[ca] La malaltia d'Alzheimer (MA) s'està convertint ràpidament en una de les malalties més letals, cares i feixugues d'aquest segle, representant fins al 60-70% dels casos de demència. Durant molts anys, s'han dissenyat múltiples fàrmacs, desenvolupats per tractar aquesta patologia assumint que el pèptid β-amiloide (Aβ) desencadena la malaltia. Tanmateix, aquest enfocament no ha donat teràpies que curin o produeixin millores significatives. En aquest sentit, seria necessària una visió més àmplia que consideri mecanismes alternatius que desendadenin la MA. Diferents tipus de demència, inclosa la MA, estan relacionades amb diversos factors de risc, com ara alteracions vasculars patològiques (diabetis, aterosclerosi, hipertensió maligna...) i alteracions en la microcirculació cerebral (com ara funcions defectuoses de la barrera hematoencefàlica i la seva disrupció). Aquesta relació evidencia una comunicació intercel·lular entre el sistema cerebrovascular i les neurones, que està mitjançada principalment per múltiples molècules missatgeres conegudes com angioneurines. Per estudiar aquesta interrelació i el paper d'aquests factors de senyalització, vam decidir centrar-nos en la unitat neurovascular (NVU) i vam establir un nou sistema in vitro constituït per cèl·lules endotelials microvasculars, neurones i astròcits. Hem aprofitat la línia de cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals humanes (hCMEC/D3) que expressa la forma humana de l'amino oxidasa sensible a la semicarbazida, també coneguda com a proteïna d'adhesió vascular-1 (hSSAO/VAP-1) com a model d'alteració vascular en la MA. Es va descriure que hSSAO/VAP-1 augmentava al plasma i al teixit cerebrovascular dels pacients amb MA. Analitzant la secreció d'angioneurines endotelials en aquestes cèl·lules, vam observar que l'expressió hSSAO/VAP-1 induïa, independentment de la seva activitat, una disminució significativa dels seus nivells d'alliberament del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). Avaluant l'impacte d'aquesta reducció de BDNF a les neurones, vam trobar que, el co-cultiu amb cèl·lules endotelials hSSAO/VAP-1 en un context que imitava la presència patològica d'Aβ va induir una disminució dels nivells de proteïnes sinàptiques PSD95 i GluA1. A més, vam determinar la rellevància de tenir els nivells adequats de la secreció de BDNF endotelial per al manteniment de la xarxa neuronal. En resum, els nostres resultats van revelar per primera vegada que l'enzim hSSAO/VAP-1 altera la secreció de BDNF endotelial i que aquesta neurotrofina és un mediador crític entre les cèl·lules endotelials i les neurones dins del nostre sistema in vitro de NVU. De fet, els nostres resultats suggereixen que hSSAO/VAP-1 indueix una sensibilització, a causa de la reducció en la secreció de BDNF endotelial, en les neurones co-cultivades davant un estímul aversiu com l'Aβ. D'una banda, el BDNF és un factor clau implicat en la patologia de la MA, ja que la seva disminució s'ha associat amb les principals característiques patològiques de la malaltia. D'altra banda, la hSSAO/VAP-1 s'incrementa en diverses patologies vasculars sistèmiques, també considerades factors de risc per a la MA. Per tant, tot i que calen més experiments, suggerim que dissenyar una potencial estratègia terapèutica basada en BDNF i/o la disminució de l'expressió hSSAO/VAP-1 pot resultar extremadament útil.

[en] Alzheimer's disease (AD) is rapidly becoming one of the most lethal, expensive and burdening diseases of this century representing up to 60 - 70 % of dementia cases. During many years, multiple drugs developed to treat this pathology have been designed assuming that amyloid β-peptide (Aβ) drives the disease. However, this approach has not yielded therapeutics that cure or produce significant improvements. In this regard, a broader outlook considering alternative mechanisms driving AD may be required. Different kinds of dementia, including AD, are related with several risk factors such as pathological vascular alterations (i.e. diabetes, atherosclerosis and malignant hypertension) and disturbances in brain microcirculation (i.e. defective blood-brain barrier functions and breakdown). This relationship evidences an intercellular communication between the cerebrovasculature and neurons, which is mainly mediated by multiple messenger molecules known as angioneurins. To study this interrelation and the role of these signaling factors, we decided to focus on the neurovascular unit (NVU) and we established a new in vitro system constituted by microvascular endothelial cells, neurons and astrocytes. We took advantage of the human cerebral microvascular endothelial cell line (hCMEC/D3) expressing the human semicarbazide-sensitive amine oxidase, also known as vascular adhesion protein-1 (hSSAO/VAP-1) as a model of vascular alteration in AD. hSSAO/VAP-1 was described to be increased in plasma and cerebrovascular tissue from AD patients. Analyzing endothelial-secreted angioneurins in these cells we observed that hSSAO/VAP-1 expression induced an activity-independent significant decrease in its brain-derived neurotrophic factor (BDNF) releasing levels. Assessing the impact of such BDNF reduction on neurons we found that, co-culturing with hSSAO/VAP-1 endothelial cells in a context mimicking Aβ pathological presence induced a decrease of PSD95 and GluA1 synaptic protein levels. Moreover, we determined the relevance of having the appropriate endothelial-secreted BDNF levels for neuronal network maintenance. In summary, our results revealed for the first time that hSSAO/VAP-1 enzyme alters endothelial BDNF secretion and that this neurotrophin is a critical mediator between endothelial cells and neurons within our NVU in vitro system. In fact our results suggest that hSSAO/VAP-1 induces a sensitization, due to endothelial-secreted BDNF reduction, of co-cultured neurons to face an aversive stimulus such as Aβ. On one hand, BDNF is a key factor involved in AD pathology as its depletion has been associated with the main pathological hallmarks of the disease. On the other hand, the hSSAO/VAP-1 is increased in several systemic vascular pathologies, also considered risk factors for AD. Therefore, although more experiments are required, we suggest that designing a potential therapeutic strategy based on BDNF and/or decreasing the hSSAO/VAP-1 expression may result extremely powerful.