[en] ENGLISH ABSTRACT: The human genome draft has associated a huge amount of data. Of these data we should note all related to intraspecific variability, in particular point mutations or SNPs ( single nucleotide polimorphisms ). These variability is responsible of monogenic diseases and also susceptibility to polygenic or complex diseases. A deep comprehension of relationship between pathology and point mutations should come from an understanding of the molecular impact of these point mutations to the structural environment. With this idea we constructed a database of pathological and neutral point mutations in human proteins. 23 different parameters were derived from the database, these parameters can be classified in three subjects, structural, evolutionary and physico-chemical properties. The comparative analysis between pathological and neutral mutations for each parameter shown a significant difference in certain parameters for the pathological versus the neutral ones. The second step was try to use these parameters all together in a strategy to predict pathological behavior for point mutations in proteins. To accomplish this idea we developed a neural network based procedure that raise better result than previously published works. We developed also a web server in order to let other people to use this prediction protocol. The server is called PMut and is accessible through http://mmb2.pcb.ub.es:8080/PMut. With the publication of mouse genome and other animal model genomes a new question arose. When is possible to use a human based procedures to predict pathological point mutations in proteins? In order to tackle this question we constructed a database analogous to the human based but in other species, basically, mouse. With the database we trained neural networks to predict non-human point mutations based in human point mutations. We shown is possible to predict non-human point mutations based on neural networks trained with human point mutations with acceptable numbers. Finally we studied the phenomena of CPDs ( compensated pathogenic deviations ). These CPDs are mutations that are pathological in human but appear as neutral in homologous proteins. It is said that mutations appear because the presence of compensatory mutations, but we show that other explanations can be possible. For example, the CPDs appear in positions that are more flexible to changes and also involve changes that are less damaging.

[es] La publicación del genoma humano lleva asociada la aparición de una gran cantidad de datos. Entre estos cabe destacar las relacionadas con la variabilidad intraespecífica, en particular las variaciones puntuales o SNPs ("Single Nucleotide Polimorphisms"). Esta variabilidad es la base de la transmisión de enfermedades monogénicas hereditarias, así como la susceptibilidad a padecer enfermedades poligénicas. Una comprensión profunda de la relación entre patología y mutaciones puntuales tiene que provenir de la comprensión del impacto a nivel molecular que tienen estas mutaciones. Con este objetivo se construyó una base de datos de mutaciones puntuales patológicas en proteínas humanas y se estableció un modelo de mutación neutra derivado del análisis de los alineamientos múltiples de secuencia. Con los dos grupos se hizo un análisis comparativo de las distribuciones de hasta 23 parámetros distintos que se agrupan tres bloques distintos, parámetros estructurales, evolutivos y basados en propiedades de los aminoácidos. La observación y el análisis de estas distribuciones muestra que hay un claro comportamiento diferencial de entre las mutaciones neutras y patológicas. A la vista de estos resultados, el siguiente paso fue probar estos parámetros para la anotación o predicción de mutaciones puntuales. Se usaron redes neuronales, con tal de combinar todos los parámetros usados en la caracterización de las mutaciones puntuales. Con la red más optimizada se consigue un acierto total del 87% y un enriquecimiento de la predicción sobre el azar del 73%. En comparación con los otros métodos se ve una mejora en las predicciones que es seguramente atribuible a la bondad en el comportamiento de las redes neuronales. Hacer accesible el uso de esta metodología mediante el diseño de un servidor web fue el siguiente paso a abordar en esta tesis. El servidor se llama PMut y es accesible vía Internet en la dirección http://mmb2.pcb.ub.es:8080/PMut. Posteriormente al proyecto Genoma humano se inició la secuenciación de otras especies, especialmente animales modelos. El estudio de cuan transferibles pueden ser las herramientas derivadas para la anotación de mutaciones puntuales humanas en la anotación de mutaciones en animales fue el siguiente paso abordado en la tesis. De esta manera se generó una base de datos de mutaciones patológicas en otras especies y se derivaron las neutras correspondientes. De estas mutaciones la mayoría corresponden a ratón. Como modelo humano se usó la base de datos de mutaciones puntuales humanas. Se procedió a hacer uso de las redes neuronales para poner a punto procedimientos de predicción. Se usaron los datos humanos para entrenar la red para predecir los datos de ratón y los resultados aunque son inferiores que en humanos son buenos, ya que obtenemos un acierto total del 86% y un enriquecimiento sobre el azar del 53%. La última pregunta que nos hemos formulado en esta tesis es: cuando una mutación que es patológica en una proteína humana ¿lo seguirá siendo en proteínas homólogas?. Esta cuestión aparece con más fuerza cuando analizamos los alineamientos múltiples de secuencia y el residuo que es patológico en humanos aparece como neutro en la misma posición en otras proteínas. Estas mutaciones se llaman CPDs ( compensated pathogenic deviations ). Los estudios recientes explican la existencia de estas mutaciones por la presencia de otras mutaciones compensatorias en posiciones cercanas a la CPD, pero nos planteamos si existen otras razones que expliquen este hecho. Así nos decidimos a explorar este fenómeno en nuestra base de datos de mutaciones puntuales patológicas humanas. Con las CPDs derivadas se hicieron distintos análisis a nivel de secuencia y de estructura que parecen indicar que otras razones podrían explicar estas CPDs. Estas serian que las CPD son menos dañinas que las mutaciones patológicas o que se encuentran en zonas menos lesivas para la estructura.