[ca] L'eix succinat-SUCNR1 ha cobrat especial interès per la seva implicació en diverses patologies inflamatòries cròniques, com l'obesitat i la diabetis tipus 2 (T2D). Diverses condicions d'estrès metabòlic s'han relacionat amb un augment del succinat extracel·lular, i l'activació específica del seu receptor SUCNR1. Dintre de les funcions de senyalització del succinat es troba l'activació de la resposta immunitària, motiu pel qual durant molt de temps se li va considerar com a un simple intermediari de la inflamació. En aquest context, aquesta tesi doctoral s'ha centrat en l'estudi de la via succinat-SUCNR1 en el macròfag, i la seva implicació en la fisiopatologia de la inflamació associada a l'obesitat i la T2D. A més, proposem la utilitat dels nivells circulants de succinat com a potencial biomarcador de l'estat metabòlic del pacient, comportant una nova eina clínica en el maneig de ambdues condicions. Amb aquests objectius, vam generar un model murí deficient en SUCNR1 en la línia mieloide, que ens permetés estudiar l'impacte d'aquesta via en el metabolisme. D'altra banda, mitjançant una cohort de pacients obesos i T2D, en un estudi prospectiu aleatoritzat unicentro, vam determinar els nivells de succinat circulant, i diversos paràmetres bioquímics i antropomètrics, tant previs a cirurgia bariàtrica, com després d'un any. Resultats que van ser validats en una segona cohort independent. Els nostres resultats demostren que la via succinat-SUCNR1 resulta fonamental per l'adequada resposta inflamatòria tant aguda com crònica, així com en la resolució natural de la inflamació; a l'hora que determina la importància d'aquest eix en el manteniment i funcionalitat dels macròfags; i en la relació obesitat i nivells elevats de succinat, on existeix un estat de resistència als seus efectes antiinflamatoris. Finalment, destaca l'enorme potencial d'aquesta ruta des d'un punt de vista transnacional en el context de desenvolupar aproximacions clíniques enfocades al maneig de la malaltia metabòlica.

[en] The succinate-SUCNR1 axis has emerged as relevant molecular pathway implicated in the development of inflammatory chronic conditions, such as obesity and type 2 diabetes (T2D). Elevated amounts of circulating succinate occur in some pathologies related with an increased cardiovascular risk. Activation of SUCNR1 by extracellular succinate has been associated with a broad range of effects, especially in the context of inflammation and immune response. Accordingly, this doctoral thesis focuses on the study of succinate-SUCNR1 signaling pathway in macrophages, and its effect in the development of the inflammatory status underlying obesity and T2D. Furthermore, we propose circulating succinate levels as a biomarker of metabolic status, that could apply in clinical and therapeutic management of these pathologies. For this purpose, we generated mice with myeloid-cell-specific SUCNR1 deficiency and study the metabolic effect of this specific depletion. On the other hand, a prospective single-center, nonblinded, randomized controlled trial including obese patients with T2D, were employed to determine circulating succinate levels, anthropometrical and biochemical parameters, before and 1 year after bariatric surgery. The results were externally validated in a second cohort based on clinical criteria. Our study reveals succinate-SUCNR1 axis as crucial factor to adequately develop chronic and acute inflammatory response, as well as contributing to the resolution of inflammation; we note the relevance of this pathway in the maintenance and function of macrophages; and exposes obesity as a succinate-resistant state with loss of its anti-inflammatory properties. Finally, we highlight the potential of the succinate-SUCNR1 route from a translational point of view in the development of clinical approach focused on metabolic pathology