[ca] Els números parlen per si mateixos, i és per això que cada treball relacionat amb el receptor acoblat a proteïnes G (GPCR) comença amb la mateixa frase: "Els GPCR són entitats farmacològiques molt importants, com ho demostra el fet que gairebé el 40% dels productes comercialitzats actualment aprovats per la FDA. les drogues apunten a un d'ells". En altres paraules, els nombrosos esforços de descobriment de fàrmacs realitzats en el camp del GPCR han permès dissenyar 27 dels 100 fàrmacs de molècules petites més venuts el 2020 (Persechino et al., 2022). A partir del 2018 ja representaven més de 180.000 milions de dòlars en vendes anuals globals (Hauser et al., 2018). L'objectiu d'aquesta tesi ha estat combinar mètodes experimentals, estructurals i computacionals per estudiar els GPCR de manera transversal, aportant així nous coneixements sobre el seu comportament al camp. Els GPCR es troben a la membrana cel·lular on detecten una gran varietat de molècules extracel·lulars i transmeten el seu senyal a l'interior de la cèl·lula. L'efecte papallona és la idea que un petit canvi pot tenir un impacte gran i no lineal en els sistemes dinàmics. Com que els GPCR són proteïnes dinàmiques, les variacions estructurals a petita escala poden promoure grans conseqüències funcionals. Aquesta tesi s'ha organitzat en tres capítols, cadascun d'ells abordant una modificació diferent del sistema GPCR. El capítol 1 se centra en la caracterització de petits canvis tant en l'estructura del lligand com en els aminoàcids que formen la cavitat d'unió del lligand, que tenen un gran impacte en l'activitat funcional. El capítol 2 destaca la caracterització d'una modificació subtil de la seqüència del receptor, encara que pot semblar inofensiva a priori, que va provocar importants reordenaments estructurals i efectes funcionals. Finalment, el capítol 3 va explorar els efectes al·lostèrics deguts a la formació d'oligòmers constituïts per diferents (hetero) protòmers de receptors. En conjunt, els resultats obtinguts en aquesta tesi permeten concloure que la sensibilitat a petits canvis s'ha de considerar seriosament a l'hora d'estudiar i orientar farmacològicament els GPCR. A més, els dímers GPCR poden contribuir en gran mesura en noves estratègies terapèutiques per millorar els tractaments específics de la malaltia i evitar efectes secundaris no desitjats. Aquest resultat de la tesi destaca com la combinació de tècniques experimentals, biofísiques i computacionals és fonamental per a la comprensió detallada de la biologia humana.

[es] Los números hablan por sí solos, y es por eso que cada trabajo relacionado con el receptor acoplado a proteína G (GPCR) comienza con la misma frase: "Los GPCR son entidades farmacológicas muy importantes, como lo demuestra el hecho de que casi el 40% de los medicamentos comercializados actualmente aprobados por la FDA las drogas apuntan a uno de ellos". En otras palabras, los numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos realizados en el campo del GPCR han permitido diseñar 27 de los 100 fármacos de molécula pequeña más vendidos en 2020 (Persechino et al., 2022). En 2018, ya representaban más de 180 mil millones de dólares en ventas anuales globales (Hauser et al., 2018). El objetivo de esta tesis ha sido combinar métodos experimentales, estructurales y computacionales para estudiar los GPCR de forma transversal, proporcionando así nuevos conocimientos sobre su comportamiento en el campo. Los GPCR están ubicados en la membrana celular donde detectan una amplia variedad de moléculas extracelulares y transducen su señal al interior de la célula. El efecto mariposa es la idea de que un pequeño cambio puede tener un gran impacto no lineal en los sistemas dinámicos. Debido a que los GPCR son proteínas dinámicas, las variaciones estructurales a pequeña escala podrían promover grandes consecuencias funcionales. Esta tesis se ha organizado en tres capítulos, cada uno de ellos aborda una modificación diferente del sistema GPCR. El capítulo 1 se centra en la caracterización de pequeños cambios tanto en la estructura del ligando como en los aminoácidos que forman la cavidad de unión del ligando, que tienen un gran impacto en la actividad funcional. El capítulo 2 destaca la caracterización de una modificación sutil en la secuencia del receptor, aunque a priori pueda parecer inofensiva, que condujo a importantes reordenamientos estructurales y efectos funcionales. Finalmente, el Capítulo 3 exploró los efectos alostéricos debidos a la formación de oligómeros constituidos por diferentes (hetero) protómeros de receptores. En conjunto, los resultados obtenidos en esta tesis permiten concluir que la sensibilidad a pequeños cambios debe considerarse seriamente al estudiar y abordar farmacológicamente los GPCR. Además, los dímeros de GPCR pueden contribuir en gran medida a nuevas estrategias terapéuticas para mejorar los tratamientos específicos de enfermedades y evitar efectos secundarios indeseables. El resultado de esta tesis destaca cómo la combinación de técnicas experimentales, biofísicas y computacionales es fundamental para la comprensión detallada de la biología humana.