[ca] El càncer d'endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent a la nostra població. La majoria de pacients són diagnosticades en estadis inicials i tenen pronòstics favorables. Tot i així, un percentatge de pacients situat entre un 10% i un 20%, poden presentar recidives o diagnosticar-se en fases més avançades de la neoplàsia, per tant, la investigació en aquesta patologia ha centrar-se en desenvolupar noves estratègies per precisar el pronòstic i millorar les opcions terapèutiques. Les catecolamines, que intervenen com a neurotransmissors en resposta a l'estrès físic o emocional, s'han perfilat com un dels principals mediadors de la relació entre l'estrès crònic i la progressió del càncer. El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació amb mostres de pacients, amb models in vivo i amb línies cel·lulars de càncer d'endometri per tal de caracteritzar el paper dels receptors catecolaminèrgics en la progressió d'aquest tipus tumoral. L'anàlisi dels nivells d'expressió a nivell de ARNm per als diferents subtipus de receptors catecolaminèrgics, associat a la revisió de resultats de la literatura, ha permès escollir ADRβ2, DRD1 i DRD2 com a principals dianes a ser avaluades mitjançant la tècnica immunohistoquímica. Les nostres dades suggereixen que el receptor adrenèrgic ADRβ2 no determina el pronòstic de les pacients avaluades, a diferència del que s'ha descrit en altres neoplàsies. Per la seva banda DRD1 presenta una expressió reduïda al tumor respecte al teixit endometrial sa. L'anàlisi de l'associació del receptor amb les variables clinico-patològiques suggereix que la seva expressió podria tenir una relació inversa en referència a la mida del tumor i a l'estadi tumoral. Finalment, l'anàlisi de DRD2 s'associa significativament al tipus histològic de càncer d'endometri no endometrioide, a tumors d'alt grau histològic i també a una pitjor supervivència lliure de malaltia i global en la cohort de pacients estudiada. A més, hem establert dos models xenògrafs derivats de mostres de pacient implantats a nivell ortotòpic en ratolí. Aquests models presenten una major rellevància traslacional i clínica. El model generat a partir del tumor END 17 presenta una progressió més ràpida i un pes mitjà tumoral final superior al model END 19, alhora que una supervivència menor; definint-se per tant com un potencial model de CE agressiu. A més, s'ha confirmat en tots dos models la conservació de les característiques del tumor original a partir del perfil immunohistoquímic i del patró d'expressió dels receptors catecolaminèrgics al tumor generat. D'altra banda, l'experimentació in vitro ens ha permès avaluar l'efecte de la neuromodulació de les vies de senyalització adrenèrgica i dopaminèrgica en línies cel·lulars representatives de CE i la seva potencial utilització en teràpia antitumoral. La combinació de l'agonisme de DRD1 i de l'antagonisme de DRD2 ha induït una reducció significativament superior en la capacitat de proliferació cel·lular de la línia AN3CA, comparat amb el seu tractament en monoteràpia, representant una nova estratègia terapèutica. La informació obtinguda en aquest projecte aporta a la comunitat científica nou coneixement sobre el paper dels receptors catecolaminèrgics en càncer d'endometri. La seva aplicació a nivell pronòstic i/o terapèutic podria contribuir a millorar el maneig clínic de les pacients que el pateixen. A partir d'aquest punt, es poden definir dues vies d'actuació. En primer lloc, prosseguir l'experimentació per caracteritzar més detalladament, la contribució nerviosa al microentorn tumoral i els mecanismes implicats en aquesta contribució. En segon lloc, avaluar l'efectivitat terapèutica de la combinació d'agonistes i antagonistes a nivell preclínic, i valorar el reposicionament d'alguns fàrmacs ja aprovats i que podrien tenir noves aplicacions a nivell oncològic.

[es] El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en nuestra población. La mayoría de pacientes son diagnosticadas en estadios tempranos y tienen pronósticos favorables. Aun así, un porcentaje de pacientes situado entre un 10% y un 20%, pueden presentar recidivas o diagnosticarse en fases más avanzadas de la neoplasia, por lo que la investigación en esta patología debe colaborar en el desarrollo de nuevas estrategias para precisar el pronóstico y las opciones terapéuticas. Las catecolaminas, que intervienen como neurotransmisores en respuesta al estrés físico o emocional, se han perfilado como uno de los principales mediadores de la relación entre el estrés crónico y la progresión del cáncer. El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes, modelos in vivo y líneas celulares de cáncer de endometrio con el objetivo de caracterizar el papel de los receptores catecolaminérgicos en la progresión de este tipo tumoral. El análisis de los niveles de expresión a nivel de ARNm para los distintos subtipos de receptores catecolaminérgicos, asociado a la revisión de resultados de la literatura, ha permitido escoger ADRβ2, DRD1 y DRD2 como principales dianas a evaluar por la técnica inmunohistoquímica. Nuestros datos sugieren el receptor adrenérgico ADRβ2 no determina el pronóstico de las pacientes evaluadas, a diferencia de lo que se ha descrito en otras neoplasias. Por su parte DRD1 presenta una expresión reducida en el tumor con respecto al tejido endometrial sano. El análisis de la asociación del receptor con las variables clínico-patológicas sugiere que su expresión podría tener una relación inversa en referencia al tamaño y al estadio tumoral. Finalmente, el análisis de DRD2, se asocia significativamente al tipo histológico de cáncer de endometrio no endometrioide, a tumores de alto grado histológico y también a una peor supervivencia libre de enfermedad y global en la cohorte de pacientes estudiada. Además, hemos establecido dos modelos xenógrafos derivados de muestras de paciente implantados a nivel ortotópico en ratón. Estos modelos presentan una mayor relevancia traslacional y clínica. El modelo generado a partir del tumor END 17 presenta una progresión más rápida y un peso medio tumoral final superior al modelo END 19, a la vez que una supervivencia menor; definiéndose como potencial modelo de CE agresivo. Además, se ha confirmado en ambos modelos la conservación de las características del tumor original a partir del perfil inmunohistoquímico y del patrón de expresión de los receptores catecolaminérgicos en el tumor generado. Por otra parte, la experimentación in vitro, nos ha permitido evaluar el efecto de la neuromodulación de las vías de señalización adrenérgica y dopaminérgica en líneas celulares representativas de CE, y su potencial utilización en terapia antitumoral. La combinación del agonismo de DRD1 y del antagonismo de DRD2 ha inducido una reducción significativamente mayor en la capacidad de proliferación celular de la línea AN3CA, comparado con su tratamiento en monoterapia, representando una novedosa estrategia terapéutica. La información obtenida de este proyecto aporta a la comunidad científica nuevo conocimiento sobre el papel de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio. Su aplicación a nivel pronóstico y/o terapéutico, podría contribuir a mejorar el manejo clínico de las pacientes. A partir de este punto, se pueden definir dos vías de actuación. En primer lugar, proseguir la experimentación para caracterizar más en detalle, la contribución nerviosa al microentorno tumoral y los mecanismos implicados en dicha contribución. En segundo lugar, evaluar la efectividad terapéutica de la combinación de agonistas y antagonistas a nivel preclínico, y valorar el reposicionamiento de algunos fármacos ya aprobados que podrían tener nuevas aplicaciones a nivel oncológico.