[en] Parkinson's disease is characterized by a preferential degeneration of neuromelanin-containing neurons, especially neurons from substantia nigra and locus coeruleus. Here, we generated a new neuromelanin-producing rodent model, based on the tissue-specific constitutive expression of the human tyrosinase (TYR) under the tyrosine hydroxylase (TH) promoter (tgNM). TgNM mouse model mimics the progressive accumulation and cerebral distribution of neuromelanin within the aging human brain (i.e. catecholaminergic groups A1-A14). In parallel to neuromelanin intracellular buildup, tgNM mice exhibited major Parkinson's disease features, including multisystem neurochemical deficits, motor and non-motor behavioral alterations, cytoplasmic inclusions, and degeneration of specific catecholaminergic neuronal groups. Transcriptomic analysis of neuromelanin-laden neurons revealed alterations in Parkinson's disease-related biological pathways that correlate with human Parkinson's disease postmortem studies. Our results show that modelling human neuromelanin accumulation in mice leads to age-dependent catecholaminergic dysfunction and molecular alterations resulting in motor and non-motor deficits relevant to Parkinson's disease and brain aging. Additionally, the transcriptomic profiles identified here may point to new neuromelanin-induced potential therapeutic targets for Parkinson's disease and also contribute to our understanding of selective vulnerability in Parkinson's disease as well as in brain aging.

[es] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una degeneración preferencial de las neuronas que contienen neuromelanina, especialmente las neuronas de la sustancia negra y el locus coeruleus. En este trabajo, hemos generado un nuevo modelo de roedor productor de neuromelanina, basado en la expresión constitutiva específica de la tirosinasa humana (TYR) bajo el promotor de tirosina hidroxilasa (TH) (tgNM). El modelo de ratón TgNM imita la acumulación progresiva y distribución cerebral de neuromelanina del cerebro humano envejecido (grupos catecolaminérgicos A1-A14). Paralelamente a la acumulación intracelular de neuromelanina, los ratones tgNM exhiben características importantes de la enfermedad de Parkinson, que incluyen déficit neuroquímicos en diferentes sistemas de neurotransmisión, alteraciones del comportamiento motor y no motor, inclusiones citoplasmáticas y degeneración de grupos neuronales catecolaminérgicos específicos. El análisis transcriptómico de las neuronas que acumulan neuromelanina muestra alteraciones en las vías biológicas relacionadas con la enfermedad de Parkinson y perfiles transcriptómicos que correlacionan con los estudios post mortem de la enfermedad de Parkinson en humanos. Nuestros resultados demuestran que la acumulación de neuromelanina humana en roedores conduce a una disfunción catecolaminérgica dependiente de la edad y da lugar a alteraciones moleculares que dan como resultado déficits motores y no motores relevantes para la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento cerebral. Además, los perfiles transcriptómicos identificados aquí pueden establecer nuevos agentes terapéuticos inducidos por neuromelanina para la enfermedad de Parkinson y también contribuir a nuestra comprensión de la vulnerabilidad selectiva tanto en la enfermedad de Parkinson como en el envejecimiento cerebral.