[en] The inhibition of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) enzyme has emerged over the last decade as one of the most effective treatments for type II diabetes mellitus with low risk for hypoglycemia and weight gain. Structure-activity relationship analyses and virtual screening protocols have been used to explain how ligands interact with the DPP- IV binding site and to mine large databases of small molecules searching for new DPP-IV inhibitors. The present doctoral thesis has been therefore focused on: (a) the characterization of DPP-IV inhibition in order to suggest how virtual screening protocols may be improved either to favor the identification of potent and selective DPP-IV inhibitors or to look for new lead molecules; (b) the design of a computational strategy suitable for identifying new lead compounds with very low (or no) similarity to known actives in purchasable databases; (c) the demonstration that, at least partly, the described antidiabetic effect of different Ephedra species extracts is the result of the DPP-IV inhibitory bioactivity by ephedrine and the ephedrine-derivatives found in these extracts and (d) the analysis of the physico-chemical features shared by the DPP-IV and β2-adrenergic receptors binding sites and their comparison in order to evaluate if small molecules with dual bioactivity as DPP-IV inhibitors and β-blockers are possible. It is noteworthy that our work provides a new hypothesis about the cardioprotective effect associated with DPP-IV inhibition and opens the door to a single treatment focused toward type II diabetes mellitus and cardiovascular diseases involved in the metabolic syndrome.

[es] La inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) ha surgido durante las últimas décadas como uno de los tratamientos más efectivos para la diabetes mellitus tipo II gracias a su bajo riesgo hipoglucémico y al mantenimiento del peso corporal. Los estudios de análisis de relación estructura-actividad y los protocolos de cribado virtual se han usado para explicar cómo los ligandos interactúan con el lugar de unión de la DPP-IV y buscar en extensas bases de datos de compuestos de bajo peso molecular para identificar nuevos inhibidores de DPP-IV. Por lo tanto, la presente tesis doctoral se ha centrado en: (a) la caracterización de la inhibición de DPP-IV con el objetivo de sugerir cómo los cribados virtuales podrían mejorarse para favorecer la identificación de inhibidores de DPP-IV potentes y selectivos o bien como buscar nuevas moléculas de partida; (b) el diseño de una estrategia computacional adecuada para identificar nuevos compuestos de partida en bases de datos de moléculas comerciales que presenten baja (o nula) similitud con los activos existentes; (c) la demostración de que al menos de forma parcial, el efecto antidiabético descrito para los extractos de diferentes especies de Ephedra es el resultado de la actividad inhibitoria de DPP-IV por parte de las moléculas de efedrina y derivados de ésta encontrados en estos mismos extractos; y (d) el análisis de las características fisico-químicas compartidas por los lugares de unión de DPP-IV y del receptor adrenérgico β2 y compararlos con el objetivo de evaluar si es posible que un ligando pueda presentar actividad dual como inhibidor de DPP-IV y β-bloqueante. Es importante destacar que nuestro trabajo aporta una nueva hipótesis sobre el efecto cardiosaludable asociado a la inhibición de DPP-IV y abre la puerta al diseño de un único tratamiento dirigido simultáneamente para la diabetes mellitus tipo II y las enfermedades cardiovasculares, ambas involucradas en el síndrome metabólico.