[ca] La retinopatia diabètica (RD) és una dels complicacions més freqüents de la diabetis i és considerada la causa principal de ceguesa entre la població laboralment activa als països més desenvolupats. Malgrat això, els tractaments disponibles estan enfocats als estadis més tardans de la malaltia, quan la visió ja està afectada. A més, aquests tractaments són invasius, costosos i estan associats amb greus efectes secundaris. Per tant, el tractament de la RD en particular les seves etapes més primerenques és considerat com una necessitat mèdica no coberta. En les fases més primerenques de la RD, abans que es danyi la visió, existeixen alteracions en la unitat neurovascular de la retina (UNV), un acoblament funcional format per neurones, cèl·lules glials i vasos sanguinis, que modula el flux sanguini en funció de les demandes metabòliques. El nostre grup de recerca va descobrir que el pèptid-1 similar al glucagó (GLP-1) és sintetitzat localment per la retina i que existeix una menor producció en els pacients diabètics. Això és important perquè el GLP-1 és un agent neuroprotector amb accions vasculotròpiques. En relació a aquest aspecte, també hem observat que l'administració tòpica de GLP-1 o d'agonistes del receptor del GLP-1 resulta eficaç en el tractament de les fases inicials de la RD en models experimentals. Un altre enfocament terapèutic relacionat amb l'activació del receptor de GLP-1 consisteix a administrar per via tòpica inhibidors de l'enzim dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i), el qual és l'encarregat de degradar el GLP-1 endogen. Aquest enzim també degrada altres substrats que han estat relacionats amb efectes beneficiosos, els quals poden fer sinergia amb l'augment de GLP-1. Per aquest motiu, la major estabilitat i el menor preu, en comparació amb el GLP-1 i els agonistes del receptor del GLP-1, plantegem la hipòtesi que l'administració tòpica de DPP-4i podria tenir un gran potencial per a tractar l'RD primerenca. Els primers estudis van evidenciar que aquests fàrmacs poden prevenir els principals processos fisiopatològics de la RD primerenca (mort neuronal, activació glial i fuita vascular), no obstant això són necessàries més evidències a nivell preclínic per a arribar a fases clíniques. En la present tesi, i amb la finalitat d'esclarir els mecanismes d'acció que estan darrere d'aquests efectes beneficiosos, es va dur a terme un estudi transcriptòmic entre ratolins diabètics tractats tòpicament amb vehicle o sitagliptina (un DPP-4i) i animals no diabètics. L'estudi va revelar que el principal mecanisme d'acció de la sitagliptina és de naturalesa neuromoduladora, preservant proteïnes clau en la transmissió sinàptica a nivell pre i postsinàptic. Aquestes proteïnes estan regulades a la baixa en la RD. A més, la sitagliptina també presenta efectes antioxidants i antiinflamatoris. L'administració tòpica de sitagliptina va preservar l'equilibri fisiològic entre les espècies reactives de l'oxigen i les defenses antioxidants, prevenint així el mal oxidatiu de l'ADN i les proteïnes. Així mateix, la sitagliptina va reduir l'activació de vies inflamatòries en la retina i va disminuir la producció de citocines proinflamatòries. Tots aquests efectes es van acompanyar d'una millora funcional de la retina i una recuperació de les taxes fisiològiques de proliferació neuronal. A més, es van establir les dosis mínimes eficaces de sitagliptina i saxagliptina, un altre DPP-4i. Aquestes troballes podrien aplanar el camí a assajos clínics per a provar aquest nou enfocament en el tractament de les primeres fases de la RD o fins i tot d'altres malalties de la retina.

[es] La retinopatía diabética (RD) es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes y es considerada la causa principal de ceguera entre la población laboralmente activa de los países más desarrollados. Pese a ello, los tratamientos disponibles están enfocados a los estadios más tardíos de la enfermedad, cuando la visión ya está afectada. Además, dichos tratamientos son invasivos, costosos y están asociados con graves efectos secundarios. Por lo tanto, el tratamiento de la RD y en particular sus etapas más tempranas está considerado como una necesidad médica no cubierta. En las fases más tempranas de la RD, antes de que se dañe la visión, existen alteraciones en la unidad neurovascular de la retina (UNV), un acoplamiento funcional formado por neuronas, células gliales y vasos sanguíneos, que modula el flujo sanguíneo en función de las demandas metabólicas. Nuestro grupo de investigación descubrió que el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) es sintetizado localmente por la retina y que existe una menor producción en los pacientes diabéticos. Esto es importante porque el GLP-1 es un agente neuroprotector con acciones vasculotrópicas. En relación a este aspecto, también hemos observado que la administración tópica de GLP-1 o de agonistas del receptor de GLP-1 resulta eficaz en el tratamiento de las fases iniciales de la RD en modelos experimentales. Otro enfoque terapéutico relacionado con la activación del receptor de GLP-1 consiste en administrar por vía tópica inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i), encargadade degradar el GLP-1 endógeno. Esta enzima también degrada otros sustratos que han sido relacionados con efectos beneficiosos, los cuales pueden ser sinérgicos con el aumento de GLP-1. Por este motivo, la mayor estabilidad y el menor precio, en comparación con el GLP-1 y los agonistas del receptor del GLP-1, planteamos la hipótesis de que la administración tópica de DPP-4i podría tener un gran potencial para tratar la RD temprana. Los primeros estudios evidenciaron que estos fármacos pueden prevenir los principales procesos fisiopatológicos de la RD temprana (muerte neuronal, activación glial y fuga vascular), sin embargo son necesarias más evidencias preclínicas para llegar a fases clínicas. En la presente tesis, y con el fin de arrojar luz sobre los mecanismos de acción que subyacen a estos efectos beneficiosos, se llevó a cabo un estudio transcriptómico entre ratones diabéticos tratados tópicamente con placebo o sitagliptina (un DPP-4i) y animales no diabéticos. El estudio reveló que el principal mecanismo de acción de la sitagliptina es de naturaleza neuromoduladora, preservando proteínas clave en la transmisión sináptica a nivel pre y postsináptico. Estas proteínas están reguladas a la baja en la RD. Además, la sitagliptina también presenta efectos antioxidantes y antiinflamatorios. La administración tópica de sitagliptina preservó el equilibrio fisiológico entre las especies reactivas del oxígeno y las defensas antioxidantes, previniendo así el daño oxidativo del ADN y las proteínas. Asimismo, la sitagliptina redujo la activación de vías inflamatorias en la retina y disminuyó la producción de citoquinas proinflamatorias. Todos estos efectos se acompañaron de una mejora funcional de la retina y una recuperación de las tasas fisiológicas de proliferación neuronal. Además, se establecieron las dosis mínimas eficaces de sitagliptina y saxagliptina, otro DPP-4i. Estos hallazgos podrían allanar el camino a ensayos clínicos para probar este nuevo enfoque en el tratamiento de las primeras fases de la RD o incluso de otras enfermedades de la retina.