[ca] La lesió traumàtica del nervi perifèric afavoreix la desconnexió entre axons i òrgans diana, provocant greus defectes funcionals en els sistemes motor, sensorial o autònom. A més, els subjectes que pateixen lesions nervioses també poden experimentar problemes secundaris, com el dolor neuropàtic, que disminueix encara més la seva qualitat de vida. Actualment, no hi ha teràpies efectives per promoure la regeneració nerviosa o millorar el dolor neuropàtic després d'una lesió nerviosa. Aquesta situació sotmet els pacients a períodes prolongats de rehabilitació, així com a elevades despeses mèdiques, que han de ser cobertes pel subjecte o pel sistema sanitari públic. Per aquests motius, cal desenvolupar noves estratègies per tractar les lesions dels nervis perifèrics. Atès que la investigació epigenètica ha promogut el desenvolupament de nous tractaments per a diferents malalties neuropatològiques, vam voler desvelar els efectes terapèutics potencials de dues dianes epigenètiques les "proteïnes BET" i "LSD1" després d'una lesió nerviosa. Vam descobrir que la inhibició de les proteïnes BET mitjançant JQ1 tenia efectes prometedors en la millora del dolor neuropàtic en un model de ratolí de lesió nerviosa intacta (SNI). En aquest sentit, JQ1 va ser capaç de reduir la hiperalgèsia mecànica mitjançant la modulació de l'expressió del canals iònics i l'entorn inflamatori. També vam determinar que els medis condicionats dels macròfags inhibits per BET, augmentaven el creixement de neurites en explants de DRG mitjançant l'activació de la via STAT6 in vitro. Tanmateix, la inhibició de BET utilitzant JQ1 no va millorar la reinervació motora, ni sensorial in vivo després d'una lesió per aixafament del ciàtic. Com les proteïnes BET estaven estretament relacionades amb esdeveniments inflamatoris; es va procedir a avaluar el paper del membre de la família de proteïnes BET "BRD4" en la transcripció de citocines antiinflamatòries. Hem desxifrat que, en condicions fisiològiques, BRD4 forma un complex repressor amb CHD4 al promotor IL-13, impedint la seva transcripció. Aleshores, després de la inhibició de BET, ambdues proteïnes repressores es poden alliberar d'aquesta regió genètica, facilitant així l'expressió de citocines antiinflamatòries. Pel que fa a LSD1, vam determinar que la inhibició global de LSD1 mitjançant RN-1 a 500 nM en explants de DRG va augmentar el nombre de neurites in vitro. A més, l'administració primerenca de RN-1 en ratolins ferits per aixafament del ciàtic va promoure l'expressió de certs gens associats a la regeneració (RAG) i va provocar la immunosupressió. Tot i que el tractament a llarg termini amb RN-1 no va afectar la degeneració walleriana, no va millorar la reinervació motora ni cutània després de l'aixafament del nervi ciàtic. En conclusió, aquesta tesi proporciona informació sobre l'ús de proteïnes BET i LSD1 com a dianes terapèutiques per millorar el resultat funcional després d'una lesió del nervi perifèric.

[en] Traumatic injury to the peripheral nerve promotes the disconnection between axons and target organs, leading to serious functional defects in motor, sensory or autonomic systems. In addition, subjects that suffer from nerve injury may also experience secondary problems, like neuropathic pain, which further decreases their quality of life. Currently, there are no effective therapies to promote nerve regeneration or ameliorate neuropathic pain after nerve injury. This situation subjugates patients to prolonged periods of rehabilitation, as well as to high medical expenses, that must be covered either by the subject or by the public healthcare system. For these reasons, the development of new strategies to treat peripheral nerve injuries is needed. Since epigenetic research has promoted the development of novel treatments for distinct neuropathological diseases, we aimed to unravel the potential therapeutic effects of two epigenetic targets "BET proteins" and "LSD1" after nerve injury. We discovered that inhibition of BET proteins using JQ1 had promising effects on the amelioration of neuropathic pain in a mouse model of spared nerve injury (SNI). In this regard, JQ1 was able to reduce mechanical hyperalgesia trough the modulation of ion channel expression and the inflammatory environment. We also determined that conditioned media from BET-inhibited macrophages increased neurite outgrowth in DRG explants through the activation of the STAT6 pathway in vitro. However, BET inhibition using JQ1 did not improve motor and sensory reinnervation in vivo after sciatic crush injury. Provided that BET proteins were closely linked to inflammatory events; we proceed to assess the role of the BET protein family member BRD4 in the transcription of anti-inflammatory cytokines. We deciphered that, under physiological conditions, BRD4 forms a repressor complex with CHD4 on the IL-13 promoter, preventing its transcription. Then, upon BET-inhibition both repressor proteins were released from this genetic region, facilitating anti-inflammatory cytokine expression. Regarding LSD1, we determined that global LSD1 inhibition using RN-1 at 500 nM in DRG explants increased neurite number in vitro. Additionally, early administration of RN-1 in crush-injured mice promoted the expression of certain regeneration associated genes (RAGs) and led to immunosuppression. Although long-term treatment with RN-1 did not affect Wallerian degeneration, it did not improve motor and cutaneous reinnervation after sciatic nerve crush. In conclusion, this thesis provides insights onto the use of BET proteins and LSD1 as therapeutic targets to improve the functional outcome after peripheral nerve injury.