[en] Health has always been one of the main concerns of society, and even more so with the current pandemic situation caused by the virus (SARS-CoV-2). It is well accepted that following a lifestyle with good eating habits directly influences health, as numerous studies prove. Therefore, acquisition of the right nutrients plays a vital role in maintaining normal body function and preventing disease, especially those related to aging (cardiovascular disease, neurodegenerative diseases, type II diabetes, as well as different types of cancer). This is why the demand for functional foods that promote health has received widespread attention, both among health professionals and the general public, thus emerging new concepts such as nutraceuticals. The term nutraceutical, combining two words "nutrient" and "pharmaceutical", was introduced by Stephen DeFelice, an endocrinologist, in 1989. DeFelice defines the nutraceutical compound as "food or part of a food that provides a benefit in the health, including the prevention or treatment of a disease". Unfortunately, most of these compounds tend to show limiting physicochemical properties, such as low oral bioavailability, low solubility, and in some cases low chemical stability. Pterostilbene, ubiquinol and vitamin D3 are three nutraceutical compounds known for their important biochemical and nutritional functions. Unfortunately, their potential benefits cannot always be fully exploited as they have low oral bioavailability in the case of pterostilbene and chemical unstability in the case of ubiquinol and vitamin D3. The present PhD thesis describes the discovery, synthesis and characterization of new crystalline solid forms, in particular cocrystals with improved physicochemical properties of these three nutraceutical compounds. Cocrystals can show certain advantages over parent compounds in terms of bioavailability and stability and have proven to be alternatives with potential industrial applicability. Different experimental techniques such as grinding, slurry, reaction crystallization and solution crystallization were used for this study. From more than 1,500 screening experiments, 25 new crystalline forms have been discovered, including polymorphs and cocrystals of the three nutraceutical compounds. The crystal structures of 11 out of the new forms have been determined and analyzed in detail. In particular, two of them have been solved by means of direct space methods from powder X-ray diffraction data. In addition, several computational techniques have been used, such as the analysis of intermolecular interactions, the calculation of lattice energies, molecular electrostatic potential surfaces (MEPS), and Hirshfeld surfaces in order to get deeper insight and knowledge at crystallographic and supramolecular level of the 3 active nutraceutical principles.

[es] La salud ha sido siempre una de las principales preocupaciones de la sociedad, y más aún con la situación de pandemia actual producida por el virus (SARS-CoV-2) se es consciente de que llevar un estilo de vida con buenos hábitos alimentarios influye directamente en la salud, existiendo numerosas investigaciones que así lo demuestran. Por lo tanto la adquisición de los nutrientes adecuados juega un papel vital en el mantenimiento de la función normal del cuerpo y la prevención de enfermedades, sobre todo aquellas que están relacionadas con el envejecimiento (enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, diabetes tipo II, así como varios tipos de cáncer). Es por ello que la demanda de alimentos funcionales que promueven la salud ha recibido una amplia atención, tanto entre profesionales de la salud como entre el público en general, emergiendo así nuevos conceptos como los nutracéuticos. El término nutracéutico combina dos palabras "nutriente" y "farmacéutico" y fue introducido por Stephen DeFelice, médico endocrinólogo, en el año 1989. DeFelice define el compuesto nutracéutico como "aquel alimento o parte de un alimento que proporciona un beneficio en la salud, incluyendo la prevención o el tratamiento de una enfermedad ". Desafortunadamente, la mayoría de estos compuestos suelen presentar propiedades fisicoquímicas limitantes, tales como una baja biodisponibilidad oral, baja solubilidad y en algunos casos baja estabilidad química. El pterostilbeno, el ubiquinol y la vitamina D3 son tres compuestos nutracéuticos conocidos por sus importantes funciones bioquímicas y nutricionales. Lamentablemente no siempre se pueden aprovechar completamente sus potenciales beneficios ya que presentan una baja biodisponibilidad oral en el caso del pterostilbeno e inestabilidad química en el caso del ubiquinol y la vitamina D3. En la presente tesis doctoral se describe el descubrimiento, la síntesis y la caracterización de nuevas formas sólidas cristalinas, en particular cocristales, con mejoras en las propiedades fisicoquímicas de estos tres compuestos nutracéuticos. Los cocristales presentan ventajas respecto a los compuestos de partida en cuanto a biodisponibilidad y estabilidad y han demostrado ser alternativas con potencial aplicabilidad industrial. Para este estudio se utilizaron diferentes técnicas experimentales tales como la molienda, la suspensión, la cristalización y la evaporación lenta. De los más de 1.500 experimentos de cribado, se han obtenido 25 nuevas formas cristalinas, entre ellas polimorfos y cocristales de los tres compuestos nutracéuticos. Las estructuras cristalinas de 11 de las nuevas formas han sido resueltas y analizadas en detalle. En particular, dos de ellas se han resuelto mediante métodos de espacio directo a partir de datos de difracción de rayos X de polvo. Además, se han utilizado diversas técnicas computacionales tales como el análisis de las interacciones intermoleculares, el cálculo de la energía reticular, la construcción de superficies de potencial electrostático molecular (MEP) y superficies de Hirshfeld con el fin de profundizar en el conocimiento a nivel cristalográfico y supramolecular de los 3 principios activos nutracéuticos.