[ca] Els trastorns genètics de la substància blanca cerebral (Genetic White Matter Disorders; GWMDs) afecten predominantment a la producció i manteniment de la mielina del sistema nerviós central. L'abordatge diagnòstic "clàssic", basat en estudis genètics dirigits a partir de la sospita clínica, permet el diagnòstic molecular en només la meitat dels pacients. L'estudi de seqüenciació de l'exoma i del genoma complets (WES i WGS respectivament), ha demostrat un alt rendiment diagnòstic en estudis realitzats en diverses patologies de base genètica, principalment en trios (analitzant conjuntament les dades genòmiques del pacient i els seus progenitors). Aquest treball pretén establir la utilitat clínica dels estudis WES/WGS mitjançant l'anàlisi únicament de casos índex (no trio) amb GWMDs, identificar nous gens associats a aquests trastorns i descriure nous fenotips clínics. Al laboratori de Malalties Neurometabòliques de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) vam estudiar mitjançant WES/WGS pacients amb GMWDs no diagnosticats després d'un abordatge "clàssic". Els casos van ser remesos des de serveis de neurologia d'hospitals terciaris d'arreu d'Espanya des de gener de 2015 fins a desembre de 2019. Els estudis WES/WGS van ser analitzats mitjançant un algoritme computacional que prioritza les variants genètiques segons la informació clínica codificada en termes HPO (Human Phenotype Ontology) i informació de les interaccions físiques i funcionals de les proteïnes de l'organisme. Vam incloure 126 famílies i vam poder establir el diagnòstic molecular en 91 d'elles (72% dels casos). A més, vam identificar 7 gens candidats, fenotips nous i cinc famílies amb diagnòstic dual. Es va evidenciar la gran heterogeneïtat genètica d'aquest grup de trastorns (57 gens identificats entre els 91 casos diagnosticats), sent els més freqüents EIF2B5, POLR3A, RNASEH2B i PLP1. Vam identificar un nou GWMD, produït per variants bial·lèliques en el gen PI4KA i vam fer la validació funcional. Vam descriure deu pacients amb un espectre fenotípic que comprenia des d'una malaltia hipomielinitzant greu associada a alteracions estructurals del cervell (hipoplàsia del tronc de l'encèfal i del cerebel o polimicrogíria), fins a una paraparèsia espàstica pura. Alguns pacients presentaven trastorns immunològics, gastrointestinals o anomalies genitourinàries. A més, vam poder participar en la descripció del fenotip clínic associat a variants bial·lèliques en el gen PRORP, que es caracteritzava per una sordesa neurosensorial, insuficiència ovàrica primària, retard del desenvolupament i canvis de la substància blanca cerebral. També en la descripció d'un nou fenotip associat a POLR3A, amb predomini de clínica extrapiramidal i afectació estriatal, i en la caracterització fenotípica de variants en el gen HNRNPH1. Finalment, vam coordinar l'estudi de 53 pacients amb variants en heterozigosi el gen DLG4, que codifica per la proteïna postsinàptica PSD-95. El quadre clínic es caracteritzava per una discapacitat intel·lectual, un trastorn de l'espectre autista, epilèpsia i trastorns del moviment. Cal destacar que alguns d'aquests pacients presentaven anomalies de la substància blanca cerebral, en forma d'atròfia, retard de la mielinització o hiperintensitats periventriculars, i d'altres, una paraparèsia espàstica. Per tant, aquest treball mostra com els trastorns sinàptics també poden tenir una forma de presentació compatible amb l'espectre fenotípic de GWMD-paraparèsia espàstica hereditària. Aquesta tesi mostra la utilitat clínica dels estudis de WES/WGS realitzats en casos índex (no trio) amb GWMDs, i com possibiliten la identificació de nous gens candidats i nous fenotips clínics. Reforça a més la necessitat d'implantar-los en estadis inicials del procés diagnòstic, per poder oferir un assessorament genètic adequat i tractaments específics abans que l'afectació neurològica estigui ja massa avançada. Finalment, posa de manifest la importància de la col·laboració entre centres assistencials i d'investigació, i de la participació dels clínics en el procés diagnòstic basat en la NGS.

[en] Genetic White Matter Disorders (GWMDs) predominantly affect the production or maintenance of myelin in the central nervous system. The "classic" diagnostic approach, based on targeted genetic studies, allows molecular diagnosis in only half of patients. The study of Whole-Exome and Whole-Genome Sequencing (WES and WGS respectively) showed a high diagnostic performance in hereditary neurological diseases in studies performed mainly in trios (analysing together the genomic data of the patient and his parents). This work aims to establish the clinical utility of WES/WGS studies by analysing only index cases (not trio) with GWMDs, while identifying new genes associated with these disorders, and describing new clinical phenotypes. In the Neurometabolic Diseases Laboratory of the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), we ran singleton WES/WGS to study patients with undiagnosed GMWDs after a "classic" diagnostic approach. These patients were referred from neurology services of tertiary Spanish hospitals from January 2015 to December 2019. The WES/WGS studies were analysed using a computational algorithm that prioritized genetic variants according to the clinical information encoded in HPO terms (Human Phenotype Ontology) and information on the physical and functional interactions of the body's proteins. We included 126 families and were able to establish the molecular diagnosis in 91 of them (72% of cases). In addition, we identified 7 candidate genes, new phenotypes, and five families with dual diagnosis. A high genetic heterogeneity was evidenced (57 genes identified among the 91 diagnosed cases), with the most frequent being EIF2B5, POLR3A, RNASEH2B and PLP1. We identified a new GWMD, produced by biallelic variants in the PI4KA gene, and we made a functional validation. We described ten patients with a phenotypic spectrum ranging from severe hypomyelinating disease, associated with structural brain abnormalities (brainstem and cerebellum hypoplasia or polymicrogyria), to a pure spastic paraparesis. In addition, some patients had immune disorders, gastrointestinal manifestations or genitourinary abnormalities. We were also able to participate in the description of the clinical phenotype associated with biallelic variants in the PRORP gene, which was characterized by sensorineural hearing loss, primary ovarian failure, developmental delay and cerebral white matter abnormalities. We also collaborated in the description of a new phenotype associated with POLR3A, with a predominance of extrapyramidal manifestations and striatal involvement on neuroimaging, and in the phenotypic characterization of variants in the HNRNPH1 gene. Finally, we coordinated the study of 53 patients with heterozygous variants in the DLG4 gene, which encodes the PSD-95 postsynaptic protein. The clinical picture was characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, epilepsy, and movement disorders. It should be noted that some of these patients had cerebral white matter atrophy, delayed myelination or periventricular hyperintensities on MRI, while others had spastic paraparesis. Therefore, this work shows how synaptic disorders can also have a clinical presentation compatible with GWMD-hereditary spastic paraparesis spectrum. This thesis shows the clinical utility of WES/WGS studies performed in index cases (not trio) with GWMDs, and how they enable the identification of new candidate genes and new clinical phenotypes. It also reinforces the need to introduce them in the initial stages of the diagnostic process, to offer adequate genetic counselling and specific treatments before the advancement of neurological involvement. Finally, it highlights the importance of collaboration between healthcare and research centres, and the participation of clinicians in the diagnostic process based on NGS.