[ca] El procés d'envelliment és un fenomen universal que porta a la pèrdua de l'homeòstasi i a un increment del risc de patir malalties associades a l'edat i la mort. Tot i ser un procés universal, existeixen diferents trajectòries que defineixen la qualitat de vida dels individus i la seva longevitat. Entendre aquesta vulnerabilitat individual és essencial per prevenir patologies associades a l'edat com la Malaltia d'Alzheimer (AD). La naturalesa global de l'envelliment fa que es requereixin estudis amb mostres molt grans i heterogènies. Gràcies a la digitalització dels registres mèdics i l'augment de l'accessibilitat de les proves moleculars, actualment es té accés a un gran nombre de variables d'alta complexitat referents a aquestes grans mostres (Big Data). En aquest sentit, les històries clíniques electròniques, que inclouen dades demogràfiques, clíniques i variables de laboratori, entre d'altres, són un recurs molt valuós per millorar l'enteniment del procés d'envelliment i les seves patologies associades. No obstant això, cal complementar-les amb tècniques complexes, com la metabolòmica i la lípidòmica, per comprendre els mecanismes bàsics associats. La present tesi pretén, mitjançant l'anàlisi de Big Data, i) estudiar les trajectòries d'envelliment i la seva relació amb la longevitat humana, ii) millorar les tècniques de preprocessat de dades metabolòmiques i iii) aprofundir en les vies metabòliques alterades durant l'envelliment i l'AD. Per fer-ho, s'ha analitzat una cohort de 482.058 individus d'entre 50 i 112 anys (50,4% dones) de la base de dades SIDIAP i s'ha demostrat que i) l'edat d'aparició de malalties es retarda gradualment amb l'increment de la longevitat, ii) el nombre de sistemes lliure de malaltia disminueix fins a longevitats de 87-88 anys i després incrementa gradualment, iii) les dones longeves són menys susceptibles a patir malalties en múltiples sistemes, iv) les malalties i el percentatge de vida lliure de malaltia contribueixen a explicar la variabilitat en la longevitat, i v) l'afectació sistèmica durant l'envelliment és sexe-dependent. Paral·lelament, s'han aplicat tècniques de metabolòmica i lipidòmica d'alt rendiment en cohorts d'envelliment i AD. Per millorar les correccions de senyals dels metabòlits s'han desenvolupat tècniques d'anàlisi de dades longitudinals. El metabolipidoma plasmàtic d'una cohort de 1.030 individus d'entre 50 i 98 anys (45,9% dones) ha demostrat que el metabolisme lipídic i d'aminoàcids aromàtics són claus per entendre l'envelliment. S'ha descrit i) una disminució de la β-oxidació mitocondrial i una desregulació del metabolisme energètic, que pot ser clau en l'increment d'estrès oxidatiu i inflamació característics de l'envelliment, ii) una afectació del metabolisme dels aminoàcids aromàtics derivats de microbiota intestinal que posa de rellevància la importància de l'eix intestí-cervell en aquest procés i iii) la importància de tenir en compte el sexe en els estudis d'envelliment. La caracterització de les alteracions del lipidoma en còrtex cerebral (substància gris) i substancia blanca en AD de 35 individus (48,6% dones) demostra que i) existeix un perfil resistent a l'oxidació en la substància blanca d'individus sans i ii) el perfil lipidòmic de la substància blanca es modifica de forma més pronunciada en AD que el de substància gris, implicant en totes dues substàncies alteracions en lípids responsables de l'estructura de membranes cel·lulars, la bioenergètica, la protecció antioxidant i la senyalització cel·lular. Els resultats destaquen la necessitat d'abordar l'envelliment des d'una perspectiva multifactorial per definir trajectòries individuals d'envelliment i promoure un envelliment saludable sense malalties.

[en] The aging process is a universal phenomenon that leads to the loss of homeostasis and an increased risk of age-related diseases and death. While it is a universal process, different aging trajectories define individuals' quality of life and longevity. Understanding this individual vulnerability is essential to prevent age-related pathologies like Alzheimer's Disease (AD). The global nature of aging requires studies with large and heterogeneous samples. Thanks to the digitization of medical records and increased accessibility to molecular tests, there is access to a wealth of complex data in these large datasets (Big Data). Electronic health records, including demographic, clinical, and laboratory data, are a valuable resource for enhancing our understanding of the aging process and its associated pathologies. However, complex techniques like metabolomics and lipidomics are needed to comprehend the underlying mechanisms. This thesis, through Big Data analysis, aims to i) study aging trajectories and their relationship with human longevity, ii) improve metabolomic data preprocessing techniques, and iii) delve into altered metabolic pathways during aging and AD. For this purpose, a cohort of 482,058 individuals aged 50 to 112 years (50.4% female) from the SIDIAP database was analysed, demonstrating that i) the age of disease onset gradually delays with increased longevity, ii) the number of disease-free systems decreases until ages of 87-88 and then gradually increases, iii) long-lived women are less susceptible to multiple-system diseases, iv) diseases and the percentage of disease-free life contribute to explaining longevity variability, and v) systemic involvement during aging is sex-dependent. Concurrently, high-throughput metabolomic and lipidomic techniques were applied to aging and AD cohorts. To enhance metabolite signal corrections, longitudinal data analysis techniques were developed. The plasma metabolipidome of a cohort of 1030 individuals aged 50 to 98 years (45.9% female) demonstrated that lipid and aromatic amino acid metabolism are crucial for understanding aging. Specifically, i) mitochondrial β-oxidation decreases and energy metabolism dysregulates, potentially contributing to characteristic oxidative stress and inflammation during aging; ii) intestinal microbiota-derived aromatic amino acid metabolism is affected, highlighting the importance of the gut-brain axis in this process, and iii) the importance of considering sex in aging studies. Characterizing lipidomic alterations in the grey matter and white matter of the brain in AD of de 35 individuals (48.6% women) reveals i) an oxidation-resistant profile in the white matter of healthy individuals and ii) more pronounced changes in the white matter lipidome in AD compared to the grey matter, implicating lipid alterations in membrane structure, bioenergetics, antioxidant protection, and cellular signalling in both substances. These results underscore the need to address aging from a multifactorial perspective to define individual aging trajectories and promote healthy aging without diseases.