[ca] Diversos trastorns neurodegeneratius es deuen a que les proteïnes intrínsecament desordenades (IDPs) poden sotmetre's a un procés d'agregació, on finalment adopten una conformació fibril·lar amiloide i s'acumulen, creant dipòsits de plaques extracel·lulars insolubles o inclusions intracel·lulars. Aquest és el cas de la malaltia de Huntington, un trastorn letal hereditari causat per l'expansió de la repetició de CAG al gen HTT, que codifica per a la proteïna Huntingtina. Els al·lels superiors al llindar de repetició patogen de 35 codifiquen per a un tracte de poliglutamina (polyQ) anormalment llarg dins de la proteïna Huntingtina. Si bé la mida de l'expansió del polyQ és crucial per desencadenar l'agregació, altres línies d'evidència afegeixen que els primers 17 residus de Huntingtina (Htt17), que flanquegen el polyQ, poden modular l'agregació de la proteïna. En aquest projecte, dut a terme a l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), volem entendre l'impacte que les mutacions específiques en aquesta part N-terminal de Huntingtina poden tenir en el nucli dels amiloides. Concretament, ens centrem en tres longituds polyQ diferents: 13Q, 61Q i 97Q. Mutem la regió que flanqueja el polyQ per aconseguir tres mutants amb característiques diferents descrites anteriorment en la literatura: una substitució fosfomimètica a la posició 3 (T3D), una mutació que afecta l'enllaç d'hidrogen amb la regió polyQ (L14A), un conjunt de mutacions que alteren la conformació helicoïdal Htt17 (4P). Gràcies a un assaig que ens permet informar sobre la nucleació amiloide, vam poder descobrir que les variants de tipus silvestre (WT) que codifiquen les longituds de polyQ patògenes, 61Q i 97Q, tenen nivells d'agregació més alts que la variant WT 13Q que es considera no patògena. A més, els nostres resultats també indiquen que interrompre la conformació helicoïdal a la regió que flanqueja el polyQ (4P) interromp l'agregació, mentre que una substitució fosfomimètica (T3D) no afecta la forma en què la proteïna nuclea nous agregats. No es poden extreure conclusions adequades en el cas del trencament del pont d'hidrogen amb el polyQ (L14A) ja que els resultats tenen una alta variabilitat.

[es] Varios trastornos neurodegenerativos se deben al hecho de que las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) pueden sufrir un proceso de agregación, donde finalmente adoptan una conformación fibrilar amiloide y se acumulan, creando depósitos de placas extracelulares insolubles o inclusiones intracelulares. Este es el caso de la enfermedad de Huntington, un trastorno letal hereditario causado por la expansión de la repetición de CAG en el gen HTT, que codifica la proteína Huntingtina. Los alelos por encima del umbral patógeno de 35 repeticiones codifican un tracto de poliglutamina (polyQ) anormalmente largo dentro de la proteína Huntingtina. Mientras que el tamaño de la expansión de la poliglutamina (polyQ) es crucial para desencadenar la agregación, otras líneas de evidencia añaden que los primeros 17 residuos de Huntingtina (Htt17), que flanquean el polyQ, pueden modular la agregación de la proteína. En este proyecto, llevado a cabo en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), nos proponemos entender el impacto que las mutaciones específicas en esta porción N-terminal de Huntingtina pueden tener en el núcleo de los amiloides. Específicamente, nos centramos en tres longitudes de polyQ diferentes: 13Q, 61Q y 97Q. Mutamos la región que flanquea el polyQ para conseguir tres mutantes con diferentes características descritas anteriormente en la literatura: una sustitución fosfomimética en la posición 3 (T3D), una mutación que afecta el enlace de hidrógeno con la región de polyQ (L14A), un conjunto de mutaciones que alteran la conformación helicoidal Htt17 (4P). Gracias a un ensayo que nos permite informar sobre la nucleación amiloide, pudimos encontrar que las variantes tipo silvestre (WT) que codifican longitudes patógenas de polyQ, 61Q y 97Q, tienen niveles más altos de agregación que la variante WT 13Q que se considera no patógena. Además, nuestros resultados también indican que interrumpir la conformación helicoidal en la región de flanqueante a polyQ (4P) interrumpe la agregación, mientras que una sustitución fosfomimética (T3D) no afecta a la forma en que la proteína nuclea nuevos agregados. No se pueden obtener conclusiones adecuadas en el caso del deterioro del enlace de hidrógeno con el polyQ (L14A) ya que los resultados tienen una alta variabilidad.