[ca] En el últims anys, diversos estudis s'han enfocat cap a l'enteniment del paper dels determinants genètics nuclears i, en menor mesura, mitocondrials, en les malalties cardiovasculars per a prevenir esdeveniments clínics. Malgrat que la majoria dels estudis han intentat predir el risc cardiovascular mitjançant l'ús de puntuacions de risc genètic basades en variants nuclears, fins ara cap estudi ha dut a terme una puntuació de risc utilitzant el genoma mitocondrial. Els objectius plantejats en aquesta tesi són els següents: 1) analitzar el comportament de la mortalitat i morbiditat hospitalària de les malalties cardiovasculars de major rellevància a l'estat Espanyol; 2) determinar l'existència d'una possible associació entre la variació de la regió control del genoma mitocondrial i la susceptibilitat a desenvolupar un infart de miocardi o un accident cerebrovascular i 3) valorar si la incorporació de les variants mitocondrials a una puntuació de risc genètic, emprant marcadors nuclears, millora la capacitat de discriminació i predicció del risc cardiovascular. La metodologia així com la presentació dels resultats i la discussió s'han organitzat en 4 capítols dirigits a respondre els diversos objectius. En el capítol 1 s'ha realitzat un estudi epidemiològic descriptiu que respon a la necessitat d'actualitzar, a nivell nacional, les dades de mortalitat i morbiditat dels principals subtipus de malaltia cardiovascular, per edat i sexe, en totes les comunitats autònomes d'Espanya al llarg dels últims 15 anys. Els resultats obtinguts mostren que les malalties cardiovasculars continuen sent una de les principals causes de morbimortalitat a Espanya; no obstant, també s'observa una disminució de les taxes de mortalitat estandarditzades per edat. Tenint això en ment, s'ha plantejat analitzar l'ADN mitocondrial en individus residents a Castella i Lleó provinents d'un estudi transversal, observacional i descriptiu. Per aquest motiu, en el capítol 2 d'aquesta tesi s'ha investigat l'associació entre els haplogrups mitocondrials i dues malalties cardiovasculars, l'infart de miocardi i l'accident cerebrovascular, així com els factors de risc cardiovasculars clàssics. Les dades obtingudes van mostrar evidències suggestives de que l'haplogrup H pot actuar com un factor de risc genètic per a l'infart de miocardi. A més, en relació als factors de risc clàssics, els resultats també suggerien una funció beneficiosa de l'haplogrup J contra la hipertensió. En el capítol 3, per a la mateixa població de Castella i Lleó, es va analitzar el paper de les mutacions fixades i en heteroplasmia de la regió control de l'ADN mitocondrial que podrien actuar com a factors de risc independents als haplogrups. En aquest cas, també es van observar diferències significatives entre casos i controls, mostrant que les variants m.16.145G>A i m.16.311T>C podien comportar-se com possibles factors de risc en el desenvolupament de l'accident cerebrovascular, mentre que les variants m.72T>C, m.73A>G i m.16.356T>C podien actuar com possibles factors genètics de protecció front a l'infart de miocardi. Tenint en compte els resultats obtinguts, es va realitzar una darrera anàlisi (capítol 4) per tal d'avaluar la magnitud de la informació genètica mitocondrial en la millora de la capacitat de discriminació de les malalties cardiovasculars. Es va crear una puntuació de risc segons el model additiu que suma els al·lels de susceptibilitat de 11 SNPs nuclears i les 5 posicions mitocondrials descrites anteriorment. L'addició de les variants mitocondrials millora la capacitat de discriminació de les malalties cardiovasculars més enllà de la del conjunt dels factors de risc clàssic i els SNPs nuclears en aquesta població. En resum, els resultats presentats en aquesta tesi posen de manifest la influència de les variants mitocondrials en les malalties cardiovasculars. Aquest és el primer treball en avaluar l'ús d'una puntuació de risc que incorpora el genoma mitocondrial i que aconsegueix millorar significativament la capacitat de discriminació dels esdeveniments cardiovasculars.

[en] In recent years, several studies have focused on understanding the role of nuclear and, to a lesser extent, mitochondrial genetic determinants, in cardiovascular diseases to prevent clinical events. Although most studies have tried to predict cardiovascular risk using a genetic risk scores based on nuclear variants, so far no risk score was developed using the mitochondrial genome. The main goals of this thesis are summarized in the following three points: 1) to analyse the state of mortality and hospital morbidity from the most relevant cardiovascular diseases in Spain; 2) to determine the possible association of control region variants of the mitochondrial genome with the susceptibility to develop a myocardial infarction and stroke; and 3) to assess whether the incorporation of mitochondrial variants in a genetic risk score, based in nuclear SNPs, improves the ability to discriminate and predict cardiovascular risk. The methods as well as the presentation of the results and the discussion were organized in 4 chapters aimed to answer the defined objectives. In chapter 1, a descriptive epidemiological study that responds to the need to update the mortality and morbidity data of the main subtypes of cardiovascular disease, by age and sex, in all the Spanish autonomous communities over the last 15 years has been carried out. The results obtained show that cardiovascular diseases continue to be one of the main causes of mortality and morbidity in Spain. However, there is also a decrease in standardized mortality rates by age. Bearing this in mind, mitochondrial DNA has been considered for analysis in individuals residing in in the Spanish autonomous community of Castile and Leon who come from cross-sectional, observational and descriptive study. For this reason, in chapter 2 of this thesis the link between mitochondrial haplogroups and two cardiovascular diseases, myocardial infarction and stroke, and the classic cardiovascular risk factors, was investigated. The data obtained showed suggestive evidence that haplogroup H can act as a genetic risk factor for myocardial infarction. Additionally, in relation to classic risk factors, the results also suggested a beneficial role of haplogroup J against hypertension. In chapter 3, for the same Castile and Leon population, the role of fixed and heteroplasmy mutations of the mitochondrial DNA control region, which act as independent risk factors from haplogroups, was analysed. In this case, significant differences were also observed, reporting that the variants m.16.145G> A and m.16.311T> C could act as possible risk factors in the development of stroke, while variants m.72T>C, m.73A>G and m.16.356T>C could act as possible beneficial genetic factors for myocardial infarction. Taking into account the results obtained, a final analysis (chapter 4) was carried out in order to evaluate the magnitude of the mitochondrial genetic information in improving the ability to discriminate cardiovascular diseases. A risk score was created based on the additive model that adds the susceptibility alleles from the 11 nuclear SNPs and the 5 mitochondrial positions described above. The addition of mitochondrial variants improves, in this population, the ability to discriminate cardiovascular diseases beyond the set of classic risk factors and nuclear SNPs. In summary, the results presented in this thesis show the influence of mitochondrial variants on cardiovascular diseases. This is the first work to evaluate the use of a risk score that incorporates the mitochondrial genome and that significantly improves the ability to discriminate cardiovascular events.