[en] Congenital anemias are classified into two main groups: hemolytic anemias due to intrinsic alterations of the red blood cell and anemias due to bone marrow failure. The first group includes: membranopathies, enzymopathies and hemoglobinopathies, including sickle cell disease (SCD) and thalassemia syndromes; the second group includes congenital sideroblastic anemias (CSA) and congenital dyserythropoietic anemia. These are diseases with multisystemic involvement and great phenotypic variety, in which patients with the same mutation can present from mild-moderate anemia to severe anemia with transfusion dependence from infancy. Despite a good knowledge of their etiology, there are many unknown factors associated with this clinical heterogeneity, and it is necessary to study these possible modulators of the disease further to better understand the gene signature of these patients. These are rare diseases, frequently underdiagnosed, which makes it difficult to study the true population incidence of these diseases. In this work, we will attempt to further study SCD, ACS and thalassemia, trying to clarify some of the issues raised. As mentioned, SCD is an autosomal recessive hemoglobinopathy, characterized by a chronic inflammatory state and repeated vaso-occlusive crises, presenting multiorgan damage and high infant mortality. Due to the need to establish early treatment and due to the increase of the endemic population in our country, newborn screening was established in 2016 in the Region of Murcia. In this study, we have tried to determine the incidence of SCD and to evaluate its benefit in the neonatal population of the Region of Murcia. In our region, the prevalence of SCD was similar to other regions of Spain except Madrid and Catalonia, with a greater migratory flow. All newborns with SCD early therapeutic care and all carrier couples received genetic counseling. Within the group of bone marrow failure anemias, we find CSA as described. CSA encompasses a heterogeneous group of rare, hereditary hematopoietic disorders characterized by an accumulation of mitochondrial iron in erythroid precursors, leading to iron overload and ineffective erythropoiesis characteristic of this disease. Recently, it has been described in animal models that NLRP1 inhibition can have a significant impact on erythropoiesis. Thus, in this study, we have tried to characterize the possible involvement of the inflammasome in the pathophysiology of a patient with CSA due to mutation in the mitochondrial transporter SLC25A38. With this study, we have demonstrated, on the one hand, that inhibition of the inflammasome increases erythrocyte formation in a patient with CSA due to mutation in the SLC25A38 gene; and on the other hand, we have identified in this patient by NGS a variant of NLRP1 that in combination with other factors such as ferroptosis could aggravate his clinical phenotype, thus providing significant data on the possible involvement of the inflammasome in CSA. Despite their different etiologies, hemoglobinopathies (SCD and thalassemia syndromes) and CSA have a common pathophysiological origin in congenital alteration in erythropoiesis. To study them in depth, we have analyzed the transcriptome of ten patients with thalassemia syndromes, four patients with SCD, and one patient with CSA using the Quant 3' mRNA-Sequencing technique. Our results have shown a clearly differentiated expression between patients and healthy controls, revealing an increased expression in genes related to glycolytic and oxidative metabolism, membrane genes, and erythropoiesis in all the patients studied except the patient with CSA, who shows a unique gene expression pattern compared to the rest of the congenital anemias studied.

[es] Las anemias congénitas se clasifican en dos grandes grupos: anemias hemolíticas por alteraciones intrínsecas del hematíe y anemias por insuficiencia medular. Dentro del primer grupo se incluyen: las membranopatías, enzimopatías y hemoglobinopatías, encontrando dentro de este último subgrupo a la enfermedad de células falciformes (ECF) y a las talasemias; incluyendo en el segundo grupo a la anemia congénita sideroblástica (ACS) y a la anemia diseritropoyética congénita. Son enfermedades con afectación multisistémica y gran variedad fenotípica, en la que pacientes con una misma mutación pueden presentar desde anemias leves-moderadas hasta anemias severas con dependencia transfusional desde la infancia. A pesar de conocer bien su etiología, hay muchos factores desconocidos asociados a dicha heterogeneidad clínica, siendo necesario profundizar en el estudio de estos posibles moduladores de la enfermedad para conseguir un mayor entendimiento de la firma génica de estos pacientes. Son enfermedades raras, frecuentemente infradiagnosticadas, lo que dificulta el estudio sobre la verdadera incidencia poblacional de estas enfermedades. En este trabajo, intentaremos profundizar en el estudio de la ECF, la ACS y la talasemia, tratando de esclarecer algunas de las cuestiones planteadas. Como se ha comentado, la ECF es una hemoglobinopatía, de transmisión autosómica recesiva, caracterizada por presentar un estado inflamatorio crónico y crisis vaso-oclusivas de repetición, presentando daño multiorgánico y alta mortalidad infantil. De la necesidad de instaurar un tratamiento precoz y debido al incremento de población endémica en nuestro país, se instaura en 2016 en la Región de Murcia el cribado neonatal. En este estudio, hemos tratado de determinar la incidencia de la ECF y de evaluar su beneficio en la población neonatal de la Región de Murcia. La prevalencia de la ECF en nuestra región ha resultado similar a la de otras regiones de España excepto Madrid y Cataluña, con mayor flujo migratorio. Todos los recién nacidos con ECF recibieron atención terapéutica precoz y todas las parejas de portadores consejo genético. Dentro del grupo de las anemias por insuficiencia medular, encontramos como se ha descrito la ACS. La ACS engloba un grupo heterogéneo de trastornos hematopoyéticos raros y hereditarios que se caracterizan por un acumulo de hierro mitocondrial en los precursores eritroides, lo que conlleva a una sobrecarga férrica y eritropoyesis ineficaz características de esta enfermedad. Recientemente, se ha descrito en modelo animal, que la inhibición de NLRP1 puede tener un impacto significativo sobre la eritropoyesis. Así, en este estudio hemos tratado de caracterizar la posible implicación del inflamasoma en la fisiopatología de un paciente con ACS por mutación en el transportador mitocondrial SLC25A38. Con este estudio, hemos demostrado, por un lado, que la inhibición del inflamasoma aumenta la formación de eritrocitos en un paciente con ACS por mutación en el gen SLC25A38; y, por otro lado, hemos identificado en dicho paciente por NGS una variante de NLRP1 que en combinación con otros factores como la ferroptosis podría agravar su fenotipo clínico, aportando así datos significativos sobre la posible implicación del inflamasoma en la ACS. A pesar de sus diferentes etiologías, las hemoglobinopatías (ECF y talasemias) y la ACS tienen como origen fisiopatológico común la alteración congénita en la eritropoyesis. Para profundizar en su estudio, hemos analizado el transcriptoma de diez pacientes con talasemia, cuatro pacientes con ECF y un paciente con ACS por medio de la técnica Quant 3' mRNA-Sequencing. Nuestros resultados han demostrado una expresión claramente diferenciada entre pacientes y controles sanos, revelando una expresión incrementada en los genes relacionados con el metabolismo glucolítico y oxidativo, genes de membrana y eritropoyesis en todos los pacientes estudiados a excepción del paciente con ACS, que muestra un patrón de expresión génica único en comparación con el resto de las anemias congénitas estudiadas.