[en] The present doctoral thesis is based on the compilation of two articles that deal with the study and treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) who harbor mutations in the epidermal growth factor receptor gene (EGFR). The thesis includes two studies that are focused on therapeutic strategies and blood genotyping in the same population of patients whose disease has progressed to treatment with first- and second-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI). The first study includes the safety and efficacy results of the combination of afatinib and sirolimus in patients with acquired resistance to first generation TKI. The second study explores the usefulness of liquid biopsy in the detection and monitoring of the T790M mutation in a group of patients treated with osimertinib, a third-generation TKI. The T790M mutation represents the main mechanism of resistance in these patients. The study also explores the correlation of the evolution of T790M in blood with the clinical and radiological response of patients. The conclusions have been the following: 1. The combination of afatinib and sirolimus in patients with NSCLC with mEGFR in progression to first- and second- generation TKI provides a similar response to that obtained with afatinib monotherapy and with a high rate of adverse effects. These results do not justify the development of new studies with this combination. 2. The detection of T790M in blood sample is feasible. The disappearance of T790M in blood in patients with EGFR-mutant NSCLC and T790M-mediated acquired resistance is associated with clinical and radiological response to osimertinib. The reemergence of T790M could be a marker of resistance to osimertinib in those patients in which T790M mutation had previously disappeared and remains as the main mechanism of acquired resistance.

[es] La presente tesis doctoral se basa en la compilación de dos artículos que versan sobre el estudio de los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) portadores de mutaciones en el gen EGFR (EGFR). La tesis incluye dos estudios que se centran en las estrategias terapéuticas y de genotipado en sangre en la misma población de pacientes cuya enfermedad ha progresado al tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (ITQ) de primera y segunda generación. El primer estudio incluye los resultados de seguridad y eficacia de la combinación de afatinib y sirolimus en pacientes con resistencia adquirida a los ITQ de primera generación. El segundo trabajo explora la utilidad de la biopsia liquida en la detección y monitorización de la mutación T790M en un grupo de pacientes tratados con osimertinib, un ITQ de tercera generación. La mutación T790M representa el principal mecanismo de resistencia en estos pacientes. El estudio explora también la correlación de la evolución de T790M en sangre con la respuesta clínica y radiológica de los pacientes. Las conclusiones han sido las siguientes: 1. La combinación de afatinib y sirolimus en pacientes con CNMP con mEGFR en progresión a ITQ de primera y segunda generación proporciona una respuesta similar a la obtenida con afatinib en monoterapia y con una alta tasa de efectos adversos. Estos resultados no justifican el desarrollo de nuevos estudios con esta combinación. 2. La detección de T790M en muestra de sangre es factible. La desaparición de T790M en sangre en pacientes con CNMP con mEGFR y resistencia adquirida a ITQ de primera y segunda generación producida por la T790M se asocia a respuesta clínica y radiológica a osimertinib. La reaparición de T790M podría ser un marcador de resistencia a osimertinib en aquellos casos en que dicha mutación había desaparecido y permanece como mecanismo principal de resistencia adquirida.