[ca] L'obtenció del primer esborrany del genoma humà porta associada l'aparició d'una quantitat ingent de dades. D'aquestes cal destacar les relacionades a la variació intraespecífica, en particular les variacions puntuals o SNP ( single nucleotide polimorphisms ). Aquesta variabilitat és la base de la transmissió de malalties monogèniques hereditàries, així com la susceptibilitat a patir malalties poligèniques amb un patró d'heredabilitat complex. Una comprensió profunda de la relació entre patologia i mutacions puntuals ha de provenir de la comprensió de l'impacte que tenen aquestes a nivell molecular. Amb aquest objectiu es va construir una base de dades de mutacions puntuals patològiques en proteïnes humanes i es va establir un model de mutació neutra derivat de l'anàlisi dels alineaments múltiples de seqüència. Amb els dos grups de dades es va fer una anàlisi comparativa de les distribucions de fins 23 paràmetres diferents per les mutacions, que podem agrupar en tres grans blocs: paràmetres estructurals, evolutius i basats en propietats d'aminoàcids. L'observació de moltes d'aquestes distribucions mostren que hi ha un clar comportament diferencial entre les mutacions neutres i les patològiques. A la vista d'aquests resultats, es provar l'ús d'aquests paràmetres per l'anotació o predicció de mutacions puntuals o SNPs no sinònims en regions codificants. Es van usar xarxes neurals per tal de combinar tots els paràmetres usats en la caracterització de les mutacions, i millorar així els resultats en la predicció del caràcter patològic de les mutacions puntuals. S'obté amb la xarxa més optimitzada un encert total del 87% i un enriquiment de la predicció sobre l'atzar del 73%. En comparació amb els altres mètodes es veu una millora en les prediccions atribuïble segurament al bon comportament de les xarxes neurals. Fer accessible l'ús d'aquesta metodologia mitjançant el disseny d'un servidor web va ser el següent pas a abordar. El servidor s'anomena PMut i és accessible via Internet a l'adreça http://mmb2.pcb.ub.es:8080/PMut. Posteriorment al projecte Genoma humà es van iniciar la seqüenciació d'altres espècies, especialment animals models. L'estudi de quan transferibles podien ser les eines derivades per l'anotació de mutacions puntuals humanes en l'anotació de mutacions en animals models va ser el següent pas abordat en la tesi. D'aquesta manera es va generar una base de dades de mutacions patològiques en altres espècies i d'aquestes es van derivar les neutres corresponents. D'aquestes mutacions, la majoria corresponen a ratolí. Com a model humà es va usar la base de dades de mutacions puntuals humanes. Es va procedir a fer ús de les xarxes neurals per posar a punt procediments de predicció de mutacions en altres espècies. Es van usar les dades humanes per entrenar una xarxa per predir les dades de ratolí, i els resultats tot i que inferiors són bons, ja que tenim un encert total del 86% i un enriquiment sobre l'atzar del 53%. L'última pregunta que ens hem formulat en aquesta tesi és, quan una mutació que és patològica en una proteïna humana ho seguirà sent en proteïnes homòlogues? Aquesta, qüestió apareix amb més força quan en l'anàlisi dels alineaments múltiples apareix el residu patològic com a salvatge en altres espècies, casos que es coneixen com CPDs ( compensated pathogenic deviations ). Els estudis recents expliquen l'aparició d'aquestes CPDs per la presència de mutacions compensatòries que permeten l'existència d'aquesta, però ens vam plantejar si existeixen altres raons que expliquin aquest fet. Així ens vam decidir a explorar aquest fenomen amb el nostre grup de dades de mutacions patològiques humanes, amb les CPDs derivades es van fer anàlisis a nivell de seqüència i d'estructura que semblen indicar-nos que altres raons podrien explicar també l'aparició d'aquests residus en altres espècies.

[en] ENGLISH ABSTRACT: The human genome draft has associated a huge amount of data. Of these data we should note all related to intraspecific variability, in particular point mutations or SNPs ( single nucleotide polimorphisms ). These variability is responsible of monogenic diseases and also susceptibility to polygenic or complex diseases. A deep comprehension of relationship between pathology and point mutations should come from an understanding of the molecular impact of these point mutations to the structural environment. With this idea we constructed a database of pathological and neutral point mutations in human proteins. 23 different parameters were derived from the database, these parameters can be classified in three subjects, structural, evolutionary and physico-chemical properties. The comparative analysis between pathological and neutral mutations for each parameter shown a significant difference in certain parameters for the pathological versus the neutral ones. The second step was try to use these parameters all together in a strategy to predict pathological behavior for point mutations in proteins. To accomplish this idea we developed a neural network based procedure that raise better result than previously published works. We developed also a web server in order to let other people to use this prediction protocol. The server is called PMut and is accessible through http://mmb2.pcb.ub.es:8080/PMut. With the publication of mouse genome and other animal model genomes a new question arose. When is possible to use a human based procedures to predict pathological point mutations in proteins? In order to tackle this question we constructed a database analogous to the human based but in other species, basically, mouse. With the database we trained neural networks to predict non-human point mutations based in human point mutations. We shown is possible to predict non-human point mutations based on neural networks trained with human point mutations with acceptable numbers. Finally we studied the phenomena of CPDs ( compensated pathogenic deviations ). These CPDs are mutations that are pathological in human but appear as neutral in homologous proteins. It is said that mutations appear because the presence of compensatory mutations, but we show that other explanations can be possible. For example, the CPDs appear in positions that are more flexible to changes and also involve changes that are less damaging.