[ca] L'obtenció de la seqüència del genoma humà ha suposat una de les fites més importants de la genètica humana. Aquest nou coneixement ens ha conduit al descobriment d'un ampli nombre de variants en la seqüència de DNA, aproximadament uns 4 milions, de les quals els polimorfismes de nucleòtid simple (SNPs, de l'anglès Single Nucleotide Polymorphism), dominen en nombre ( 3 milions) però on les variants estructurals, incloent les variants en nombre de copies (CNVs, de l'anglès copy number variants), comprenen el major nombre de nucleòtids. Les CNVs, que engloben les reorganitzacions cromosòmiques equilibrades com inversions i translocacions, i llargues (> 1Kb) insercions i delecions de DNA, representen una important font de variació del genoma humà digne de consideració alhora d'estudiar la diversitat fenotípica humana i la susceptibilitat genètica a les malalties humanes. Diversos estudis estan posant de relleu una amplia presència d'aquestes variants genòmiques tant en individus sans, com entre pacients amb malalties rares o complexes, que trobem recollides a la base de dades de variants genòmiques (http://projects.tcag.ca/variation) on s'inclouen actualment 21,178 CNVs i 6558 loci (July 2009) descrits en humans. La síndrome de DiGeorge/Velocardiofacial (SDG/VCF) és una malaltia genòmica causada per una microdeleció a la regió cromosòmica 22q11.2. Aquesta síndrome es troba associada a un ampli espectre de característiques clíniques, entre les de major impacte clínic s'inclouen els defectes cardíacs congènits, anomalies immunològiques, problemes d'alimentació, anomalies del paladar, desordres del desenvolupament, i en l'adolescència o edat adulta problemes psiquiàtrics, majoritàriament esquizofrènia. Recentment s'ha identificat, en la mateixa regió, la microduplicació 22q11.2 recíproca y s'ha descrit una nova síndrome. Les dades preliminars indiquen que els individus amb aquesta duplicació comparteixen algunes característiques clíniques amb les de la SDG/VCF i també manifesten desordres neuropsiquiàtrics. L'esquizofrènia és una malaltia psiquiàtrica greu que afecta a l'1% de la població mundial i aproximadament un 25% dels adults amb SDG/VCF. El seu diagnòstic, que generalment s'estableix en l'adolescència, es caracteritza per l'aparició d'una sèrie d'anomalies mentals que donen lloc a una distorsió de la percepció i de l'expressió de la realitat. Existeix un elevat component hereditari de la malaltia, on els factors ambientals i les causes prenatals, com danys cerebrals durant el desenvolupament embrionari, poden també jugar un paper important en el desenvolupament de la malaltia. En aquesta tesi hem aplicat tècniques com la hibridació in situ fluorescent (FISH), el MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) i els arrays d'hibridació genòmica comparada, per analitzar CNVs en el genoma de pacients amb característiques clíniques de la SDG/VCF i d'adults amb esquizofrènia. Els resultats descriuen 13 pacients amb la microdeleció 22q11.2, mentre que no s'ha identificat cap pacient amb la seva microduplicació recíproca. Hem identificat un pacient portador d'una combinació de dos reordenaments en la regió 1q21.1, una microduplicació de 212 Kb i una microdeleció més distal de 1,15Mb. En el grup de pacients amb esquizofrènia s'han identificat varies CNVs potencialment implicades amb la malaltia, la majoria rares i amb baixa recurrència, com per exemple una duplicació a la regió 22q11.23 (1,39Mb), identificada en dos pacients no emparentats o una duplicació a la regió 16p13.3 observada en tres pacients no relacionats, que implica al gen SSTR5. Entre les poques CNVs comunes identificades en pacients amb esquizofrènia i en casos control, es descriu una associació estadísticament significativa i amb un afecte additiu per la vulnerabilitat a l'esquizofrènia entre els genotips no nuls de dues CNVs que inclouen els gens GSTM1 (1p13.3) i GSTT2 (22q11.23). Els treballs publicats derivats d'aquesta tesi, aporten evidencies complementaries d'una associació entre variants cromosòmiques de baixa prevalença i alta penetrància amb la síndrome de DG/VCF i l'esquizofrènia, així com entre CNVs comunes que poden conferir susceptibilitat per l'esquizofrènia.

[en] Obtaining the human genome sequence has led to one of the greatest items of human genetics. Advances in knowledge of human genome have led to discovery of a very large number of DNA sequence variants in the human genome. Accordingly, each genome has approximately 4 million DNA sequence variants, of which single-nucleotide polymorphisms (SNPs) dominate in number (about 3 million) but the structural variations, including the copy number variants (CNVs), encompass a much larger number of the nucleotides. Copy number variants (CNVs), which encompass balanced chromosomal rearrangements such as inversions and translocations, and long (> 1kb) DNA insertions and deletions, have become an important source of human genome variability noteworthy to consider when studying human phenotypic diversity, and genetic susceptibility to human diseases. Many studies have reported the widespread presence of this common structural genomic variation among healthy human and also associated with rare or complex human diseases, that has yielded a catalogue of almost 21,178 CNVs and 6558 CNV loci (July 2009) in human populations annotated in the database of genomic variants (http://projects.tcag.ca/variation). DiGeorge/Velocardiofacial syndrome is a genomic disorder caused by a chromosomal microdeletion on 22q11.2 region. This syndrome encompasses a wide and variable spectrum of clinical features with acute medical problems such as congenital heart disease, immune disorders, feeding problems, abnormal palate, developmental disorders and psychiatric disorders, mostly schizophrenia in late adolescence and adult years. Recently, the reciprocal microduplication on the same 22q11.2 region has been reported as a new syndrome. Preliminary data indicates that individuals with this duplication share some clinical features with DG/VCF syndrome patients and also suffer from neuropsychiatric disorders. Schizophrenia is a severe psychiatric illness that affects close to 1% of the population worldwide and approaching 25% of adults with DG/VCF. The diagnosis of schizophrenia is generally established at first onset of the symptoms, which occurs in most cases in early adulthood. The disease is characterized by a number of mental abnormalities that result in a distortion of perception and expression of reality. There is a considerable degree of inheritability of the disease where environmental factors and prenatal causes, such as insult to the brain during embryonic development, have also been considered to play a key role in the expression of the disease at a later time. In this thesis, we have used molecular techniques such as fluorescent in situ hybridization (FISH), Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) and array-CGH (Comparative genomic hybridization), to investigate CNVs in human genome of patients with clinical features associated with DG/VCF syndrome and invidious with schizophrenia. As a result of our studies we report 13 cases with 22q11.2 microdeletion, and have not recognized any patient with reciprocal microduplication. Moreover we reports one patient with clinical features of DG/VCF syndrome who carried a combination of rearrangements on 1q21.1, consisting in a microduplication of 212 kb and a close microdeletion of 1.15 Mb. Among schizophrenia patients we have described several potential candidate CNVs involved with disease. Mostly of this CNVs are rare events with a low recurrence, such as 1.39 Mb overlapping duplications at 22q11.23 found in two unrelated patients, and duplications of the somatostatin receptor 5 gene (SSTR5) at 16p13.3 in three unrelated patients. Among the few relatively common CNVs identified in patients with schizophrenia and controls, we report a statistically significant association with non null genotypes at two CNVs, located on GSTM1 (1p13.3) and GSTT2 (22q11.23) genes, with an additive effect for increased vulnerability to schizophrenia. Published works derived from this thesis provide complementary evidence for low prevalent but highly penetrant chromosomal variants associated with DG/VCF syndrome and schizophrenia, as well as for common CNVs that may act as susceptibility factors by schizophrenia.