[ca] El transplantament hepàtic es l'única opció terapèutica per als pacients amb cirrosi hepàtica. L'èxit del transplantament hepàtic ha generat una manca d'òrgans i un augment dels pacients en llista d'espera. Malgrat els esforços per augmentar el nombre de donants d'òrgans, molts d'aquests pacients moren o surten de la llista d'espera sense haver rebut una oferta d'òrgan. Amb l'objectiu de resoldre aquest problema, s'han adoptat polítiques més lliberals d'utilització d'òrgans marginals amb el risc d'empitjorar els resultats post-transplantament. S'entén per òrgans marginals aquells provinents de donants envellits, donació en aturada cardíaca o aquells amb esteatosi. Aquests òrgans marginals toleren malament el període d'isquèmia freda durant la fase de preservació prèvia al transplantament. Això comporta un augment de la mortalitat i morbiditat post-transplantament. La perfusió d'òrgans ex vivo permetria contrarestar les complicacions associades a la utilització d'òrgans marginals. La perfusió d'òrgans ex vivo té potencial per reduir la lesió d'isquèmia-reperfusió, avaluar la funcionalitat dels òrgans i modificar empelts des d'un punt de vista molecular a fi de millorar els resultats després del transplantament. Estudis previs amb porcins i assaigs clínics amb humans han validat diferents tècniques de perfusió com la perfusió hipotèrmica oxigenada, la perfusió normotèrmica i sub-normotèrmica, i la perfusió regional normotèrmica amb màquina extra-corpòria. Cadascuna d'aquestes tècniques té avantatges i inconvenients i es troben sota estudi per determinar la seva idoneïtat segons les característiques de l'òrgan a reperfondre. El mètode òptim de perfusió hepàtica ex vivo encara no està definit. Malgrat els diferents treballs realitzats amb porcins i assaigs clínics en humans, la comparació directa dels diferents mètodes de perfusió no s'ha dut a terme. La utilització d'agents antiinflamatoris a temperatura sub-normotèrmica podria millor l'efecte protector de la perfusió d'òrgans ex vivo. D'altra banda, l'ús de vasodilatadors durant la preservació ex vivo de l'empelt mitjançant les diferents tècniques de perfusió tampoc no ha estat comparada. Diferents agents vasodilatadors com el BQ123, l'epoprostenol i el verapamil reverteixen el vasoespasme arterial hepàtic causat per les solucions fredes de preservació i atenuen la lesió d'isquèmia-reperfusió. Encara queda per definir quin és l'agent vasodilatador amb el millor perfil d'eficàcia i seguretat pel seu ús durant la perfusió ex vivo. L'objectiu d'aquest treball de tesi fou l'estudi de diferents estratègies antiinflamatòries i la comparació dels diferents agents vasodilatadors utilitzats de forma rutinària en models porcins de perfusió hepàtica ex vivo. Durant la primera fase d'aquest estudi, es comparà un grup amb model de perfusió utilitzat en assaigs clínics en humans amb un model antiinflamatori de perfusió sub-normotèrmia amb alprostadil, n-acetilcisteÏna, monòxid de carboni i sevoflurà. Els fetges preservats amb el model antiinflamatori mostraren menys lesió d'isquèmia-reperfusió i millors resultats post-transplantament en comparació amb el grup amb model de perfusió estàndard. En una segona fase de l'estudi, es compararen tres vasodilatadors utilitzats en assaigs clínics (BQ123, epoprostenol i verapamil). La utilització d'aquests agents en models porcins de perfusió hepàtica es va mostrar segura sense causar dany en fetges sans. Els empelts hepàtics perfosos amb BQ123 i verapamil presentaren fluxos arterials més elevats i menor dany hepatocitari i cèl·lules endotelials durant la perfusió ex vivo i període post-transplantament, en comparació amb l'epoprostenol.

[es] El trasplante hepático es la única opción terapéutica para los pacientes con cirrosis. Los buenos resultados de esta técnica quirúrgica han generado una escasez de órganos y un aumento en el número de pacientes en lista de espera. A pesar de los esfuerzos por aumentar el número de donantes, muchos de estos pacientes mueren sin llegar a tener siquiera la oferta de un órgano. Para resolver este problema, se ha incrementado el "pool" de donantes utilizando órganos marginales. Esto aumenta el riesgo de tener resultados sub-óptimos posterior al trasplante. Se denomina órgano marginal a aquellos provenientes de donantes añosos, donantes en parada cardiaca o aquellos con esteatosis. Los órganos marginales toleran mal la isquemia fría durante la preservación antes del trasplante. Esta intolerancia a la preservación fría aumenta la mortalidad y morbilidad post-trasplante. La perfusión ex vivo de órganos ha surgido recientemente como una herramienta con el potencial de limitar las complicaciones asociadas al uso de órganos marginales. La perfusión ex vivo hepática tiene el potencial de disminuir la lesión por isquemia reperfusión, evaluar objetivamente el órgano y modificarlo desde el punto de vista molecular para mejorar su desempeño una vez ha sido trasplantado. Diversos estudios en modelos porcinos y ensayos clínicos en humanos han validado una serie de métodos de perfusión como lo son la perfusión hipotérmica oxigenada, la perfusión normotérmica y sub-normotérmica y la perfusión regional normotérmica con máquina extracorpórea. Cada una de estas técnicas tiene beneficios y limitaciones. Su uso continúa siendo estudiado sin tener claridad sobre cual tiene mejores resultados. El método de perfusión hepática ex vivo ideal no ha sido definido todavía. A pesar de múltiples estudios en modelos porcinos y ensayos clínicos en humanos no existe una comparación directa entre los diferentes métodos de perfusión. Añadir componentes anti-inflamatorios y el uso de temperatura a sub-normotérmica podría mejorar los efectos protectores de la perfusión ex vivo. Por otra parte, el uso de vasodilatadores durante la perfusión no ha sido estudiado en detalle. Se sabe que diferentes vasodilatadores como el BQ123, Epoprostenol y el Verapamilo tienen la propiedad de contrarrestar el vasoespasmo arterial causado por las soluciones frías de preservación. Esta propiedad disminuye la lesión por isquemia reperfusión. El vasodilatador con los mejores resultados esta pendiente de definir. El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar la aplicación de estrategias anti-inflamatorias y comparar diferentes vasodilatadores usados de forma rutinaria en modelos porcinos de perfusión hepática ex vivo. En la primera fase del estudio comparamos el modelo de perfusión utilizado en ensayos clínicos en humanos con un modelo anti-inflamatorio añadiendo alprostadil, n-acetilcisteína, monóxido de carbono y sevoflurane. Encontramos que los órganos preservados con el modelo anti-inflamatorio tenían menor lesión por isquemia reperfusión y mejores resultados luego del trasplante una vez comparados con el modelo estandarizado. En la segunda fase del estudio comparamos tres vasodilatadores utilizados en diferentes estudios clínicos; BQ123, Epoprostenol y Verapamilo. Cada uno de los vasodilatadores demostró ser seguro y no generar daños en hígados sanos. Los órganos perfundidos con BQ123 y Verapamilo presentaron mejores flujos a nivel arterial y menor lesión del hepatocito y la célula endotelial una vez comparados con Epoprostenol.