[en] Ewing sarcoma is a paediatric neoplasia of bone and soft tissues characterized by the presence of chromosomal translocations that give rise to oncogenic fusion proteins. Most of these chimeric fusions behave as aberrant transcription factors altering genes related to cell cycle, proliferation, apoptosis or development. The main fusion is the one that fuses the amino-terminal domain of RNA-binding protein EWS with carboxi-terminal domain of an ETS transcription factor, FLI-1 in 90% of cases (t(11;22)(q24;q12)). Cellular context is very important as introduction of gene fusions in several cellular models generates very different phenotypes. Cell of origin is unknown but it could be from the neural crest or a mesenchymal stem cell.The use of RNA interference in several Ewing sarcoma cell lines has allowed us a detailed analysis of EWS-FLI1 and its targets and the discovery of new direct ones as TOPK, a quinase involved in cellular proliferation and motility. We have described LRRC48 as a new direct target of TOPK. TOPK and EWS-FLI1 repress LRRC48 expression. EWS-FLI1 inhibition reduces tumorigenic potential, decreases cellular growth in vivo, blocks cellular migration and renders cells more sensitive to both apoptosis and the action of IGF-1/IGF-1R pathway inhibitors.We have tried to know if adult human mesenchymal stem cells obtained form bone marrow were the right cellular context to give rise Ewing sarcoma. EWS-ets transfection in these cells does not generate per se the oncogenic phenotype in vitro neither the p16 knock-down; this fact proves that gene fusions are necessary in the pathogenesis of Ewing sarcoma but they need the cooperation of a second oncogenic event that it?s not p16 loss. We have also checked the genomic and proteomic expression profiles of adult human mesenchymal stem cells obtained from bone marrow of Ewing sarcoma patients and healthy donors in order to identify early events in tumorigenesis.

[es] El sarcoma de Ewing es una neoplasia pedi?trica de huesos y tejidos blandos que se caracteriza por la presencia de una translocaci?n cromos?mica que da lugar a la formaci?n de prote?nas quim?ricas. La mayor?a de estas prote?nas de fusi?n son factores transcripcionales aberrantes, cuyos genes diana est?n relacionados con el ciclo celular, la proliferaci?n, la apoptosis o el desarrollo. La fusi?n g?nica mayoritaria es la que une el extremo amino-terminal de la prote?na de uni?n a ARN, EWS con el dominio carboxi-terminal de un factor de transcripci?n de la familia ETS, FLI-1 en el 90% de los casos (translocaci?n (11;22)(q24;q12)). El contexto celular es fundamental dado que la introducci?n de las fusiones en diferentes modelos celulares genera fenotipos muy diferentes. Se desconoce la c?lula de origen aunque se cree que puede ser de la cresta neural o por contra c?lulas madre mesenquimales. El uso de la t?cnica de ARN de interferencia en l?neas celulares de sarcoma de Ewing nos ha permitido analizar la fusi?n y sus dianas identificando nuevas dianas directas como TOPK, una quinasa involucrada en la proliferaci?n y motilidad celular. A su vez hemos descrito a LRRC48 como una nueva diana directa de TOPK. TOPK y EWS-FLI1 reprimen la expresi?n de LRRC48. La inhibici?n de EWS-FLI1 reduce el potencial tumorig?nico celular, disminuye el crecimiento tumoral in vivo, impide la migraci?n celular y hace que las c?lulas sean m?s sensibles a la apoptosis y a la acci?n de inhibidores de la v?a de IGF-1/IGF-1R.Hemos tratado de determinar si las c?lulas madre humanas mesenquimales adultas obtenidas de m?dula ?sea eran el nicho celular propicio para la generaci?n del sarcoma de Ewing. La introducci?n de las fusiones EWS-ets en las mismas no ha logrado per se reproducir el fenotipo tumoral in vitro as? como tampoco la inhici?n de p16 lo que demuestra que las fusiones, si bien son imprescindibles en la patog?nesis den esta sarcoma, necesitan la colaboraci?n de un evento adicional, que no es la p?rdida de p16. As? mismo hemos comparado los perfiles de expresi?n gen?mica y prote?mica de las c?lulas madre mesenquinales adultas de m?dula ?sea de pacientes con sarcoma de Ewing y donantes sanos de cara a identificar eventos oncog?nicos tempranos.