[en] Pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH) is a rare disease that predominantly affects young smokers patients. This disease is characterized by the accumulation, around the terminal bronchioles, of cells similar to epithelial Langerhans cells, together with other inflammatory cells, mainly lymphocytes, eosinophils and macrophages. Its definitive diagnosis requires obtaining a sample of lung tissue. Bronchoalveolar lavage (BAL) can contribute to the diagnosis, in an adequate clinical and radiological context, although its profitability is very low. Regarding the pathogenesis of the disease, it was unknown until now, the recent discovery of recurrent somatic mutations in oncogenes of the MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases) pathway in patients with PLCH makes it a true non-malignant neoplastic disease. However, there are many concerns about the clinical implications of these mutations in routine practice, as well as about the role played by the entire inflammatory cascade evidenced in the disease. The hypotheses that we propose are: 1) MAPK pathway mutations are present in patients with PLCH in our environment regardless of histological stage. 2) Patients with PLCH present a characteristic inflammatory profile in BAL that makes it possible to differentiate them from other tobacco-related diffuse interstitial lung diseases (ILDs). For this reason, the objective of this doctoral thesis is to determine the diagnostic and clinical impact of mutations in the MAPK pathway and the BAL cytokine profile in patients with PLCH in our setting. Two exploratory studies were designed with this premise in which patients diagnosed with PLCH and other ILD related to tobacco were included. In the first study, all patients with a histological diagnosis of PLCH were included, and the presence of mutations in the MAPK pathway was evaluated. Subsequently, the identification of mutations was related to clinical variables and evolution. In the second study, patients diagnosed with PLCH, ILD related to tobacco (ILD-tobacco), and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) who had undergone BAL as part of the diagnostic process, were recruited. The cytokine profile of each group was evaluated to establish if the PLCH had a differentiated profile that allowed it to be identified from the rest, and if this was related to clinical variables. This study concludes that the detection of mutations in the MAPK pathway in patients with PLCH, regardless of histological stage, is lower than that described in selected cases in cellular stages. Likewise, no difference was found between the clinical characteristics or evolution in the patients who presented mutations. Regarding the inflammatory profile of BAL in patients with PLCH, a characteristic inflammatory profile was identified that allowed differentiating PLCH from the rest of the entities classically related to tobacco. The overall conclusion of the work is that the detection of mutations in the MAPK pathway in patients in our usual practice is less frequent than in published scientific studies. However, the determination of the inflammatory profile of the BAL may be a promising less invasive method for the diagnosis of PLCH, particularly in those patients who are not candidates for lung biopsy.

[es] La histiocitosis pulmonar de células de Langerhans (HPCL) es una enfermedad minoritaria que afecta de forma predominante a pacientes jóvenes y fumadores. Esta enfermedad se caracteriza por el acúmulo, alrededor de los bronquiolos terminales, de unas células parecidas a las células de Langerhans (CL) epiteliales junto con otras células inflamatorias, principalmente linfocitos, eosinófilos y macrófagos. Su diagnóstico definitivo precisa de la obtención de una muestra de tejido pulmonar. El lavado broncoalveolar (LBA) puede contribuir en el diagnóstico, en un contexto clínico y radiológico adecuado, aunque su rentabilidad es muy baja. Referente a la patogenia de la enfermedad hasta ahora desconocida, el reciente descubrimiento de mutaciones somáticas recurrentes en oncogenes de la vía MAPK (del inglés Mitogen-Activated Protein Kinases) en los pacientes con HPCL, la convierte en una verdadera enfermedad neoplásica no maligna. Sin embargo, existen muchas incógnitas sobre las implicaciones clínicas de estas mutaciones en la práctica habitual, así como sobre el papel que ejerce toda la cascada inflamatoria evidenciada en la enfermedad. Las hipótesis que nos planteamos son: 1) Las mutaciones de la vía MAPK están presentes en pacientes con HPCL de nuestro entorno independientemente del estadio histológico. 2) Los pacientes con HPCL presentan un perfil inflamatorio característico en el LBA que permite diferenciarlos de otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) relacionadas con el tabaco. Es por ello que el objetivo de la tesis es determinar el impacto diagnóstico y clínico de las mutaciones en la vía MAPK y el perfil de citoquinas del LBA en los pacientes con HPCL de nuestro entorno. Con esta premisa se diseñaron dos estudios exploratorios en los que se incluyeron pacientes con diagnóstico de HPCL y otras EPID conocidas por su relación con el tabaco. En el primer estudio se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico histológico de HPCL y se evaluó la presencia de mutaciones en la vía MAPK. Posteriormente, se relacionó la identificación de mutaciones con variables clínicas y de evolución. En el segundo estudio, se reclutaron pacientes con diagnóstico de HPCL, EPID relacionadas con el tabaco (EPID – tabaco) y fibrosis pulmonar idiopática (FPI) a quienes se les había practicado un LBA como parte del proceso diagnóstico. Se evaluó el perfil de citoquinas de cada grupo para establecer si la HPCL presentaba un perfil diferenciado que permitía identificarla del resto, y si este se relacionaba con variables clínicas. Este estudio concluye que la detección de mutaciones en la vía MAPK en pacientes con HPCL, independientemente del estadio histológico, es menor que la descrita en casos seleccionados en estadios celulares. Asimismo, no se evidenció ninguna diferencia entre las características clínicas ni de evolución en los pacientes que presentaban mutaciones. En cuanto al perfil inflamatorio del LBA en los pacientes con HPCL, se identificó un perfil inflamatorio característico que permitió diferenciar la HPCL del resto de las entidades clásicamente relacionadas con el tabaco. La conclusión global del trabajo es que la detección de mutaciones en la vía MAPK en los pacientes de nuestra práctica habitual es menos frecuente que en los estudios científicos publicados. Sin embargo, la determinación del perfil inflamatorio del LBA puede ser un prometedor método, y menos invasivo, para el diagnóstico de la HPCL, particularmente en aquellos pacientes no candidatos a biopsia pulmonar.