[en] Inflammatory Bowel Diseases (IBD), including Crohn's Disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC), are chronic autoimmune diseases characterized by intermittent destructive inflammation in different areas of the digestive tract because of the release of inflammatory mediators, such as cytokines, interleukins, and tumor necrosis factor (TNF) by the immune system. Biological therapies, particularly anti-TNF drugs like adalimumab, have emerged as revolutionary options for the treatment of IBD. Adalimumab is a humanized IgG1 monoclonal antibody that specifically binds to the TNF and neutralizes its biological function. Despite its effectiveness, a significant proportion of patients annually face a loss of response (LOR), requiring dose adjustments or treatment changes. Prolonged subtherapeutic drug levels can lead to LOR or the development of antibodies against adalimumab (AAA) that reduce treatment response rates. Optimizing treatment through Model-Informed Precision Dosing (MIPD) is crucial to prevent immunogenicity and lead to reduced surgery rates and lower AAA risk, along with economic advantages. In clinical settings, rich profiles of plasma drug concentration measurements are often unavailable, which limits the development of population pharmacokinetic (PopPK) models. Consequently, dosage individualization relies on existing PopPK models from the literature. However, the selected PopPK model must be developed from a population similar to the studied population and must be validated before using them in the clinical setting. The re-estimation of the PopPK parameters would lead to an improvement in the precision and accuracy of the model's plasma concentration predictions. The first objective of this Thesis was to conduct a systematic review to evaluate studies on the cost-effectiveness analysis of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of anti-TNF in IBD. A cross-sectional descriptive study of studies found in the literature was conducted following the structure of the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines. The quality of the included studies was assessed using the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) checklist. Thirteen studies from 2013 to 2021 were reviewed, with eight achieving very good to excellent rankings on the CHEERS checklist. This systematic review demonstrated the cost-effectiveness and potential cost-saving benefits of implementing TDM for anti-TNF drugs in IBD management. The second objective of this Thesis was to evaluate the predictive performance of PopPK models of adalimumab in IBD patients, identified in the literature, to determine the PopPK model that best suited the target population of the Dr. Balmis General University Hospital of Alicante to integrate it into clinical routines. A retrospective observational study involving 134 patients was conducted between 2014 and 2019. Model adequacy was assessed through individual PK parameter distribution and Normalized Prediction Distribution Errors (NPDE) plots, while predictive performance was assessed by calculating bias and precision. Additionally, stochastic simulations were performed to optimize maintenance doses in clinical protocols, to achieve a trough target of 8 mg/L in at least 75% of the population. Among the PopPK models for adalimumab in IBD found in the literature, two were superior in terms of model adequacy and predictive performance. Nevertheless, it was observed that the Empirical Bayesian Estimates (EBEs) were biased from the population mean values, suggesting the need for model refinement based on available data. Furthermore, stochastic simulations with these models suggested potential benefits in increasing the maintenance dose in the protocol to reach the 8 mg/L target. The last objective of this Thesis was to optimize the selected PopPK model of adalimumab for IBD, looking for the improvement in predictive performance and clinical impact. In this study, the selected model from the previous objective was considered as a reference model. A retrospective observational study involving 54 IBD patients was conducted to refine the reference model. The refinement of the PK parameters was performed using two different methods: estimating the PK parameters without priors (estimated model) and incorporating informative priors in some parameters (prior model). The criterion for model selection were the evaluation of predictive performance and the clinical impact. This final model effectively characterized adalimumab PK in the studied population and improved by up to 50%, compared to the reference model in terms of bias and precision. The main structural difference between both models was the inclusion of the albumin as a meaningful covariate on CL/F. Moreover, the final model significantly improved the clinical impact on the target population, suggesting more accurate dose optimization and increased efficacy in adalimumab treatment.

[es] La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por episodios intermitentes de inflamación en diversas regiones del tracto digestivo. Esta inflamación es ocasionada por la liberación de mediadores inflamatorios, como citocinas, interleucinas y el factor de necrosis tumoral (TNF), por parte del sistema inmunológico. Dos tipos de enfermedades se abarcan dentro de la EII, la Enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa. Los tratamientos biológicos, en particular los fármacos anti-TNF como el adalimumab, han emergido como opciones novedosas en el tratamiento farmacológico de la EII. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une específicamente al TNF y neutraliza su función biológica. A pesar de su eficacia, una proporción significativa de pacientes experimenta anualmente una pérdida de respuesta al tratamiento, lo que implica ajustes de dosis o cambios de tratamiento farmacológico. La persistencia de concentraciones plasmáticas de adalimumab por debajo del intervalo terapéutico puede desencadenar la pérdida de respuesta o el desarrollo de anticuerpos anti-adalimumab (AAA), reduciendo la tasa de respuesta al tratamiento. La monitorización e individualización posológica de adalimumab resulta crucial para prevenir la inmunogenicidad, disminuir las tasas de cirugía y minimizar el riesgo de desarrollar AAA, además de ofrecer beneficios económicos. En la práctica clínica rutinaria solo se suele disponer de un limitado número de determinaciones de las concentraciones plasmáticas de fármaco, por lo que no siempre es posible desarrollar un modelo farmacocinético poblacional (PopPK) y, por tanto, la individualización posológica se basa en modelos PopPK de la literatura científica. No obstante, el modelo PopPK seleccionado debe haberse desarrollado a partir de una población de pacientes similar a la población estudiada y es necesario que se valide previamente a su utilización en la práctica clínica. Posteriormente, la reestimación de los parámetros PopPK, conllevará una mejora en la precisión y exactitud con la que el modelo PopPK predice las concentraciones plasmáticas. El primer objetivo de esta Tesis fue realizar una revisión sistemática para evaluar los estudios disponibles sobre el impacto coste-efectivo de la individualización posológica de anti-TNF en EII. Se realizó un estudio descriptivo transversal de estudios publicados en la literatura siguiendo la estructura de las guías Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la lista de verificación Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS). Se revisaron trece estudios realizados entre 2013 y 2021, y ocho de ellos obtuvieron clasificaciones de muy buena a excelente en la lista de verificación CHEERS. Esta revisión sistemática evidenció que realizar TDM en anti-TNF en el tratamiento de la EII es coste-efectivo y que además permite ahorrar gastos. El segundo objetivo de esta Tesis fue evaluar la capacidad predictiva de los modelos PopPK de adalimumab en pacientes con EII, identificados en la literatura, para determinar el modelo PopPK que mejor se adapta a la población del Hospital General Universitario Dr. Balmis de Alicante y, así, incorporarlo en las rutinas clínicas de individualización posológica. Se realizó un estudio observacional retrospectivo con 134 pacientes entre 2014 y 2019. La adecuación del modelo se evaluó mediante la distribución de parámetros PK individuales y gráficos de Normalized Prediction Distribution Errors (NPDE), mientras que la capacidad predictiva se evaluó mediante el cálculo de la exactitud y la precisión. Además, se realizaron simulaciones estocásticas para optimizar las dosis de mantenimiento en protocolos clínicos, para lograr un objetivo terapéutico de una concentración plasmática valle de adalimumab de 8 mg/L en al menos el 75% de la población. Entre los modelos PopPK para adalimumab en EII encontrados en la literatura científica, dos obtuvieron mejores resultados que el resto en términos de adecuación del modelo y capacidad predictiva. Sin embargo, se observó que los Empirical Bayesian Estimates (EBEs) estaban sesgados en comparación con los valores medios poblacionales de los modelos seleccionados, lo que sugiere la necesidad de adaptar el modelo para la población estudiada. Además, las simulaciones estocásticas realizadas con estos modelos mostraron los posibles beneficios de aumentar la dosis de mantenimiento en los protocolos para alcanzar el objetivo terapéutico de 8 mg/L. El último objetivo de esta Tesis fue optimizar el modelo PopPK de adalimumab para EII de la literatura, considerando mejoras en la capacidad predictiva y el impacto clínico. En este estudio se consideró como modelo de referencia el modelo seleccionado del objetivo anterior. Se realizó un estudio observacional retrospectivo con 54 pacientes con EII para refinar el modelo de referencia. El ajustado de los parámetros farmacocinéticos se realizó utilizando dos métodos diferentes: uno estimando los parámetros farmacocinéticos sin incluir priors (modelo estimado) y el otro incorporando información del modelo de referencia como priors en algunos parámetros (modelo prior). Para seleccionar el modelo PopPK se evaluó la capacidad predictiva y el impacto clínico. El modelo final caracterizó eficazmente la farmacocinética de adalimumab en la población estudiada y mejoró hasta en un 50%, con respecto al modelo de referencia en términos de la exactitud y precisión. La principal diferencia estructural entre ambos modelos fue la inclusión de la albúmina como una covariable significativa en el CL/F. Además, el modelo final mejoró significativamente el impacto clínico en la población estudiada, lo que sugiere una individualización posológica más precisa y conlleva una mayor eficacia en el tratamiento farmacológico con adalimumab.