[en] The use of viruses as therapeutic agents has become a reality for the treatment of inherited genetic diseases and cancer in the recent years. The regulatory approval, commercialization and clinical use of some virus-based products is the best demonstration of their applicability. However, their potential is far from being completely exploited. Their inherent promiscuity to infect non-target cells, their intrinsic immunogenicity and the high seroprevalence within the population pose serious risks regarding their safety and minimize their efficacy when systemically administered. Several strategies have been attempted in order to circumvent these drawbacks, from genetic engineering of viral genomes to the development of complex delivering procedures. The generation of hybrid viral/non-viral vectors using novel biomaterials aiming to hinder viral capsids and enhance virus accumulation in target sites is one among these strategies. Recently, newly developed poly(β-amino ester)s (pBAEs) have emerged as an interesting choice as non-viral gene delivery vectors. Terminal modified pBAEs with oligopeptides (OM-pBAEs) have been used to produced cell-specific vectors and slightly hydrophobic backbones have improved their in vivo applicability. Here, we present their use as coating agents to boost the intravenous administration of non-enveloped viral vectors such as adeno-associated viruses (AAV) and adenoviruses (Ad). We demonstrate that cationic OM-pBAEs efficiently interact with viral capsids serving as an electrostatic anchorage to physically modify them. Furthermore, we demonstrate that targeting moieties and shielding polymers such as polyethylene glycol can be incorporated into the coating structure modifying the viruses' natural tropisms. In addition, we have developed an OM-pBAEs-based coating technology able to improve pharmacokinetics, safety and efficacy of intravenously administered Ads. Furthermore, this work culminates with the production of SAG101, a combination of the coating technology with the AdNuPARE1A, resulting in a coated oncolytic adenovirus with great potential for the treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Finally, we have explored the use of combined genetic and chemical viral capsid modifications as a minimally invasive radiolabelling tool for biodistribution studies of electrostatically coated Ads. In conclusion, this thesis demonstrates that coating of viral vectors with OM-pBAEs is a valuable tool to improve intravenous administration of non-enveloped viruses boosting their efficacy and safety for specific therapeutic applications.

[es] En los últimos años, el uso terapéutico de virus para el tratamiento de enfermedades genéticas y cáncer se ha convertido en una realidad. La mejor demostración es la aprobación regulatoria, la comercialización y el uso clínico de algunos productos basados en virus. No obstante, todavía no se ha logrado desplegar todo su potencial. La inherente promiscuidad de los virus para infectar células indeseadas, su alta immunogenicidad y la alta seroprevalencia entre la población ha limitado su uso a tratamientos administrados localmente para así garantizar la seguridad y eficacia de dichos tratamientos. Se han explorado muchas estrategias para solucionar estos inconvenientes, yendo desde la ingeniería genética de los genomas virales al desarrollo de complejos procedimientos de administración. Entre estas estrategias se encuentran los vectores híbridos formados por componentes virales y no virales usando biomateriales avanzados que enmascaran las partículas virales y mejoran la acumulación de las mismas en las zonas deseadas después de su administración sistémica. Recientemente, los poly(β-amino ester)s (pBAEs) han despuntado como vectores no virales para aplicaciones en terapia génica. Su potencial se ha incrementado generando vectores con especificidad celular incorporando oligopeptidos (OM-pBAEs) en su estructura y mejorando la estabilidad de los complejos DNA/pBAEs para aplicaciones in vivo. En el presente trabajo descubrimos su potencial para mejorar la adminsitracion intravenosa de virus sin envoltura, como los virus adeno-associados (AAV) y los adenovirus (Ad). Hemos demostrado que los OM-pBAEs catiónicos interaccionan con las capsides virales y sirven para recubrir las partículas virales. Además, hemos demostrado que es posible incorporar en el recubrimiento componentes que dirijan la infección a células concretas, así como incorporar polímeros que eviten interacciones indeseadas modificando el tropismo natural de los virus. Como consecuencia, se ha desarrollado una tecnología de recubrimiento específica para mejorar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de adenovirus administrados por vía intravenosa. Este trabajo ha culminado en la producción del SAG101, un adenovirus oncolítico recubierto, con gran potencial para el tratamiento del adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). Por último, hemos explorado la biodistribución física de los adenovirus recubiertos a través del marcaje radiactivo mediante la modificación genético-químicas de los adenovirus. Con esta tesis se demuestra que el recubrimiento de virus con OM-pBAEs es una herramienta con enorme potencial para mejorar la seguridad y eficacia de los agentes terapéuticos víricos administrados por vía intravenosa.