[en] Introduction: Disease-modifying therapeutic agents to prevent cartilage aging and Osteoarthritis (OA) are an urgent clinical need for the older population that is growing dramatically. OA is the most common cause of disability in older adults, being aging and metabolism among the most important risk factors. However, the mechanisms underlying aging-related cartilage damage remain to be completely understood and exploited therapeutically. We demonstrated that targeting senescence and autophagy protect against cartilage aging and OA. Fenofibrate (FN), a PPARα agonist used as lipid lowering fibrate drug, was identified as a senolytic and autophagy inducer. Reduced PPARα is found in aging and OA-affected cartilage in mice and humans. Moreover, a retrospective study of Knee OA patients showed clinical improvement after FN treatment. These findings support the hypothesis that activating lipid metabolism in cartilage may improve joint function and encourage further studies to demonstrate the value of PPARα agonist as disease-modifying OA therapy. Objective: Evaluate the role of PPARα on the mechanisms associated with joint aging and OA in human chondrocytes, focusing, in this case, on its role on mitochondrial homeostasis. Objective 1: Evaluate the effect of Fenofibrate on mitophagia. Objective 2: Determine the effect of Fenofibrate on mitochondrial function. Methods: The role of activation of PPARα with Fenofibrate on mitophagy markers will be evaluated by gene expression. In addition, we will study the role of Fenofibrate on mitochondrial viability, evaluating the mitochondrial membrane potential and oxidative stress using flow cytometry. Results: The results indicated that the activation of the PPARα receptors does not affect the expression of PINK1 in response to IL-1β and TNFα. However, treatment with 10 μM Fenofibrate decreased, in part, the IL-1β mediated expression of PARKIN. On the other hand treatment with Fenofibrate 10 μM protected from loss of mitochondrial membrane potential in response to IL-1β, but this protective effect was not observed in response to oxidative stress caused by IL-1β and TNFα. Conclusions: Fenofibrate regulates the mitophagy process through the decrease in the expression of PARKIN induced by IL-1β. The effect of Fenofibrate on mitochondrial function is protective in relation to the stabilization of the mitochondrial membrane potential, while it did not modify oxidative stress mediated by catabolic mediators.

[es] Introducción: El desarrollo de agentes terapéuticos para prevenir la progresión del envejecimiento articular y la artrosis (OA) es una necesidad clínica urgente en una población cada vez más envejecida. La OA es la causa más común de discapacidad en adultos, siendo el envejecimiento y las alteraciones metabólicas dos de los factores de riesgo más importantes. En este sentido, se ha demostrado que actuando sobre la senescencia celular y la pérdida de autofagia, podemos proteger las células del envejecimiento articular y la OA. Esta aproximación terapéutica ha permitido identificar al Fenofibrato, un agonista de los receptores PPARα con actividad hipolipemiante, como una molécula senolítica y activadora de autofagia en condrocitos humanos. Se ha observado que los receptores PPARα están disminuidos en el cartílago envejecido y artrósico en ratones y humanos. En un estudio retrospectivo en pacientes con OA de rodilla se ha demostrado que el tratamiento con fibratos mejora las condiciones clínicas de estos pacientes. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la activación del metabolismo lipídico, a través de PPARα, puede mejorar la función articular en pacientes con OA y anima a demostrar el valor de los fibratos como terapia para la OA. Objetivos: Por ello, el objetivo de este trabajo es evaluar el papel de PPARα sobre los mecanismos asociados al envejecimiento articular y la OA en condrocitos humanos, centrándonos, en este caso, en su papel sobre la homeostasis de la mitocondria. Objetivo 1: Evaluar el efecto del Fenofibrato sobre la mitofagia. Objetivo 2: Determinar el efecto del Fenofibrato sobre la función mitocondrial. Métodos: Se evaluará mediante expresión génica el papel de la activación de PPARα con Fenofibrato sobre marcadores de mitofagia. Además, estudiaremos el papel del Fenofibrato sobre la viabilidad mitocondrial, evaluando el potencial de membrana mitocondrial y el estrés oxidativo mediante citometría de flujo. Resultados: Los resultados obtenidos indicaron que la activación de los receptores PPARα no regulan la expresión de PINK1 en respuesta a IL-1β y TNFα. Sin embargo, el tratamiento con Fenofibrato 10 μM disminuyó, en parte, la expresión de PARKIN mediada por IL-1β. Por otro lado, el tratamiento con Fenofibrato 10 μM protegió de la pérdida de potencial de membrana mitocondrial en respuesta a la IL-1β, pero este efecto protector no se observó en respuesta al estrés oxidativo provocado por IL-1β y TNFα. Conclusiones: El Fenofibrato regula el proceso de mitofagia a través de la disminución de la expresión de PARKIN inducida por la IL-1β. El efecto del Fenofibrato sobre la función mitocondrial es protector en relación a la estabilización del potencial de membrana mitocondrial, mientras que no modificó el estrés oxidativo mediado por mediadores catabólicos.