[en] Nuts as walnuts (Juglans regia), almonds (Prunus dulcis) and hazelnuts (Corylus avellana) are recognized as healthy food in the Mediterranean Diet. Clinical and epidemiological studies suggest that regular intake of these foods is associated with the prevention of risk of metabolic syndrome and the treatment of its diagnostic components. However, despite current knowledge, the mechanisms of action about of health effects still have not been clearly established. The application of metabolomics to nutritional studies (nutrimetabolomics), allows to explore the changes in the human metabolome after of the intake of individual foods or food patterns (food metabolome) in order to discover and validate biomarkers nutritional reflect the actual exposure to diet and, thus establishing reliable and robust evidence on the reciprocal association between diet and health. The main objective of this thesis was to identify biomarkers of exposure to nuts through the characterization of the human metabolic profile after of intake and evaluate possible associations of effect between these biomarkers and clinical status of patients with metabolic syndrome. To achieve this purpose, a workflow in untargeted nutrimetabolomics was applied to two different study designs. The first one was an intervention study and the second one was a cohort study, metabolic footprint plasmatic and urinary were analyzed respectively. Urolithin A glucuronide was described as the biomarker of exposure to nuts more discriminant regardless of the biosamples analyzed (plasma and urine) and exposure characteristics of the population (controlled and free-living condition diet). Higher levels of urolithin A glucuronide are reported in plasma of subjects with less severe metabolic syndrome traits, such as abdominal obesity and hyperglycemia, especially in females. This inverse correlation may be related the profile of gut microbial dysbiosis, recently associated with subjects with metabolic syndrome, in the polyphenols metabolism and consequently in the production of metabolites associated with beneficial effects such as the urolithins.

[es] Nueces (Juglans regia), almendras (Pronus dulcis) y avellanas (Corylus avellana) son frutos secos reconocidos como alimentos saludables en patrones de alimentación como la Dieta Mediterránea. Estudios clínicos y epidemiológicos sugieren que la ingesta regular de estos alimentos está asociada con la prevención de riesgo de síndrome metabólico y el tratamiento de sus componentes diagnósticos. Sin embargo, a pesar de los conocimientos actuales, los mecanismos de acción subyacentes a dichos efectos saludables no están completamente elucidados. La aplicación de la metabolómica a estudios nutricionales (nutrimetabolómica), como herramienta analítica avanzada, permite explorar los cambios en el metaboloma humano producto de la ingesta de un determinado alimento o patrón de alimentación (food metabolome), con el fin de descubrir y validar biomarcadores nutricionales que reflejen la exposición real a la dieta y, de esta manera, establecer evidencias fiables y robustas acerca de la asociación recíproca entre la dieta y el estado de salud. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral fue identificar biomarcadores de exposición a frutos secos a través de la caracterización del perfil metabólico humano tras la ingesta y, evaluar las posibles asociaciones de efecto entre estos biomarcadores y el estado clínico de sujetos con síndrome metabólico. Para lograr este objetivo, se aplicó el flujo de trabajo en nutrimetabolómica desde una aproximación no dirigida a dos diseños de estudio diferentes, un estudio de intervención y un estudio de cohorte, en los cuales se analizó la huella metabólica plasmática y urinaria, respectivamente. El poder discriminante y predictivo de los biomarcadores de exposición a frutos secos se realizó a través de diferentes estrategias bioestadísticas, se interpretó biológicamente las huellas metabólicas asociadas a los biomarcadores de exposición a frutos secos y, finalmente, se evalúo las posibles asociaciones entre los biomarcadores de exposición a frutos secos y el estado clínico según los criterios diagnósticos de síndrome metabólico. En el estudio de intervención, la urolitina A glucurónido, metabolito derivado de la biotransformación de elagitaninos por acción de la microbiota intestinal y, el ácido dodecanodioico, metabolito derivado del metabolismo de ácidos grasos dicarboxílicos, se identificaron como los biomarcadores plasmáticos más discriminantes de la exposición a frutos secos. En cuanto al estudio de cohorte, catorce biomarcadores urinarios procedentes de diferentes rutas metabólicas (co- metabolismo microbiota-huespéd de polifenoles, metabolismo del triptófano y de los ácidos grasos) fueron considerados como discriminantes a la exposición a frutos secos. La relación entre estos biomarcadores urinarios de exposición y el registro de ingesta de frutos secos según el cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos (FFQ), se evaluó a través del modelo predictivo Tobit, lo cual demostró que la urolitina A glucurónido es el biomarcador más discriminante a la exposición a frutos secos en el estudio de cohorte. Estos resultados aportan evidencias contundentes acerca de la robustez de la urolitina A glucurónido como biomarcador de exposición a frutos secos independiente de la muestra biológica analizada (plasma y orina) y las características de exposición de la población (dieta controlada y condición de vida libre). Finalmente, la evaluación entre los biomarcadores de exposición a frutos secos y el estado clínico, evidenció que sujetos con alteraciones metabólicas menos severas de síndrome metabólico, como obesidad abdominal e hiperglucemia, presentaron mayores niveles de urolitina A glucurónido en plasma. Esta correlación inversa permite abrir nuevas hipótesis acerca de la influencia del perfil de disbiosis de la microbiota intestinal, recientemente asociado a sujetos con síndrome metabólico, en el metabolismo de polifenoles por acción de la microbiota intestinal y, por tanto, en la producción de metabolitos asociados con efectos saludables como son las urolitinas.