[en] Female mice display an innate attraction towards male sexual pheromones, which in addition are reinforcing to them, as demonstrated by the induction of conditioned place preference rewarded by male-soiled bedding. Thus, male sexual pheromones provide an original and advantageous model to study reward mechanisms and neural basis. The thesis Neurochemistry of pheromone-induced reward aimed to explore what neurotransmitters control innate attraction and place preference acquisition conditioned by male pheromones, as well as the brain nuclei where they are acting. To do so, it was used a pharmachological approach and lesions of brain nuclei upon behavioural protocols involving pheromone-elicited behaviours. Additionally, the results from these experiments were compared with the role of studied neurotransmitters in sweet reward. First, studies involving catecholaminergic systems revealed that dopaminergic agonists, through D1 receptor, inhibit innate attraction towards male pheromones, whereas dopaminergic or noradrenergic antagonists do not affect pheromone reward. Similarly, opioidergic agonists abolish innate attraction towards male pheromones, but this behavoiour and place preference acquisition are not affected by opioidergic antagonists. Quite the opposite, opioidergic antagonists reduce, and agonists do not affect, preference for a sucrose solution in front of plain water. On the other hand, nitric oxide synthesis inhibition blocked innate attraction towards male pheromones, whereas serotonergic drugs use gave rise to inconclusive results. Finally, electrolytic lesions of the zone of the ventral striatum which receives direct projections from the vomeronasal cortex (centred at the medial islands of Calleja) abolished innate attraction as well. Taken together, the results of the thesis reveal that innate attraction behaviour that show female mice for male sexual pheromones depends on vomeronasal projections upon ventral striatum, which are inhibited by dopamine and opioids and facilitated by nitric oxide.

[es] RESUMEN Las feromonas sexuales masculinas atraen a de manera innata a las hembras de ratón. Estos estímulos no sólo son explorados intensa y preferentemente por las hembras sino que inducen preferencia condicionada de lugar (PCL), lo cual constituye una prueba de que la detección de las feromonas de macho es una recompensa para las hembras. Así pues, la utilización de feromonas sexuales proporciona un modelo novedoso para para el estudio de los mecanismos y las bases neurales de los procesos de refuerzo. En la tesis doctoral Neuroquímica del refuerzo inducido por feromonas se pretendió explorar cuales son los neurotransmisores que regulan el comportamiento de atracción innata por feromonas de macho y la adquisición de PCL, así como investigar sobre qué estructuras cerebrales estan actuando estos neurotransmisores. Para ello, se utilizó una aproximación farmacológica sobre protocolos comportamentales, y se complementó la información derivada de estos experimentos con lesiones de ciertos núcleos cerebrales. Adicionalmente, se compararon los resultados obtenidos con estos experimentos con el papel de algunos de los neurotransmisores estudiados en el refuerzo inducido por otras recompensas naturales, como el sabor dulce. En primer lugar, el estudio de los sistemas catecolaminérgicos (dopamina y noradrenalina) reveló que los fármacos agonistas dopaminérgicos, principalmente a través del receptor D1 de la dopamina, inhiben la atracción innata por feromonas de macho, mientras que ni los antagonistas dopaminérgicos ni los agonistas noradrenérgicos afectan al refuerzo de feromonas. A continuación se estudiaron diversos fármacos opioidérgicos, lo cual mostró que un antagonista genérico de opioides no afecta ni a la atracción innata ni a la adquisición de PLC, mientras que un agonista de los receptores µ de opioides elimina la preferencia innata por feromonas de macho. Los mismos fármacos produjeron un efecto opuesto sobre el consumo preferente de una solución azucarada, sugiriendo que estímulos químicos naturales recompensantes (sacarosa y feromonas sexuales), que son detectados por distintos sistemas sensoriales, utilizan diferentes mecanismos neurobiológicos para ejercer su efecto reforzante. Se estudiaron asimismo los efectos de fármacos serotonérgicos, pero los resultados obtenidos no arrojaron conclusiones sólidas acerca del papel de la serotonina en el refuerzo de feromonas. Por el contrario, al investigar el papel del óxido nítrico se demostró que la inhibición farmacológica de la síntesis de este neurotransmisor gaseoso bloquea la atracción innata por feromonas de macho. En el contexto de los datos anatómicos y neuroquímicos disponibles, se procedió por último a investigar el efecto de lesiones electrolíticas de la zona de proyección de la corteza vomeronasal (el sistema que detecta las feromonas atractivas en ratones) sobre el estriado ventral, que se supone el centro del sistema del refuerzo. Estas lesiones, comprendiendo la zona de los islotes de Calleja mediales, eliminaron la respuesta de atracción innata por feromonas de macho. En resumen, los resultados de esta tesis revelan que el comportamiento de atracción innata que muestran las hembras de ratón por feromonas sexuales de macho depende de las proyecciones de la corteza vomeronasal sobre el estriado ventral, que se inhiben por la activación farmacológica de los sistemas dopaminérgicos y opiáceos, y se facilitan por la acción del óxido nítrico. Este estudio tiene implicaciones para la comprensión profunda de los procesos del refuerzo, cuyo mal funcionamiento deriva en estados patológicos como las adicciones a drogas o a comportamientos compulsivos, así como para la comprensión de los mecanismos de la comunicación social en roedores. __________________________________________________________________________________________________