[en] Background & Aims: Chronic infection by hepatitis C virus (HCV) is a well-known cause of morbi-mortality, by causing liver cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma (HCC). First treatments aimed to eradicate HCV were interferon (IFN) based regimes, generally associated to ribavirin; these were poorly tolerated and thus were used only in very fit patients. Later, direct-acting antivirals (DAA) replaced IFN based regimes and provided a very high rate of HCV eradication with good tolerability, allowing a wide use in all types of patients. In routine care, after treatment patients are generally discharged and often lost to follow-up. Whether they may experience cancer later on is unknown, and some concerns on increased cancer risk after treatment despite virus eradication have been raised. An observational retrospective study was designed with the aim to compare the incidence of cancer between patients receiving antiviral treatment for HCV infection and matched controls. Methods: We carried out a population-based study using real-world data sources of linked healthcare registries from the Catalan Health System (ICS), including patients treated for HCV infection between 2012 and 2016 with either interferon, usually combined with ribavirin, (IFN), IFN followed later on by DAA (IFN-DAA), or with DAA only (DAA), and their matched controls. Since treatments were not concurrent in time, but used at different times and in different types of patients, propensity score matching (PSM) of HCV patients with concurrent comparable controls was carried out for each group (IFN, IFN-DAA and DAA). Poisson regression models were used to determine the annual cancer incidence and the rate ratios (RR) between HCV-treated patients and controls. Hazard ratios (HR) from Cox proportional hazard models were estimated. To account for potential information and selection biases, a number of sensitivity and subgroup analyses were carried out. Results: Estimated cancer incidences per 100,000 person-years (95% confidence intervals [CI]) were 596.1 (482.5-671.4) cases for IFN, 1255.3 (947.9-1662.2) cases for IFN-DAA, and 1552.0 (95% CI 1380.1-1745.3) for DAA. A modestly increased cancer risk as compared to matched controls was found for IFN- DAA (RR 1.77, 95% CI 1.27-2.46) and for DAA (RR 1.90, 95% CI 1.66-2.19), but not for IFN (RR 1.11, 95% CI 0.92-1.32). In DAA-treated patients, the cancer risk was increased mostly in the subgroup of patients with cirrhosis, and attributable to HCC. Discussion: A slight increase in the incidence of cancer has been observed in patients treated for HCV infection shortly after completion of their treatments. The study was observational and used data already available in administrative and clinical databases, so that there is limited information available for thorough adjustments allowing to control for potential biases. Thus, we cannot confirm whether the observed increase is related or not to the pharmacological effect of the antiviral agents, since treatments were not used simultaneously nor in the same types of patients, and results cannot be completely adjusted for indication biases, so that residual confounding may be still substantial. However, an increased cancer rate has yet been observed in patients once cured of their HCV infection, thus suggesting that after treatment completion they should not be discharged and lost to follow-up, but should undergo systematic follow-up screening for oncological diseases instead. Conclusions: In general, treated HCV patients showed a slight increase in overall cancer incidence than matched controls without HCV infection and the risk was notably higher for HCC. Whether this increased risk is related to HCV infection, pharmacological treatment or any unidentified confounder requires further research, but in all cases continued monitoring after DAA treatment for early detection of cancer seems advisable, especially in cirrhotic patients.

[es] Antecedentes y objetivos: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) provoca cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (CHC). Los primeros tratamientos destinados a erradicar el VHC utilizaban interferón, a menudo con ribavirina (IFN); eran mal tolerados y reservados a pacientes en buenas condiciones físicas. Los antivirales de acción directa (DAA) sustituyeron al IFN aportando una tasa elevada de erradicación del VHC y buena tolerabilidad, empleándose en todo tipo de pacientes. En la práctica clínica, al terminar el tratamiento los pacientes suelen recibir el alta, y se pierde su seguimiento. Se desconoce si pueden sufrir cáncer después del tratamiento, planteando dudas sobre un posible aumento del riesgo de cáncer. Se ha diseñado un estudio observacional retrospectivo con el objetivo de comparar la incidencia de cáncer entre pacientes que reciben tratamiento antiviral por infección por VHC, y controles emparejados. Métodos: Se ha realizado un estudio poblacional utilizando datos de registros sanitarios del Servei Català de la Salut (ICS), incluyendo pacientes con VHC tratados entre 2012 y 2016 con IFN, IFN y después DAA (IFN-DAA), o sólo con DAA (DAA), y sujetos de control emparejados. Se emplearon puntuación de propensión para la selección y emparejamiento de los controles (PSM) de cada grupo de tratamiento (IFN, IFN-DAA y DAA) pues los tratamientos no eran contemporáneos ni indicados en el mismo tipo de pacientes. Se utilizaron modelos de regresión de Poisson para determinar la incidencia anual del cáncer y las razones de tasas (riesgos relativos, RR) entre pacientes tratados para la infección por VHC y controles. Se estimaron las razones de riesgo (HR) con modelos de riesgo proporcional de Cox. Para tener en cuenta los posibles sesgos de información y selección, se realizaron varios análisis de sensibilidad y subgrupos. Resultados: La incidencia estimada de cáncer por 100.000 personas-año (IC 95%) fue de 596,1 (482,5-671,4) para IFN, 1255,3 (947,9-1662,2) para IFN- DAA, y 1552,0 (1380,1-1745,3) para DAA. Los riesgos relativos (IC 95%) de cáncer fueron discretamente mayores que en los controles para IFN-DAA (RR 1,77 (1,27-2,46)) y para DAA (RR 1,90 (1,66-2) ,19)), pero no para IFN (RR 1,11, (0,92-1,32)). En pacientes tratados con DAA, el riesgo de cáncer aumentó sobre todo en el subgrupo de pacientes con cirrosis, atribuible sobre todo a CHC. Discusión: Se ha observado un discreto aumento de la incidencia de cáncer en pacientes tratados por infección por el VHC después de finalizar sus tratamientos. El estudio utilizó los datos disponibles en las bases de datos de salud, por lo que la información disponible para ajustes exhaustivos de sesgos era limitada. Así, no puede concluirse si el aumento observado está relacionado o no con el efecto farmacológico de los antivirales, pues los tratamientos no se utilizaron simultáneamente ni en los mismos tipos de pacientes, no se puede ajustar completamente por sesgos de indicación, y la confusión residual puede ser substancial. Sin embargo, cabe destacar el aumento de la tasa de cáncer en pacientes una vez eliminada su infección por el VHC, por lo que no parece aconsejable perder su seguimiento al finalizar el tratamiento antiviral, sino que sería recomendable un seguimiento sistemático para la detección precoz de cánceres. Conclusiones: En general, los pacientes tratados con VHC mostraron un ligero aumento de la incidencia global del cáncer respecto a los controles emparejados sin infección por VHC, más evidente para CHC. El diseño empleado no permite concluir si este riesgo está relacionado con la infección por el VHC, el tratamiento farmacológico u otros factores de confusión, pero en cualquier caso parece aconsejable indicar un seguimiento de los pacientes después del tratamiento con DAA para una detección precoz del cáncer, especialmente en pacientes cirróticos.