[ca] Aquesta tesi descriu el disseny, optimització i implementació de metodologies d'screening versàtils per a la recerca de noves formes sòlides de compostos orgànics. La certesa d'estar desenvolupant la forma sòlida d'un principi actiu més adient per a ser formulada només es pot tenir quan es realitza un estudi complert de l'estat sòlid del compost. El coneixement de quines són les diferents formes sòlides en les que pot existir un compost, de les interaccions intermoleculars que estabilitzen les seves xarxes cristalꞏlines, així com la manera d'obtenir-les i la seva caracterització són els objectius de l'estudi de l'estat sòlid d'un compost. En aquest treball s'ha establert una metòdica de treball semi-automàtica de cerca de noves formes sòlides que és capaç d'adaptar-se a les demandes de la indústria farmacèutica i que a l'hora és modulable en el temps, en funció del progrés de l'estudi. El disseny i l'optimització de les metodologies d'screening s'han desenvolupat a partir de la combinació dels coneixements multidisciplinaris adquirits de diferents àrees com són els estudis d'estat sòlid, la cristalꞏlografia i l'enginyeria cristalꞏlina. L'aplicació i validació qualitativa de les metodologies s'ha realitzat a través de l'estudi de tres casos pràctics amb compostos amb interès farmacèutic. S'han descobert 48 noves fases cristalꞏlines: polimorfs, solvats, sals, híbrids i cocristalls dels tres principis actius estudiats i s'han resolt i analitzat 20 estructures cristalꞏlines. Per a l'anàlisi i caracterització dels diferents sòlids cristalꞏlins descoberts s'han utilitzat diferents tècniques experimentals com la calorimetria diferencial d'escaneig, la termogravimetria, l'espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear, la difracció de raigs X de pols i de monocristall, la sorció dinàmica de vapors i la termomicroscòpia. El gran nombre de formes sòlides descobertes dels tres principis actius ha permès aprofundir en l'estudi de diversos fenòmens de gran rellevància dins del camp de l'estat sòlid farmacèutic: la generació de formes sòlides a partir de la desolvatació de solvats que emmascaren la seva existència, el morfotropisme, la formació de compostos híbrids sal-cocristall, les interaccions intermoleculars anió-anió o la constatació que l'aparició de productes secundaris condicionen la recerca de noves formes sòlides.

[es] Esta tesis describe el diseño, optimización e implementación de metodologías de screening versátiles para la búsqueda de nuevas formas sólidas de compuestos orgánicos. La certeza de estar desarrollando la forma sólida de un principio activo más adecuada para ser formulada sólo se puede tener cuando se realiza un estudio completo del estado sólido del compuesto. El conocimiento sobre cuáles son las diferentes formas sólidas en las que puede existir un compuesto, de las interacciones intermoleculares que estabilizan sus redes cristalinas, así como la manera de obtenerlas y su caracterización, son los objetivos del estudio de estado sólido del mismo. En este trabajo se ha establecido una metódica de trabajo semi-automática de búsqueda de nuevas formas sólidas que es capaz de adaptarse a las demandas de la industria farmacéutica y que a su vez es modulable en el tiempo, en función del progreso del estudio. El diseño y optimización de las metodologías de screening se han desarrollado a partir de la combinación de los conocimientos multidisciplinares adquiridos de diferentes áreas como son los estudios de estado sólido, la cristalografía y la ingeniería cristalina. La aplicación y verificación cualitativa de las metodologías se ha realizado a través del estudio de tres casos prácticos con compuestos de interés farmacéutico. Se han descubierto 48 nuevas fases cristalinas: polimorfos, solvatos, sales, híbridos y cocristales de los tres principios activos estudiados y se han resuelto y analizado 20 estructuras cristalinas. Para el análisis y caracterización de los diferentes sólidos cristalinos descubiertos se han utilizado diferentes técnicas experimentales como la calorimetría diferencial de barrido, termogravimetría, espectroscopía de resonancia magnética nuclear, difracción de rayos X de polvo y de monocristal, sorción dinámica de vapor y termomicroscopía. El gran número de formas sólidas descubiertas de los tres principios activos ha permitido profundizar en el estudio de diversos fenómenos de gran relevancia dentro del campo del estado sólido farmacéutico: la generación de formas sólidas a partir de la desolvatación de solvatos que enmascaran su existencia, el morfotropismo, la formación de compuestos híbridos sal- cocristal, las interacciones intermoleculares anión-anión o la constatación de que la aparición de productos secundarios condicionan la búsqueda de nuevas formas sólidas.