[ca] Les variants estructurals contribueixen de manera substancial a la diversitat genètica i fenotípica dels organismes. Tot i això, aquest tipus de variants no estan completament caracteritzades. Dins de les variants estructurals, les inversions són d'especial interès pels efectes que tenen sobre la recombinació. Tanmateix, molts estudis les deixen de banda a causa de la seva naturalesa balancejada, la presència de seqüències repetitives als punts de trencament i el fet que moltes d'elles són recurrents. Els últims avenços en tècniques genòmiques ens han permès finalment, completar un catàleg d'inversions humanes, tot i que el nombre d'inversions estudiades en profunditat encara és limitat. En aquest estudi, utilitzem el conjunt d'inversions polimòrfiques humanes més gran i fiable en l'actualitat. Aquestes inversions han estat anotades manualment i caracteritzades a escala seqüència per després fer una anàlisi completa dels seus potencials efectes funcionals a diferents nivells. Aquest catàleg representa un recurs únic que inclou un total de 134 inversions, 80 de les quals han estat generades per mecanismes no homòlegs (NH) i les altres 54 per recombinació homòloga no al·lèlica (NAHR), amb més de 61 duplicacions invertides entre elles. Aquestes variants estructurals ja havien estat genotipades mitjançant PCR o PCR inversa en un nombre de mostres variable (95-551), així com mitjançant BreakSeq en les 3.202 mostres del conjunt de dades "high-coverage" del Projecte 1000 Genomes. A més, gràcies a processos bioinformàtics d'alta precisió, s'ha pogut imputar una gran fracció de variants en mostres addicionals dels projectes GTEx i Geuvadis. Això ha facilitat l'extensió de l'anàlisi a altres conjunts de dades moleculars, concretament, els efectes de les inversions sobre l'expressió gènica així com sobre múltiples marques epigenètiques, incloent-hi metilació a les illes CpG, marques de modificació d'histones, dominis reguladors cromatínics i accessibilitat de la cromatina. Així, s'ha pogut determinar que 24 inversions NH, 21 inversions NAHR i 17 duplicacions invertides actuen com a QTLs principals en algun dels senyals moleculars que hem analitzat en diferents línies cel·lulars, teixits i ancestres poblacionals. Cal destacar també, que aquestes variants estan enriquides en canvis d'expressió gènica i afecten un nombre de gens més gran en comparació amb el nombre d'SNPs. A més, el 28,3% de les inversions i el 16,4% de les duplicacions invertides presenten un elevat desequilibri de lligament amb senyals de GWAS. És interessant assenyalar, també, que les inversions NAHR solen estar enriquides en efectes funcionals, superposades d'alguna manera amb gens i tenen més efecte sobre els gens que regulen. Aquestes característiques es fan especialment evident per les inversions més grans, com la 17q21.31 i la 8p23.1. Es proposa que aquestes dues inversions actuen com a supergens, i que les seves conseqüències funcionals podrien compensar possibles efectes negatius en la fertilitat. Finalment, hem identificat 21 variants candidates sobre les quals volem realitzar una caracterització funcional més detallada pròximament. En conjunt, aquestes troballes subratllen l'important paper de les inversions i revelen part de la base genètica responsable de la variabilitat fenotípica humana desconeguda fins ara, contribuint així, a una millora en la comprensió de l'impacte funcional real d'aquestes variants estructurals tan poc estudiades.

[es] La variación estructural contribuye de forma substancial a la diversidad genética y fenotípica pero aún no se ha podido completar la caracterización de estas variantes. Las inversiones son especialmente interesantes debido a sus efectos en la recombinación. Sin embargo, a menudo se han dejado de lado debido a su naturaleza balanceada, la presencia de secuencias repetitivas en sus puntos de rotura y al hecho de que muchas de ellas son recurrentes. Las nuevas técnicas genómicas nos están permitiendo por fin completar el catálogo de inversiones humanas, aunque el número de inversiones estudiadas en detalle aún es limitado. En este estudio, hemos utilizado el conjunto de datos más grande y más fiable hasta la fecha de inversiones polimórficas humanas anotadas manualmente y bien caracterizadas a nivel de secuencia para realizar un análisis completo de sus efectos funcionales potenciales a varios niveles. Este recurso único incluye un total de 134 inversiones, de las cuales 80 han sido generadas por mecanismos no homólogos (NH) y 54 por recombinación homóloga no alélica (NAHR), más 61 duplicaciones invertidas. Estas variantes habían sido previamente genotipadas por PCR o PCR inversa en un número variable de muestras (95-551) y mediante BreakSeq en las 3.202 muestras del conjunto de datos "high-coverage" del proyecto 1000 Genomas. Además, mediante imputación bioinformática precisa de una gran proporción de las variantes en las muestras que forman parte de proyectos como GTEx o Geuvadis, ha sido posible extender el análisis a otros datos moleculares. En concreto, hemos analizado los efectos de las inversiones sobre la expresión génica y múltiples marcas epigenéticas, que incluyen metilación en islas CpG, marcas de modificación de histonas, dominios regulatorios cromatínicos y accesibilidad de la cromatina. Hemos podido determinar así que que 24 inversiones NH, 21 inversiones NAHR y 17 duplicaciones invertidas actúan como QTLs principales en algunas de las señales moleculares que hemos analizado en varias lineas celulares, tejidos y ancestrías. Destaca también que estas variantes están enriquecidas en cambios de expresión génica y afectan a un número mayor de genes en comparación con SNPs. Además, 28.3% de las inversiones y 16.4% de las duplicaciones invertidas se encuentran en alto desequilibrio de ligamiento con señales GWAS. En particular, es interesante señalar que las inversiones NAHR suelen estar enriquecidas en efectos funcionales, tienen algún tipo de solapamiento con genes y tienen mayores efectos sobre aquellos que regulan. Esto es especialmente evidente para aquellas de mayor tamaño, como las inversiones 17q21.31 y 8p23.1, que se ha propuesto que actúan como supergenes, y en las que sus consecuencias funcionales podrían compensar los posibles efectos negativos en la fertilidad. Finalmente, hemos identificado 21 variantes candidatas sobre las que realizar una caracterización funcional futura más detallada. Por lo tanto, estos hallazgos subrayan el importante papel que las inversiones tienen en muchos organismos y revelan parte de la base genética desconocida responsable de la variabilidad humana fenotípica, contribuyendo a una mayor comprensión del impacto funcional real de estas variantes poco estudiadas.