[en] Monoterpenoid indole alkaloids constitute an important group of natural products with a wide variety of complex chemical structures. A large number of members of this class of alkaloids display pharmacologically important activities, with considerable potential for clinical use, such as the antitumor alkaloids vinblastine and vincristine. Starting from lactams we have described the stereocontrolled formation of C‐12b diastereomeric indolo[2,3‐a]quinolizidines using either HCl or BF3∙Et2O, respectively, to promote the intramolecular alpha-amidoalkylation reaction. In order to assemble the carbocyclic E ring of the yohimbane nucleus from tetracyclic unsaturated lactams we have devised an expeditious procedure based on the use of Nazarov reagents. The Nazarov reagent is a well‐known annelating agent that has been extensively used in terpene and alkaloid syntheses. The silyl derivative, a new stable and practical synthetic equivalent of the Nazarov reagent recently developed in our laboratory, is able to undergo base‐promoted double Michael annulations with alpha, beta-unsaturated carbonyl compounds. In this transformation, two carbon‐carbon bonds would be formed (C‐15/C‐16 and C‐19/C‐20), with generation of two stereogenic centers (C‐15 and C‐20), in a one‐pot reaction. In the context of our studies on the use of tryptophanol‐derived lactams in the enantioselective synthesis of indole alkaloids, we have developed a methodology for the diastereodivergent access to yohimbinone‐type systems by a double Michael reaction between an unsaturated indolo[2,3‐a]quinolizidine lactam and the Nazarov reagent equivalent By simply modulating the reaction conditions we are able to control the stereochemical outcome of the cyclization: when Cs2CO3 and DCM are used, the H‐3/H‐15 trans pentacyclic system is obtained with high diastereoselectivity, whereas the use of DBU in THF reverses the selectivity, exclusively leading to the cis isomer. This methodology allows the straightforward construction of pentacyclic yohimbinonetype systems. Following the reported methodology, we prepared compounds and studied their transformation into the dihydro derivative, and the quaternary salt, structures originally proposed for the natural product nitraraine and related alkaloids. We also synthesized the structure proposed by Erwan Poupon for nitraraine. Comparison of the physical and spectroscopic data of these synthetic compounds with those reported for the natural products allowed us to conclude that none of the synthesized structures seem to be the correct assignment for the natural compounds nitraraine, dihydronitraraine, and nitraraidine.

[es] Los alcaloides indólicos monoterpénicos constituyen un grupo muy importante de productos naturales. Estos alcaloides presentan una gran variedad de estructuras químicas y muchos de los miembros de esta clase de alcaloides tienen importantes actividades farmacológicas, con un gran potencial para su utilización clínica, como los alcaloides antitumorales vinblastina y vincristina. A partir de la lactama 1, hemos descrito la formación estereocontrolada de los diasteroisómeros 12b-Ry 12b-S de las correspondientes indolo[2,3-a]quinolicidinas, utilizando HCl o BF3·Et2O, respectivamente, como ácidos promotores de la reacción de alfa-amidoalquilación intramolecular. Para la construcción del anillo carbocíclico E del núcleo yohimbánico a partir de las lactamas indoloquinolicidínicas insaturadas hemos decidido emplear un procedimiento basado en el uso del reactivo de Nazarov. El reactivo de Nazarov es un agente utilizado frecuentemente en reacciones de anulación de Robinson y ha sido empleado extensivamente en la síntesis de terpenos y alcaloides. Este reactivo tiene el inconveniente de ser muy inestable bajo las condiciones básicas por su gran tendencia a la polimerización. Numerosos derivados sustituidos con grupos alquilos en las posiciones alfa y beta han sido también empleados en la síntesis de decalinas y esteroides. Mientras la reacción de doble adición de Michael con nuestras lactamas insaturadas activadas con el derivado metilado en la posición beta tuvo lugar con excelente rendimiento y estereoselectividad, el reactivo de Nazarov original no condujo al producto de adición esperado. Recientemente hemos desarrollado el derivado sililado 5, un nuevo equivalente sintético del reactivo de Nazarov, más estable bajo las condiciones básicas requeridas para la reacción de doble adición de Michael con compuestos carbonílicos alfa, beta-insaturados. En esta transformación se forman dos enlaces carbono-carbono (C-15/C-16 y C-19/C-20), con generación de dos centros estereogénicos (C-15 y C-20) en una reacción one-pot. En el contexto de nuestros estudios sobre el uso de lactamas derivadas del triptofanol como scaffolds enantioméricos para la síntesis enantioselectiva de alcaloides indólicos, hemos desarrollado una metodología para el acceso diastereodivergente a sistemas de tipo yohimbano mediante una reacción de doble adición de Michael entre una lactama indoloquinolicidínica insaturada y el reactivo de Nazarov sililado 5. Gracias a la modulación de las condiciones de reacción podemos controlar la estereoselectividad de la ciclación: utilizando Cs2CO3 y DCM, el sistema pentacíclico H-3/H-15 trans (6-a) se obtiene con elevada diastereoselectividad, mientras que el uso de DBU en THF cambia la selectividad de la reacción, conduciendo exclusivamente al correspondiente isómero H-3/H-15 cis (6-b). Se han realizado cálculos teóricos que han permitido explicar y racionalizar la distinta estereoselectividad observada en la reacción de doble adición de Michael. El potencial sintético de la metodología estudiada se ha demostrado mediante su aplicación a la síntesis de derivados de los alcaloides de tipo yohimbina como la 17a-carbaakuamigina. Por otro lado, hemos sintetizado las estructuras propuestas para el alcaloide nitraraína, un producto natural cuya asignación estructural no está todavía confirmada, ya que los datos físicos y espectroscópicos de los compuestos sintetizados no coinciden con los descritos para el compuesto aislado. Originalmente se había propuesto una estructura tipo yohimbina mientras que posteriormente, Erwan Poupon ha propuesto una estructura basada en un esqueleto de tipo tangutorina. En este contexto, hemos sintetizado los compuestos 14-a/b y los derivados O-acetilnitraraína 15-a/b, dihidronitraraína16-a/bynitraraidina 17b, productos naturales relacionados con la nitraraína y aislados de las mismas plantas. Hemos sintetizado también la estructura 18, propuesta por Erwan Poupon para el alcaloide nitraraína mediante una secuencia que tiene como etapas claves: i) una ciclocondensación estereoselectiva entre el (S)-triptofano y un ceto-éster oportunamente funcionalizado; ii) una ciclación de Bischler-Napieralski; iii) la eliminación de la cadena de hidroximetilo. La comparación de los datos físicos y espectroscópicos de estos compuestos sintéticos con los descritos en la literatura para los productos naturales nos permitió concluir que ninguna de las estructuras sintetizadas parece ser la correcta asignación para la nitraraína y los alcaloides relacionados.