[en] Osteoartritis (DA) is the most common rheumatic disease related to ageing and is characterized by the degeneration of articular cartilage together witb the rest of joint structures. Since DA is an age-related disease, its prevalence and burden are expected to increase substantially in the near future due to demographic changes and ageing population. DA is the leading cause ofwork incapacitation and one ofthe most common reasons for visiting primary care physicians. The economic cost of DA is also particularly high, resulting in a decreased quality oflife, hospitalizations and loss ofproductivity. DA is a multifactorial disease in which both enviromental and genetic factors interact. In recent years a growing body of evidence suggests the implication of the mitochondria in the pathogenesis of DA, even though the glycolitic nature of articular chondrocytes. In addition to the energetic contribution, mitocondria is the main source of reactive oxygen species which lead to cause sigRificant oxidative damage to the cell, and one of the major celular pathways of apoptosis in DA chondrocytes, among other cellular functions. Mitochondria also have their own DNA and, as the result of an adaptative process to the new climatic and environmental conditions suffered throughout the different migrations humans from their African origin, it acquired a series of stable mutations that allow nowadays the characterization of human populations according to their geographical origino So, a particular set of single nucleotide polymorphisms defines each of the mtDNA haplogroups, and these haplogroups represent populations of different ancestral origins. As a result of their enviromental adaptation, each haplogroup shows different mechanisms and metabolic functions. Recent studies provided evidence that mtDNA haplogroups inlluence the penetrance and c1inical severity of modern diseases, including DA. The aim ofthis thesis is to reply the results obtained by Rego-Pérez et al. on the inlluence of the mitochondrial haplogroups in the prevalence of DA in different world cohorts, as well as to evaluate the participation of the haplogrupos in the progression ofthe disease. In the first chapter of this thesis we analyze the frecuency distribution of the mtDNA haplogroups in two DA cohorts of populations from different geograpbic locations. The results obtained showed a differential association among the frequencies of the haplogroups of both cohorts with DA. The haplogroup J appeared underrepresented in DA patients from 5pain when compared with the healthy controls whereas the haplogroup T showed a decreased risk of DA in the UK cohort. In the second work of this thesis we analyzed the inlluence of the mtDNA haplogroups on the radiographic progression of DA. We evaluated the radiographic progression in a well-characterized follow-up cohort of 5panish patients, from Hospital Universitario de A Coruña, defining DA progression as any radiographic worsening of the KL score in a follow up period of not less than 36 months between radiographs. The results showed that patients belonging to cluster TJ had a slower DA progression and patients with mtDNA haplogroup H were more apt to require joint replacement surgery than non-H carriers. In the third work we evaluated the occurrence of the mtDNA haplogroups in the progression of knee DA using the longitudinal data obtained from radiographs and magentic resonance images of knee DA patients belonging to the progression subcohort of the Dsteoarthritis Initiative. In this study the progression criteria was defined as an increase of at least one KL grade in either knee; additionally, we also analyzed the progression ofjoint space narrowing, osteophytes and subchondral sclerosis in the medial compartment where the progression criteria was an increase of at least one DARSI atlas grade in either knee. We also analyzed the cartilage integrity by measuring cartilage thickness and volume through magnetic resonance images from knee DA patients. The results revealed that patients carrying mtDNA haplogroup T show a lower cumulative probability of radiographic progression as well as a significant reduced loss of knee cartilage thickness and volume over tiem in the medial compartment of the knee. Finally, the fourth study aims to assess a mitochondrion-related phenotype in DA patients. We analyzed the serum levels of DA-related biomarlers between DA patients and healthy controls in carriers of haplogroups H and ¡. The results showed two different mitochondrion-related DA phenotypes clearly defined, thereby, patients that carry haplogroup H showed higher levels of catabolic markers of DA than DA patients carrying the mtDNA haplogroup ¡. Briefly, the results of the 4 works that form part of this thesis show the influence of the mitochondrial haplogroups in the DA disease. The different association found among cohorts could reflect the adaptation of the mtDNA haplogroups to different climatic patterns.

[es] La artrosis es la enfermedad reumatológica más común y se caracteriza por una degeneración del cartilago articular junto con el resto de estructuras que forman parte de la articulación. Su prevalencia es elevada y se espera que se incremente notablemente en las próximas décadas debido al envejecimiento de la población. Es la principal causa de incapacidad laboral y una de las principales razones de consulta en medicina general. La artrosis conlleva unos elevados costes económicos tanto desde el punto de vista laboral, como médicos y de calidad de vida. Es una enfermedad compleja y multifactorial en la que interactúan tanto factores ambientales como genéticos. En los últimos años se ha puesto de manifiesto la implicación de la mitocondria en la artrosis a través de diferentes estudios. A pesar de que el metabolismo energético del condrocito es fundamentalmente glucolítico, la mitocondria tiene un papel relevante en la artrosis no solo por la aportación energética que hace a través del proceso de fosforilación oxidativa en la producción de Arp, sino que además la mitocondria constituye la principal fuente de generación de especies reactivas de oxígeno, además de regular los mecanismos de apoptosis en el condrocito, único tipo celular presente en el cartilago, entre otras funciones celulares. La mitocondria posee su propio material genético que, debido a la adaptación a las condiciones climáticas y ambientales sufridas a lo largo de las diferentes migraciones de la especie humana desde su origen africano, ha adquirido una serie de mutaciones estables que permiten caracterizar a las poblaciones humanas según su origen geográfico. Los diferentes conjuntos de polimorfismos característicos de cada una de estas poblaciones han dado lugar a los haplogrupos mitocondriales. Debido a su origen adaptativo a las condiciones ambientales, cada haplogrupo presenta unos mecanismos y funciones metabólicas diferentes. Estas diferencias se han relacionado con la predisposición a padecer diferentes enfermedades, entre las que se encuentra la artrosis. El objetivo de esta tesis es replicar los resultados obtenidos por RegoPérez et al. sobre la influencia de los haplogrupos mitocondriales en la prevalencia de la artrosis en diferentes cohortes mundiales, así como evaluar la participación de los haplogrupos en la progresión de la enfermedad. El primer trabajo de esta tesis analiza la implicación de los haplogrupos en la artrosis comparando los porcentajes de prevalencia en una cohorte del norte de España con los de una cohorte del Reino Unido. Los resultados obtenidos mostraron que existía una asociación diferencial entre las frecuencias de los haplogrupos de ambas cohortes con la artrosis. De manera que, en la cohorte española es el haplogrupo J el que actúa como factor protector frente a la artrosis, mientras que en la cohorte británica es el haplogrupo T el que muestra una asociación estadísticamente significativa como factor protector de artrosis. En el segundo trabajo de esta tesis se analizó la relación de los haplogrupos con la progresión en artrosis. Para ello se utilizaron los datos radiográficos de una cohorte de pacientes del hospital Universitario de A Coruña considerando progresión radiográfica como el incremento en el grado KL durante un periodo de seguimiento de al menos 36 meses. Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto la influencia de los haplogrupos sobre la progresión en artrosis, siendo los pacientes pertenecientes al clúster TJ los que presentaban una progresión más lenta de la patología mientras que los portadores del haplogrupo H mostraron una mayor predisposición a alcanzar la prótesis articular .. El tercer trabajo consistió en replicar los resultados obtenidos en el segundo trabajo en una amplia y bien caracterizada cohorte Norteamericana de pacientes artrósicos de rodilla pertenecientes a la Osteoarthritis Initiative. En este estudio se analizó la influencia de los haplogrupos en la progresión de la enfermedad a través de las magnitudes (grado KL, presencia de osteofitos, esclerosis subcondral y la reducción de espacio articular) obtenidas de las imágenes radiográficas de las rodillas de los pacientes incluidos en el estudio. Asimismo, también se estudió la degradación estructural de la articulación mediante las medidas del grosor y el volumen de cartílago en las diferentes zonas que componen la rodilla, obtenidas a partir de imágenes de resonancia magnética. Los resultados mostraron que el haplogrupo T era el que presentaba una progresión radiográfica más lenta que el resto de haplogrupos así como una menor pérdida de grosor y volumen de cartílago en el tiempo en diferentes zonas del compartimento medial de la rodilla. Para finalizar se realizó también un estudio sobre la capacidad de los haplogrupos para distinguir entre diferentes fenotipos de pacientes artrósicos analizando los niveles en suero de algunos de los principales marcadores moleculares de artrosis. Los resultados obtenidos permitieron distinguir claramente dos fenotipos de artrosis; de este modo, los pacientes con mayores niveles séricos de marcadores catabólicos fueron los pacientes portadores del haplogrupo H frente a los pacientes portadores del haplogrupo J. Los resultados de este trabajo mostraron que los haplogrupos mitocondriales son posibles biomarcadores complementarios de artrosis con aplicación en la práctica clínica. En resumen, los resultados de los 4 trabajos que forman parte de esta tesis ponen de manifiesto la influencia de los haplogrupos mitocondriales en la patología artrósica. Las diferentes asociaciones encontradas entre las distintas cohortes analizadas podrían reflejar la adpatación de los haplogrupos a los diferentes patrones climáticos.