[en] The main problem with prostate cancer (PCa) is the lack of biomarkers to diagnose aggressive tumors. Different proinflammatory cytokines alter tumor metabolism and the secretion of extracellular vesicles (EVs), modifying their microRNAs cargo (exomiRNAs). TWEAK is a proinflammatory cytokine of the TNF family that is both membrane-bound (mTWEAK) and soluble (sTWEAK) and is implicated in cancer through its receptor, Fn14. We study whether the presence of sTWEAK in the PCa microenvironment alters tumor metabolism and the usefulness of serum sTWEAK levels as a biomarker. The data indicate that decreased serum levels of sTWEAK are independent predictors of PCa. Furthermore, sTWEAK alters lipid metabolism by activating the ERK and AKT pathways via Fn14, regulating the expression of genes involved in de novo lipogenesis or lipolysis, and mobilizing and accumulating lipids in vitro in the PC-3 cell line. On the other hand, we evaluated the effect of sTWEAK on the secretion of VEs. We identified 14 exomiRNAs regulated in vitro by sTWEAK in the LNCaP and PC-3 cell lines. Of these, the expression of exomiR-221-3p, -222-3p and -31-5p was elevated in semen from patients with High Risk PCa compared to those Low Risk, while in urine from High Risk patients the expression of exomiR-193-3p and -423-5p was lower. We designed a model, composed of relative expression seminal levels of exomiR-221-3p and -222-3p and seminal sTWEAK levels, which correctly classifies 87.5% of patients based on aggressiveness. In addition, sTWEAK in vitro regulates two specific targets of exomiR-221-3p related to tumor progression in the PC-3 cell line, transcription factor 12 (TCF12) and Nemo-like Kinase (NLK). In conclusion, the data implicate the TWEAK/Fn14 axis in PCa progression since they alter its metabolism and cellular activity.

[es] El principal problema frente al cáncer de próstata (CaP) es la falta de biomarcadores para diagnosticar tumores agresivos. Diferentes citocinas proinflamatorias alteran el metabolismo tumoral y la secreción de vesículas extracelulares (VEs), modificando su cargo de microRNAs (exomiRNAs). TWEAK es una citocina proinflamatoria de la familia del TNF que se encuentra tanto unida a membrana (mTWEAK) como soluble (sTWEAK) e implicada en cáncer mediante su receptor, Fn14. Estudiamos si la presencia de sTWEAK en el microambiente del CaP altera el metabolismo tumoral y la utilidad de los niveles séricos de sTWEAK como biomarcador. Los datos indican que niveles séricos disminuidos de sTWEAK son predictores independientes del CaP. Además, sTWEAK altera el metabolismo lipídico activando las vías de ERK y AKT mediante Fn14, regulando la expresión de genes involucrados en la lipogénesis de novo o la lipólisis y movilizando y acumulando lípidos in vitro en la línea celular PC-3. Por otro lado, evaluamos el efecto de sTWEAK sobre la secreción de VEs. Identificamos 14 exomiRNAs regulados in vitro por sTWEAK en las líneas celulares LNCaP y PC-3. De éstos, la expresión del exomiR-221-3p, -222-3p y -31-5p estaba elevada en semen de pacientes con CaP de Alto Riesgo respecto a los de Bajo Riesgo, mientras que en orina de pacientes de Alto Riesgo la expresión del exomiR-193-3p y -423-5p era menor. Diseñamos un panel, compuesto por la expresión del exomiR-221-3p y -222-3p y los niveles seminales de sTWEAK, que clasifica correctamente al 87,5% de los pacientes según la agresividad. Además, sTWEAK regula in vitro dos dianas específicas del exomiR-221-3p relacionadas con la progresión tumoral en la línea celular PC-3, el factor de transcripción 12 (TCF12) y el Nemo-like Kinase (NLK). En conclusión, los datos implican al eje TWEAK/Fn14 en la progresión del CaP puesto que alteran su metabolismo y su actividad celular.