[en] Hepatocellular carcinoma is the second leading cause of cancer-related death, and its incidence is increasing globally. Surgery remains as the first therapeutic option for patients with early HCC, but most patients are diagnosed at late clinical stages due to the lack of early symptoms. Curative treatments are only applicable to patients diagnosed at early stages, which are less than half of the patients diagnosed with HCC. In the case of surgical resection, tumor recurrence is close to 70% at 5 years; its prompt detection or a prognostic estimation would be necessary in clinical practice. Systemic therapies, that are treatment of choice for patients with advanced HCC, are rapidly changing. Immunotherapy, and in particular immune checkpoint inhibitors, have revolutionized the therapeutic landscape of advanced HCC, increasing the expected survival of these patients. However, objective radiological response to these therapies has been reported to occur in around 20% of patients. The precise identification of patients that could benefit from those therapies would optimize the rational use of these drugs, avoiding their potential side effects in patients who a priori will not benefit from them, and so allowing to design the therapeutic strategy in a more rational way, refining the current clinical algorithms. In the first study we collected tumoral tissue, paired nontumor adjacent tissue and blood samples from 30 HCC patients undergoing curative therapies, to analyze the most prevalent mutations in HCC (TERT promoter, TP53, CTNNB1, AXIN1 and ARID1A) in plasma cfDNA by next-generation sequencing, aiming to elucidate their value as prognostic noninvasive biomarkers. In our study, total amount of cfDNA was related to survival during follow-up. The number of mutated genes or the number of detectable mutations on cfDNA were correlated with recurrence and survival. Moreover, dynamic changes in cfDNA mutations were detected during the follow-up, with increase or appearance of these mutations before radiological detection of HCC recurrence. In the second study plasma samples from a prospective cohort of 25 advanced HCC patients treated with immune checkpoint inhibitors were collected at the beginning and after 3 months under treatment. Twenty-four inflammatory cytokine levels were analyzed by ELISA as well as the levels of cfDNA, ctDNA and percentage of TERT mutation by ddPCR, at baseline and after 3 months of treatment. Basal cfDNA profiling from 21 of these patients was analyzed by Onco-500 TruSight. Results showed that basal differences in total amount of cfDNA, CTLA-4 and CNV were significantly different between patients with and without radiological response to ICIs treatment. Levels of MCP-1 and TNF-alpha, and total amount cfDNA and ctDNA after three months of ICIs treatment were significantly different in patients presenting radiological response compared to those not presenting stable or progressive disease as best radiological response.

[es] El carcinoma hepatocelular es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer y su incidencia está aumentando en todo el mundo. Los tratamientos con intención curativa solo son aplicables a los pacientes diagnosticados en estadios iniciales, que son menos de la mitad de los pacientes diagnosticados de CHC. En el caso de la resección quirúrgica, la recidiva tumoral se acerca al 70% a los 5 años; siendo su detección precoz o su estimación pronóstica una necesidad en práctica clínica. Las terapias sistémicas, tratamiento de elección en los pacientes con CHC avanzado, están cambiando rápidamente. La inmunoterapia, y en particular, los inhibidores de punto de control inmunitario, han supuesto un avance relevante, con una traducción clara en el incremento de supervivencia de estos pacientes. Sin embargo, la respuesta radiológica objetiva a estas terapias se estima en torno al 20% de pacientes. La identificación precisa de los pacientes que podrían beneficiarse de cada terapia sería deseable para optimizar el uso racional de medicamentos, evitando sus potenciales efectos secundarios a pacientes que a priori no se beneficiarán de ellos, pudiendo diseñar de un modo más racional las estrategias terapéuticas y refinando los actuales algoritmos clínicos. En el primer estudio se recogieron muestras de tejido tumoral, tejido adyacente no tumoral y de sangre de 30 pacientes con CHC sometidos a terapias curativas, para analizar las mutaciones más prevalentes en el CHC (promotor de TERT, TP53, CTNNB1, AXIN1 y ARID1A) en el cfDNA plasmático mediante secuenciación de nueva generación, con el objetivo de dilucidar su valor como biomarcadores pronósticos no invasivos. En nuestro estudio, la cantidad total de cfDNA se relacionó con supervivencia durante el seguimiento. El número de genes mutados o el número de mutaciones detectadas en el cfDNA se correlacionaron con recurrencia y supervivencia. Además, se detectaron cambios dinámicos en las mutaciones del cfDNA durante el seguimiento, con incremento o aparición de estas antes de la detección radiológica de la recidiva del CHC. En el segundo estudio se recogieron muestras de plasma de una cohorte prospectiva de 25 pacientes tratados con inhibidores de punto de control inmunitario al iniciar el tratamiento y después de 3 meses de tratamiento. Se analizaron los niveles de 24 citoquinas inflamatorias mediante ELISA, así como los niveles de cfDNA, ctDNA y el porcentaje de mutación de TERT mediante ddPCR, al inicio y después de 3 meses del tratamiento. El perfil de cfDNA basal de 21 de estos pacientes se analizó mediante Onco-500 TruSight. Los resultados mostraron que las diferencias basales en la cantidad total de cfDNA, CTLA-4 y CNV eran significativamente diferentes entre los pacientes con y sin respuesta radiológica al tratamiento con ICIs. Los niveles de MCP-1 y de TNF-alfa y la cantidad total de cfDNA y ctDNA después de tres meses de tratamiento con ICIs fueron significativamente diferentes en los pacientes que presentaron respuesta radiológica comparado con los que presentaron enfermedad estable o progresión como mejor respuesta radiológica.