[en] Spinocerebellar ataxias (SCAs) consist of a heterogeneous group of inherited movement disorders clinically characterised by progressive ataxia variably associated with additional neurological signs such as pyramidal or extrapyramidal signs, ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy, dementia or seizures. This clinical heterogeneity is explained by its genetic heterogeneity, with more than 53 loci and 40 genes identified and associated to date. In this thesis, a cohort of 308 ataxia patients were studied, finding causative genetic variants in 82 index cases (26.6%), 45 of them previously not described. During the course of this thesis our group identified a novel SCA37 ataxia subtype and localised its genetic defect to chromosome 1p32. The present study identifies the unstable intronic ATTTC repeat mutation within the 5′-non-coding regulatory region of the Disabled 1 gene (DAB1), as the causative genetic defect of SCA37. Moreover, it describes the clinical-genetic correlation and the first neuropathological findings in SCA37 which reveal that the disease is caused by dysregulation of cerebellar DAB1 expression with severe loss of Purkinje cells in the cerebellar cortex, and the presence of ubiquitinated perisomatic granules immunostained for DAB1. Importantly, the ATTTC repeat induced DAB1 RNA switch resulting in the upregulation of reelin-DAB1 and PI3K/AKT signalling in the SCA37 cerebellum. Last but not least, whole-genome linkage and exome studies were performed in a family from Menorca with seven affected individuals variably presenting with ataxia, nystagmus, dysarthria, polyneuropathy and pyramidal signs with an autosomal dominant inheritance. Variable age at onset ranged from 15 to 50 years. MRI revealed cerebellar atrophy with cerebral demyelination, and neurophysiological studies showed moderate axonal sensory polyneuropathy with abnormal sympathetic skin response predominantly in the lower limbs. The c.1877C>T (p.Ser626Leu) variant in the SAMD9L gene was identified as the disease causative genetic defect. The study also demonstrated the mitochondrial location of human SAMD9L protein, with its levels decreased in patients' fibroblasts and evidenced mitochondrial and lysosomal deficits in this novel ataxia subtype. In addition, overexpression of the human mutated SAMD9L mRNA revealed impaired mobility and vestibular/sensory functions in zebrafish embryos. In conclusion, this study identifies the genetic deficits in 26.6% of our ataxia cases, demonstrates the unstable ATTTC repeat mutation within the DAB1 gene as the underlying genetic cause providing evidence of reelin-DAB1 signalling dysregulation in the spinocerebellar ataxia type 37, and describes a novel spinocerebellar ataxia subtype caused by SAMD9L mutation, which triggers mitochondrial and lysosomal dysregulation, pointing to the role of SAMD9L in neurological motor and sensory functions. As a result of this thesis novel insights into the clinical, genetic and physiopathological mechanisms underlying neurodegeneration in spinocerebellar ataxias are identified providing new candidate targets for treatment.

[es] Las ataxias espinocerebelosas (SCAs) consisten en un grupo heterogéneo de trastornos del movimiento hereditarios caracterizados clínicamente por ataxia progresiva asociada de forma variable con otros signos neurológicos adicionales como signos piramidales o extrapiramidales, oftalmoplejía, retinosis pigmentaria, demencia o convulsiones. La heterogeneidad clínica se explica por la heterogeneidad genética, con más de 53 loci y 40 genes identificados asociados hasta la fecha. En esta tesis se ha estudiado una cohorte de 308 pacientes con ataxia, identificando variantes genéticas causativas en 82 casos índice (26,6%), 45 de ellas no descritas previamente. Durante el curso de esta tesis, nuestro grupo identificó un nuevo subtipo de ataxia, SCA37, y localizó su defecto genético en el cromosoma 1p32. En el presente estudio se ha identificado la mutación intrónica repetitiva e inestable ATTTC dentro de la región reguladora 5' no codificante del gen Disabled 1 (DAB1) como el defecto genético causante de SCA37. Además, se describe la correlación clínico-genética y los primeros hallazgos neuropatológicos en SCA37 que indican que la enfermedad está causada por la desregulación de la expresión de DAB1 en el cerebelo con pérdida severa de células de Purkinje en la corteza cerebelosa y la presencia de gránulos perisomáticos ubiquitinados e inmunoteñidos para DAB1. Es importante destacar que la repetición ATTTC desregula la expresión del ARN de DAB1 resultando en la sobreexpresión de la ruta de señalización mediada por reelina-DAB1 y PI3K/AKT en el cerebelo SCA37. Por último, pero no menos importante, se han realizado estudios de ligamiento del genoma completo y secuenciación del exoma en una familia de Menorca con siete individuos afectos que presentaban ataxia, nistagmo, disartria, polineuropatía y signos piramidales de forma variable y con una herencia autosómica dominante. La edad de inicio de la enfermedad oscila entre los 15 y 50 años. Las resonancias magnéticas revelaron atrofia cerebelosa con desmielinización cerebral, y los estudios neurofisiológicos mostraron polineuropatía sensitiva axonal moderada con respuesta cutánea simpática anormal predominantemente en las extremidades inferiores. Se identificó la variante c.1877C> T (p.Ser626Leu) en el gen SAMD9L como el defecto genético causante de la enfermedad. El estudio también demuestra la localización mitocondrial de la proteína SAMD9L humana, con niveles disminuidos en fibroblastos de los pacientes, así como deficiencias mitocondriales y lisosomales en este nuevo subtipo de ataxia. Además, la sobreexpresión del ARNm de SAMD9L mutado humano demuestra deterioro de la movilidad y afectación vestibular/sensorial en los embriones del pez cebra. En conclusión, este estudio ha identificado los déficits genéticos en el 26,6% de nuestros casos de ataxia, demuestra la mutación intrónica repetitiva e inestable ATTTC dentro del gen DAB1 como la causa genética subyacente proporcionando evidencia de la desregulación de la señalización mediada por reelina-DAB1 en la ataxia espinocerebelosa tipo 37, y describe un nuevo subtipo de ataxia espinocerebelosa causada por la mutación SAMD9L, que desencadena una desregulación mitocondrial y lisosomal, apuntando al papel de SAMD9L en las funciones neurológicas motoras y sensoriales. Como resultado de esta tesis, se aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos clínicos, genéticos y fisiopatológicos subyacentes a la neurodegeneración en las ataxias espinocerebelosas, y se identifican nuevas dianas terapéuticas candidatas para el tratamiento.