[en] INTRODUCTION: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive disease. Surgery is the only curative treatment for localized tumors, but the role of perioperative or adjuvant therapies remains controversial. Unfortunately, local recurrence and eventual development of metastatic disease are common, and five-year survival rates are low. In advanced disease, the standard regimen is a combination of polychemotherapy with EDP (etoposide, doxorubicin, and cisplatin) and mitotane. This doctoral thesis addresses treatment patterns and prognostic factors, focusing on the effect of mitotane in both localized and metastatic tumors. METHODS: This study is a retrospective analysis of cases from the ICARO-GETTHI/SEEN registry, a multicenter, observational registry of patients with ACC in Spain. Median survival rates with 95% confidence intervals were calculated and log- rank tests were used to compare survival curves according to treatment or clinical characteristics. In addition, a multivariable Cox model was used to study the association between the use of adjuvant mitotane and survival in localized tumors. RESULTS: The study analyzed 353 patients with ACC, diagnosed between 1983 and 2024 in 38 Spanish hospitals. The median age was 50 years, with a predominance of women (64.9%). Most tumors were high-grade with a median Ki-67 of 20%. Higher Ki-67 levels correlated with a shorter time to recurrence, especially above a threshold of 40%. All patients with localized tumors underwent surgery. Of these, 71.7% achieved R0 resection, while 14.8% had R1 margins and 1.6% had R2 margins. R0 resection was associated with a longer time to recurrence compared to R1 (median of 50.9 versus 20.1 months; p = 0.04). Approximately 50% of operated patients received adjuvant mitotane, with a higher propensity in more recent times, in cases evaluated by multidisciplinary committees, higher Ki-67 expression, or advanced stages. After controlling for confounding factors, omission of adjuvant mitotane therapy transiently modified the recurrence pattern, with relapses occurring in half the time (time ratio of 0.51, 95% CI: 0.27 - 0.96). The effect of not treating with mitotane was more evident in the first two years and had a time-varying character (Schoenfeld test, p = 0.0045). This was corroborated by a detailed description using dynamic modeling with the Royston-Parmar method. The benefit of mitotane decreased after 9-12 months, corresponding with the observed reductions in mitotinemia. This finding suggests that the effect of mitotane results in temporary containment of micrometastatic disease, which hinders the likelihood of achieving a definitive cure or long-term disease control. In specific subgroups, those with lower Ki-67 (10-20%) or classified as low-risk according to ENSAT showed no significant improvements with adjuvant mitotane use, supporting the recommendation to treat only high-risk cases (Ki-67 >10%, positive lymph nodes, or compromised margins). The conclusion about the transient effect of mitotane is supported in the metastatic context. In advanced tumors, 37.5% of patients received chemotherapy combined with mitotane. These combined regimens improved progression-free survival compared to chemotherapy alone, reaching a median of 6.35 months compared to 4.04 months for those with chemotherapy alone (p=0.03). However, there was no impact on overall survival, indicating that the effect is likely also dynamic, similar to the behavior observed in local disease. CONCLUSION: The most relevant finding of this doctoral thesis is that adjuvant mitotane delays the time to relapse in patients with adrenocortical carcinoma, although its effects appear to be transient. Certain subgroups, such as younger patients and men, appear to derive greater benefit from this therapy.

[es] INTRODUCCIÓN: El cáncer de corteza suprarrenal (ACC) es una enfermedad rara y agresiva. La cirugía es el único tratamiento curativo para la enfermedad localizada, pero el papel de las terapias perioperatorias o adyuvantes es controvertido. Desafortunadamente, la recurrencia local y el eventual desarrollo de enfermedad metastásica son comunes y las tasas de supervivencia a cinco años son bajas. En enfermedad avanzada, el esquema estándar es la combinación de poliquimioterapia con EDP (etopósido, doxorrubicina y cisplatino) ymitotano. Esta tesis doctoral aborda patrones de tratamiento y factores pronósticos, centrándose en el efecto de mitotano, tanto en tumores localizados como metastásicos. MÉTODO: Este estudio es un análisis retrospectivo de casos del estudio ICARO-GETTHI/SEEN, un registro multicéntrico y observacional de pacientes con ACC en España. Se calcularon medianas de supervivencia con intervalos de confianza al 95% y se utilizaron pruebas de log-rank para comparar curvas de supervivencia según tratamiento o características clínicas. Se empleó un modelo multivariable de Cox para estudiar la asociación entre el uso de mitotano y la supervivencia. RESULTADOS: El estudio analizó a 353 pacientes con ACC, diagnosticados entre 1983 y 2024 en 38 hospitales españoles. La mediana de edad fue de 50 años, predominando las mujeres(64.9%). La mayoría de los tumores eran de alto grado con mediana de Ki-67 del 20%. Los niveles más altos de Ki-67 se correlacionaron con un menor tiempo hasta la recurrencia, especialmente por encima de un umbral del 40%.Todos los pacientes con tumores localizados fueron operados. De estos, el 71.7% logró una resección R0, mientras que el 14.8% tuvo márgenes R1 y el 1.6% márgenes R2. Una resección R0 se asoció con un tiempo más largo hasta la recurrencia en comparación con R1 (mediana de 50.9 versus 20.1 meses;p = 0.04). Aproximadamente, el 50% de los pacientes operados recibió mitotano en adyuvancia, con mayor propensión en épocas más recientes, en casos evaluados por comités multidisciplinares, expresión más elevada de Ki-67 o estadios avanzados. Tras controlar por factores de confusión, la omisión de terapia adyuvante con mitotano modificó transitoriamente el patrón de recurrencias, con recaídas que ocurrieronen aproximadamente la mitad de tiempo (razón de tiempo de 0.51, IC 95%, 0.27 – 0.96). El efecto de no tratar con mitotano fue más evidente en los primeros dos años, y tuvo un carácter tiempo-variante (test de Schoenfeld, p = 0.0045). Ello fue corroborado con una descripción detallada mediante el modelado dinámico utilizando el método de Royston-Parmar. El beneficio del mitotano disminuyó a los 9-12 meses, lo que coincide con las reducciones de mitotinemia observadas. Este hallazgo indica que el efecto del mitotano se traduce en una contención temporal de la enfermedad micrometastásica, lo que dificulta las posibilidades de lograr una curación definitiva o un control prolongado de la enfermedad. En subgrupos específicos, aquellos con un Ki-67 más bajo (10-20%) o clasificados como de bajo riesgo según ENSAT, no mostraronmejoras significativas con el uso de mitotano adyuvante, respaldando la recomendación de tratar sólo a casos de alto riesgo (Ki-67 >10%, ganglios positivos o márgenes comprometidos). La conclusión sobre la transitoriedad del efecto de mitotano es respaldada en el contexto metastásico. En tumores avanzados, el 37.5% de los pacientes recibió quimioterapia combinada con mitotano. Estos esquemas combinados mejoraron la supervivencia libre de progresión frente a quimioterapia solo, alcanzando una mediana de 6.35 meses en comparación con 4.04 meses para aquellos con sólo quimioterapia (p=0.03). No obstante, no hubo impacto substancial en la supervivencia global, indicando que el efecto probablemente es también dinámico, similar al comportamiento observado en la enfermedad local. CONCLUSIÓN: El hallazgo más relevante de esta tesis doctoral es que el uso de mitotano tanto en enfermedad localizada como avanzada retrasa el tiempo hasta la recaída o progresión en pacientes con carcinoma adrenocortical, aunque sus efectos se muestran transitorios.Ciertos subgrupos, como los pacientes más jóvenes y los varones, parecen obtener un mayor beneficio de esta terapia