[ca] Els tractaments actuals amb benznidazol (BNZ) per la fase crònica de la malaltia de Chagas (MC) presenten nombrosos inconvenients, ja que s'associen a taxes de curació baixes i a l'aparició de toxicitat en més del 50% dels individus, especialment en forma de reacció cutània. Anteriorment, aquestes reaccions s'han relacionat amb la presència de l'al·lel HLA-B*35:05. L'objectiu d'aquesta tesi és optimitzar el tractament actual seguint dues estratègies: per una banda descriure els factors de risc per presentar reaccions cutànies d'hipersensibilitat i confirmar de forma prospectiva la seva associació amb l'al·lel HLA-B*35:05; i per altra banda comparar l'eficàcia parasitològica i la seguretat del BNZ en 3 esquemes terapèutics diferents. El primer estudi és un estudi observacional prospectiu que inclou individus en la fase crònica de la MC que acceptaven rebre tractament amb BNZ seguint les guies actuals. Es va genotipar l'al·lel HLA-B a tots els participants. Es va fer seguiment clínic i analític els dies 0, 7, 14, 30 i 60 del tractament. Es van incloure 207 participants. Un 70% eren dones amb una edat mitjana de 45.1 (SD ±9.86) anys, majoritàriament de Bolívia (92.8%). En 102 (49.3%) dels casos es va diagnosticar una reacció cutània. D'aquestes, 48 (46.6%) es van classificar com a lleus, 37 (35.9%) com a moderades i 18 (17.5%) com a severes. Fins a 31 (15.4%) dels individus van haver d'interrompre el tractament de manera definitiva. El sexe femení (OR 4.49 [IC95% 1.62-12.47]), la eosinofília de nova aparició (OR 2.55 [IC95% 1.2-5.43]) i ser portador del grup al·lèlic HLA-B*35 (OR 2.58 [IC95% 1.2-5.51]) eren predictors de reaccions cutànies moderades o severes. El segon treball és l'assaig clínic MULTIBENZ, un assaig clínic fase 2b, aleatoritzat, doble-cec que es va dur a terme a l'Argentina, el Brasil, Colòmbia i Espanya. Vam incloure individus adults diagnosticats de MC amb DNA de T. cruzi detectable per qPCR en sang perifèrica. Els participants van ser aleatoritzats utilitzant un esquema d'aleatorització balancejat per blocs i estratificat per país en una proporció de 1:1:1 a rebre 3 esquemes diferents: 300mg/60dies (control treatment; CT), 150mg/60dies (low-dose treatment; LDT), o 400mg/15dies (short treatment; ST). L'objectiu primari era la proporció de participants amb una negativització parasitològica sostinguda mesurada mitjançant qPCR durant el període de 12 mesos de seguiment. L'objectiu primari de seguretat era la proporció d'individus que havien de suspendre el tractament de forma definitiva. Ambdós anàlisis es van basar en la població per intenció-de-tractar. Des de l'Abril de 2017 al Setembre de 2020 es van incloure un total de 245 pacients i després de les exclusions, 234 participants van ser aleatoritzats i inclosos a l'anàlisi: 78, 77 i 79 participants al grup CT, LDT i ST respectivament. Es va observar una negativització parasitològica sostinguda en 42/78 (54%) individus al grup CT, 47/77 (61%) al grup LDT i 46/79 (58%) al grup ST amb una OR de 1.41 [IC95% 0·69-2·88] quan comparàvem el grup LDT amb el CT i una OR 1.23 [0.61-2.50] quan comparàvem el grup ST vs. CT. Un total de 177 (76%) dels participants van reportar algun efecte advers: 62 (79%) del grup CT, 56 (73%) del LDT i 59 (77%) del grup ST. No obstant, les suspensions foren menys freqüents en el grup ST comparat amb el grup CT (2% vs. 14%, OR 0.20 [95% CI 0.04-0.95]). D'aquests resultats concloem que els individus portadors del grup al·lèlic HLA-B*35 presenten un major risc de reaccions cutànies moderades o greus sota tractament amb BNZ. A més a més, es conclou també que els 3 règims terapèutics presenten una resposta parasitològica similar, tot i que els nous podrien disminuir la proporció d'efectes adversos i per tant millorar-ne l'adherència.

[en] Current treatment with benznidazole (BNZ) for chronic Chagas disease (CD) is far from ideal, as it is associated with low cure rates and substantial toxicity in more than 50% of individuals, especially cutaneous events, leading to discontinuation in approximately 15%. These reactions have been previously related to the specific allele HLA-B*35:05. The objective of the present thesis is to optimize the actual treatment following two strategies: to describe risk factors for cutaneous toxicity and prospectively confirm the association with the allele HLA-B*35:05; and to compare the parasitological efficacy and safety of 3 different benznidazole regimens. The first study is a prospective observational study including adult chronic CD individuals who accepted to receive benznidazole treatment following current guidelines. Allele genotyping of HLA-B was determined in all participants. Clinical and analytical follow-up was performed at days 0, 7, 14, 30 and 60 of treatment. Two-hundred and seven individuals were included. Seventy percent were female with a mean age of 45.1 (SD ±9.86) years mainly from Bolivia (92.8%). In 102 (49.3%) cases a cutaneous reaction was diagnosed. Forty-eight (46.6%) were classified as mild, 37 (35.9%) as moderate and 18 (17.5%) as severe. Thirty-two (15.4%) subjects had to definitively interrupt the treatment due to a cutaneous reaction. Female sex (OR 4.49; 95%CI 1.62-12.47), new-onset eosinophilia prior to cutaneous symptoms (OR 2.55; 95%CI 1.2-5.43) and carrying the HLA-B*35 allelic group (OR 2.58; 95%CI 1.2-5.51) were all predictors of moderate to severe cutaneous reactions. The second study is the MULTIBENZ trial. A 2b phase, randomized, double-blind, clinical trial performed in Argentina, Brazil, Colombia, and Spain. We included participants aged 18 years and above diagnosed with CD and a detectable T. cruzi DNA by qPCR in blood. Participants were randomized using a balanced block randomization scheme stratified by country, in a 1:1:1 proportion to receive BNZ at 3 different doses: 300mg/60days (control treatment; CT), 150mg/60days (low-dose treatment; LDT), or 400mg/15days (short treatment; ST). The primary objective was the proportion of patients with a sustained parasitological negativity by means of qPCR during a follow-up period of 12 months. The primary safety outcome was the proportion of people who permanently discontinued the treatment. Both primary efficacy analysis and primary safety analysis were based in the intention to-treat population. From April 2017 to Sept 2020 the trial enrolled 245 people and after exclusions, 234 randomized patients were included in the analysis: 78, 77 and 79 participants in the CT, LDT and ST groups respectively. Sustained parasitological negativity was observed in 42/78 (54%) individuals in the CT group, 47/77 (61%) in the LDT set and 46/79 (58%) in the ST group with an OR 1.41 [95% CI 0·69-2·88] when comparing the LDT with the CT, and an OR 1.23 [0.61-2.50]) comparing the ST vs. CT. One-hundred seventy-seven (76%) participants reported an adverse event (AE): 62 (79%) among CT, 56 (73%) in LDT and 59 (77%) in the ST set. However, discontinuations were less frequent in the ST arm compared to the CT arm (2% vs. 14% OR 0.20 [95% CI 0.04-0.95]). As a conclusion, individuals carrying the HLA-B*35 allelic group are at higher risk of moderate to severe reactions when taking benznidazole treatment. Furthermore, participants in the three therapeutic regimens had a similar parasitological response. However, new regimens may decrease AE and enhance treatment adherence.