[en] Spinal Muscular Atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disorder characterized by the degeneration of the lower motor neurons. It is caused by homozygous loss or mutations in the Survival Motor Neuron 1 (SMN1) gene, leading to a reduction of the amount of Survival Motor Neuron (SMN) protein. In human patients, an almost identical copy gene, SMN2, is unable to fully compensate for the lack of SMN1, due to a C to T transition in exon 7. Despite progress in the field, the cellular site of action of the SMN protein remains incomplete. Fully defining it is critical for clinical treatments and to enhance our understading of the basic biology of the disease. These questions have been addressed in large part through the study of SMA model organisms. These studies have shown that SMN is particularly important in motor neurons; additional experiments have explored various other tissues which may also be particularly sensitive to SMN, including skeletal muscle. Still, the role of muscle in SMA continues to be debated and the precise function of SMN in this tissue as it pertains to the pathology of the disease remain far from clear. This is partly because in vivo experiments performed to date cannot rule out the possibility that changes observed in muscle are simply occurring as a secondary effect of denervation due to pathology in the innervating motor neurons. As therapies for SMA evolve, these remain important questions to address. Accordingly, the goal of this research project has been to more precisely delineate the contributing role of muscle in the overall pathology/phenotype characteristic of SMA. Our results show that wild-type levels of SMN in muscle are absolutely critical to the maintenance of healthy muscle. Thus we believe that SMN functions cell-autonomously within this tissue to ensure its health and viability. Restoring protein to muscle is therefore expected to constitute a vital aspect of treating SMA in SMN repletion-type therapies.

[es] La Atrofia Muscular Espinal (AME) es un trastorno neuromuscular autosómico recesivo caracterizado por la degeneración de las neuronas motoras inferiores. Es causada por pérdida homocigótica o mutaciones en el gen de la neurona motora de supervivencia (SMN1), que conduce a una reducción de la cantidad de proteína de neurona motor de supervivencia (SMN). En los pacientes humanos, un gen de copia casi idéntico, SMN2, es incapaz de compensar completamente la falta de SMN1, debido a una transición de C a T en el exón 7. A pesar del progreso en el campo, el sitio celular de acción de la proteína SMN permanece incompleto. Definirlo completamente es crítico para los tratamientos clínicos y para mejorar nuestro conocimiento de la biología básica de la enfermedad. Estas preguntas se han abordado en gran parte a través del estudio de organismos modelo AME. Estos estudios han demostrado que la SMN es particularmente importante en las neuronas motoras; experimentos adicionales han explorado otros tejidos que también pueden ser particularmente sensibles a SMN, incluyendo el músculo esquelético. Sin embargo, el papel del músculo en SMA sigue siendo debatido y la función precisa de SMN en este tejido en lo que respecta a la patología de la enfermedad permanecen lejos de ser clara. Esto se debe en parte a que los experimentos in vivo realizados hasta la fecha no pueden descartar la posibilidad de que los cambios observados en el músculo estén simplemente ocurriendo como un efecto secundario de la denervación debido a la patología en las neuronas motoras innervantes. A medida que evolucionan las terapias para AME, éstas siguen siendo importantes cuestiones a responder. En consecuencia, el objetivo de este proyecto de investigación ha sido delimitar con mayor precisión el papel contributivo del músculo en la característica general de patología/fenotipo de AME. Nuestros resultados muestran que los niveles en estado natural de SMN en el músculo son absolutamente críticos para el mantenimiento del músculo sano. Por lo tanto, creemos que SMN funciones de células autónomas dentro de este tejido para garantizar su salud y viabilidad. Por lo tanto, se espera que la restauración de la proteína en el músculo constituya un aspecto vital del tratamiento de AME en las terapias de repleción de SMN.