[en] The neurogenesis is a type of brain plasticity, which involves continuous production and incorporation of new neurons into functional neuronal networks of the central nervous system (CNS). In the adult mammalian brain, new neurons are generated in two "canonical neurogenic niches": the subventricular zone (SVZ) and the subgranular zone (SGZ)of the hippocampal dentate gyrus. In addition, different forms of neurogenesis have been also described in the so named "non-canonical" neurogenic niches. Recently, attention has been focused on a form of neurogenesis occurring in the mature CNS, which involves immature neurons not recently generated. The majority of these cells are born during embryonic development, but nevertheless remain in an undifferentiated state until adulthood. In rodents, many of these neurons are located in the layer II of the PCX. By contrast, in mammals with more complex cerebral cortices, including humans, they have a more widespread distribution throughout the neocortex. In order to deepen in the knowledge of these immature neurons, the present thesis was focused on the mechanisms that underlie the final stages of development of these immature cells and the factors that promote their differentiation and integration in brain circuits, as well as in the involvement of the plasticity-related molecule PSA-NCAM in these processes. First, I have evaluated the effects of dopamine on the differentiation of immature neurons of the adult rat PCX, studying the expression of dopamine D2 receptors (D2r) in this region and the relationship between dopaminergic fibers and immature neurons (defined by PSA-NCAM expression). In addition, I have analyzed the density of immature neurons after chronic treatments with an antagonist and an agonist of D2r: haloperidol and PPHT, respectively. Then, I have explored the impact of PSA depletion by an intracranial injection of the enzyme EndoN, in a transgenic mouse model to understand the role of this molecule in the differentiation of the immature neurons of the PCX. Finally, I have studied the distribution, morphology and phenotype of these immature neurons in the human cerebral cortex layer II using surgical samples from epileptic patients and post-mortem brain tissue. The data gathered in this thesis, indicate a prominent role of DA, through D2r and PSA-NCAM, on the regulation of the final steps of development of immature neurons in the adult rat PCX layer II. I have demonstrated that the depletion of PSA promotes the entry into the final stages of development of these immature neurons. Therefore, PSA-NCAM, through its insulating properties, seems to have a key role in the regulation of the mechanism underlaying the maturation of these immature neurons. Finally, the results obtained in this thesis have provided direct evidence for the presence of immature neurons in the human brain, specifically in the layer II of the cerebral cortex, which share many features with those found in the rodent PCX.

[es] La plasticidad neuronal es la capacidad del sistema nervioso para realizar cambios funcionales adaptativos, durante el desarrollo y la edad adulta. Se refiere a todo tipo de cambios que modifican la forma y estructura de las neuronas y de las células gliales del sistema nervioso central (SNC). Entre los diferentes niveles de plasticidad que ocurren en el cerebro adulto, la neurogénesis es un tipo de plasticidad cerebral, que implica la producción e incorporación continua de nuevas neuronas en las redes neuronales funcionales. En el cerebro de los mamíferos adultos, las nuevas neuronas se generan tradicionalmente en dos "nichos neurogénicos canónicos": la zona subventricular (SVZ) y la zona subgranular (SGZ) de la circunvolución dentada del hipocampo. Además, también se han descrito diferentes formas de neurogénesis en los denominados nichos neurogénicos "no canónicos". Recientemente, la atención se ha centrado en una forma de neurogénesis que ocurre en el SNC maduro, que involucra neuronas inmaduras no generadas recientemente. La mayoría de estas células nacen durante el desarrollo embrionario, pero, no obstante, permanecen en un estado indiferenciado hasta la edad adulta. En los roedores, muchas de estas neuronas se encuentran en la capa II de la corteza piriforme (PCX). Por el contrario, en los mamíferos con cortezas cerebrales más complejas, incluidos los humanos, tienen una distribución más extendida por toda la corteza. La presente tesis se enfoca en profundizar el conocimiento de estas neuronas inmaduras, específicamente en los mecanismos que subyacen a las etapas finales de su desarrollo y en los factores que promueven su diferenciación e integración en los circuitos cerebrales, así como la participación de la molécula de plasticidad PSA-NCAM en estos procesos. Primero, se han evaluado los efectos de la dopamina en la diferenciación de las neuronas inmaduras en la capa II de la PCX en ratas adultas, estudiando la expresión de los receptores de dopamina de tipo 2 (D2r) en esta región y la relación entre las fibras dopaminérgicas y las neuronas inmaduras (definida por la expresión de PSA-NCAM). Además, se ha analizado la densidad de estas neuronas inmaduras tras tratamientos crónicos con un antagonista y un agonista del D2r: el haloperidol y el PPHT, respectivamente. Luego, se ha explorado el impacto de la depleción de PSA, tras una inyección intracraneal de la enzima EndoN, en un modelo de ratón transgénico (DCX-CreERT2 / Flox-EGFP), para comprender el papel de esta molécula en la diferenciación de las neuronas inmaduras de la capa II de la PCX. Finalmente, se ha estudiado la distribución, morfología y fenotipo de estas neuronas inmaduras en la capa II de la corteza cerebral humana utilizando muestras quirúrgicas de pacientes epilépticos y tejido cerebral post-mortem. Los datos recogidos en esta tesis, indican un papel destacado de la DA, a través del D2r y de la PSA-NCAM, en la regulación de los pasos finales del desarrollo de las neuronas inmaduras en la capa II de la PCX. Además, se ha demostrado que la depleción de PSA promueve la entrada de estas neuronas inmaduras en etapas finales de desarrollo. Por tanto, PSA-NCAM, a través de sus propiedades antiadherentes y aislantes, parece tener un papel clave en la regulación del mecanismo subyacente a la maduración de estas neuronas inmaduras. Finalmente, los resultados obtenidos en esta tesis han aportado, por primera vez, evidencia directa de la presencia de neuronas inmaduras en el cerebro humano, concretamente en la capa II de la corteza cerebral, que comparten muchas características con las encontradas en la capa II de la PCX.