[ca] L'osteoporosi és una de les malalties cròniques més comunes arreu del món. Es caracteritza per debilitar els ossos, fent-los fràgils, i provocar un gran augment en el risc de fractures. Tot això provoca un gran impacte en la qualitat de vida de les persones que pateixen aquesta patologia. Les fractures relacionades amb l'osteoporosi es poden prevenir tractant la fragilitat òssia subjacent. Recentment, s'ha investigat l'esclerostina, una proteïna produïda per les cèl·lules òssies, com a potencial objectiu de fàrmacs terapèutics. S'ha demostrat que la seva inhibició millora la salut òssia, i també disminueix el risc de fractura. Després de comprovar la seva eficàcia, en la majoria de parts del món es va aprovar el romosozumab, una medicina per l'osteoporosi severa que inhibia l'esclerostina. Tot i això, després de ser aprovada, alguns estudis van relacionar-la amb l'augment de risc de miocardi i infart. En absència d'una resposta clara sobre quina és l'associació entre els nivells d'esclerostina i el risc cardiovascular, l'ús de dades genètiques pot proporcionar nous coneixements sobre quins són els efectes a llarg termini de tenir nivells baixos d'esclerostina. El mètode estadístic Mendelian randomisation (MR) es troba dins d'aquest marc: utilitza dades genètiques per avaluar quina és l'associació entre una causa i un efecte. En aquest projecte, hem realitzat una anàlisis cis-MR per estudiar quina és la relació entre nivells baixos d'esclerostina i possibles events cardiovasculars. Per fer-ho, hem utilitzat genome-wide association studies (GWAS), estudis on s'associen mutacions en el genoma amb malalties, i també hem utilitzat les dades de UK Biobank. Hem meta-analitzat tres cohorts diferents per crear el GWAS més gran de nivells d'esclero-stina, on hem inclòs 49,568 individus europeus. Després hem realitzat dos estudis que es diferencien en les fonts d'on hem extret els resultats. En el primer estudi (estudi 1), hem utilitzat GWAS publicats. En el segon estudi (estudi 2), hem utilitzat dades de pacients extretes de UK Biobank. En ambdós estudis hem estudiat quin és l'efecte de nivells baixos d'esclerostina sobre la densitat òssia i el risc de fractura, per proporcionar fiabilitat als altres resultats. Els resultats en ambdós estudis confirmen l'associació entre nivells baixos d'esclerostina amb l'augment de la densitat òssia i la reducció del 75% del risc de fractura. Tot i això, els resultats també suggereixen una associació entre els nivells baixos d'esclerostina i un increment del 50%-70% del risc de malaltia de l'artèria coronària, un increment del 30% al 80% del risc d'infart de miocardi, 50%-70% increment del risc de diabetis tipus 2, augment de la glucosa, colesterol LDL, apolipoproteina B, triglicèrids, i disminució del colesterol HDL i de la lipoproteina (a). Els resultats d'aquest projecte evidencien, a partir d'utilitzar dades genètiques, que nivells reduïts d'esclerostina milloren la salut dels ossos i redueixen el risc de fractura, però també augmenten el risc d'esdeveniments cardiovasculars i altres factors de risc.

[es] La osteoporosis es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo. Se caracteriza por debilitar los huesos, haciéndolos frágiles, y provocar un gran aumento en el riesgo de fracturas. Todo esto provoca un gran impacto en la calidad de vida de las personas que sufren esta patología. Las fracturas relacionadas con la osteoporosis pueden prevenirse tratando la fragilidad ósea subyacente. Recientemente, se ha investigado la esclerostina, una proteína producida por las células óseas, como potencial objetivo de fármacos terapéuticos. Se ha demostrado que su inhibición mejora la salud ósea y también disminuye el riesgo de fractura. Tras comprobar su eficacia, en la mayoría de partes del mundo se aprobó romosozumab, una medicina para la osteoporosis severa que inhibía la esclerostina. Sin embargo, tras su aprobación, algunos estudios la relacionaron con el aumento de riesgo de miocardio e infarto. En ausencia de una clara respuesta sobre cuál es la asociación entre los niveles de esclerostina y el riesgo cardiovascular, el uso de datos genéticos puede proporcionar nuevos conocimientos sobre cuáles son los efectos a largo plazo de tener niveles bajos de esclerostina. El método estadístico Mendelian randomisation (MR) se encuentra dentro de este marco: utiliza datos genéticos para evaluar cuál es la asociación entre una causa y un efecto. En este proyecto, hemos realizado un análisis cis-MR para estudiar cuál es la relación entre niveles bajos de esclerostina y posibles eventos cardiovasculares. Para ello, hemos utilizado genome-wide association studies (GWAS), estudios en los que se asocian mutaciones en el genoma con enfermedades, y también hemos utilizado los datos de UK Biobank. Hemos meta-analizado tres cohortes diferentes para crear el mayor GWAS de niveles de esclerostina, donde hemos incluido a 49,568 individuos europeos. Después hemos realizado dos estudios que se diferencian en las fuentes de las que hemos extraído los eventos. En el primer estudio (estudio 1), hemos utilizado GWAS publicados. En el segundo estudio (estudio 2), hemos utilizado datos de pacientes extraídas de UK Biobank. En ambos estudios hemos estudiado cuál es el efecto de bajos niveles de esclerostina sobre la densidad ósea y el riesgo de fractura, para proporcionar más fiabilidad a los resultados. Los resultados en ambos estudios confirman la asociación entre niveles bajos de esclerostina con el aumento de la densidad ósea y la reducción del 75% del riesgo de fractura. Sin embargo, los resultados también sugieren una asociación entre los niveles bajos de esclerostina y un incremento del 50%-70% del riesgo de enfermedad de la arteria coronaria, un incremento del 30% al 80% del riesgo de infarto de miocardio, 50%-70% incremento del riesgo de diabetes tipo 2, aumento de la glucosa, colesterol LDL, apolipoproteína B, triglicéridos, y disminución del colesterol HDL y de la lipoproteína (a). Los resultados de este proyecto evidencian, a partir de utilizar datos genéticos, que niveles reducidos de esclerostina mejoran la salud de los huesos y reducen el riesgo de fractura, pero también aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y otros factores de riesgo.