[ca] Aquesta tesi es centra en l'anàlisi genètica dels següents trastorns neurològics paroxístics pediàtrics: el torticoli paroxístic benigne del lactant (TPBL), l'hemiplegia alternant de la infància (HAI), la discinèsia paroxística cinesigènica (DPC) i el síndrome de la deficiència del transportador de glucosa GLUT1 (GLUT1DS); i en l'anàlisi genètica i epigenètica de la migranya, un trastorn neurològic paroxístic majoritàriament de l'adult. Els trastorns neurològics paroxístics pediàtrics analitzats són trastorns rars, poc estudiats, en els quals la simptomatologia i el patró d'herència han portat a sospitar-ne una base monogènica i un vincle amb el grup de les canalopaties neuronals. La dificultat en el seu estudi deriva, majoritàriament, de la manca de sèries importants de pacients de les quals se'n puguin obtenir conclusions extrapolables. L'interès d'aprofundir en el seu coneixement, a banda del propi interès científic, rau en trobar les causes que els originen i, així, poder trobar un tractament contra aquests trastorns, millorar la qualitat de vida dels pacients que els sofreixen i/o poder oferir consell genètic als familiars dels individus afectes. - El cribratge mutacional en 2 pacients afectes de TPBL ha identificat la mutació p.Glu533Lys en el gen CACNA1A com a causant de la malaltia, junt amb els estudis funcionals que indiquen que aquesta mutació provoca una pèrdua de funció de la proteïna codificada. - El cribratge mutacional en una cohort de 10 pacients d'HAI ha identificat 3 mutacions en el gen ATP1A3 (p.Asp801Asn, p.Glu815Lys i p.Gly947Arg) en 5 dels pacients, remarcant l'existència d'una heterogeneïtat genètica major de l'esperada en aquest trastorn. - El cribratge mutacional en la DPC ha identificat 3 mutacions diferents en el gen PRRT2 en 8 dels 10 pacients (c.649dupC, c.649delC i c.219_220delGA) descrivint per primera vegada tant la mutació c.219_220delGA com la presència de la c.649dupC i la c.649delC en un mateix pacient. - El cribratge mutacional en la GLUT1DS va permetre trobar mutacions de novo en el gen SLC2A1 en 3 dels 5 pacients analitzats: la c.667C>T, la c.710_711delGA i una deleció de tot l'exó 1; remarcant l'interès en cercar delecions GLUT1DS. La migranya és un trastorn neurològic primari molt prevalent que es manifesta amb crisis episòdiques i recurrents de mal de cap incapacitant. Els criteris de la International Headache Society subclassifiquen la malaltia en diferents subtipus, incloent la migranya sense aura (MO), la migranya amb aura (MA) i la migranya hemiplègica (MH). - El cribratge mutacional de la MH va permetre identificar 4 mutacions en el gen CACNA1A (p.Ser218Leu, p.Thr501Met, p.Arg583Gln i p.Thr666Met), 2 mutacions en el gen ATP1A2 (p.Ala606Thr i p.Glu825Lys) i la mutació p.Phe1661Leu en el gen SCN1A. - L'estudi d'associació genètica a nivell genòmic (GWAS) de la MO va permetre la identificació de 2 SNPs associats a MO, un localitzat en el gen MEF2D i l'altre proper al gen TGFBR2. També es van trobar SNPs que suggerien una tendència a la replicació en el gens PHACTR1 i ASTN2. A més a més, es van replicar els resultats obtinguts en un GWAS anterior, trobant novament associats a migranya els gens TRPM8 i LRP1. Aquest estudi va permetre identificar el primer loci d'associació a susceptibilitat a patir MO. - L'estudi epigenètic en un model de MA va permetre trobar diferències de metilació de l'ADN degudes al tractament amb àcid valproic o topiramat o a l'efecte de la depressió cortical propagant (DCP), el fenomen subjacent de l'aura, en gens que podrien estar relacionats amb la susceptibilitat a patir migranya. Els resultats podrien indicar que ambdós tractaments protegeixen davant les DCPs degut al seu efecte sobre la metilació de l'ADN, emfatitzant la importància dels mecanismes epigenètics en la susceptibilitat de la migranya.

[en] This thesis is focused on the genetic analysis of the following neurological paediatric paroxysmal disorders: benign paroxysmal torticollis of infancy (BPTI), alternating hemiplegia of childhood (AHC), paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD) and GLUT1 deficiency syndrome (GLUT1DS); and on the genetic and epigenetic analysis of migraine, a neurological paroxysmal disorder mainly found in adults. The neurological paediatric paroxysmal disorders analyzed are rare and present a simptomatology and an inheritance that suggest a monogenic origin and a link with the neuronal channelopathies. The lack of significant cohorts of patients from which obtain transferable conclusions makes it difficult to study them. The main interest of their study, besides the own scientific interest, is based on finding the underlying causes of the disorder which would be the first step to find the appropriate treatment, improve the quality of life of the patients and/or be able to offer genetic counselling to the patients relatives. The results of this study are resumed below: - The mutational screening in 2 patients of BPTI identified the p.Glu533Lys mutation in the CACNA1A gene as the genetic cause of this disorder, in line with the functional studies that indicate that this mutation induces a loss-of-function of the coding protein. - The mutational screening in a cohort of 10 patients of AHC identified 3 mutations in the ATP1A3 gene (p.Asp801Asn, p.Glu815Lys and p.Gly947Arg) in 5 patients, highlighting the existence of a greater genetic heterogeneity than expected in this disorder. - The mutational screening in PKD identified 3 different mutations in the PRRT2 gene in 8 out of 10 patients (c.649dupC, c.649delC and c.219_220delGA), describing for the first time the mutation c.219_220delGA and also the presence of both the duplication and the deletion in the c.649 position in the same patient. - The mutational screening in 5 patients of GLUT1DS identified de novo mutations in the SLC2A1 gene in 3 patients, specifically c.667C>T, c.710_711delGA and a deletion affecting the whole first exon, highlighting the interest in looking for deletions in GLUT1DS. Migraine is a common primary neurological disorder that presents with episodic and recurrent attacks of disabling headache. The criteria of the International Headache Society divide the disorder into different subclasses, including migraine without aura (MO), migraine with aura (MA) and hemiplegic migraine (HM). The results of the genetic and epigenetic studies of migraine are resumed below: - The mutational screening of HM identified 4 mutations in the CACNA1A gene (p.Ser218Leu, p.Thr501Met, p.Arg583Gln and p.Thr666Met), 2 mutations in the ATP1A2 gene (p.Ala606Thr i p.Glu825Lys) and the mutation p.Thr501Met in the SCN1A gene. - The genome wide association study (GWAS) of MO identified 2 SNPs associated with MO, one in the MEF2D gene and the other close to the TGFBR2 gene. There were SNPs that showed suggestive evidence of replication at PHACTR1 and ASTN2 genes. Moreover, previous GWAS findings were replicated, finding the genes TRPM8 and LRP1 associated with migraine. This study allowed the identification of the first loci associated with MO. - The epigenetic study in a MA rat model identified DNA methylation differences due to the administration of valproate and topiramate drugs and/or due to the cortical spreading depression (CSD) effects in genes that could be related to the migraine susceptibility. These results could indicate that both treatments protect against CSD due to their effects on DNA methylation, highlighting the importance of the epigenetic mechanisms in the migraine susceptibility.