[ca] Tot i que clàssicament s'ha considerat l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) com una malaltia amb implicació exclusiva del sistema motor, actualment es reconeix que l'ELA forma part d'un espectre continu de malaltia amb la demència frontotemporal (DFT). Des d'un punt de vista clínic, s'ha descrit que fins a un 50% dels pacients amb ELA presenten símptomes cognitivo-conductuals associats, arribant a complir criteris diagnòstics de DFT en un 10-15%. A més, ambdues entitats neurodegeneratives comparteixen, amb freqüència, un substrat neuropatològic i una base genètica. Tanmateix, l'etiologia i la fisiopatologia de la malaltia no són ben conegudes, ni tampoc ho són el grau i la freqüència precisa de superposició entre ambdues, ni la correspondència amb el substrat molecular en el continuum de la malaltia. El primer dels articles inclosos en aquesta tesi doctoral descriu les característiques fenotípiques, neuropatològiques i genètiques d'una extensa cohort de pacients amb confirmació diagnòstica neuropatològica de malaltia de la neurona motora (MNM), procedents del Banc de Teixits Neurològics de l'Hospital Clínic - FRCB - IDIBAPS, realitzant una recollida retrospectiva de les dades. En aquesta sèrie de 124 pacients es descriu una freqüència del 35,5% de canvis neuropatològics compatibles amb degeneració lobular frontotemporal (DLFT), superior a les sèries prèvies. A més, es destaca la important heterogeneïtat que existeix en els diferents aspectes (clínic-fenotípic, genètic i neuropatològic) de l'espectre MNM-DLFT, especialment en els casos amb DLFT concomitant. Finalment, es posa èmfasi en els aspectes clínics no detectats en ambdós extrems de l'espectre, revelant troballes que van passar desapercebudes en vida i que contribueixen a una definició precisa de les formes i límits de l'espectre, posant de manifest la necessitat d'eines que permetin una categorització precisa en vida dels pacients, la qual cosa pot permetre una classificació basada en criteris moleculars. Addicionalment, es revela la necessitat d'una col·laboració estreta entre les unitats de neuromuscular i de trastorns cognitius per abordar de manera integral aquesta patologia. En el segon article d'aquesta tesi es descriu una mutació en el gen ARPP21 com a causant d'ELA en 10 pacients pertanyents a 7 famílies no emparentades, procedents d'una regió geogràfica reduïda del sud-est de La Rioja, en els quals l'estudi genètic convencional no havia trobat mutacions causals. Arran de la detecció d'un increment regional inesperat de casos, especialment d'ELA familiar, es va realitzar un estudi genòmic de diversos pacients, identificant-se la variant p.Pro529Leu en ARPP21, una proteïna d'unió a ARN implicada en el metabolisme de l'ARN i que participa en la formació de grànuls d'estrès, absent a les bases de dades poblacionals. Aquest article recolza el paper causal de les mutacions en ARPP21 en la patogènesi de l'ELA i destaca la importància d'aquesta via en la fisiopatologia de la malaltia, aportant la possibilitat d'una diana terapèutica específica. Addicionalment, proposa una estratègia innovadora per abordar la cerca d'alteracions genètiques causals de la malaltia. En resum, aquesta tesi doctoral pretén contribuir a la descripció i caracterització exhaustiva de les característiques de l'espectre MNM-DLFT, així com aprofundir en el coneixement que tenim sobre la fisiopatologia, el substrat i les bases moleculars de la malaltia, en concret sobre les bases genètiques de la mateixa i la participació de nous gens implicats.

[en] Although amyotrophic lateral sclerosis (ALS) has traditionally been considered a disease exclusively affecting the motor system, it is now recognized as part of a continuous spectrum with frontotemporal dementia (FTD). From a clinical perspective, it has been reported that up to 50% of ALS patients exhibit associated cognitive and behavioural symptoms, with 10-15% meeting the diagnostic criteria for FTD. Furthermore, these two neurodegenerative entities frequently share neuropathological substrates and genetic bases. However, the aetiology and pathophysiology of the disease remain poorly understood, as do the precise degree and frequency of overlap between the two conditions and their correlation with the molecular substrate within this disease continuum. The first article included in this doctoral thesis describes the phenotypic, neuropathological, and genetic characteristics of an extensive cohort of patients with neuropathologically confirmed motor neuron disease (MND) from the Neurological Tissue Bank at Hospital Clínic - FRCB - IDIBAPS, using retrospective data collection. In this series of 124 patients, a 35.5% frequency of neuropathological changes compatible with frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is reported, which is higher than in previous series. Additionally, it highlights the significant heterogeneity in various aspects (clinical-phenotypic, genetic, and neuropathological) of the MND-FTLD spectrum, particularly in cases with concomitant FTLD. The study emphasises the undetected clinical aspects at both ends of the spectrum, revealing findings that went unnoticed during life and contributing to a precise definition of the forms and boundaries of the spectrum. This underscores the need for tools that enable precise in-life categorization of patients based on molecular criteria. Furthermore, the study highlights the necessity of close collaboration between neuromuscular and cognitive disorder units for a comprehensive approach to this pathology. The second article of this thesis describes a mutation in the ARPP21 gene as a cause of ALS in 10 patients from seven unrelated families originating from a small geographic area in the southeast of La Rioja (Spain), where conventional genetic testing had failed to identify causal mutations. Following the detection of an unexpected regional increase in cases, particularly familial ALS, a genomic study of several patients was conducted, identifying the p.Pro529Leu variant in ARPP21, an RNA-binding protein involved in RNA metabolism and stress granule formation, which was absent from population databases. This article supports the causal role of ARPP21 mutations in ALS pathogenesis and underscores the importance of this pathway in the disease's pathophysiology, suggesting a potential specific therapeutic target. Additionally, it proposes an innovative strategy for identifying causal genetic alterations in the disease. In summary, this doctoral thesis aims to contribute to the comprehensive description and characterization of the MND-FTLD spectrum, as well as to deepen our understanding of the disease's pathophysiology, substrate, and molecular bases, specifically its genetic foundations and the involvement of new implicated genes.