[ca] Estudis previs realitzats pel nostre grup d'investigació han evidenciat l'existència d'un dimorfisme sexual en la funció i la biogènesi mitocondrials al fetge de rata, de manera que les femelles presenten mitocondris més diferenciats, amb major capacitat oxidativa i antioxidant. Tenint en compte aquests antecedents, l'objectiu d'aquesta tesi doctoral ha estat l'estudi del paper dels estrògens en la modulació de la funció i la biogènesi mitocondrials al fetge, fent èmfasi en la seva implicació en la millora de l'esteatosi i de la resistència a la insulina hepàtiques en una situació de lipotoxicitat. Per assolir aquest objectiu s'han utilitzat dos models in vivo amb rates Wistar: ovariectomitzades i suplementades amb 17β-estradiol (E2), i d'ambdós sexes alimentades amb una dieta hiperlipídica (HFD) i tractades amb rosiglitazona (Rsg). Aquests estudis s'han complementat amb experiments in vitro amb hepatòcits HepG2. L'ovariectomia empitjora la funció i la biogènesi mitocondrials, incrementa l'estrès oxidatiu i pertorba el metabolisme lipídic al fetge, alteracions que són restablertes, algunes parcialment, pel tractament dels animals amb E2. Els experiments en hepatòcits HepG2 demostren que l'estimulació de la funció mitocondrial per part de l'E2 té lloc principalment a través del coactivador transcripcional PGC-1β, sent més susceptible a l'entorn hormonal que PGC-1α. Així, es confirma la contribució de l'E2 al dimorfisme sexual en la funció i la biogènesi mitocondrials al fetge, la qual cosa estaria d'acord amb la menor incidència de desordres subjacents a la disfunció mitocondrial que presenta el sexe femení. La rellevància del PGC- 1β com a mediador dels efectes de l'E2 el converteix en una diana terapèutica potencial enfront dels desordres mitocondrials hepàtics. Les rates femella, en comparació a les mascle, són més resistents als efectes perjudicials d'una HFD; presenten un millor perfil lipídic circulant i un menor grau d'esteatosi hepàtica. En resposta a l'elevada disponibilitat de combustibles lipídics, tant al fetge de les femelles com a les cèl·lules HepG2, es dóna una regulació de l'expressió de gens implicats al metabolisme lipídic, que condueix a la disminució de l'acumulació intracel·lular de lípids. En aquestes circumstàncies, l'activació de l'AMPK hepàtica seria un mecanisme clau en la regulació del metabolisme lipídic per part de l'E2. A més, els efectes de l'E2 estimulant la funció i la biogènesi mitocondrials també es donen a l'hepatòcit en condicions de lipotoxicitat, i s'associen amb una millora de la sensibilitat a la insulina. D'aquesta manera, la reducció de la producció de ROS subjacent a la millora de la funció mitocondrial, provocaria una menor activació de vies inflamatòries com la de JNK, contribuint a la major sensibilitat hepàtica a la insulina observada a les femelles. Per la seva banda, les rates mascle són més sensibles al tractament amb Rsg, probablement com a conseqüència del major grau de disfunció metabòlica al fetge induït pel tractament dietètic. De fet, el tractament amb el fàrmac suposa una millora de la sensibilitat a la insulina i de la funció mitocondrial, i una reducció de l'esteatosi i de l'estrès oxidatiu. No es pot descartar que aquestes accions de la Rsg al fetge es produeixin, almenys en part, per l'activació de la via de l'adiponectina. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi doctoral mostren un ampli ventall d'efectes hepatoprotectors de l'E2, associats significativament a la millora de la funció mitocondrial. Aquests efectes de l'hormona són especialment rellevants en un context de lipotoxicitat, ja que eviten la progressió de la disfunció hepàtica. Així mateix, els resultats contribueixen al coneixement de mecanismes moleculars implicats en la diferent prevalença entre sexes de patologies hepàtiques caracteritzades per l'acumulació excessiva de lípids al fetge, i es recolza el manteniment de l'homeòstasi mitocondrial com estratègia terapèutica per tractar aquests desordres.

[en] Previous studies performed in our research group revealed the existence of sexual dimorphism in mitochondrial function and biogenesis in rat liver; such that females exhibit more differentiated mitochondria, with greater oxidative and antioxidant capacities. In the light of this background, the aim of this doctoral thesis was to study the role of estrogens in mitochondrial function and biogenesis modulation in liver, and particularly their contribution to the improvement of steatosis and insulin resistance in liver in a lipotoxic environment. To achieve these purposes, two in vivo Wistar rat models were used: ovariectomized and supplemented with 17β-estradiol (E2); and both sexes fed a high-fat diet (HFD) and treated with rosiglitazone (Rsg). These studies were complemented by in vitro experiments in HepG2 hepatocytes. Ovariectomy impairs mitochondrial function and biogenesis, increases oxidative stress, and modifies lipid metabolism in liver, but these alterations are counteracted, some partially, by E2 treatment. Experiments in HepG2 hepatocytes show that the stimulation of mitochondrial function by E2 takes place mainly within transcriptional coactivator PGC-1β, which is more likely to respond to the hormonal milieu than PGC-1α. Therefore, the contribution of E2 to sexual dimorphism in mitochondrial function and biogenesis in liver is confirmed, in accordance with a lower incidence of disorders related to mitochondrial dysfunction in the female sex. The importance of PGC-1β as a mediator of E2 effects makes it a potential therapeutic target to treat hepatic mitochondrial disorders. Female rats, in comparison with male rats, are more resistant to the harmful effects of HFD feeding, as this sex shows a better serum lipid profile and lower hepatic steatosis. In response to increased lipid fuel availability, in both the liver of females and HepG2 cells, a regulation in the expression of genes involved in the lipid metabolism is found, which leads to a decrease in intracellular lipid accumulation. Under such circumstances, hepatic AMPK activation may be a key mechanism in lipid metabolism regulation by E2. Moreover, E2 effects potentiating mitochondrial function and biogenesis also take place in a lipotoxic situation, and are associated with improved insulin sensitivity. In this way, decreased ROS production induced by improved mitochondrial function may reduce activation of inflammatory pathways such as JNK, leading to the enhanced insulin hepatic sensitivity reported in female rats. On the other hand, male rats are more sensitive to Rsg treatment, probably as a consequence of the greater degree of metabolic dysfunction induced in liver by the HFD. In fact, drug treatment leads to an improvement in both insulin sensitivity and mitochondrial function, and a reduction in both steatosis and oxidative stress. The effects of Rsg in liver, at least in part, through activation of the adiponectin pathway, cannot be ruled out. On the whole, the results of this doctoral thesis reveal a widespread protective role of E2 in hepatocytes, which is significantly associated to improved mitochondrial function. These hormonal effects are particularly relevant in a lipotoxic context to avoid progression of hepatic dysfunction. Furthermore, the results contribute to understanding the molecular mechanisms involved in the different prevalence of hepatic pathologies between sexes, characterized by excessive lipid accumulation in liver; and support the maintenance of mitochondrial homeostasis as a therapeutic strategy to treat these disorders.