[ca] Les cèl·lules presentadores d'antigen de llinatge mieloide tenen la capacitat de respondre a una infecció d'una manera ràpida i eficient coordinant respostes immunitàries innates i adaptatives. Malgrat això, en el cas de la infecció pel virus de la immunodeficiència humana de tipus 1 (VIH-1), aquestes cèl·lules poden contribuir a la patogènesi viral a través de la captura i la transmissió de partícules virals a les cèl·lules diana, un procés conegut com trans-infecció. Aquest mecanisme depèn de Siglec-1 (CD169), un receptor de membrana de les cèl·lules mieloides que reconeix gangliòsids sialilats presents a la membrana del virus. Per tal d'analitzar in vivo la contribució de la trans-infecció en la patogènesi del VIH-1, vam buscar individus SIGLEC1-deficients i vam identificar 85 individus heterozigots i 2 homozigots per una variant de pèrdua de funció que aboleix l'expressió de Siglec-1. De manera rellevant, les cèl·lules d'aquests individus mancaven de l'activitat de Siglec-1 en relació a la captura i la transmissió del VIH-1. Malgrat aquest fenotip, no vam observar diferències prominents pel què fa a la susceptibilitat a la infecció per VIH-1 ni a la progressió cap a la síndrome d'immunodeficiència adquirida (SIDA) en els individus portadors d'aquesta variant de SIGLEC1. Malgrat tot, l'anàlisi de l'efecte del truncament de Siglec-1 en la progressió a SIDA no va ser concloent degut a la mida limitada de la cohort, la manca d'una història clínica complerta amb informació sobre la data de seroconversió, la restricció d'estudiar només períodes sense tractament i la co-infecció amb patògens addicionals que podrien influenciar el fenotip observat en la direcció oposada al que s'esperava. De fet, aquesta darrera limitació ens va portar a investigar l'efecte de la variant SIGLEC1-deficient en les co-infeccions associades al VIH-1 i vam trobar una associació significativa entre aquesta variant i la disseminació extrapulmonar de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en dues cohorts clíniques que inclouen 6,256 individus. Quan vam analitzar l'absència de Siglec-1 en un model murí, els ratolins knockout per Siglec-1 van presentar una propagació local de bacteris al pulmó i malgrat tenir una càrrega bacil·lar similar, van desenvolupar lesions més extenses en comparació amb els ratolins salvatges. A més a més, vam demostrar que Siglec-1 és necessari per tal d'induir la presentació d'antígens a través de la captura de vesícules extracel·lulars. Proposem un model on l'absència de Siglec-1 endarrereix l'inici d'una immunitat que protegeix enfront el micobacteri limitant l'intercanvi d'antígens mitjançant vesícules extracel·lulars, permetent així una propagació local del micobacteri que incrementa el risc d'una disseminació extrapulmonar. En resum, al llarg d'aquesta tesi hem explorat el concepte d'antagonisme pleiotròpic en individus co-infectats portadors de la variant SIGLEC1-deficient, on l'alteració del control immunitari del micobacteri en absència de Siglec-1 podria influenciar el curs clínic dels individus infectats pel VIH-1, emmascarant així els beneficis esperats d'aquesta variant en retardar la progressió a SIDA.

[en] Antigen presenting cells of the myeloid lineage have the ability to respond rapidly and effectively to infection by coordinating innate and adaptive immune responses. However, in the case of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection, these cells might contribute to viral pathogenesis through the capture and transmission of infectious viral particles to target cells, a process known as trans-infection. This mechanism depends on Siglec-1 (CD169), a myeloid-cell surface receptor that recognizes sialylated gangliosides present on the viral membrane. To dissect the contribution of trans-infection in HIV-1 pathogenesis in vivo, we searched for SIGLEC1 null individuals and identified 85 heterozygous and 2 homozygous people with a loss-of-function variant that abrogates Siglec-1 expression. Importantly, cells from these individuals were defective for Siglec-1 activity in HIV-1 capture and transmission. Despite this phenotype, we did not observe prominent differences on HIV-1 susceptibility nor progression to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in individuals harboring the SIGLEC1 null variant. Nonetheless, analysis of the effect of Siglec-1 truncation on progression to AIDS was not conclusive due to the limited cohort size, the lack of complete clinical records such as the seroconversion date, the restriction to study only off-therapy periods, and the co-infection with additional pathogens that might influence the observed phenotype in the opposite direction from what was expected. As a matter of fact, the latest limitation prompted us to investigate the effect of the SIGLEC1 null variant in HIV-1 co-infections and we found a significant association between this variant and extrapulmonary dissemination of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) in two clinical cohorts comprising 6,256 individuals. When we analyzed the absence of Siglec-1 in a murine model, local spread of bacteria within the lung was apparent in Mtb-infected Siglec-1 knockout mice which, despite having similar bacterial load, developed more extensive lesions compared to wild type mice. Moreover, we demonstrated that Siglec-1 is necessary to induce antigen presentation through extracellular vesicle uptake. We postulate that lack of Siglec-1 delays the onset of protective immunity against Mtb by limiting antigen exchange via extracellular vesicles, allowing for an early local spread of mycobacteria that increases the risk for extrapulmonary dissemination. Overall, through this thesis we have explored the concept of antagonistic pleiotropy in co-infected individuals harboring the SIGLEC1 null variant, where the impaired immune control of Mtb in the absence of Siglec-1 could influence the clinical course of HIV-1 infected individuals, thus masking the expected benefits of this variant on delaying AIDS progression.