[en] Objective To investigate the effect of adipose-derived mesenchymal stromal cells (ASCs) on the activation state of macrophages (MΦ) in vitro, and the potential therapeutic effect of these cells in experimental colitis and sepsis. Design Murine bone marrow-derived macrophages were cultured with ASCs or with ASC conditioned media (ASC-MΦ) and characterised for the expression of several regulatory macrophage markers, including enzymes and cytokines, and for their immunomodulatory capacity in vitro. The therapeutic effect was investigated of ASC-MΦ in two models of experimental inflammatory colitis induced by trinitrobenzene sulphonic acid and dextran sodium sulphate, and in polymicrobial sepsis induced by caecal ligation and puncture. Results ASC-MΦ showed a phenotype that clearly differed from the classically activated macrophages or the alternatively activated macrophages induced by interleukin (IL)-4, characterised by high arginase activity, increased production of IL-10 upon restimulation and potent immunosuppressive activity on T cells and macrophages. Activation of cyclo-oxygenase-2 on ASCs seems to be critically involved in inducing this phenotype. Systemic infusion of ASC-MΦ inhibited colitis in mice, reducing mortality and weight loss while lowering the colonic and systemic levels of inflammatory cytokines. Importantly, therapeutic injection of ASC-MΦ in established chronic colitis alleviated its progression and avoided disease recurrence. Moreover, ASC-MΦ protected from severe sepsis by reducing the infiltration of inflammatory cells into various organs and by downregulating the production of several inflammatory mediators, where ASC-MΦ-derived IL-10 played a critical role. Conclusion ASCs induce a distinct regulatory activation state of macrophages which possess potent immunomodulatory ability and therapeutic potential in inflammatory bowel diseases and sepsis.

[es] Objetivo: Investigar el efecto de las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo (ASCs) sobre el estado de activación de los macrófagos (MΦ) in vitro, y el posible efecto terapéutico de estas células en la colitis experimental y la sepsis. Diseño: Los macrófagos derivados de médula ósea murina fueron cultivados con ASCs o con el medio condicionado de ASC (ASC-MΦ) y caracterizados por la expresión de varios marcadores regulatorios de macrófagos, incluidos enzimas y citoquinas, así como por su capacidad inmunomoduladora in vitro. El efecto terapéutico de ASC-MΦ se investigó en dos modelos de colitis inflamatoria experimental inducida por ácido trinitrobenzensulfónico y sulfato de dextrano sódico, y en sepsis polimicrobiana inducida por ligadura y punción cecal. Resultados: ASC-MΦ mostraron un fenotipo que difería claramente de los macrófagos activados clásicamente o de los macrófagos activados alternativamente inducidos por la interleuquina (IL)-4, caracterizados por alta actividad de arginasa, mayor producción de IL-10 tras reestimulación y una potente actividad inmunosupresora sobre células T y macrófagos. La activación de la ciclooxigenasa-2 en las ASCs parece estar críticamente involucrada en inducir este fenotipo. La infusión sistémica de ASC-MΦ inhibió la colitis en ratones, reduciendo la mortalidad y la pérdida de peso, mientras disminuía los niveles colónicos y sistémicos de citoquinas inflamatorias. Es importante destacar que la inyección terapéutica de ASC-MΦ en la colitis crónica establecida alivió su progresión y evitó la recurrencia de la enfermedad. Además, ASC-MΦ protegió contra la sepsis grave al reducir la infiltración de células inflamatorias en varios órganos y al regular a la baja la producción de varios mediadores inflamatorios, donde la IL-10 derivada de ASC-MΦ desempeñó un papel crítico. Conclusión: Las ASCs inducen un estado de activación reguladora distinto en los macrófagos, los cuales poseen una potente capacidad inmunomoduladora y un potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias intestinales y sepsis.