[en] The conventional antifungal therapies commonly used for the treatment of systemic fungal infections due to opportunistic pathogenic yeasts are far to be the optimal. These infections affect mainly immunocompromised patients, causing high mortality rates. Although Candida spp. are the most common cause of fungal infections, other genera such as Cryptococcus, Trichosporon, Blastoschizomyces, Rhodotorula and Sporobolomyces, have also frequently reported. In general, these latter genera are less susceptible to conventional antifungal treatments and the number of in vitro and in vivo studies about the efficacy of new antifungal treatment against them is very scarce. The main objective of this thesis is to evaluate both in vitro and in animal models the efficacy of new therapeutical strategies. We have evaluated the in vitro activity of micafungin combined with amphotericin B against 115 strains belonging to the seven species of Candida most commonly found in clinical samples (20 of C. albicans, 20 of C. dubliniensis, 15 of C. glabrata, 20 of C. krusei, 10 of C. lusitaniae, 15 of C. parapsilosis and 15 of C. tropicalis).. When we used the MIC-2 endpoint criterion such combination showed synergism against all the species tested. We have evaluated the in vitro activity of micafungin combined with each of the following drugs: amphotericin B, fluconazole, itraconazole, voriconazole and ravuconazole, against 37 strains belonging to the four most clinically relevant species of Cryptococcus i.e. C. neoformans, C. gattii, C. albidus and C. laurentii. The combination micafungin with amphotericin B showed the best synergism, with 70% of synergistic interactions. Voriconazole showed an excellent activity in a murine model of central nervous system infection by Cryptococcus neoformans.

[es] Las terapias utilizadas actualmente para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras causadas por levaduras oportunistas están lejos de ser las óptimas. Estas infecciones afectan principalmente a pacientes inmunocomprometidos, dando lugar a tasas de mortalidad muy elevadas. Aunque varias especies de Candida son las responsables del mayor porcentaje de infecciones fúngicas invasoras causadas por levaduras oportunistas, otros géneros, como Cryptococcus, Trichosporon, Blastoschizomyces, Rhodotorula y Sporobolomyces ocasionan también infecciones de incidencia creciente y de difícil tratamiento, existiendo pocos estudios, tanto in vitro como in vivo, acerca de la eficacia de nuevos antifúngicos. El objetivo de la presente tesis es contribuir al desarrollo experimental de nuevos tratamientos o a la mejora de los tratamientos ya existentes. Para ello, se han realizado estudios in vitro para evaluar la eficacia in vitro de los antifúngicos, para posteriormente, comprobar la eficacia de los fármacos en modelos animales adecuados para cada estudio. Las diferentes cepas de Trichosporon asahii estudiadas han mostrado ser resistentes in vitro a los antifúngicos usualmente utilizados en los tratamientos de las infecciones diseminadas por levaduras (la anfotericina B y el fluconazol), siendo por el contrario sensibles a los nuevos triazoles, voriconazol, ravuconazol y albaconazol.. Además el voriconazol ha resultado eficaz en el tratamiento de la tricosporonosis diseminada experimental en el cobaya inmunodeprimido, sugiriendo su potencial utilidad en la terapia de las infecciones humanas producidas por T. asahii. También se ha estudiado la actividad de varias combinaciones de antifúngicos, obteniéndose con la combinación de micafungina y anfotericina B un 100% de