[en] Chromosomal inversions are structural variants that inhibit recombination in heterozygosis and play a role in multiple evolutionary processes. This recombination inhibition could be caused by a physical limitation to synapse during meiosis, or by purifying selection against early gametes carrying aberrant chromosomes resulting from a crossover between opposite orientations. The relevance of each mechanism in driving recombination reduction in humans is unknown. To counter purifying selection, new inversions either should arise in regions of low recombination and/or confer positive evolutionary effects that overcome the potential fitness loss caused by their effect on fertility. Here, we investigate the relationship between inversions and recombination in humans by combining different types of recombination maps and a highly accurate set of 133 polymorphic inversions ranging from 0.2 kb to 5.7 Mb. We found that pedigree-based recombination rate maps estimate lower values within inversions compared to flanking regions proportional to the inversion's heterozygosity. Conversely, linkage-disequilibrium(LD)-based maps show a similar decrease, but proportional to the inversion frequency in the population. Using LD-based recombination maps specific to six populations, we found that at larger scales, inversion location patterns are mainly related to the generation mechanism of inversions, rather than the average recombination rate or chromosome region. Non-allelic homologous recombination (NAHR)-mediated inversions are more frequent in repetitive regions, while non-homologous (NH) inversions occur randomly throughout the genome. Conversely, when examining fine-scale recombination patterns (recombination hotspots and coldspots), we observed that there are fewer inversions overlapping with recombination hotspots (defined as the highest 2% recombination rates in the genome) than expected in most populations, and that inversions overlapping hotspots generally show lower frequencies in the population. Finally, using single-individual gamete-based recombination maps, we observed a significant decrease in crossover rates within the inverted region in heterozygotes compared to homozygotes, proportionally to their size. This trend is absent in flanking regions of equivalent size. Moreover, we found a positive correlation between the genetic length affected by inversions in heterozygosis and the number of aberrations detected on each chromosome. These results suggest that the reduction of recombination between orientations is more likely due to the inviability of recombinant chromosomes rather than asynapsis. Therefore, inversions are more likely to survive when the crossover probability within the inversion region is low, while those capturing higher recombination rates may need positive evolutionary effects that overcome the potential fitness loss.

[es] Las inversiones cromosómicas son variantes estructurales que, en heterocigosis, inhiben la recombinación, estando implicadas en múltiples procesos evolutivos. Esta inhibición de la recombinación puede estar causada por limitaciones físicas a la sinapsis durante la meiosis, o a la selección purificadora contra gametos tempranos portadores de cromosomas aberrantes resultantes de un entrecruzamiento entre orientaciones opuestas. No obstante, s Se desconoce la relevancia de cada mecanismo sobre la reducción de recombinación en humanos. Para contrarrestar la selección purificadora, las nuevas inversiones deberían aparecer en zonas de baja recombinación y/o conferir efectos evolutivos positivos que compensen la potencial pérdida de fitness causada por su efecto en la fertilidad. En esta tesise trabajo, investigamos la relación entre las inversiones y la recombinación en humanos combinando diferentes tipos de mapas de recombinación y un conjunto altamente preciso de 133 inversiones polimórficas con tamaños entre 0.2 kb y 5.7 Mb. Hemos observado que los mapas de recombinación basados en pedigrís estiman valores reducidos dentro de las inversiones en comparación con las regiones flanqueantes, proporcionalmente a la heterocigosidad de la inversión. Por otro lado, los mapas basados en desequilibrio de ligamiento muestran una reducción similar, pero proporcional a la frecuencia de la inversión en la población. Utilizando mapas de desequilibrio de ligamiento específicos para seis poblaciones, encontramos que a grandes escalas, el patrón de localización de las inversiones está principalmente relacionado con su mecanismo de generación y no a con la tasa de recombinación media o la región cromosómica. Las inversiones mediadas por recombinación homóloga no alélica son más frecuentes en regiones repetitivas, mientras que las inversiones mediadas por mecanismos no homólogos están distribuidas al azar en el genoma. Por otro lado, cuando examinamos las tasas de recombinación a pequeña escala (puntos calientes y puntos fríos de recombinación), observamos que hay menos inversiones que solapando con puntos calientes de recombinación (definidos como regiones dentro del 2% mayor de tasas de recombinación en el genoma) de lo esperado en la mayoría de poblaciones, y que las inversiones que solapando con puntos calientes se encuentran en general en menor frecuencia en la población. Finalmente, utilizando mapas individuales de recombinación basados en gametos, se ha observamosdo una reducción significativa en la tasa de entrecruzamiento dentro de la inversión en heterocigotos en comparación con homocigotos, proporcional a su tamaño. Esta tendencia está ausente en regiones flanqueantes de tamaño equivalente. Además, encontramos una correlación positiva entre la longitud genética afectada por inversiones en heterocigosis y el número de aberraciones detectadas en cada cromosoma. Estos resultados sugieren que la reducción en recombinación entre orientaciones sea más probablemente sea debidoa a la inviabilidad de los cromosomas recombinantes más que a la asinapsis. Por tanto, las inversiones sobrevivirían mejor cuando la probabilidad de entrecruzamiento dentro de la región ocupada por la inversión es baja, mientras que aquellas inversiones que capturan tasas de recombinación más altas necesitarían estar asociadas a efectos evolutivos positivos que compensen la potencial pérdida de fitness.