[en] The aim of the present work is to investigate a possible relationship between the pro-form of the Neurotrophic Growth Factor (pro-NGF) and the cell death induced during pathogenesis of Alzheimer Disease (AD). We studied the physiological effect of pro-NGF isolated from human brain (hbi-pro-NGF) in different cell models that express p75NTR. We show that hbi-pro-NGF is a potent pro-apoptotic agent. Interestingly, the hbi-pro-NGF isolated from control human brain was shown to be unable to induce cell death in the used models. The specific receptor of pro-NGF was described to be p75NTR. We describe that higher amounts of its processing products - p75NTR ICD, are observed in brain tissue affected from AD. In the cellular models that we used, the induction of apoptosis was preceded by processing of p75NTR with liberation of its ICD. p75NTR processing is &#947;-Secretase dependent. The induction of pro-apoptotic effect was shown to be entirely dependent of &#947;-Secretase activity. Released p75NTR ICD is shown to be translocated to nuclei. Hbi-pro-NGF isolated from control brain is not able to induce processing of p75NTR neither translocation of its ICD. The levels of non enzymatic post-translational modifications of pro-NGF in the hippocampus and enthorinal cortex increase in AD affected brains. This can explain the greater stability and elevated physiological activity of pro-NGF isolated from human brains affected with AD. The in vitro modified pro-NGF by glyoxal and methylglyoxal shows greater resistance against the furine cleavage and consequently greater ability to induce cell death trough p75NTR. Mice intracerebroventricularly injected with this modified rh-pro-NGF present significant learning difficulties compared with controls intracerebroventricularly injected with non modified pro-NGF and even greater differences compared with modified BSA. The results that we describe suggest the possibility that highest levels of non enzymatic modifications of pro-NGF in human brain during the progress of AD could lead to neuron loss by a &#947;-Secretase dependent activation of p75NTR.

[es] El presente trabajo está centrado en la posible relación entre la form precursora del Factor de Crecimiento de Neuronas (pro-NGF) y la muerte celular inducida durante el patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Hemos estudiado el efecto fisiológico de pro-NGF aislado de cerebro humano, utilizando diversos modelos celulares expresores de p75NTR. En presencia de pro-NGF aislado de cerebro afectado por EA (hbi-pro-NGF) se observa una fuerte inducción de apoptosis. El pro-NGF aislado de cerebros humanos control no es capaz de inducir muerte celular en los modelos estudiados. P75 NTR esta descrito como receptor especifico para pro-NGF. Hemos observado niveles aumentados de su producto de procesamiento p75 ICD en tejido de cerebro afectado de EA. En los modelos celulares estudiados, la inducción de apoptosis es posterior al procesamiento de p75NTR con liberación de su dominio intracelular (ICD). La liberación de p75NTR ICD depende de &#947;-Secretasa. La actividad de &#947;-Secretasa es imprescindible para la inducción de apoptosis. El fragmento ICD liberado se transloca hacia el núcleo. Hbi-pro-NGF aislado de cerebro control no es capaz de inducir procesamiento de p75NTR, ni translocación de su ICD. Los niveles de modificaciones post-tranductionales no enzimáticos de pro-NGF en hippocampo y en cortex entorhinal, se muestran aumentados en los cerebros humanos afectados por EA. Pro-NGF modificado in vitro por glyoxal y methylglyoxal demuestra una aumentada resistencia al procesamiento por furina y por consíguente una capacidad más elevada de inducir muerte celular por p75NTR. Ratones inyectados en ventrículo cerebral con este pro-NGF modificado presentan dificultades significativas en procesos de aprendizaje comparados con los ratones inyectados con pro-NGF no modificado y con ratones inyectados con BSA modificado de misma manera. Los resultados descritos hasta ahora abren una posible vía de interpretación de los efectos de pro-NGF en cerebro humano durante desarrollo de EA pudiendo ser causantes de neurodegeneración a través de una via dependiente de &#947;-Secretasa y activación de p75NTR.