[en] The Pioglitazone (PIO) and rosiglitazone (ROSI) are oral antidiabetic thiazolidinedione class that exert their hypoglycemic antidiabetic actions in the medium and long term, indirectly by selective activation of PPAR receptors which are abundant in adipose tissue but not both liver and muscle. It is known that TZDs are able to act on the liver, where these receptors are very rare so it raises the possibility that TZDs may exert direct effects not mediated by these receptors on liver metabolism and mitochondrial function. We showed that in rat hepatocytes perifundidos with dihydroxyacetone, fructose, glycerol and lactate over pyruvate as substrates, pioglitazone and rosiglitazone exert direct anti-diabetic actions independent of PPAR receptor activation by inhibiting gluconeogenesis and activating glycolysis. In the same experimental conditions, PIO and ROSI antagonize the pro-diabetic effects of glucagon decreased activation of the hydrolysis of glucose 6-phosphate. All the inhibitory effects of PIO and ROSI on gluconeogenesis and glucagon-stimulated activation are mediated by a direct inhibitory action on the most important gluconeogenic enzyme, glucose 6-phosphatase. Perifundidos rat hepatocytes with dihydroxyacetone, PIO and ROSI activate the degradation of glucose released from glycogen by glycogenolysis to the formation of lactate pyruvate. All activating effects of pioglitazone and rosiglitazone on glycolysis and the degradation of glucose released in glycogenolysis are mediated by a direct action on the most important glycolytic enzyme, pyruvate kinase. Furthermore, in intact hepatocytes and isolated mitochondria, pioglitazone and rosiglitazone inhibit breathing dose-dependent manner by acting on complex I and III of the respiratory chain. The two glitazones show very clear antioxidant effects in isolated mitochondria of liver, inhibiting the production of reactive oxygen species in mitochondria.

[es] La Pioglitazona (PIO) y Rosiglitazona( ROSI) son antidiab?ticos orales de la clase tiazolidinadiona que ejercen sus acciones antidiab?ticas hipoglucemiantes, a medio y largo plazo, de forma indirecta por activaci?n selectiva de los receptores PPARg que son muy abundantes en el tejido adiposo pero no tanto en el h?gado y en el m?sculo. Se sabe que las TZDs son capaces de actuar sobre el h?gado donde dichos receptores son bastante escasos por lo que se plantea la posibilidad de que las TZDs puedan ejercer efectos DIRECTOS no mediados por dichos receptores sobre el metabolismo hep?tico y su funci?n mitocondrial. Nosotros demostramos que en hepatocitos de rata perifundidos con dihidroxiacetona, fructosa, glicerol y lactato m?s piruvato como sustratos, pioglitazona y rosiglitazona ejercen acciones antidiab?ticas directas e independientes de la activaci?n de los receptores PPARg, inhibiendo la gluconeog?nesis y activando la gluc?lisis. En las mismas condiciones experimentales, PIO y ROSI antagonizan los efectos pro-diab?ticos del glucag?n disminuyendo la activaci?n de la hidr?lisis de la glucosa 6-fosfato. Todos los efectos inhibidores de PIO y ROSI sobre la gluconeog?nesis y su activaci?n estimulada por el glucag?n, son mediados por una acci?n inhibidora directa sobre la enzima gluconeog?nica m?s importante: la glucosa 6-fosfatasa. En hepatocitos de rata perifundidos con dihidroxiacetona, PIO y ROSI activan la degradaci?n de la glucosa liberada desde el gluc?geno por gluc?genolisis hasta la formaci?n de lactato m?s piruvato. Todos los efectos activadores de pioglitazona y rosiglitazona sobre la gluc?lisis y sobre la degradaci?n de la glucosa liberada en la gluc?genolisis, son mediados por una acci?n directa sobre la enzima glucol?tica m?s importante: piruvato quinasa. Adem?s, en hepatocitos intactos y mitocondrias aisladas, pioglitazona y rosiglitazona inhiben la respiraci?n de forma dosis-dependiente al actuar sobre los complejos I y III de la cadena respiratoria. Las dos glitazonas muestran efectos antioxidantes muy claros en mitocondrias aisladas de h?gado, inhibiendo la producci?n de especias reactivas de ox?geno a nivel mitocondrial.