[ca] Aquesta tesi ha estat dissenyada per tal de caracteritzar la inflamació crònica de baix grau present en persones asmàtiques amb obesitat i per descriure alguns dels mecanismes implicats en la baixa resposta als glucocorticoides que s'observa a la pràctica clínica. A més, s'han definit els efectes de la pèrdua de pes a través de la cirurgia bariàtrica sobre l'estat inflamatori i sobre la resposta als glucocorticoides en l'associació asma-obesitat. Finalment, s'han discutit els efectes de la vitamina D sobre la proliferació cel·lular i sobre la sensibilitat als glucocorticoides. Existeixen múltiples evidències que mostren una associació entre l'obesitat i l'asma. No obstant, els mecanismes involucrats en la relació entre els dos processos són d'elevada complexitat. El procés inflamatori present en les dues malalties podria ser una de les possibles connexions entre elles. En l'obesitat, adipoquines proinflamatòries com la leptina estan augmentades, mentre que hi ha una reducció en l'alliberació d'adiponectina, amb propietats antiinflamatòries. A més, l'acumulació excessiva de teixit adipós té com a resultat una major producció de citocines proinflamatòries (IL-1β, IL- 6, IL-18, TNF-α, MCP-1). Aquesta inflamació crònica de baix grau present en l'obesitat contribueix a augmentar el procés inflamatori sistèmic i/o de les vies respiratòries present en l'asma. Els corticosteroides inhalats es consideren la pedra angular de la teràpia de control per a pacients asmàtics. Els ICS tenen la capacitat de reduir la inflamació, l'obstrucció, i la hiperreactivitat de les vies respiratòries, així com millorar els símptomes de l'asma. No obstant, és més probable que els pacients amb asma i obesitat presentin una resposta reduïda als glucocorticoides. Aquest subgrup de pacients té un major risc d'hospitalitzacions per un pitjor control de l'asma i, per tant, una qualitat de vida reduïda en comparació amb els asmàtics amb un índex de massa corporal normal. Els efectes perjudicials de l'obesitat sobre la funció pulmonar i els efectes additius o sinèrgics de la inflamació sistèmica crònica sobre la inflamació de les vies respiratòries, s'han proposat com a mecanismes potencials per explicar la baixa resposta als glucocorticoides en pacients asmàtics amb obesitat. A més, s'ha descrit una inducció defectuosa de gens antiinflamatoris per part dels glucocorticoides, com per exemple, la proteïna cinasa fosfatasa-1 activada per mitògen (MKP-1), com un altre possible mecanisme de la resposta reduïda als glucocorticoides observada en pacients asmàtics amb obesitat. Per altra banda, la cirurgia bariátrica es considera el tractament a llarg plaç més efectiu i sostingut per l'obesitat greu. La reducció de pes millora significativament el nivell d'inflamació sistèmica i del teixit adipós. No obstant, falta estudiar l'efecte de la pèrdua de pes sobre les molècules especifiques potencialment involucrades en el procés inflamatori en l'asma associada a l'obesitat. Diferents estudis han demostrat una millora en el control de l'asma, en l'ús de medicaments, en la taxa d'hospitalització i en la funció pulmonar desprès de la pèrdua de pes a través de la cirurgia. Tot i així, no hi han estudis avaluant la sensibilitat als glucocorticoides abans i desprès de la cirurgia bariàtrica. Finalment, la vitamina D és una hormona amb efectes pleiotròpics i nombrosos mecanismes reguladors més enllà de la salut òssia. L'evidència d'estudis observacionals suggereix que l'obesitat està associada amb la deficiència de vitamina D. També s'ha trobat una associació entre els nivells baixos de vitamina D en sèrum i les exacerbacions de l'asma. Altres estudis han descrit una associació entre la deficiència de vitamina D i el risc de resistència als glucocorticoides. També hi ha evidencia in vitro de que la vitamina D augmenta la sensibilitat als glucocorticoides. En cèl·lules mononuclears de sang perifèric de pacients asmàtics resistents als glucocorticoides, la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) augmenta l'expressió del gen MKP-1 i, per tant, augmenta la inhibició de la proliferació cel·lular per part dels corticosteroides.

[en] This thesis has been designed to characterize the low-grade chronic inflammation present in obesity in patients suffering from asthma, and to describe some of the mechanisms involved in the glucocorticoid hyporesponsiveness seen in clinical practice. Moreover, the effects of weight loss through bariatric surgery on the inflammatory status and on glucocorticoid response of the asthma-obesity association have been defined. Finally, the vitamin D effect on cell proliferation and on glucocorticoid sensitivity has been discussed. It seems quite well demonstrated that obesity is associated with asthma, however, the mechanisms that link the two processes are surely very complex. The inflammatory process underlying both diseases could be one of the potential connections between them. The excessive accumulation of adipose tissue in subjects with obesity results in an increased production of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL- 18, TNF-α, MCP-1) and adipokines such as leptin, and a reduction in the release of adiponectin, with anti-inflammatory properties. This low-grade chronic systemic inflammation present in obesity contributes towards increasing the systemic and/or airway inflammatory process underlying asthma. Inhaled corticosteroids (ICS) are considered the cornerstone of controller therapy for asthmatic patients. ICS have the ability to reduce airway inflammation, airway obstruction, airway hyperresponsiveness, and asthma symptoms. However, asthmatic patients with obesity are more likely to have a poor response to glucocorticoids: they have reduced odds of achieving asthma control, higher risk of asthma hospitalizations, and lower quality of life compared with asthmatics with a normal body mass index. Detrimental effects of obesity on lung function and additive or synergistic effects of obese systemic inflammation on airways inflammation, have been proposed as potential mechanisms to explain glucocorticoid hyporesponsiveness in asthmatic patients with obesity. Moreover, a defective induction of anti-inflammatory genes by glucocorticoids, such as mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1), has been described as another possible mechanism of the reduced response to glucocorticoids seen in asthmatic patients with obesity. Moreover, bariatric surgery is considered the most effective and sustained long-term treatment of severe obesity. Weight reduction significantly improves systemic and adipose tissue inflammatory activity levels. However, the effect of weight loss on specific molecules potentially involved in the inflammatory process in obesity and in obesity-related asthma remains to be examined. Several studies have shown an improvement in asthma control, medication use, hospitalization rate, and lung function after weight loss via bariatric surgery. However, no studies have assessed glucocorticoid sensitivity before and after bariatric surgery. Finally, vitamin D is a hormone with pleiotropic effects and numerous regulatory mechanisms beyond bone health. Evidence from observational studies suggests that obesity is associated with vitamin D deficiency. Furthermore, low serum vitamin D levels have been associated with asthma exacerbations. Other reports described an association between vitamin D deficiency and the risk of glucocorticoid resistance. There is also in vitro evidence for vitamin D increasing glucocorticoid sensitivity. In peripheral blood mononuclear cells from steroid resistant asthmatic patients, the active form of vitamin D (1,25- dihydroxyvitamin D) increases the expression of MKP-1, thus enhancing glucocorticoid inhibition of cell proliferation.