[en] One of the challenges of systems and synthetic biology is to improve the predictability of mathematical models of intracellular processes that occur in the presence of high molecular noise. The proposed Partial Integro-Differential (PIDE) model for gene regulatory networks was an important step towards this challenge, as it allows to simulate the dynamics of stochastic gene regulatory networks in an efficient manner, paving the way to further developments in the direction of automated design and parameter estimation of biosystems. The main objective of this thesis is to provide effective methods for the parameter estimation and automated design of biosystems in the context of molecular noise, to advance both model identification and biocircuit design for applications in systems and synthetic biology. To achieve this general objective, three specific problems have been addressed. First, available algorithms for stochastic simulation of biochemical reaction networks, including the recent PIDE models for the simulation of stochastic gene regulatory networks, have been improved and paralellized for GPUs in order to achieve further speed up. Second, the problem of parameter estimation in stochastic biomolecular neworks have been formulated and solved by combining these improved simulation methods with efficient optimization solvers. Third, the problem of automated design of stochastic gene circuits has been formulated as a Mixed Integer Nonlinear Programming optimization problem and solved by appropriate algorithms. In order to illustrate the methods, a number of proofs of concept relevant to systems and synthetic biology have been demonstrated.

[es] Uno de los desafíos de la biología de sistemas y sintética es mejorar la previsibilidad de los modelos matemáticos de procesos intracelulares que ocurren en presencia de grandes cantidades de ruido molecular. La propuesta del modelo de Ecuaciones en Derivadas Parciales Integro-Diferenciales (PIDE) para redes de regulación genética ha sido un paso importante abordar este desafío, permitiendo simular eficientemente las dinámicas de las redes de simulación genética estocásticas, allanando el camino para futuros desarrollos en el diseño automático y estimación de parámetros en biosistemas. El objetivo principal de esta tesis es proveer métodos efectivos para estimación de par´ametros y diseño automático de biosistemas en el contexto del ruido molecular, para avanzar tanto en la identificación de modelos como diseño de biocircuitos para aplicaciones en biología de sistemas y sintética. Para completar este objetivo general, se han abordado tres problemas específicos. Primero, algoritmos disponibles para la simulación estocástica de redes de reacciones bioquímicas, incluyendo el reciente modelo PIDE para la simulación de redes de regulación genéticas estocásticas, se ha mejorado y paralelizado en GPUs para acelerar los cálculos. Segundo, el problema de estimación de parámetros en redes biomoleculares estocásticas se ha formulado y resuelto mediante la combinación de estos métodos de simulación mejorados con implementaciones eficientes de algoritmos de optimización. Tercero, el problema de diseño automático de circuitos genéticos estocásticos se ha formulado como un problema de Programaci´on No Lineal Entera Mixta y resuelto con algoritmos adecuados. Para ilustrar los métodos, se han demostrado ciertas pruebas de concepto relevantes para la biología sintética y de sistemas.