[en] In recent years, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have become more and more popular with the intent of finding a genetic explanation for the presence or absence of particular diseases in human studies. There is consensus about the presence of genetic interactions during the expression of complex diseases, a phenomenon called epistasis. This thesis focuses on the study of this phenomenon, employingHigh- Performance Computing (HPC) for this purpose and from a statistical definition of the problem: the deviation of the expression of a phenotype from the addition of the individual contributions of genetic variants. For this purpose, we first developedMPI3SNP, a programthat identifies interactions of three variants froman input dataset. MPI3SNP implements an exhaustive search of epistasis using an association test based on the Mutual Information and exploits the resources of clusters of CPUs or GPUs to speed up the search. Then, we evaluated the state-of-the-art methods with the help of MPI3SNP in a study that compares the performance of twenty-seven tools. The most important conclusion of this study is the inability of non-exhaustive approaches to locate epistasis in the absence of marginal effects (small association effects of individual variants that partake in an epistasis interaction). For this reason, this thesis continued focusing on the optimization of the exhaustive search. First, we improved the efficiency of the association test through a vector implementation of this procedure. Then, we developed a distributed algorithm capable of locating epistasis interactions of any order. These two milestones were achieved in Fiuncho, a program that incorporates all the research carried out, obtaining the best performance in CPU clusters out of all the alternatives of the state-of-the-art. In addition, we also developed a library to simulate particular scenarios with epistasis called Toxo. This library allows for the simulation of epistasis that follows existing interaction models for high-order interactions.

[es] En los últimos años, los estudios de asociación del genoma completo (Genome- Wide Association Studies, GWAS) están ganando mucha popularidad de cara a buscar una explicación genética a la presencia o ausencia de ciertas enfermedades en los seres humanos. Existe un consenso entre estos estudios acerca de que muchas enfermedades complejas presentan interacciones entre los diferentes genes que intervienen en su expresión, un fenómeno conocido como epistasia. Esta tesis se centra en el estudio de este fenómeno empleando la computación de altas prestaciones (High-Performance Computing, HPC) y desde su perspectiva estadística: la desviación de la expresión de un fenotipo como suma de los efectos de múltiples variantes genéticas. Para ello se ha desarrollado una primera herramienta, MPI3SNP, que identifica interacciones de tres variantes a partir de un conjunto de datos de entrada. MPI3SNP implementa una búsqueda exhaustiva empleando un test de asociación basado en la Información Mutua, y explota los recursos de clústeres de CPUs o GPUs para acelerar la búsqueda. Con la ayuda de esta herramienta, hemos evaluado el estado del arte de la detección de epistasia a través de un estudio que compara el rendimiento de veintisiete herramientas. La conclusión más importante de esta comparativa es la incapacidad de los métodos no exhaustivos de localizar interacciones ante la ausencia de efectos marginales (pequeños efectos de asociación de variantes individuales pertenecientes a una relación epistática). Por ello, esta tesis continuó centrándose en la optimización de la búsqueda exhaustiva. Por un lado, se mejoró la eficiencia del test de asociación a través de una implementación vectorial del mismo. Por otra parte, se diseñó un algoritmo distribuido que implementa una búsqueda exhaustiva capaz de encontrar relaciones epistáticas de cualquier tamaño. Estos dos hitos se logran en Fiuncho, una herramienta que integra toda la investigación realizada, obteniendo un rendimiento en clústeres de CPUs que supera a todas sus alternativas del estado del arte. A mayores, también se ha desarrollado una librería para simular escenarios biológicos con epistasia llamada Toxo. Esta librería permite la simulación de epistasia siguiendomodelos de interacción existentes para orden alto.