[ca] La policitèmia vera (PV) i la trombocitèmia essencial (TE) són neoplàsies mieloproliferatives (NMP) amb una supervivència (SV) similar a la població general. No obstant això, una minoria de pacients progressen a mielofibrosi (MF) o pateixen transformació leucèmica (TL), el que produeix una marcada disminució de la SV. Hi ha un gran interès científic en la descripció dels factors de risc moleculars que intervenen en aquest procés de transformació aguda. Els objectius de l'estudi van ser avaluar la influència de les mutacions en gens driver, responsables de l'fenotip d'ambdues malalties, en la seva progressió a MF i leucèmia (LAM), així com analitzar l'impacte de l'aparició de mutacions addicionals non-driver a l'evolució clonal i progressió. A més, es va explorar el valor pronòstic de detectar mutacions non-driver a la fase crònica de la malaltia i els factors predictors de l'adquisició de noves mutacions. La metodologia utilitzada va ser la Next Generation Sequencing (NGS), utilitzant un panell de 51 gens relacionats amb patologia mieloide. En el primer treball es van analitzar factors clínic-biològics de 1747 pacients amb PV (n=896) i TE (n=851) i es van estudiar molecularment 29 mostres aparellades de fase crònica i TL. En el segon treball es van seleccionar mostres de 100 pacients amb PV i TE de llarg seguiment molecular, amb transformació aguda o suggestius d'evolució clonal, que a més presentaven determinació anual de càrrega al·lèlica de JAK2V617F. Es van estudiar mutacions en mostres seriades des de la fase crònica a la transformació aguda utilitzant el panell de amplicons de 51 gens mieloides per NGS. Resultats: En el primer treball es va trobar que el genotip CALR s'associava amb un menor risc de TL, mentre que JAK2V617F mostrava una tendència a un major risc (SHR: 2,05, IC de el 95%: 0,9-4,6 , P = 0,09). La transformació a MF va augmentar el risc de TL, excepte en pacients amb mutació CALR. La LAM es va desenvolupar en un clon JAK2V617F negatiu en 17 (58%) casos. La LAM JAK2V617F positiva es va associar significativament amb un cariotip complex i amb l'adquisició de mutacions de TP53, mentre que les mutacions de EZH2 i RUNX1 van ser més freqüents en la LAM JAK2V617F negativa. La SV va resultar significativament més gran en els pacients amb LAM JAK2V617F negativa (343 dies vs 95 dies, P = 0,003). En el segon treball va mostrar que els pacients que no van progressar a MP o LAM després de 10 anys (n=50) mostraven una baixa freqüència de mutacions en la primera mostra (18%) i una taxa d'incidència de 1,7 noves mutacions×100 anys-persona. Mentrestant, en els pacients amb PV/TE amb TL (n=12) es detectava una alta freqüència de mutacions en la primera mostra (83%) i una elevada taxa d'incidència de 25,6 mutacions×100persones-any. La presència de mutacions en el moment de la diagnosi va ser l'únic factor de risc per adquirir un nou esdeveniment genètic després de la correcció per edat , diagnòstic de PV i durada total de l'exposició a hidroxiurea (HU). Els pacients amb mutació non-driver a la primera mostra van mostrar una major probabilitat de desenvolupar citopènia sota la teràpia HU i un major risc de LAM. El predictor més fort de transformació a MF va ser la càrrega al·lèlica de JAK2V617F persistentment alta o l'augment progressiu. En conclusió, el genotip CALR s'associa amb un menor risc de TL i la LAM que sorgeix en un clon negatiu per JAK2V617F és independent de TP53 i mostra una millor SV. Les mutacions non-driver juguen un paper clau en la TL en NMP JAK2V617F positives i poden detectar-se mitjançant tècniques de NGS.

[es] La policitemia vera (PV) y la trombocitemia esencial (TE) son neoplasias mieloproliferativas (NMP) con una supervivencia (SV) similar a la población general. Sin embargo, una minoría de pacientes progresan a mielofibrosis (MF) o sufren transformación leucémica (TL), lo que produce una marcada disminución de la SV. Hay un gran interés científico en la descripción de los factores de riesgo moleculares que intervienen en este proceso de transformación aguda. Los objetivos del estudio fueron evaluar la influencia de las mutaciones en genes driver, responsables del fenotipo de ambas enfermedades, en su progresión a MF y leucemia (LAM), así como analizar el impacto de la aparición de mutaciones adicionales non-driver en la evolución clonal y progresión. Además, se exploró el valor pronóstico de detectar mutaciones non-driver en la fase crónica de la enfermedad y los factores predictores de la adquisición de nuevas mutaciones. La metodología utilizada fue la Next Generation Sequencing (NGS), utilizando un panel de 51 genes relacionados con patología mieloide. En el primer trabajo se analizaron factores clínico-biológicos de 1747 pacientes con PV (n=896) y TE (n=851) y se estudiaron molecularmente 29 muestras pareadas de fase crónica y TL. En el segundo trabajo se seleccionaron muestras de 100 pacientes con PV y TE de largo seguimiento molecular, con transformación aguda o sugestivos de evolución clonal, que además presentaban determinación anual de carga alélica de JAK2V617F. Se estudiaron mutaciones en muestras seriadas desde la fase crónica a la transformación aguda utilizando el panel de amplicones de 51 genes mieloides por NGS. Resultados: En el primer trabajo se encontró que el genotipo CALR se asociaba con un menor riesgo de TL, mientras que JAK2V617F mostraba una tendencia a un mayor riesgo (SHR: 2,05, IC del 95%: 0,9-4,6, P = 0,09). La transformación a MF aumentó el riesgo de TL, excepto en pacientes con mutación CALR. La LAM se desarrolló en un clon JAK2V617F negativo en 17 (58%) casos. La LAM JAK2V617F positiva se asoció significativamente con un cariotipo complejo y con la adquisición de mutaciones de TP53, mientras que las mutaciones de EZH2 y RUNX1 fueron más frecuentes en la LAM JAK2V617F negativa. La SV resultó significativamente mayor en los pacientes con LAM JAK2V617F negativa (343 días frente a 95 días, P = 0,003). En el segundo trabajo mostró que los pacientes que no progresaron a MF o LAM tras 10 años (n=50) mostraban una baja frecuencia de mutaciones en la primera muestra (18%) y una tasa de incidencia de 1,7 nuevas mutaciones×100 años-persona. Mientras, en los pacientes con PV/TE transformados a LAM (n=12) se detectaba una alta frecuencia de mutaciones en la primera muestra (83%) y una elevada tasa de incidencia de 25,6 mutaciones×100 personas-año. La presencia de mutaciones en el momento del diagnóstico fue el único factor de riesgo para adquirir un nuevo evento genético (HR 2,7, IC 95% 1,1-6,8, p = 0,03) después de la corrección por edad, diagnóstico de PV y duración total de la exposición a hidroxiurea (HU). Los pacientes con mutación non-driver en la primera muestra mostraron una mayor probabilidad de desarrollar citopenia bajo la terapia HU y un mayor riesgo de LAM (HR 12,2, IC 95% 2,6-57,1, p = 0,001). El predictor más fuerte de transformación a MF fue la carga alélica de JAK2V617F persistentemente alta o el aumento progresivo (HR 10,8, IC del 95%: 2,4-49,1, p = 0,002). En conclusión, el genotipo CALR se asocia con un menor riesgo de TL y la LAM que surge en un clon negativo para JAK2V617F es independiente de TP53 y muestra una mejor SV. Las mutaciones non-driver juegan un papel clave en la TL en NMP JAK2V617F positivas y pueden detectarse mediante técnicas de NGS.