado que el aumento de colesterol mitocondrial (mCol) altera las propiedades físicas de las membranas mitocondriales e impacta negativamente en la función del orgánulo. Estos cambios intracelulares inician a su vez una secuencia de procesos patológicos que terminan resultando en daño celular y tisular. En base a estos datos, el objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido identificar nuevos efectos que la acumulación de mCol produce en la funcionalidad mitocondrial hepática. Así mismo, también se han querido caracterizar los mecanismos patológicos asociados a la acumulación de mCol en dos enfermedades hepáticas: la hepatopatía alcohólica y la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC). La presente tesis describe nuevos mecanismos asociados al incremento de mCol que causan daño hepático: aumento del transportador de mCol StARD1, alteración de la morfología y respiración mitocondrial, y perturbación del ensamblaje de los supercomplejos respiratorios. Estas observaciones son relevantes para entender las consecuencias del enriquecimiento de mCol en el contexto de la enfermedad hepática y podrían investigarse en otras enfermedades crónicas que también presentan este fenotipo. Considerando la importancia de la acumulación de mCol en la hepatopatía alcohólica y la enfermedad de NPC, los resultados de esta tesis revelan un nuevo mecanismo patológico común que involucra StARD1. La inducción de StARD1, el enriquecimiento de mCol y el agotamiento del glutatión mitocondrial son responsables de la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo que subyace en el fenotipo de ambas enfermedades, alteraciones que se podrían explorar para el desarrollo de terapias potenciales para estas patologías.