[ca] La medicina ha evolucionat molt en les últimes dècades, des de les tradicionals molècules petites (small molecules) biodisponibles per via oral a noves modalitats de fàrmacs amb menor biodisponibilitat o solubilitat i que requereixen estratègies innovadores d'administració. Aquestes noves estratègies d'administració busquen millorar la solubilitat i estabilitat dels nous fàrmacs, assegurant una administració selectiva cap a òrgans, teixits i cèl·lules específiques. En aquest context, les nanovesícules DELOS, també conegudes com a Quatsomes, són una solució prometedora per abordar els desafiaments associats als nous fàrmacs. Les nanovesícules DELOS es componen d'esterols i tensioactius iònics i es produeixen amb la tecnologia DELOS (Despressurització d'una Solució Orgànica Líquida Expandida), un mètode eco-eficient, escalable i d'una sola etapa, que fa servir CO2 comprimit per la producció de sistemes col·loidals. Les nanovesícules DELOS han demostrat extensament el seu potencial per l'administració de diversos fàrmacs, des de molècules petites fins a biològics, a través de les vies d'administració intravenosa y tòpica, però no s'han estudiat per altres vies, limitant així la seva versatilitat. Aquesta tesi té l'objectiu d'explorar el potencial de les nanovesícules DELOS com a sistemes d'administració de fàrmacs formulats específicament per les vies subcutània i oral. Amb aquesta finalitat, s'ha realitzat un disseny d'experiments per optimitzar la composició de les nanovesícules DELOS, emprant exclusivament excipients llistats a la base de dades d'ingredients inactius de la Food and Drug Administration (FDA) d'Estats Units. Amb relació a l'administració subcutània, s'ha desenvolupat un sistema híbrid per a l'administració prolongada de fàrmacs. Les nanovesícules DELOS optimitzades s'han gelificat amb diferents concentracions de Poloxàmer 407, obtenint-se hidrogels termorreversibles. Mitjançant caracteritzacions reològiques s'ha determinat que una concentració de 17% p/p Poloxàmer 407 és adequada per a l'administració subcutània, ja que s'obté un hidrogel injectable a 22 °C i que forma un reservori cohesiu a 37 °C. Un test d'alliberament in vitro ha demostrat que les nanovesícules difonen d'aquest hidrogel amb una cinètica d'ordre zero durant 8 hores. Posteriorment, una molècula hidrofòbica "Beyond the rule of five" s'ha integrat en aquest sistema híbrid. Primer, s'ha integrat en les nanovesícules assolint-se una eficiència d'encapsulació molt elevada i una bona estabilitat a 5 ± 3 °C i a 40 ± 3 °C. Seguidament, el nanoconjugat s'ha gelificat amb 17% p/p Poloxàmer 407 i mitjançant el test d'alliberament in vitro s'ha confirmat una cinètica d'alliberament d'ordre zero del nanoconjugat durant 10 h, demostrant el potencial del sistema híbrid per a l'administració subcutània de fàrmacs. Per a l'administració oral, s'ha avaluat l'impacte de les nanovesícules DELOS en l'epiteli intestinal, emprant models cel·lulars Caco-2. Primer s'ha preparat un nanoconjugat de nanovesícules DELOS amb una proteïna (albúmina de sèrum boví). Amb microcalorimetria de titulació isotèrmica s'ha observat que la proteïna s'uneix a les nanovesícules hidrofòbicament i que la unió és suficientment forta per evitar un alliberament prematur. També s'han preparat nanoconjugats alternatius integrant una molècula petita (lucifer yellow) i una proteïna de major pes molecular (insulina). Els assajos de permeació en cèl·lules han demostrat que les nanovesícules DELOS incrementen la permeació del lucifer yellow, però no de les proteïnes avaluades. Per tant, l'administració oral de nanovesícules DELOS pot ser adequada tant per tractaments sistèmics com locals al tracte gastrointestinal, en funció de la molècula que transportin. Finalment, per aprofitar el seu potencial en aplicacions gastrointestinals, s'ha obtingut una primera prova de concepte d'un biosensor basat en nanovesícules i oligonucleòtids per la detecció de miRNA21, un micro-RNA sobreexpressat en càncers colorectals. El biosensor ha presentat un límit de detecció molt baix i elevada especificitat, demostrant el potencial de les noves nanovesícules DELOS, no només per a l'administració de fàrmacs sinó també com a biosensors.

[es] La medicina ha evolucionado mucho en las últimas décadas, desde las tradicionales "moléculas pequeñas" (small molecules) biodisponibles por vía oral, a nuevas modalidades de fármacos con menor solubilidad y/o permeabilidad que requieren estrategias de administración más sofisticadas. Estas estrategias tienen como objetivo mejorar la solubilidad y estabilidad de estos nuevos fármacos, asegurando una administración selectiva hacia órganos, tejidos o células específicos. En este contexto, las nanovesículas DELOS, también conocidas como Quatsomes, son una solución para abordar los desafíos asociados a los nuevos medicamentos. Las nanovesículas DELOS se componen de esteroles y tensioactivos iónicos y se producen con la tecnología DELOS (Despresurización de una Solución Orgánica Líquida Expandida), un método ecoeficiente, escalable y de un solo paso que emplea CO2 comprimido para la producción de sistema coloidales. Las nanovesículas DELOS han demostrado ampliamente su potencial para la administración de diversos fármacos, desde moléculas pequeñas hasta biológicos, a través de las vías de administración intravenosa y tópica, pero no se han estudiado para otras vías, limitando así su versatilidad. Esta tesis tiene como objetivo explorar el potencial de las nanovesículas DELOS como sistemas de administración de fármacos especialmente formulados para las rutas subcutánea y oral. Con este objetivo, se realizó un diseño de experimentos para optimizar la composición de las nanovesículas DELOS utilizando exclusivamente excipientes listados en la base de datos de ingredientes inactivos de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Con relación a la administración subcutánea, se desarrolló un sistema híbrido para la administración prolongada de fármacos. Las nanovesículas DELOS optimizadas se gelificaron con diferentes concentraciones de Poloxamer 407, obteniendo hidrogeles termorreversibles. Mediante caracterización reológica se observó que una concentración de 17% p/p Poloxamer 407 permitía una administración subcutánea óptima, siendo inyectable a 22 °C y formando un reservorio cohesivo in situ a 37 °C. El test de liberación in vitro demostró que las nanovesículas DELOS se liberan con una cinética de orden cero durante 8 h. Además, se integró en este sistema un compuesto "Beyond the Rule of 5", muy hidrofóbico y con potencial terapéutico. El compuesto se integró en las nanovesículas logrando una alta eficiencia de encapsulación. Los nanoconjugados obtenidos demostraron estabilidad a 5 ± 3 °C y a 40 ± 3 °C. Posteriormente, los nanoconjugados se gelificaron con 17% p/p de Poloxamer 407, y mediante un test in vitro se logró una liberación de los nanoconjugados durante 10 h, con cinética de orden cero, demostrando el potencial del sistema híbrido para la administración subcutánea de fármacos. Para la administración oral se evaluó el impacto de las nanovesículas DELOS en el epitelio intestinal, utilizando modelos celulares Caco-2. Se preparó un nanoconjugado de nanovesículas DELOS con una proteína modelo (albúmina de suero bovino). Estudios de microcalorimetría de titulación isotérmica confirmaron una fuerte unión hidrofóbica de la proteína a las nanovesículas, garantizando que no se produzca una pérdida prematura de la proteína. También se prepararon otros nanoconjugados con una molécula pequeña (lucifer yellow) y otra proteína modelo (insulina). Los resultados de las pruebas de permeación mostraron que las nanovesículas DELOS aumentan significativamente la permeación intestinal del compuesto lucifer yellow, mientras que no se observó permeación para las proteínas. Por lo tanto, la administración oral de nanovesículas DELOS incorporando activos puede ser efectiva tanto para tratamientos sistémicos como locales en el tracto gastrointestinal, dependiendo de la molécula incorporada. Finalmente, se desarrolló un biosensor basado en nanovesículas DELOS y oligonucleótidos, para la detección de miRNA21, un miRNA sobre-expresado en cánceres colorrectales. El biosensor presentaba un límite de detección muy bajo y una alta especificidad, destacando el potencial de las nanovesículas DELOS tanto como sistemas de liberación de fármacos como biosensores.