[en] The innate immune system is the first to respond against a pathogen invasion that threatens the host. An innate immune response is characterized by inducing innate immune activation, IFN signaling and inflammatory pathways that generate an antiviral state able to limit pathogen spread and induce cell death of damaged cells. The identification of HIV host restriction factors, such as SAMHD1, has provided insights linking nucleotide metabolism, innate immune activation and viral pathogenesis. Hence, this thesis evaluates the relationship between viral and host factors that strongly affect innate immune modulation and IFN pathways that have the potential to alter viral outcome and progression of associated diseases. Through the study of HIV infection, we have identified that HIV induces an innate antiviral mechanism associated to IFN-I production and interferon stimulated gene activation. Moreover, HIV induces a cell cycle arrest at G2/M mediated by p21 leading to elevated levels of cell death in monocyte derived macrophages. On the other hand, accessory protein Vpx from HIV-2/SIV, which targets the downregulation of SAMHD1 and TASOR, also triggers innate immune activation signatures characterized by induction of IFNs and expression of ISGs which may hold key in designing strategies targeting reactivation of latent HIV. The discovery that mutations in SAMHD1 and TREX1 are associated to autoimmune disease Aicardi-Goutières syndrome (AGS) and the fact that both genes have a role in HIV replication, suggests that evaluation of nucleic acid sensors in AGS may have potential for identifying host factors regulating viral replication. Indeed, a screening of AGS genes in primary macrophages has identified ADAR1 as a negative regulator of RIG-I like receptor RLR-MAVS signaling pathway contributing to innate immune activation and IFN production. ADAR1 downregulated cells show increase expression of RNA sensors, MDA5 and RIG-I, enhanced phosphorylation of transcriptional factor IRF7 and increase type I IFN production. ADAR1 in-vitro evaluation have shown a proviral role in HIV, but an antiviral role in HCV and HPV, suggesting ADAR1 role depends on the specific virus host combination. Finally, ADAR1 in-vivo genetic variations are associated to poor clinical outcomes and affect treatment response and disease progression. In summary, this thesis demonstrates that dysfunction of intracellular nucleic acid sensing pathways that trigger strong innate immune activation and IFN signatures hold promising in the design of novel therapeutic strategies aiming to modulate viral replication and disease progression and infection outcomes.

[es] El sistema inmune innato es el primero en responder ante patógenos que amenazan el huésped. La respuesta inmune innata se caracteriza por inducir una activación inmune innata, iniciar la señalización de IFNs y activar vías inflamatorias que generan un estado antiviral capaz de limitar la propagación del patógeno e inducir la muerte celular de células afectadas. La identificación de factores de restricción del VIH, como SAMHD1, ha proporcionado conocimientos que han relacionado el metabolismo de los nucleótidos, la activación inmune innata y la patogénesis del virus. Por lo tanto, esta tesis quiere evaluar la relación entre factores virales y del huésped que pueden afectar a la regulación del sistema inmune innato y activación de vías de interferón donde potencialmente pueden controlar la replicación viral y progresión de enfermedades asociadas. Gracias al estudio in-vitro de la infección del VIH, hemos identificado que el virus induce un mecanismo antiviral innato asociado a la producción de interferón de tipo I y activación de genes estimulados por interferón (ISGs). Por otra parte, el VIH induce una parada en el ciclo celular en la fase G2 / M, mediada por p21, que causa un aumento en los niveles de muerte celular en macrófagos derivados de monocitos (MDMS). Por otra parte, la proteína accesoria Vpx de VIH-2/SIV, tiene como objetivo disminuir la expresión de SAMHD1 y TASOR. Al mismo tiempo, VPX inicia una cascada de señalización de activación inmune innata caracterizada por la inducción de IFNs y expresión de ISGs que pueden ser claves en el diseño de estrategias dirigidas a la reactivación latente del VIH. El descubrimiento que mutaciones en SAMHD1 y TREX1 están asociadas a la enfermedad autoinmune del síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) y el hecho de que ambos tengan un papel en la replicación del VIH, sugiere que la evaluación de sensores de ácido nucleico en base a AGS puede potencialmente identificar factores del huésped que regulan la replicación viral. De hecho, un cribado de genes de AGS en macrófagos primarios ha identificado ADAR1 como un regulador negativo de la vía de señalización RLR-MAVS que contribuye a la activación inmune innata y la producción de IFNs. Las células donde se ha disminuido la expresión de ADAR1 muestran un aumento de la expresión de sensores de ARN como MDA5 y RIG-I, un aumento en la fosforilación del factor de transcripción IRF7 y un aumento en la producción de IFNs de tipo I. La evaluación in-vitro de ADAR1, ha mostrado que ADAR1 tiene un efecto proviral ante el VIH o antiviral ante VHC y VPH, sugiriendo que el rol de ADAR1 depende de la combinación específica entre virus y huésped. Finalmente, las variaciones genéticas de ADAR1 in-vivo se asocian a mal pronóstico clínico y afectan a la respuesta del tratamiento y la progresión de la enfermedad. En resumen, esta tesis demuestra que la disfunción en vías de detección de ácidos nucleicos intracelulares, que desencadenan una fuerte activación inmune innata y patrón de IFNs, son prometedoras para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas que tienen como objetivo modular la replicación viral, alterar la progresión de la enfermedad y afectar el resultado final de la infección.