[ca] La infecció pel VIH-1 es caracteritza per una dràstica davallada en el recompte de cèl·lules T CD4+ que condueix a un estat d'immunodeficiència de l'individu, afavorint l'aparició de manifestacions definitòries de sida com són les infeccions oportunistes. Tot i això, la dinàmica de la pèrdua de cèl·lules T CD4+ no és igual en tots els pacients. En un extrem, hi podem trobar individus en els quals la pèrdua de cèl·lules T CD4+ és accentuadament ràpida, de manera que presenten recomptes de cèl·lules T CD4+ inferiors a les 350 cèl·lules/μl en menys de 3 anys (pacients ràpid progressors, RP). A l'altre extrem hi trobem un grup molt reduït d'individus que mantenen els recomptes de cèl·lules T CD4+ elevats (>400 cèl·lules/μl) i constants tot i presentar una replicació vírica activa a nivells elevats (pacients virèmics no progressors, VNP). La glicoproteïna de l'embolcall víric (Env) representa un dels principals determinants virològics de la citopaticitat del VIH-1, afectant tant les cèl·lules infectades com les no infectades a través de diversos mecanismes directes i indirectes. Per una banda, la unió de gp120 a la molècula CD4 (receptor víric) i a les molècules CXCR4 o CCR5 (coreceptors vírics i determinants del tropisme) així com la capacitat fusogènica de gp41 contribueixen de manera directa a la destrucció de cèl·lules T CD4. Per altra banda, la capacitat de gp41 (a través de l'epítop 3S) d'induir l'expressió a la superfície de les cèl·lules T CD4 del lligand NKp44L contribueix de manera indirecta en la seva destrucció, ja que l'expressió del lligand les sensibilitza per ser destruïdes mitjançant cèl·lules NK activades. Els objectius d'aquesta tesi són, per una banda, el desenvolupament d'un model in vitro per a l'estudi del tropisme i la capacitat fusogènica de l'Env així com la seva relació amb la destrucció de cèl·lules T CD4 per apoptosi i autofàgia i, per altra banda, avaluar la contribució relativa dels diferents mecanismes citopàtics descrits anteriorment en la destrucció de cèl·lules T CD4 in vivo caracteritzant Env aïllades de pacients RP i VNP. En aquest cas, també s'ha avaluat el paper de la resposta humoral anti-Env en els dos grups de pacients.

[en] HIV-1 infection is characterized by an important decrease on CD4+ T cell counts, resulting in weakened immune responses that lead to AIDS-defining events such as opportunistic infections. However, the dynamics of the CD4+ T cell loss is highly heterogeneous among HIV-infected individuals. On the one hand, some patients show a markedly fast decay on the CD4+ T cell counts, reaching values lower than 350 CD4 T cell/μl within the first three years after seroconversion (rapid progressors, RP). On the other hand, a really limited group of HIV-infected individuals shows high and maintained CD4+ T cell counts (>400 cells/μl) despite an active and high viral replication (viremic non progressors, VNP). The envelope glycoprotein (Env) represents one of the main virological determinants of HIV-1 cytopaticity, affecting both infected and non-infected cells through direct and indirect mechanisms. By one side, the binding of gp120 to the CD4 molecule (viral receptor) and CXCR4 or CCR5 (viral coreceptors which determine the viral tropism) in combination with the fusogenic capacity of gp41 directly contribute to the destruction of the CD4+ T cells. By the other side, gp41 induces the expression of NK cells ligand NKp44L on the surface of the CD4+ T cells through its 3S epitope, indirectly contributing to its destruction since the expression of the ligand renders these cells highly sensitive to be killed by activated NK cells. The objectives of this thesis were, by one hand, to develop an in vitro method to evaluate the Env tropism and fusogenic ability and its relation with CD4 T cells destruction by apoptosis and autophagy, and, by the other hand, to evaluate the relative contribution of the different cytopatic mechanisms described above in the destruction of CD4+ T cells in vivo, characterizing Env isolated from RP and VNP individuals. Moreover, the role of the humoral immune responses against Env was also evaluated for both groups of HIV-infected individuals.