[ca] Els receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) constitueixen la família més gran de proteïnes de membrana del genoma humà. Aquestes proteïnes de membrana estan formades per set hèlixs transmembrana connectades per bucles intracel·lulars i extracel·lulars. Aquesta superfamília es pot classificar en cinc famílies o classes, amb moltes implicacions en la regulació del sistema nerviós central (SNC). Per tant, representen principals dianes farmacològiques per regular terapèuticament trastorns neurològics com l'Alzheimer, la demència frontotemporal, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington, l'esquizofrènia, el dolor i l'addicció. Aquests receptors transmembrana han guanyat un interès creixent per tal de dilucidar els determinants moleculars de la seva activació i l'efecte que l'entorn de la membrana té sobre la seva funcionalitat. Mitjançant l'ús de tècniques computacionals, aquest estudi examina l'efecte que té la unió del lligand sobre el receptor, així com la seva oligomerització dins el panorama conformacional dels GPCR. Les simulacions de dinàmica molecular permeten l'estudi temps-dependent a un nivell atòmic dels receptors. Les trajectòries poden permetre la descripció mecànica de les interaccions atòmiques que tenen lloc a l'estructura del receptor en una escala de temps de microsegons i que en determinen l'estat d'activació i funcionalitat. Els resultats obtinguts a través d'aquestes tècniques computacionals tenen com a objectiu proporcionar explicacions estructurals teòriques a l'evidència funcional dels GPCR. Aquest estudi inclou diversos GPCR. Breument, s'analitza la viabilitat de formació, l'estabilitat molecular i la modulació creuada receptor-receptor per a: heterotetràmers del receptor d'angiotensina 1 (AT1R) i del receptor d'adenosina 2A (A2AR), el receptor de serotonina 2A (5-HT2AR) i el receptor metabotròpic de glutamat 2 (mGlu2R), així com heterooligòmers i protòmers del receptor de dopamina D2 (D2R) dins de complexos homodimèrics. A més d'aquests estudis sobre l'oligomerització dels GPCR, es realitza un anàlisi detallat de l'activació del receptor opioide μ en forma monomèrica, comparant dos agonistes estructuralment i funcionalment diferents, morfina i fentanil. Els resultats presentats en aquesta tesi mostren la influència temps-dependent de les interaccions lligant-proteïna i proteïna-proteïna en la modulació del paisatge conformacional i la funcionalitat dels GPCR de classe A i classe C. El treball computacional s'ha fet en col·laboració amb grups experimentals o de manera independent. Els resultats mostren la contribució del modelatge molecular, les simulacions de dinàmica molecular i altres tècniques computacionals en la comprensió mecànica de la funció dels GPCR. Aquests enfocaments computacionals complementen els experimentals sobre el disseny de fàrmacs dirigits als GPCR, basat el coneixement en estructures i mecanismes moleculars.

[es] Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) constituyen la familia más grande de proteínas de membrana en el genoma humano. Estas proteínas de membrana están formadas por siete hélices transmembrana conectadas por bucles intracelulares y extracelulares. Esta superfamilia se puede clasificar en cinco familias o clases, con muchas implicaciones en la regulación del sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, representan principales dianas farmacológicas para regular terapéuticamente trastornos neurológicos como el Alzheimer, la demencia frontotemporal, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, el dolor y la adicción. Estos receptores transmembrana han ganado un interés creciente para dilucidar mecánicamente los determinantes moleculares de la activación del receptor y el efecto que el entorno de la membrana tiene sobre su funcionalidad. Mediante el uso de técnicas computacionales, este estudio examina el efecto que tiene la unión del ligando sobre el receptor, así como la oligomerización de estos en el panorama conformacional de los GPCR. Las simulaciones de dinámica molecular permiten el estudio tiempo-dependiente a un nivel atómico. Las trayectorias pueden permitir la descripción mecánica de las interacciones atómicas que ocurren en la estructura del receptor en una escala de tiempo de microsegundos y que determinan su estado de activación y funcionalidad. Los resultados obtenidos a través de estas técnicas computacionales, tienen como objetivo proporcionar explicaciones estructurales teóricas a la evidencia funcional de los GPCR. En este estudio se incluyen varios GPCR. Brevemente, se analiza la viabilidad de formación, la estabilidad molecular y la modulación cruzada receptor-receptor para: heterotetrámeros del receptor de angiotensina 1 (AT1R) y del receptor de adenosina 2A (A2AR), el receptor de serotonina 2A (5-HT2AR) y el receptor metabotrópico de glutamato 2 (mGlu2R), así como hetero-oligómeros y protómeros del receptor de dopamina D2 (D2R) dentro de complejos homodiméricos. Además de estos estudios sobre la oligomerización de los GPCR, se realiza un análisis detallado de la activación de los GPCR en su forma monomérica, comparando dos agonistas estructural y funcionalmente diferentes, morfina y fentanilo, sobre la activación del receptor opioide μ. Los resultados presentados en esta tesis muestran la influencia tiempo-dependiente de las interacciones ligando-proteína y proteína-proteína en la modulación del paisaje conformacional y la funcionalidad de los GPCR de clase A y clase C desde una perspectiva atómica. El trabajo computacional se ha realizado en colaboración con grupos experimentales o de forma independiente. Los resultados muestran la contribución del modelado molecular, las simulaciones de dinámica molecular y otras técnicas computacionales a la comprensión mecánica de la función GPCR. Estos enfoques computacionales complementan los experimentales sobre el diseño de fármacos GPCR basados en estructuras y las terapias moleculares basadas en mecanismos.