[en] GIST relies on KIT/PDGFRA signaling for tumor growth and proliferation, and therapeutic targeting of these kinases with first-line imatinib or related tyrosine kinases inhibitors (TKI) significantly improves GIST patients' outcomes. However, most patients eventually progress to these therapies due to the polyclonal expansion of subpopulations containing secondary resistance mutations in KIT. Therefore, the development of novel therapeutic strategies in TKI-resistant GIST is an unmet clinical need. PI3K/mTOR signaling pathway is critical in GIST biology throughout the entire course of the disease, including TKI-resistant GIST. Nevertheless, therapeutic inhibition of the PI3K/mTOR pathway in GIST has only shown modest clinical benefit. Therefore, we hypothesize that an unbiased assessment of the cellular adaptations to the therapeutic inhibition of the PI3K/mTOR pathway in GIST will pinpoint vulnerabilities that can be exploited therapeutically. To this end, we used three clinically representative models of GIST, two imatinib-sensitive and one imatinib-resistant. In this thesis we first demonstrated that after the expected antiproliferative effect of PI3K/mTOR suppression decreases over time due to the activation of JAK/STAT pathway. We further dissected essential targets in the JAK/STAT pathway and uncovered transcriptomic and proteomic changes involving FGFR1-mediated activation of JAK/STAT pathway in response to PI3K/mTOR inhibition. Finally, we explored combination strategies to overcome this therapeutic adaptation to maximize the activity of PI3K/mTOR inhibition in GIST.

[es] Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se basa en la señalización de KIT/PDGFRA para el crecimiento y la proliferación tumoral, y el uso de terapias dirigidas como tratamiento de primera línea contra estas cinasas como imatinib o los inhibidores de tirosina cinasas (TKI) relacionados, mejora significativamente los resultados de los pacientes con GIST. Sin embargo, la mayoría de los pacientes eventualmente progresan a estas terapias debido a la expansión policlonal de subpoblaciones que contienen mutaciones de resistencia secundaria en KIT. Por lo tanto, existe una necesidad clínica no cubierta para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en los GIST resistentes a TKI. La vía de señalización de PI3K/mTOR es fundamental en la biología de los GIST durante todo el curso de la enfermedad, incluidos los GIST resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa. Sin embargo, la inhibición terapéutica de la vía PI3K/mTOR en GIST solo ha demostrado un modesto beneficio clínico. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que una evaluación imparcial de las adaptaciones celulares a la inhibición terapéutica de la vía PI3K/mTOR en GIST podría identificar vulnerabilidades que puedan ser explotadas terapéuticamente. Para ello, utilizamos tres modelos clínicamente representativos de GIST, dos sensibles a imatinib y uno resistente a imatinib. En esta tesis, primero demostramos que después del efecto antiproliferativo esperado de PI3K/mTOR, la supresión disminuye con el tiempo debido a la activación de la vía JAK/STAT. Además, identificamos dianas esenciales en la vía JAK/STAT y descubrimos cambios transcriptómicos y proteómicos relacionados con la activación de la vía JAK/STAT mediada por FGFR1 en respuesta a la inhibición de PI3K/mTOR. Finalmente, exploramos estrategias de combinación para superar esta adaptación terapéutica y maximizar la actividad de inhibición de la vía de PI3K/mTOR en GIST.