[en] ABSTRACT: The aim of this research, was to describe the mutational profile of a series of B cell lymphoma with plasma cell differentiation, including lymphoplasmacytic B cell lymphoma and plasmablastic lymphoma. The secondary aims were: the study of the relationship between the mutational profile and the phenotype and the characterization of the tumor microenvironment as well as the expression immune checkpoint related proteins in cases of plasmablastic lymphoma. Samples of lymphoplasmacytic lymphoma, IgM monoclonal gammapathy of uncertain significance and plasmablastic lymphoma were subjected to a comprehensive analysis including immunohistochemistry, in situ hybridization, targeted NGS sequencing, Sanger sequencing and Allele specific Quantitative PCR. A detailed characterization of the immune populations as well as the expression of immune checkpoint markers was done in plasmablastic lymphoma cases. Our results show that lymphoplasmacytic lymphoma is characterized by a simple mutational profile, with a recurrent mutation in MYD88pL265P and occasional somatic mutations in CXCR4, KMT2D, PRDM1/Blimp1, MYC and ID3. The mutational profile of plasmablastic lymphoma is heterogeneous and associated with EBV infection. Genetic lesions in MYC, STAT3 and PRDM1/Blimp1 are more frequent in EBV positive tumors. In some cases, MAPK pathway mutations such as BRAF are detected. Both MYC rearrangements and STAT3 SH2 mutations lead to overexpression of MYC and PhosphoSTAT3. An enrichment in TAM and PD1 reactive T lymphocytes is found in the microenvironment of plasmablastic lymphoma. Targeted NGS methods are suitable for the molecular diagnosis of B lymphomas. The identification of characteristic recurrent mutations in JAK/STAT and MAPK pathway in plasmablastic lymphomas may offer new therapeutic options for these lymphomas.

[es] RESUMEN: El objetivo de esta investigación fue describir el perfil mutacional del linfoma B con diferenciación plasmocelular del tipo linfoma B linfoplasmacítico y linfoma plasmablástico. Los objetivos secundarios fueron estudiar la relación existente entre el perfil mutacional y el fenotipo de los linfomas con diferenciación plasmocelular y caracterizar el microambiente tumoral en los casos de linfoma plasmablástico y la expresión de proteínas relacionadas con la inmunovigilancia tumoral. Se analizaron muestras de linfoma linfoplasmacítico, gammapatía monoclonal de significado incierto IgM y linfoma plasmablástico. Se realizaron técnicas de inmunohistoquímica técnicas de hibridación in situ, secuenciación dirigida del exoma mediante NGS, secuenciación directa de tipo Sanger y PCR cuantitativa alelo específico. En los casos de linfoma plasmablástico se cuantificaron las poblaciones inmunes asociadas al tumor y de la expresión de marcadores implicados en la inmunovigilancia antitumoral. Los resultados obtenidos demuestran que el linfoma linfoplasmacítico presenta un perfil mutacional simple y uniforme, con mutaciones recurrentes en MYD88pL265P y ocasionales mutaciones somáticas en CXCR4, KMT2D, PRDM1/Blimp1, MYC e ID3. El perfil mutacional del linfoma plasmablástico es heterogéneo y está relacionado con la presencia del virus de Epstein Barr. Las alteraciones genéticas en MYC, STAT3 y PRDM1/Blimp1 son más frecuentes en casos VEB positivos. De forma ocasional se identifican mutaciones en la vía MAPK (i.e BRAF). Los reordenamientos de MYC y las mutaciones en el dominio SH2 de STAT3 producen una sobreexpresión de MYC y STAT3-P. El microambiente tumoral del linfoma plasmablástico presenta un enriquecimiento de macrófagos asociados al tumor y linfocitos T PD1