[en] Motion sickness (MS) is an autonomic physiological alteration occurring in individuals undergoing passive movement. It is currently believed that MS is encoded in the brain as a &#8220;toxic shock&#8221;, mirroring key aspects of toxic-induced nausea. Consistently, MS is characterized as an unpleasant feeling, accompanied by reduction in spontaneous ambulatory activity, appetite suppression, hypothermia and the establishment of conditioned taste aversion (CTA) &#8211;an association between a novel flavor and nausea-related gastrointestinal malaise&#8211;. It is widely accepted that MS develops with the occurrence of neural mismatches between the integrated input of motion-related sensory information and correlated past memory. In the brainstem, vestibular nuclei (VN) are classically associated with MS. Provocative motion activates VN neurons, recapitulating MS-related signs. However, the genetic identity of VN neurons mediating MS-related autonomic regulation and aversive learning, and their MS-relevant downstream projections remain largely unknown. In this PhD Thesis, we find that targeted inhibition of glutamatergic vestibular (VGLUT2VN) neurons during provocative motion prevents MS-like autonomic alterations and CTA response, revealing that VGLUT2VN neurons are necessary for MS establishment. Moreover, through cell type-specific neuronal tracing and optogenetic approaches, we identify a cholecystokinin-expressing, glutamatergic VN (CCKVN) subpopulation that projects to the parabrachial nucleus (PBN), dissecting a functionally-relevant circuit selectively controlling MS-related CTA. Together, these findings provide ground-breaking insights into MS neurobiological regulation, untangling key genetically-defined neural substrates and a vestibulo-parabrachial circuit.

[es] La cinetosis o mareo por movimiento es una alteración fisiológica autónoma que ocurre en individuos que experimentan movimiento pasivo. Actualmente se cree que la cinetosis está codificada en el cerebro como un "shock tóxico", reproduciendo aspectos clave de la náusea inducida por tóxicos. En congruencia, la cinetosis se caracteriza por una sensación desagradable, acompañada de una reducción de la actividad ambulatoria espontánea, supresión del apetito, hipotermia y el establecimiento de un condicionamiento aversivo al gusto (CTA, por sus siglas del inglés "conditioned taste aversion"), una asociación entre un nuevo sabor y malestar gastrointestinal relacionado con la náusea. Es ampliamente aceptado que la cinetosis se desarrolla con la aparición de desajustes neuronales entre la información sensorial integrada entrante, relacionada con el movimiento, y la memoria de experiencias pasadas. En el tronco encefálico, los núcleos vestibulares (VN, por sus siglas del inglés "vestibular nuclei") se asocian clásicamente con la cinetosis. El movimiento provocativo activa las neuronas del VN, recapitulando los signos de la cinetosis. Sin embargo, la identidad genética de las neuronas del VN que median la regulación autónoma relacionada con la cinetosis y su asociado aprendizaje aversivo, así como las proyecciones relevantes para la cinetosis siguen siendo en gran medida desconocidas. En la presente Tesis Doctoral, hemos descrito que la inhibición dirigida mediada por DREADDs de las neuronas vestibulares glutamatérgicas (VGLUT2(VN)) durante el movimiento provocativo previene alteraciones autónomas tipo cinetosis y la respuesta de CTA, lo que revela que las neuronas VGLUT2(VN) son necesarias para el establecimiento de la cinetosis. Además, por medio del trazado neuronal y enfoques optogenéticos con especificidad de tipo celular, identificamos una subpoblación glutamatérgica del VN que expresa colecistoquinina (CCK(VN)) que se proyecta al núcleo parabraquial (PBN), lo que comporta la disección de un circuito funcional que controla selectivamente la CTA relacionada con la cinetosis. En global, estos hallazgos proporcionan ideas innovadoras para la comprensión de la regulación neurobiológica de la cinetosis, desentrañando sustratos neuronales y un circuito vestíbulo-parabraquial genéticamente definidos.