[ca] Durant el desenvolupament de les malalties neurodegeneratives les neurones moren. Una de les conseqüències més comuns del desenvolupament de malalties neurodegeneratives és l'activació en la majoria d'elles del programa de mort cel·lular, conegut com apoptosi. El coneixement exhaustiu d'aquest programa apoptòtic és clau per poder abordar estratègies terapèutiques que puguin aturar l'avanç d'aquestes malalties. L'apoptosi és un procés fisiològic important durant el desenvolupament del SNC mantenint la homeòstasi cel·lular. El cerebel és una de les regions del cervell en la que aquest fenomen és especialment dramàtic. Durant el desenvolupament de les neurones granulars de cerebel (CGCs) pràcticament la meitat es perden durant el procés apoptòtic. Aquest fenomen pot mimetitzar-se in vitro, a partir d'un cultiu pur d'aquestes neurones. El cultiu primari de les CGCs és un model àmpliament utilitzat per a l'estudi de l'apoptosi, induint-la per deprivació de potassi. En aquest procés es pot produir un increment en les concentracions intracel·lulars de ceramida, implicada en aquest procés de mort. La ceramida és una molècula senyalitzadora implicada en diferents processos cel·lulars com la proliferació, senescència, diferenciació i aturada del cicle cel·lular. Durant els últims anys s'ha proposat que la ceramida podria tenir un paper més important com a regulador de la mort apoptòtica. Un dels nostres objectius va ser, mitjançant la utilització d'aquest model, caracteritzar el procés de mort apoptòtica per ceramida. Durant els últims anys s'han acumulat evidències suggerint que la exposició a estrògens disminueix el risc i retarda el principi de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer i el Parkinson, així com potencien la recuperació front a danys neurològics traumàtics com la isquèmia cerebral. Aquestes hormones poden realitzar aquestes funcions implicant diferents processos com la supervivència cel·lular, respostes regeneratives, creixement axonal, potenciació de la senyal sinàptica i neurogènesi. Els resultats de les nostres investigacions indiquen que: (1) la ceramida indueix apoptosi en CGCs activant tant la caspasa-9 com la caspasa-2; dues vies a priori paral·leles i que en aquesta mort apoptòtica, (2) la inhibició d'Akt i l'activació de les MAPK estan implicades. (3) L'estradiol (E2) no protegeix front l'apoptosi en les CGCs i l'absència d'activació d'Akt pot ser clau en aquesta falta de neuroprotecció. (4) L'absència de neuroprotecció podria deure's a que el receptor d'estrògens ER-? no interacciona amb el receptor d'IGF-I. (5) ER-? està localitzat en la membrana plasmàtica de les CGCs i media l'activació de ERK1/2 per E2. L'activació de la via clàssica de les MAPKs per E2 implica un mecanisme diferent d'acció per a E2 en el model de les CGCs. (6) L'E2 exerceix un efecte neuroprotector en les CGCs degut a les seves propietats com a molècula antioxidant. (7) L'activació de la via Src/Ras/ERK/CREB estaria relacionada amb fenòmens de plasticitat sinàptica i el manteniment de connexions entre neurones de les CGCs tot i que no seria suficient per protegir les CGCs de la mort apoptòtica. Malgrat que l'E2 no protegeix les CGCs de la mort apoptòtica, podria tenir gran rellevància el fet de conèixer com l'E2 posa en marxa mecanismes que desencadenin fenòmens de manteniment dendrític i disminució potencial de la vulnerabilitat de les neurones front a estímuls adversos, permetent poder incidir en un futur sobre models de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer o processos isquèmics, on el manteniment de les connexions dendrítiques existents i la generació de noves sinapsis, a més de mantenir la seva estructura, poden ser processos clau.

[es] A lo largo del desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas las neuronas mueren. Una de las consecuencias más comunes del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas es la activación en la mayoría de ellas del programa de muerte celular, conocido como apoptosis. El conocimiento exhaustivo de este programa apoptótico es clave para poder abordar estrategias terapéuticas que puedan frenar el avance de estas enfermedades. La apoptosis es un proceso fisiológico importante durante el desarrollo del SNC manteniendo la homeóstasis celular. El cerebelo es una de las regiones del cerebro en la cual este fenómeno es especialmente dramático. Durante el desarrollo de las neuronas granulares de cerebelo (CGCs) prácticamente la mitad se pierden durante el proceso apoptótico. Este fenómeno puede mimetizarse in vitro, a partir de un cultivo puro de estas neuronas. El cultivo primario de las CGCs es un modelo ampliamente utilizado para el estudio de la apoptosis, induciéndola por deprivación de potasio. En este proceso se puede producir un incremento en las concentraciones intracelulares de ceramida, implicada en este proceso de muerte. La ceramida es una molécula señalizadora implicada en diferentes procesos celulares como la proliferación, senescencia, diferenciación y paro del ciclo celular. Durante los últimos años se ha propuesto que la ceramida podría tener un papel más importante como regulador de la muerte apoptótica. Uno de nuestros objetivos fue, mediante la utilización de este modelo, caracterizar el proceso de muerte apoptótica por ceramida. Durante los últimos años se han acumulado evidencias sugiriendo que la exposición a estrógenos disminuye el riesgo y retrasa el principio y desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, así como potencian la recuperación frente a daños neurológicos traumáticos como la isquemia cerebral. Estas hormonas pueden desempeñar estas funciones implicando diferentes procesos como la supervivencia celular, respuestas regenerativas, crecimiento axonal, potenciación de la señal sináptica y neurogénesis. Los resultados de nuestras investigaciones indican que: (1) la ceramida induce apoptosis en CGCs activando tanto la caspasa-9 como la caspasa-2; dos vías de muerte a priori paralelas y que en esta muerte apotótica, (2) la inhibición de Akt y la activación de las MAPKs están implicadas. (3) El estradiol (E2) no protege frente a la apoptosis en las CGCs y la ausencia de activación de Akt puede ser clave en esta falta de neuroprotección. (4) La ausencia de neuroprotección podría deberse a que el receptor de estrógenos ER-? no interacciona con el receptor de IGF-I. (5) ER-? está localizado en la membrana plasmática de las CGCs y media la activación de ERK1/2 por E2. La activación de la vía clásica de las MAPKs por E2 implica un mecanismo diferente de acción para E2 en el modelo de las CGCs. (6) El E2 ejerce un efecto neuroprotector en las CGCs debido a sus propiedades como molécula antioxidante. (7) La activación de la vía Src/Ras/ERK/CREB estaría relacionada con fenómenos de plasticidad sináptica y el matenimiento de conexiones entre neuronas de las CGCs aunque no sería suficiente para proteger las CGCs de la muerte apoptótica. A pesar de que el E2 no protege a las CGCs de la muerte apoptótica, podría tener gran relevancia el hecho de conocer cómo el E2 pone en marcha mecanismos que desencadenan fenómenos de mantenimiento dendrítico y disminución potencial de la vulnerabilidad de las neuronas frente a estímulos adversos, permitiendo poder incidir en un futuro sobre modelos de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o procesos isquémicos, donde el mantenimiento de las conexiones dendríticas existentes y la generación de nuevas sinapsis, además de mantener su estructura, pueden ser procesos clave.