[en] Introduction: Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies are needed to allow the design of safe and effective dosage regimens of antibiotics for the treatment of nosocomial pneumonia (NN) in critically ill patients. Scientific justification Little is known about the intrapulmonary pharmacokinetics of meropenem when administered by continuous infusion (CI) and the safety of high doses of nebulized colistin. Hypothesis and objectives Hypothesis In critically ill patients with NN: · The use of meropenem by CI achieved an optimal intrapulmonary PK/PD target compared to other dosage systems. · The use of high-dose nebulized colistin is a safe given its low systemic absorption. Objectives To evaluate the PK/PD of meropenem administered intravenous by CI and high doses nebulized colistin in critically ill patients with NN and to propose effective and safe dosage regimens. Study design Study 1: Single-center, open-label, randomized clinical trial in critically ill patients with NN. Patients will be assigned to Group 1 (intravenous CI 1 g/8h meropenem) or Group 2 (intravenous CI 2 g/8h meropenem). Meropenem concentrations in plasma and epithelial lining fluid (ELF) will be assessed at steady state. EudraCT: 2016-002796-10 Study 2: Pharmacokinetic, retrospective, single-center study for the evaluation of plasma levels of colistin after the administration of high doses of nebulized CMS (3 MIU/8h and 5 MIU/8h). Results Study 1: The median (IQR) of meropenem AUC0-24 h in the plasma and ELF was 287.6 (190.2) and 84.1 (78.8) mg h/L in the 1 g/8 h group vs 448.1 (231.8) and 163.0 (201.8) mg h/L in the 2 g/8 h group, respectively. The penetration ratio was approximately 30% and was comparable between the dosage groups. In the Monte Carlo simulations, only the highest approved dose of meropenem of 2 g/8 h by CI allowed to achieve an optimal PTA for all isolates with a MIC ≤ 2 mg/L. Study 2: Twenty-seven patients (15 in the 3 MIU/8 h group and 12 in the 5 MIU/8 h group) were included. Colistin plasma concentrations were unquantifiable (<0.1 mg/L) in eight (53.3%) patients in the 3 MIU/8 h group and in seven patients (58.3%) in the 5 MIU/8 h group. Median (IQR) quantifiable colistin plasma concentrations before nebulization and at 1, 4 and 8 h were 0.17 (0.12-0.33), 0.20 (0.11-0.24), 0.17 (0.12 0.23) and 0.17 (0.11- 0.32) mg/L, respectively, in the 3 MIU/8 h group and 0.20 (0.11 0.35), 0.24 (0.12-0.44), 0.24 (0.10-0.49) and 0.23 (0.11-0.44) mg/L, respectively, in the 5 MIU/8 h group, with no differences between the two groups at any time. Renal impairment during nebulized treatment was observed in three patients in each group but was unlikely to be related to colistimethate sodium treatment. Nebulized colistimethate sodium therapy was well tolerated, and no bronchospasms or neurotoxicity events were observed. Conclusions In critically ill patients with NN and normal renal function: · Meropenem administered by CI allows reaching adequate intrapulmonary concentrations to treat microorganisms with MIC of up to 2mg/L. The use of the highest licensed dose of 6 g/day may be necessary to achieve an optimal coverage in ELF for all susceptible isolates (MIC ≤ 2 mg/L). · After the administration of high dose colistin by nebulization, systemic exposure was minimal, and the treatment was well tolerated.

[es] Introducción: Son necesarios estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) de los antibióticos empleados en el tratamiento de la neumonía nosocomial (NN) en pacientes críticos que permitan el diseño de regímenes de dosificación eficaces y seguros. Justificación Científica Se desconoce la farmacocinética pulmonar de meropenem cuando se administra en perfusión continua (PC) y la seguridad y grado de absorción sistémica de colistina nebulizada cuando se utiliza a altas dosis. Hipótesis y Objetivos Hipótesis de trabajo En pacientes críticos con NN: · El empleo de PC de meropenem permite alcanzar un objetivo PK/PD óptimo en pulmón frente a otros regímenes de dosificación. · El empleo de colistina nebulizada a altas dosis es un tratamiento seguro dada su escasa absorción sistémica. Objetivos Evaluar el comportamiento PK/PD de los antibióticos meropenem intravenoso y colistina nebulizada empleados para el tratamiento de la NN en pacientes críticos para proponer regímenes de dosificación eficaces y seguros. Diseño del estudio Estudio 1: Ensayo clínico unicéntrico, abierto, aleatorizado de grupos paralelos en pacientes críticos con NN. Los pacientes serán asignados a uno de los dos grupos de estudio [Grupo 1 (PC intravenosa de 1 g/8h meropenem) o Grupo 2 (PC intravenosa de 2 g/8h de meropenem)]. Se llevará a cabo la determinación de las concentraciones intrapulmonares de meropenem mediante su medición en líquido de revestimiento epitelial pulmonar (ELF) una vez alcanzado el estado estacionario. EudraCT: 2016-002796-10 Estudio 2: Estudio farmacocinético, retrospectivo y unicéntrico para la evaluación de los niveles plasmáticos de colistina tras la administración de dosis altas de CMS (3 MUI/8h y 5 MUI/8h) por vía nebulizada. Resultados Estudio 1: La mediana (RIQ) de concentraciones (AUC0-24h) de meropenem en plasma y ELF fueron 287.6 (190.2) y 84.1 (78.8) mg h/L en el grupo de 1g/8h vs 448.1 (231.8) y 163.0 (201.8) mg h/L en el grupo de 2 g/8 h respectivamente. La tasa de penetración fue aproximadamente del 30% y comparable entre ambos grupos. En la simulación de Montecarlo únicamente la mayor dosis aprobada (2g/8h) en PC permitió alcanzar un PTA óptimo para los aislamientos con CMI de hasta 2 mg/L. Estudio 2: Se incluyeron un total de 27 pacientes (15 pacientes en el grupo de 3 MUI/8h y 12 pacientes en grupo de 5 MUI/8h). Las concentraciones de colistina en plasma fueron indetectables (<0.1 mg/L) en 8 (53.3%) pacientes en el grupo de 3 MUI/8h y en 7 pacientes (58.3%) en el grupo de 5 MUI/8h. Las concentraciones medianas (RIQ) de colistina cuantificable en plasma antes de la nebulización y a las 1, 4 y 8 h fueron 0.17 (0.12-0.33), 0.20 (0.11-0.24), 0.17 (0.12-0.23) y 0.17 (0.11-0.32) mg/L, respectivamente en el grupo de 3 MUI/8 h y 0.20 (0.11-0.35), 0.24 (0.12-0.44), 0.24 (0.10-0.49) y 0.23 (0.11-0.44) mg/L, respectivamente en el grupo de 5 MUI/8 h, sin diferencias entre los grupos en ningún momento medido. Se observó fracaso renal durante el tratamiento en tres pacientes en cada grupo, probablemente no relacionado con el tratamiento con CMS. El tratamiento con CMS nebulizado fue bien tolerado, sin episodios de broncoespasmo ni signos de neurotoxicidad. Conclusiones En pacientes críticos con diagnóstico de NN y función renal normal: · La administración de meropenem en PC permite alcanzar concentraciones intrapulmonares adecuadas para tratar microorganismos con CMI de hasta 2 mg/L, siendo necesario el empleo de la dosis máxima autorizada de meropenem en PC (2g/8h) para alcanzar una PTA mayor del 90% para microorganismos con CMI de hasta 2 mg/L. · Se observa una mínima exposición sistémica de colistina formada en plasma tras administración de dosis altas de CMS por vía nebulizada,observándose una buena tolerabilidad y ausencia de toxicidad sistémica.