[en] The a1-antitrypsin deficiency is a relatively frequent hereditary disease characterized by the reduction of plasma levels of a1-antitrypsin (a1-AT) and the presence of emphysema and liver disease. a1-AT gene mutations motivate the inability to produce and secrete normal amounts of a1-AT. When a1-AT levels are less than 50 mg/dl, the available a1-AT is not sufficient to protect the pulmonar alveolus from the elastase causing a progressive lung destruction and emphysema, in smokers, in early ages (35-50 years). a1-AT deficency is accompained of lymphocyte disorders. Also, inflammatory response seems to be excessive in these patients because of a lesser inhibition of proteases. Some studies suggest a relationship between a1 deficient phenotypes and systemic autoimmune diseases, specially in rheumatoid arthritis and vasculitis. Within them, the association with PR3-ANCA positive vasculitis seems to be evident; the presence of a deficient phenotype seem to be associated with a more agressive clinical presentation. The main objectives of the thesis are: 1. To evaluate if, in our population, there exists a higher prevalence of sever (PiZZ) and moderate (PiMZ, SS and MS) deficient phenotypes of a1-AT in patients with systemic autoimmune diseases comparing to the general population. 2. To study if scleroderma, systemic lupus erythematosus (SLE), idiopathic inflammatory myopathies and vasculitis present a different clinical evolution and prognosis in patients with deficient phenotypes of a1-AT. 3. To analyse if there exists a higher incidence of lung, kidney and hepatic involvement in this group of diseases in patients with moderate or sever deficient phenotypes. 4. To study if the results are correlated with a1-AT levels. Patients with systemic autoimmune diseases were included in this study. 440 healthy volunteers constituted the control group (they were visited in a regular control at the Preventive Service of the Hospital). A prevalence study of a1-AT deficient phenotypes in several systemic autoimmune diseases and a case-control study were performed to analyse differences in clinical, analytical and prognostic variables depending on the phenotypes. For the analysis of this observational study, all deficient phenotypes were included in the same group (Pino MM) and compared with the normal phenotype (PiMM). A immunofelometry method with a ArrayTM Protein System autoanalyser was used to determine a1-AT plasma levels. Pi phenotypes were determined using the Weidinger technique. Studied variables were; epidemiological variables, clinical diagnosis, organ involvement, analytical parameters (phenotype, plasmatic a1-AT, biochemical. haematological and immunological values), administered treatments, number of relapses and mortality. The analysis of categorical variables was performed using a X2 test or a Fiher's test when necessary. Comparisons between means was performed using a Student T test or the non parametric U Mann-Whitney test. To estimate risks, a logistic regression was performed to calculate the "odds ratio". Survival analysis was studied using a Kaplan-Meier survival curve. The main results and conclusions of this study are: 1. In general, systemic autoimmune diseases don't present a higher prevalence of a1-AT deficient phenotypes when compared to general population; 2. Patients with moderate deficient phenotypes present a higher number of affected organs during the clinical course of their disease; 3. The presence of moderate deficient phenotypes in patients with systemic autoimmune diseases more often produce lung (with a more agressive clinical evolution and a worse prognosis) and neurologic (mainly in form of polineuropathy and multineuritis) involvements; 4. Patients with scleroderma and moderate deficient phenotypes more frequently present cutaneous induration during the first 5 years of disease evolution, a more agressive lung involment with a worse functional prognosis and anti- SC 70 antibodies positivity; 5.- a1-AT could be important in the physiopatology of the difuse scleroderma. The a1-AT phenotype could be a useful tool to distinguish patients with a greater risk to develop the difuse form; 6. It seems that the a1-AT doesn't influence on the pathogenesis, presentation nor severity of clinical manifestations in patients with SLE; 7. Systemic vasculitis are more often associated with moderate deficiet phenotpes when compared with the control population. The associations between Z-allel and c-ANCA positive (PR3) vasculitis and between hepatic involvement (in form of cholestasis) and moderate deficient phenotypes are rellevant; 8. Except for vasculitis, a1-AT plasma levels seem to be a good screning test since there exists a good correlation with a1-AT phenotypes.

[es] El déficit de a1 -antitripsina (a-1-AT) es una enfermedad hereditaria relativamente frecuente que se caracteriza clásicamente por una reducción de los valores séricos de a-1-AT, y por la presencia de enfisema pulmonar y hepatopatía. Las mutaciones del gen de la a-1-AT provocan una incapacidad de sintetizar y secretar cantidades normales de a-1-AT. Cuando los valores séricos son menores de 50 mg/dl la a-1-AT sintetizada es insuficiente para proteger el alvéolo de la elastasa, provocando una progresiva destrucción pulmonar y enfisema pulmonar, en fumadores, en edades precoces (35-50 años). El déficit de a-1-AT se acompaña de trastornos de la función linfocitaria. A parte de esta alteración inmunoreguladora existe evidencias que la respuesta inflamatoria es excesiva en estos pacientes debida a una menor inhibición de las proteasas. Existen algunos estudios en los cuales parece establecerse una relación entre fenotipos deficitarios de a-1-AT y las enfermedades sistémicas autoinmunes. Esta asociación se ha constatado sobretodo en la artritis reumatoide y en las vasculitis. Dentro de las vasculitis la relación parece clara con las vasculitis PR3-ANCA positivas, en las cuales, la presencia de un fenotipo deficitario parece asociarse con una presentación clínica más agresiva. Los objetivos principales de la tesis son los siguientes: 1. Evaluar si en nuestra población existe una mayor prevalencia de fenotipos deficitarios graves (PiZZ) y moderados (Pi MZ, SS y MS) de la a-1-AT en las enfermedades sistémicas autoinmunes, comparándolas con la población general. 2. Valorar si la esclerodermia, el Lupus eritematoso sistémico, las miopatías inflamatorias idiopáticas y las vasculitis presentan un curso cínico y un pronóstico diferente en aquellos pacientes con fenotipos deficitarios de la a-1-AT. 3. Analizar si existe una mayor incidencia de afectación pulmonar, renal y hepática en este grupo de enfermedades en los sujetos con fenotipos deficitarios graves y moderados. 4. Estudiar si los resultados que se puedan derivar respecto al fenotipo se correlacionan con los valores séricos de la a-1-AT. Los pacientes incluidos en el presente estudio fueron sujetos con enfermedades sistémicas autoinmunes. La población control está constituida por 440 individuos sanos que acudieron al servicio de Medicina preventiva del hospital para un examen periódico de salud. Se realizó un estudio de prevalencia de los fenotipos de la a-1-AT en las diferentes enfermedades autoinmunes y un estudio caso-control para el análisis de las variables clínicas, analíticas y pronósticas en función del fenotipo. Para realizar este estudio observacional se han englobado los fenotipos deficitarios como Pi no MM y se han comparado con aquellos con fenotipo normal (Pi MM). La determinación de los valores sanguíneos de a-1-AT se realizó por inmunofelometría con un autoanalizador Array TM Protein System. La determinación de los fenotipos Pi se realizó según la técnica descrita por Weidinger el al. Las variables estudiadas fueron: epidemiológicas, diagnóstico clínico, afectación de órganos, parámetros analíticos de laboratorio (fenotipo, a-1-AT en suero, valores analíticos e inmunológicos), tratamiento administrado, número de recaidas/año y mortalidad. El análisis de las variables categóricas se realizó a través de la prueba del c2, utilizando el test exacto de Fisher cuando fue necesario. La comparación de las medias de los grupos se ha realizado mediante la "t" de Student o la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. Para la estimación de riesgos se ha empleado la "odds ratio" calculada mediante regresión logística. La supervivencia fue estudiada mediante la curva de supervivencia de Kapla-Meier. Los resultados y las conclusiones que pueden derivarse de este estudio son: 1. Las enfermedades autoinmunes sistémicas globalmente no presentan una prevalencia superior de fenotipos deficitarios de a-1-AT, ni tampoco difieren las frecuencias de cada uno de los fenotipos comparadas con la población control; 2. En conjunto, los pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunes portadores de fenotipos moderadamente deficitarios de a-1-AT presentan un mayor número de órganos afectados en el curso evolutivo de su patología; 3. La presencia de un fenotipo moderadamente deficitario en los pacientes con enfermedades autoinmunes condiciona una mayor frecuencia de afectación pulmonar y neurológica, siendo la primera de un curso clínico más agresivo y con peor pronóstico funcional, y constituyendo la segunda fundamentalmente una polineuropatía y multineuritis; 4. Los pacientes con esclerodermia y enotipos moderadamente deficitarios presentan con mayor frecuencia induración cutánea en los primeros 5 años de evolución de la enfermedad, una afectación pulmonar más agresiva con peor pronóstico funcional y positividad para los anticuerpos anti-Scl 70; 5. Es posible que la a-1-AT sea relevante en la fisiopatología de la esclerodermia difusa. El fenotipo de la a-1-AT puede ser un elemento de ayuda para evaluar que pacientes con fenómeno de Raynaud tiene una mayor probabilidad de desarrollar la forma difusa de la enfermedad; 6. La a-1-AT no parece influir ni en la patogenia, ni en la presentación, ni en la gravedad de las manifestaciones clínicas de los paciente con LES; 7. Las vasculitis sistémicas se asocian a una mayor frecuencia de fenotipos moderadamente deficitarios comparadas con la población control. Es manifiesta la asociación entre el alelo Z y las vasculitis c-ANCA (PR3) positivas, así como una mayor afectación hepática en forma de colestasis en los fenotipos moderadamente deficitarios; 8. La concentración sérica de a-1-AT, excepto en el caso de las vasculitis, parece una buena prueba de cribado, ya que existe una buena correlación con el fenotipo de la a-1-AT.