[en] 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), commonly known as "ecstasy", is currently a highly consumed drug with liability to produce addiction in some individuals. MDMA induces unique psychoactive effects that clearly distinguish it from hallucinogenic or psychostimulant drugs. MDMA mainly enhances the activity of both the serotonergic and the dopaminergic system in the esolimbic brain reward pathways. However, the neurobiological mechanisms underlying its possible addictive properties are still not fully understood. In the present work, we have contributed to this subject by establishing that the serotonin 5-HT2A receptor, in contrast to what has been observed for other drugs of abuse, is critical for MDMA-induced reinforcement. Moreover, the pharmacological blockade of this receptor can prevent cue-induced relapse. This effect is possibly mediated by its excitatory control over basal and MDMA-induced increase in midbrain dopamine, as supported by our microdialysis data. Furthermore, we have also shown that MDMA can act as an interoceptive cue to induce relapse to cocaine-seeking behaviour. Additionally, we demonstrated differential changes at the level of the dopaminergic brain reward pathway and gene expression changes in different brain areas, following self-administeredMDMAin comparison to passive administration. These results underpin the impact of a learning component in the rewarding/reinforcing properties of MDMA, and provide new evidence for the serotonergic involvement in MDMA-seeking behavior and relapse.

[es] 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), popularmente conocida como "éxtasis", es una droga susceptible de producir adicción en algunos individuos. Actualmente es consumida principalmente por adolescentes y jóvenes. Los particulares efectos psicoactivos inducidos por la MDMA, permiten distinguirlo de manera clara de otros psicoestimulantes o compuestos alucinógenos. Esta droga actúa principalmente activando el sistema dopaminérgico y serotonérgico en los circuitos neurales de placer. Sin embargo, los mecanismos neurobiológicos implicados en las propiedades adictivas de esta droga no han sido aún esclarecidos. El trabajo presentado en esta Tesis Doctoral ha puesto de manifiesto algunos aspectos claves de estos procesos que eran desconocidos hasta el momento. Hemos encontrado que el receptor de serotonina 5-HT 2A participa de forma critica en las propiedades reforzantes de la MDMA, contrario a lo observado en el caso de otros psicoestimulantes. Además, el bloqueo farmacológico de este receptor puede prevenir la reinstauración de la búsqueda de la MDMA, desencadenada por un estímulo o clave previamente asociado a su consumo. Estos efectos pueden ser debidos al bloqueo del control excitatorio que normalmente ejercen estos receptores sobre los niveles de dopamina en estructuras mesolímbicas, como ha sido revelado en nuestros estudios de microdiálisis. Hemos demostrado también que la MDMA puede actuar como clave interoceptiva y desencadenar la recaída a la búsqueda y consumo de cocaína. Adicionalmente, nuestros estudios han mostrado que tanto la activación del sistema dopaminérgico mesolímbico, como los cambios en la expresión génica en diferentes ´areas cerebrales que ocurren tras la administración de la MDMA, dependen de si el sujeto participa de manera activa en el consumo de esta droga, o si por el contrario la recibe de forma pasiva. En conclusión, este trabajo resalta la importancia de los procesos de aprendizaje y memoria sobre las propiedades reforzantes/recompensantes de la MDMA. Además, nuestras investigaciones aportan nuevas evidencias en relación a la participación del sistema serotonérgico en la búsqueda y recaída al consumo de esta droga.