[ca] En els últims anys, l'ús terapèutic de virus pel tractament de malalties genètiques i càncer ha esdevingut una realitat. La millor demostració és l'aprovació regulatoria, la comercialització i l'ús clínic d'alguns productes basats en virus. No obstant, encara no s'ha aconseguit desplegar tot el seu potencial. La inherent promiscuïtat dels virus per infectar cèl·lules indesitjades, la seva alta immunogenicitat i la alta seroprevalença de la població ha limitat el seu ús a tractaments administrats localment per garantir la seva seguretat i eficàcia. S'han explorat moltes estratègies per tal de solucionar aquests inconvenients, des de la enginyeria genètica dels genomes virals fins al desenvolupament de complexos procediments d'administració. Entre aquestes estratègies s'hi troben els vectors híbrids formats per components virals i biomaterials avançats que emmascaren les partícules virals I milloren la seva acumulació en zones desitjades després de l'administració sistèmica. Recentment, els poly(β-amino ester)s (pBAEs) han despuntat com a vectors no virals per aplicacions en teràpia gènica. El nostre grup n'ha incrementat el potencial generant vectors amb especificitat cel·lular incorporant oligopèptids (OM-pBAEs) a la seva estructura i millorant l'estabilitat dels complexes DNA/pBAEs per aplicacions in vivo. En el present treball descrivim el seu potencial millorant l'administració intravenosa de virus sense embolcall, com els virus adeno-associats (AAV) i els adenovirus (Ad). Hem demostrat que els OM-pBAEs catiònics interaccionen amb les càpsides virals i serveixen per recobrir les partícules. A més a més, hem demostrat que es possible incorporar en el recobriment components que dirigeixin la infecció a cèl·lules concretes, així com incorporar polímers que evitin interaccions indesitjades modificant el tropisme natural dels virus. Com a conseqüència, s'ha desenvolupat una tecnologia de recobriment específica per millorar la farmacocinètica, la seguretat i l'eficàcia d'adenovirus administrats per via intravenosa. Aquest treball ha culminat en la producció del SAG101, un adenovirus oncolític recobert, amb gran potencial pel tractament de l'adenocarcinoma ductal de pàncreas (PDAC). Per últim, hem explorat la biodistribució física dels adenovirus recoberts a través del marcatge radioactiu mitjançant modificacions genètico-químiques dels virus. Amb aquesta tesi demostrem que el recobriment de virus amb OM-pBAEs es una eina amb un gran potencial per millorar la seguretat i eficàcia dels agents terapèutics vírics administrats per via intravenosa.

[en] The use of viruses as therapeutic agents has become a reality for the treatment of inherited genetic diseases and cancer in the recent years. The regulatory approval, commercialization and clinical use of some virus-based products is the best demonstration of their applicability. However, their potential is far from being completely exploited. Their inherent promiscuity to infect non-target cells, their intrinsic immunogenicity and the high seroprevalence within the population pose serious risks regarding their safety and minimize their efficacy when systemically administered. Several strategies have been attempted in order to circumvent these drawbacks, from genetic engineering of viral genomes to the development of complex delivering procedures. The generation of hybrid viral/non-viral vectors using novel biomaterials aiming to hinder viral capsids and enhance virus accumulation in target sites is one among these strategies. Recently, newly developed poly(β-amino ester)s (pBAEs) have emerged as an interesting choice as non-viral gene delivery vectors. Terminal modified pBAEs with oligopeptides (OM-pBAEs) have been used to produced cell-specific vectors and slightly hydrophobic backbones have improved their in vivo applicability. Here, we present their use as coating agents to boost the intravenous administration of non-enveloped viral vectors such as adeno-associated viruses (AAV) and adenoviruses (Ad). We demonstrate that cationic OM-pBAEs efficiently interact with viral capsids serving as an electrostatic anchorage to physically modify them. Furthermore, we demonstrate that targeting moieties and shielding polymers such as polyethylene glycol can be incorporated into the coating structure modifying the viruses' natural tropisms. In addition, we have developed an OM-pBAEs-based coating technology able to improve pharmacokinetics, safety and efficacy of intravenously administered Ads. Furthermore, this work culminates with the production of SAG101, a combination of the coating technology with the AdNuPARE1A, resulting in a coated oncolytic adenovirus with great potential for the treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Finally, we have explored the use of combined genetic and chemical viral capsid modifications as a minimally invasive radiolabelling tool for biodistribution studies of electrostatically coated Ads. In conclusion, this thesis demonstrates that coating of viral vectors with OM-pBAEs is a valuable tool to improve intravenous administration of non-enveloped viruses boosting their efficacy and safety for specific therapeutic applications.