[ca] La migranya és un mal de cap primari, episòdic crònic i incapacitant molt comú a la població. Ha estat identificada per la Organització Mundial de la Salut (OMS) entre les principals causes d'incapacitat. La migranya té una etiologia complexa, amb contribució de múltiples gens d'efecte menor i factors ambientals que conjuntament determinen una certa predisposició a la patologia. No obstant, hi ha formes rares de migranya en què la causa és monogènica, amb un únic gen d'efecte major que determina l'aparició del fenotip. L'objectiu principal d'aquest treball ha estat aprofundir en l'estudi de la base genètica de les formes monogèniques de migranya i més específicament, identificar nous loci responsables del fenotip migranyós i nous al.lels mutats en gens ja reconeguts com a responsables d'aquest trastorn genèticament heterogeni. D'una banda, s'ha mapat el gen responsable de la migranya, de forma independent, en dues famílies catalanes extenses no emparentades, amb una herència dominant, a la regió cromosòmica 14q32. Tanmateix, la identificació del gen causant de la malaltia en aquestes famílies resta encara per resoldre. D'altra banda, s'han identificat 9 mutacions en el gen CACNA1A, totes elles de canvi de sentit, en individus espanyols amb diferents variants de migranya (HM, MA i CPS) i atàxia episòdica de tipus 2 (EA2). Tres de les mutacions són responsables del fenotip FHM, una de les quals es va identificar en un individu que manifestava símptomes de BPT i que va evolucionar a BPV i finalment a FHM. La quarta mutació es va trobar en un pacient que des dels 7 mesos de vida manifestava episodis d'hipotèrmia amb símptomes acompanyants i que podria correspondre a una variant, encara no ben caracteritzada clínicament, de CPS. S'han detectat dos canvis més en pacients amb manifestacions d'EA2. El setè canvi es va detectar en un pacient afectat d'EA2 i FHM, i el vuitè en un pacient amb EA2 i MA. La novena mutació s'ha identificat en dues pacients amb MA, mare i filla, que pertanyen a una família en què segrega FHM. En aquest darrer cas s'han pogut fer, en col·laboracio, estudis funcionals de la proteïna mutada, que revelen que determinades variacions en el gen CACNA1A poden tenir un paper modificador i no causant, com fins ara s'havia pensat, del fenotip migranyós. L'estudi de les formes monogèniques de migranya presenta diverses complicacions com l'heterogeneïtat genètica, la variabilitat en l'expressió clínica, la penetració incompleta, les fenocòpies i les genocòpies i l'efecte dels factors ambientals, el seu caràcter episòdic i la manca de marcadors biològics, la variabilitat de la simptomatologia en funció de l'edat de l'individu, la dificultat d'agrupar pacients en categories fenotípicament homogènies, la difícil obtenció del teixit d'interès -sistema nerviós central- i la dificultat d'interpretar i reproduir una simptomatologia basada en el testimoni del pacient, en animals d'experimentació. Els estudis de lligament que es presenten en aquest treball proporcionen evidències significatives de l'existència d'un nou locus comú a FHM i MA en dues famílies catalanes. La identificació d'un nou locus de migranya i els resultats de l'anàlisi mutacional realitzada en el gen CACNA1A augmenten la reconeguda heterogeneïtat genètica no al·lèlica i al·lèlica de les formes monogèniques i rares de migranya. Identificar el nou gen de migranya que hem localitzat al cromosoma 14 i estudiar la seva rellevància entre els pacients migranyosos a nivell espanyol i mundial contribuirà de ben segur a una millor comprensió dels mecanismes moleculars de la migranya i també a la identificació de possibles dianes terapèutiques en benefici dels pacients que la pateixen.

[en] Migraine is a chronic, episodic and disabling prymary headache. The World Health Organization (WHO) rated migraine among the most disabling chronic disorders. Migraine has a complex etiology involving multiple susceptibility genes and environmental factors. However, there are rare forms of migraine in which the cause is monogenic. The main goal of this work has been to study the genetic basis on the monogenic forms of migraine and more specifically, to identify new loci responsible for the migraine phenotype and new mutated alleles in genes responsibles for this genetically heterogeneous disorder. A gene responsible for migraine has been mapped in two extensive unrelated families at chr14q32. However, the identification of the causative gene rest to be identified. On the other hand, nine missense mutations have been identified in the CACNA1A gene in Spanish patients with hemiplegic migraine (HM), migraine with aura (MA), chilhood periodic syndromes (CPS) and episodic ataxia type 2 (EA2). Three of the mutations are responsible for the FHM phenotype, one of them was identified in an individual who manifested symptoms of childhood benign paroxysmal torticolis that evolved to benign paroxysmal vertigo and finally to FHM. The fourth mutation found in a patient that manifested episodes of hypothermia with accompanying symptoms, could correspond to a CPS variant. Two more changes have been detected in patients with EA2. The seventh change was detected in an affected patient of EA2 and FHM, and the eighth in a patient with EA2 and MA. The ninth mutation has been identified in two patients with MA belonging to a HM family. Functional studies of p.Ala454Thr CACNA1A protein revealed that some variants can have a not causative but modifier role. The linkage studies performed in this work provide significant evidence of the existence of a new common locus to FHM and MA. Its identification and the results of the mutational analysis carried out in CACNA1A gene increase the recognized genetic heterogeneity in monogenic forms of migraine. Identifying the new migraine gene will contribute to better understand the molecular mechanisms of migraine and the identication of new therapeutic targets.