[ca] En aquesta tesi hem estudiat el paper de sistema autofágic-lisosomal durant el desenvolupament de les malalties amb cossos de Lewy, especialment la demència amb cossos de Lewy (DCL). Tot i que aquesta demència representa, després de la malaltia d'Alzheimer (MA), la segona causa més important de la demència, el seu diagnòstic clínic és molt complex i fins al 80% de tots els casos segueixen sent diagnosticats erròniament. La causa per aquesta dificultat diagnòstica es troba a nivell neuropatològic, ja que la DCL comparteix canvis característics amb l'EA, d'una banda, i a el ser una sinucleinopatía, amb la malaltia de Parkinson (MP), per una altra. La majoria dels pacients amb DCL es diagnostiquen com MA i, conseqüentment, reben els tractaments corresponents, els quals causen reaccions adverses severes en un 50% d'ells. Per això, la caracterització molecular de la DCL identificant mecanismes específics per a aquesta és de cabdal importància, perquè només coneixent aquests mecanismes serà possible desenvolupar les teràpies necessàries. Fins al moment es disposa de dades limitades sobre el paper de sistema autofàgic-lisosomal en la patogènesi de la DCL. En aquest context, el gen més estudiat és GBA, mutacions en el qual s'havien descrit recentment com a factors de risc per DCL i MP. Per això, en el primer estudi vam analitzar l'expressió de tres transcrits de GBA en cervells i sang de pacients amb DCL i MP. Trobem la disminució dels nivells de GBA en cervell, al còrtex de DCL i en el nucli caudat d'MP amb demència. També en sang es va detectar l'expressió de GBA disminuïda. La correlació entre paràmetres clínics i els nivells d'expressió de GBA va revelar que els nivells més baixos de GBA es corresponien a les formes més agressives de DCL i MP. Per identificar les possibles causes de la disminució de GBA, hem analitzat l'expressió de diferents transcrits de dos dels seus gens reguladors, LIMP2 i TFEB, en cervell. Com troballa principal, identifiquem una marcada sobreexpressió de TFEB, especialment en l'escorça temporal amb patologia Lewy pura. Aquest increment de TFEB estava acompanyat d'una sobreexpressió important d'un dels transcrits de SCARB2 en la mateixa àrea cerebral. En l'escorça temporal trobem també una correlació entre els nivells d'expressió de TFEB i GBA així com SCRAB2tv2 i GBA, corresponent els nivells més elevats de TFEB o SCARB2 amb la disminució més pronunciada de GBA. Com el sistema lisosomal està estretament relacionat amb el sistema autofàgic, hem analitzat l'expressió de sis gens implicats en punts específics de l'autofàgia. Encara BECN1, ATG3 i ATG5 s'expressaven de forma diferencial, la troballa més important d'aquest tercer estudi va ser que canvis transcripcionals en els gens autofàgics no estan primàriament involucrats en el desenvolupament de les malalties amb cossos de Lewy. En conclusió, els estudis que composen aquesta tesi van revelar que el sistema lisosomal juga un paper important en la patogènesi de la DCL. En canvi, el sistema autofàgic no pateix canvis importants sinó només canvis específics per a cada cas. Especialment l'escorça temporal, àrea d'afectació primerenca en la malaltia, es caracteritza per la disminució de GBA acompanyada de l'increment del seu receptor SCARB2 i el regulador transcricional TFEB. Així, GBA disminuïda pot activar l'expressió d'TFEB com a resposta cel·lular per restaurar la proteostasi lisosomal, però l'activació de TFEB resultaria a el mateix temps a la sobreexpressió d'altres gens lisosomals, incloent SCARB2.

[en] In this thesis we have studied the role of the autophagy-lysosomal system during the development of Lewy body diseases, especially of dementia with Lewy bodies (DLB). Although this dementia represents the second most important cause of dementia after Alzheimer's disease (AD), its clinical diagnosis is very complex and up to 80% of all cases continue to be misdiagnosed. The cause for this diagnostic difficulty is the important neuropathological overlap between DLB and AD, since DLB shares characteristic changes with AD, on one hand, and as a synucleinopathy, with Parkinson's disease (PD), on the other. Most of DLB patients are diagnosed as AD and, consequently, receive the corresponding treatments which may cause severe adverse reactions. Therefore, the molecular characterization of DLB identifying disease specific mechanisms is of primary importance, because only unveiling these mechanisms will permit the development of the necessary therapies. To date, limited data are available on the role of the autophagy-lysosomal system in the pathogenesis of DLB. In this context, the most studied gene is GBA, mutations in which have been recently described as risk factors for DLB and PD. Therefore, in the first study we analyzed the expression of three GBA transcripts in the brains and blood of patients with DLB and PD. We found a decrease in GBA levels in the brain, in DLB cortices and in the caudate nucleus of PD with dementia. Decreased GBA expression was also detected in blood. The correlation between clinical parameters and GBA expression levels revealed that the lowest GBA levels corresponded to the most aggressive forms of DLB and EP. To identify the possible causes of GBA diminution in brain, we analyzed the expression of different transcripts of two of its regulatory genes, LIMP2 and TFEB, in the same brain areas as for GBA. As the main finding, we identified a marked overexpression of TFEB, especially in the temporal cortex with pure Lewy pathology. This TFEB increase was accompanied by a significant overexpression of one of the SCARB2 transcripts in the same brain area. In the temporal cortex we also found a correlation between the expression levels of TFEB and GBA as well as SCRAB2tv2 and GBA, the highest levels of TFEB or SCARB2 corresponding to the most pronounced decrease in GBA. As the lysosomal system is closely related to the autophagy system, we analyzed the expression of six genes involved in specific points of autophagy. Although BECN1, ATG3, and ATG5 showed a slight differential expression between groups, the most important finding from this third study was that transcriptional changes in autophagy genes are not primarily involved in the development of Lewy body diseases. In conclusion, the studies composing this thesis revealed that the lysosomal system plays an important role in the pathogenesis of DLB, but the autophagy system does not show major changes undergoing only case-specific changes. Especially the temporal cortex, an area of early involvement in the disease, is characterized by a decrease in GBA accompanied by an increase in its receptor SCARB2 and the transcriptional regulator TFEB. Thus, decreased GBA can activate the expression of TFEB as a cellular response to restore lysosomal proteostasis, but the activation of TFEB would at the same time result in the overexpression of other lysosomal genes, including SCARB2.