[ca] L' adenocarcinoma ductal de pàncrees (ACDP) és un tumor agressiu, de biologia tumoral i genètica complexa, amb mal pronòstic per el seu diagnòstic tardà i quimioresistència. El receptor de quimiocines, CXCR4 és un marcador de cèl·lules mare tumorals metastàtiques, associat amb un augment de la invasió, la disseminació tumoral i la quimioresistència en tumors pancreàtics. Aquest receptor seria, per tant, una diana excel·lent per al adreçament d'una teràpia antitumoral i antimetastática. La motivació per a la realització d'aquest projecte de tesi ha estat la necessitat de desenvolupar treballs de recerca per millorar el diagnòstic, el pronòstic i el tractament de l'ACDP. En aquest treball s'han generat models en ratolí amb una major eficiència metastàtica que permeten ampliar l'estudi d'aquesta patologia i que s'han utilitzat, a més, per validar dos tractaments de l'àmbit de la nanomedicina: una membrana constituïda per nanofibres que permet un alliberament local i controlada de fàrmac cap al tumor primari i una nanopartícula per al lliurament dirigida d'un citotòxic cap a les cèl·lules mare tumorals CXCR4+, implicades en el procés de metàstasi. Els objectius específics d'aquest projecte han estat: l'obtenció de mostres de ACDP humà i l'estudi de l'expressió de CXCR4; la creació de models en ratolí de ACDP d'alta eficiència metastàtica a partir de línies cel·lulars de ACDP i mostres tumorals humanes amb alta expressió de CXCR4; l'avaluació, en xenógrafs ortotòpics pancreàtics, de l'eficàcia terapèutica d'una membrana de nanofibres produïda per la polimerització d'àcid poli (làctic-co-glicòlic, PLGA) i carregada en la seva matriu amb el citotòxic SN38 (CEB-01-SN38 ) en tractament únic o en combinació amb quimioteràpia, i finalment, l'estudi de la citotoxicitat i biodistribució in vivo de la nanopartícula T22-O-Gemcitabina (T22-O-GEM), adreçada a l'eliminació selectiva de les cèl·lules mare metastàtiques.Per a això, la metodologia ha inclòs experiments in vitro (cultiu cel·lular i l'obtenció de línies tumorals PANC-1 i MIA PaCa-2 amb expressió de CXCR4 i l'obtenció d'una línia tumoral a partir d'un tumor de ACDP de pacient), i experiments in vivo (la generació de models subcutanis de ADCP i models ortotòpics metastàtics, la implantació de membranes CEB-01, l'administració de quimioteràpia, el seguiment de l' creixement tumoral i avaluació de les metàstasis per bioluminescència), i finalment, l'avaluació de la citotoxicitat i biodistribució in vivo de T22-GFP-GEM. Les nostres conclusions són que la implantació de cèl·lules tumorals amb sobreexpressió de CXCR4 augmenta significativament la disseminació tumoral i és útil per a l'avaluació preclínica d' antitumorals, que la implantació ortotòpica de biòpsies humanes amb alta expressió de CXCR4 és un model més predictiu per a la clínica, que la implantació de la membrana CEB-01 amb SN-38 permet el control de l' creixement tumoral local i la seva combinació amb quimioteràpia pot controlar la progressió tumoral i disminuir la càrrega tumoral metastàtica, i que la nanopartícula T22-O-GEM presenta adreçament cap a cèl·lules mare tumorals metastàtiques i indueix mort cel·lular. Aquest tractament podria aconseguir un major efecte antitumoral comparat amb el tractament estàndard amb Gemcitabina, disminuint, a més, la toxicitat depenent de dosi.

[en] Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive neoplasia with a complex tumor behaviour and genetics. It has a poor prognosis due to its late diagnosis and chemo- resistance. CXCR4, a marker of metastatic tumor stem cells, has been associated with an increase in invasion, tumor spread and chemoresistance in pancreatic tumors. This receptor could be a good target for the addressing of an anti-tumor and antimetastatic therapy. The motivation to perform this thesis has been the need to develop research work that will allow to find new tools that improve the diagnosis, prognosis and treatment of PDAC. In this work, mouse models have been generated with greater metastatic efficiency to expand the study of this pathology. They have also been used to validate two treatments in the field of nanomedicine, which allow a local controlled release of the drug in the primary tumor after surgical resection, and targeted administration of cytotoxic to CXCR4+ tumor stem cells, associated with metastasis, allowing an increase in pharmacological concentration and decreasing systemic toxicity. The specific objectives of this project have been to obtain samples from human PDAC and to study the expression of CXCR4, the development of high-efficiency metastatic mouse models of PDAC from PDAC cell lines and human tumor samples CXCR4+. Those models were used to evaluate the therapeutic efficacy of a nanofiber membrane produced by poly acid polymerization (lactic-co-glycolic) loaded with cytotoxic SN-38 (CEB-01-SN38) and treated alone or in combination with chemotherapy, and the study of in vivo cytotoxicity and biodistribution of the nanoparticle T22-O-Gemcitabine (T22-O-GEM), aimed at selective elimination of metastatic stem cells. To this end, the methodology has included conducting in vitro experiments: cell culture and obtaining PANC-1 and MIA PaCa-2 tumor lines with high CXCR4 expression and a tumor line from a patient's PDAC tumor, as well as in vivo experiments developing subcutaneous PDAC models and metastatic orthotopic models, implantation of CEB-01 membranes, administration of chemotherapy, monitoring of tumor growth and determination of metastases by bioluminescence, and finally, the evaluation of cytotoxicity and in vivo biodistribution of T22-GFP-GEM. Our conclusions are that implantation of tumor cells with CXCR4 overexpression significantly increases tumor spread being usefulness for preclinical evaluation of antitumor compounds. The orthotopic implantation of human biopsies with high expression of CXCR4 is a more predictive and translational model for preclinical assays. The implantation of the CEB-01 membrane loaded with the drug SN-38, can control the local tumor growth alone or combined with chemotherapy, decreasing metastatic tumor spread, and finally, the T22-O-GEM nanoparticle could be used to eliminate metastatic cancer stem cells and it might induce greater antitumor effects than the standard treatment with Gemcitabine, reducing the side effects of standard chemotheratic treatments.