[en] One of the challenges of systems and synthetic biology is to improve the predictability of mathematical models of intracellular processes that occur in the presence of high molecular noise. The proposed Partial Integro-Differential (PIDE) model for gene regulatory networks was an important step towards this challenge, as it allows to simulate the dynamics of stochastic gene regulatory networks in an efficient manner, paving the way to further developments in the direction of automated design and parameter estimation of biosystems. The main objective of this thesis is to provide effective methods for the parameter estimation and automated design of biosystems in the context of molecular noise, to advance both model identification and biocircuit design for applications in systems and synthetic biology. To achieve this general objective, three specific problems have been addressed. First, available algorithms for stochastic simulation of biochemical reaction networks, including the recent PIDE models for the simulation of stochastic gene regulatory networks, have been improved and paralellized for GPUs in order to achieve further speed up. Second, the problem of parameter estimation in stochastic biomolecular neworks have been formulated and solved by combining these improved simulation methods with efficient optimization solvers. Third, the problem of automated design of stochastic gene circuits has been formulated as a Mixed Integer Nonlinear Programming optimization problem and solved by appropriate algorithms. In order to illustrate the methods, a number of proofs of concept relevant to systems and synthetic biology have been demonstrated.

[gl] Un dos desafíos da bioloxía de sistemas e sintética é mellorar a previsibilidade dos modelos matemáticos de procesos intracelulares que ocorren en presencia de grandes cantidades de ruido molecular. A proposta do modelo de Ecuacións en Derivadas Parciales Integro-Diferenciais (PIDE) para redes de regulación xenética foi un paso importante para abordar este desafío, dado que permite simular as dinámicas das redes de regulación xenética estocásticas de forma eficiente, achanando o camiño para futuros desenvolvementos na dirección do deseño automático e estimación de parámetros en biosistemas. O obxectivo principal desta tese é proveer métodos efectivos para estimación de parámetros e deseño automático de biosistemas no contexto do ruido molecular, para avanzar tanto na identificación de modelos como deseño de biocircuitos para aplicacions en bioloxía de sistemas e sintética. Para completar este obxectivo xeral, abordaronse tres problemas específicos. Primeiro, algoritmos dispoñibles para a simulación estocástica de redes de reaccions bioquímicas, incluindo o recente modelo PIDE para a simulación de redes de regulación xenéticas estocásticas, foi mellorado e paralelizado para GPUs para acelerar os cálculos. Segundo, o problema de estimación de parámetros en redes biomoleculares estocásticas foi formulado e resolto mediante a combinación destes métodos de simulación mellorados con implementacions eficientes de algoritmos de optimización. Terceiro, o problema de deseño automático de circuitos xenéticos estocásticos foi formulado como un problema de Programación Non Lineal Enteira Mixta e resolto con algoritmos axeitados. Para ilustrar os métodos, demostraronse certas probas de concepto relevantes para a bioloxía sintética e de sistemas.