[ca] El desenvolupament de malalties metabòliques com ara l'obesitat i la diabetis tipus 2 esrelaciona fermament amb la pèrdua de funció del teixit adipós blanc, d'acord amb el seu rol en el balanç energètic i la homeòstasis de la glucosa. Pel contrari, la massa i la funció del teixit adipós marró es relacionen inversament amb la acreció del WAT i la resistència a la insulina. Recentment, el teixit adipós marró ha emergit com un òrgan endocrí capaç de secretar un conjunt de molècules involucrades en la salut i en la malaltia. Per aprofundir en la contribució del teixit adipós marró a la homeòstasis de la glucosa, en un estudi previ del nostre laboratori vam generar un model animal específic de teixit adipós en el qual vam suprimir els PGC1[Alfa]/PGC-1[Beta], reguladors primordials de la mitocondriogènesis i de la diferenciació del teixit adipós marró (ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO). Els teixits adiposos d'aquests ratolins mostraven una biogènesis mitocondrial i funció oxidativa deteriorades. Tot i ser intolerants al fred, aquests animals no desenvolupaven obesitat o resistència a la insulina. Quan se'ls va alimentar amb una dieta rica en grassa (45% Kcal provinents de la grassa), els ratolins PGC1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mostraven una tendència a ser intolerants a la glucosa, encara que mantenien la sensibilitat a la insulina. Per aprofundir en l'estudi de la intolerància a la glucosa en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FATDKO, els vam alimentar amb una dieta amb un major contingut de grassa (60% Kcal provinents de la grassa). Els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO van guanyar més pes amb el temps de dieta, relacionant-se amb una acumulació de grassa en el teixit adipós marró. A més, la deposició de grassa en aquest teixit es va acompanyar d'una sobreexpressió de marcadors típics de teixit adipós blanc, indicant un procés de blanquejament del teixit. Aquests ratolins preservaven la sensibilitat a la insulina però van desenvolupar una severa intolerància a la glucosa, la qual era independent del pes corporal. No obstant, els nivells basals i estimulats per glucosa en sèrum del pèptid c estaven disminuïts en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO. Aquestes dades senyalaven cap a un defecte pancreàtic en la secreció d'insulina. L'anàlisi morfomètric dels illots pancreàtics per immunofluorescència i microscòpia electrònica de transmissió no van revelar diferències en la massa de cèl·lules beta, el nombre d'illots o la maduració dels grànuls d'insulina en les cèl·lules beta entre els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]FAT-DKO i els control. De forma similar, l'anàlisi de l'expressió gènica dels illots pancreàtics no va revelar una desregulació en la expressió de gens codificants per proteïnes involucrades en la secreció d'insulina en les cèl·lules beta pancreàtiques. L'avaluació de la secreció d'insulina directament en illots pancreàtics aïllats va mostrar que la resposta a la glucosa estava preservada en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO tot i tenir menor nivells d'insulina en sèrum. L¿alteració en la homeòstasis de la glucosa en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO suggeria la presencia d'una comunicació adiposa-pancreàtica. Per tal d'estudiar-la, vam dur a terme un estudi proteòmica del secretoma dels teixits adiposos. La proteòmica no dirigida va revelar diferències notables entre els ratolins control i els PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO en el teixit adipós marró, però no en el blanc. La proteòmica dirigida va permetre discernir les proteïnes 12 diferentment secretades pel teixit adipós marró dels ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO que podrien exercir un rol endocrí sobre el pàncrees. Els estudis in vitro de la resistina, no obstant, no van clarificar la contribució d'aquesta en la regulació de la secreció d'insulina. Les nostres dades indiques que la falta dels PGC-1s altera la funció endocrina del teixit adipós marró, alterant finalment la homeòstasis de la glucosa com a resultat d'un defecte pancreàtic encara per ser descobert.

[en] The development of metabolic diseases such as obesity and type 2 diabetes (T2D) is firmly correlated with the loss-of-function of white adipose tissue (WAT), in agreement with its mregulatory role on energy balance and glucose homeostasis. By contrast, brown adipose tissue (BAT) mass and function inversely correlate with WAT accretion and insulin resistance. Recently, BAT has emerged as an endocrine organ secreting a myriad of molecules that are involved in health and disease. To gain insight into the contribution of BAT to glucose homeostasis, in a previous study from our lab we generated an adipocyte-specific mouse model devoid of PGC-1[Alfa]/PGC-1[Beta], the master regulators of mitochondriogenesis and brown adipocyte differentiation (PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice). Adipose tissues from these mice displayed an impaired mitochondrial biogenesis and oxidative capacity. Despite being cold intolerant, they did not develop obesity or insulin resistance. When fed a high-fat diet (HFD) with a 45% of Kcal from fat, PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice were prone to glucose intolerance despite preserving insulin sensitivity. To further explore glucose intolerance in PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice, we subjected them to a diet with a higher content of fat (HFD60 or 60% Kcal from fat). PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice gained more weight over time, which correlated with an accumulation of fat in BAT. Moreover, fat deposition in BAT was accompanied by the up-regulation of classical WAT markers, thereby indicating a process of "whitening" of the tissue. These mice preserved insulin sensitivity but developed severe glucose intolerance independently of body weight gain. However, basal and glucose-stimulated serum c-peptide levels were decreased in PGC1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice. Altogether, these data pointed towards a pancreatic defect involving insulin secretion. Morphometric analysis of pancreatic islets by immunofluorescence and transmission electron microscopy did not reveal differences in [Beta]-cell mass, islet size or the maturation of [Beta]-cell insulin granules between PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO and Wt control mice. Similarly, gene expression analysis of pancreatic islets did not unmask a dysregulation in the expression of genes encoding for proteins involved in the secretion of insulin in pancreatic [Beta]-cells. The assessment of insulin secretion directly on isolated pancreatic islets indicated that responsiveness to glucose was preserved in PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice despite having lower serum insulin levels. Impaired glucose homeostasis in PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice suggested the establishment of an adipose-pancreatic crosstalk. To study this relation, we performed a proteomic study of adipose tissues secretome. Untargeted proteomics revealed notable differences between Wt and PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice in BAT but not in WAT. Targeted proteomics allowed us to discern the proteins differently secreted by BAT from PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mice that could exert an endocrine role on pancreas. In vitro analysis of resistin, however, did not clarify its contribution to the regulation of insulin secretion. Taking together, our data indicate that the lack of PGC-1s alters BAT endocrine function, ultimately leading to altered glucose homeostasis as a result of a, yet unmasked, pancreatic defect.