[ca] En càncer, la desregulació de la via del FGFR:FGF s'ha associat a un creixement tumoral descontrolat, una angiogènesi aberrant i una major capacitat de metastatització. En aquest context, en l'última dècada s'ha fet un gran esforç per desenvolupar fàrmacs dirigits contra aquesta diana terapèutica. Les dades d'eficàcia incipients amb la primera generació d'inhibidors de la via, fàrmacs multi-tirosina quinasa (MTKI), han estat més aviat limitats, amb un percentatge significatiu d'efectes secundaris no desitjats -off target-. Per aquest motiu, s'estan desenvolupant nous inhibidors més selectius i potents del FGFR (FGFRinh), però encara existeix controvèrsia sobre quines d'aquestes alteracions podrien ser els millors biomarcadors predictius de resposta al bloqueig amb FGFRinh. Amb aquest projecte de tesi, pretenem contribuir a la definició d'una estratègia terapèutica òptima per als pacients amb alteracions de la via del FGFR: FGF, mitjançant una millor selecció d'aquells que més poden beneficiar-se d'aquests FGFRinh. Amb aquest objectiu, aquesta memòria per a la defensa de tesi consta de dos estudis principals. El primer es tracta d'un estudi retrospectiu d'una cohort de pacients amb càncer avançat, pre-seleccionats per ser portadors de tumors amb aberracions en els gens del FGFR i FGFs detectades dins del programa de pre-screening VHIO, i inclosos en assaigs fase 1 on s'estava testant un FGFRinh. Es presenten les dades de l'anàlisi exploratori de biomarcadors realitzat després de la correlació estadística de les dades clínic-patològiques i d'eficàcia als FGFRinh disponibles. La majoria d'aquests estudis partien de la hipòtesi que qualsevol alteració molecular en la via del FGFR:FGF podia servir com a biomarcador predictiu de resposta als FGFRinh, sense importar el subtipus tumoral. No obstant això, amb aquest anàlisi retrospectiu pretenem identificar entre els responedors a un subgrup de pacients portadors d'una alteració específica FGFR:FGF comuna. El nostre objectiu és delimitar amb més precisió quins d'aquests determinants moleculars són en realitat biomarcadors fiables i discernir si, en realitat, estan al mateix nivell en relació a la predicció de resposta en els diferents contextos histològics (p.ex. alteracions a nivell de l'ADN -amplificacions, mutacions, traslocacions- versus nivell mRNA versus proteïna). El segon estudi en canvi, es tracta d'un estudi prospectiu amb l'objectiu de generar una col·lecció de mostres de pacients amb càncer avançat seleccionats molecularment per les seves alteracions en els gens de la via FGFR: FGF. Es presenten dades sobre el desenvolupament del protocol investigacional FGFR 360° RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada per obtenir mostres seriades (biòpsies tumorals pre-, en curs i post-tractament, plasma i fins i tot autòpsies en calent) en diferents moments de la malaltia d'aquests pacients. Aquest valuós repositori de mostres ha servit per generar xenoinjerts derivats de pacients (PDXs), utilitzats en el nostre laboratori per validar in vivo algunes de les hipòtesis prèviament observades, així com integrar el coneixement obtingut de l'anàlisi molecular de les mostres més rellevants d'alguns responedors inusuals seleccionats. La presentació de cadascún d'aquests estudis s'acompanya d'una discussió dels resultats obtinguts, així com un sumari final de les conclusions assolides i les futures línies de recerca associades.

[en] Among cancers, deregulation of the FGFR:FGF pathway has been widely associated with uncontrolled tumoral growth, aberrant angiogenesis and increased metastatic dissemination rates. In this context, several efforts have been done during the last decade in order to develop targeted agents against this molecular pathway. However, early efficacy data seen with first-generation FGFR inhibitors, namely multi-tyrosin kinase inhibitors (MTKI), has been limited, with a significant proportion of off-target effects. Hence, more potent and selective second-generation FGFR inhibitors (FGFRinh) are currently under development, although there is a lack of consensus regarding which FGFR:FGF molecular alteration could represent a reliable predictive biomarker of response to FGFR blockade. With this thesis project, we aim to contribute in the definition of an optimal therapeutic strategy for patients whose tumours harbour FGFR:FGF pathway alterations, by better selecting those patients more likely to respond to FGFRinh. With this purpose, this thesis encompasses two principal studies. The first study is a retrospective study performed in a cohort of refractory FGFR:FGF-aberrant cancer patients, pre-selected within the molecular pre-screening program at VHIO, and treated with novel FGFRinh in ongoing phase 1 clinical trials. Here we present the biomarker exploratory analysis, statistically correlating the clinic-pathological characteristics of these patients with the efficacy signals observed. The vast majority of these studies were based on the hypothesis that any molecular alteration in the FGFR:FGF pathway could serve as predictive biomarker to FGFRinh, independently of the tumor subtype. However, this retrospective analysis is seeking to identify a subgroup of patients sharing a common molecular alteration of the FGFR:FGF pathway among the responders. Our aim is to delineate more precisely which of these molecular determinants are actually reliable biomarkers and to discern if, in fact, they are at the same level in terms of predicting response in different histological contexts (eg. DNA alterations, amplifications, mutations, translocations- versus mRNA versus protein). The second study instead is a prospective study whose objective is to generate a valuable collection of biological samples from advanced cancer patients, molecularly-selected by their FGFR:FGF gene alterations. Here we present the results of the development of the investigational protocol FGFR 360° RESISTANCE, the traslational platform implemented to obtain serial patient samples (tumoral biopsies pre-/on-/post-treatment, blood samples and warm autopsies, if feasible) at different timepoints of their disease. This valuable repository of samples has served to generate patient-derived xenografts (PDXs), used for validating in vivo some of our previous observed hypothesis, as well as to integrate the molecular knowledge acquired from deep-sequencing the most relevant samples from selected unusual responders. The presentation of each one of these two studies is accompanied by a discussion of the results obtained, together with a final summary of the conclusions reached and the future lines of research associated.