[ca] La via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometedor contra el càncer per la seva capacitat per induir selectivament apoptosi extrínseca en cèl·lules canceroses. Tot i això, les teràpies basades en TRAIL en humans han mostrat limitacions, principalment a causa de la resistència inherent o adquirida de les cèl·lules tumorals. Per abordar aquest problema, els esforços actuals se centren a descobrir les vies de senyalització intracel·lular implicades en la resistència a TRAIL, per tal d'identificar estratègies que sensibilitzin les cèl·lules canceroses a la citotoxicitat induïda per TRAIL. En aquest treball, descrivim per primera vegada un nou paper de la via oncogènica MEK5-ERK5 com a regulador de la resistència de les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per lligands de DR. Conseqüentment, mostrem preliminarment que els nivells de proteïna ERK5 es correlacionen positivament amb la resistència a TRAIL en cèl·lules de càncer d'endometri. Utilitzant cultius cel·lulars 2D i 3D i anàlisis transcriptòmiques, demostrem que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteïna necessària per a l'activació completa de la caspasa-8 en resposta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanísticament, ERK5 fosforila TP53INP2 a Ser49, Ser65 i Thr74, induint la seva ubiquitinació i degradació proteasomal, la qual cosa resulta en la resistència de les cèl·lules canceroses a TRAIL. Concordantment, la inhibició o deleció genètica d'ERK5, en estabilitzar TP53INP2, sensibilitza les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per TRAIL recombinant i TRAIL/FasL expressat per cèl·lules Natural Killer. La via MEK5-ERK5 regula la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses, i els inhibidors d'ERK5 han mostrat activitat antitumoral en models preclínics de tumors sòlids. Utilitzant organoides de xenoempelts derivats de pacients amb càncer d'endometri, proposem la inhibició d'ERK5 com una estratègia eficaç per sensibilitzar les cèl·lules canceroses a les teràpies basades en TRAIL i les cèl·lules Natural Killer.

[es] La vía apoptótica extrínseca se inicia con la unión de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL a sus receptores de muerte (DR) correspondientes, lo que conduce al ensamblaje intracelular del complejo DISC y a la activación de la caspasa-8. Entre los ligandos de DR, TRAIL es un tratamiento prometedor contra el cáncer por su capacidad para inducir selectivamente apoptosis extrínseca en células cancerosas. Sin embargo, las terapias basadas en TRAIL en humanos han mostrado limitaciones, principalmente debido a la resistencia inherente o adquirida de las células tumorales. Para abordar este problema, los esfuerzos actuales se centran en diseccionar las vías de señalización intracelular implicadas en la resistencia a TRAIL, con el fin de identificar estrategias que sensibilicen a las células cancerosas a la citotoxicidad inducida por TRAIL. En este trabajo, desvelamos por primera vez un nuevo papel de la vía oncogénica MEK5-ERK5 como regulador de la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis inducida por ligandos de DR. En consecuencia, mostramos preliminarmente que los niveles de proteína ERK5 se correlacionan positivamente con la resistencia a TRAIL en células de cáncer de endometrio. Utilizando cultivos celulares 2D y 3D y análisis transcriptómicos, demostramos que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteína necesaria para la activación completa de la caspasa-8 en respuesta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanisticamente, ERK5 fosforila TP53INP2 en Ser49, Ser65 y Thr74, induciendo su ubiquitinación y degradación proteasomal, lo que resulta en la resistencia de las células cancerosas a TRAIL. Concordantemente, la inhibición o deleción genética de ERK5, al estabilizar TP53INP2, sensibiliza a las células cancerosas a la apoptosis inducida por TRAIL recombinante y TRAIL/FasL expresado por células Natural Killer. La vía MEK5-ERK5 regula la proliferación y supervivencia de las células cancerosas, y los inhibidores de ERK5 han mostrado actividad anticancerígena en modelos preclínicos de tumores sólidos. Utilizando organoides de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de endometrio, proponemos la inhibición de ERK5 como una estrategia eficaz para sensibilizar las células cancerosas a las terapias basadas en TRAIL y a las células Natural Killer.