[ca] L'hepatitis B és una infecció hepàtica greu, i la principal causa de càncer de fetge, causada pel virus de l'hepatitis B (VHB). Tot i que hi ha disponible una vacuna profilàctica, l'hepatitis B continua sent un problema de salut greu. Actualment, les teràpies antivirals aprovades per la FDA es limiten a Interferons de tipus 1 i anàlegs de nucleòs(t)id que redueixen els nivells d'antigen del VHB. En els darrers anys, s'ha identificat una nova classe de compostos anomenats moduladors d'assemblatge de la càpside (CAM) com a agent antiviral, que mostren el potencial d'eliminar eficientment l'ADN del VHB de les cèl·lules hepàtiques infectades. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és el desenvolupament de metodologies innovadores, en fluix continu i impulsades computacionalment, per accelerar el descobriment de nous inhibidors del VHB dins del projecte VIRO-FLOW. Aquests nous processos van facilitar l'obtenció de components d'interès en el desenvolupament d'un nou quimiotip de compostos CAM. A més, també s'ha desenvolupat una ruta eficient per sintetitzar [1,2,4]triazolo-[1,5-a]-piridina-2-carboxamides en flux continuo. S'ha avaluat les limitacions de la reacció i s'ha proporcionat un mecanisme de la reacció mitjançant càlculs DFT. A més, s'han dissenyat i optimitzat rutes sintètiques que combinen processos batch i flux continu per obtenir una nova quimioteca. Mitjançant un estudi de la relació estructura-activitat,

[es] La hepatitis B es una infección hepática grave, y la principal causa de cáncer de hígado, causada por el virus de la hepatitis B (VHB). Aunque se dispone de una vacuna profiláctica, la hepatitis B sigue siendo un problema de salud grave. Actualmente, las terapias antivirales aprobadas por la FDA se limitan a Interferones de tipo 1 y análogos de nucleós(t)idos que reducen los niveles de antígeno del VHB. Recientemente, se ha identificado una nueva clase de compuestos denominados moduladores de ensamblaje de la cápside (CAM) como agente antiviral, que muestra el potencial de eliminar eficazmente el ADN del VHB de las células hepáticas infectadas. El objetivo de esta tesis doctoral es el desarrollo de metodologías novedosas, en flujo continuo y computacionalmente impulsadas, para acelerar el descubrimiento de nuevos inhibidores del VHB dentro del proyecto VIRO-FLOW. Estos nuevos procesos facilitaron la obtención de componentes de interés en el desarrollo de un nuevo quimiotipo de compuestos CAM. Además, también se ha desarrollado una ruta eficaz para sintetizar [1,2,4]triazolo- [1,5-a]-piridina-2-carboxamidas en flujo continuo. Se evaluaron las limitaciones de la reacción y se ha proporcionado una mecanismo de la reacción mediante cálculos DFT. Además, se diseñaron y optimizaron rutas sintéticas que combinan procesos batch y flujo continuo para obtener una nueva quimioteca. Mediante un estudio de la relación estructura-actividad y se identificaron dos compuestos lead. Por otro lado, se creó un método de cribado virtual que combina modelos de farmacóforos y el acoplamiento molecular para priorizar la síntesis de nuevos compuestos, dando como resultado nuevos análogos con mayor actividad que el lead inicial. Finalmente, se utilizó una combinación de dinámica molecular y modelos de farmacóforos para realizar un gran cribado virtual. El método condujo a la selección de treinta moléculas con una excelente relación con fármacos antivirales que serán posteriormente evaluados.