[en] Huntington's disease (HD) is a severe autosomal dominant neurodegenerative disorder characterized by a combination of motor, cognitive, and psychiatric symptoms. It is caused by the expansion of a sequence of CAG repeats in the HTT gene, which encodes a mutated version of the huntingtin protein (Yapijakis, 2017). That expanded sequence causes conformational changes that promote the formation of both cytosolic and nuclear aggregates. As a result, intracellular alterations, toxicity, and neuronal loss occur (Nance, 2017). The inevitable progression of the HD results in the death of people with HD between 5 and 20 years after the manifestation of their symptoms (Kay et al., 2017). There is currently no treatment for HD and available drugs can only alleviate some symptoms. This situation requires the development of new therapeutic approaches to significantly improve the quality of life of affected people. Bionos Biotech SL. is the only licensee of a patent for the development and exclusive exploitation of the polyamine compound 4QMn. It could protect neurons in the context of Huntington's disease in a bidirectional way, by eliminating superoxide radicals as a SOD catalyst and by the removal of protein deposits by activating autophagy. In this thesis, the first preclinical studies of 4QMn in mice have been developed. First, acute and chronic toxicity tests were carried out in wild type mice to determine the route of administration and the maximum non-toxic dose of compound 4QMn. In addition, its presence was evaluated by ultraperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. 4QMn showed a low toxicity profile, being able to cross the blood-brain barrier. Finally, heterozygous zQ175neo transgenic mice (Jackson Laboratory strain # 029928) were then used to test functional effects in a mouse model of HD that faithfully reproduces human disease. Results showed that the treatment with 4QMn delayed the loss of strength and balance characteristic of this model in males and females respectively. Furthermore, it rescued the expression of Darpp32 at wild type levels and reduced the number of nuclei with granules in the striatum of treated male mice.

[es] La enfermedad de Huntington (EH) es un grave trastorno neurodegenerativo autosómico dominante caracterizado por una combinación de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. Su causa es la expansión de una secuencia de repeticiones CAG en el gen HTT, que codifica una versión mutada de la proteína Huntingtina (Yapijakis, 2017). Esta secuencia expandida origina cambios conformacionales que propician la formación de agregados tanto citosólicos como nucleares y, con ello, alteraciones intracelulares, toxicidad y pérdida neuronal (Nance, 2017). La progresión inevitable de la patología resulta en la muerte de las personas con EH entre 5 y 20 años después de la manifestación de sus síntomas (Kay et al., 2017). Actualmente no hay cura para la EH y los tratamientos disponibles sólo pueden aliviar algunos síntomas. Esta situación requiere el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para mejorar significativamente la calidad de vida de las personas afectadas. Bionos Biotech SL. es el único licenciatario de una patente para el desarrollo y explotación exclusiva del compuesto poliamínico 4QMn que podría proteger las neuronas en el contexto de la EH de una manera bidireccional, mediante la eliminación de los radicales de superóxido como catalizador SOD y mediante la eliminación de depósitos de proteínas activando la autofagia. En la presente tesis se han realizado los primeros estudios preclínicos del compuesto 4QMn en ratones. En primer lugar, se llevaron a cabo ensayos de toxicidad aguda y crónica en ratones wild type para determinar la vía de administración y la dosis máxima no toxica del compuesto 4QMn. Además, se evaluó su presencia por cromatografía líquida de alto rendimiento y espectroscopia de masas en diferentes tejidos murinos. El 4QMn mostró un perfil bajo de toxicidad, siendo capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Finalmente, se emplearon ratones transgénicos heterocigotos zQ175neo (cepa #029928 de Jackson Laboratory) para probar los efectos funcionales del compuesto en un modelo murino de la EH que reproduce fielmente la enfermedad humana. Los resultados mostraron que el tratamiento con 4QMn retrasó la pérdida de fuerza y equilibrio característica del modelo en machos y hembras respectivamente. Además, rescató la expresión de Darpp32 a niveles wild type y redujo el número de núcleos con gránulos en el cuerpo estriado de los ratones macho tratados.