[ca] La urticària crònica espontània (UCE) és una malaltia inflamatòria cutània que es caracteritza per l'aparició de faves pruriginoses i/o angioedema sense causa aparent durant 6 setmanes o més. El picor pot arribar a ser intens, interferir en les activitats diàries i donar lloc a un impacte significatiu en la qualitat de vida dels pacients que la pateixen. L'angioedema, per la seva banda, pot arribar a canviar la fisonomia del malalt quan afecta, per exemple, als llavis o a les parpelles. A més a més, el patró d'aparició espontània i el fet que el pacient no pugui detectar una causa o motiu pel qual està patint aquests signes i símptomes produeix incertesa i angoixa. La UCE és una malaltia heterogènia amb diferents graus d'intensitat clínica, duració i resposta al tractament. Els pacients poden presentar tant brots recurrents de lesions al llarg de tota la vida, com un únic episodi d'UCE amb un número de lesions i una simptomatologia pruriginosa molt variables. Així mateix, alguns pacients responen de forma ràpida i completa a dosis estàndard d'antihistamínics i el procés sol resoldre's en pocs mesos, mentre que altres presenten una malaltia refractària a múltiples tractaments i que pot persistir durant molts anys. Malgrat aquesta gran variabilitat observada a la pràctica clínica diària, no s'han definit de forma precisa els diferents perfils fenotípics de la urticària crònica i existeix un important desconeixement dels mecanismes patogènics i moleculars implicats en aquesta gran variabilitat clínica, evolutiva i de resposta terapèutica. L'objectiu d'aquest treball de tesi és caracteritzar la urticària crònica des del punt de vista fenotípic i de genotipat. En el primer article hem estudiat la signatura genètica dels pacients amb urticària crònica espontània greu refractaris al tractament amb antihistamínics. Hem pogut observar com la pell de pacients amb UCE sense lesions urticariformes clínicament visibles expressa gens relacionats amb l'homeòstasi epidèrmica i la reparació dèrmica. En el mateix sentit, la pell lesional mostra una sobreexpressió molt important de múltiples gens relacionats amb diverses funcions biològiques com la diferenciació epidèrmica, la inflamació, la senyalització intracel·lular i la coagulació. Observem un gradient uniforme quant a la sobreexpressió o expressió disminuïda de gens des de la pell de controls sans fins a la fava, passant per la pell no lesional dels pacients amb urticària crònica. L'objectiu de la segona part d'aquest treball de tesi ha estat identificar factors pronòstics, pel que fa al curs de la malaltia i resposta a tractaments, en pacients amb urticària crònica espontània. Hem observat que els factors de mal pronòstic, quant a duració o activitat de la malaltia són: (1) la presència de múltiples episodis d'urticària crònica, (2) el debut tardà, (3) la presència d'una urticària crònica induïble (UCInd) associada i (4) la presència d'autoreactivitat sèrica. D'altra banda, els pacients amb una UCInd associada, necessiten tractament antihistamínic durant més temps i a dosis més altes que aquells que presenten una urticària crònica espontània pura. En relació amb la resposta al tractament, l'únic factor capaç de predir la refractarietat a antihistamínics és el valor de l'escala d'activitat Urticaria Activity Score dels 7 dies previs (UAS7) realitzada al moment del diagnòstic de la malaltia. Arrel d'aquestes observacions inicials hem pogut definir 5 fenotips diferents: (1) urticària crònica espontània pura, (2) urticària crònica espontània amb urticària crònica induïble associada, (3) urticària crònica espontània recurrent, (4) urticària crònica espontània de debut tardà i (5) urticària crònica espontània amb presència d'autoreactivitat sèrica.

[es] La urticaria crónica espontánea (UCE) es una enfermedad inflamatoria cutánea que se caracteriza por la aparición de habones pruriginosos y/o angioedema sin causa aparente durante 6 semanas o más. El picor puede llegar a ser intenso, interferir en las actividades diarias y dar lugar a un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes que la padecen. El angioedema, por su parte, puede llegar a cambiar el aspecto físico del enfermo cuando afecta a los labios o a los párpados. Además, el patrón de aparición espontánea y el hecho de que el paciente no pueda detectar una causa o motivo por el que está sufriendo estos signos y síntomas producen incertidumbre y angustia. La UCE es una enfermedad heterogénea con diferentes grados de intensidad clínica, duración y respuesta al tratamiento. Los pacientes pueden presentar tanto brotes recurrentes de lesiones a lo largo de toda la vida, como un único episodio de UCE con un número de lesiones y una sintomatología pruriginosa muy variables. Asimismo, algunos pacientes responden de forma rápida y completa a dosis estándar de antihistamínicos y el proceso suele resolverse en pocos meses, mientras que otros presentan una enfermedad refractaria a múltiples tratamientos y que puede persistir durante muchos años. A pesar de esta gran variabilidad observada en la práctica clínica diaria, no se han definido de forma precisa los diferentes perfiles fenotípicos de la urticaria crónica y existe un importante desconocimiento de los mecanismos patogénicos y moleculares implicados en esta gran variabilidad clínica, evolutiva y de respuesta terapéutica. El objetivo de este trabajo de tesis es caracterizar la urticaria crónica desde el punto de vista fenotípico y de genotipo. En el primer artículo hemos estudiado la genética de los pacientes con urticaria crónica espontánea grave refractarios al tratamiento con antihistamínicos. Hemos podido observar cómo la piel de pacientes con UCE sin lesiones urticariformes clínicamente visibles expresa genes relacionados con la homeostasis epidérmica y la reparación dérmica. En el mismo sentido, la piel lesional muestra una sobreexpresión muy importante de múltiples genes relacionados con diversas funciones biológicas como la diferenciación epidérmica, la inflamación, la señalización intracelular y la coagulación. Observamos un gradiente uniforme en cuanto a la sobreexpresión o expresión disminuida de genes desde la piel de controles sanos hasta el habón, pasando por la piel no lesional de los pacientes con urticaria crónica. El objetivo de la segunda parte de este trabajo de tesis ha sido identificar factores pronósticos respecto al curso de la enfermedad y la respuesta a los distintos tratamientos. Hemos observado que los factores de mal pronóstico, en cuanto a duración o actividad de la enfermedad son: (1) la presencia de múltiples episodios de urticaria crónica, (2) el debut tardío, (3) la presencia de una urticaria crónica inducible (UCInd) asociada y (4) la presencia de autoreactivitat sérica. Por otra parte, los pacientes con una UCInd asociada, necesitan tratamiento antihistamínico durante más tiempo y en dosis más altas que aquellos que presentan una urticaria crónica espontánea pura. En relación con la respuesta al tratamiento, el único factor capaz de predecir la refractariedad a antihistamínicos es el valor de la escala de actividad Urticaria Activity Score de los 7 días previos (UAS7) realizada en el momento del diagnóstico de la enfermedad. A raíz de estas observaciones iniciales hemos podido definir 5 fenotipos diferentes: (1) urticaria crónica espontánea pura, (2) urticaria crónica espontánea con urticaria crónica inducible asociada, (3) urticaria crónica espontánea recurrente, (4) urticaria crónica espontánea de debut tardío y (5) urticaria crónica espontánea con presencia de autoreactivitat sérica.