[en] A common feature in pathologies related to aging is the progressive accumulation of damaged macromolecules that cause cellular injury and finally death. Autophagy is a fundamental mechanism in cellular homeostasis that regulates the elimination of damaged molecules and performs a protective function and cell survival. Recent studies have indicated a decrease in autophagy in the cartilage and aged and osteoarthritic chondrocytes. On the other hand, there is clear evidence that mitochondrial dysfunction plays a key role in the acceleration of the aging process. In this sense, different lines of evidence have shown mitochondrial dysfunction in osteoarthritis cartilage. Based on these premises, the objectives proposed in this Doctoral Thesis have been: (1) To study the effects of a defect of autophagy on mitochondrial function through pharmacological and genetic approaches and (2) Identify therapeutic targets associated with a decrease in autophagy in the pathology of the musculoskeletal system. To carry out these studies we use pharmacological and genetic approaches to inhibit autophagy and study this effect on mitochondrial function in human chondrocytes. In addition, we analysed the proteome of human chondrocytes associated with a decrease in autophagy for the identification of potential therapeutic targets. Finally, we validate the target identified using the genetic editing technology CRIPSPR/Cas9 in human chondrocytes and a model of genetic deletion in mouse. In conclusion, our data highlights the role of autophagy as a critical protective mechanism against joint damage; therefore, pharmacological interventions aimed at activating autophagy may have condroprotective activity against the degenerative processes of the musculoskeletal system.

[gl] Unha característica común nas enfermidades relacionadas co envellecemento é a progresiva acumulación de macromoléculas danadas que provoca danos celulares e finalmente a morte. A autofaxía é un mecanismo fundamental na homeostase celular que regula a eliminación das moléculas danadas e realiza unha función protectora e supervivencia celular. Estudios recentes indicaron unha diminución da autofaxía no cartílaxe e condrocitos envellecidos e artrose. Por outro lado, existen claras evidencias de que a disfunción mitocondrial xoga un papel fundamental na aceleración do proceso de envellecemento. Neste sentido, diferentes liñas de evidencia demostraron unha disregulación mitocondrial no cartílaxe artrósico. Tendo en conta isto, os obxectivos propostos nesta Tese doutoral foron: (1) Estudar os efectos dun defecto de autofaxía sobre a función mitocondrial mediante aproximacións farmacolóxicas e xenéticas e (2) Identificar as dianas terapéuticas asociadas cunha disminución da autofaxía na patoloxía do sistema musculoesquelético. Para levar a cabo estes estudos empregamos aproximacións farmacolóxicas e xenéticas para inhibir a autofaxía e estudiar o seu efecto sobre a función mitocondrial nos condrocitos humanos. Ademais, analizamos o proteoma dos condrocitos humanos asociados cunha diminución de autofaxía para a identificación de dianas terapéuticas potenciais. Finalmente, validamos a diana identificada empregando a tecnoloxía de edición xenética CRIPSPR / Cas9 en condrocitos humanos e un modelo de delección xenética en rato. En conclusión, os nosos datos destacan o papel da autofaxía como un mecanismo de protección crítico fronte ao dano articular, polo tanto, as intervencións farmacolóxicas encamiñadas a activar a autofaxía poderán ter actividade condroprotectora fronte ós procesos dexenerativos do sistema musculoesquelético.