[ca] El sistema immune innat és el primer en respondre davant patògens que amenacen l'hoste. La resposta immune innata es caracteritza per induir una activació immune innata, iniciar la senyalització d'IFNs i activar vies inflamatòries que generen un estat antiviral capaç de limitar la propagació de patògens i induir la mort cel·lular de cèl·lules afectades. La identificació de factors de restricció del VIH, com SAMHD1, ha proporcionat coneixements que han relacionat el metabolisme dels nucleòtids, l'activació immune innata i la patogènesi del virus. Per tant, aquesta tesi avalua la relació entre factors virals i de l'hoste que poden afectar la regulació del sistema immune innat i activació de vies d'interferó on potencialment poden controlar la replicació viral i progressió de malalties associades. Gràcies a l'estudi in-vitro de la infecció del VIH, hem identificat que el virus indueix un mecanisme antiviral innat associat a la producció d'interferó de tipus I i activació de gens estimulats per interferó (ISGs). D'altra banda, el VIH indueix una aturada en el cicle cel·lular a la fase G2/M, mediada per p21, que causa un augment en els nivells de mort cel·lular en macròfags derivats de monòcits (MDMs). D'altra banda, la proteïna accessòria Vpx de VIH-2/SIV, té com a objectiu disminuir l'expressió de SAMHD1 i TASOR. Al mateix temps, Vpx inicia una cascada de senyalització d'activació immune innata caracteritzada per la inducció d'IFNs i expressió d'ISGs que poden ser claus en el disseny d'estratègies dirigides a la reactivació latent del VIH. El descobriment que mutacions en SAMHD1 i TREX1 estan associades a la malaltia autoimmune del síndrome d'Aicardi-Goutières (AGS) i el fet que ambdós gens tinguin un paper en la replicació del VIH, suggereix que la avaluació de sensors d'àcid nucleic en base a AGS pot potencialment identificar factors de l'hoste que regulen la replicació viral. De fet, un cribratge de gens d'AGS en macròfags primaris ha identificat ADAR1 com un regulador negatiu de la via de senyalització RLR-MAVS que contribueix a l'activació immune innata i la producció d'IFNs. Les cèl·lules on s'ha disminuït l'expressió d'ADAR1 mostren un augment de l'expressió de sensors d'ARN com MDA5 i RIG-I, un augment en la fosforilació del factor de transcripció IRF7 i un augment en la producció d'IFNs de tipus I. L'avaluació in-vitro d'ADAR1, ha mostrat que ADAR1 té un efecte proviral davant el VIH o antiviral davant de VHC i VPH, suggerint que el rol d'ADAR1 depèn de la combinació específica entre virus i hoste. Finalment, les variacions genètiques d'ADAR1 in-vivo s'associen a mal pronòstic clínic i afecten a la resposta del tractament i a la progressió de la malaltia. En resum, aquesta tesi demostra que la disfunció en vies de detecció d'àcids nucleics intracel·lulars, que desencadenen a una forta activació immune innata i les signatures IFN, són prometedores pel disseny de noves estratègies terapèutiques que tenen com a objectiu modular la replicació viral, alterar la progressió de la malaltia i afectar el resultat final de la infecció.

[en] The innate immune system is the first to respond against a pathogen invasion that threatens the host. An innate immune response is characterized by inducing innate immune activation, IFN signaling and inflammatory pathways that generate an antiviral state able to limit pathogen spread and induce cell death of damaged cells. The identification of HIV host restriction factors, such as SAMHD1, has provided insights linking nucleotide metabolism, innate immune activation and viral pathogenesis. Hence, this thesis evaluates the relationship between viral and host factors that strongly affect innate immune modulation and IFN pathways that have the potential to alter viral outcome and progression of associated diseases. Through the study of HIV infection, we have identified that HIV induces an innate antiviral mechanism associated to IFN-I production and interferon stimulated gene activation. Moreover, HIV induces a cell cycle arrest at G2/M mediated by p21 leading to elevated levels of cell death in monocyte derived macrophages. On the other hand, accessory protein Vpx from HIV-2/SIV, which targets the downregulation of SAMHD1 and TASOR, also triggers innate immune activation signatures characterized by induction of IFNs and expression of ISGs which may hold key in designing strategies targeting reactivation of latent HIV. The discovery that mutations in SAMHD1 and TREX1 are associated to autoimmune disease Aicardi-Goutières syndrome (AGS) and the fact that both genes have a role in HIV replication, suggests that evaluation of nucleic acid sensors in AGS may have potential for identifying host factors regulating viral replication. Indeed, a screening of AGS genes in primary macrophages has identified ADAR1 as a negative regulator of RIG-I like receptor RLR-MAVS signaling pathway contributing to innate immune activation and IFN production. ADAR1 downregulated cells show increase expression of RNA sensors, MDA5 and RIG-I, enhanced phosphorylation of transcriptional factor IRF7 and increase type I IFN production. ADAR1 in-vitro evaluation have shown a proviral role in HIV, but an antiviral role in HCV and HPV, suggesting ADAR1 role depends on the specific virus host combination. Finally, ADAR1 in-vivo genetic variations are associated to poor clinical outcomes and affect treatment response and disease progression. In summary, this thesis demonstrates that dysfunction of intracellular nucleic acid sensing pathways that trigger strong innate immune activation and IFN signatures hold promising in the design of novel therapeutic strategies aiming to modulate viral replication and disease progression and infection outcomes.