[ca] Els neuroblastomes d'alt risc són tumors embrionaris molt agressius que proliferen molt ràpidament. Encara que actualment s'utilitzen teràpies multimodals per tractar els pacients, més del 50% recau, i la seva supervivència al cap de 5 anys és menor del 50%. Per tant, és necessari trobar noves teràpies més efectives que incrementin les probabilitats de supervivència d'aquests pacients. KIF11 és una proteïna motora que és indispensable per la formació del fus acromàtic i per la progressió de la cèl·lula a les diferents fases de la mitosis. KIF11 també ha estat descrita com a diana terapèutica en varis tipus de tumors. En aquesta tesis hem investigat els efectes de l'inhibidor oral de KIF11 4SC-205 en neuroblastoma d'alt risc utilitzant models preclínics de tumors primaris i de metàstasis. El valor pronòstic de KIF11 es va investigar analitzant el nivell d'expressió de ARNm en bases de dades públiques i per immunohistoquímica en microarrays de teixits. A partir d'aquestes dades, vam observar que l'alta expressió de KIF11 està relacionada a pitjor supervivència i a alteracions genètiques associades a tumors agressius, com l'amplificació del gen MCYN, la pèrdua de heterozigositat del 1p36 o el guany del 17q23. A continuació vam investigar la inhibició gènica i farmacològica de KIF11 en línies cel·lulars de neuroblastoma. Vam veure que l'inhibidor 4SC-205 recapitula els efectes fenotípics del silenciament gènic, tant in vitro com in vivo, induint arrest en mitosis durant el cicle cel·lular i la subseqüent mort per apoptosis. In vivo, vam observar que el 4SC-205 inhibeix el creixement del tumor primari en models xenografts subcutanis de ratolí, en models PDOX (sigles de l'anglès Patient-Derived Orthotopic Xenograft) i models de metàstasis. Finalment, vam veure que el 4SC-205 potencia l'efecte de la quimioteràpia estàndard (cisplatí, doxorubicina i topotecan) i teràpies dirigides com la inhibició d'ALK i de la via de RAS/MAPK. Aquests resultats suggereixen que la inhibició de KIF11 utilitzant el 4SC-205 tot sol o en combinació amb quimioteràpia convencional i/o teràpies dirigides podria ser una nova estratègia terapèutica per tractar els pacients amb neuroblastoma d'alt risc.

[en] High-risk neuroblastomas are highly proliferative embryonal tumors with extremely aggressive behavior. Despite multimodal therapies, more than 50% of patients relapse, and their 5-year overall survival is still below than 50%. Therefore, it is necessary to find more effective therapies to increase the survival chances of these patients. KIF11 is a motor protein that is essential for bipolar spindle formation and mitotic progression in human cells and is a therapeutic target in multiple tumor types. In this thesis, we investigated the effects of the oral KIF11 inhibitor, 4SC-205, in high-risk neuroblastoma using preclinical primary and metastatic models. KIF11 prognostic value was analyzed by mining publicly available mRNA expression datasets and immunohistochemistry in neuroblastoma tissue microarrays. We found that high KIF11 expression correlated with poor overall survival and genetic variables associated with aggressive neuroblastomas, such as MYCN amplification, -1p36, and +17q23. We next investigated the genetic and pharmacological inhibition of KIF11 in neuroblastoma cell lines. We demonstrated that 4SC-205 recapitulated KIF11 silencing phenotypic effects in vitro and in vivo, inducing cell cycle arrest during mitosis and the subsequent induction of apoptosis. In vivo, 4SC-205 inhibited primary tumor growth in subcutaneous and orthotopic patient-derived xenografts and reduced the metastatic burden. Finally, 4SC-205 potentiated the therapeutic effect of standard chemotherapies (cisplatin, doxorubicin, and topotecan) and targeted therapies such as ALK and RAS/MAPK inhibitors. These findings suggest that KIF11 inhibition using 4SC-205 alone or in combination with conventional and/or targeted therapeutics is a potential new therapeutic strategy to treat high-risk neuroblastomas.