[en] Introduction: Disease-modifying therapeutic agents to prevent cartilage aging and Osteoarthritis (OA) are an urgent clinical need for the older population that is growing dramatically. OA is the most common cause of disability in older adults, being aging and metabolism among the most important risk factors. However, the mechanisms underlying aging-related cartilage damage remain to be completely understood and exploited therapeutically. We demonstrated that targeting senescence and autophagy protect against cartilage aging and OA. Fenofibrate (FN), a PPARα agonist used as lipid lowering fibrate drug, was identified as a senolytic and autophagy inducer. Reduced PPARα is found in aging and OA-affected cartilage in mice and humans. Moreover, a retrospective study of Knee OA patients showed clinical improvement after FN treatment. These findings support the hypothesis that activating lipid metabolism in cartilage may improve joint function and encourage further studies to demonstrate the value of PPARα agonist as disease-modifying OA therapy. Objective: Evaluate the role of PPARα on the mechanisms associated with joint aging and OA in human chondrocytes, focusing, in this case, on its role on mitochondrial homeostasis. Objective 1: Evaluate the effect of Fenofibrate on mitophagia. Objective 2: Determine the effect of Fenofibrate on mitochondrial function. Methods: The role of activation of PPARα with Fenofibrate on mitophagy markers will be evaluated by gene expression. In addition, we will study the role of Fenofibrate on mitochondrial viability, evaluating the mitochondrial membrane potential and oxidative stress using flow cytometry. Results: The results indicated that the activation of the PPARα receptors does not affect the expression of PINK1 in response to IL-1β and TNFα. However, treatment with 10 μM Fenofibrate decreased, in part, the IL-1β mediated expression of PARKIN. On the other hand treatment with Fenofibrate 10 μM protected from loss of mitochondrial membrane potential in response to IL-1β, but this protective effect was not observed in response to oxidative stress caused by IL-1β and TNFα. Conclusions: Fenofibrate regulates the mitophagy process through the decrease in the expression of PARKIN induced by IL-1β. The effect of Fenofibrate on mitochondrial function is protective in relation to the stabilization of the mitochondrial membrane potential, while it did not modify oxidative stress mediated by catabolic mediators.

[gl] Introducción: O desenvolvemento de axentes terapéuticos para previr a progresión do envellecemento articular e a artrose é unha necesidade clínica urxente nunha poboación cada vez máis envellecida. A OA é a causa máis común de discapacidade en adultos, sendo o envellecemento e as alteracións metabólicas dous dos factores de risco máis importantes. Neste senso, demostrouse que actuando sobre a senescencia celular e a perda de autofaxia, podemos protexer ás células do envellecemento articular e a OA. Esta aproximación terapéutica permitiu identificar ó Fenofibrato, un agonista dos receptores PPARα con actividade hipolipemiante coma unha molécula senolítica e activadora de autofaxia en condrocitos humanos. Observouse que os receptores PPARα están diminuídos na cartilaxe envellecida e artrósica en ratos e humanos. Nun estudo retrospectivo en pacientes con OA de xeonllo, demostrouse que o tratamento con fibratos mellora as condicións clínicas destes pacientes. Estes achados respaldan a hipótese de que a activación do metabolismo lipídico, a través de PPARα, pode mellorar a función articular en pacientes con OA e anima a demostrar o valor dos fibratos como terapia para a OA. Obxectivos: Debido a isto, o obxectivo deste traballo é avaliar o papel de PPARα sobre os mecanismos asociados ó envellecemento articular e a OA en condrocitos humanos, centrándonos, neste caso, no seu papel sobre a homeostase da mitocondria. Obxectivo 1: avaliar o efecto do Fenofibrato sobre a mitofaxia. Obxectivo 2: determinar o efecto do Fenofibrato sobre a función mitocondrial. Metodoloxía: Avaliarase mediante expresión xénica o papel da activación de PPARα con Fenofibrato sobre marcadores de mitofaxia. Ademais, estudaremos o papel do Fenofibrato sobre a viabilidade mitocondrial, avaliando o potencial da membrana mitocondrial e o estrés oxidativo mediante citometría de fluxo. Resultados: Os resultados obtidos indicaron que a activación dos receptores PPARα non afectan á expresión de PINK1 en resposta a IL-1β e TNFα. Porén, o tratamento con Fenofibrato 10 μM reduciu, en parte, a expresión de PARKIN mediada por IL-1β. Por outro lado, o tratamento con Fenofibrato 10 μM protexeu da perda de potencial da membrana mitocondrial en resposta á IL-1β, pero este efecto protector non se observou en resposta ó estrés oxidativo provocado por IL-1β e TNFα. Conclusións: O Fenofibrato regula o proceso de mitofaxia a través da diminución da expresión de PARKIN inducida pola IL-1β. O efecto do Fenofibrato sobre a función mitocondrial é protector en relación á estabilización do potencial de membrana mitocondrial, mentres que non modificou o estrés oxidativo mediado por mediadores catabólicos.