[ca] La urticària crònica espontània (UCE) és una malaltia inflamatòria cutània que es caracteritza per l'aparició de faves pruriginoses i/o angioedema sense causa aparent durant 6 setmanes o més. El picor pot arribar a ser intens, interferir en les activitats diàries i donar lloc a un impacte significatiu en la qualitat de vida dels pacients que la pateixen. L'angioedema, per la seva banda, pot arribar a canviar la fisonomia del malalt quan afecta, per exemple, als llavis o a les parpelles. A més a més, el patró d'aparició espontània i el fet que el pacient no pugui detectar una causa o motiu pel qual està patint aquests signes i símptomes produeix incertesa i angoixa. La UCE és una malaltia heterogènia amb diferents graus d'intensitat clínica, duració i resposta al tractament. Els pacients poden presentar tant brots recurrents de lesions al llarg de tota la vida, com un únic episodi d'UCE amb un número de lesions i una simptomatologia pruriginosa molt variables. Així mateix, alguns pacients responen de forma ràpida i completa a dosis estàndard d'antihistamínics i el procés sol resoldre's en pocs mesos, mentre que altres presenten una malaltia refractària a múltiples tractaments i que pot persistir durant molts anys. Malgrat aquesta gran variabilitat observada a la pràctica clínica diària, no s'han definit de forma precisa els diferents perfils fenotípics de la urticària crònica i existeix un important desconeixement dels mecanismes patogènics i moleculars implicats en aquesta gran variabilitat clínica, evolutiva i de resposta terapèutica. L'objectiu d'aquest treball de tesi és caracteritzar la urticària crònica des del punt de vista fenotípic i de genotipat. En el primer article hem estudiat la signatura genètica dels pacients amb urticària crònica espontània greu refractaris al tractament amb antihistamínics. Hem pogut observar com la pell de pacients amb UCE sense lesions urticariformes clínicament visibles expressa gens relacionats amb l'homeòstasi epidèrmica i la reparació dèrmica. En el mateix sentit, la pell lesional mostra una sobreexpressió molt important de múltiples gens relacionats amb diverses funcions biològiques com la diferenciació epidèrmica, la inflamació, la senyalització intracel·lular i la coagulació. Observem un gradient uniforme quant a la sobreexpressió o expressió disminuïda de gens des de la pell de controls sans fins a la fava, passant per la pell no lesional dels pacients amb urticària crònica. L'objectiu de la segona part d'aquest treball de tesi ha estat identificar factors pronòstics, pel que fa al curs de la malaltia i resposta a tractaments, en pacients amb urticària crònica espontània. Hem observat que els factors de mal pronòstic, quant a duració o activitat de la malaltia són: (1) la presència de múltiples episodis d'urticària crònica, (2) el debut tardà, (3) la presència d'una urticària crònica induïble (UCInd) associada i (4) la presència d'autoreactivitat sèrica. D'altra banda, els pacients amb una UCInd associada, necessiten tractament antihistamínic durant més temps i a dosis més altes que aquells que presenten una urticària crònica espontània pura. En relació amb la resposta al tractament, l'únic factor capaç de predir la refractarietat a antihistamínics és el valor de l'escala d'activitat Urticaria Activity Score dels 7 dies previs (UAS7) realitzada al moment del diagnòstic de la malaltia. Arrel d'aquestes observacions inicials hem pogut definir 5 fenotips diferents: (1) urticària crònica espontània pura, (2) urticària crònica espontània amb urticària crònica induïble associada, (3) urticària crònica espontània recurrent, (4) urticària crònica espontània de debut tardà i (5) urticària crònica espontània amb presència d'autoreactivitat sèrica.

[en] Chronic spontaneous urticaria (CSU) is an inflammatory skin condition characterized by the appearance of itchy wheals and/or angioedema for longer than six weeks. CSU may cause a significant impact in the quality of life of the patients. Itching can become intense and interfere with daily activities, causing sleep disturbances and leading to irritability, anxiety and depression. Angioedema can change the physical appearance of the patients when it affects the lips or the eyelids. On the other hand, the non-predictable behaviour and evolution of the disease produces uncertainty and distress. CSU is a heterogeneous disease with variable clinical intensity, duration and response to treatment. Patients may have recurrent episodes of CSU along their lifetime or just a single episode with varying number of lesions. Some patients show a fast response to licensed doses of H1-antihistamines, with a resolution of the disease in a few months, whereas others may present a refractory disease resistant to multiple treatments that may persist for many years. Despite this variability, the different clinical phenotypic profiles of chronic urticaria have not been precisely defined. Additionally, there is a significant lack of understanding of the pathogenic and molecular mechanisms involved in this variable clinical evolution and therapeutic response. The objective of the present research project is to identify the different possible clinical phenotypes of the disease and to elucidate the genetic expression profiles present in patients with chronic urticaria. The first study focuses on the analysis of the genetic signature of patients with severe CSU refractory to antihistamine treatment. Lesional skin exhibited a significant overexpression of multiple genes related to different biological functions, such as epidermal differentiation, inflammation, intracellular signal function, transcriptional factors cell cycle differentiation or coagulation. Overexpression of multiple genes related to epidermal homeostasis and dermal repair was also detected in clinically not involved skin. A differential genetic expression throughout the process of wheal development was detected. The second study attempts to identify prognostic factors in patients with CSU that can predict the evolution of the disease and response to standard treatments. Factors associated with a worse prognosis of CSU included: (1) multiple episodes of CSU, (2) late-onset CSU, (3) CSU with a concomitant chronic inducible urticaria (CIndU) and (4) functional serum autoreactivity. After 5 years of evolution, patients with CSU+CIndU required more frequently therapy and higher doses of 2nd generation H1-antihistamines. Baseline CSU activity (UAS7) was the only factor found to be predictive for refractoriness to H1-antihistamines treatment. We have been able to identify 5 different chronic urticaria phenotypes including: (1) isolated CSU, (2) CSU with concomitant CIndU, (3) recurrent CSU, (4) late-onset CSU and (5) CSU with presence of serum autoreactivity.