[ca] Les cèl·lules presentadores d'antigen de llinatge mieloide tenen la capacitat de respondre a una infecció d'una manera ràpida i eficient coordinant respostes immunitàries innates i adaptatives. Malgrat això, en el cas de la infecció pel virus de la immunodeficiència humana de tipus 1 (VIH-1), aquestes cèl·lules poden contribuir a la patogènesi viral a través de la captura i la transmissió de partícules virals a les cèl·lules diana, un procés conegut com trans-infecció. Aquest mecanisme depèn de Siglec-1 (CD169), un receptor de membrana de les cèl·lules mieloides que reconeix gangliòsids sialilats presents a la membrana del virus. Per tal d'analitzar in vivo la contribució de la trans-infecció en la patogènesi del VIH-1, vam buscar individus SIGLEC1-deficients i vam identificar 85 individus heterozigots i 2 homozigots per una variant de pèrdua de funció que aboleix l'expressió de Siglec-1. De manera rellevant, les cèl·lules d'aquests individus mancaven de l'activitat de Siglec-1 en relació a la captura i la transmissió del VIH-1. Malgrat aquest fenotip, no vam observar diferències prominents pel què fa a la susceptibilitat a la infecció per VIH-1 ni a la progressió cap a la síndrome d'immunodeficiència adquirida (SIDA) en els individus portadors d'aquesta variant de SIGLEC1. Malgrat tot, l'anàlisi de l'efecte del truncament de Siglec-1 en la progressió a SIDA no va ser concloent degut a la mida limitada de la cohort, la manca d'una història clínica complerta amb informació sobre la data de seroconversió, la restricció d'estudiar només períodes sense tractament i la co-infecció amb patògens addicionals que podrien influenciar el fenotip observat en la direcció oposada al que s'esperava. De fet, aquesta darrera limitació ens va portar a investigar l'efecte de la variant SIGLEC1-deficient en les co-infeccions associades al VIH-1 i vam trobar una associació significativa entre aquesta variant i la disseminació extrapulmonar de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en dues cohorts clíniques que inclouen 6,256 individus. Quan vam analitzar l'absència de Siglec-1 en un model murí, els ratolins knockout per Siglec-1 van presentar una propagació local de bacteris al pulmó i malgrat tenir una càrrega bacil·lar similar, van desenvolupar lesions més extenses en comparació amb els ratolins salvatges. A més a més, vam demostrar que Siglec-1 és necessari per tal d'induir la presentació d'antígens a través de la captura de vesícules extracel·lulars. Proposem un model on l'absència de Siglec-1 endarrereix l'inici d'una immunitat que protegeix enfront el micobacteri limitant l'intercanvi d'antígens mitjançant vesícules extracel·lulars, permetent així una propagació local del micobacteri que incrementa el risc d'una disseminació extrapulmonar. En resum, al llarg d'aquesta tesi hem explorat el concepte d'antagonisme pleiotròpic en individus co-infectats portadors de la variant SIGLEC1-deficient, on l'alteració del control immunitari del micobacteri en absència de Siglec-1 podria influenciar el curs clínic dels individus infectats pel VIH-1, emmascarant així els beneficis esperats d'aquesta variant en retardar la progressió a SIDA.

[es] Las células presentadoras de antígeno de linaje mieloide tienen la capacidad de responder a una infección de una manera rápida y eficiente coordinando respuestas inmunes innatas y adaptativas. Sin embargo, en el caso de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), estas células pueden contribuir en la patogénesis viral a través de la captura y la transmisión de partículas virales a las células diana, un proceso conocido como trans-infección. Este mecanismo depende de Siglec-1 (CD169), un receptor de membrana de las células mieloides que reconoce gangliósidos sialidados presentes en la membrana del virus. Para analizar in vivo la contribución de la trans-infección en la patogénesis del VIH-1, buscamos individuos SIGLEC1-deficientes e identificamos 85 individuos heterocigotos y 2 homocigotos para una variante de pérdida de función que suprime la expresión de Siglec-1. De manera relevante, las células de estos individuos carecían de la actividad de Siglec-1 en relación a la captura y la transmisión del VIH-1. A pesar de este fenotipo, no hemos observado diferencias prominentes con respecto a la susceptibilidad a la infección por VIH-1 ni a la progresión hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los individuos portadores de esta variante de SIGLEC1. A pesar de ello, el análisis del efecto del truncamiento de Siglec-1 en la progresión a SIDA no resultó concluyente debido al tamaño limitado de la cohorte, la falta de una historia clínica completa con información sobre la fecha de seroconversión, la restricción de estudiar solamente períodos sin tratamiento y la co-infección con patógenos adicionales que podrían influenciar el fenotipo observado en la dirección opuesta a lo esperado. De hecho, esta última limitación nos llevó a investigar el efecto de la variante SIGLEC1-deficiente en las co-infecciones asociadas al VIH-1 y encontramos una asociación significativa entre esta variante y la diseminación extrapulmonar de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en dos cohortes clínicas que incluyen 6,256 individuos. Cuando analizamos la ausencia de Siglec-1 en un modelo murino, los ratones knockout para Siglec-1 presentaron una propagación local de bacterias en el pulmón y a pesar de tener una carga bacilar similar, desarrollaron lesiones más extensas en comparación con los ratones salvajes. Además, hemos demostrado que Siglec-1 es necesario para inducir la presentación de antígenos a través de la captura de vesículas extracelulares. Proponemos un modelo en el que la ausencia de Siglec-1 retrasa el inicio de una inmunidad que protege frente la micobacteria limitando el intercambio de antígenos mediante vesículas extracelulares, permitiendo así una propagación local de la micobacteria que incrementa el riesgo de una diseminación extrapulmonar. En resumen, a lo largo de esta tesis hemos explorado el concepto de antagonismo pleiotrópico en individuos co-infectados portadores de la variante SIGLEC1-deficiente, donde la alteración del control inmune de la micobacteria en ausencia de Siglec-1 podría influenciar el curso clínico de los individuos infectados por VIH-1, enmascarando así los beneficios esperados de esta variante en el retraso de la progresión a SIDA.