[en] INTRODUCTION Massive bleeding is a life-threatening complication in high-risk surgical interventions. Severe blood loss must be replaced by adequate volume therapy to avoid the onset of haemorrhagic shock. Several types of resuscitation fluids are available to correct the intravascular volume deficit and to maintain adequate macro- and microcirculation. All resuscitation fluids show adverse effects on coagulation mechanisms with a risk for onset of dilutional coagulopathy. This can lead to a single factor deficiency in form of hypofibrinogenemia at lower dilution grades, or to the onset of multi-factor deficiencies at higher dilution grades. For the treatment of coagulation factor deficiencies, the transfusion of plasma is still standard in most hospitals. In recent years, thromboelastometry-targeted substitution of coagulation factor concentrates (CFC) has been established as an alternative to current plasma transfusion policies in many centres. JUSTIFICATION It is unclear to what extent the transfusion of plasma can be replaced by the administration of coagulation factor concentrates. Plasma possesses unique qualities as a resuscitation fluid, providing reliable intravascular volume effects combined with its physiological coagulation factor composition. These plasma-specific properties might explain the high acceptance of this product despite a paucity of high-quality evidence favouring plasma transfusion and inherent risk for associated adverse events. It is of great clinical interest, 1st, to analyse the capacity of coagulation factor concentrates to maintain basic coagulation mechanisms when tested in viscoelastic haemostatic assays, and 2nd, to design a colloid-based resuscitation fluid containing well-defined combinations of coagulation factors with thromboelastometry responses comparable to whole blood. Together with a thorough analysis of the current evidence on the role of fibrinogen concentrates in perioperative bleeding this could provide a firm theoretical basis for plasma-free treatment strategies of bleeding-associated coagulation factor deficiencies. HYPOTHESIS/OBJECTIVES We hypothesized that a theoretical basis could be established for a CFC-based, plasma-free treatment approach for acquired coagulation factor deficiencies. The objectives of this thesis are - To confirm the evidence favouring fibrinogen concentrates for the treatment of hypofibrinogenemia. - To prove that coagulation factor concentrates can sustain basic coagulation mechanisms. - To demonstrate that it is possible to design a resuscitation fluid based on well-defined combinations of coagulation factor concentrates with restorative coagulation potential. STUDY DESIGN - A systematic literature review was performed to analyse the current evidence on the role of fibrinogen concentrates in perioperative bleeding. - In vitro experiments were performed to analyse the potential of coagulation factor concentrates and to find optimized combinations and concentrations defining a coagulation resuscitation fluid. RESULTS - Current evidence from published data supports the preference of fibrinogen concentrates over plasma in perioperative bleeding with hypofibrinogenaemia. - The combination of fibrinogen at a concentration of 4 g/l and prothrombin complex at 1 IU/ml leads to the formation of a stable fibrin clot. - A coagulation resuscitation fluid composed of prothrombin complex (1 IU/ml), FXIII (1 IU/ml) and fibrinogen (4 g/l) within a human albumin solution (4%) shows normal thromboelastometry results when tested in presence of platelets. CONCLUSIONS - Plasma transfusion can be safely substituted by fibrinogen concentrate with a beneficial impact on transfusion rates and mortality in bleeding-associated hypofibrinogenaemia. - CFCs suspended in factor-free albumin solutions have the potential to restore mechanisms of secondary haemostasis in the absence of any blood component, showing viscoelastic properties comparable to whole blood when tested in presence of platelets. - Coagulation factor enriched albumin-based colloids could be a valuable tool to provide stable intravascular volume effects in hypovolemic conditions while simultaneously maintaining basic coagulation mechanisms. - This approach could offer future alternatives to the transfusion of FFP under resuscitation conditions.

[es] INTRODUCCIÓN Las hemorragias son una complicación severa en las intervenciones quirúrgicas de alto riesgo. Las pérdidas de sangre deben ser sustituidas por volumen para evitar un shock hemorrágico. Existen varios tipos de líquidos para corregir el déficit de volumen y para mantener una situación hemodinamica adecuada. Todos los líquidos de reanimación tienen efectos adversos con el riesgo de provocar una coagulopatía por dilución. Esto puede conducir a la deficiencia de uno o varios factores de coagulación según grado de dilución. La transfusión de plasma en estos casos sigue siendo la norma en la mayoría de los hospitales, pero la sustitución de concentrados de factores (CFC) se ha establecido como una alternativa a la transfusión de plasma en muchos centros. JUSTIFICACIÓN No está claro hasta qué punto puede sustituirse la transfusión de plasma por CFCs. El plasma posee cualidades únicas con efectos benificiosos sobre el volumen intravascular y la coagulación. Estas propiedades podrían explicar la gran aceptación del plasma, a pesar de la escasa evidencia a su favor. Resulta de gran interés, en primer lugar, analizar la capacidad de los CFC para mantener los mecanismos de la coagulación, y en segundo lugar, diseñar un coloide enriquecido con CFC con una respuesta tromboelastometrica normalizada. HIPÓTESIS/OBJETIVOS La hipótesis de este trabajo es que podría establecerse una base teórica para un enfoque de tratamiento sin plasma basado en CFC para las deficiencias adquiridas de los factores de coagulación. Los objetivos de esta tesis son - Confirmar la evidencia que favorece a los concentrados de fibrinógeno para el tratamiento de la hipofibrinogenemia. - Demostrar que los concentrados de factores de coagulación pueden mantener los mecanismos básicos de coagulación. - Demostrar que es posible diseñar un fluido de reanimación basado en combinaciones bien definidas de concentrados de factores de coagulación con potencial coagulante restaurador. DISEÑO DEL ESTUDIO - Se realizó una revisión sistemática de la literatura para analizar las pruebas actuales sobre el papel de los concentrados de fibrinógeno en las hemorragias perioperatorias. - Se realizaron experimentos in vitro para analizar el potencial de los concentrados de factores de coagulación y encontrar combinaciones y concentraciones optimizadas que definieran un líquido de reanimación de la coagulación. RESULTADOS - Las pruebas actuales de los datos publicados apoyan la preferencia de los concentrados de fibrinógeno sobre el plasma en las hemorragias perioperatorias con hipofibrinogénesis. - La combinación de fibrinógeno a una concentración de 4 g/l y complejo de protrombina a 1 UI/ml conduce a la formación de un coágulo de fibrina estable. - Un líquido de reanimación de la coagulación compuesto por complejo de protrombina (1 UI/ml), FXIII (1 UI/ml) y fibrinógeno (4 g/l) dentro de una solución de albúmina humana (4%) muestra resultados normales de tromboelastometría cuando se prueba en presencia de plaquetas. CONCLUSIONES - La transfusión de plasma puede sustituirse de forma segura por un concentrado de fibrinógeno con un impacto beneficioso sobre las tasas de transfusión y la mortalidad en la hipofibrinogénemia asociada a las hemorragias. - Los CFC suspendidos en soluciones de albúmina tienen el potencial de restaurar los mecanismos de hemostasia secundaria en ausencia de cualquier componente sanguíneo, mostrando propiedades viscoelásticas comparables a las de la sangre entera cuando se prueban en presencia de plaquetas. - Los coloides a base de albúmina enriquecida con CFC podrían ser una herramienta valiosa para proporcionar efectos estables de volumen intravascular en condiciones hipovolémicas, manteniendo al mismo tiempo los mecanismos básicos de coagulación. - Este enfoque podría ofrecer futuras alternativas a la transfusión de PFC en condiciones de reanimación.