[en] Nature is abundant with proteins that contain metals, ranging from metalloenzymes serving crucial catalytic reactions to proteins that storage and transport metals. The molecular study of metalloproteins allows to find solutions to a wide range of chemical problems and provides insights into their recognition processes. Researchers have seized the opportunity to copy nature by create new catalysts, Artificial metalloenzymes (ArM). These ArMs are designed by combining natural protein scaffolds with metallic moieties, enabling them to carry out new reactions in nature. In the recent years, molecular modeling has become an essential tool in these fields, though certain challenges still need to be addressed. This PhD thesis aims to apply molecular modeling to understand the behavior of metal containing proteins, focusing on natural metallic proteins and ArMs. The first part of this thesis encompasses the study of proteins containing the prototypical metallic cofactor heme. A molecular modeling protocol based on enhanced molecular dynamics techniques is applied to unravel different binding mechanism of heme on protein hemophore HasA. Furthermore, a software is developed for detecting heme binding sites based only on structural information. The second part of this thesis focuses on the computational-aided design of ArM. Integrative approaches combining various techniques, such as quantum mechanics, molecular docking, and classical molecular dynamics simulations are applied to obtain a deeper understanding of two different ArMs: one based on single or dual gold hydroamination and the other a Suzuki-Miyaura reaction involving palladium.

[es] En la naturaleza abundan las proteínas que contienen metales, desde metaloenzimas que catalizan reacciones cruciales hasta proteínas que almacenan y transportan metales. El estudio molecular de las metaloproteínas permite encontrar soluciones a una amplia gama de problemas químicos y estudiar sus procesos de reconocimiento. La investigación ha aprovechado la oportunidad de copiar esta naturaleza creando nuevos catalizadores, las metaloenzimas artificiales (ArM). Estas ArM se diseñan a partir de la combinación de proteínas naturales con metales, lo que les permite llevar a cabo reacciones nuevas en la naturaleza. En los últimos años, la modelización molecular se ha convertido en una herramienta esencial en este campo, aunque todavía quedan por resolver algunos retos. Esta tesis doctoral pretende aplicar la modelización molecular para comprender el comportamiento de proteínas que contienen metales, centrándose en ciertas proteínas metálicas naturales y las ArM. La primera parte de esta tesis abarca el estudio de proteínas que contienen un cofactor metálico prototípico, el grupo hemo. En ella, se aplica un protocolo computacional basado en técnicas de dinámica molecular aceleradas para estudiar diferentes mecanismos de unión del grupo hemo con la proteína hemóforo HasA. Además, se desarrolla un software para detectar los sitios de unión del hemo que se basa únicamente en información estructural de las proteínas. La segunda parte de esta tesis se centra en el diseño computacional de ArM. Se aplican enfoques integradores que combinan varias técnicas, como mecánica cuántica, dockings y simulaciones de dinámica molecular para obtener un conocimiento más profundo de dos ArM: uno basado en la hidroaminación con oro y la otra en una reacción Suzuki-Miyaura en la que interviene paladio.