[ca] Introducció: Són necessaris els estudis farmacocinètics/farmacodinàmics (PK/PD) dels antibiòtics utilitzats en el tractament de la pneumònia nosocomial (NN) en pacients crítics per dur a terme règims de dosificació eficaços i segurs. Justificació Científica Es desconeix la farmacocinètica pulmonar del meropenem quan s'administra en perfusió continua (PC) i la seguretat i grau d'absorció sistémica de la colistina nebulitzada administrada a dosis altes. Hipòtesis i Objetius Hipòtesis de treball En pacients crítics amb pneumònia nosocomial: · L'utilització de PC de meropenem permet assolir un objectiu PK/PD òptim al pulmó en comparació amb altres règims de dosificació. · L'utilització de colistina nebulitzada adminstrada a altes dosis es un tractament segur donada la baixa absorció sistèmica. Objetius Avaluar el comportament PK/PD dels antibiòtics meropenem intravenós i colistina nebulitzada utilitzats pel tractament de la NN en pacients crítics per proposar règims de dosificació eficaços i segurs. Disseny de l'estudi Estudi 1: Assaig clínic unicèntric, obert i aleatoritzat amb grups paral·lels en pacients crítics amb NN. Els pacients van ser assignats a un dels dos grups d'estudi (Grup 1: PC intravenosa d'1 g/8h de meropenem o Grup 2: PC intravenosa de 2 g/8h de meropenem). Es va dur a terme la determinació de les concentracions intrapulmonars de meropenem mitjançant la seva medició en el líquid de revestiment epitelial pulmonar (ELF) un cop assolit l'estat estacionari. EudraCT: 2016-002796-10 Estudi 2: Estudi farmacocinètic, retrospectiu i unicèntric per la determinació dels nivells plasmàtics de colistina després de l'administració de dosis altes de colistimetat de sodi (3 MUI/8h i 5 MUI/8h) per via nebulitzada. Resultats Estudi 1: Les medianes (RIQ) de concentració (AUC0-24h) de meropenem a plasma i ELF van ser de 287,6 (190,2) i 84,1 (78,8) mg h/L al Grup 1 (1g/8h) vs 448,1 (231,8) i 163,0 (201,8) mg h/L al Grup 2 (2g/8h), respectivament. La taxa de penetració va ser aproximadament del 30% i comparable entre els dos grups. A la simulació de Montecarlo únicament la major dosis aprovada per fitxa tècnica (2g/8h) en PC va assolir una taxa de probabilitat d'èxit de tractament (PTA) òptima pels aïllaments amb CMI de fins a 2 mg/L. Estudi 2: Es van incloure un total de 27 pacients (15 pacients al grup de 3 MUI/8h i 12 pacients al grup de 5 MUI/8h). Les concentracions de colistina al plasma van ser indetectables (<0,1 mg/L) en 8 pacients (53.3%) al grup de 3 MUI/8h i en 7 pacients (58.3%) al grup de 5 MUI/8h. Les concentracions medianes (RIQ) de colistina quantificable a plasma abans de la nebulització i a les 1, 4 i 8 h van ser 0,17 (0,12-0,33), 0,20 (0,11-0,24), 0,17 (0,12-0,23) i 0,17 (0,11-0,32) mg/L, respectivament, al grup de 3 MUI/8 h i 0,20 (0,11-0,35), 0,24 (0,12-0,44), 0,24 (0,10-0,49) i 0,23 (0,11-0,44) mg/L, respectivament, al grup de 5 MUI/8 h, sense diferències entre els grups en cap dels moments mesurats. Es va observar fracàs renal durant el tractament en tres pacients a cada grup, probablement no relacionada amb el tractament amb colistina. El tractament amb colistimetat de sodi nebulitzat va ser ben tolerat, sense episodis de brancoespasme ni signes clínics de neurotoxicitat. Conclusions En pacients crítics amb diagnòstic de NN i funció renal normal: · L'administració de meropenem en PC permet assolir concentracions intrapulmonars adequades per tractar microorganismes amb CMI de fins a 2 mg/L, sent necessària l'utilització de la dosis màxima autoritzada de meropenem en PC (2g/8h) per assolir una PTA major del 90% per a microorganismes amb CMI de fins a 2 mg/L. · S'observa una mínima exposició sistèmica de colistina formada a plasma després de l'administració de dosis altes de colistimetat de sodi per via nebulitzada. Així mateix, s'observa una bona tolerància i abscència de toxicitat sistèmica al fàrmac.

[es] Introducción: Son necesarios estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) de los antibióticos empleados en el tratamiento de la neumonía nosocomial (NN) en pacientes críticos que permitan el diseño de regímenes de dosificación eficaces y seguros. Justificación Científica Se desconoce la farmacocinética pulmonar de meropenem cuando se administra en perfusión continua (PC) y la seguridad y grado de absorción sistémica de colistina nebulizada cuando se utiliza a altas dosis. Hipótesis y Objetivos Hipótesis de trabajo En pacientes críticos con NN: · El empleo de PC de meropenem permite alcanzar un objetivo PK/PD óptimo en pulmón frente a otros regímenes de dosificación. · El empleo de colistina nebulizada a altas dosis es un tratamiento seguro dada su escasa absorción sistémica. Objetivos Evaluar el comportamiento PK/PD de los antibióticos meropenem intravenoso y colistina nebulizada empleados para el tratamiento de la NN en pacientes críticos para proponer regímenes de dosificación eficaces y seguros. Diseño del estudio Estudio 1: Ensayo clínico unicéntrico, abierto, aleatorizado de grupos paralelos en pacientes críticos con NN. Los pacientes serán asignados a uno de los dos grupos de estudio [Grupo 1 (PC intravenosa de 1 g/8h meropenem) o Grupo 2 (PC intravenosa de 2 g/8h de meropenem)]. Se llevará a cabo la determinación de las concentraciones intrapulmonares de meropenem mediante su medición en líquido de revestimiento epitelial pulmonar (ELF) una vez alcanzado el estado estacionario. EudraCT: 2016-002796-10 Estudio 2: Estudio farmacocinético, retrospectivo y unicéntrico para la evaluación de los niveles plasmáticos de colistina tras la administración de dosis altas de CMS (3 MUI/8h y 5 MUI/8h) por vía nebulizada. Resultados Estudio 1: La mediana (RIQ) de concentraciones (AUC0-24h) de meropenem en plasma y ELF fueron 287.6 (190.2) y 84.1 (78.8) mg h/L en el grupo de 1g/8h vs 448.1 (231.8) y 163.0 (201.8) mg h/L en el grupo de 2 g/8 h respectivamente. La tasa de penetración fue aproximadamente del 30% y comparable entre ambos grupos. En la simulación de Montecarlo únicamente la mayor dosis aprobada (2g/8h) en PC permitió alcanzar un PTA óptimo para los aislamientos con CMI de hasta 2 mg/L. Estudio 2: Se incluyeron un total de 27 pacientes (15 pacientes en el grupo de 3 MUI/8h y 12 pacientes en grupo de 5 MUI/8h). Las concentraciones de colistina en plasma fueron indetectables (<0.1 mg/L) en 8 (53.3%) pacientes en el grupo de 3 MUI/8h y en 7 pacientes (58.3%) en el grupo de 5 MUI/8h. Las concentraciones medianas (RIQ) de colistina cuantificable en plasma antes de la nebulización y a las 1, 4 y 8 h fueron 0.17 (0.12-0.33), 0.20 (0.11-0.24), 0.17 (0.12-0.23) y 0.17 (0.11-0.32) mg/L, respectivamente en el grupo de 3 MUI/8 h y 0.20 (0.11-0.35), 0.24 (0.12-0.44), 0.24 (0.10-0.49) y 0.23 (0.11-0.44) mg/L, respectivamente en el grupo de 5 MUI/8 h, sin diferencias entre los grupos en ningún momento medido. Se observó fracaso renal durante el tratamiento en tres pacientes en cada grupo, probablemente no relacionado con el tratamiento con CMS. El tratamiento con CMS nebulizado fue bien tolerado, sin episodios de broncoespasmo ni signos de neurotoxicidad. Conclusiones En pacientes críticos con diagnóstico de NN y función renal normal: · La administración de meropenem en PC permite alcanzar concentraciones intrapulmonares adecuadas para tratar microorganismos con CMI de hasta 2 mg/L, siendo necesario el empleo de la dosis máxima autorizada de meropenem en PC (2g/8h) para alcanzar una PTA mayor del 90% para microorganismos con CMI de hasta 2 mg/L. · Se observa una mínima exposición sistémica de colistina formada en plasma tras administración de dosis altas de CMS por vía nebulizada,observándose una buena tolerabilidad y ausencia de toxicidad sistémica.