[ca] El sistema dopaminèrgic has estat molt estudiat en els darrers anys, principalment degut a la seva implicació en diverses patologies com la malaltia de Parkinson, la esquizofrènia o la síndrome de Tourette, així com també en l'abús de drogues. S'han descrit cinc subtipus de receptors per la dopamina (DA), tots els quals pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs). D'aquests cinc subtipus, els receptors D2 son la diana principal dels antipsicòtics (antagonistes) i també dels fàrmacs utilitzats en el trastament del Parkinson (agonistes). Malauradament, els efectes antagonistes sobre els receptors D2 comporten importants efectes secundaris indesitjables. Els antipsicòtics de nova generació (com l'aripiprazole) presenten menys efectes secundaris, la qual cosa s'ha atribuït a diferent selectivitat funcional sobre els receptors D2, malgrat que es necessiten més estudis per confirmar aquesta hipòtesi. En el nostre treball, hem observat diferent activitat de l'aripiprazol sobre els auto-receptors D2 en resposta a canvis en les concentracions extracel·lulars de DA, la qual cosa és coherent amb la hipòtesi de que els receptors D2 presenten "selectivitat funcional". Per altra banda, actualment està cada cop més acceptat el concepte de heteromerització entre diferents GPCRs que co-localitzen en les mateixes mostres tissulars, i representa un nou camp per al disseny de millors teràpies. Així doncs, els estudis dirigits a la identificació de nous heteròmers que impliquin els receptors D2, permet ampliar la farmacologia del sistema dopaminèrgic. En aquesta tesis hemos observat crosstalk funcional entre dos parells de GPCRs: entre D2 i GABAB por un costat, i entre D2 i el receptor-1 de Orexina per un altre. Malgrat que els nostres resultats indiquen que és molt probable que ambdós parells de receptors formin heteròmers, es necessiten mñes dades per a corroborar-ho. La DA és clau pel sistema cerebral de la recompensa, que juga un paper primordial en el fenòmen de l'addicció. Està descrit que la administració crònica de cocaïna altera la densitat i l'afinitat dels receptors D1 i D2, així com també la seva interacció amb altres receptors. En el nostre model de auto-administració de cocaïna en rates, hem trobat canvis en la resposta del sistema dopaminèrgic a l'agonista D2 quinpirole, després de abstinència de curt i també de llarg termini. En summa, els nostres resultats sobre l'administració de cocaïna destaquen la importància del sistema dopaminèrgic en l'addicció a la cocaïna, i a més, el crosstalk funcional que hem observat entre els receptors D2 i altres GPCRs obre noves possibilitats per al disseny i desenvolupament de nous tractaments per a l'abús de drogues així com també per l'esquizofrènia.

[es] El sistema dopaminérgico ha sido ampliamente estudiado en las últimas décadas, principalmente por su implicación en diversas patologías como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia o el síndrome de Tourette, así como en el abuso de drogas. Se han descrito cinco subtipos de receptores para la dopamina (DA), todos ellos pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). De estos cinco subtipos, los receptores D2 son la diana principal de los antipsicóticos (antagonistas) y también de los fármacos utilizados en el tratamiento del Parkinson (agonistas). Desafortunadamente, los efectos antagonistas sobre los receptores D2 conllevan importantes efectos secundarios indeseables. Los antipsicóticos de nueva generación (como el aripiprazole) presentan menos efectos secundarios, hecho que se ha atribuido a diferente selectividad funcional sobre los receptores D2, aunque se requieren más estudios para confirmar esta hipótesis. En nuestro trabajo, hemos observado distinta actividad del aripiprazol sobre los autoreceptores D2 en respuesta a cambios en las concentraciones extracelulares de DA, lo cual es coherente con la hipótesis de que los receptores D2 presenten "selectividad funcional". Por otra parte, actualmente está cada vez más aceptado el concepto de heteromerización entre distintos GPCRs que co-localizan en las mismas muestras tisulares, y representa un nuevo campo para el diseño de mejores terapias. Por ello, los estudios dirigidos a la identificación de nuevos heterómeros que impliquen los receptores D2, permite ampliar la farmacología del sistema dopaminérgico. En esta tesis hemos observado crosstalk funcional entre dos pares de GPCRs: entre D2 y GABAB por un lado, y entre D2 y el receptor-1 de Orexina por otro. Aunque nuestros resultados indican que es muy probable que ambos pares de receptores formen heterómeros, se necesitan más datos para corroborarlo. La DA es crucial en el sistema cerebral de la recompensa, que juega un papel primordial en el fenómeno de la adicción. Está descrito que la administración crónica de cocaína altera la densidad y la afinidad de los receptores D1 y D2, así como también su interacción con otros receptores. En nuestro modelo de auto-administración de cocaína en ratas, hemos encontrado cambios en la respuesta del sistema dopaminérgico al agonista D2 quinpirole, después de la abstinencia de corto y también de largo plazo. En suma, nuestros resultados sobre la administración de cocaína subrayan la importancia del sistema dopaminérgico en la adicción a la cocaína, y además, el crosstalk funcional que hemos observado entre los receptores D2 y otros GPCRs abre nuevas posibilidades para el diseño y desarrollo de nuevos tratamientos para el abuso de drogas así como también para la esquizofrenia.