[en] Prostate cancer (PCa) is the second most common type of cancer and the fifth cause of cancer-related deaths among men, with almost 1.4 million of new cases and more than 375000 deaths worldwide in 2020. Most PCa related deaths occur after androgen-deprivation therapy (ADT) failure, when the tumor evolves to castration resistant prostate cancer (CRPC). Androgen receptor (AR) targeted therapies, such as enzalutamide, have shown to prolong CRPC patient survival, but most tumors become resistant through several mechanisms often related with the AR signaling pathway. Taxanes are a class of antimitotic agents that target microtubules and are the only chemotherapeutic drugs that have demonstrated clinical benefits after the development of AR-targeted therapy resistance. However, their related severe side effects and the development of resistance limit their clinical utility, leaving few therapeutic options to CRPC patients. Here we showed that overexpression of Kinesin Family Member 11 (KIF11), a motor protein essential for bipolar spindle formation and mitosis, is related with PCa progression, poor prognosis, the development of CRPC and hormonal therapy resistance. Inhibition of KIF11 with 4SC-205, a novel oral small-molecule inhibitor, effectively inhibits PCa growth in several preclinical models in vitro, ex vivo and in vivo. Moreover, based on the results of several gain and loss of function assays, we propose novel mechanistic insights based on a positive feed-back loop between the AR and KIF11 that could be contributing to PCa progression. Also, we demonstrated that the combination of KIF11 and AR inhibition by 4SC-205 and the AR inhibitor enzalutamide respectively, synergistically inhibits CRPC growth both, in vitro and in vivo. Altogether, our results indicate that KIF11 plays an important role in the development of CRPC and endocrine therapy resistance and we provide a good rationale for the development of a therapeutic strategy based on the combination of 4SC-205 and enzalutamide for the treatment of this lethal disease.

[es] El cáncer de próstata es la segunda neoplasia más frecuente y la quinta causa de mortalidad por cáncer en hombres. En 2020 se diagnosticaron alrededor de 1.4 millones de nuevos casos y dio lugar a más de 375000 muertes en todo el mundo. La mayoría de estas muertes se producen cuando el tumor desarrolla resistencia a la terapia de deprivación de andrógenos, estadio que se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). En este punto, los pacientes son tratados con inhibidores del receptor de andrógenos, como la enzalutamida, que han demostrado aportar beneficios clínicos a este grupo de pacientes. Desafortunadamente, la mayoría desarrollan resistencias tras menos de dos años de tratamiento. Se han descrito múltiples mecanismos implicados en este proceso, muchos de ellos relacionados con alteraciones que afectan al receptor de andrógenos. Los taxanos son agentes quimioterapéuticos que inhiben la mitosis celular interfiriendo con los microtúbulos y son los únicos compuestos que han demostrado aportar un beneficio clínico a los pacientes resistentes a los antagonistas del receptor de andrógenos. A pesar de ello, los graves efectos secundarios asociados a su uso junto con la inevitable aparición de resistencias limitan su utilidad en la práctica clínica. En este trabajo hemos observado que la sobreexpresión de "Kinesin Family Member 11" (KIF11), una proteína mitótica clave durante la formación del huso acromático, está relacionada con la progresión del cáncer de próstata, mal pronóstico y con el desarrollo de CPRC y resistencia a la terapia hormonal. La inhibición de esta proteína con 4SC-205, un nuevo y específico inhibidor de uso oral, mostró una alta eficacia inhibiendo la viabilidad de varios modelos preclínicos de cáncer de próstata, tanto in vitro, ex vivo como in vivo. Además, a partir de los resultados obtenidos tras una serie de ensayos de pérdida y ganancia de función, proponemos que existe un mecanismo de retroalimentación entre el receptor de andrógenos y KIF11 que podría estar favoreciendo a la progresión del cáncer de próstata. Finalmente, demostramos que la doble inhibición KIF11 y del receptor de andrógenos, usando 4SC-205 y enzalutamida respectivamente, es capaz de inhibir de manera sinérgica el crecimiento tumoral in vitro e in vivo. Por todo ello, estos resultados indican que KIF11 juega un papel importante en el desarrollo de CPRC y resistencia a terapias hormonales. Además proponemos un mecanismo que daría sentido al desarrollo de una estrategia terapéutica basada en el uso de 4SC-205 y la enzalutamida, del que se podrían beneficiar este grupo de pacientes, hoy en día aun con pocas opciones.