[en] Males have a higher incidence and prevalence of Parkinson's disease (PD), earlier disease onset, more severe motor symptoms, and more frequent cognitive decline compared to females. However, most PD studies do not consider the influence of sex, thus the molecular mechanisms underlying sex differences in PD remain unknown. Estradiol (E2) modulates dopaminergic pathways and improves PD symptoms in males and females. E2 can also modulate melanin production in the skin. We have reported that age-dependent intracellular neuromelanin (NM) accumulation above a pathogenic threshold triggers PD pathology in rats overexpressing melanin-producing enzyme tyrosinase (TYR). Here, it is assessed whether differences in nigral NM production/accumulation could underlie the differential effect of sex on PD. Intracellular NM levels within nigral dopaminergic neurons of healthy human controls are significantly higher in males than in females, with males reaching earlier the pathogenic threshold of NM accumulation even in the absence of PD. AAV-TYR-injected males exhibit an earlier and greater accumulation of NM than females, reaching the pathogenic threshold of intracellular NM accumulation earlier. Remarkably, ovariectomized (OVX) females injected with AAV-TYR accumulated NM more rapidly than non-OVX females and reached pathological NM levels similar to their male counterparts. NM-producing cultured neurons treated with E2 show decreased NM accumulation and increased cell viability. Experiments in vivo indicate that treatment with E2 in AAV-TYR-injected rats can attenuate motor deficits and lower NM levels. Overall, it appears to delay/attenuate PD-related pathology when administered early. The results suggest that an increased/accelerated accumulation of NM in males across life may underlie their higher risk of developing PD, compared to females.

[es] Los machos tienen una mayor incidencia y prevalencia de la enfermedad de Parkinson (EP), una aparición más temprana de la enfermedad, síntomas motores más graves y un deterioro cognitivo más frecuente en comparación con las hembras. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre la EP no consideran la influencia del sexo, por lo que aún se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen a las diferencias sexuales en la EP. El estradiol (E2) modula las vías dopaminérgicas y mejora los síntomas de la EP en machos y hembras. E2 también puede modular la producción de melanina en la piel. Hemos informado que la acumulación de neuromelanina intracelular (NM) dependiente de la edad por encima de un umbral patógeno desencadena la patología de la EP en ratas que sobreexpresan la enzima tirosinasa productora de melanina (TYR). Aquí, se evalúa si las diferencias en la producción/acumulación de NM nigral podrían subyacer al efecto diferencial del sexo en la EP. Los niveles intracelulares de NM dentro de las neuronas dopaminérgicas nigrales de controles humanos sanos son significativamente más altos en machos que en hembras, y los machos alcanzan antes el umbral patogénico de acumulación de NM incluso en ausencia de EP. Los machos inyectados con AAV-TYR exhiben una acumulación mayor y más temprana de NM que las hembras, alcanzando antes el umbral patogénico de acumulación intracelular de NM. Sorprendentemente, las hembras ovariectomizadas (OVX) inyectadas con AAV-TYR acumularon NM más rápidamente que las hembras no OVX y alcanzaron niveles patológicos de NM similares a los de sus homólogos masculinos. Las neuronas cultivadas productoras de NM tratadas con E2 muestran una disminución de la acumulación de NM y una mayor viabilidad celular. Los experimentos in vivo indican que el tratamiento con E2 en ratas inyectadas con AAV-TYR puede atenuar los déficits motores y reducir los niveles de NM. En general, parece retrasar/atenuar la patología relacionada con la EP cuando se administra tempranamente. Los resultados sugieren que una acumulación aumentada/acelerada de NM en los machos a lo largo de la vida puede ser la causa de su mayor riesgo de desarrollar EP, en comparación con las hembras.