[ca] El desenvolupament de fàrmacs que inhibeixen el cicle de replicació del virus de la immunodeficiència humana tipus 1 (VIH-1), coneguts com teràpia antiretroviral combinada (TAR), va ser un dels majors èxits clínics del segle XX. Tanmateix, malgrat que el tractament suprimeix eficientment la replicació viral, millora la funció immunitària i disminueix la morbiditat y mortalitat associades a la síndrome de la immunodeficiència humana (SIDA), la TAR no és capaç de curar aquesta infecció i presenta diverses limitacions: (i) no pot reduir completament la inflamació crònica ni la immunosenescència, (ii) no pot eradicar les cèl·lules latentment infectades, i (iii) requereix adherència diària al tractament per evitar el rebot viral, la resistència a fàrmacs i la progressió de la malaltia. Per tant, el desenvolupament de noves estratègies amb l'objectiu de curar la infecció per VIH-1 és un requisit ineludible a nivell mundial. Les estratègies que estan sent avaluades actualment són: la optimització del tractament, la immunoteràpia, la reactivació de la latència, la vacunació terapèutica i la teràpia cel·lular i gènica. En aquest context, l'objectiu d'aquesta tesi és avaluar el potencial curatiu de quatre estudis clínics basats en: (i) immunoteràpia amb interferó-α (IFNα), (ii) reactivació de latència amb carbonat de liti, (iii) vacunació terapèutica amb immunogen de regions conservades de VIH-1 (MVA.HIVconsv), i (iv) teràpia cel·lular amb trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques utilitzant cèl·lules de cordó umbilical resistent a la infecció per VIH-1. Tots aquests estudis es van realitzar en individus tractats en fase crònica i amb virèmia suprimida. En els estudis avaluats es van analitzar marcadors virològics i immunològics per quantificar el reservori de VIH-1 i la funció immunològica, utilitzant mètodes de biologia cel·lular i molecular. Els resultats van mostrar que tant la immunoteràpia amb IFNα com l'administració de liti es podrien utilitzar com a implementació del tractament, en combinació amb la TAR, ja que ambdós actuen com a repressors virals. A més, es va observar que la vacuna de regió conservada MVA.HIVconsv genera respostes citotòxiques específiques contra regions conservades del genoma de VIH-1; ara bé, aquestes respostes no són suficients com per afectar al reservori del VIH-1, de manera que aquesta vacunació hauria de ser administrada en combinació amb agents reactivadors de la latència. Finalment, el trasplantament de cèl·lules de cordó umbilical resistent a la infecció per VIH-1 va mostrar que el pacient infectat per VIH-1 tractat podria haver-se curat mitjançant aquesta estratègia terapèutica. Malauradament, el pacient va morir tres mesos després del trasplantament degut a una ràpida progressió del limfoma que patia, i no va ser possible confirmar aquesta hipòtesi amb anàlisis posteriors. Per tant, és necessari realitzar més estudis clínics basats en aquestes o noves estratègies terapèutiques per aconseguir un tractament, d'aplicació generalitzada per a tots els individus infectats per VIH, el qual permeti aconseguir curar definitivament aquesta pandèmia.

[en] The development of drugs that inhibit the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) replication cycle, known as combination antiretroviral therapy (ART), was one of the major clinical successes of the 20th century. However, despite the fact that this treatment efficiently suppresses viral replication, improves the immune function and decreases the morbidity and mortality associated with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), ART cannot cure this infection and has several limitations, as it: (i) cannot completely decrease the chronic inflammation and immunosenescence, (ii) cannot eradicate the latently infected cells, and (iii) requires adherence to daily drug regimens to avoid viral rebound, drug resistance and disease progression. Therefore, the development of new approaches to cure HIV-1 infection is a major necessity worldwide. The strategies that are currently in evaluation are: treatment optimization, immunotherapy, latency reactivation, therapeutic vaccination, and cellular and gene therapy. In this context, the aim of this thesis is to evaluate the curative potential of four clinical trials based on: (i) immunotherapy with interferon-α (IFNα), (ii) latency reactivation with lithium carbonate, (iii) therapeutic vaccination with HIV-1 conserved region immunogen (MVA.HIVconsv), and (iv) cellular therapy with an hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) using an HIV-resistant cord blood unit. All these studies were performed in chronically ART-suppressed individuals. For that purpose, we analyzed virological and immunological markers to quantify the HIV-1 reservoir and the immune function, using cellular and molecular biology methods. Our results showed that immunotherapy with IFNα and administration of lithium could be used in combination with ART, since both act as viral repressors but cannot directly cure HIV-1 infection. Moreover, we observed that MVA.HIVconsv vaccine efficiently elicits HIV-specific cytotoxic immune responses against conserved regions of the HIV-1 genome. However, these responses are not sufficient to have an impact on the HIV-1 reservoir. Therefore, the vaccine should be administered in combination with a latency-reversing agent (LRA). Finally, there were signs of recovery from the HIV-1 infection in the individual treated with the HSCT using an HIV-resistant cord blood unit. Unfortunately, it was impossible to confirm this observation in samples 3 months after the transplant, time at which the patient passed away due to the quick progression of a lymphoma. In the future, more clinical trials based on these or other novel strategies should be performed to find the optimal strategies that target the heterogeneous population of infected individuals, which ultimately will allow for the eradication of this pandemic.