[en] Osteoartritis (DA) is the most common rheumatic disease related to ageing and is characterized by the degeneration of articular cartilage together witb the rest of joint structures. Since DA is an age-related disease, its prevalence and burden are expected to increase substantially in the near future due to demographic changes and ageing population. DA is the leading cause ofwork incapacitation and one ofthe most common reasons for visiting primary care physicians. The economic cost of DA is also particularly high, resulting in a decreased quality oflife, hospitalizations and loss ofproductivity. DA is a multifactorial disease in which both enviromental and genetic factors interact. In recent years a growing body of evidence suggests the implication of the mitochondria in the pathogenesis of DA, even though the glycolitic nature of articular chondrocytes. In addition to the energetic contribution, mitocondria is the main source of reactive oxygen species which lead to cause sigRificant oxidative damage to the cell, and one of the major celular pathways of apoptosis in DA chondrocytes, among other cellular functions. Mitochondria also have their own DNA and, as the result of an adaptative process to the new climatic and environmental conditions suffered throughout the different migrations humans from their African origin, it acquired a series of stable mutations that allow nowadays the characterization of human populations according to their geographical origino So, a particular set of single nucleotide polymorphisms defines each of the mtDNA haplogroups, and these haplogroups represent populations of different ancestral origins. As a result of their enviromental adaptation, each haplogroup shows different mechanisms and metabolic functions. Recent studies provided evidence that mtDNA haplogroups inlluence the penetrance and c1inical severity of modern diseases, including DA. The aim ofthis thesis is to reply the results obtained by Rego-Pérez et al. on the inlluence of the mitochondrial haplogroups in the prevalence of DA in different world cohorts, as well as to evaluate the participation of the haplogrupos in the progression ofthe disease. In the first chapter of this thesis we analyze the frecuency distribution of the mtDNA haplogroups in two DA cohorts of populations from different geograpbic locations. The results obtained showed a differential association among the frequencies of the haplogroups of both cohorts with DA. The haplogroup J appeared underrepresented in DA patients from 5pain when compared with the healthy controls whereas the haplogroup T showed a decreased risk of DA in the UK cohort. In the second work of this thesis we analyzed the inlluence of the mtDNA haplogroups on the radiographic progression of DA. We evaluated the radiographic progression in a well-characterized follow-up cohort of 5panish patients, from Hospital Universitario de A Coruña, defining DA progression as any radiographic worsening of the KL score in a follow up period of not less than 36 months between radiographs. The results showed that patients belonging to cluster TJ had a slower DA progression and patients with mtDNA haplogroup H were more apt to require joint replacement surgery than non-H carriers. In the third work we evaluated the occurrence of the mtDNA haplogroups in the progression of knee DA using the longitudinal data obtained from radiographs and magentic resonance images of knee DA patients belonging to the progression subcohort of the Dsteoarthritis Initiative. In this study the progression criteria was defined as an increase of at least one KL grade in either knee; additionally, we also analyzed the progression ofjoint space narrowing, osteophytes and subchondral sclerosis in the medial compartment where the progression criteria was an increase of at least one DARSI atlas grade in either knee. We also analyzed the cartilage integrity by measuring cartilage thickness and volume through magnetic resonance images from knee DA patients. The results revealed that patients carrying mtDNA haplogroup T show a lower cumulative probability of radiographic progression as well as a significant reduced loss of knee cartilage thickness and volume over tiem in the medial compartment of the knee. Finally, the fourth study aims to assess a mitochondrion-related phenotype in DA patients. We analyzed the serum levels of DA-related biomarlers between DA patients and healthy controls in carriers of haplogroups H and ¡. The results showed two different mitochondrion-related DA phenotypes clearly defined, thereby, patients that carry haplogroup H showed higher levels of catabolic markers of DA than DA patients carrying the mtDNA haplogroup ¡. Briefly, the results of the 4 works that form part of this thesis show the influence of the mitochondrial haplogroups in the DA disease. The different association found among cohorts could reflect the adaptation of the mtDNA haplogroups to different climatic patterns.

[gl] A artrose é a enfermidade reumatolóxica máis común e caracterízase por unha dexeneración da cartilaxe articular xunto co resto de estruturas que forman parte da articulación. A súa prevalencia é elevada e esperase que se incremente notablemente nas próximas décadas debido o envellecemento da poboación. É a principal causa de incapacidade laboral e unha das principais razóns de consulta na medicina xeral. A artrose leva consigo uns elevados custos económicos tanto dende o punto de vista laboral como médico e de calidade de vida. É unha enfermidade complexa e multifactorial na que interactuan tanto factores ambientais como xenéticos. Nos últimos anos púxose de manifesto a implicación da mitocondria na artrose a través de diferentes estudos. A pesar de que o metabolismo enerxético do condrocito é fundamentalmente glucolítico, a mitocondria ten un papel relevante na amose non só pola achega enerxética que fai a través do proceso de fosforilación oxidativa na produción de ATP, senón que ademais a mitocondria constitúe a principal fonte de xeración de especies reactivas de oslxeno, ademais de regular os mecanismos de apoptose no condrocito, único tipo celular presente na cartilaxe, entre outras funcións celulares. A mitocondria posúe ademais o seu propio material xenético que, debido á adaptación ás condicións climáticas e ambientais sufridas ao longo das diferentes migracións da especie humana dende a súa orixe africana, adquiriu unha serie de mutación s estables que permitiron caracterizar as poboacións humanas segundo a súa orixe xeográfica. Os diferentes conxuntos de polimorfismos característicos de cada unha de stas poboaci6ns de ron lugar aos haplogrupos mitocondriais. Debido á súa orixe adaptativa ás condicións ambientais, cada haplogrupo presenta uns mecanismos e funcións metabólicas diferentes. Estas diferenzas relacionáronse coa predisposición a padecer diferentes enfermidades, entre as que se en contra a artrose. O obxectivo desta tese é replicar os resultados obtidos por Rego-Pérez et al. sobre a influencia dos haplogrupos mitocondriais na prevalencia da artrose en diferentes cohortes mundiais, así como avaliar a participación dos haplogrupos na progresión da enfermidade. O primeiro traballo desta tese analiza a implicación dos haplogrupos na artrose comparando as porcentaxes de prevalencia nunha cohorte do norte de España cos dunha cohorte do Reino Unido. Os resultados obtidos mostraron que existía unha asociación diferencial entre as frecuencias dos haplogrupos de ambas as dúas cohortes coa artrose. De maneira que, na cohorte española é o haplogrupo laque actúa como factor protector fronte á artrose, mentres que na cohorte británica é o haplogrupo T o que mostra unha asociación estatísticamente significativa como factor protector de artrose. No segundo trabaIlo desta tese analizouse a relación dos haplogrupos coa progresión en artrose. Para iso utilizáronse os datos clínicos e radiográficos dunha cohorte de pacientes do hospital Universitario da Coruña avaliando a progresión radiográfica a través do incremento no grao KL durante un período de seguimento de polo menos 36 meses. Os resultados obtidos puxeron de manifesto a influencia dos haplogrupos sobre a progresión en artrose, senda os pacientes pertencentes ao c1úster TI os que presentaban unha progreslOn máis lenta da patoloJÓa, mentres que os portadores do haplogrupo H amos aro n unha maior predisposición a alcanzar a prótese articular. O terceiro traballo desta tese consistiu en replicar os resultados obtidos no segundo traballo nunha ampla e ben caracterizada cohorte norteamericana de pacientes artrósicos de xeonllo pertencentes á Osteoarthritis lnitiative. Neste estudo analizouse a influencia dos haplogrupos na progresión da enfermidade a través das magnitudes (grao KL, presenza de osteofitos, esclerose subcondral e a redución de espazo articular) obtidas das imaxes radiográficas dos xeonllos dos pacientes incluidos no estudo. Asimesmo tamén se estudou a degradación estrutural da articulación mediante as medidas do grosor e o volume de cartilaxe nas diferentes zonas que compoñen o xeonllo, obtidas a partires de imaxes de resonancia magnética. Os resultados mostraron que o haplogrupo T era o que presentaba unha progresión radiográfica máis lenta que o resto de haplogrupos así como unha menor perda de grosor e volume de cartilaxe no tempo en diferentes zonas do compartimento medial do xeonllo. Para finalizar realizo use tamén un estudo sobre a capacidad e dos haplogrupos para distinguir entre diferentes fenotipos de pacientes artrósicos analizando os niveis en soro dalgúns dos principais marcadores moleculares de artrose. Os resultados obtidos permitiron distinguir claramente dous fenotipos de artrose, deste modo, os pacientes con maiores niveis sérico s de marcadores catabólicos foron os pacientes portadores do haplogrupo H fronte aos pacientes portadores do haplogrupo j. Os resultados deste traballo mostraron que os haplogrupos mitocondriais son posibles biomarcadores complementarios de artrose con aplicación na práctica clínica. En resumo, os resultados dos 4 traballos que forman parte desta tese poñen de manifesto a influencia dos haplogrupos mitocondriais na patoloxía artrósica. As diferentes asociacións atopadas entre as distintas poboacións analizadas poderían estar a reflexar a adaptación dos haplogrupos aos diferentes patróns climáticos.