[en] Major depression is a prevalent mental disorder with a high risk of recurrence and unsatisfactory treatment response, which associates high rates of disability, psychosocial impairment, excess of morbidity and mortality and high healthcare costs. Some evidence suggests that brain changes occurring during depressive episodes may leave residual traces which progressively increase the risk of refractoriness and vulnerability to further relapses. In recent decades, development and implementation of neuroimaging techniques have help to identify at least part of the underlying neuroanatomical and functional abnormalities in depression, although alterations related to clinical course have been less explored. The aim of the current thesis was to gain knowledge about the neural substrate of recurrence and chronicity, ie those neuroimaging abnormalities that would be associated with relapse or treatment failure, even those that may accumulate along the course of the illness interfering with clinical recovery. Studies were based on two particular techniques: Proton Magnetic Resonance Spectroscopy and Diffusion Tensor Imaging. This thesis is composed by three articles published in international journals indexed on most popular scientific databases [1-3]. The first two works assess neurochemical alterations associated with refractoriness and history of recurrences in ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and hippocampus, two keys areas in the pathophysiology of affective disorders, sensitive to the potentially harmful effects of chronic stress. The third study evaluates changes in the white-matter microstructure in the cortico-cortical and cortico-subcortical pathways, including the fronto- limbic connectivity. Studies, based on representative samples of a wide spectrum of disease severity, show changes in glutamate-glutamine and other metabolites levels within vmPFC and hippocampus and widespread abnormalities of white matter microstructure in depressive patients clearly overrepresented among those with worst clinical response, history of previous episodes or longer illness duration. Findings are highly suggestive of the neurotoxic potential of depressive states and warrant longitudinal studies to confirm the possible progression of these markers in subgroups of patients with the worst prognosis over the course of the illness.

[es] La depresión mayor es una enfermedad con elevado riesgo de recurrencia y una respuesta al tratamiento no siempre satisfactoria, que asocia grandes tasas de discapacidad, deterioro psicosocial, morbimortalidad y elevados costes sanitarios. Algunas evidencias señalan que los cambios cerebrales que tienen lugar durante los propios episodios depresivos podrían dejar trazas residuales que aumentaran progresivamente el riesgo de refractariedad y la vulnerabilidad a sufrir nuevas recaídas. En las últimas décadas, el desarrollo e implantación de diversas técnicas de neuroimagen aplicadas a investigación han permitido desgranar al menos parte de las anomalías neuroanatómicas y funcionales subyacentes en depresión, aunque las alteraciones relacionadas con el curso evolutivo han sido menos exploradas. El objetivo del presente trabajo de tesis ha sido el de ampliar el conocimiento en torno al sustrato neural relacionado con los procesos de recurrencia y cronicidad, es decir aquellas anomalías identificables mediante técnicas de neuroimagen que se asociarían a la recaída o al fracaso del tratamiento, incluso aquellas que podrían acumularse a lo largo del curso de la enfermedad impidiendo la recuperación clínica. En particular, las dos técnicas en las que se centran los estudios presentados son la Espectroscopia y el Tensor de Difusión por Resonancia Magnética Nuclear. La tesis se estructura en tres artículos publicados en revistas internacionales indexadas en las bases de datos científicas más populares [1-3]. Los dos primeros evalúan las alteraciones de la neuroquímica celular asociadas a la refractariedad y a la historia de recurrencias en la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) e hipocampo, dos áreas claves en la fisiopatología de los trastornos afectivos y sensibles a los efectos potencialmente perniciosos del estrés crónico. El tercer trabajo evalúa las alteraciones en la microestructura de sustancia blanca en los circuitos cortico-corticales y cortico-subcorticales, incluyendo la conectividad fronto-límbica. Los estudios, basados en muestras representativas de un amplio espectro de gravedad de la enfermedad, constatan alteraciones de los niveles de glutamato-glutamina y otros metabolitos en CPFvm e hipocampo y anormalidades generalizadas de la microestructura de sustancia blanca en los pacientes depresivos claramente sobrerrepresentadas entre aquellos con peor respuesta clínica, antecedentes de episodios previos o mayor duración de enfermedad. Estos hallazgos son altamente sugestivos del potencial neurotóxico de los estados depresivos y justifican la puesta en marcha de estudios longitudinales que confirmen la posible progresión de estos marcadores en subgrupos de pacientes de peor pronóstico a lo largo del curso de la enfermedad.