[ca] El trasplantament de pulmó (TP) és l'última opció terapèutica per a pacients amb malalties respiratòries en fase terminal, però presenta l'esperança de vida més baixa entre els trasplantaments d'òrgans sòlids (TOS). L'exposició constant dels pulmons a l'entorn extern augmenta les infeccions, responsables del 37% de les morts durant el primer any després del TP. A llarg termini, el principal obstacle és el desenvolupament de la disfunció crònica de l'empelt pulmonar (CLAD), amb una taxa de mortalitat del 25-30% en els primers 3-5 anys. Aquests problemes estan interrelacionats, ja que les infeccions són un factor de risc conegut per a la CLAD. Determinar la dosi òptima d'immunosupressors és crucial per evitar infeccions i tumors per una immunosupressió excessiva, així com el rebuig agut i la CLAD causats per una immunosupressió insuficient. L'ajustament de la dosi és complicat a causa de l'alta variabilitat interindividual. Actualment, es controlen els nivells mínims de tacrolimus, però aquesta mesura farmacocinètica no reflecteix amb precisió l'estat immunosupressor del pacient. Per això, s'investiguen biomarcadors no invasius i eines farmacodinàmiques per avaluar millor la immunosupressió i el risc d'infecció. El citomegalovirus (CMV) és una infecció oportunista freqüent i clínicament rellevant després del TOS, augmentant el risc de morbiditat i mortalitat. Els seus efectes immunomoduladors incrementen la susceptibilitat a altres infeccions, el rebuig agut i la CLAD. Les taxes de malaltia per CMV en TP oscil·len entre el 8% i el 55%, segons el tipus i durada de la profilaxi antiviral, que és l'estàndard terapèutic. Tot i que la profilaxi redueix el risc d'infecció, el seu ús prolongat pot provocar efectes adversos. Encara que els pacients seropositius es consideren immunitzats, un 25% desenvolupen infeccions i un 15% pateixen la malaltia en els primers 18 mesos després del TP. L'estratificació actual del risc es basa només en marcadors humorals, amb pocs estudis que avaluïn la resposta immune cel·lular específica contra el CMV (CMV-CMI) en receptors de TP (RTP). L'objectiu d'aquesta tesi va ser avaluar dues proves immunològiques prometedores: (1) la mesura de l'expressió gènica residual de tres gens regulats pel factor nuclear de cèl·lules T activades (NFAT) (IL-2, IFN-γ i GM-CSF) i (2) el test ELISPOT per al CMV, per millorar el monitoratge dels fàrmacs immunosupressors en RTP i identificar pacients amb més risc d'infeccions, especialment per CMV. El primer estudi va trobar que els nivells mínims de tacrolimus no es correlacionaven amb el nivell d'immunosupressió mesurat per NFAT-RGE, ni predeien el risc d'infecció o rebuig. En canvi, els nivells màxims de tacrolimus es van correlacionar amb el NFAT-RGE. Un valor de NFAT-RGE &lt;30% es va associar amb un risc més alt d'infeccions bacterianes greus. Per tant, la introducció del NFAT-RGE a la pràctica clínica podria convertir-se en una eina no invasiva valuosa. També es va suggerir la genotipificació dels enzims CYP3A4 i CYP3A5 per identificar metabolitzadors ràpids, amb més risc d'infeccions, i metabolitzadors lents, amb més risc de rebuig. En el segon estudi, el test CMV ELISPOT no va predir de manera fiable quins pacients desenvoluparien infecció per CMV. No obstant això, quan es van utilitzar dos antígens combinats, es va observar que pacients amb una resposta cel·lular feble o intermèdia tenien una taxa d'infecció més alta entre els 6 i els 18 mesos post-TP. Aquells amb una resposta forta tenien un 49% menys de probabilitat de patir una infecció significativa per CMV. En conclusió, aquests estudis contribueixen a la monitorització personalitzada de la teràpia immunosupressora amb tacrolimus i a l'avaluació del risc d'infecció per CMV en pacients de TP, obrint noves perspectives per a futures investigacions.

[es] El trasplante de pulmón (TP) es la última alternativa para pacientes con enfermedades respiratorias en fase terminal, pero sigue siendo el trasplante de órgano sólido (TOS) con menor esperanza de vida. El principal desafío es la disfunción crónica del injerto (DCI), responsable de una alta mortalidad entre tres y cinco años post-TP. Además, las infecciones representan el 37% de las muertes durante el primer año y son un factor de riesgo para desarrollar DCI debido a la constante exposición de los pulmones al ambiente externo. El citomegalovirus (CMV) es una infección oportunista común tras el TOS, que agrava el riesgo de complicaciones como infecciones, rechazo agudo y DCI. A pesar de la profilaxis antiviral estándar, que reduce el riesgo de enfermedad por CMV, persisten riesgos significativos. Las tasas de enfermedad por CMV oscilan entre el 8% y el 55%, según la duración y el tipo de profilaxis. Aunque se asume que los pacientes seropositivos tienen inmunidad, un 25% desarrolla infección y un 15% enfermedad por CMV en los primeros 18 meses post-TP. Actualmente, la estratificación del riesgo se basa en marcadores humorales, mientras que la evaluación de la respuesta inmune celular es limitada. La tesis se centra en mejorar el manejo inmunológico de los receptores de trasplante de pulmón (RTP) mediante dos pruebas inmunológicas: la medición de la expresión génica regulada por NFAT (NFAT-RGE) y el test de ELISPOT para CMV. El objetivo es identificar a los pacientes con mayor riesgo de infecciones y mejorar la personalización de la inmunosupresión. En la primera parte, se evaluó la relación entre los niveles de tacrolimus y NFAT-RGE. Se encontró que los niveles valle de tacrolimus no se correlacionan con la inmunosupresión ni predicen infecciones o rechazo, mientras que los niveles pico sí lo hacen. Valores de NFAT-RGE inferiores al 30% se asociaron con un mayor riesgo de infecciones bacterianas graves, sugiriendo su posible uso como herramienta de monitorización clínica. Además, la genotipificación de los citocromos P450 (CYP3A4 y CYP3A5) podría ayudar a identificar a pacientes con mayor susceptibilidad a infecciones o peores resultados en el injerto, según su capacidad de metabolizar el tacrolimus. En la segunda parte, se evaluó el test de CMV ELISPOT, que mide la respuesta inmune celular específica. Aunque no predijo de manera precisa qué pacientes desarrollarían infección por CMV, sí mostró su utilidad al combinar ambos antígenos analizados. Los pacientes con respuesta celular débil o intermedia frente a CMV presentaron una mayor tasa de infección entre seis y 18 meses después del TP, mientras que aquellos con una respuesta celular fuerte tuvieron un 49% menos de riesgo de infección significativa. Esto permite una mejor evaluación del riesgo, facilitando ajustes en la inmunosupresión y la profilaxis antiviral. En conclusión, los estudios de esta tesis proponen estrategias para personalizar el manejo inmunológico en RTP. La medición de NFAT-RGE podría convertirse en una herramienta no invasiva para ajustar la inmunosupresión, mientras que el test de ELISPOT podría ayudar a valorar el riesgo de infección por CMV en pacientes seropositivos. Estos hallazgos abren nuevas vías para futuras investigaciones clínicas.