[ca] La recent descripció d'autoanticossos patogènics contra proteïnes de la mielina i del node/paranode de Ranvier en pacients amb polirradiculoneuropatia inflamatòria desmielinitzant crònica (CIDP) ha revelat l'existència de diferents subtipus de la malaltia amb mecanismes patogènics diferents que es tradueixen en fenotips clínics específics i una resposta selectiva als tractaments immunomoduladors. Malgrat aquests avenços, només es detecten autoanticossos en aproximadament un 15% dels pacients amb CIDP. En aquesta tesi investiguem la presència d'anticossos anti-MAG i anti-Caspr1/CNTN1 en pacients amb CIDP. Els anticossos anti-MAG apareixen gairebé invariablement en el context d'una neuropatia associada a gammapatia monoclonal IgM. S'han reportat molt pocs casos de neuropatia anti-MAG sense gammapatia monoclonal IgM associada. La detecció d'anticossos anti-MAG en pacients que compleixen criteris diagnòstics de CIDP pot tenir implicacions diagnòstiques, terapèutiques i pronòstiques. En aquest estudi investiguem la presència d'anticossos anti-MAG en 69 pacients que complien els criteris diagnòstics EFNS/PNS de CIDP i que no tenien una gammapatia monoclonal IgM detectable en el moment del diagnòstic. Els anticossos anti-MAG es van testar mitjançant ELISA i es van confirmar amb immunohistoquímica. Vam recopilar dades clíniques, neurofisiològiques i de laboratori dels pacients anti-MAG positius. Identificarem 4 (5,8%) pacients amb anticossos anti-MAG sense gammapatia monoclonal IgM detectable. Tots van presentar un quadre progressiu amb símptomes predominantment sensitius, atàxia i/o tremolor. En dos d'ells es va detectar una gammapatia monoclonal IgM als 3 i 4 anys de seguiment coincidint amb un augment dels títols d'anticossos anti-MAG. Estudis previs han descrit les característiques clínico-patològiques de pacients amb CIDP i anticossos contra les proteïnes paranodals neurofascina-155, contactina-1 (CNTN1) i proteïna associada a contactina-1 (Caspr1). Aquests anticossos són útils per al diagnòstic i maneig terapèutic d'aquests pacients. Els anticossos contra Caspr1 o contra el complex Caspr1/CNTN1 s'han descrit en molt pocs pacients amb CIDP. Mitjançant assajos basats en cèl·lules (CBA) utilitzats en la rutina assistencial identificarem sèrums de 15 pacients amb CIDP que mostraven una forta reactivitat de membrana quan la CNTN1 i el Caspr1 es co-transfectaven (però no quan CNTN1 es transfectava de forma aïllada). La prevalença d'anticossos anti-Caspr1/CNTN1 va ser de l'1,9% (1/52) en la cohort de CIDP de Sant Pau i de l'4,3% (1/23) en una cohort alemanya de CIDP d'inici agut. Tots els pacients van complir amb els criteris diagnòstics EFNS/PNS definitius de CIDP. Set (47%) van ser diagnosticats inicialment de síndrome de Guillain-Barré a causa d'un inici agut-subagut. Sis (40%) pacients tenien afectació de parells cranials, vuit (53%) tenien dolor neuropàtic i 12 (80%) atàxia. Els estudis electrofisiològics van mostrar una afectació axonal primerenca. No es va observar una resposta completa als tractaments de primera línia, mentre que la majoria (90%) va respondre bé al rituximab. L'ELISA i la immunohistoquímica de fibres nervioses van confirmar la reactivitat contra el complex paranodal Caspr1/CNTN1. També es va detectar una reactivitat més feble contra cèl·lules transfectades només amb Caspr1 en 10 de 15 (67%). Els sèrums de 13 d'aquests pacients van ser testats mitjançant ELISA. Les 13 mostres van reaccionar contra Caspr1 per ELISA i aquesta reactivitat va augmentar quan a l'ELISA de Caspr1 se li afegia CNTN1. En l'estudi de subclasses d'IgG mitjançant ELISA la subclasse predominant va ser la IgG4 en 10 pacients, mentre que IgG3 va ser el predominant en tres pacients. Conclusió: L'estudi d'anticossos anti-MAG s'ha de considerar en pacients amb neuropatia desmielinitzant crònica, fins i tot en absència de gammapatia monoclonal IgM detectable, ja que la seva detecció pot tenir implicacions en el pronòstic i maneig terapèutic d'aquests pacients. Els pacients amb anticossos contra el complex Caspr1/CNTN1 presenten característiques serològiques i clíniques similars i constitueixen un subgrup definit dins de la síndrome de la CIDP.

[en] The recent description of pathogenic autoantibodies against myelin and nodal/paranodal proteins in patients with chronic demyelinating inflammatory polyradiculoneuropathy (CIDP) has revealed the existence of disease subtypes with diverse pathogenic mechanisms leading to specific clinical phenotypes and a selective response to immunomodulatory treatments. Despite these advances, autoantibodies are only detected in approximately 15% of patients with CIDP. In this thesis we investigate the presence of anti-MAG and anti-Caspr1/CNTN1 antibodies in CIDP patients. Antibodies against myelin-associated glycoprotein (MAG) almost invariably appear in the context of an IgM monoclonal gammopathy associated neuropathy. Very few cases of anti-MAG neuropathy lacking IgM-monoclonal gammopathy have been reported. Detection of anti-MAG antibodies in patients fulfilling CIDP diagnostic criteria may have diagnostic, therapeutic and prognostic implications. In this study we investigated the presence of anti-MAG antibodies in 69 patients fulfilling diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Anti-MAG antibodies were tested by ELISA and confirmed by immunohistochemistry. We collected clinical, neurophysiological and laboratory data of anti-MAG positive patients. We identified four (5.8%) anti-MAG positive patients without detectable IgM-monoclonal gammopathy. All patients presented with progressive sensory disturbances, ataxia and/or tremor. In two of them, IgM-monoclonal gammopathy was detected at 3 and 4-year follow-up coinciding with an increase in anti-MAG antibodies titers. Previous studies have described the clinical, serological and pathological features of patients with CIDP and antibodies directed against the paranodal proteins neurofascin-155, contactin-1 (CNTN1), contactin-associated protein-1 (Caspr1). Such antibodies are useful for diagnosis and, potentially, for treatment selection. However, antibodies targeting Caspr1-only or the Caspr1/CNTN1 complex have been reported in very few CIDP patients. Using cell-based assays (CBAs) in routine clinical testing, we identified sera from 15 CIDP patients showing strong membrane reactivity when both CNTN1 and Caspr1 were co-transfected (but not when CNTN1 was transfected alone). The prevalence of anti-Caspr1/CNTN1 antibodies was 1.9% (1/52) in the Sant Pau CIDP cohort, and 4.3% (1/23) in a German cohort of acute-onset CIDP. All patients fulfilled EFNS/PNS definite diagnostic criteria for CIDP. Seven (47%) were initially diagnosed with GBS due to an acute-subacute onset. Six (40%) patients had cranial nerve involvement, eight (53%) reported neuropathic pain and 12 (80%) ataxia. Early axonal involvement was frequent in electrophysiological studies. Complete response to first line treatments was not observed, while most (90%) responded well to rituximab. ELISA and teased-nerve fibre immunohistochemistry confirmed reactivity against the paranodal Caspr1/CNTN1 complex. Weaker reactivity against Caspr1 transfected alone was also detected in 10/15 (67%). Sera from 13 of these patients were available for testing by ELISA. All 13 samples reacted against Caspr1 by ELISA and this reactivity was enhanced when CNTN1 was added to the Caspr1 ELISA. IgG subclasses were also investigated by ELISA. IgG4 was the predominant subclass in 10 patients, while IgG3 was predominant in other three patients. Conclusion: Anti-MAG antibody testing should be considered in patients with chronic demyelinating neuropathy, even if IgM-monoclonal gammopathy is not detectable, since its detection may have implications in the prognosis and therapeutic management of these patients. Patients with antibodies to the Caspr1/CNTN1 complex display similar serological and clinical features and constitute a single subgroup within the CIDP syndrome.