[en] Background: Therapeutic drug monitoring (TDM) of infliximab (IFX) is a useful tool to individualise and optimise treatment in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Objectives: The first objective of the study was to develop a population pharmacokinetic (popPK) model of IFX in the paediatric IBD population including biomarkers and genetic polymorphisms. The second objective was to evaluate the long-term efficacy and safety, with real-life data, of a multidisciplinary proactive TDM programme with dosage adjustments calculated by Bayesian estimation using a popPK model (Fasanmade et al. 2011). Methods: Both studies were descriptive, longitudinal, ambispective and single-centre studies involving paediatric patients (≤ 18 years) with IBD on IFX treatment. In the first study, for the construction of the popPK model, demographic, clinical and analytical variables were collected from patients treated with IFX between July 2016 and May 2022 (n=31). Twenty single nucleotide polymorphisms (SNPs) were analysed. IFX serum concentrations and antibodies to IFX (ATI) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). PopPK modelling was performed using non-linear mixed-effects analysis (NONMEM). In the second study to evaluate the efficacy and safety of proactive TDM, patients undergoing proactive TDM between September 2019 and September 2023 (n=21) were compared with patients on reactive TDM between September 2015 and August 2019 (n=17). Target Cmin was > 25 µg/ml at weeks 1-3, >15 µg/ml at weeks 6-7, and 5-8 µg/ml during maintenance. For fistulising CD, including perianal fistulae or severe very early-onset inflammatory bowel disease, the maintenance target was 10-15 µg/ml. IFX and ATI concentrations were determined by ELISA and from May 2022 by chemiluminescence immunoassays (CLIA). We analysed clinical, biological, and endoscopic remission, treatment failure, hospitalisations, emergency visits, and adverse drug reactions. Results: The pharmacokinetics (PK) of IFX was described using a two-compartment model. Weight, erythrocyte sedimentation rate (ESR), faecal calprotectin (FC), and the SNP rs1048610 (ADAM17) showed statistical significance for CL, and albumin for inter-compartmental clearance (Q). Estimates of CL1 (genotype-AA), CL2 (genotype-AG), CL3 (genotype-GG), Q, Vc and Vp (central and peripheral distribution volumes) were 0.0066 L/h/46.4 kg; 0.0055 L/h/46.4 kg; 0.0081 L/h/46.4 kg; 0.0029 L/h/46.4 kg; 0.6750 L/46.4 Kg; and 1.19 L/46.4 kg, respectively. The interindividual variability (IIV) estimates for CL, Vc, and Vp were 19.33, 16.42, and 36.02%, respectively. The mean (standard deviation) IFX trough concentrations were 6.83 (5.66) µg/ml (reactive) and 12.38 (9.24) µg/ ml (proactive) (p=0.08). No statistically significant differences between groups were found in remission rates or treatment failure. The proactive group had fewer hospitalisations (14.29% vs. 23.53%; p=0.47) and shorter median hospitalisation days (6 vs. 19; p=0.50), although not statistically significant. The number of patients with adverse reactions was higher in the proactive group (38.10% vs. 23.53%; p = 0.34) but the difference was not significantly different. Conclusions: A popPK model utilising weight, albumin, FC, ESR, and the SNP rs1048610, accurately predicted IFX trough concentrations in children with IBD. Proactive TDM showed no significant differences in the results analysed compared to reactive TDM. The results obtained in our study in both monitoring groups were similar to the intervention groups (proactive TDM) reported in other studies. Further studies with larger samples are needed to optimise the monitoring strategy for paediatric IBD patients.

[es] Introducción: La monitorización terapéutica (TDM) de infliximab (IFX) es una herramienta útil para individualizar y optimizar el tratamiento en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Objetivos: El primer objetivo del estudio fue desarrollar un modelo farmacocinético poblacional (popPK) de IFX en población pediátrica con EII incluyendo biomarcadores y polimorfismos genéticos. El segundo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo, con datos en vida real, de un programa multidisciplinar de TDM proactiva con ajustes de posologías calculadas mediante estimaciones bayesianas a través de un modelo popPK (Fasanmade et al. 2011) Metodología: Ambos estudios fueron descriptivos, longitudinales, ambispectivos y unicéntricos que incluyeron a pacientes pediátricos (≤ 18 años) con EII en tratamiento con IFX. En el primer estudio, para la construcción del modelo popPK, se recogieron variables demográficas, clínicas y analíticas de los pacientes tratados con IFX entre Julio de 2016 y Mayo de 2022 (n=31). Se analizaron 20 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Las concentraciones séricas de IFX y los anticuerpos frente a IFX (ATI) se determinaron mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA). La modelización PopPK se realizó mediante análisis no lineal de efectos mixtos (NONMEM). En el segundo estudio, para evaluar la eficacia y seguridad de la TDM proactiva, se compararon los pacientes a los que se realizó TDM proactiva entre Septiembre 2019 y Septiembre de 2023 (n=21) con los pacientes en TDM reactiva entre Septiembre 2015 y Agosto 2019 (n=17). Las dosis de IFX se ajustaron para mantener Cmin de IFX en semanas 1-3 ≥ 25 µg/ml, semanas 6-7 ≥ 15 µg/ml y en mantenimiento 5-8 µg/ml. En el caso de enfermedad perianal fistualizante o de enfermedad inflamatoria intestinal de inicio muy precoz, el objetivo de Cmin fue entre 10-15 µg/ml. La determinación de concentraciones de IFX y de ATI se realizó con ELISA, y a partir de Mayo de 2022 por quimioluminiscencia (CLIA). Se analizaron las remisiones clínicas, biológicas y endoscópicas, fallos de tratamiento, hospitalizaciones, visitas a urgencias y reacciones adversas. Resultados: La farmacocinética de IFX se describió mediante un modelo de dos compartimentos. El peso, la velocidad de sedimentación globular (VSG), la calprotectina fecal (CF) y el SNP rs1048610 (ADAM17) mostraron significación estadística para el aclaramiento (CL), y la albúmina para el aclaramiento intercompartimental (Q). Las estimaciones de CL1 (genotipo-AA), CL2 (genotipo-AG), CL3 (genotipo-GG), Q, Vc y Vp (volúmenes de distribución central y periférica) fueron de 0,0066 L/h/46,4 kg; 0,0055 L/h/46,4 kg; 0,0081 L/h/46,4 kg; 0,0029 L/h/46,4 kg; 0,6750 L/46,4 Kg; y 1,19 L/46,4 kg, respectivamente. Las estimaciones de la variabilidad interindividual (VII) para CL, Vc y Vp fueron del 19,33, 16,42 y 36,02%, respectivamente. Las Cmin medias (desviación estándar) de IFX fueron de 6,83 (5,66) µg/ ml en TDM reactiva y de 12,38 (9,24) µg/ml en TDM proactiva (p=0,08). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las tasas de remisión o fracaso del tratamiento. El grupo proactivo tuvo menos hospitalizaciones (14,29% vs. 23,53%; p=0,47) y una mediana de días de hospitalización más corta (6 vs 19; p=0,50), aunque sin significación estadística. El número de pacientes con reacciones adversas fueron mayores en el grupo proactivo (38,10% vs 23,53%; p=0,34), pero sin diferencias significativas. Conclusión: Un modelo popPK que utiliza el peso, la albúmina, la CF, la VSG y el SNP rs1048610 predice con exactitud las concentraciones mínimas de IFX en niños con EII. La TDM proactiva no mostró diferencias significativas en los resultados analizados en comparación con la TDM reactiva. Los resultados obtenidos en ambos grupos fueron similares a los grupos de intervención (TDM proactivos) reportados en otros estudios. Se necesitan estudios con muestras más grandes para optimizar la estrategia de monitorización.