[en] Ovarian cancer (OC) accounts for the most lethal gynecologic malignancy in developed countries, with a five-year survival of less than 30%. This poor outcome is mainly explained because the majority of OC cases are diagnosed at advanced stages, when the disease has already spread into the peritoneal cavity and the therapeutic options available are limited. BORA is the main cofactor of PLK1, a kinase with key roles in multiple steps of mitosis, highlighting its implication in G2/M transition. Furthermore, PLK1 has also several functions beyond cell cycle, among which there is the triggering of the epithelial-mesenchymal transition (EMT). EMT is a key event for cancer dissemination, which gives to cancer cells increased motility, stem cell properties, resistance to anoikis, and increased chemoresistance. Both PLK1 and BORA have been found overexpressed in several malignancies, including OC, where have been associated with oncogenic functions. Considering this, in this thesis we have evaluated the role of BORA in OC dissemination, particularly its capacity to promote EMT in a PLK1-dependent manner. We have demonstrated that ectopic BORA overexpression induces EMT, which gives OC cells increased migration and invasion capabilities in vitro, resulting in increased metastasis formation in vivo. Furthermore, we have proven that cells with high endogenous BORA expression migrate more than the average, hence we postulate that high endogenous BORA levels might confer to cancer cells increased flexibility to undergo EMT, a cell state referred to as "metastable". Additionally, we have shown that high ectopic BORA expression promotes angiogenesis, a process required for the outgrowth of both the primary and the secondary tumors. Finally, we have tested BORA inhibition using siRNAs against BORA delivered via a type of nanoparticles named Quatsomes. We have demonstrated that BORA silencing decreases OC cells viability, reduces their migration potential, and enhances the therapeutic benefit when combined with the standard of care. In summary, our findings indicate that BORA contributes to OC dissemination by triggering EMT. Therefore, BORA inhibition might block this process and thus it might reduce the disseminative potential of OC, while also decreasing OC cells viability. Altogether, our results point out a new potential therapeutic strategy to treat advanced OC patients.

[es] El cáncer de ovario (CO) es la neoplasia ginecológica más letal en los países desarrollados, con una supervivencia a los 5 años menor al 30%. Este mal pronóstico se explica, principalmente, debido a que la mayoría de las pacientes son diagnosticadas en estadios avanzados de la enfermedad, cuando el cáncer ya ha diseminado por la cavidad peritoneal y donde las opciones terapéuticas son limitadas. BORA es el principal cofactor de PLK1, una quinasa con múltiples funciones en la mitosis, destacando su papel en la transición G2/M. Además, PLK1 también tiene funciones fuera del ciclo celular, entre las cuales está promover la transición epitelio-mesénquima (EMT). La EMT se considera un proceso clave en la diseminación del cáncer debido a que confiere a las células mayor motilidad, propiedades de células madre, resistencia a la muerte por anoikis, y mayor resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. Tanto BORA como PLK1 se han visto sobreexpresadas en diferentes neoplasias, incluyendo el CO, donde se les han atribuido propiedades oncogénicas. Considerando esto, en esta tesis hemos evaluado el papel de BORA en la diseminación del CO, en concreto, su capacidad de promover la EMT de forma PLK1-dependiente. Hemos demostrado que la sobreexpresión ectópica de BORA promueve la EMT, aumentando el potencial de migrar e invadir de las células tumorales in vitro, e incrementando la formación de metástasis in vivo. Además, hemos demostrado que aquellas células con niveles endógenos altos de BORA migran más que la población parental, lo que nos hace postular que una alta expresión endógena de BORA confiere a las células cancerosas más flexibilidad para iniciar la EMT, un estado celular conocido como "metastable". Por otro lado, nuestros resultados indican que niveles ectópicos elevados de BORA favorecen la angiogénesis, un proceso necesario para el crecimiento tanto del tumor primario como del secundario. Finalmente, hemos testado la inhibición de BORA mediante siRNAs contra BORA conjugados con un tipo de nanopartículas llamadas Quatsomes. Con esta aproximación hemos demostrado que silenciar BORA reduce la viabilidad de las células de CO, disminuye su capacidad de migrar y que, al combinarse con los fármacos utilizados actualmente contra el CO en la clínica, aumenta su beneficio terapéutico. En resumen, nuestros resultados sugieren que BORA contribuye a la diseminación del CO a través de promover la EMT. Por lo tanto, la inhibición de BORA podría bloquear este proceso y así reducir la capacidad del CO de diseminar, así como también disminuiría la viabilidad de las células. Por lo tanto, nuestros resultados describen una nueva potencial estrategia terapéutica para tratar a las pacientes con CO avanzado.