[en] Introduction: Manganese (Mn) is an essential element that is indispensable for correct development during the foetal stage. Arsenic (As) is toxic to humans, its inorganic form (iAs) being considered the most toxic. The main route of exposure to both compounds in the general population is through diet. Once absorbed, iAs is biotransformed into monomethylarsonic acid (MMA) and dimethylarsinic acid (DMA). Several epidemiological studies have linked prenatal exposure to these metals to adverse effects on neuropsychological development during childhood, although the current evidence is inconclusive. Moreover, most of these studies have been conducted in areas with high environmental exposure to these compounds and evidence in areas with lower levels in the environment, including food and water, is still scarce. The general aim of the present thesis is to study the relationship between prenatal exposure to Mn and As and the occurrence of adverse effects on child neuropsychological development in participants from two maternal-infant cohorts, as well as to evaluate the factors associated with these exposures. Methods: This study is part of the multicentre cohort-based INMA (Infancia y Medio Ambiente [Environment and Childhood]) project. The study population was 807, 1017 and 1179 mother– child pairs from the Gipuzkoa and Valencia cohorts (2004-2008), according to the study. During the first trimester of pregnancy, serum and urine samples were collected and analysed to determine the concentrations of Mn and total As (TAs) and its metabolites (monomethylarsonic acid [MMA], dimethylarsinic acid [DMA], inorganic As [iAs] and arsenobetaine [AB]), respectively. The children's neuropsychological development was assessed using the Bayley Scales of Infant Development (BSID) at 1 year of age and the McCarthy Scales of Children's Abilities (MSCA) at 4-5 years of age. Sociodemographic, lifestyle and dietary information was collected by questionnaires, together with other maternal biomarkers (serum ferritin and urinary zinc [Zn], among others). The As methylation efficiency was determined through metabolite percentages and using principal component analysis. Multivariate linear regression models were used to evaluate factors associated with exposure variables, as well as to assess the relationship between prenatal exposure to Mn, to As and its metabolites, and As methylation efficiency and neuropsychological test scores. Finally, the linearity of the relations and the possible effect modification related to several variables was explored. Results: The geometric mean (GM) and 95% confidence interval (95%CI) of serum Mn concentrations during the first trimester of pregnancy was 1.50 µg/L (1.48-1.53). The only dietary factor associated with these concentrations was the consumption of nuts. Working mothers had lower serum Mn concentrations. The GM (95% CI) of TAs, AB, ∑As (sum of DMA MMA and iAs), DMA, MMA and iAs concentrations in urine were 35.55 (33.10-38.19), 20.17 (18.34-22.19), 7.74 (7.41-8.09), 6.82 (6.52-7.14), 0.34 (0.32-0.36) and 0.33 (0.31-0.35) μg/g creatinine, respectively. Rice consumption was directly associated with urinary concentrations of all As metabolites except AB. Similarly, fish consumption was positively associated with concentrations of all the metabolites assessed except MMA and iAs. Other factors associated with the concentrations of certain As species were study area, maternal country of origin, parental social class and maternal body mass index (BMI). Regarding As methylation efficiency during pregnancy, the medians (95%CI) of the percentage of As metabolites were 89.7 (89.3- 90.2) for %DMA, 5.1 (4.8-5.3) for %MMA and 4.7 (4.5-5.0) for %iAs. Women born in Latin America and those with a higher BMI had better iAs methylation (indicated by higher %DMA and lower %MMA and %iAs). In this multicentre cohort study, no association was found between prenatal Mn exposure and mental development (β [95% CI] = −0.39 [−2.73, 1.95]) or with psychomotor development (β [95% CI] = −0.92 [−3.48, 1.65]) of children at one year of age. Regarding prenatal As exposure, in the present work, a negative relationship was observed between urinary MMA concentrations during the first trimester of pregnancy and scores on the general, verbal, quantitative, memory, executive function and working memory scales of the MSCA at 4-5 years of age (e.g. β [95% CI] = −1.37 [−2.33, −0.41] for the general scale). In addition, %MMA was negatively associated with the memory subscale. Finally, it was observed that children whose mothers had lower concentrations of manganese, zinc and ferritin scored lower on several MSCA scales with decreasing methylation efficiency. Conclusions: The levels of Mn, As and its metabolites analysed in our population are lower than those observed in most of the studies published to date. Certain dietary, lifestyle and environmental factors influence both the concentrations of Mn and As species and the As methylation efficiency in our population. This study shows no association between prenatal maternal Mn levels and neuropsychological development at one year after birth. However, an inverse association between MMA concentrations and the neuropsychological development of children aged 4-5 years has been observed. In addition, maternal Mn, Zn and ferritin levels modified the association between As methylation efficiency and MSCA scores.

[es] Introducción: El manganeso (Mn) es un elemento esencial, indispensable para el desarrollo durante la etapa fetal. Por su parte, el arsénico (As) es un tóxico para el ser humano, siendo su forma inorgánica (iAs) la considerada más tóxica. La principal vía de exposición a ambos compuestos en población general es a través de la dieta. Una vez es absorbido, el iAs es biotransformado en ácido monometilarsónico (MMA) y ácido dimetilarsínico (DMA). Diversos estudios epidemiológicos han relacionado la exposición prenatal a estos metales con efectos adversos en el desarrollo neuropsicológico durante la infancia, aunque la evidencia actual no es concluyente. Además, la mayoría de estos estudios se han realizado en áreas con una alta exposición ambiental a estos compuestos, por lo que la evidencia en zonas con menores niveles en el ambiente, incluyendo agua y alimentos, es todavía escasa. El objetivo general de la presente tesis es estudiar la relación entre la exposición prenatal a Mn y a As y la aparición de efectos adversos en el desarrollo neuropsicológico infantil en los participantes de dos cohortes materno-infantiles, así como evaluar los factores asociados a dichas exposiciones. Metodología: este trabajo forma parte del proyecto multicéntrico de cohortes Infancia y Medio Ambiente (INMA). La población de estudio fue de 807, 1017 y 1179 pares madre-hijo/a de las cohortes de Gipuzkoa y Valencia (2004-2008), según el estudio. Durante el primer trimestre del embarazo se recogieron muestras de suero y orina en las que se analizaron las concentraciones de Mn y As total (TAs) y sus metabolitos (MMA, DMA, As inorgánicos [iAs] y arsenobetaína [AB]), respectivamente. El desarrollo neuropsicológico de los niños y niñas se evaluó mediante las Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley (BSID) al año de edad y a través de las Escalas de Habilidades Infantiles McCarthy (MSCA) a los 4-5 años de edad. Se recogió información sociodemográfica, de estilos de vida y dietética mediante cuestionarios, así como otros biomarcadores maternos (ferritina sérica y zinc (Zn) urinario, entre otros). La eficiencia de metilación del As se determinó a través de los porcentajes de los metabolitos y utilizando el análisis de componentes principales. Se utilizaron modelos de regresión lineal multivariante para evaluar los factores asociados a las variables de exposición, así como para evaluar la relación entre la exposición prenatal a Mn, a As y sus metabolitos, así como la eficiencia en la metilación del As y las puntuaciones en las pruebas neuropsicológicas. Finalmente se examinó la linealidad de las relaciones y se exploró la posible modificación del efecto relacionada con diversas variables. Resultados: la media geométrica (MG) e intervalo de confianza del 95% (IC95%) de las concentraciones de Mn en suero durante el primer trimestre del embarazo fue de 1,50 µg/L (1,48-1,53). El único factor dietético asociado (relación directa) a estas concentraciones fue el consumo de frutos secos. Las madres trabajadoras presentaron menores concentraciones de Mn en suero. Por su parte, la MG (IC95%) de las concentraciones de TAs, AB, ∑As (suma de DMA, MMA e iAs), DMA, MMA e iAs en orina fue de 35,55 (33,10-38,19), 20,17 (18,34-22,19), 7,74 (7,41-8,09), 6,82 (6,52-7,14), 0,34 (0,32-0,36) y 0,33 (0,31-0,35) μg/g creatinina, respectivamente. El consumo de arroz se asoció de forma directa con las concentraciones urinarias de todos los metabolitos de As, excepto con la AB. De la misma manera, el consumo de pescado se asoció positivamente con las concentraciones de todos los metabolitos evaluados excepto con el MMA y el iAs. Otros factores asociados con las concentraciones de ciertas especies de As fueron el área de estudio, el país de origen de la madre, la clase social parental y el índice de masa corporal materno (IMC). Respecto a la eficiencia en la metilación del As durante el embarazo, las medianas (IC del 95%) del porcentaje de metabolitos de As fueron 89,7 (89,3-90,2) para %DMA, 5,1 (4,8-5,3) para %MMA y 4,7 (4,5-5,0) para %iAs. Las mujeres nacidas en Latinoamérica y aquellas con un mayor IMC presentaron una mejor metilación del iAs (indicado por mayor %DMA y menor %MMA y %iAs). En este estudio de cohortes multicéntrico no se encontró asociación entre la exposición prenatal a Mn y el desarrollo mental (β [IC95%] = −0,39 [−2,73 a 1,95]), ni con el desarrollo psicomotor (β [IC95%] = −0.92 [−3,48 a 1,65]) de los niños y niñas al año de edad. Respecto a la exposición prenatal a As, en el presente trabajo se observó una relación negativa entre las concentraciones urinarias de MMA durante el primer trimestre del embarazo y las puntuaciones de las escalas general, verbal, cuantitativa, de memoria, de función ejecutiva y de memoria de trabajo del MSCA a los 4-5 años de edad (por ejemplo, β [IC95%] = −1,37 [−2,33 a −0,41] para la escala general). Además, el %MMA se asoció de manera negativa con la subescala de memoria. Finalmente, se observó que los niños y niñas cuyas madres presentaron concentraciones más bajas de Mn, Zn y ferritina obtuvieron puntuaciones más bajas en varias escalas de MSCA con una eficiencia de metilación decreciente. Conclusiones: Los niveles de Mn, As y sus metabolitos analizados en nuestra población son más bajos que los observados en la mayoría de los estudios publicados. Ciertos factores dietéticos, de estilo de vida y ambientales influyen tanto en las concentraciones de Mn y de especies de As, así como en la eficiencia de metilación del As en nuestra población. Este estudio no muestra asociación entre los niveles maternos prenatales de Mn y el desarrollo neuropsicológico al año del nacimiento. No obstante, sí se ha observado una asociación inversa entre las concentraciones de MMA y el desarrollo neuropsicológico de los niños y niñas a los 4-5 años de edad. Además, los niveles maternos de Mn, Zn y ferritina modificaron la asociación entre la eficiencia de metilación del As y las puntuaciones de MSCA.