[en] Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare progressive disease that predominantly affects women and leads to respiratory failure. It is associated with lung cysts, abdominal tumours and chlylous fluid accumulations in thorax and abdomen. Vascular endothelial growth factor-D (VEGF-D) is the most commonly used biomarker for diagnosing LAM, however, low levels of VEGF-D do not rule out the diagnosis and lung biopsy is often necessary as well. Treatment is based on inhibition of mammalian target of rapamycin. The objective of this work is to search for new biomarkers of disease and to review the long-term effect of sirolimus. With this idea we performed 2 studies. Our first study is a retrospective analysis of 48 patients with LAM treated with sirolimus at our reference center. Patients were evaluated after 1 and 5 years of treatment. Among patients treated with sirolimus for five years, 59% patients experienced a positive response, 30% had a partial response and 11% had a negative response (defined as an FEV1 decline greater than -75 ml/year). The mean FEV1 slope (95% IC) over 5 years was 42 (14 to 70) ml/year in the responder group, -54 (-71 to -36) ml/year in the partial responder group, and - 84 (- 113 to - 54) ml/year in the non-responder group. The second study is a cross-sectional study in which 13 biomarkers related to extracellular matrix remodelling, lymphangiogenesis, and angiogenesis are analysed in different cohorts: LAM patients (n=44), LAM lung transplant patients (n=15), patients with other cystic lung diseases (n=18), and healthy women (n=20). MMP-2 was found to be the only biomarker that distinguished between LAM patients, those with other cystic lung diseases and healthy volunteers. MMP-2 and VEGF-D were combined to create a composite score (-6.36 + 0.0059 x VEGF-D + 0.0069 x MMP-2) that improved diagnostic accuracy (area under the curve 0.88 and sensitivity/specificity 79/87%) compared to VEGF-D alone. Prospective and multicenter studies are needed to confirm these results and improve LAM diagnostic and follow-up tools.

[es] La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que afecta casi exclusivamente a mujeres y que de forma progresiva conduce a la insuficiencia respiratoria. Se caracteriza por presentar afectación pulmonar en forma de enfermedad quística difusa, tumores abdominales y acúmulos de líquido quiloso en tórax y abdomen. El diagnóstico se apoya en el biomarcador llamado factor vascular endotelial de crecimiento D (VEGF-D), aunque si éste es negativo no excluye la enfermedad y es necesaria confirmación histológica. El tratamiento se basa en los inhibidores de la proteína quinasa de la diana de rapamicina en células de mamífero, concretamente sirolimus. El objetivo de este trabajo es buscar nuevos biomarcadores y analizar el efecto a largo plazo del tratamiento con sirolimus. Esta tesis se compone de 2 estudios. El primero es un estudio retrospectivo que incluye 48 pacientes con LAM tratadas con sirolimus y seguidas en nuestro centro, que fueron evaluadas al año y a los 5 años tras el inicio de tratamiento para describir la respuesta a largo plazo. En la evaluación tras 5 años de tratamiento con sirolimus, el 59% de las pacientes presentaron una respuesta positiva, el 30% una respuesta parcial y el 11% no presentaron respuesta (caída del FEV1 mayor a 75 ml/año). La caída media de FEV1 (95% IC) durante los 5 años fue de 42 (14 a 70) ml/año en el grupo de respondedoras, -54 (-71 a -36) ml/año en de respondedoras parciales y -84 (-113 a -54) ml/año en el grupo de no respondedoras. El segundo es un estudio transversal en el que se analizan 13 biomarcadores relacionados con el remodelado de la matriz extracelular, la linfangiogénesis y la angiogénesis en varias cohortes: pacientes LAM (n = 44), pacientes trasplantadas de pulmón por LAM (n = 15), pacientes con otras enfermedades quísticas pulmonares (n = 18) y mujeres sanas (n = 20). De todos los biomarcadores analizados únicamente MMP-2 fue capaz de diferenciar entre LAM, otras enfermedades quísticas pulmonares y voluntarias sanas. El uso combinado de MMP-2 y VEGF-D en forma de puntaje (-6.36 + 0.0059 x VEGF-D + 0.0069 x MMP-2) mejora la precisión diagnóstica (área bajo la curva 0.88 y sensibilidad/especificidad 79/87%) comparado con VEGF-D de forma aislada. Estudios prospectivos y multicéntricos son necesarios para confirmar estos resultados y poder mejorar las herramientas de diagnóstico y seguimiento en la LAM.