[ca] El CADASIL és una arteriopatia sistèmica causada per mutacions en NOTCH3, que afecten el nombre de cisteïnes del domini extracel·lular del receptor, alterant els ponts disulfur i propiciant un mal plegament d'aquest, i la seva agregació juntament amb la d'altres proteïnes; mecanisme que actualment es considera responsable de la malaltia. Considerada una malaltia rara, és la causa més freqüent d'ictus i demència de causa hereditària. A causa de la variabilitat fenotípica del CADASIL, fins i tot dins d'una mateixa família, es veu dificultada la possibilitat d'establir un pronòstic precís en aquests pacients, es tracta d'una malaltia sense tractament. L'objectiu principal d'aquesta tesi és aprofundir en l'etiopatogènia de la malaltia a través del estudi de l'expressió diferencial en biòpsies de pell de pacients amb CADASIL respecte a controls sans, a través d'un Genome-Wide Transcriptomic Study (GWTS). Com a objectius secundaris es va voler estudiar si mutacions que no afectessin el nombre de cisteïnes podrien considerar-se patogèniques, mitjançant la revisió sistemàtica en la literatura d'aquest tipus de mutacions; i crear un model per predir el grau de discapacitat en pacients amb ictus isquèmic i testar-ho en pacients amb CADASIL. Com a resultat de la feina de la present tesi, s'ha trobat que hi ha mutacions que no afecten el nombre de cisteïnes, i que poden ser considerades patogèniques i causants de CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G i p.R213K) . Per tant, mecanismes diferents i / o addicionals a l'alteració produïda per l'aparició d'un nombre imparell de cisteïnes, podrien causar el CADASIL. D'altra banda, l'estudi transcriptòmic ha posat de manifest que E2F4 es troba sobreexpressat en pacients amb CADASIL, i que aquesta sobreexpressió es correlaciona de manera negativa amb el rendiment de les proves que valoren la funció executiva i l'atenció i velocitat de processament de la informació, dominis cognitius característicament afectats en pacients amb aquesta malaltia. Finalment, el Parsifal Score és un model que prediu l'estat funcional d'un pacient amb un ictus isquèmic, als tres mesos. Aquest model també és eficaç per predir la discapacitat, en el cas de pacients amb CADASIL i un ictus isquèmic.

[en] CADASIL is a systemic artery disease caused by mutations in NOTCH3, which affect the number of cysteines in the extracellular domain of the receptor, altering the disulfide bridges and causing a missfolding of the receptor, and its aggregation along with other proteins; a mechanism currently considered responsible for the disease. Considered a rare disease, it is the most frequent cause of stroke and dementia of hereditary cause. Due to the phenotypic variability of CADASIL, even within the same family, the possibility of establishing an accurate prognosis in these patients, in a disease without treatment, is difficult. The main objective of this thesis is to deepen in the etiopathogenesis of the disease and thus, find potential biomarkers or therapeutic targets. On the one hand, through the study of the pathogenicity of mutations that do not affect Notch3 cysteine residues, questioning the current aetiopathogenic hypothesis of CADASIL; and on the other hand, through the transcriptomical study, which will allow finding relevant molecules in this disease. The secondary objective is the creation of a prognostic model that predicts the disability at three months, of a patient with an ischemic stroke and CADASIL. As a result of the work of this thesis, it has been found that there are mutations that do not affect the number of cysteines, and that can be considered pathogenic and cause CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G and p.R213K). Therefore, different and/or additional mechanisms to the alteration produced by the appearance of an odd number of cysteines, could cause CADASIL. On the other hand, the transcriptomic study has shown that E2F4 is over-expressed in patients with CADASIL, and that this over-expression is negatively correlated with the performance of tests that assess executive function and attention and speed of information processing, cognitive domains characteristically affected in patients with this disease. Finally, the Parsifal Score is a model that predicts the functional status of a patient with an ischemic stroke, at three months. This model is also effective in the case of CADASIL patients with ischemic stroke.