[en] This PhD research is based on the hypothesis that genetic diseases that cause movement disorders in the pediatric age, such as myoclonus dystonia and dystonia-parkinsonism with iron accumulation in basal ganglia (NBIA) are underdiagnosed ultra-rare diseases, especially in early stages and their underlying molecular mechanisms are unknown. Thus, objectives proposed are: description of early motor signs and dystonic pattern in early stages of myoclonus dystonia associated with SGCE (SGCE-MD), development of specific scales which can help in disease early recognition and monitoring clinical evolution or treatment response. On the other hand, the clinical and radiological description of a new phenotype associated with the defect in FBXO7 that shares characteristics with NBIA diseases has been proposed, as well as the functional impact of the novel variant found in the protein and in the cellular mechanisms associated with neurodegeneration. Main results of this PhD Research are: Identification and description of early motor signs and dystonic patterns in pediatric patients with myoclonic dystonia related to CEGS mutations. Severity quantification of action dystonia associated with the MDS-SGCE in the different actions with the existing specific scales (Writer's Cramp Rating Scale and Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale). Development and validation of new specific scales for the evaluation of writing and gait (Writer's Cramp Rating Scale modified or WCRS+S and the Gait Dystonia Rating Scale or GDRS). Description of a new phenotype associated with the defect in FBXO7 that overlaps with other phenotypes of parkinsonism pyramidalism and NBIA. Identification in fibroblasts of the patient affected with FBXO7 and parkinsonism-pyramidalism, both the effect of the genetic variant on the protein, and the effect on the ubiquitin-proteasome system.

[es] Este trabajo de tesis parte de la hipótesis de que las enfermedades genéticas que cursan con trastornos del movimiento en la edad pediátrica como la distonía mioclónica y la distonía parkinsonismo con acumulación de hierro en ganglios basales (NBIA) son enfermedades ultra raras, infradiagnósticadas especialmente en estadíos precoces y de las que se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes. Por este motivo, se ha propuesto como objetivo, la descripción de signos motores precoces y patrón distónico en la distonía mioclónica asociada a SGCE (SGCE-MD), así como el desarrollo de escalas específicas que pueden ayudar al reconocimiento precoz de la enfermedad, la correcta monitorización clínica y la respuesta al tratamiento. Por otro lado, se ha propuesto la descripción clínico radiológica de un nuevo fenotipo asociado al defecto en FBXO7 que comparte características con las enfermedades NBIA, así como del impacto funcional de la variante novel encontrada en la proteína y en los mecanismos celulares asociados a la neurodegeneración. Con el presente trabajo se ha logrado: Identificar y describir los signos motores precoces y patrones distónicos en pacientes pediátricos con distonía mioclónica relacionada con mutaciones en SGCE. Cuantificar la severidad de la distonía de acción asociada al MDS-SGCE en las diferentes acciones con las escalas específicas existentes (Writer's Cramp Rating Scale y Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale) Desarrollar y validar nuevas escalas específicas para la evaluación de la escritura y la marcha (Writer's Cramp Rating Scale modificada o WCRS+S y la Gait Dystonia Rating Scale o GDRS). Describir un nuevo fenotipo asociado al defecto en FBXO7 que se solapa con otros fenotipos de parkinsonismo piramidalismo y NBIA. Identificar en el estudio en fibroblastos de la paciente con FBXO7 y parkinsonimo-piramidalismo tanto el efecto de la variante genética en la proteína, como el efecto de la alteración proteica en el sistema ubiquitina-proteosoma.