[en] The curative potential of immunotherapies to augment or suppress immune responses has shifted the paradigm for managing various diseases including cancer and autoimmune disorders, yet broad implementation has been curtailed by detrimental off-target toxicities. Given the ability of nanomaterials to direct immunomodulators to target tissues, nanomedicine-based delivery platforms formulated in carrier biomaterials could surmount the most pressing needs in the field being cell-specific targeting, local —rather than systemic— administration, and tissue accumulation to ultimately enhance the safety and potency of these therapeutic products. Using poly(β-amino ester)s (PBAEs) as foundational nanocarriers, this thesis proposes to engineer PBAE-based delivery platforms to target the immunologically rich milieu of the skin for local immunomodulation in the contexts of nucleic acid vaccination, cancer immunotherapy and adoptive T cell therapy. First, a novel library of oligopeptide- and mannose-modified PBAEs is presented for refined targeting of dendritic cells (DCs) as primary orchestrators of antigen presentation in the skin. The synergistic potential of oligopeptide and ligand decoration to target dermal DC subsets has been demonstrated as a powerful tool to upgrade delivery vectors for gene vaccination. Nanoparticle- and solvent-free delivery of nucleic acids using PBAEs formulated as polyelectrolyte films (PEMs) has also been confirmed. PBAEs can be successfully integrated in transdermal devices such as microneedles, either as PEMs or as polyplexes, to mediate minimally-invasive gene transfer. Moving to cancer immunotherapy, a hydrogel-based MN platform is presented for delivery of an immunostimulatory drug and retrieval of interstitial skin fluid (ISF) for in situ immune surveillance of the response to therapy. It has been proven that PBAE-loaded MNs suppress tumor growth and modulate the immune signature of the tumor microenvironment, which appears to correlate with that from MN-sampled ISF. Finally, hydrogel MNs are proposed for restoring immune homeostasis in transplanted skin allografts. Recruitment of adoptively-transferred regulatory T cells into the allografts has been achieved by delivering chemoattractant chemokines with the MNs while also monitoring the Treg homing process via ISF sampling, confirming the potential of MNs as a mode of tissue surveillance. In conclusion, this thesis demonstrates the potential of transdermal platforms derived from PBAEs for local immunomodulation. Shifting from hypodermic administration to solvent-free, local, and minimally-invasive approaches, PBAE-based systems have been engineered with microneedles for immunotherapy delivery.

[es] El potencial curativo de las inmunoterapias para estimular o suprimir el sistema inmune ha revolucionado el paradigma bajo el que enfermedades como el cáncer o trastornos autoinmunes son tratados; no obstante, la implementación de dichas terapias se ha visto restringida por su toxicidad. Dada la capacidad de los nanomateriales para redirigir fármacos inmunomoduladores a tejidos dianas, las plataformas de liberación basadas en biomateriales podrían solventar las mayores necesidades del ámbito incluyendo, liberación específica a células diana, localizada —en vez de sistémica— y acumulación en tejidos diana para así aumentar su potencia y seguridad. Usando los poly(β-amino ester)s (PBAEs) como piedra angular, esta tesis propone desarrollar vectores dirigidos hacía la piel con el fin de modular el sistema inmune a nivel local en ámbitos tales como vacunación con ácidos nucleicos, inmunoterapia contra cáncer y terapia celular adoptiva. Se ha presentado una nueva librería de PBAEs modificados con oligopéptidos y manosa que poseen especificidad celular hacia células dendríticas, las principales instigadoras en la presentación de antígenos en la piel. El efecto sinérgico entre oligopéptidos y ligando ha permitido mejorar sustancialmente estos vehículos de transporte para vacunación. Además, los PBAEs se han podido formular como vectores alternativos a las nanopartículas y que no precisan solventes, así como integrarlos en dispositivos médicos como microagujas, ya sea en forma de partículas o de films, para transferir genes de manera no invasiva. Como terapia contra el cáncer, se han diseñado microagujas de hidrogel que permiten la liberación de un fármaco inmunoestimulante además de colectar líquido intersticial para monitorear la respuesta a la terapia in situ. Las microagujas cargadas con PBAEs pudieron reducir el tamaño de los tumores y modular el microambiente tumoral, la composición del cual correlaciona con la del líquido intersticial colectado con dicha plataforma. Finalmente, las microagujas fueron usadas para restablecer el equilibrio inmunológico en trasplantes de piel. Las microagujas pudieron reclutar células T reguladoras hacia el trasplante mediante la liberación de citoquinas quimioatrayentes además de informar sobre su proceso de migración hacia el trasplante. En conclusión, esta tesis demuestra el potencial de las plataformas transdérmicas basadas en PBAEs para inducir inmunomodulación local. Priorizando plataformas sin solventes, locales, y poco invasivas, se han desarrollado sistemas basados en PBAEs e integrados con microagujas para inmunoterapia.