[en] In several tumour cell types the pharmacologycal increase of intercellular communication and connexin 43 expression can lead to an antiprolifferative effect. In this sense, in our laboratory it has been described the antiprolifferative effect of tolbutamide in C6 rat glioma cells (S?nchez-Alvarez et al., 2005; S?nchez-Alvarez et al., 2001). In this work we have observed that connexin 43 are implicated in the antiprolifferative effect of tolbutamide inrat C6 and human U373 glioma cells. In these cells tolbutamide increase the expression levels of the cyclin dependent kinases inhibitors (cdki), p21 and p27, through the increase of connexin 43. Moreover, our results suggest that the closure of the ATP sensitive potassium channel (KATP)promoted by tolbutamide are implicated in the increase of connexin 43. Surprisingly, we have also observed an antiprolifferative effect mediated by connexin 43-silencing in U373 human glioma cells. Therefore we think that connexin 43 is a key factor in the regulation of proliferation in cells. On the other hand, herpes simplex virus thymidine kinase (HSVtk)/gancyclovir (GCV) suicide gene therapy could be a good alternative for the treatment of gliomas. It has been observed that GCV-PPP, the active metabolite, can diffuse through gapjunctions from HSVtk positive cells to HSVtk negative cells, a phenomenon called bystander effect that increases the efficacy of this system (Asklund et al., 2003; Fick et al., 1995; Mesnilet al., 1996). In this work,we have observed that tolbutamide promotes the bystander effect in rat C6 and human U373 glioma cells thanks to the increase in gap junctional intercellularcommunication and connexin 43 expression. In summary, our results suggest that tolbutamide could have two main benefits in glioma cells, the antiprolifferative effect and the bystander effect promotion, and at the same time our findings indicate that connexin 43 and K-ATP channels could be two possibly targets in gliomas.

[es] Se ha descrito en diferentes c?lulas tumorales que algunos agentes con capacidad para incrementar la comunicaci?n intercelular y la expresi?n de la conexina 43 reducen laproliferaci?n. Entre ellos destaca la tolbutamida cuyo efecto antiproliferativo sobre las c?lulas de glioma de rata C6 se ha descrito previamente en nuestro laboratorio (S?nchez-Alvarez et al.,2005; S?nchez-Alvarez et al., 2001). En este trabajo se ha observado que la tolbutamida promueve un efecto antiproliferativo en las c?lulas de glioma de rata C6 y de glioma humanoU373 a trav?s del aumento de la conexina 43 que a su vez promueve el aumento de los inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas (CDKs), p21 y p27. Adem?s, nuestros resultados sugieren que los efectos de la tolbutamida est?n mediados por el cierre del canal de potasio sensible al ATP (K-ATP). Parad?jicamente, hemos observado que en las c?lulas deglioma humano U373 el silenciamiento de la conexina 43 tambi?n ejerce un efectoantiproliferativo mediado por el incremento de p27, lo que concede a la conexina 43 un papel clave en la proliferaci?n. Por otro lado, en la terapia g?nica suicida basada en el sistema de la timidina kinasa del virus del herpes simple (HSVtk)/ganciclovir (GCV), la comunicaci?n intercelular mejora la eficacia lo que se conoce como efecto bystander (Asklund et al., 2003; Fick et al., 1995; Mesnil et al., 1996). En este trabajo, hemos observado que la tolbutamidapromueve el efecto bystander mejorando la eficacia de la terapia g?nica suicida en las c?lulas deglioma de rata C6 y de glioma humano U373. En conjunto, todos los resultados descritos indican que la tolbutamida presenta un doble beneficio en las c?lulas de glioma al reducir la proliferaci?n y promover el efecto bystander a la vez que sugieren que tanto la conexina 43 como los K-ATP podr?an ser importantes dianas terap?uticas en el tratamiento de los gliomas.