[en] Pancreatic β-cell dysfunction constitutes a fundamental characteristic of type 2 diabetes (T2D), and novel regulators of insulin secretion are desirable. Succinate, a tricarboxylic acid cycle substrate, has emerged as a signaling metabolite with broader functions beyond energy metabolism, especially when engaging its cognate receptor SUCNR1. In this doctoral thesis, we report that SUCNR1 is prominently expressed in β-cells and exhibits up-regulation in hyperglycemic states, including elevated SUCNR1 levels in human islets during obesity and T2D. Succinate, acting as a hormone-like metabolite associated with food intake, significantly influences insulin secretion through SUCNR1 engagement. β-cells effectively sense extracellular succinate under high glucose, thereby enhancing insulin release through a SUCNR1-Gq-PKC-dependent mechanism. To further elucidate the significance of SUCNR1, we conducted a comprehensive examination of β-cell-specific Sucnr1 knockout mice and observed glucose tolerance impairment and insulin secretion deficiency in the context of a high-fat diet. These alterations occurred independently of any changes in β-cell mass or insulin sensitivity, highlighting the essential nature of SUCNR1 in preserving insulin secretion in the face of diet-induced insulin resistance. Moreover, our investigation extended to subjects with prediabetes who exhibited concurrent hyperinsulinemia. These individuals demonstrated an enhanced nutritional-related succinate response, assessed through oral glucose challenges and isoglycemic intravenous glucose infusions. Importantly, this augmented succinate

[es] La disfunción de las células β pancreáticas constituye una característica fundamental de la diabetes tipo 2 (DT2) y descubrir nuevos reguladores de la secreción de insulina es esencial. El succinato, un sustrato del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, ha emergido como un metabolito de señalización, especialmente cuando activa su receptor SUCNR1. En esta tesis doctoral, demostramos que SUCNR1 se expresa prominentemente en las células β y su expresión está aumentada en estados hiperglucémicos, incluyendo en islotes humanos durante la obesidad y la DT2. Las células β son capaces de percibir el succinato extracelular en estados de alta glucosa, potenciando así la secreción de insulina a través de un mecanismo dependiente de SUCNR1, Gq y PKC. Asimismo, examinamos ratones transgénicos con una deficiencia de Sucnr1 específica en las células β, observando un deterioro de la tolerancia a la glucosa y una deficiencia en la secreción de insulina en estos. Sin embargo, las alteraciones se produjeron independientemente de cualquier cambio en la masa de células β o a la sensibilidad a la insulina, destacando la naturaleza esencial de SUCNR1 en el mantenimiento de la secreción de insulina frente a la resistencia a la insulina inducida por la dieta. Además, investigamos individuos con prediabetes e hiperinsulinemia, los cuales mostraron una respuesta aumentada al succinato durante administraciones de glucosa oral e infusiones intravenosas de glucosa. Esta respuesta se asoció positivamente con la potenciación de la secreción de insulina durante la administración intravenosa de glucosa. Colectivamente, estos datos demuestran que el eje succinato-SUCNR1 es necesario para la preservación de la secreción de insulina en hiperglucemia y que este eje está parcialmente regulado por las células β de manera autocrina. Estos datos confirman una nueva vía de amplificación para la secreción de insulina, que es particularmente relevante durante la hiperinsulinemia de las personas con prediabetes.