[en] Introduction. Available scientific literature to date suggests that environmental factors are involved in cancer development. While some heavy metals and metalloids (MPS) are carcinogens, their association with cancer depends on the element analyzed. Most studies focus on the individual effect of MPS. Therefore, the aim of this doctoral thesis was to estimate the association between exposure to MPS and the risk of developing cancer in the EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-Spain cohort, considering the joint effect of the mixture. Materials and methods. We conducted a case-control study within the EPIC-Spain cohort. The analytic sample comprised 578 women, including 286 incident breast cancer cases and 292 cancer-free controls. Plasma concentrations of 16 MPS were quantified at recruitment, while cancer diagnosis was retrieved from Population-Based Cancer Registries (RCBP). Mixed-effect multivariable logistic regression models were applied to explore the effect of individual MPS. Quantile-based g-computation (QgC) models were applied to identify the main mixture components and to estimate the joint effect of the mixture of MPS. Results. The geometric means were higher for Cu (845.6 ng/ml) and Zn (604.8 ng/ml). Cases had significantly higher concentrations (p=0.010) and significantly lower Zn concentrations (p<0.001). Cu (+0.42) and Mn (+0.13) showed the highest positive weights, whereas Zn (–0.61) and W (–0.16) showed the highest negative weights. The joint effect of the mixture of MPS was estimated at an OR=4.51 (95% CI=2.32–8.79), suggesting a dose-response relationship. No evidence of non-linearity or nonadditivity was found. The mixture effect was associated with essential (p<0.001) but not with non-essential elements. Conclusions. An unfavorable exposure profile, primarily characterized by high Cu and low Zn levels, could lead to a significant increase in the risk of developing female breast cancer in the EPIC-Spain cohort, independently of other known risk factors. Further studies assessing multiple biological matrices and a variety of exposure scenarios are warranted to corroborate our findings.

[es] Introducción. La literatura científica disponible sugiere que los factores ambientales están implicados en el desarrollo del cáncer. Algunos metales pesados y semimetales (MPS) son carcinógenos, pero su asociación con el cáncer varía según el elemento analizado. La mayoría de los estudios se centran en el efecto individual de MPS. Por ello, el objetivo de esta tesis doctoral fue estimar la asociación entre la exposición a MPS y el riesgo de desarrollar cáncer en la cohorte EPIC (Estudio Prospectivo Europeo sobre Nutrición y Cáncer)-España, considerando el efecto conjunto de la mezcla. Material y métodos. Se realizó un estudio de casos y controles en la cohorte EPICEspaña. La muestra analizada consistió en 578 mujeres, incluyendo 286 casos incidentes de cáncer de mama y 292 controles. Se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de 16 MPS en el reclutamiento, mientras que el diagnóstico de cáncer se obtuvo a partir de Registros de Cáncer de Base Poblacional (RCBP). Se aplicaron modelos de regresión logística multivariante de efectos mixtos para explorar el efecto de MPS individuales. Se aplicaron modelos de g-computación basada en cuantiles (QgC) para identificar los componentes clave y estimar el efecto conjunto de la mezcla. Resultados. Los MPS que presentaron medias geométricas más elevadas fueron el Cu (845,6 ng/ml) y el Zn (604,8 ng/ml). Las concentraciones de Cu fueron mayores en los casos (p=0,010) y las de Zn fueron mayores en los controles (p<0,001). Los componentes clave de la mezcla fueron: con pesos positivos, Cu (+0,42) y Mn (+0,13); con pesos negativos, Zn (–0,61) y W (–0,16). El efecto conjunto estimado de la mezcla de MPS arrojó una OR=4,51 (IC 95%=2,32–8,79), sugiriendo una relación dosisrespuesta. No se evidenció no linealidad y tampoco no aditividad. El efecto de la mezcla se asoció a los elementos esenciales (p<0,001), pero no a los no esenciales. Conclusiones. Un perfil desfavorable, caracterizado por niveles altos de Cu y bajos de Zn, podría incrementar significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres de la cohorte EPIC-España, independientemente de otros factores de riesgo conocidos. Para corroborar nuestros hallazgos, se precisan estudios que evalúen esta relación en múltiples matrices biológicas y en diferentes escenarios de exposición.