[en] FL is a clonal proliferation of germinal center B lymphocytes. It is characterized by translocation t(14;18)(q32;q21) and genetic mutations in epigenetic regulators. Most patients show a prolonged response to front-line treatment and long-term survival with modern treatments. However, a lack of response (or a short response) to front-line treatment have been recently proposed as an adverse prognostic factor. In the two studies presented in this manuscript we aimed to clinically and genetically characterize patients with FL refractory to ICT. In the first study, we analyzed the clinical and analytical features of these patients in a cohort of 343 patients with FL from 4 Spanish institutions treated with front-line ICT. Fifteen percent (53/343) of patients were refractory to ICT. Refractoriness to ICT correlated with most well-known adverse prognostic factors and, on multivariable analysis, B2M, B symptoms and FLIPI correlated with refractoriness. Refractoriness was associated with a worse overall survival (38% [95%CI 23-53%] vs. 87% [82-92%]) independently of the other variables analyzed (HR 6.2 [3.3-11.7]). In the second study, we set out to describe the mutational landscape of refractory FL. We sequenced 18 genes selected for their putative prognostic value in FL in 25 patients with refractory FL and 10 non-refractory patients paired for FLIPI, age and gender. Among refractory patients, whose 3-year overall survival probability was 44%, the median number of mutations was 2. Forty-five percent of patients were of high-risk according to the m7FLIPI. The most common gene mutations were those of EP300 and CREBBP, both observed in 36-40% of patients. Refractory patients had higher risk based on the FLIPI2, had a greater number of gene mutations and more commonly showed EP300 mutations than non-refractory patients. We conclude that refractoriness to ICT correlates with an adverse prognosis and that pre-treatment clinical, analytical and mutational data, albeit informative, cannot reliably identify refractory patients.

[es] El linfoma folicular (LF) es una proliferación clonal de los linfocitos B del centro germinal del folículo linfoide caracterizado biológicamente por la translocación t(14;18)(q32;q21) y mutaciones en reguladores epigenéticos. En la mayoría de pacientes, la respuesta a la primera línea de tratamiento es alta y prolongada, y la supervivencia a largo plazo es buena. Sin embargo, recientemente se ha propuesto que la ausencia de respuesta (o una respuesta corta) a la primera línea es un factor pronóstico adverso. En el presente documento se recogen dos trabajos cuyo objetivo ha sido profundizar en las características del LF refractario a la primera línea de tratamiento con IQT. En el primer trabajo se analizaron las características clínicas y analíticas de estos pacientes por medio de una recogida retrospectiva de datos de 343 pacientes con LF de 4 centros españoles tratados en primera línea con IQT. El 15% de pacientes (53/343) fueron refractarios y la refractariedad se correlacionó con la mayoría de factores establecidos de mal pronóstico. La β2-microglobulina (B2M), los signos B y el índice pronóstico FLIPI fueron las variables que predijeron la refractariedad de forma independiente. La refractariedad se correlacionó con una SG inferior (probabilidad a 5 años de 38% [IC95% 23-53%] en pacientes refractarios frente a 87% [82-92%] en no refractarios) y lo hizo de forma independiente a otras variables (HR 6.2 [3.3-11.7]). En el segundo trabajo se intentó describir el perfil mutacional de los pacientes con LF refractario. Se secuenciaron 18 genes seleccionados por su potencial impacto pronóstico (mayoritariamente adverso) y su asociación con la TH en 25 pacientes refractarios del primer estudio y 10 pacientes no refractarios pareados por FLIPI, edad y sexo, con pacientes refractarios. En los pacientes refractarios, cuya probabilidad de SG a 3 años fue del 44%, se detectó una mediana de 2 mutaciones por paciente. El índice pronostico m7FLIPI fue de alto riesgo en un 45% de pacientes. Las mutaciones de EP300 y CREBBP fueron las más frecuentes (ambas en el 36 - 40% de pacientes). Comparando pacientes refractarios y no refractarios, y con la limitación del número de pacientes, los pacientes refractarios tuvieron un FLIPI2 superior, un mayor número de mutaciones por paciente y más frecuencia de mutaciones de EP300. Concluimos que la refractariedad a la IQT de primera línea se correlaciona con un pronóstico adverso y que los datos clínicos el perfil mutacional, aunque informativos, no permiten predecir la refractariedad de forma fiable.