[ca] Aquesta tesi, presentada com a compendi de publicacions, va tenir com a objectiu el diagnòstic genètic en nens amb malaltia dels ganglis basals d'etiologia desconeguda. En aquest treball, es va abordar la correlació de les característiques clíniques, radiològiques i bioquímiques amb les troballes genètiques. Es van reclutar pacients menors de 18 anys amb trastorns del moviment i lesions bilaterals dels ganglis basals d'etiologia no determinada. Es va dur a terme un estudi multicèntric prospectiu, que va incloure anàlisis clíniques, genètiques i de biomarcadors. S'han identificat 22 malalties rares d'origen genètic en 30/62 pacients analitzats a través de panells (n=11), seqüenciació completa de l'exoma (n=13) i seqüenciació completa del DNA mitocondrial (n=6). Es va diagnosticar una gran varietat de trastorns genètics incloent malaltia mitocondrial (57%), Síndrome d'Aicardi-Goutières (20%), i causes monogèniques de distònia i/o epilèpsia (17%). Es van identificar dues variants en heterocigosi composta al gen NDUFAF6, una d'elles novell, la variant c.554_558delTTCTT; p.Tyr187AsnfsTer65, la validació de la seva patogenicitat mitjançant estudis funcionals va permetre brindar un diagnòstic definitiu a la família afecta. Aquest estudi s'ha ampliat la descripció de l'espectre fenotípic dels trastorns associats amb mutacions a NUBPL, PRKRA, GNAO1 i RNF213, al identificar-se característiques radiològiques prèviament no reportades. A més, el pacient portador de mutacions al gen PRKRA, va presentar un fenotip caracteritzat per degeneració estriatal associat a encefalopatia recurrent progressiva, reportat únicament en una ocasió per altres autors, constitueix un fenotip diferent al de la distonia-parkinsonisme (DYT16) prèviament descrits. Finalment, s'hi inclou una revisió de la literatura amb els 11 pacients reportats amb variants a NDUFAF6 amb una descripció detallada del fenotip i el curs clínic de la malaltia. Les anomalies radiològiques dels ganglis basals van ser majoritàriament hiperintensitats en les seqüències potenciades en T2 (n=26) i lesions suggestives de mineralització per calci o manganès (n=9). Un reconeixement de patrons mitjançant anàlisi de conglomerats jeràrquics va resultar en tres grups, que per les seves principals característiques es van denominar: (i) "pal·lidal", en aquest grup els pacients mostraven lesions hiperintenses al globus pàl·lid i estaven afectes per síndrome de Leigh relacionat amb mutacions a PDHA1, HIBCH, MECR i SLC39A14 i en malaltia d'Alexander. (ii) "neostriatal" en aquests pacients les lesions es localitzaven principalment als nuclis caudat i putamen, i els pacients estaven afectes per Sindrome de Leigh causat per mutacions a NDUFAF5, NDUFAF6, MT-ND6, SLC25A19, ECHS1, SUCLG, i altres no relacionats al metabolisme mitocondrial: SCN2A, ADAR i RNF213. (iii) "estriatal plus" a més de lesions estriatals mostraven una prominent atròfia cerebral i eren portadors de defectes en OXPHOS codificats per ADN mitocondrial: MT-ND1, MT-ND6, MT-ATP6 i altres defectes monogènics relacionats amb distonia i/o epilèpsia : GNAO1, TUBB4A i PRKRA. Els biomarcadors mitocondrials clàssics (estudis d'activitat enzimàtica de cadena respiratòria mitocondrial i nivells de lactat en sang i/o líquid cefaloraquidi) van mostrar pobra sensibilitat i especificitat. Es van identificar altres biomarcadors en casos específics: acidúria metilmalònica en un pacient amb Síndrome de Leigh associat a defectes a SUCLG, nivells elevats de 3-hydroxiisobutiril carnitina o àcid 3-hidroxiisovalèric en pacients amb defectes a HIBCH, en pacients amb Síndrome causat per mutacions a IFIH1, ADAR, i RNASEHB es va observar elevació de les pterines a LCR (3/3), i signatura interferònica anormal a (4/4). D'altra banda, un pacient amb encefalopatia per hipermanganessèmia associada a mutacions a SLC39A14 va mostrar nivells elevats de manganès en plasma i LCR. L'anàlisi de la seqüenciació de l'exoma complet i l'ADN mitocondrial va permetre l'identificació d'una gran varietat de malalties metabòliques que comprometen els ganglis basals. A partir de les troballes descrites aquí, es proposa un algoritme diagnòstic que prioritza l'ús precoç de tècniques de seqüenciació d'última generació basat en tres grups de lesions

[es] Esta tesis, presentada como compendio de publicaciones, tuvo como objetivo el diagnóstico genético en niños con enfermedad de los ganglios basales de etiología desconocida. En este trabajo, se abordó la correlación de las características clínicas, radiológicas, y bioquímicas con los hallazgos genéticos. Se reclutaron pacientes menores de 18 años con trastornos del movimiento y lesiones bilaterales de los ganglios basales de etiología no determinada. Se llevó a cabo un estudio multicéntrico prospectivo, que incluyó análisis clínicos, genéticos y de biomarcadores. Se identificaron 22 enfermedades raras de origen genético en 30/62 pacientes analizados a través de paneles (n=11) secuenciación completa del exoma (n=13) y secuenciación completa del DNA mitocondrial (n=6). Se diagnosticó una gran variedad de trastornos genéticos incluyendo enfermedad mitocondrial (57%), Síndrome de Aicardi-Goutières (20%), y causas monogénicas de distonia y/o epilepsia (17%). Se identificaron dos variantes en heterocigosis compuesta en el gen NDUFAF6, una de ellas novel, la variante c.554_558delTTCTT; p.Tyr187AsnfsTer65, y su patogenicidad se validó mediante estudios funcionales. Este estudio se ha ampliado la descripción del espectro fenotípico de los trastornos asociados con mutaciones en NUBPL, PRKRA, GNAO1, y RNF213, al identificarse características radiológicas previamente no reportadas. Además, el paciente portador de mutaciones en el gen PRKRA, presentó un fenotipo caracterizado por degeneración estriatal asociado a encefalopatía recurrente progresiva, reportado únicamente en una ocasión por otros autores, constituye un fenotipo diferente al de la distonia-parkinsonismo (DYT16) previamente descritos. Finalmente, se incluye una revisión de la literatura con los 11 pacientes reportados con variantes en NDUFAF6 con una descripción detallada del fenotipo y el curso clínico de la enfermedad. Las anomalías radiológicas de los ganglios basales fueron en su mayoría hiperintensidades en las secuencias potenciadas en T2 (n=26) y lesiones sugestivas de mineralización por calcio o manganeso (n=9). Un reconocimiento de patrones mediante análisis de conglomerados jerárquicos resultó en tres grupos, que por sus principales características se denominaron: (i) "palidal", en este grupo los pacientes mostraban lesiones hiperintensas en el globo pálido y estaban afectos por mutaciones en PDHA1, HIBCH, MECR, GFAP, SLC39A14. (ii) "neostriatal" en estos pacientes las lesiones hiperintensas y atrofia se localizaban principalmente en los nucleos caudado y putamen, los pacientes mostraron variantes patogénicas en genes relacionados con el metabolismo mitocondrial: NDUFAF5, NDUFAF6, MT-ND6, SLC25A19, ECHS1, SUCLG, y otros no relacionados al metabolismo mitocondrial: SCN2A, ADAR y RNF213. (iii) "estriatal plus" además de lesiones estriatales mostraban una prominente atrofia cerebral y eran portadores de defectos en OXPHOS codificados por ADN mitocondrial: MT-ND1, MT-ND6, MT-ATP6 y otros defectos monogénicos relacionados con distonia y/o epilepsia: GNAO1, TUBB4A y PRKRA. Los biomarcadores mitocondriales clásicos (estudios de actividad enzimática de cadena respiratoria mitocondrial y niveles de lactato en sangre y/o líquido cefalorraquídeo) mostraron pobre sensibilidad y especificidad. Se identificaron otros biomarcadores en casos específicos: aciduria metilmalónica en un paciente con Síndrome de Leigh asociado a defectos en SUCLG, niveles elevados de 3-hydroxiisobutiril carnitina o ácido 3-hidroxiisovalérico en pacientes con defectos en HIBCH, en pacientes con Síndrome de Aicardi-Goutières causado por mutaciones en IFIH1, ADAR, y RNASEHB se observó elevación de las pterinas en LCR (3/3), y firma interferónica anormal en (4/4). Por otro lado, un paciente con encefalopatía por hipermanganesemia asociada a mutaciones en SLC39A14 mostró niveles elevados de manganeso en plasma y LCR. El análisis de la secuenciación del exoma completo y DNA mitocondrial permitió la identificación de una gran variedad de enfermedades metabólicas que comprometen los ganglios basales. A partir de los hallazgos aquí descritos, se propone un algoritmo diagnóstico que prioriza el uso precoz de técnicas de secuenciación de última generación basado en tres grupos de lesiones de ganglios This thesis presented as a compemdium of publications, aimed to identify genetic diagnosis in children with basal ganglia lesions of unknown aetiology and to correlate clinical, radiological, and biochemical features with genetic findings. Children with basal ganglia lesions and movement disorders were recruited in a prospective multicentre study for clinical, biomarker, and genetic studies.