[es] Una característica común en las patologías relacionadas con el envejecimiento es la progresiva acumulación de macromoléculas dañadas que provocan daño celular y finalmente la muerte. La autofagia es un mecanismo fundamental en la homeostasis celular que regula la eliminación de moléculas dañadas y realiza una función protectora y de supervivencia celular. Estudios recientes indicaron una disminución de autofagia en el cartílago y condrocitos envejecidos y artrósicos. Por otro lado, existen claras evidencias de que la disfunción mitocondrial juega un papel fundamental en la aceleración del proceso de envejecimiento. En este sentido, diferentes líneas de evidencia han demostrado una desregulación mitocondrial en el cartílago artrósico. Basándonos en estas premisas, los objetivos propuestos en esta Tesis Doctoral han sido: (1) Estudiar los efectos de un defecto de autofagia sobre la función mitocondrial mediante aproximaciones farmacológicas y genéticas y (2) Identificar dianas terapéuticas asociadas a una disminución de autofagia en la patología del sistema musculoesquelético. Para llevar a cabo estos estudios empleamos aproximaciones farmacológicas y genéticas para inhibir la autofagia y estudiar su efecto sobre la función mitocondrial en condrocitos humanos. Además, hemos analizado el proteoma de los condrocitos humanos asociados a una disminución de autofagia para la identificación de potenciales dianas terapéuticas. Finalmente, validamos la diana identificada empleando la tecnología de edición genética CRIPSPR/Cas9 en condrocitos humanos y un modelo de delección genética en ratón. En conclusión, nuestros datos destacan el papel de la autofagia como un mecanismo de protección crítico frente al daño articular, por lo tanto, intervenciones farmacológicas encaminadas a activar la autofagia podrían tener actividad condroprotectora frente a los procesos degenerativos del sistema muscoloesquelético.

[gl] Unha característica común nas enfermidades relacionadas co envellecemento é a progresiva acumulación de macromoléculas danadas que provoca danos celulares e finalmente a morte. A autofaxía é un mecanismo fundamental na homeostase celular que regula a eliminación das moléculas danadas e realiza unha función protectora e supervivencia celular. Estudios recentes indicaron unha diminución da autofaxía no cartílaxe e condrocitos envellecidos e artrose. Por outro lado, existen claras evidencias de que a disfunción mitocondrial xoga un papel fundamental na aceleración do proceso de envellecemento. Neste sentido, diferentes liñas de evidencia demostraron unha disregulación mitocondrial no cartílaxe artrósico. Tendo en conta isto, os obxectivos propostos nesta Tese doutoral foron: (1) Estudar os efectos dun defecto de autofaxía sobre a función mitocondrial mediante aproximacións farmacolóxicas e xenéticas e (2) Identificar as dianas terapéuticas asociadas cunha disminución da autofaxía na patoloxía do sistema musculoesquelético. Para levar a cabo estes estudos empregamos aproximacións farmacolóxicas e xenéticas para inhibir a autofaxía e estudiar o seu efecto sobre a función mitocondrial nos condrocitos humanos. Ademais, analizamos o proteoma dos condrocitos humanos asociados cunha diminución de autofaxía para a identificación de dianas terapéuticas potenciais. Finalmente, validamos a diana identificada empregando a tecnoloxía de edición xenética CRIPSPR / Cas9 en condrocitos humanos e un modelo de delección xenética en rato. En conclusión, os nosos datos destacan o papel da autofaxía como un mecanismo de protección crítico fronte ao dano articular, polo tanto, as intervencións farmacolóxicas encamiñadas a activar a autofaxía poderán ter actividade condroprotectora fronte ós procesos dexenerativos do sistema musculoesquelético.