[en] Cardiovascular diseases (CVD) remain the leading cause of death worldwide, even exceeding those due to all tumors combined. In particular, CVD is the leading cause of death in patients with alterations in mineral metabolism, such as patients with chronic kidney disease (CKD). The functional and structural integrity of the vasculature is critical in the maintenance of cardiovascular homeostasis. Vascular dysfunction appears as the common denominator that connects this with cardiovascular risk factors and some pathologies such as diabetes and metabolic syndrome (MetS). Oxidative stress (OS) and inflammation are processes that are invariably associated with the different phases of vascular dysfunction. Overproduction of reactive oxygen species (ROS) contributes to vascular deterioration by altering vascular tone and growth, in addition upregulation of proinflammatory mediators, such as NF- κB. While the increase in inflammatory markers plays a key role in the formation of vascular lesions along with the induction of OS, which in turn potentiates the inflammatory process. Indeed, OS and inflammation are common features of CKD. Patients with CKD have severely impaired antioxidant systems and often suffer from chronic inflammation, which progressively worsen with the degree of renal failure. The alterations in mineral metabolism present in CKD may also be an additional stimulus in the inflammatory response and in the increased production of ROS. Furthermore, in recent years some parameters of mineral metabolism (phosphorus (P), magnesium (Mg2+), fibroblast growth factor 23 (FGF23)/Klotho and vitamin D (Vit D)) have been considered as possible cardiovascular risk factors. Knowledge of the molecules and pathways essential in preserving the integrity and function of the vasculature should provide the basis for the discovery of effective therapeutic targets for the treatment of vascular dysfunction. Our hypothesis states that there may be an association between some alterations in mineral metabolism, related to P, Mg2+, FGF23/Klotho, Vit D levels, and the onset and progression of vascular dysfunction. Likewise, we believe that a dietary intervention rich in Mg2+ may favorably modulate these parameters of mineral metabolism and, therefore, result in a protective effect against vascular dysfunction. The research work was developed in two sections. In the first section, in order to evaluate the effect of Mg2+ on inflammation and OS in CKD, an in vitro study of vascular smooth muscle cells (VSMC) cultured in P to promote OS and inflammation was performed. Three experimental groups were studied: a control group with normal P (0.9 mM) and Mg2+ (0.8 mM) levels, a high P (AP) (3.3 mM) and normal Mg2+ group, and an AP group with addition of Mg2+ (1.6 mM) (AP+Mg2+). In addition, an in vivo study was performed in a Wistar rat model with 5/6 nephrectomy (Nx5/6) to induce CKD where they were fed a high P diet (1.2%) containing 0.1% Mg2+ (Nx-Mg2+0.1%) or a diet supplemented with 0.6% Mg2+ (Nx-Mg2+0.6%); using sham-operated Wistar receiving 0.1% Mg2+ as controls. In the second section, the effect of dietary Mg2+ supplementation on OS, inflammation and vascular dysfunction was evaluated in a rat model of MetS (Zucker strain) with CKD (Nx5/6). Nephrectomized animals were moderately P (0.9%) and Mg2+ 0.1% (SMet+Nx-Mg2+0.1%) or 0.6% (SMet+Nx-Mg2+0.6%). Similarly, sham-operated Zucker rats receiving 0.1% Mg2+ were used as controls. In the first section, in vitro results of VSMCs cultured in proinflammatory medium with high P, increased production of ROS, increased cytokine expression, and activation of NF-κB signaling were observed. Incubation with Mg2+ inhibited increased ROS and cytokine production, as well as NF-κB activation. In vivo, Nx rats fed a normal Mg2+ diet (0.1%) showed a systemic inflammatory response evidenced by elevation in plasma proinflammatory cytokines, and of glutathione peroxidase (GPx) activity, a marker of oxidative stress. Increased expression of these cytokines was also observed in aortic tissue. In contrast, dietary supplementation of Mg2+ (0.6%) largely prevented oxidative stress and proinflammatory activity. Regarding the second section, the in vivo MetS-CKD model, compared with controls, the MetS+Nx-Mg2+0.1% group showed a significant increase in biomarkers of oxidative stress and inflammation (lipid peroxidation and aortic cytokine expression) and endothelin-1 (ET-1) levels, a decrease in nitric oxide (NO), and a worsening of uremia and MetS-associated pathology, such as hypertension, glucose, and an abnormal lipid profile. In addition, proteomic evaluation revealed changes mainly related to lipid metabolism and in CVD markers. In contrast, in the MetS+Nx- Mg2+0.6% group, these parameters remained largely similar to controls. In conclusion, Mg2+ supplementation reduced inflammation and OS, exerting a direct effect on vascular cells. Furthermore, dietary supplementation with Mg2+ not only reduced CKD-associated inflammation and EO, but also improved vascular function. Taken together, these findings support a possible beneficial effect of Mg2+ supplementation in the clinical management of patients with CVD and CKD.

[es] Las enfermedades cardiovasculares (ECV) se mantienen como la principal causa de muerte en todo el mundo, superando incluso las debidas a todos los tumores combinados. En particular, la ECV es la principal causa de muerte en enfermos con alteraciones del metabolismo mineral, como son los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). La integridad funcional y estructural de la vasculatura es crítica en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular. La disfunción vascular aparece como el denominador común que conecta a ésta con los factores de riesgo cardiovascular y algunas patologías como la diabetes y el Síndrome Metabólico (SMet). El estrés oxidativo (EO) y la inflamación son procesos que invariablemente se asocian con las diferentes fases de la disfunción vascular. La sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (EROs) contribuyen al deterioro vascular alterando el tono y el crecimiento vascular, además aumenta la regulación de mediadores proinflamatorios, como NF-κB. Mientras el aumento de marcadores inflamatorias juega un papel clave en la formación de lesiones vasculares junto con la inducción de EO, que a su vez potencia el proceso inflamatorio. De hecho, el EO y la inflamación son características comunes de la ERC. Los pacientes con ERC tienen sistemas antioxidantes gravemente deteriorados y suelen sufrir inflamación crónica, que empeoran progresivamente con el grado de insuficiencia renal. Las alteraciones en el metabolismo mineral presentes en la ERC pueden ser también un estímulo adicional en la respuesta inflamatoria y en el aumento de producción de EROs. Además, en los últimos años se viene abordando la posibilidad de considerar como posibles factores de riesgo cardiovascular algunos parámetros del metabolismo mineral (Fósforo (P), Magnesio (Mg2+), Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) /Klotho y vitamina D (Vit D)). El conocimiento de las moléculas y las rutas esenciales en la preservación de la integridad y función de la vasculatura debe proporcionar la base para el descubrimiento de dianas terapéuticas eficaces para el tratamiento de la disfunción vascular. Nuestra hipótesis de trabajo establece que puede existir una asociación entre algunas alteraciones del metabolismo mineral, relacionadas con los niveles de P, Mg2+, FGF23/Klotho, Vit D, y el inicio y progresión de la disfunción vascular. Asimismo, pensamos que una intervención dietética rica en Mg2+ puede modular favorablemente estos parámetros del metabolismo mineral y, por tanto, resultar en un efecto protector frente a la disfunción vascular. El trabajo de investigación fue desarrollado en dos bloques. En el primer bloque, con el fin de evaluar del efecto del Mg2+ en la inflamación y el EO en la ERC, se realizó un estudio in vitro de células del músculo liso vascular (CMLV) cultivadas en P para promover EO e inflamación. Se estudiaron 3 grupos experimentales: un grupo control con niveles normales de P (0,9 mM) y Mg2+ (0,8 mM), un grupo con alto P (AP) (3,3 mM) y Mg2+ normal, y un grupo AP con adición de Mg2+ (1,6 mM) (AP+Mg2+). Además, se realizó un estudio in vivo en un modelo de rata Wistar con nefrectomía 5/6 (Nx5/6) para inducir la ERC donde fueron alimentados con una dieta alta en P (1,2%) que contenía un 0,1% de Mg2+ (Nx-Mg2+0,1%) o con una dieta suplementada con 0,6% de Mg2+ (Nx-Mg2+0,6%); usando como controles Wistar operadas de forma simulada que recibieron 0,1% de Mg2+. En el segundo bloque se evaluó el efecto del suplemento de Mg2+ dietético sobre el EO, la inflamación y la disfunción vascular en un modelo de rata de SMet (cepa Zucker) con ERC (Nx5/6). Los animales nefrectomizados fueron con un moderado contenido en P (0,9%) y con un contenido de Mg2+ 0,1% (SMet+Nx- Mg2+0,1%) o de 0,6% (SMet+Nx-Mg2+0,6%). Del mismo modo, se utilizaron de control ratas Zucker operadas de forma simulada que recibieron 0,1% de Mg2+. En el primer bloque, los resultados in vitro de las CMLV cultivadas en un medio proinflamatorio con alto P, se observó un aumento de la producción de EROs, incremento de la expresión de citoquinas y activación de la señalización NF-κB. La incubación con Mg2+ inhibió el aumento de la producción de EROs y de citoquinas, así como la activación de NF-κB. In vivo, las ratas Nx alimentadas con una dieta normal de Mg2+ (0,1%) mostraron una respuesta inflamatoria sistémica evidenciada por la elevación en plasma de las citoquinas proinflamatorias, y de la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx), un marcador de EO. También se observó un aumento de la expresión de estas citoquinas en el tejido aórtico. Por el contrario, el suplemento dietético de Mg2+ (0,6%) previno en gran medida el EO y la actividad proinflamatoria. En cuanto al segundo bloque, el modelo in vivo de SMet-ERC, en comparación con los controles, el grupo SMet+Nx-Mg2+0,1% mostró un aumento significativo de los biomarcadores de EO e inflamación (peroxidación lipídica y expresión aórtica de citoquinas) y de los niveles de endotelina-1 (ET-1), una disminución del óxido nítrico (NO) y un empeoramiento de la uremia y de la patología asociada al SMet, como la hipertensión, glucosa y un perfil lipídico anormal. Además, la evaluación proteómica reveló cambios relacionados principalmente con el metabolismo lipídico y en marcadores de ECV. Por el contrario, en el grupo MetS+Nx- Mg2+0,6%, estos parámetros se mantuvieron en gran medida similares a los controles. En conclusión, el suplemento con Mg2+ redujo la inflamación y el EO, ejerciendo un efecto directo sobre las células vasculares. Además, el suplemento dietético con Mg2+ no solo redujo la inflamación y el EO asociados a la ERC, sino que mejoró la función vascular. En conjunto, estos hallazgos apoyan un posible efecto beneficioso del suplemento de Mg2+ en el manejo clínico de los pacientes con ECV y ERC.