[ca] L'agregació de l'alfa-sinucleïna (αS) és la principal característica neurològica d'un grup de trastorns neurodegeneratius debilitants, coneguts col·lectivament com a sinucleinopaties, dels quals la malaltia de Parkinson és la més freqüent. Els oligòmers poblats durant els primers esdeveniments de l'agregació d'αS son elements patogènics clau tant per l'inici com la progressió de la malaltia, i per tant son considerats dianes privilegiades per a la intervenció terapèutica i el diagnòstic d'aquestes malalties. Malauradament, l'estructura dels oligòmers de αS i les bases moleculars que dirigeixen la seva conversió a fibres son encara desconegudes, impedint el disseny racional d'estratègies que tinguin els oligòmers com diana. En aquesta tesi, hem aprofitat les principals propietats fisicoquímiques compartides entre els oligòmers i les fibres d'αS per identificar una família de pèptids helicoïdals que s'uneixen amb alta afinitat i selectivitat conformacional a aquestes espècies patogèniques d'αS. Aquests pèptids tenen el potencial d'inhibir l'agregació d'aquesta proteïna i eliminar el dany cel·lular associat als oligòmers, sense interaccionar amb els monòmers funcionals d'αS. Aquestes propietats, els converteixen en eines prometedores per al diagnòstic i tractament d'aquestes malalties. Cal destacar que un d'aquests pèptids, LL-37, s'expressa de manera constitutiva en humans en teixits rellevants per la malaltia, suggerint que aquest o altres pèptids endògens similars poden tenir un paper rellevant en el control de la l'agregació d'αS a nivell fisiològic. A més, hem fet valdre la interacció d'aquestes pèptids per poder desxifrar les característiques estructurals dels oligòmers. La unió de pèptids als oligòmers en redueix la seva flexibilitat i heterogeneïtat conformacional, permetent assolir una caracterització estructural més detallada. Aquesta aproximació ens ha permès determinar per primera vegada la simetria i l'arquitectura d'un oligòmer d'αS arribant a poder disseccionar les propietats conformacionals de les seves cadenes individuals. També hem identificat una regió curta al N-terminal de l' αS fonamental per a la conversió dels oligòmers a fibres. La mutació familiar G51D, associada al desenvolupament primerenc de la malaltia de Parkinson, afecta la conformació d'aquesta regió, provocant una acumulació d'oligòmers resistents a la maquinària de desagregació de Hsp70. Globalment, els nostres resultats revelen noves característiques estructurals i mecanístiques dels oligòmers d'αS i construeixen un nou marc estructural i biofísic per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques i de diagnòstic per a la malaltia de Parkinson i altres sinucleinopaties.

[en] α-Synuclein (αS) aggregation is the main neurological hallmark of a group of debilitating neurodegenerative disorders, collectively referred to as synucleinopathies, of which Parkinson's disease is the most prevalent. Oligomers populated during the early events of αS aggregation are considered key pathogenic drivers of disease onset and progression, standing as privileged targets for therapeutic intervention and diagnosis. However, the structure of αS oligomers and the mechanistic basis of oligomer to fibril conversion are yet unknown, precluding the rational design of oligomer-targeting strategies. In this thesis dissertation, we exploited the main shared physicochemical properties of αS oligomers and fibrils to identify a family of α-helical peptides that bind αS pathogenic species with high affinity and conformational selectivity. These peptides have the potential to inhibit protein aggregation and abrogate oligomer associated cellular damage, with non-detectable monomer binding. These properties make them promising tools for disease diagnosis and treatment. Noteworthy, LL-37, one of such peptides, is constitutively expressed in disease-relevant tissues in humans, suggesting that this or similar endogenous peptides may have a physiological role in control protein aggregation. We then exploited this peptide binding to interrogate oligomer's structural features. Peptide binding to oligomers reduces their fuzziness and conformational heterogenicity, allowing a more detailed structural characterization. We determined for the first time the symmetry and architecture of an αS oligomer and dissected the conformational properties of individual chains. We also identified a short N-terminal region fundamental for oligomer to fibril conversion. The familial G51D mutation associated with early onset Parkinson's disease affects the conformational of this region, causing an accumulation of oligomers resistant to the Hsp70 disaggregation machinery. Overall, our results build a new structural and biophysical framework for oligomer targeting in therapeutics and diagnosis while unveiling new structural and mechanistic features of αS oligomers.