[ca] La resistència als antimicrobians (RAM) és una problema sanitari global que comporta un increment de la morbiditat i la mortalitat, una gran càrrega econòmica pels sistemes sanitaris i infeccions potencialment intractables. A causa de l'ús inadequat d'antibiòtics, s'ha accelerat l'adaptació natural i els bacteris han desenvolupat múltiples maneres de degradar, alterar o expulsar les molècules terapèutiques del seu citoplasma. A més d'aquests mecanismes de resistència, els bacteris poden adherir-se a superfícies i créixer formant biopel·lícules – comunitats organitzades de cèl·lules encapsulades en una matriu polimèrica extra-cel·lular (MPE). La MPE manté els patògens junts, permet l'adhesió a superfícies i incrementa la tolerància a les respostes immunitàries de l'amfitrió i als antibiòtics comparat amb els bacteris lliures. Les nanopartícules (NPs) metàl·liques tenen el potencial per combatre els bacteris resistents gràcies a la seva forta activitat antimicrobiana i els seus mecanismes d'acció versàtils. No obstant això, la toxicitat inherent cap a les cèl·lules de mamífers i la gran variació que pot haver en les seves propietats físiques són desafiaments que impedeixen l'aplicació clínica d'aquests materials. En aquesta tesi, les NPs metàl·liques s'han combinat amb diferents biomolècules per a millorar la seva biocompatibilitat, augmentar l'eficàcia antimicrobiana i conferir-hi noves funcionalitats per a mitigar la RAM. La primera part de la tesi descriu la formació de NPs d'Ag utilitzant macromolècules amb bio-activitats per produir nano-estructures multifuncionals. Primer, l'enzim degradador de matrius (EDM) α-amilasa es va utilitzar per reduir Ag (I), produint NPs amb activitat antimicrobiana i capacitat per a degradar biopel·lícules de bacteris tant gram positius com gram negatius. Després, les NPs de quitosà-Ag es van decorar amb l'enzim acilasa I que pot interrompre la comunicació bacteriana o quorum sensing (QS). Aquesta combinació va ser capaç d'eliminar Pseudomonas aeruginosa, evitar la formació del seu biofilms i inhibir el seu sistema QS basat en lactones d'homoserina (AHLs). Finalment, l'àcid hialurònic (AH) es va funcionalitzar amb dihidrazida d'àcid adípic (DHA) i es va utilitzar per formar NPs d'Ag. El polímer modificat (AH-DHA) es crucial en la interacció de les NPs amb les membranes bacterianes, avaluat mitjançant isotermes de Langmuir, i reduint la toxicitat de l'Ag cap a les cèl·lules humanes. A la segona part de la tesi, es van utilitzar AH-DHA i galat d'epigal·locatequina (EGCG) per produir complexes nano-estructurats amb Co(II). Per una banda, el Co (II) va formar un complex amb AH-DHA, que es va nano-transformar per mitja d'ultrasons en nanogels (NGs) antimicrobians. Per altra banda, la incubació d'EGCG amb Co(II) va donar lloc a NPs de xarxes metall-fenòliques (XMF). Aquestes NPs que contenen cobalt van ser actives contra bacteris tant gram positius com gram negatius, i van ser capaces d'inhibir la formació de biopel·lícules gràcies a la capacitat del ECGC de pertorbar el QS. L'últim capítol de la tesi valida la incorporació de les NPs en dispositius mèdics per a conferir-los activitat antimicrobiana. Els NGs es van utilitzar per recobrir lents de contacte, evitant la colonització bacteriana i l'adsorció inespecífica de proteïnes sense afectar les propietats òptiques i el confort del material. Finalment, la inclusió de les NPs de XMF en hidrogels d'àcid hialurònic tiolat (AHT) va dotar aquests materials de propietats que milloren el tractament de ferides cròniques. Els hidrogels van ser capaços de controlar els principals factors de cronicitat de les ferides inhibint l'activitat perjudicials dels enzims de la ferida, neutralitzant espècies reactives d'oxigen, demostrant una activitat antimicrobiana eficient, i obtenint uns resultats similars a un producte comercial per a ferides en un model in vivo en ratolins.

[es] La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un problema sanitario mundial que provoca un aumento de la morbilidad y la mortalidad, una gran carga económica para los sistemas sanitarios e infecciones potencialmente intratables. Debido al uso inadecuado de antibióticos, la adaptación natural se ha acelerado y las bacterias han desarrollado múltiples formas de degradar, alterar o expulsar los fármacos de su citoplasma. Además de estos mecanismos de resistencia, las bacterias pueden adherirse a las superficies y crecer en forma de biopelículas, es decir, conjuntos organizados de células adheridas a la superficie, encapsuladas en una matriz polimérica extracelular (MPE). La EPM mantiene unidos a los patógenos, permite la adhesión a las superficies y aumenta la tolerancia a la respuesta inmune del huésped y a los antibióticos en comparación con las bacterias libres. Las nanopartículas (NPs) metálicas tienen el potencial para hacer frente a las bacterias resistentes debido a su fuerte actividad antimicrobiana y sus mecanismos de acción versátiles. Sin embargo, la toxicidad inherente hacia las células de mamíferos y la gran variación que puede haber en sus propiedades físicas son desafíos que dificultan la aplicación clínica de estos materiales. En esta tesis, las NPs metálicas se han combinado con diferentes biomoléculas para mejorar la biocompatibilidad, aumentar la eficacia antimicrobiana y conferirles nuevas funcionalidades para mitigar la RAM. La primera parte de la tesis describe la formación de NPs de Ag utilizando macromoléculas con bioactividades para producir nanoestructuras multifuncionales. En primer lugar, se utilizó la enzima degradadora de matriz (EDM) α-amilasa para reducir Ag(I), obteniéndose NPs con actividad antimicrobiana y con capacidad para degradar biopelículas frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas. A continuación, se decoraron NPs de quitosano-Ag con la enzima acilasa I que puede interrumpir la comunicación bacteriana o quorum sensing (QS). Esta combinación fue capaz de eliminar Pseudomonas aeruginosa, impedir la formación de su biopelícula e inhibir su sistema de QS basado en homoserina lactonas (AHL). Por último, se funcionalizó ácido hialurónico (AH) con dihidrazida de ácido adípico (DHA) y se utilizó para formar NPs de Ag. El polímero modificado (AH-DHA) desempeñó un papel crucial en la interacción de las NPs con las membranas bacterianas, evaluada mediante isotermas de Langmuir, y redujo la toxicidad de la Ag hacia las células humanas. En la segunda parte de la tesis, se utilizaron AH-DHA y galato de epigalocatequina (EGCG) para producir complejos nanoestructurados con Co(II). Primero, se formó un complejo entre Co(II) y HA-DHA que fue posteriormente nanotransformado mediante ultrasonidos en nanogeles (NGs) antimicrobianos. Por otro lado, la incubación de EGCG con Co(II) produjo NPs de redes metalo-fenólicas (RMF). Estas NPs que contenían cobalto eran activas tanto frente a bacterias Gram positivas como Gram negativas, y eran capaces de inhibir la formación de biopelículas debido a la capacidad del ECGC para inhibir el QS. El último capítulo de la tesis valida la incorporación de las NPs en dispositivos médicos para conferirles actividad antimcirobiana. El recubrimiento de lentes de contacto con los NGs redujo la colonización bacteriana y la adsorción inespecífica de proteínas sin afectar a las propiedades ópticas ni a la comodidad del material. Finalmente, la inclusión de NPs de RMF en hidrogeles de ácido hialurónico tiolado (AHT) dotó a estos materiales de propiedades que favorecen un tratamiento eficaz de las heridas crónicas. Los hidrogeles fueron capaces de controlar los principales factores de la cronicidad de las heridas inhibiendo la actividad perjudicial de enzimas en la herida, eliminando las especies oxidativas reactivas, reduciendo la concentración de bacterias, y obteniendo resultados similares a un producto comercial para heridas en un modelo in vivo en ratones.