[en] Background and objectives: Respiratory diseases are among the main causes of morbidity and mortality in children. In fact, respiratory tract infections are the third cause of death in children under five years of age. In addition, asthma and allergic disorders in children have been on the rise in developed countries for several decades. Consequently, studies conducted to broaden knowledge about risk factors for respiratory child health are relevant. Pregnancy and childhood are critical periods for the development of both the respiratory and the immunological systems. An increasing body of evidence suggests that air pollutants during these time windows could exacerbate respiratory problems or asthma symptoms in childhood. However, such evidence is insufficient and somewhat inconsistent, especially for new-onset asthma. This thesis is part of the longitudinal birth cohort study INMA (Infancia y Medio Ambiente) in Spain. The main aim is to study early exposure to air pollution (benzene and NO2) in certain critical periods for lung development, and its relationship with respiratory health in the first years of life. Specific objectives were (i) to conduct a systematic review of the epidemiologic evidence on benzene exposure and respiratory health in children, (ii) to study benzene exposure in the dwellings of Valencian participants in the INMA cohort and its relationship with respiratory health at one year of age; and (iii) to assess NO2 exposure during pregnancy and early in life and its relationship with respiratory health and asthma in four-year-old children from four cohorts in INMA. Methodology: In the first study, a bibliographic search was conducted in scientific databases (PubMed and Web of Science) in April 2014. Inclusion criteria were observational analytical studies with individual data assessing outdoor, indoor and personal exposure to benzene, and their association with at least one respiratory health outcome in children up to 18 years of age. The population in the second study consisted of 352 one-year-old children from the INMA cohort in Valencia. Residential benzene exposure levels were measured inside and outside dwellings by means of passive samplers in a 15-day campaign. Persistent cough, lower respiratory tract infections (LRTI) and wheezing during the first year of life, and covariates (dwelling features, lifestyle factors and socio-demographic data) were obtained from parental questionnaires. Multiple Tobit regression and logistic regression models were performed to assess factors associated to residential exposure levels and health associations, respectively. Results were reported for an increase by one unit of the benzene exposure logarithm. Finally, the third study included 1862 four-year-old children from the four cohorts in INMA (Asturias, Gipuzkoa, Sabadell and Valencia). Ambient exposure levels in residences were estimated by means of land use regression (LUR) models. Exposure indices were obtained for the whole pregnancy, the three gestational trimesters, first year of life, fourth year of life and from birth to four years old. The health outcomes (current asthma, asthma diagnosis, wheezing, severe wheezing, chestiness, persistent cough, allergic rhinitis and atopic eczema, otitis, LRTI, pneumonia and bronchitis), dietary patterns, lifestyles and socio-demographic factors were obtained from parental questionnaires. Logistic regression models were performed in order to assess the relationship between NO2 exposure in different time windows and respiratory health in children from different cohorts. Linearity of the relationship was explored by means of generalized additive models. Interaction terms for some potential effect modifiers (sex, tobacco smoke, dietary patterns, familial history of allergies and social class) were tested. Combined results for the four cohorts (meta-analysis) were reported for an increase of 1 µg/m3 in NO2 exposure. Results: In the systematic review we finally selected 14 papers published between 1999 and 2014 (five for indoor, six for outdoor and three for personal exposure). In general, benzene exposure levels found in the studies were from 1.5 and 24.8 μg/m3. Indoor exposure was higher than outdoor and personal exposure. Overall findings from the systematic review suggest that an increase in benzene exposure could impair respiratory health (asthma, lung function and pulmonary infections) in children up to 18 years old. The existence of a wide range of different methods and study designs hampered comparisons between results. An update of the literature review added four studies but the results were inconclusive. Regarding benzene exposure in INMA participants in Valencia, indoor levels were higher than those measured outdoors (1.46 and 0.77 μg/m3, respectively; p < 0.01). A considerable percentage of dwellings, 42% and 21% indoors and outdoors respectively, exceeded the WHO guideline of 1.7 μg/m3 derived from a lifetime risk of leukaemia above 1/100 000. Monitoring season, maternal country of birth and parental tobacco consumption were associated with residential benzene exposure (indoors and outdoors). Additionally, indoor levels were associated with mother's age and the type of heating, and outdoor levels were linked with zone of residence and distance from industrial areas. After adjustment for factors related to respiratory health or confounding factors of exposure, no significant associations were found between residential benzene exposure levels and respiratory health in infants. As regards NO2 exposure in INMA participants, levels were lower in Asturias and Gipuzkoa and higher in Sabadell and Valencia. In terms of time windows, NO2 exposure was higher during pregnancy, especially in Valencia. There were a percentage of participants whose exposure surpassed the WHO guideline and boundary value established in European legislation (40µg/m3), and was higher during pregnancy (21%) than in the postnatal period (15%). In this study, the results regarding the effects of NO2 exposure on respiratory health, asthma and allergies at the age of four years were inconsistent. The combined analysis showed a negative association between residential NO2 exposure during pregnancy (especially for the second trimester) and postnatal period (especially for the first year) with LRTI (only bronchitis) at four years old. In contrast, NO2 exposure during the first trimester of pregnancy was associated with a higher prevalence of pneumonia at the age of four years (OR [Confidence interval at 95%]: 1.019 [1.001-1.038]) and confirmed by sensitivity analyses. This could be partially explained by the fact that bronchitis is a very unspecific respiratory infection and could be overdiagnosed. In fact, pneumonia, a specific infection, does not follow the same pattern and, in some periods of exposure, NO2 is a risk factor for this outcome. Other sensitivity analyses suggested a relationship between NO2 during the second trimester and otitis, and between NO2 exposure during the fourth year of life and persistent cough and rhinitis. However, this was inconsistent. No other clear relationship was found for other health outcomes. An effect modification was found for some individual factors, especially in the relationship with prenatal exposure to NO2. The negative association with bronchitis was only significant for those children whose mothers smoked during pregnancy. Conclusions: From the literature review on benzene exposure and respiratory health in children, we concluded that further research is needed to broaden knowledge on this topic, since the studies conducted up until date were insufficient to infer an association. The study conducted in one-year-old children from the INMA cohort of Valencia did not support the hypothesis for the effect of benzene exposure on respiratory health in children. Nonetheless, it highlights a public health concern related to the individual exposure levels, as a considerable number of children exceeded a relevant exposure level for benzene in terms of the risk of leukaemia. In the study about the effects of NO2 exposure on respiratory health and asthma at the age of four years, the results were inconsistent, as they showed it to be a protective factor for non-specific respiratory infections (bronchitis) but a risk factor for pneumonia. They also indicated that the second trimester of pregnancy could be a window of susceptibility in which exposure increases the risk of suffering pneumonia later in life. Our study found some modifier factors for the relationship between NO2 exposure and respiratory health in childhood.

[es] Antecedentes y objetivos: Las enfermedades respiratorias están entre las principales causas de morbilidad y mortalidad en la infancia. Son la tercera causa de muerte en menores de 5 años. Por otra parte, la prevalencia de asma y enfermedades alérgicas en la infancia ha aumentado en las últimas décadas en países desarrollados. Los estudios enfocados a analizar los factores de riesgo para la salud respiratoria en niños son relevantes. El embarazo y la niñez son periodos críticos para el desarrollo tanto del sistema respiratorio como del sistema inmune. Cada ven existe más literatura que sugiere que durante estas ventanas temporales, la exposición a contaminación atmosférica puede agravar problemas respiratorios o el asma en la infancia. Sin embargo, estas evidencias son inconsistentes, especialmente para el desarrollo o la incidencia del asma. El presente trabajo de tesis se enmarca en el estudio longitudinal de cohortes de nacimiento INMA (Infancia y Medio Ambiente). El principal objetivo es estudiar la exposición temprana a contaminación atmosférica (benceno y NO2) en ciertos periodos del desarrollo pulmonar, y su relación con la salud respiratoria en los primeros años de edad. Los objetivos específicos son (i) revisar sistemáticamente las evidencias epidemiológicas sobre la exposición a benceno y la salud respiratoria en la infancia, (ii) estudiar la exposición a benceno en las casas de participantes en la cohorte INMA de Valencia al año de edad, y su relación con la salud respiratoria, y (iii) evaluar la exposición a NO2 durante el embarazo y hasta los 4 años de edad y su relación con la salud respiratoria y asma a los 4 años de edad de los participantes de las 4 cohortes de novo INMA. Metodología: En el primer estudio, se llevó a cabo una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (PubMed y Web of Science) en abril de 2014. Los estudios seleccionados fueron de diseño analítico observacional de base individual, que evaluaban la exposición personal a benceno en ambientes interiores, exteriores y la exposición personal, y su asociación con al menos un problema de salud respiratoria en la infancia (hasta 18 años de edad). La población en el segundo estudio consistió en 352 niños/as de 1 año de edad participantes en la cohorte INMA de Valencia. Los niveles de exposición a benceno fueron medidos en el interior y en el exterior de las casas a través de captadores pasivos en una campaña de 15 días de duración. Los problemas respiratorios estudiados durante el primer año de edad (tos persistente, infecciones respiratorias de vías bajas –IRVB- y sibilancias), así como las principales covariables (características de la casa, estilos de vida, otras exposiciones e información socio-demográfica) fue obtenida a través de cuestionarios realizados por los padres. Se realizaron modelos de regresión Tobit multivariante para conocer los factores asociados a la exposición y modelos de regresión logística multivariante para evaluar las asociaciones con la salud respiratoria. Los resultados se dan para un incremento de una unidad en el logaritmo de la exposición a benceno. En el último estudio se incluyeron 1862 participantes de 4 años de edad de las cohortes INMA Asturias, Gipuzkoa, Sabadell y Valencia. Los niveles de exposición ambiental a NO2 en las coordenadas de las viviendas fueron estimados mediante modelos de regresión por usos de suelo (LUR). Los indicadores de exposición fueron obtenidos para todo el embarazo, los tres trimestres de gestación, para todo el periodo postnatal (0-4 años) para el primer año de edad y para el cuarto año de edad. Los problemas respiratorios estudiados durante el cuarto año de edad (asma actual, diagnóstico de asma, sibilancias, severidad de sibilancias, pecho cargado, tos persistente durante más de 3 semanas y diagnósticos médicos de rinitis alérgica, eczema atópico, otitis, IRVB, neumonía y bronquitis), así como las principales covariables (dieta, estilos de vida, otras exposiciones e información socio-demográfica) fue obtenida a través de cuestionarios realizados por los padres. Se realizaron modelos de regresión logística multivariante para conocer la relación entre la exposición y los problemas respiratorios (ajustados para cada cohorte). La linealidad de la relación se exploró a través de modelos aditivos generalizados. Se estudió la interacción por algunos potenciales modificadores de efecto (sexo, tabaco, dieta, antecedentes alérgicos y clase social). Los resultados combinados por cohorte (meta-análisis) se dan para un incremento de 1 µg/m3 en los niveles de exposición a NO2. Resultados: En el estudio de revisión sistemática se seleccionaron 14 artículos publicados entre 1999 y 2014 (5 para niveles en ambientes interiores, 6 para exteriores y 3 para exposición personal). En general, los niveles de exposición encontrados en los estudios estuvieron entre 1,5 y 24,8 μg/m3. Los niveles de benceno encontrados en estudios sobre exposición en el interior fueron más altos que los de exposición en el exterior y exposición personal. En general, los resultados sugieren que un incremento de la exposición a benceno podría empeorar la salud respiratoria (asma, función pulmonar e infecciones respiratorias) en niños hasta 18 años de edad. La amplio rango de metodologías utilizadas, así como los diseños de los estudios, no permitieron el meta-análisis de los resultados. En el presente año 2014 se ha realizado una actualización de la revisión sistemática en la que se han encontrado 4 estudios adicionales. Los resultados son aún inconsistentes para establecer una relación. En relación a la exposición a benceno al año de edad en los participantes de la cohorte INMA de Valencia, los niveles en el interior de las casas fueron mayores que los medidos en el exterior (1,46 y 0,77 μg/m3, respectivamente; p < 0,01). Un porcentaje considerable de casas, 42% en el interior y 21% en el exterior, superaron la guía de derivación de la OMS para un incremento en el riesgo de padecer leucemia durante la vida en 1/100.000 (1,7 μg/m3). Los factores asociados a la exposición a benceno en el interior y el exterior de las casas fueron la estación de monitorización, el origen de la madre y el consumo de tabaco de los padres. De forma adicional, los niveles de benceno en el interior se asociaron con la edad de la madre y el tipo de cocina; y los niveles en el exterior con el tipo de zona y la distancia a zonas industriales. No se encontraron asociaciones significativas entre los niveles de exposición a benceno y la salud respiratoria al año de edad, ni siquiera tras el ajuste por los principales determinantes de salud respiratoria o confusores de la relación. En relación con la exposición a NO2 en INMA, los niveles fueron menores en las cohortes de Asturias y Gipuzkoa, y mayores en Sabadell y Valencia. En cuanto a las ventanas de exposición estudiadas, los niveles de exposición a NO2 fueron mayores durante el embarazo, especialmente en Valencia. Un porcentaje no despreciable de participantes sobrepasó el valor límite establecido en la legislación Europea (40µg/m3), siendo este porcentaje mayor durante el embarazo (21%) que en el periodo postnatal (15%). Los resultados sobre los efectos de la exposición a NO2 sobre la salud respiratoria, asma y alergias a los 4 años de edad fueron inconsistentes. Los análisis combinados con meta-análisis mostraron una asociación negativa entre la exposición durante el embarazo (especialmente durante el primer trimestre) y el periodo postnatal (especialmente durante el primer año de edad) con IRVB (solo bronquitis) a los 4 años de edad. Por el contrario, la exposición a NO2 durante el segundo trimestre de embarazo se asoció con una mayor prevalencia de neumonía a los 4 años (OR [Intervalo de confianza al 95%]: 1,019 [1,001-1,038]) y fueron consistentes en los análisis de sensibilidad. Esto podría ser parcialmente explicado por el hecho de que la bronquitis es una infección respiratoria muy poco específica y podría sobre-diagnosticarse. De hecho, la neumonía, infección específica según el agente bacteriano causante, no siguió el mismo patrón, siendo el NO2 un factor de riesgo. Algunos análisis de sensibilidad sugirieron una relación entre la exposición a NO2 y otros problemas de salud respiratoria (exposición en el segundo trimestre y otitis; exposición durante el cuarto año de vida y tos persistente y rinitis). Sin embargo, los resultados no fueron consistentes y no se encontró relación para otros problemas de salud respiratoria y asma estudiados. Se encontró una modificación de efecto para algunos factores individuales, especialmente para la relación con la exposición prenatal. La asociación positiva entre la exposición a NO2 y bronquitis a los 4 años de edad fue solo significativa en los hijos/as de madres fumadoras durante el embarazo. Se obtuvieron otras interacciones con consumo de frutas y verduras, y niveles de vitamina D y E a los 4 años de edad, sexo, antecedentes alérgicos y clase social. Conclusiones: Los resultados obtenidos en la revisión sistemática hasta la fecha son aún escasos e inconsistentes para poder relacionar la exposición a niveles habituales de benceno y la salud respiratoria en la infancia. Los resultados del estudio llevado a cabo en la cohorte INMA de Valencia, tampoco respaldaron la hipótesis de los efectos de benceno sobre la salud respiratoria en la infancia. Sin embargo, este estudio evidencia un problema de salud pública relacionado con los niveles de exposición individual, ya que un porcentaje considerable de participantes sobrepasaron niveles relevantes de benceno, de acuerdo con el riesgo de padecer leucemia. En el estudio sobre los efectos de la exposición a NO2 en la salud respiratoria y el asma a los 4 años de edad los resultados fueron inconsistentes. La exposición a NO2 resultaba protectora para infecciones respiratorias no específicas, pero de riesgo para neumonía. Los resultados sugieren la importancia de ciertos factores que pueden modificar la relación entre la exposición a NO2 y salud respiratoria en la infancia.