[ca] Variants germinals a les proteïnes BRCA1 i BRCA2 poden alterar la funció protectora d'aquestes a l'ADN, incrementant el risc de desenvolupar càncer de mama i ovari hereditari (HBOC). Identificació d'aquells individus portadors de variants patogèniques permet canalitzar-los en programes específics de prevenció i vigilància, augmentant les seves taxes de supervivència. Per això, en primer lloc, cal identificar quines de les variants són patogèniques. Malauradament, no sempre hi ha prou informació per arribar a una conclusió. En aquesta situació, els predictors de patogenicitat dissenyats per estimar computacionalment el dany causat per les variants poden proporcionar una valuosa informació. En aquest treball presentem una nova família de predictors de patogenicitat per BRCA1 i BRCA2. Aquests predictors difereixen en el seu objectiu: un està entrenat per estimar l'impacte molecular de les variants sobre la funció HDR de BRCA1 i BRCA2, i l'altre està entrenat per estimar la significació clínica d'una variant, és a dir, si la seva classificació és patogènica o neutra. Els seus rendiments han estat provats i són comparables als d'altres mètodes àmpliament utilitzats en el camp. Addicionalment, vam presentar els predictors al repte ENIGMA de la 5a Avaluació Crítica de la Interpretació del Genoma (CAGI), trobant que els nostres mètodes, especialment aquells que estimen l'impacte funcional de les variants, es classifiquen en les primeres posicions en comparació amb les altres eines. Per tal de difondre aquesta família de predictors a la comunitat científica, hem construït el lloc web BRASS (https://www.biotoclin.org/BRASS), on els usuaris poden analitzar les seves variants de BRCA1 i BRCA2 amb canvi de sentit. Els usuaris més avançats també poden interpretar les prediccions mitjançant una mètrica de fiabilitat i diversos gràfics contextualitzant la seva puntuació amb la d'un conjunt de variants curades manualment. Independentment, hem aplicat els nostres coneixements sobre predictors de patogenicitat en un gran projecte internacional per caracteritzar un nou trastorn neurològic pediàtric causat per variants patogèniques a la histona H3.3. Vam combinar l'ús de predictors de patogenicitat estàndard amb evidències d'anàlisis estructurals i càlculs biofísics per proporcionar una visió mecanicista de l'impacte de les variants causals.

[es] Variantes germinales en las proteínas BRCA1 y BRCA2 pueden alterar la función protectora de estas en el ADN, incrementando el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC). Identificación de aquellos individuos portadores de variantes patogénicas permite canalizarlos hacia programas específicos de prevención y vigilancia, aumentando sus tasas de supervivencia. Para ello, en primer lugar, es necesario identificar cuáles de las variantes son patogénicas. Desafortunadamente, no siempre hay suficiente información para llegar a una conclusión. En esta situación, los predictores de patogenicidad diseñados para estimar computacionalmente el daño causado por las variantes pueden proporcionar una valiosa información. En este trabajo presentamos una nueva familia de predictores de patogenicidad para BRCA1 y BRCA2. Estos predictores difieren en su objetivo: uno está entrenado para estimar el impacto molecular de las variantes en la función HDR de BRCA1 y BRCA2, y el otro está entrenado para estimar la significancia clínica de una variante, es decir, si su clasificación es patogénica o neutra. Sus rendimientos han sido probados y son comparables a los de los métodos ampliamente utilizados en el campo. Además, presentamos los predictores al desafío ENIGMA de la 5ª Evaluación Crítica de la Interpretación del Genoma (CAGI), encontrando que nuestros métodos, especialmente aquellos que estiman el impacto funcional de las variantes, se clasifican en las primeras posiciones en comparación con las otras herramientas. Para difundir esta familia de predictores a la comunidad científica, hemos construido el sitio web BRASS (https://www.biotoclin.org/BRASS), donde los usuarios pueden analizar sus variantes de BRCA1 y BRCA2 con cambio de sentido. Los usuarios más avanzados también pueden interpretar las predicciones utilizando una métrica de confiabilidad y varios gráficos que contextualizan su puntuación a la de un conjunto de variantes seleccionadas manualmente. De forma independiente, aplicamos nuestro conocimiento sobre los predictores de patogenicidad en un gran proyecto internacional para caracterizar un nuevo trastorno neurológico pediátrico causado por variantes patogénicas en la histona H3.3. Combinamos el uso de predictores patogénicos estándar con evidencia de análisis estructurales y cálculos biofísicos para proporcionar una visión mecanicista del impacto de las variantes causales.