[en] Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease that affects the neuromuscular junction, characterized by a wide range of clinical and pathophysiological variability. Patients can be classified into different subtypes according to the type of antibody, associated thymic pathology, age of onset, and distribution of clinical manifestations. Approximately 10-15% of patients with MG have thymoma, a subtype whose clinical and pathophysiological features have been poorly studied. This thesis aims to investigate the pathophysiological mechanisms, clinical manifestations, and prognosis in patients with thymoma-associated MG. The first article studies the role of CTLA4 in the origin of autoimmunity in patients with thymoma-associated MG. CTLA4 is a receptor present in regulatory T cells (Treg) that participate in the control of autoimmunity. Polymorphisms in the CTLA4 gene have been linked to the development of MG in the general population and specifically in patients with thymoma. Samples from 41 patients with thymoma were included, of which 23 (56.1%) had MG. Patients with MG had fewer CTLA4-positive cells than patients with thymoma without MG: 69.3 cells/mm2 (95% CI: 39.6-99.1) vs. 674.4 cells/mm2 (95% CI: 276.0-1024.0), p=0.001, and controls (200.74 [95% CI: 57.9-343.6] cells/mm2; p = 0.02). A polymorphism (rs231775) was found to be associated with lower CTLA4 expression in the thymus and an increased risk of MG, although it was not statistically significant. The second study focused on the clinical and prognostic characteristics of patients with thymoma-associated MG, using the Spanish Registry of Neuromuscular Diseases. A total of 964 patients with MG with positive anti-acetylcholine receptor antibodies were included, of which 148 (15.4%) had thymoma. The average follow-up time was 4.6 years. Patients with thymoma had an earlier disease onset (52.0 vs. 60.4 years; p < 0.001), more severe symptoms at disease onset according to the Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) scale (OR:1.6; 95% CI: 1.15-2.21 p=0.005), as well as throughout and at the end of the follow-up. In this group, a higher rate of drug resistance (OR:2.28; 95% CI: 1.43-3.63; p=0.001) and mortality (HR: 2.46; 95% CI: 1.47-4.14 p=0.001) was found. Of the 27 patients who had a thymoma recurrence, this coincided with a worsening of myasthenic symptoms in 13. Twelve of the 15 patients with non-resectable tumor lesions had poor control of myasthenic symptoms. In conclusion, thymoma-associated MG is a subtype with specific pathophysiological and clinical features. Lower expression of CTLA4 in the thymus seems to predispose to the development of MG. This expression could have a genetic basis, although further studies with a larger number of samples are needed to confirm this. Patients with thymoma-associated MG present more severe forms of the disease and worse long-term prognosis. Within these, those with tumor recurrence or non-resectable lesions represent a subgroup with higher risk. A detailed understanding of each MG patient subtype allows for an individualized approach to each patient, as well as the development of specific therapies.

[es] La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que afecta la unión neuromuscular, caracterizada por una gran variabilidad clínica y fisiopatológica. Los pacientes pueden ser clasificados en diferentes subtipos según el tipo de anticuerpo, patología tímica asociada, edad de inicio y distribución de las manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes con MG presentan timoma, un subtipo cuyas características clínicas y fisiopatológicas han sido poco estudiadas. Esta tesis tiene como objetivo investigar los mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones clínicas y pronóstico en pacientes con MG asociada a timoma. El primer artículo estudia el papel del CTLA4 en el origen de la autoinmunidad en pacientes con MG asociada a timoma. CTLA4 es un receptor presente en linfocitos T reguladores (Treg) que participa en el control de la autoinmunidad. Polimorfismos en el gen CTLA4 han sido relacionados con el desarrollo de MG en la población general y específicamente en pacientes con timoma. Se incluyeron muestras de 41 pacientes con timoma, de los cuales 23 (56,1%) asociaban MG. Los pacientes con MG presentaron menos células CTLA4 positivas que los pacientes con timoma sin MG: 69,3 cel./mm2 (IC 95%: 39,6-99,1) vs 674,4 cel./mm2 (IC 95%: 276,0-1024,0), p=0,001 y que los controles (200.74 [IC95%: 57.9-343.6] cel./mm2; p = 0.02). Se encontró un polimorfismo (rs231775) relacionado con una expresión menor de CTLA4 en el timo y con un riesgo aumentado de MG, aunque no fue estadísticamente significativo. El segundo estudio se centró en las características clínicas y pronósticas de los pacientes con MG asociada a timoma, utilizando el Registro Español de Enfermedades Neuromusculares. Se incluyeron 964 pacientes con MG con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina positivos, de los cuales 148 (15,4%) asociaron timoma. El tiempo de seguimiento medio fue de 4,6 años. Los pacientes con timoma iniciaron la enfermedad a edad más precoz (52,0 vs. 60,4 años; p < 0.001), tuvieron síntomas más graves al inicio de la enfermedad según la escala Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) (OR:1,6; IC 95%: 1.15-2.21 p=0,005), así como a lo largo y al final del seguimiento. En este grupo se encontró mayor tasa de farmacorresistencia (OR:2,28; IC95%: 1.43-3.63; p=0,001) y de mortalidad (HR: 2,46; IC95%: 1.47-4.14 p=0,001). De los 27 pacientes que tuvieron una recidiva del timoma, esta coincidió con un empeoramiento de los síntomas miasténicos en 13. 12 de los 15 pacientes con lesiones tumorales no resecables presentaron un mal control de los síntomas miasténicos. En conclusión, la MG asociada a timoma es un subtipo con características fisiopatológicas y clínicas específicas. una expresión menor de CTLA4 en el timo parece predisponer al desarrollo de MG. Esta expresión podría tener una base genética, aunque harían falta estudios con un mayor número de muestras para poder confirmarlo. Los pacientes con MG asociada a timoma presentan formas más graves de la enfermedad y peor pronóstico a largo plazo. Dentro de estos aquellos con recidiva tumoral o lesiones no resecables suponen un subgrupo con mayor riesgo. Un conocimiento detallado de cada subtipo de pacientes con MG permite un abordaje individualizado de cada paciente, así como el desarrollo de terapias específicas.