[en] Schizophrenia is a highly disabling disorder, with a 20-30% of patients who do not respond to available treatments. Novel neuroimaging techniques have been able to improve knowledge of the pathophysiology of the disorder, involving dopaminergic and glutamatergic systems of several brain areas connecting the cortex with basal ganglia. The most robust evidence points towards the striatum to have a main rol in the dysregulation of those neurotransmission systems. Its reciprocal connections with the cortex and the brainstem, would lead to alterations in cortico-striatal circuits, that would justify the positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Other neuropsychiatric disorders, as the obsessive-compulsive disorder or the major depressive disorder, have shown impairments in the same circuitry and improvements with novel neuromodulation techiques, as the deep brain stmulation (DBS). Then, ECP may be a valid treatment option for treatment resistant schizophrenia. In this thesis is presented the first randomized controlled trial including eight patients with treatment resistant schizophrenia, who were randomized to one of the two proposed targets: the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), in the medial prefrontal cortex, or the the nucleus accumbens (NAc). The findings show that 50% of patients improved in their psychotic positive, negative and general symptoms, measured with PANSS scale. The results suggest a higher efficacy in those patients stimulated at NAc. Additionally, DBS generate PET metabolic brain changes in the area around the electrode and also in distal areas. These metabolic changes do not show an homogeneous pattern, even in those patients intervened in the same target. However, patients with NAc-DBS show a metabolic activation pattern in several areas of the cortico-striatal circuit. This would confirm its implication in the pathophysiology of the disorder and its potential capacity for neuromodulation with DBS. The results presented in this doctoral thesis open a new treatment horizon for some of those patients with schizophrenia that do no respond to current available treatment.

[es] La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico altamente incapacitante, con un 20-30% de pacientes que no responden a los tratamientos disponibles actualmente. Las técnicas de neuroimagen más recientes han sido capaces de avanzar en el conocimiento de la fisiopatología del trastorno, implicando el sistema dopaminérgico y glutamatérgico de diversas áreas del circuito que conecta el córtex con los ganglios basales. La evidencia más robusta apunta al núcleo estriado como el principal protagonista de la disregulación de estos sistemas de neurotransmisión, que por sus conexiones recíprocas con el córtex y el tronco del encéfalo, produciría una alteración de los diversos circuitos cortico-estriatales que podrían justificar los síntomas positivos, negativos y cognitivos en la esquizofrenia. Otros trastornos neuropsiquiátricos resistentes al tratamiento convencional, principalmente el trastorno oobsesivo-compulsivo o el trastorno depresivo mayor, que también han mostrado alteraciones en este circuito, han sido tributarios de beneficiarse de nuevas técnicas de neuromodulación, como la estimulación cerebral profunda (ECP). Por tanto, se plantea que la ECP también sería una opción de tratamiento válida para aquellos pacientes que padecen una esquizofrenia resistente al tratamiento. En esta tesis se presenta el primer ensayo clínico aleatorizado y cruzado en el que se incluyeron ocho pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, a los cuales se aleatorizó a uno de los dos 'targets' propuestos: córtex prefrontal medial, -área subgenual del córtex cingulado anterior Cg25 (sgACC)- o la estructura límbica que forma parte del estriado ventral, el núcleo accumbens (NAc). Los resultados demuestran que el 50% de los pacientes intervenidos presentan una mejoría de la clínica psicótica tanto positiva, negativa como general, medida con la variable principal de eficacia PANSS. Los resultados apuntarían a una mayor eficacia de aquellos pacientes estimulados en NAc que en sgACC. Además la estimulación con ECP conlleva cambios en la actividad metabólica cerebral medida con PET, tanto en el mismo lugar de estimulación como en lugares alejados de la inserción de los electrodos. Los cambios metabólicos observados tras la ECP no responden a un patrón homogéneo, ni siquiera en aquellos pacientes intervenidos en la misma diana de inserción del electrodo. Aun así, habría una tendencia en aquellos pacientes estimulados en NAc, que muestra un patrón de activación metabólica en zonas determinadas del circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical. Esto confirmaría su implicación en la fisiopatología de la enfermedad y su potencial capacidad de neuromodulación con ECP. Los resultados presentados en esta tesis doctoral abren un nuevo horizonte de tratamiento para algunos de aquellos pacientes diagnosticados de esquizofrenia que no han encontrado beneficio con los tratamientos disponibles actualmente.