[en] Introduction: Hereditary cancer panels are currently being incorporated into clinical practice. These panels can include genes associated with different types of cancer and different levels of risk. In order to determine which genes should be included in the clinical panels, it is necessary to analyse the prevalence of different types of variants in the different genes in our population. It is also important to understand the psychological impact of these new types of test, as reactions may differ from those reported after the study of a single gene/syndrome. That could potentially have implications for the genetic counselling model. Methodology: This thesis contains 2 main studies. The first one is the analysis of a 97-gene panel in 192 index cases from families with high risk of breast/ovarian cancer. 34 genes were moderate/high cancer risk genes, and 63 were candidate genes. The second study analyses the short, medium and long term psychological impact of 187 patients after a 25-gene hereditary cancer panel with psychological impact, cancer worry and distress scales. Results: With the first study we identified 1157 different variants. 19 and 18 pathogenic different variants were identified in the moderate/high risk genes and candidate genes respectively. 1095 variants were considered variants of unknown significance (VUS), 104 of them were in silico prioritised. Pathogenic variants in 16 patients were considered actionable and implied a change in the medical management in 75% of those probands. Moreover, 53/71 (77%) at risk relatives from those 12 families had predictive testing during the first year after results disclosure. Regarding the psychological impact, cancer worry did not increase after a gene panel. Uncertainty did not differ among patients with a pathogenic variant, a VUS or a negative result. However, patients with a moderate penetrance variant showed higher levels of distress and uncertainty compared with carriers of high penetrance variants. Higher basal cancer worry and positive results were associated with higher levels of distress after genetic testing. Most patients would like to be disclosed all results from a hereditary cancer gene panel. Discussion: With the gene panel we identified moderate or high penetrance pathogenic variants in 8% of patients, which supports the benefit of panel testing instead of sequential genetic testing strategy. 12 out of 16 variants identified in high or moderate risk genes (75%) were clinically actionable. Moreover, our data suggest that unexpected variants not associated with the family phenotype can be identified through panel testing. Results from the second study show that hereditary cancer panels are not associated with a significant psychological impact, as patients with positive results showed similar distress levels than patients with positive results after the study of a single gene/syndrome. However, finding a moderate penetrance variant can be associated with increased psychological impact, possibly due to the limited knowledge and absence of clinical guidelines. Although most patients would like to know all possible results from a hereditary cancer gene panel, it is important to keep in mind that some patients prefer to be disclosed only results with clinical utility.

[es] Introducción: Los paneles de genes en cáncer hereditario se están incorporando a la práctica clínica. Estos paneles pueden incluir genes asociados a distintos tipos de cáncer y con distintos niveles de riesgo. Para definir qué genes deben estar incluidos en los paneles clínicos es fundamental conocer la prevalencia de los distintos tipos de variantes en distintos genes en nuestra población. También es necesario comprender el impacto psicológico de este tipo de estudios genéticos, puesto que las reacciones pueden diferir de aquellas previamente reportadas tras el estudio de un solo gen/síndrome debido a la complejidad y la incertidumbre asociada a los paneles de genes. Esto puede traducirse en implicaciones para el modelo de asesoramiento genético. Metodología: Esta tesis se compone de dos estudios. El primero consiste en el análisis de un panel de 97 genes en 192 casos índice no relacionados de familias con elevado riesgo de cáncer de mama y/u ovario. 34 de los genes estaban asociados a riesgo moderado/elevado de cáncer y 63 eran genes candidatos. El segundo estudio incluido en la tesis analiza el impacto psicológico de 187 pacientes a corto, medio y largo plazo tras el estudio de un panel de 25 genes de cáncer hereditario con distintas escalas de impacto psicológico, preocupación por el cáncer o aflicción. Resultados: En el primer estudio identificamos 1157 variantes únicas. 19 y 18 variantes distintas deletéreas fueron identificadas en los genes asociados a riesgo y en los genes candidatos respectivamente. 1095 variantes fueron consideradas variantes de significado desconocido (VSD), 104 de ellas priorizadas in silico. Variantes patogénicas en 16 pacientes fueron consideradas accionables, implicando un cambio en el manejo médico en el 75% de esos probandos. Además, 53/71 (77%) de los familiares a riesgo en esas 12 familias llevaron a cabo un estudio genético predictivo durante el primer año tras la entrega de los resultados. En cuanto al impacto psicológico, la preocupación por el cáncer no se incrementó tras el panel de genes. No se encontraron diferencias en incertidumbre entre pacientes con variantes patogénicas, VSD o resultado negativo. Sin embargo, los pacientes con una variante de moderada penetrancia mostraron mayores niveles de aflicción e incertidumbre que los portadores de una variante de elevada penetrancia. Valores basales de preocupación por el cáncer más elevados y la obtención de resultados positivos se asociaron a mayores niveles de aflicción tras el estudio genético. La mayoría de los pacientes desea obtener todos los resultados del panel de genes. Discusión: Con el panel de genes identificamos variantes patogénicas de elevada o moderada penetrancia en el 8% de los pacientes, lo que muestra el beneficio de la secuenciación de un panel de genes en comparación con la estrategia de estudio genético secuencial. 12 de las 16 variantes identificadas en genes de riesgo moderado o elevado (75%) fueron clínicamente accionables. Además, nuestros datos sugieren que los paneles de genes pueden identificar variantes deletéreas en genes no asociados con el fenotipo del probando. Los resultados del segundo artículo muestran que el panel de genes en cáncer hereditario no se asocia con un impacto psicológico sustancial puesto que los pacientes con resultados positivos mostraron niveles de aflicción similares a los observados tras el estudio genético de un solo gen/síndrome. Sin embargo, el resultado de una variante de moderada penetrancia puede asociarse a mayor impacto psicólogo, posiblemente debido a la limitada información disponible y a la ausencia de guías clínicas de manejo médico. Aunque la mayoría de los pacientes prefiere conocer todos los resultados del panel de genes, es importante recordar que algunos prefieren recibir únicamente resultados con utilidad clínica.