[en] In the context of adipose tissue (AT), it has been demonstrated that the mechanisms of immune and metabolic responses are intrinsically connected and mutually regulated. On one hand, the immune response requires metabolic adaptation at both the cellular and systemic levels, while metabolic regulation leads to the activation of immune system cells. Within the AT parenchyma, immune system cells are integrated, which, in a healthy state, contribute to maintaining tissue homeostasis. However, in metabolic disorders such as obesity—where the hallmark is a persistent and irregular increase in fat mass—there is a state of chronic low-grade systemic and tissue inflammation, promoting an obesogenic profile and leading to a functional transformation. From the perspective of physiological immunometabolic processes and disease development, scientific studies have demonstrated the involvement of bioactive molecules such as microRNAs (miRs). These have been identified in vivo, in vitro, and in silico, with their function evaluated through overexpression or silencing experiments. The results highlight their potential application and efficacy in the clinical context. Previous studies suggest that miRs act as suppressors or regulators of different signaling pathways involved in metabolic processes and immune response. In this regard, experimental evidence shows that they are secreted into the bloodstream within exosomes or bound to carrier proteins through a regulated process that can be altered under pathological conditions. In this context, the present study aims to evaluate the potential link and contribution of the miR expression pattern to the clinical manifestation of immunometabolic biomarkers associated with dysfunctional AT. The biological environment reveals a relationship in which the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), secreted frizzled-related protein 4 (SFRP4), Krüppel-like factor 4 (KLF4), and insulin receptor substrate 1 (IRS1) are target genes regulated by miR-21, miR-24, miR-34a, and miR-128-1, respectively. Additionally, studies have documented that these proteins are transported in exosomes to other tissues and target organs. In parallel, this study also considers another scenario related to the polarization of monocytes (resident in AT) from M2 to M1 during the chronic low-grade subclinical inflammatory process that develops in dysfunctional AT. This is observed through the increase in immunometabolic biomarker levels, simultaneous with the adipogenesis process, where mechanisms involved in the expression of specific adipogenic genes include signaling pathways regulated by miRs. Based on previous evidence that soluble miRs are present in various extracellular fluids, we propose an approach integrating different conceptual perspectives, with the following strategy: a) Immunometabolic approach: aimed at establishing the profile of adipokines, inflammation biomarkers, and metabolic markers in the pathogenic process of dysfunctional adipose tissue. b) Relative molecular expression approach: to determine the relative expression of miR-21, miR-24, miR-34a, and miR-128-1, as well as the content of exosomal plasma SFRP4, IRS1, and KLF4, related to the inflammatory and metabolic process. This strategy is divided into two aspects: the relative expression of miRs extracted from plasma exosomes and soluble in blood serum, and the identification and quantification of SFRP4, IRS1, and KLF4 in plasma exosomes. c) Clinical association approach: to determine the relationship between the relative expression of a selective pattern of miRs and the status of dysfunctional AT, as well as the levels of immunometabolic biomarkers present in individuals with an obesogenic profile.

[es] En el escenario del tejido adiposo (TA), se ha demostrado que los mecanismos de las respuestas inmune y metabólica están intrínsecamente conectados y mutuamente regulados. Por una parte, la respuesta inmune requiere de adaptación metabólica a nivel celular y orgánica, mientras que la regulación metabólica lleva a la activación de células del sistema inmune. En el parénquima del TA se integran células del sistema inmune que en estado saludable contribuyen al mantenimiento de la homeostasis tisular, mientras que en trastornos metabólicos como la obesidad, donde el sello clásico es el incremento permanente e irregular en la masa grasa se caracteriza por un estado de inflamación sistémica y tisular crónica de grado bajo, con aporte de un perfil obesogénico mostrándose una transformación funcional. Desde la perspectiva de los procesos inmunometabólicos fisiológicos y en el desarrollo de enfermedades, los reportes científicos muestran la implicación de moléculas bioactivas como los microRNAs (miRs), que se han identificado in vivo, in vitro e in sillico evaluando su función mediante experimentos de sobreexpresión o silenciamiento, y los resultados muestran su potencial aplicación y eficacia en el contexto clínico. Estudios previos sugieren que los miRs funcionan como supresores o reguladores de diferentes vías de señalización implicadas en procesos metabólicos y respuesta inmune, en este sentido la evidencia experimental muestra que se secretan a la circulación sanguínea en exosomas o unidos a proteínas transportadoras, mediante un proceso regulado susceptible de ser alterado durante procesos patológicos (7-10). En este contexto, el presente estudio propone evaluar el potencial vínculo y la contribución del patrón de expresión de miRs con la manifestación clínica de biomarcadores inmunometabólicos asociados al TA disfuncional. El ambiente biológico revela una relación en la que el transductor de señales y activador de la transcripción (STAT3 del inglés signal transducer and activator of transcription 3), proteína 4 secretada relacionada con frizzled (SFRP4 del inglés secreted frizzled-related protein 4), factor tipo Krüppel 4 (KLF4 del inglés Krüppel transcription factor 4) y sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1) son genes diana regulados por miR-21, miR-24, miR-34a y miR-128-1, respectivamente. Adicionalmente, se ha documentado que estas proteínas son transportadas en exosomas hacia otros tejidos y órganos blanco (11-13). De forma paralela en este estudio tomamos en cuenta otro escenario relativo a la polarización de monocitos (residentes del TA) M2 hacía M1 durante el proceso inflamatorio subclínico crónico de grado bajo que se favorece en el TA disfuncional, y que se observa por el incremento en los niveles de biomarcadores inmunometabólicos simultáneo al proceso de adipogénesis, en donde los mecanismos implicados en la expresión de genes adipogénicos específicos involucran vías de señalización regulados por miRs. Con base en la experiencia previa de que los miRs-solubles se encuentran presentes en diferentes fluidos extracelulares, proponemos el desarrollo de un abordaje desde la integración de diferentes puntos conceptuales, con la siguiente estrategia: a) Con un enfoque inmunometabólico: dirigido a establecer el perfil de adipocinas, biomarcadores de inflamación y metabólicos en el proceso patogénico del tejido adiposo disfuncional. b) Con un enfoque de expresión molecular relativa: para determinar la expresión relativa de miR-21, miR-24, miR-34a, miR-128-1 y contenido en exosomas de plasma sanguíneo de SFRP4, IRS1 y KLF4 relacionados con el proceso inflamatorio y metabólico. Con la estrategia propuesta, el diseño del proyecto se desglosa en vertientes diferentes: expresión relativa de miRs extraídos de exosomas de plasma y solubles en suero sanguíneo. E identificación y contenido de SFRP4, IRS1 y KLF4 en exosomas de plasma sanguíneo. c) Con un enfoque de asociación clínica: donde determinaremos la relación de la expresión relativa de un patrón selectivo de miRs con el estatus del TA disfuncional y los niveles de biomarcadores inmunometabólicos presentes en individuos con un perfil obesogénico.