[en] The last decade has witnessed how large-scale genomic studies have undercover most of the underpinning genetic variants in the most frequent types of cancer, including not only acquired lesions, but also the presence of predisposing germline variants, even when the diagnosis was beyond the pediatric age. Thus, the 2017 fourth revision of the World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues included a new category: myeloid neoplasms with germline predisposition. The WHO includes 3 categories of myeloid neoplasms with germline predisposition: neoplasms without preexisting conditions, neoplasms with a history of thrombocytopenia, and neoplasms with another organ dysfunction. In this thesis work, we have focused on the first group, neoplasms without preexisting conditions, which only included, in the WHO classification, one gene predisposing to myelodysplastic syndromes (MDS), DDX41. We included MDS patients diagnosed between 2014 and June 2021, from 28 centers, within the Spanish Group of MDS. Paired germinal-tumor tissue whole exome sequencing was performed. Variants were selected out of a list of predisposing candidate genes including: genes previously described as associated with (blood or solid) cancer predisposition, involved in the DNA repair response, and those described recurrently as affected by somatic variant in myeloid neoplasms. Variants detected were characterized following the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology recommendations. Fifty four out of the 194 patients (27.8%) harbored, at least, a germline variant categorized as pathogenic o likely pathogenic. By functional groups, the DNA repair response pathway was the most frequently affected. Moreover, a significant association with the acquisition of TP53 mutations and a worse outcome could be noted regarding this functional group. A significant percentage of MDS with ring sideroblasts, diagnosed in the adult age, showed germline variants commonly considered causative of the congenital sideroblastic anemias, suggesting the existence of an incomplete penetrance. We found a relevant number of cases with low microsatellite instability in the germinal tissue. A fourth of these cases showed a germline variant in the mismatch repair genes, but also in other damage response genes. In summary, MDS in childhood is characterized by germline variants known for causing the classical congenital bone marrow failure syndromes, and the common sporadic MDS cases in the elderly that show a predominance of acquired mutations, in our early-onset cohort of adults with MDS, without previous organ dysfunction, germline variants segregate within the DNA repair response genes group.

[es] Durante la última década se han llevado a cabo estudios genómicos a gran escala que han descrito el panorama de las variantes genómicas de buena parte de los tipos de cáncer más relevantes, incluyendo la presencia de variantes germinales potencialmente predisponentes. Por ello, la 4ta revisión de la clasificación de la OMS de los tumores de los tejidos linfoides y hematopoyéticos de 2016 incluyó una nueva categoría: neoplasias mieloides con predisposición germinal. Esta nueva categoría considera tres grupos principales: i) las neoplasias mieloides con predisposición germinal sin enfermedad o alteración orgánica previa, ii) con trastorno plaquetar previo, iii) asociadas con síndromes de fallo medular congénito y/o las enfermedades de la biología de los telómeros. En este trabajo, nos centramos en el primero de los grupos, en el que, a la fecha de la publicación de la clasificación de la OMS, sólo estaba incluido un gen predisponente a síndrome mielodisplásico (SMD), DDX41. Se incluyeron 194 casos de SMD, entre 2014 y junio de 2021, procedentes de 28 centros, hospitales e institutos de investigación integrantes del Grupo Español de SMD, en los que se realizó secuenciación exómica pareada de tejido tumoral-germinal. Se seleccionaron aquellas variantes que pertenecieran a una lista de candidatos a genes predisponentes, en función de que hubieran sido descritos como predisponentes a neoplasia hematológica o tumor sólido, que pertenecieran a la vía de reparación del ADN, que hubieran sido descritos como mutados de manera recurrentemente en neoplasia mieloide. La lista resultante de variantes seleccionadas fue categorizada de acuerdo a los criterios de la Escuela Americana de Genética Clínica / Asociación de patólogos moleculares. Cincuenta y cuatro pacientes de los 194 totales (27,8%) portaban, al menos, una variante germinal interpretada como patogénica y/o probablemente patogénica. Los grupos funcionales afectados pertenecen, fundamentalmente, a la vía de reparación del ADN destacando, además, su asociación con variantes adquiridas en TP53 y su capacidad de predecir de manera independiente un pronóstico desfavorable. Además, describimos que un porcentaje significativo de los SMD con sideroblastos en anillo, sin variante adquirida en SF3B1, diagnosticados en edad adulta presentan variantes germinales en genes responsables de las anemias sideroblásticas congénitas, sugiriendo la penetrancia incompleta del daño causado por estas alteraciones. Hemos encontrado un número de casos relevante con baja inestabilidad de los microsatélites en tejido germinal. Estos casos presentaban variantes germinales en genes de la vía del mismatch, pero también en otros genes de otras vías de la reparación del ADN. En resumen, si en edad pediátrica predominan las alteraciones germinales en genes de insuficiencia medular congénita y en edad avanzada las que afectan a DDX41 y las de naturaleza somática, en nuestra cohorte de pacientes adultos diagnosticados de SMD a una edad temprana, sin disfunción orgánica previa, los grupos funcionales afectados pertenecen, fundamentalmente, a la vía de reparación del ADN, asociadas a un peor curso evolutivo.