[ca] El neuroblastoma (NB) és el tumor sòlid extracranial més comú de la infància i el tercer càncer infantil més comú. Els NB d'alt risc (HR-NB) es caracteritzen per ser molt agressius i desenvolupar resistències a teràpia. Per això, el HR-NB segueix sent un obstacle pels oncòlegs pediatres, ja que no existeixen opcions terapèutiques efectives. L'ABTL0812 és un fàrmac antitumoral first-in-class que actualment es troba en assajos clínics de fase Ib\/IIa per pacients adults amb tumors sòlids avançats, els quals estan donant mostres d'una excel&#8226;lent tolerabilitat per part d'ABTL0812. Estudis previs han descrit que el mecanisme d'acció de l'ABTL0812 es basa en la interrupció de la via de senyalització d'AKT\/mTOR. Degut a que (1) aquesta via està constitutivament activada en els HR-NB i correlaciona amb mal pronòstic i quimioresistència, i que (2) l'eix PI3K\/AKT\/mTOR integra dianes terapèutiques rellevants pel HR-NB, vam proposar-nos esbrinar si l'ABTL0812 podria ser útil pel tractament dels pacients amb HR-NB. Amb aquesta finalitat, es va analitzar el potencial terapèutic de l'ABTL0812 in vitro en un panel de línies cel&#8226;lulars clínicament representatives de NB. Totes les línies van exhibir una sensibilitat similar, independentment del seu perfil genètic. Notablement l'ABTL0812 va produir els seu efectes citotòxics sense ser genotòxic o causar dany al DNA, pel que seria esperable una menor aparició d'efectes secundaris. A més a més, l'administració oral d'ABTL0812 en xenografts de HR-NB va inhibir el creixement tumoral alhora que va demostrar una alta tolerabilitat. Així mateix, els nostres resultats van desvelar que l'ABTL0812 induïa la mort cel&#8226;lular del NB a través de l'activació de llarga durada de l'estrès de reticle endoplasmàtic i la resposta a proteïnes desplegades. De forma remarcable, l'ABTL0812 també induí la repressió de la transcripció i la desestabilització de MYCN, una oncoproteïna de gran rellevància pel NB. Finalment, l'ABTL0812 va mostrar un bon perfil de combinació amb altres fàrmacs quimioteràpics i un efecte sinèrgic en combinació amb l'agent de diferenciació 13-cis-àcid retinoic. En conclusió, els nostres resultats suggereixen que el mecanisme d'acció de l'ABTL0812 podria representar una via d'aproximació alternativa per proporcionar teràpies més segures i efectives als pacients amb tumors pediàtrics.

[en] Neuroblastoma (NB) is the most prevalent extracranial solid tumor of the infancy and the third most common childhood cancer. High-risk neuroblastomas (HR-NB) are very aggressive and develop resistance to current therapies. Hence, HR-NB remain a major obstacle for pediatric oncologists since there are no alternative curative options available. ABTL0812 is a novel first-in-class antitumor drug that is currently under phase Ib/IIa clinical trials in adult patients with advanced solid tumors, showing excellent tolerability results. Previous studies described that ABTL0812 mechanism of action is based on the disruption of the AKT/mTOR pathway. Given that (1) constitutively enhanced PI3K/AKT/mTOR signaling correlates with poor prognosis and chemoresistance in HR-NB, and that (2) the PI3K/AKT/mTOR axis integrates relevant targets for HR-NB, we sought to address whether ABTL0812 could be potentially used for the treatment of HR-NB patients. For the purpose of the study, the therapeutic potential of ABTL0812 was analyzed in a set of clinical representative NB cell lines in vitro. All cell lines showed a similar sensitivity to ABTL0812 regardless of their genetic profile. Remarkably, ABTL0812 did not cause DNA-damage or genotoxicity, thus indicating that fewer side effects would be expected. Moreover, oral administration of ABTL0812 in HR-NB xenografts impaired tumor growth and confirmed a good tolerability profile. Furthermore, our findings reveal that ABTL0812 induced NB cell death via long-term activation of the endoplasmatic reticulum stress and the unfolded protein response. Interestingly, ABTL0812 also induced transcriptional repression and destabilization of MYCN, a major oncoprotein in NB. Finally, ABTL0812 showed a good combination profile with other chemotherapeutic drugs, and a synergistic effect when combined with the differentiating agent 13-cis-retinoic acid. In conclusion, our results support that ABTL812 mechanism of action may represent an alternative approach to provide safer and more effective anti-cancer therapeutic strategies in pediatric tumors.