[ca] Una de les estratègies per desenvolupar potencials teràpies per la cura del VIH-1 és analitzar un petit subconjunt d'individus infectats pel VIH-1 que presenten la capacitat natural de controlar el virus, aquests individus es coneixen com a controladors d'èlit. Tot i que alguns elements com els anticossos neutralitzants, les cèl·lules NK i la resposta de les cèl·lules T CD8 o els factors solubles difereixen entre aquests individus que poden controlar la infecció del VIH-1 i els que no, els mecanismes associats a aquest control natural encara no estan ben descrits. En aquesta tesi, hem utilitzat diferents eines proteòmiques per identificar factors plasmàtics associats al control o no control del VIH-1, per tal de definir biomarcadors relacionats amb la disfunció neurològica causada per la infecció del VIH-1. Paral·lelament, aquesta anàlisi proteòmica es va aplicar a l'assaig clínic BCN02, una intervenció terapèutica per la cura del VIH-1 basada en la estratègia "kick and kill", per identificar altres factors plasmàtics que poden predir el rebot viral abans d'iniciar una pausa del tractament amb antirretrovirals. En el capítol I, vam identificar diferents factors plasmàtics associats al control del VIH-1 en absència de tractament en comparació amb individus no infectats pel VIH-1. En resum, es van analitzar el plasma i el líquid cefaloraquidi d'individus amb diferents nivells de control de la infecció pel VIH-1 en comparació amb els individus no infectats pel VIH-1. A continuació, vam seleccionar aquells marcadors plasmàtics que diferien entre individus que controlen el virus i no controladors del VIH-1. A més a més, alguns dels marcadors selceccionats vam veure que estaven fortament associats amb paràmetres virals i altres biomarcadors coneguts relacionats amb neuroinflamació. Curiosament, el tractament amb antirretrovirals va restaurar els nivells plasmàtics d'aquests candidats, cosa que indica que el tractament amb antirretrovirals pot reduir la disfunció neurològica causada pel VIH-1. En el capítol II, hem estudiat proteomes plasmàtics, amb en enfoc neurològica, en persones amb VIH-1 amb diferents capacitats per controlar la infecció amb el VIH-1. Curiosament, vam detectar de manera significativament diferent una desacetilasa dependent de NAD (dinucleòtid de nicotinamida i adenina), Sirtuin-2, que també es va veure associada amb el control viral. A més a més, aquest marcador estava relacionat amb alguns biomarcadors descrits en altres malalties neurològiques. Els nivells plasmàtics de SIRT2 vam observar que depenien del moment en què es va iniciar el tractament combinat amb antirretrovirals i estaven associats amb la involució d'una regió específica del cervell, l'escorça orbitofrontal. A més a més, els experiments in vitro d'inhibició de SIRT2 van reduir la reactivació viral de la latència i la replicació viral en cèl·lules de la sang perifèrica i en cèl·lules glials primàries. Aquests resultats suggereixen que SIRT2 pot servir com a biomarcador del control del VIH-1 i de la disfunció neurològica i podria ser una potencial diana terapèutica per a una estratègia per la cura del VIH-1. En el capítol III, es va analitzar el proteoma plasmàtic de participants de l'assaig clínic BCN02, basat en una estratègia "kick and kill". Els participants de l'assaig clínic van ser tractats amb romidepsina per reactivar les cèl·lules latents infectades pel VIH-1 i vacunats amb l'immunogen HIVconsv per generar resposta de cèl·lules T. Per avaluar l'eficàcia d'aquesta estratègia els participants van interrompre el tractament d'antirretrovirals durant una pausa antirretroviral controlada. En aquest estudi, vam identificar possibles marcadors plasmàtics que es poden utilitzar per predir el rebot viral durant una pausa antirretroviral controlada després de la intervenció. Aquest estudi exploratori ens va permetre revelar com la intervenció va modificar els nivells de proteïnes plasmàtiques, especialment després de les infusions de romidepsina.

[en] Combined antiretroviral therapy (cART) is the current treatment for people with HIV (PWH) that allows to turn this otherwise deadly disease into a chronic infection. Although these drugs maintain undetectable viral load and stop the progression of AIDS disease, access to cART is not ensured worldwide, requires life-long medication and can cause secondary effect associated with drug toxicity. Additionally, if the medication is stopped, a rapid viral rebound occurs due to the virus ability to establish a latent viral reservoir. One of the strategies to develop potential HIV-1 cure strategies, is to analyze a small subset of HIV-1 infected individuals that present the natural capacity to control the virus, known as elite controllers or long term non-progressors. Although some aspects such as neutralizing antibodies, NK cells and CD8 T-cell response or soluble factors differ between individuals that can control the infection versus those that cannot, the mechanisms associated with this natural control are not fully understood. In this thesis, we have used different proteomics approaches to identify plasma factors associated with HIV-1 control or non-control and to define biomarkers linked to neurological dysfunction in HIV-1 infection. In parallel, this proteomics analysis was applied to the BCN02 clinical trial, a "kick and kill" HIV-1 therapeutic strategy, to identify plasma factors that can predict viral rebound before initiating an antiretroviral treatment pause. In ChapterI, we identified different plasma factors associated with HIV-1 control in the absence of treatment compared to HIV-1 uninfected individuals. In brief, the plasma as well as cerebrospinal fluids were analyzed in individuals with different levels of control of HIV-1 infection and compared to HIV-1 uninfected individuals. Then, we selected those plasma markers that differed between individuals that control the virus and HIV-1 non-controllers. These markers were strongly associated with additional viral parameters and other well-known biomarker related to neuroinflammation. Interestingly, cART treatment restored the plasma levels of these proteins, suggesting that cART treatment may reduce HIV-related neurological dysfunction. ChapterII, we studied neuro-tailored plasma proteomes of PWH with different capabilities to control HIV-1 infection. Interestingly, a NAD (nicotinamide adenine dinucleotide)-dependent deacetylase, Sirtuin-2, was differentially detected and associated with viral control. Also, Sirtuin-2 was related to biomarkers described in other neurological diseases. The plasma levels of Sirtuin-2 were dependent on the time when cART was initiated and were associated with the involution of a specific brain region, in particular the orbitofrontal cortex. Moreover, in vitro targeting of SIRT2 reduced viral reactivation from latency and viral replication in peripheral blood cells and primary microglial cells. These results suggest that SIRT2 can serve as a biomarker of HIV-1 control and neurological dysfunction and could be a potential therapeutic target for a HIV-1 cure strategy. Chapter III, we analyzed the plasma proteome during the BCN02 clinical trial, which was based on a "kick and kill" HIV-1 cure strategy. Participants in the clinical trial were treated with romidepsin to reactivate HIV-1 in latently infected cells and vaccinated with HIVconsv vaccines to generate robust T-cell responses. Then, participants interrupted their cART treatment during a monitored antiretroviral pause (MAP) to evaluate the efficacy of this "kick and kill" strategy. In this context, we identified possible candidate plasma markers that predicted viral rebound during the monitored antiretroviral pause. This exploratory study revealed how this intervention modified the levels of plasma proteins, especially after romidepsin infusions. Moreover, proteomics analysis identified levels of the plasma CD33 protein to be associated with viral parameters, establishing it as a possible plasma biomarker indicative of monitored antiretroviral virus control, at least during short-term treatment interruption. Overall, proteomics allowed us to identify possible biomarkers that reflect pathogenic processes or responses to therapeutic interventions.