[ca] L'Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa que s'engloba dins de l'espectre de proteinopaties de TDP-43, com la demència frontotemporal (DFT). La fisiopatologia de l'ELA comprèn alteracions en el metabolisme energètic mitocondrial, conduint una menor producció d'ATP i a un excés de producció de radicals lliures. El reticle endoplasmàtic (ER) estableix contacte amb els mitocondris a través d'adaptacions membranals denominades membranes associades a mitocondris (MAM), dominis responsables de la síntesi de fosfolípids i del flux de calci entre reticle i mitocondri, alterats en l'ELA. L'objectiu de la present tesi és establir la possible localització de TDP-43 a les MAM i al reticle, així com la possible contribució d'aquesta localització en la fisiopatologia de la malaltia. Els resultats obtinguts mostren que i) l'alteració funcional de la proteïna TDP-43 en un model murí de sobreexpressió de la forma mutada (Q331K) i en el model cel·lular HeLa de silenciament induïble de TARDBP provoca canvis en la funció de síntesi de fosfolípids dependent de les MAM i de la comunicació entre l'ER i el mitocondri; ii) la proteïna TDP-43 es localitza a les MAM i l'ER en cervell humà sa i en pacients portadors de proteinopatia de TDP-43, en els models cel·lulars de fibroblasts de rosegador knock-in per Tdp-43Q331K, Tdp-43M323K i Tdp-43F210I així com en cervell i medul·la del model dels ratolins Q331K, en tots els casos de mode relacionat amb la seva fosforilació; iii) l'interactoma de TDP-43 , comprèn, en MAM i ER, diverses proteïnes implicades en el processament de l'ARN, en el procés de traducció de proteïnes, la mitofàgia i el metabolisme lipídic; iv) la depleció de TDP-43 en el model cel·lular emprat provoca una disminució en l'expressió d'una variant de splicing de la HMGCR no funcional que podria alterar la composició de les MAM, i iv) l'alteració funcional de la proteïna TDP-43 s'associa a canvis en el lipidoma de les MAM i l'ER. En conclusió, la funció de TDP-43 és important pel correcte funcionament de la motoneurona.

[es] La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que se engloba dentro del espectro de proteinopatías de TDP-43, como la demencia frontotemporal (DFT). La fisiopatología de la ELA incluye alteraciones en el metabolismo energético mitocondrial, con una menor producción de ATP y un exceso en la producción de radicales libres. El retículo endoplasmático (ER) establece contacto con las mitocondrias a través de adaptaciones membranales de tipo lipi draft denominadas membranas asociadas a mitocondrias (MAM), dominios responsables de la síntesis de fosfolípidos y del flujo de calcio entre el retículo y la mitocondria, alterados en la ELA. El objetivo de esta tesis es establecer la posible localización de TDP-43 en las MAM y en el ER, así como la posible contribución de esta localización en la fisiopatología de la enfermedad. Los resultados obtenidos muestran que i) la alteración funcional de TDP-43 en el modelo murino de sobreexpresión de la forma mutada (Q331K) y en el modelo celular HeLa de silenciamiento inducible de TARDBP provoca cambios en la síntesis de fosfolípidos en las MAM y en la comunicación entre ER y mitocondria; ii) TDP-43 se localiza en las MAM y el ER en cerebro de humanos sanos y en pacientes portadores de proteinopatía de TDP-43, en los modelos celulares de roedores knock-in por Tdp-43Q331K, Tdp-43M323K y Tdp-43F210I así como en cerebro y médula del modelo de ratones Q331K, en todos los casos relacionado con su fosforilación; iii) el interactoma de TDP-43, incluye, en MAM y ER, proteínas implicadas en el procesamiento del ARN, en el proceso de traducción de proteínas, mitofagia y metabolismo lipídico; iv) la depleción de TDP-43 en el modelo celular utilizado provoca una disminución en la expresión de una variante de splicing de la HMGCR que podría alterar la composición de las MAM y iv) la alteración funcional de la proteína TDP-43 se asocia a cambios en el lipidoma de las MAM y el ER. En conclusión, la función de TDP-43 es importante para el funcionamiento de la motoneurona.