[es] El carcinoma es el tipo más frecuente de cáncer, y surge de la transformación maligna de las células epiteliales. Durante las etapas tempranas de la progresión tumoral, tiene lugar un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (TEM). La TEM se caracteriza por una expresión disminuida de la E-cadherina, un supresor tumoral responsable de los contactos célula-célula en el epitelio. La E3 ubiquitina-ligasa Hakai fue el primer regulador postraduccional descrito de la E-cadherina, y su importancia durante la progresión tumoral ha sido ampliamente descrita. En los últimos años, las enzimas E3 ubiquitina-ligasas han cobrado importancia como dianas terapéuticas, ya que su inhibición específica evitaría efectos secundarios más amplios en comparación con otros miembros de la vía ubiquitina-proteasoma. Además, la TEM se ha asociado con otros aspectos de la progresión tumoral, tales como el desarrollo de resistencia a fármacos o la adquisición de propiedades de célula madre tumoral (CSC). Los objetivos del presente proyecto fueron la identificación y validación de un inhibidor de pequeña molécula de la E3 ubiquitina-ligasa Hakai, y el estudio del papel de Hakai en la adquisición de propiedades de CSC y otros aspectos de la progresión tumoral. Los resultados obtenidos mostraron que el inhibidor de Hakai (Hakin-1) no solo reduce la ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, sino que además muestra un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, siendo por tanto un prometedor agente terapéutico para el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la TEM. Por otro lado, Hakai podría estar implicado en el desarrollo de CSCs, lo que abre una nueva vía de estudio para superar la resistencia a fármacos.

[gl] O carcinoma é o tipo máis frecuente de cancro, e xorde da transformación maligna das células epiteliais. Durante as primeiras etapas da progresión tumoral, ocorre un proceso coñecido como transición epitelio-mesénquima (TEM). A TEM caracterízase por unha expresión diminuída da E-cadherina, un supresor tumoral responsable das unións célula-célula no epitelio. A E3 ubiquitina-ligasa Hakai foi o primeiro regulador postraducional descrito da E-cadherina, e a súa importancia durante a progresión tumoral está amplamente descrita. Nos últimos anos, as enzimas E3 ubiquitina-ligasas gañaron importancia como dianas terapéuticas, xa que a súa inhibición específica podería evitar efectos secundarios máis amplos en comparación con outros membros da vía ubiquitina-proteasoma. Ademais, a TEM está asociada con outros aspectos da progresión tumoral, como por exemplo o desenvolvemento de resistencia a fármacos ou a adquisición de propiedades de célula nai tumoral (CSC). Os obxectivos do presente traballo foron a identificación e validación dun inhibidor de pequena molécula da E3 ubiquitina-ligasa Hakai, e o estudo do papel de Hakai na adquisición de características de CSC e outros aspectos da progresión tumoral. Os resultados obtidos amosaron que o inhibidor de Hakai (Hakin-1) non só reduce a ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, senón que ademais amosa un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, sendo polo tanto un prometedor axente terapéutico para o tratamento do cancro mediante a inhibición da TEM. Por outra banda, Hakai podería estar implicado no desenvolvemento de CSCs, o que abre unha nova vía de estudo para superar a resistencia a fármacos.