[ca] Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionats, millora significativament els resultats dels pacients amb GIST. Tot i això, la majoria dels pacients eventualment progressen a aquestes teràpies a causa de l'expansió policlonal de subpoblacions que contenen mutacions de resistència secundària en KIT. Per tant, hi ha una necessitat clínica no coberta per desenvolupar noves estratègies terapèutiques als GIST resistents a TKI. La via de senyalització de PI3K/mTOR és fonamental en la biologia dels GIST durant tot el curs de la malaltia, inclosos els GIST resistents als inhibidors de la tirosina quinasa. No obstant això, la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST només ha demostrat un modest benefici clínic. Per tant, plantegem la hipòtesi que una avaluació imparcial de les adaptacions cel·lulars a la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST podria identificar vulnerabilitats que puguin ser explotades terapèuticament. Per això, utilitzem tres models clínicament representatius de GIST, dos sensibles a imatinib i un resistent a imatinib. En aquesta tesi primer demostrem que després de l'efecte antiproliferatiu esperat de PI3K/mTOR, la supressió disminueix amb el temps a causa de l'activació de la via JAK/STAT. A més, identifiquem dianes essencials a la via JAK/STAT i descobrim canvis transcriptòmics i proteòmics relacionats amb l'activació de la via JAK/STAT mediada per FGFR1 en resposta a la inhibició de PI3K/mTOR. Finalment, explorem estratègies de combinació per superar aquesta adaptació terapèutica i maximitzar l'activitat d'inhibició de la via de PI3K/mTOR a GIST.

[en] GIST relies on KIT/PDGFRA signaling for tumor growth and proliferation, and therapeutic targeting of these kinases with first-line imatinib or related tyrosine kinases inhibitors (TKI) significantly improves GIST patients' outcomes. However, most patients eventually progress to these therapies due to the polyclonal expansion of subpopulations containing secondary resistance mutations in KIT. Therefore, the development of novel therapeutic strategies in TKI-resistant GIST is an unmet clinical need. PI3K/mTOR signaling pathway is critical in GIST biology throughout the entire course of the disease, including TKI-resistant GIST. Nevertheless, therapeutic inhibition of the PI3K/mTOR pathway in GIST has only shown modest clinical benefit. Therefore, we hypothesize that an unbiased assessment of the cellular adaptations to the therapeutic inhibition of the PI3K/mTOR pathway in GIST will pinpoint vulnerabilities that can be exploited therapeutically. To this end, we used three clinically representative models of GIST, two imatinib-sensitive and one imatinib-resistant. In this thesis we first demonstrated that after the expected antiproliferative effect of PI3K/mTOR suppression decreases over time due to the activation of JAK/STAT pathway. We further dissected essential targets in the JAK/STAT pathway and uncovered transcriptomic and proteomic changes involving FGFR1-mediated activation of JAK/STAT pathway in response to PI3K/mTOR inhibition. Finally, we explored combination strategies to overcome this therapeutic adaptation to maximize the activity of PI3K/mTOR inhibition in GIST.