[en] This doctoral thesis addresses the synthesis and biological properties of some nitrogen heterocycles of potential pharmacological interest. Chloral, acetophenones and 9-anthracenecarbaldehyde were the key starting materials used to accomplish the preparative work of compounds to be screened for anti-leukemia, anti-inflammatory, and antifungal activities. Chapter 1 presents the main lines of this project. Previous work carried out by our university research group on this subject is also indicated. Chapter 2 is devoted to the synthesis of 5-aryl-2-aryl(alkyl)-4,5-dihydroimidazo[1,5-b]pyrazol-6-ones 7 and (Z)-2-aryl-6-arylimino-4,6-dihydropyrazolo [1,5-c]thiazoles 9. Condensation of chloral with acetophenones followed by dehydration, electrochemical reduction and hydrazine treatment led to 3-aryl-5-dichoromethyl-2-pyrazolines 5. These reacted with isocyanates and isothiocyanates to give the respective N-aminocarbonyl and N-aminothiocarbonyl derivatives 6,8, which underwent cyclization under DBU treatment to yield the final products 7,9. Chapter 3 describes the sequential syntheses for several classes of products starting from pyrazolines 5. Reactions with phenyl chlorofomate and phenyl chlorothioformate provided the corresponding phenyl 3-aryl-5-dichloromethyl-4,5-dihydropyrazol-1-carboxylates 10 and thiocarboxylates analogues 13. These compounds reacted with hydrazine hydrate leading to the respective hydrazides and thiohydrazides 11,14, whose condensation with aromatic aldehydes gave the expected hydrazones and thiohydrazones 12,15. Compounds 12 were converted to 2-aryl-N-benzylideneamino-4,5-dihydro-6H-imidazo[1,5-b]pyrazol-6-ones 16 by treatment with DBU. Chapter 4 describes a stepwise synthesis and a one-pot preparative method for 2-aryl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazines 21. Electrogenerated 2,2-dichlorovinylacetophenones reacted with 2-hydroxyethylhydrazine to give 3-aryl-5-dichloromethyl-1-(2-hydoxyethyl)-2-pyrazolines 17, whose transformation to O-tosylates 18 followed by treatment with sodium azide and catalytic hydrogenation gave 3-aryl-1-(2-aminoethyl)-5-dichloromethyl-2-pirazoline hydrochlorides 20, which reacted with sodium hydroxide to provide products 21. Intermediates 18 could also be directly converted to compounds 21 following a one-pot process. Plausible reaction mechanisms were proposed. Chapter 5 corresponds to a convenient one-pot synthetic approach to 3-aryl-2-(2-hydroxyethyl)pyrazoles 22 involving base-catalyzed reactions of 2,2,2-trichloroethylideneacetophenones 3 with 2-hydroxyethylhydrazine. The regioselectivity of this process was proposed with the aid of theoretical DFT calculations. Chapter 6 details the most relevant activity data found in studying the biological properties of all the compounds in the above chapters. Some members of families 6,7,8,14,15,16 exhibited antileukemia activity, whereas compounds 20 were found to have antifungal and anti-inflammatory properties. Chapter 7 focuses on the synthesis of N-substituted 9-(2-nitrovinyl)-, 9-(2-cyanovinyl)-, and 9-(2-acetylvinyl)-9,10-dihydro-9,10-[3,4]epipyrroloanthracene-12,14-diones 29,30 by Diels-Alder reactions between 9-subtituted anthracenes and maleimides. On the basis of the biological properties attributable to both the maleimide and the anthracene moieties, compounds 29 and 30 were designed to evaluate their activity against leukaemia cell lines.

[es] Esta tesis doctoral describe la síntesis y propiedades biológicas de algunos heterociclos nitrogenados con potencial interés farmacológico. Como materiales de partida se han empleado el cloral, acetofenonas y 9-antracenocarbaldehido, los cuales han permitido preparar una serie de compuestos que han sido evaluados por su actividad antileucémica, antiinflamatoria y antifúngica. En el capítulo 1 se presentan las distintas líneas de investigación de este proyecto, indicando también los trabajos previamente realizados en nuestro grupo de investigación. El capítulo 2 describe la síntesis de 5-aril-2-aril(alquil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-b]pirazol-6-onas 7 y (Z)-2-aril-6-arilimino-4,6-dihidropirazolo[1,5-c]tiazoles 9. La condensación entre el cloral y las acetofenonas, seguida de deshidratación, reducción electroquímica y tratamiento con hidracina, conduce a 3-aril-5-diclorometil-2-pirazolinas 5. Éstas reaccionan con isocianatos e isotiocianatos para proporcionar los respectivos N-aminocarbonil y N-aminotiocarbonil derivados 6 y 8, los cuales reaccionan con DBU para dar los productos finales 7 y 9. En el capítulo 3 se describe la secuencia de síntesis de varios tipos de productos a partir de las pirazolinas 5. Las reacciones con cloroformiato y clorotioformiato de fenilo proporcionan los correspondientes 3-aril-5-diclorometil-4,5-dihidropirazol-1-carboxilatos de fenilo 10 y los tiocarboxilatos análogos 13. Estos compuestos reaccionan con hidrato de hidracina dando lugar a las correspondientes hidracidas y tiohidracidas 11 y 14, cuya condensación con aldehídos aromáticos proporciona las hidrazonas y tiohidrazonas 12 y 15. Los compuestos 12, al ser tratados con DBU, se convirtieron en 2-aril-N-bencilideneamino-4,5-dihidro-6H-imidazo[1,5-b]pirazol-6-onas 16. El capitulo 4 describe la síntesis, en varias o en una sola etapa, de 2-aril-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinas 21. Las 2,2-diclorovinilacetofenonas reaccionan con 2-hidroxietilhidracina para dar las 3-aril-5-diclorometil-1-(2-hidroxietil)-2-pirazolinas 17, las cuales se transforman en los tosilatos 18 por reacción con azida de sodio y que, posteriormente, sufren una hidrogenación catalítica para dar hidrocloruros de 3-aril-1-(2-aminoetil)-5-diclorometil-2-pirazolinas, los cuales reaccionan con hidróxido de sodio proporcionando los productos finales 21. Los intermedios 18 también pueden reaccionar directamente para dar los productos 21 siguiendo un proceso "one-pot". El capítulo 5 se centra en la síntesis, en una sola etapa, de 3-aril-2-(2-hidroxietil)pirazoles 22 a través de la reacción, catalizada por bases, entre 2,2,2-tricloroetilidenacetofenonas 3 y 2-hidroxietilhidracina. Se ha propuesto un mecanismo del proceso con ayuda de cálculos teóricos computacionales DFT. En el sexto capítulo se detallan los datos más relevantes del estudio de las propiedades biológicas de todos los compuestos preparados en los capítulos anteriores. Algunos miembros de las familias 6,7,8,14,15,16 son potenciales agentes frente a leucemia, mientras que los compuestos 20 presentan propiedades antiinflamatorias y antifúngicas. El capítulo 7 se centra en la síntesis de 9-(2-nitrovinil)-, 9-(2-cianovinil)-, y 9-(2-acetilvinil)-9,10-dihidro-9,10-[3,4]epirroloantracen-12,14-dionas 29 y 30 a través de reacciones Diels-Alder entre antracenos 9-sustituidos y maleimidas. Sobre la base de las propiedades biológicas atribuidas, tanto a maleimidas como a derivados de antraceno, los compuestos 29 y 30 han sido evaluados frente a dos líneas de leucemia