[en] Gynaecological cancers are pathologies originated in women's reproductive organs. There are different types depending on which organ are we referring to. Usually, when cancer is diagnosed at an early stage, it can be treated successfully through surgery although a complementary therapy is inevitable including radiation and chemotherapy. However, cancer relapse in most gynaecological cancer cases are recurrent leading to acquired chemoresistance of the tumour during their progression meaning that cells lose sensitivity to drugs specifically cancer stem cells (CSCs). CSCs represent a small subpopulation within a tumour that have stemness properties and acquire modifications to reject drugs. Here, combinatorial and targeted treatment aims to be tested as a solution to overcome chemoresistance phenomenon. The convergence of signalling pathways and their importance have led to the assessment of inhibitors in those components. Based on the hypothesis that chemotherapy combined with an inhibitor makes treatment more effective avoiding chemoresistance and making cells sensitive to it, the main goal is to develop this combination of drugs for treatment of gynaecological cancers. In a three-year project, target is identified through bioinformatic tools and validated performing a knockout with CRISPR/Cas9 system. Besides, CSCs are successfully isolated through CD133 and ALDH complementary methods. Promising targets are PI3K and ALDH due to its significant role. Then, it is essential to evaluate hit compound that can inhibit target enzyme interacting with it. In silico, a library of inhibitors is narrowed taking into account its properties. Later, this library of inhibitors is tested in vitro screening interactions with PI3K and ALDH as well as cell assays. CSCs proliferation and cytotoxicity are analysed to assess if the main objective of recovering the sensitivity is fulfilled. Considering Lipinski parameters and IC50 values, remarkable compounds are PF-04691502 and Disulfiram inhibiting PI3K and ALDH, respectively. Both combined with paclitaxel show a synergic effect recovering sensitivity in CSCs.

[es] Los cánceres ginecológicos son patologías originadas en los órganos reproductivos de las mujeres. Existen diferentes tipos según el órgano al que nos refiramos. Por lo general, cuando el cáncer se diagnostica en una etapa temprana, se puede tratar con éxito mediante cirugía, aunque es inevitable una terapia complementaria que incluya radiación y quimioterapia. Sin embargo, la recaída del cáncer en la mayoría de los casos de cáncer ginecológico es recurrente, lo que lleva a la quimiorresistencia adquirida del tumor durante su progresión, lo que significa que las células pierden sensibilidad a los medicamentos, específicamente a las células madre del cáncer (CSCs). Las CSCs representan una pequeña subpoblación dentro de un tumor que tiene propiedades de célula madre y adquiere modificaciones para rechazar las drogas. Aquí, el tratamiento combinatorio y dirigido tiene como objetivo ser probado como una solución para superar el fenómeno de quimiorresistencia. La convergencia de las vías de señalización y su importancia han llevado a la evaluación de inhibidores en esos componentes. Basado en la hipótesis de que la quimioterapia combinada con un inhibidor hace que el tratamiento sea más efectivo evitando la quimiorresistencia y haciendo que las células sean sensibles a él, el objetivo principal es desarrollar esta combinación de medicamentos para el tratamiento de cánceres ginecológicos. En un proyecto de tres años, el objetivo se identifica a través de herramientas bioinformáticas y se valida realizando un knockout con el sistema CRISPR/ Cas9. Además, las CSCs se aíslan con éxito a través de los métodos complementarios CD133 y ALDH. Las moléculas diana prometedoras son PI3K y ALDH debido a su importante papel. Entonces, es esencial evaluar los compuestos líderes que pueden inhibir la enzima interactuando con él. In silico, una biblioteca de inhibidores se reduce teniendo en cuenta sus propiedades. Más tarde, esta biblioteca de inhibidores se prueba las interacciones in vitro con PI3K y ALDH, así como ensayos celulares. La proliferación de CSC y la citotoxicidad se analizan para evaluar si se cumple el objetivo principal de recuperar la sensibilidad. Teniendo en cuenta los parámetros de Lipinski y los valores de IC50, los compuestos líderes son PF-04691502 y Disulfiram que inhiben PI3K y ALDH, respectivamente. Ambos combinados con paclitaxel muestran un efecto sinérgico que recupera la sensibilidad en las CSCs.