[ca] La immunoteràpia basada en el bloqueig del PD-1/PD-L1 ha aconseguit respostes antitumorals a llarg termini en pacients amb càncer metastàsic, però és important conèixer per què alguns pacients no responen o com altres inicialment responen i després progressen. Nosaltres vam estudiar els mecanismes de resistència a el bloqueig de l'PD-1 en biòpsies i línies cel·lulars de melanoma humà intervingudes per les mutacions de pèrdua de funció de l'JAK1/2 a la via de l'receptor d'l'IFN i la inactivació de l'B2M en la presentació antigènica. Amb el fi de caracteritzar el significat biològic i validar el rol d'aquestes mutacions, desenvolupem models genètics de resistència adquirits amb les mutacions de pèrdua de funció del JAK1, JAK2 i B2M per desactivació específica d'aquests genes (knockout) en línies cel·lulars de melanoma humà y líneas murinas. Les línies de melanoma amb JAK1/2 knockout es van tornar insensibles als efectes antitumorals induïts per l'interferó, mentre que les cèl·lules T específiques d'antigen ja no eren reconegudes en les línies amb B2M knockout i, per tant, eren resistents a la citotoxicitat. Totes aquestes mutacions condueixen a la resistència a la teràpia anti-PD-1 a els experiments in vivo. Basada en la comprensió mecanicista d'aquestes mutacions de resistència adquirida, dissenyem estratègies destinades a superarla. La resistència al JAK1/2 knockout poden superar-se amb l'activació de la immunitat innata i adaptativa de l'administració intratumoral de l'agonista de receptor tipus Toll 9 amb anti-PD-1, dicha resposta és mediada pels linfocits T CD8 i cèl·lules assessines naturals (NK). La resistència a la inactivació del B2M pot superar mitjançant l'activació de cèl·lules NK i cèl·lules T CD4 utilitzant el CD122, agonista preferencial de IL2, bempegaldesleukin. Per tant, les teràpies de combinació dissenyades racionalment mitjançant la comprensió mecanicista poden superar la resistència genètica a la teràpia de bloqueig del PD-1.

[en] Immunotherapy with PD-1 or PD-L1 blockade has been proved to accomplish long term anti-tumor responses in patients with metastatic cancer, but it is extremely important to understand why some patients never respond to this mode of therapy, and how some patients respond and then progress. We have been studying resistance mechanisms to PD-1 blockade in patient biopsies and human melanoma cell lines mediated by JAK1/2 loss-of-function mutations in the IFN-receptor pathway and the inactivation of B2M in the antigen presentation. To characterize the biological significance and validate the role of these mutations leading to resistance to PD-1 blockade, we developed genetic acquired resistant models of JAK1, JAK2 and B2M loss-of-function mutations by gene knockout in human melanoma cell lines and murine cell lines. Human melanoma cell lines with JAK1/2 knockout became insensitive to interferon IFN-induced antitumor effects, while B2M knockout were no longer recognized by antigen-specific T cells and hence was resistant to cytotoxicity. All of these mutations led to resistance to anti-PD-1 therapy in vivo. Based on the mechanistic understanding of these genetic acquired resistance mutations, we allowed the design of strategies aimed to overcome resistance. JAK1/2 knockout resistance could be overcome with the activation of innate and adaptive immunity by intratumoral Toll-like receptor 9 agonist administration together with anti-PD-1, mediated by natural killer (NK) and CD8 T cells. B2M knockout resistance could be overcome by NK-cell and CD4 T-cell activation using the CD122 preferential IL2 agonist bempegaldesleukin. Therefore, mechanistically designed combination therapies can overcome genetic resistance to PD-1 blockade therapy.