[en] The studies included in this thesis addressed the issue of clinicopathologic correlation in neurodegenerative disease and more specifically in primary progressive aphasia (PPA). In the first study we analyzed rates of amyloid PET positivity to test the hypothesis that classification according to the recently established consensus PPA variant diagnostic criteria would result in groups with largely homogeneous amyloid biomarker profiles. We found that the current classification scheme was highly predictive of amyloid biomarker status with logopenic variant (lvPPA) being associated to amyloid positivity in more than 95% of cases. Furthermore, the amyloid biomarker discordant cases (amyloid positive semantic variant [svPPA] and non-fluent/agrammatic variant [nfvPPA]) that had available autopsy data received a primary pathologic diagnosis of frontotemporal lobar degeneration (FTLD) with presence of contributing Alzheimer's disease (AD) pathology, suggesting that cases of amyloid biomarker positive svPPA and nvfPPA might be more indicative of mixed FTLD – AD pathology than primary AD. In the second study we identified clinical and neuroimaging features that may help predict underlying pathology in nfvPPA which is the most pathologically heterogeneous of the PPA clinical variants. Greater dysarthria and relative predominance of white-matter atrophy at presentation and greater rate of brainstem atrophy and appearance of brainstem clinical signs at follow-up were characteristic of underlying nfvPPA-progressive supranuclear palsy. NfvPPA-corticobasal degeneration showed more impairment in sentence comprehension, verbal working memory, and greater grey matter atrophy at presentation along with spread of atrophy to anterior cortical structures and greater presence of behavioral symptoms at follow-up. The third study quantified and evaluated the ability of different cognitive and neuroimaging measures to predict which primary progressive aphasia patients have presumptive Alzheimer's disease pathology (using amyloid-PET as a surrogate marker). A data-driven analysis was able to correctly classify 96% amyloid negative and 86% amyloid positive cases. We found that measures of visual memory and behavioral impairment show similar ability to predict amyloid-PET status as the best performing language measures, which were motor speech and sentence repetition suggesting non-language measures hold potential value for improving differential diagnosis. Finally, the last study also investigated the relationship between amyloid deposition measured by PET-PiB imaging and brain atrophy. We found that, within lvPPA (which is generally due to AD), grey-matter volume loss was highly asymmetric and predominant in language regions whereas amyloid deposition was diffuse throughout association cortices and symmetric between hemispheres suggesting another factor different from amyloid deposition is driving progression of brain atrophy.

[es] Los trabajos incluidos en esta tesis van sobre el tema de la correlación clínico patológica en la enfermedad neurodegenerativa y más específicamente en la afasia primaria progresiva (APP). En el primer trabajo analizamos la proporción de positividad PET-amiloide en cada variante clínica para probar la hipótesis que clasificación según los criterios diagnósticos actuales (establecidos por consenso en 2011) de afasia primaria progresiva resultaría en grupos patológicamente homogéneos. Esta clasificación resulto ser altamente predictiva del estado del biomarcador de amiloide, en particular, la variante logopénica (vlAPP) se asoció a positividad de PET-amiloide en más del 95% de los casos. Además, todos los casos "amiloide discordantes (variante semántica [vsAPP] y variante no-fluente/agrammatica [vnfAPP])" con datos de autopsia disponible recibieron un diagnostico patológico primario de degeneración lobar frontotemporal (DLFT) con contribución secundaria de patología de enfermedad de Alzheimer (EA), sugiriendo que en casos de vsAPP y vnfAPP, un resultado PET-amiloide positivo puede ser más indicativo de patología mixta DLFT- EA que EA aislada. En el segundo trabajo identificamos rasgos clínicos y neuroanatómicos que pueden ayudar en la predicción en-vivo de patología subyacente en casos de vnfAPP que es la variante más heterogénea en los que respecta al diagnóstico patológico. VnfAPP-paralisis supranuclear progresiva se caracterizó por presentar con mayor disartria y predominio relativo de atrofia de sustancia blanca en la primera visita, y mayor velocidad de atrofia del tronco de encéfalo y aparición de signos clínicos de afectación del tronco de encéfalo en visitas posteriores. VnfAPP-degeneración corticobasal presento más déficit de comprensión de frases, de memoria de trabajo, y más atrofia de sustancia gris en la visita inicial, junto con progresión de atrofia en regiones corticales anteriores y mayor presencia de síntomas conductuales en visitas posteriores. En el tercer trabajo, cuantificamos y evaluamos la habilidad de diferentes medidas clínicas y neuroanatómicas para predecir qué casos de APP son presuntamente debidos a EA (usando PET-amiloide como marcador). Mediante un "data-driven" análisis, pudimos clasificar correctamente al 96% de los casos PET-amiloide negativos y 86% de los positivos. Las medidas de memoria visual y sintomatología conductual mostraron una capacidad predictiva similar a las medidas de lenguaje que más aportaron a la función discriminatoria, que fueron medidas del habla motora y repetición de frases, sugiriendo que medidas clínicas extra-lingüísticas tienen potencial para mejorar el diagnóstico en la APP. Finalmente, en el último trabajo también estudiamos la relación entre el depósito de amiloide (medido por PET-PiB) y la atrofia cerebral. Encontramos que en casos de afasia primaria progresiva generalmente asociados a EA (es decir, vlAPP), la atrofia cerebral era altamente asimétrica y predominante en áreas corticales de lenguaje mientras que la deposición de amiloide estaba distribuida difusamente y simétricamente a través de las áreas corticales de asociación de ambos hemisferios cerebrales, sugiriendo que otro factor está impulsando la progresión de atrofia cerebral.