[ca] Les estatines són fàrmacs inhibidors de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzim limitant en la síntesi de colesterol. El seu ús està àmpliament estès en prevenció primària i secundària de la ateroesclerosi a causa del seu efecte hipolipemiant. No obstant això, la resposta terapèutica presenta gran variabilitat interindividual tant en la disminució de la concentració plasmàtica de colesterol LDL (c-LDL) com en l'augment de la concentració plasmàtica de colesterol HDL (c-HDL). Per això, en els darrers anys ha pres força la hipòtesi de l'existència d'una contribució genètica a la variabilitat interindividual observada. En aquest context, s'ha proposat l'estudi d'algunes variants genètiques de gens implicats en el metabolisme i en el transport lipídic (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- i KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) i en la farmacocinètica de les estatines (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- i CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), l'evidència científica dels quals no està encara demostrada. La hipòtesi de la present tesi és que les variants genètiques seleccionades influeixen en l'eficàcia del tractament amb estatines. La confirmació d'aquesta relació permetria millorar la individualització del tractament, duent a terme una medicina personalitzada i cost efectiva. S'ha realitzat un estudi prospectiu i multicèntric que ha inclòs 344 pacients i s'ha estudiat la influència de variants genètiques dels gens esmentats en l'eficàcia al tractament amb simvastatina, atorvastatina i rosuvastatina. Les variants genètiques incloses han estat: rs708272 i rs5882 del gen CETP, rs2230806 del gen ABCA1, rs20455 del gen KIF6, rs35742686, rs3892097 i rs5030655 del gen CYP2D6 i rs1799853 i rs1057910 del CYP2C9. Per a estudiar la influència genètica sobre l'eficàcia del tractament, es van realitzar models de regressió multivariant que van analitzar la consecució dels objectius terapèutics basats en les concentracions plasmàtiques de c-LDL o colesterol no-HDL (c-NoHDL), així com també la variació percentual en el perfil lipídic post-tractament. S'ha comprovat que les variants rs2230806 del gen ABCA1 i rs35742686 del gen CYP2D6 influeixen en la resposta al tractament amb estatines. Els pacients portadors d'aquestes variants tenen menor probabilitat d'arribar als objectius terapèutics per a la concentració plasmàtica de c-LDL o de c-NoHDL. Quantitativament, el genotip TT de la variant ABCA1 (rs2230806) condiciona un descens de c-LDL un 12% menor en el cas de la simvastatina i atorvastatina que els CT o CC. D'altra banda, les variants rs708272 i rs5882 del gen CETP també influeixen en la resposta al tractament amb rosuvastatina, encara que es requereix d'una major grandària mostral per a corroborar aquests resultats. També s'ha demostrat que la variant rs20455 del gen KIF6 influeix en la resposta al tractament amb simvastatina i atorvastatina. Concretament, els homozigots de la variant (genotip CC) presenten una disminució un 8,1% menor de les concentracions plasmàtiques de c-LDL o de c-NoHDL, i per tant responen pitjor al tractament hipolipemiant que els pacients amb els genotips TT o CT. En relació a la rosuvastatina, els pacients portadors de la variant genètica després del tractament farmacològic tenen un augment de c-HDL un 22% menor comparat amb els pacients que no tenen la variant. Tenint en compte els resultats de la present tesi doctoral, la inclusió de l'estudi de les variants genètiques en la pràctica clínica podria ser de gran interès per a la individualització del tractament amb estatines, aconseguint una millora en la consecució dels objectius terapèutics c-LDL o de c-NoHDL en aquests pacients, la qual cosa permetria reduir, en definitiva, el risc cardiovascular.

[en] Statins are drugs that inhibit 3-hydroxy-3-methyl-glutaril- CoA reductase, a rate limiting enzyme of the colesterol synthesis pathway. Statins are widely used for the primary and secondary prevention of atherosclerosis. However, patient responses to these drugs are highly variable with respect to reducing plasma concentrations of LDL cholesterol (LDL-C) and increasing plasma concentrations of HDL colesterol (HDL-C). The impact that genetic variants may have on the effectiveness of statins therapy is currently being investigated with the aim of reaching personalized and cost-effective treatments. In this context, the study of genetic variants within genes involved in lipid transport and metabolism (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- and KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) and in statin pharmacokinetics (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- and CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), whose scientific evidence remains unconfirmed. In order to more deeply understand the impact of these gene variants on the efficacy of statin treatment, a prospective and multicenter study including 344 patients was performed to determine the influence of the following gene variants on patient response to simvastatin, atorvastatin, and rosuvastatin: the CETP variants rs708272 and rs5882, the ABCA1 variant rs2230806, the CYP2D6 variants rs35742686, rs3892097, and rs5030655, and the CYP2C9 variants rs1799853 and rs1057910. The efficacy of statin treatment was determined using multivariate regression models to analyze both the achievement of lipid therapeutic targets and the percentual variation in lipid profiles before and after therapy. ABCA1 variant rs2230806 and CYP2D6 rs35742686 influence patient response to treatment with statins. Variant carriers are less likely to achieve LDL-C or cholesterol non-HDL (non-HDL-C) therapeutic targets. In addition, carriers of the TT genotype of rs2230806 have a 12% lower LDL-C in response to treatment with simvastatin and atorvastatin than CT or CC genotype. CETP gene variants rs708272 and rs5882 affect patient responses to rosuvastatin, however a larger sample size is required to corroborate these results. The rs20455 C variant of the KIF6 gene also influences treatment response when using simvastatin and atorvastatin. Homozygous patients for the variant (CC genotype) had a smaller decrease (8.1%) in the LDL-C and non-HDL-C. Therefore, these patients did not respond as well to hypolipidemic therapies as patients who were homozygous (TT) or heterozygous (TC). Regarding to rosuvastatin treatment, C variant is associated with a less pronounced increase (22%) in HDL-C compared to patients without the variant. Taking into account the results obtained in the present doctoral thesis, the study of these genetic variants in the clinical practice could be a powerful tool to personalize patient treatment, improving the achievement of therapeutical goals and, ultimately, decreasing the overall cardiovascular risk.