[ca] Aquesta tesi doctoral s'ha centrat en l'estudi de l'efecte del tractament amb interferó-alfa sobre vàries subpoblacions limfocitàries perifèriques, tant de la immunitat innata com de l'adaptativa, fent especial èmfasi en els mecanismes de tolerància perifèrica, sobretot les cèl·lules T reguladores, en pacients amb infecció crònica pel virus de l'hepatitis C i en pacients amb melanoma maligne en fases avançades. D'aquesta manera, s'ha volgut realitzar una aproximació global de l'efecte immunomodulador del tractament amb interferó-alfa. Així mateix, també s'ha centrat en el paper de diferents subpoblacions limfocitàries en pacients que desenvolupen tiroiditis durant el tractament amb inteferó-alfa. Actualment, no existeix cap treball previ que hagi realitzat un estudi tan complet de les subpoblacions limfocitàries a nivell perifèric en la tiroïditis induïda per interferó ni cap estudi que hagi avaluat el paper de les cèl·lules T reguladores en aquesta entitat. La primera part de la tesi ha avaluat l'efecte immunomodulador del tractament amb interferó-alfa2a pegilat i ribavirina sobre diferents subpoblacions limfocitàries en pacients amb infecció crònica pel virus de l'hepatitis C i el possible paper d'alguna de les subpoblacions avaluades com a marcador predictiu de la resposta al tractament. Els resultats d'aquesta tesi postren que els canvis de les subpoblacions limfocitàries durant el tractament, independentment de la seva resposta o no a aquest, poden ser deguts a l'efecte immunomodulador de l'interferó-alfa2a i la ribavirina. A més, una alta expressió de CD81 en els limfòcits B i un alt percentatge de les cèl·lules T reguladores a nivell perifèric abans d'iniciar el tractament podrien ser factors predictors d'una mala resposta a aquest. La part central d'aquesta tesi ha avaluat diferents subpoblacions limfocitàries perifèriques en pacients amb infecció crònica pel virus de l'hepatitis C que desenvolupen tiroïditis induïda per interferó durant el tractament antiviral amb interferó-alfa2a pegilat i ribaviriana. Aquest estudi confirma el paper immunomodulador del tractament antiviral sobre les subpoblacions limfocitàries perifèriques, independentment de l'aparició o no de tiroïditis induïda per interferó. Cal remarcar que els pacients que desenvolupen tiroïditis induïda per interferó presenten una major resposta Th1 i un major percentatge de cèl·lules T reguladores en sang perifèrica que els controls, fet que podria afavorir l'aparició d'aquesta. Finalment, donat que la pròpia infecció pel virus de l'hepatitis C s'ha associat per se a l'autoimmunitat tiroïdal i per tal d'evitar qualsevol possible interferència del virus, s'ha volgut avaluar les subpoblacions limfocitàries en un grup de pacients també tractats amb interferó que desenvolupin tiroïditis i que no presentin la infecció pel virus. És per aquest motiu que la part final d'aquesta tesi ha realitzat els estudis en pacients amb melanoma maligne que desenvolupen tiroïditis induïda per interferó durant el tractament amb altes dosis de interferó-alfa2b, confirmant el paper immunomodulador de l'interferó i l'augment de les cèl·lules T reguladores en els pacients amb tiroïditis induïda per interferó en comparació amb els controls. Per tant, l'augment compensatori de les cèl·lules T reguladores no impediria el desenvolupament de la tiroïditis induïda per interferó, probablement degut a una funcionalitat deficient d'aquestes cèl·lules.

[en] This thesis focused on the study of the effect of interferon-alpha treatment on several peripheral lymphocyte subpopulations of both innate and adaptive immunity, with special attention on the peripheral tolerance mechanisms, particularly regulatory T cells, in patients with chronic hepatitis C virus infection and in patients with melanoma late stage. Thus, we wanted to make a global approach of the immunomodulatory effects of interferon-alpha treatment. In addition, we also focused on the role of different lymphocyte subpopulations in patients who developed thyroiditis during interferon treatment. It is important to note that any previous study in the literature has made such a complete evaluation of lymphocyte subpopulations in interferon-induced thyroiditis patients and has evaluated the role of regulatory T cells in this entity. The first part of this thesis evaluated the immunomodulatory effect of combined antiviral treatment, consisting in pegylated interferon-alpha2a and ribavirin, on different peripheral lymphocyte subpopulations in patients with chronic hepatitis C virus infection and their possible role as predictive markers of treatment response. The results of this study showed that changes in lymphocyte subpopulations during treatment, regardless of their response to treatment, might be due to the immunomodulatory effect of antiviral treatment. In addition, we found that a high expression level of CD81 on B cells and a high percentage of regulatory T cells in peripheral blood could be predictors of a poor response to treatment. The central part of this thesis evaluated different peripheral lymphocyte subpopulations in patients with chronic hepatitis C virus infection who develop interferon-induced thyroiditis during combined antiviral treatment. This study confirmed the immunomodulatory role of combined antiviral treatment on peripheral lymphocyte subpopulations, regardless of the appearance of interferon-induced thyroiditis. Patients who developed interferon-induced thyroiditis had an increased Th1 response and a higher percentage of regulatory T cells in peripheral blood than controls, which could favor the onset of thyroiditis. Finally, given that hepatitis C virus infection has been related to thyroid autoimmunity, we wanted to assess lymphocyte subpopulations in a group of patients not infected by hepatitis C virus and treated with interferon who developed thyroiditis in order to avoid any possible interference of the virus. For this purpose, the final part conducted studies in patients with advanced melanoma treated with high dose interferon-alpha2b who developed interferon-induced thyroiditis. We confirmed the immunomodulatory role of interferon treatment and the increased regulatory T cell percentage in patients with interferon induced thyroiditis compared with controls. Therefore, the compensatory increase of regulatory T cells does not prevent the development of interferon-induced thyroiditis, probably due to a poor functionality of these cells.