[en] The succinate-SUCNR1 axis has emerged as relevant molecular pathway implicated in the development of inflammatory chronic conditions, such as obesity and type 2 diabetes (T2D). Elevated amounts of circulating succinate occur in some pathologies related with an increased cardiovascular risk. Activation of SUCNR1 by extracellular succinate has been associated with a broad range of effects, especially in the context of inflammation and immune response. Accordingly, this doctoral thesis focuses on the study of succinate-SUCNR1 signaling pathway in macrophages, and its effect in the development of the inflammatory status underlying obesity and T2D. Furthermore, we propose circulating succinate levels as a biomarker of metabolic status, that could apply in clinical and therapeutic management of these pathologies. For this purpose, we generated mice with myeloid-cell-specific SUCNR1 deficiency and study the metabolic effect of this specific depletion. On the other hand, a prospective single-center, nonblinded, randomized controlled trial including obese patients with T2D, were employed to determine circulating succinate levels, anthropometrical and biochemical parameters, before and 1 year after bariatric surgery. The results were externally validated in a second cohort based on clinical criteria. Our study reveals succinate-SUCNR1 axis as crucial factor to adequately develop chronic and acute inflammatory response, as well as contributing to the resolution of inflammation; we note the relevance of this pathway in the maintenance and function of macrophages; and exposes obesity as a succinate-resistant state with loss of its anti-inflammatory properties. Finally, we highlight the potential of the succinate-SUCNR1 route from a translational point of view in the development of clinical approach focused on metabolic pathology

[es] El eje succinato-SUCNR1 ha cobrado especial interés por su demostrada implicación en diversas patologías inflamatorias crónicas, como la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D). Condiciones de estrés metabólico se han relacionado con aumento de succinato extracelular, y activación específica de su receptor SUCNR1. Entre las funciones señalizadoras del succinato se encuentra la activación de la respuesta inmune, motivo por el que durante mucho tiempo se le consideró un mero mediador de la inflamación. En este contexto, esta tesis doctoral se centra en el estudio de la vía succinato-SUCNR1 en el macrófago, y su implicación en la fisiopatología de la inflamación asociada a la obesidad y T2D. Además, proponemos los niveles circulantes de succinato como biomarcador del estado metabólico del paciente, y herramienta clínica en el manejo de ambas condiciones. Para ello, generamos un modelo murino deficiente en SUCNR1 en la línea mieloide, donde estudiar el impacto de esta vía a nivel metabólico. Por otro lado, empleamos una cohorte de pacientes obesos y T2D, en un estudio prospectivo aleatorizado unicentro, donde determinamos succinato circulante, y parámetros bioquímicos y antropométricos, pre-cirugía bariátrica y tras un año, validándose en una segunda cohorte independiente. Nuestros resultados revelan que la vía succinato-SUCNR1 resulta fundamental en la adecuada respuesta inflamatoria aguda y crónica, así como en el curso natural de su resolución; la importancia de este eje en el mantenimiento y funcionalidad de los macrófagos; y la relación entre obesidad, niveles elevados de succinato y resistencia a sus efectos antiinflamatorios. Finalmente, destaca el enorme potencial de esta ruta desde un punto de vista traslacional en el contexto de enfermedades metabólicas, en el empleo de los niveles de succinato como biomarcador, aplicable en el manejo y pronóstico de la patología metabólica.