[en] Pan-Gyn cancers entail 1 in 5 cancer cases worldwide, breast cancer being the most commonly diagnosed and responsible for most cancer deaths in women. The high incidence and mortality of these malignancies, together with the handicaps of taxanes?first-line treatments? turn the development of alternative therapeutics into an urgency. Taxanes exhibit low water solubility that require formulations that involve side effects. These drugs are often associated with dose-limiting toxicities and with the appearance of multi-drug resistance (MDR). Here, we propose targeting tubulin with compounds directed to the colchicine site, as their smaller size offer pharmacokinetic advantages and make them less prone to MDR efflux. We have prepared 52 new Microtubule Destabilizing Sulfonamides (MDS) that mostly avoid MDR-mediated resistance and with improved aqueous solubility. The most potent compounds, N-methyl-N-(3,4,5- trimethoxyphenyl-4-methylaminobenzenesulfonamide 38, N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4- methoxy-3-aminobenzenesulfonamide 42, and N-benzyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl-4-methoxy-3- aminobenzenesulfonamide 45 show nanomolar antiproliferative potencies against ovarian, breast, and cervix carcinoma cells, similar or even better than paclitaxel. Compounds behave as tubulinbinding agents, causing an evident disruption of the microtubule network, in vitro Tubulin Polymerization Inhibition (TPI), and mitotic catastrophe followed by apoptosis. Our results suggest that these novel MDS may be promising alternatives to taxane-based chemotherapy in chemoresistant Pan-Gyn cancers.

[es] Los c?nceres ginecol?gicos suponen 1 de cada 5 casos de c?ncer en todo el mundo, siendo el c?ncer de mama el m?s diagnosticado con mayor frecuencia y responsable de la mayor?a de las muertes por c?ncer en las mujeres. La elevada incidencia y mortalidad de estas neoplasias, junto con las desventajas de los taxanos -tratamientos de primera l?nea- convierten en urgente el desarrollo de terapias alternativas. Los taxanos presentan una baja solubilidad en agua que requieren formulaciones que conllevan efectos secundarios. Estos f?rmacos suelen estar asociados a toxicidades que limitan la dosis y con la aparici?n de resistencia a m?ltiples f?rmacos (MDR). Aqu? proponemos dirigirnos a la tubulina con compuestos dirigidos al sitio de la colchicina, ya que su menor tama?o ofrece tama?o ofrecen ventajas farmacocin?ticas y los hacen menos propensos al eflujo de la MDR. Hemos preparado 52 nuevas sulfonamidas desestabilizadoras de microt?bulos (MDS) que evitan en su mayor?a la resistencia mediada por la MDR y con una solubilidad acuosa mejorada. Los compuestos m?s potentes, N-metil-N-(3,4,5- trimetoxifenil-4- metilaminobencenosulfonamida 38, N-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil-4- metoxi-3-aminobencenosulfonamida 42, y N-bencil-N-(3,4,5-trimetoxifenil-4-metoxi-3- aminobencenosulfonamida 45 muestran potencias antiproliferativas nanomolares contra las c?lulas de carcinoma de ovario, mama y de cuello de ?tero, similares o incluso mejores que el paclitaxel. Los compuestos se comportan como agentes de uni?n a la tubulina, causando una evidente disrupci?n de la red de microt?bulos, in vitro Tubulin Polymerization Inhibici?n de la polimerizaci?n de la tubulina (TPI), y cat?strofe mit?tica seguida de apoptosis. Nuestros resultados sugieren que estos nuevos SMD pueden ser alternativas prometedoras a la quimioterapia basada en taxanos en los c?nceres quimiorresistentes.