[en] The mesenchymal subgroup (CMS4) of the colorectal cancer (CRC) consensus molecular classification is the most aggressive subtype, showing upregulation of genes implicated in epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Tumor budding (TB) represents the histological picture of cells having undergone at least partial EMT. In the base of this knowledge, we aimed to explore the influence of TB in the expression of genes and microRNAs (miRNAs) implicated in EMT and to assess their value as survival predictor factors. We retrospectively analyzed tumor budding grade in 125 consecutive diagnosed formalin fixed paraffin-embedded (FFPE) colectomy specimens in all stages. The expression analysis of miR200a, miR200b, miR200c, ZEB1 and ZEB2 was made through Quantitative real time-PCR (qRT-PCR) from samples of two different areas: the tumor center and the invasion front with the higher concentration of buds. We found a significant overexpression of ZEB and a significant reduction of miRNAs in TB areas compared with the center of the tumor. Only the under expression of miR200c and miR200a measured in the TB areas showed a significant correlation with survival. In multivariate analysis of cases in clinical stage I to III, miR200c under expression in TB areas was an adverse tumor-specific survival factor (HR: 0.12, CI 95% 0.03-0.81, p=0.02) independent of clinical stage. The molecular expression profile in TB areas define a worse prognosis subgroup of cases, suggesting the contribution of these areas to the CMS4 molecular classification. These results highlight the importance of including TB areas in samples for biomarkers evaluation.

[es] El subgrupo mesenquimal (CMS4) de la clasificación molecular de consenso de cáncer colorectal es el tipo más agresivo y de peor pronóstico, y se caracteriza por la sobre expresión de genes implicados en el mecanismo de transición epitelio mesenquimal (TEM). La desdiferenciación tumoral focal (DTF) es el reflejo histológico del proceso de TEM. En base a estos conocimientos nos planteamos explorar la influencia de la DTF en la expresión de genes y microRNAs implicados en el proceso de TEM y evaluar su utilidad como factores predictivos de supervivencia. Analizamos de forma retrospectiva el grado de DTF en una serie de 125 especímenes de colectomía en todos los estadios clínicos. Evaluamos la expresión de miR200a, miR200b, miR200c, ZEB1 y ZEB2 mediante PCR en tiempo real (qRT-PCR) en muestras de dos zonas diferentes del tumor: el centro tumoral y el frente de invasión con la mayor concentración de DTF. Encontramos una significativa sobre expresión de ZEB y una reducción de la expresión de los miRNAs en las zonas de DTF en relación al centro del tumor. La infra expresión de miR200c y miR200a en las zonas de DTF mostró una significativa correlación con la supervivencia. En el análisis multivariante de los casos en estadio clínico I al III, la reducción en la expresión de miR200c en las zonas de DTF resultó un factor pronóstico independiente relacionado con una reducción en la supervivencia tumoral específica (HR: 0.12, CI 95% 0.03-0.81, p=0.02). El perfil de expresión molecular en las zonas de DTF define un subgrupo de casos de peor pronóstico lo que sugiere que estas áreas contribuyen con la clasificación de un caso en el grupo CMS4 de peor pronóstico. Estos resultados resaltan la importancia de incluir las zonas de DTF en las muestras para el estudio de biomarcadores en el carcinoma colorectal.