[ca] La infecció pel VIH-1 es caracteritza per una dràstica davallada en el recompte de cèl·lules T CD4+ que condueix a un estat d'immunodeficiència de l'individu, afavorint l'aparició de manifestacions definitòries de sida com són les infeccions oportunistes. Tot i això, la dinàmica de la pèrdua de cèl·lules T CD4+ no és igual en tots els pacients. En un extrem, hi podem trobar individus en els quals la pèrdua de cèl·lules T CD4+ és accentuadament ràpida, de manera que presenten recomptes de cèl·lules T CD4+ inferiors a les 350 cèl·lules/μl en menys de 3 anys (pacients ràpid progressors, RP). A l'altre extrem hi trobem un grup molt reduït d'individus que mantenen els recomptes de cèl·lules T CD4+ elevats (>400 cèl·lules/μl) i constants tot i presentar una replicació vírica activa a nivells elevats (pacients virèmics no progressors, VNP). La glicoproteïna de l'embolcall víric (Env) representa un dels principals determinants virològics de la citopaticitat del VIH-1, afectant tant les cèl·lules infectades com les no infectades a través de diversos mecanismes directes i indirectes. Per una banda, la unió de gp120 a la molècula CD4 (receptor víric) i a les molècules CXCR4 o CCR5 (coreceptors vírics i determinants del tropisme) així com la capacitat fusogènica de gp41 contribueixen de manera directa a la destrucció de cèl·lules T CD4. Per altra banda, la capacitat de gp41 (a través de l'epítop 3S) d'induir l'expressió a la superfície de les cèl·lules T CD4 del lligand NKp44L contribueix de manera indirecta en la seva destrucció, ja que l'expressió del lligand les sensibilitza per ser destruïdes mitjançant cèl·lules NK activades. Els objectius d'aquesta tesi són, per una banda, el desenvolupament d'un model in vitro per a l'estudi del tropisme i la capacitat fusogènica de l'Env així com la seva relació amb la destrucció de cèl·lules T CD4 per apoptosi i autofàgia i, per altra banda, avaluar la contribució relativa dels diferents mecanismes citopàtics descrits anteriorment en la destrucció de cèl·lules T CD4 in vivo caracteritzant Env aïllades de pacients RP i VNP. En aquest cas, també s'ha avaluat el paper de la resposta humoral anti-Env en els dos grups de pacients.

[es] La infección por VIH-1 se caracteriza por una drástica caída en el recuento de células T CD4+ que conduce a un estado de inmunodeficiencia del individuo, favoreciendo la aparición de eventos definitorios de sida como son las infecciones oportunistas. Aun así, la dinámica de pérdida de células T CD4+ no es idéntica en todos los pacientes. En un extremo podemos encontrar individuos que presentan una pérdida de células T CD4+ acentuadamente rápida, de modo que, después de la seroconversión, sus recuentos de células T CD4+ llegan a valores inferiores a las 350 células/μl en un período de tiempo inferior a los 3 años (pacientes rápido progresores, RP). En el otro extremo, encontramos un grupo muy reducido de individuos que mantienen los recuentos de células T CD4+ elevados (>400 células/μl) y constantes aunque presentan una replicación viral activa y elevada (pacientes virémicos no progresores, VNP). La glicoproteína de la envuelta viral (Env) representa uno de los principales determinantes virológicos de la citopaticidad del VIH-1, afectando tanto las células infectadas como las no infectadas a través de distintos mecanismos directos e indirectos. Por un lado, la unión de gp120 a la molécula CD4 (receptor viral) y a las moléculas CXCR4 o CCR5 (coreceptores virales y determinantes del tropismo) así como la capacidad fusogénica de gp41 contribuyen directamente a la destrucción de células T CD4+. Por otro lado, la capacidad de gp41 (a través del epítopo 3S) de inducir la expresión en la superficie de las células T CD4+ del ligando NKp44L contribuye indirectamente en su destrucción, ya que la expresión del ligando provoca que las células T CD4+ sean susceptibles de ser destruidas mediante células NK activadas. Los objetivos de esta tesis fueron, por un lado, desarrollar un modelo in vitro para el estudio del tropismo y la capacidad fusogénica de la Env así como su relación con la destrucción de células T CD4 por apoptosis y autofagia y, por otro lado, determinar la contribución relativa de los distintos mecanismos citopáticos descritos anteriormente en la destrucción de células T CD4 in vivo caracterizando Env aisladas de pacientes RP y VNP. Adicionalmente, también se planteó el estudio de la respuesta humoral anti-Env en los pacientes RP y VNP.