[ca] El càncer d'endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent a la nostra població. La majoria de pacients són diagnosticades en estadis inicials i tenen pronòstics favorables. Tot i així, un percentatge de pacients situat entre un 10% i un 20%, poden presentar recidives o diagnosticar-se en fases més avançades de la neoplàsia, per tant, la investigació en aquesta patologia ha centrar-se en desenvolupar noves estratègies per precisar el pronòstic i millorar les opcions terapèutiques. Les catecolamines, que intervenen com a neurotransmissors en resposta a l'estrès físic o emocional, s'han perfilat com un dels principals mediadors de la relació entre l'estrès crònic i la progressió del càncer. El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació amb mostres de pacients, amb models in vivo i amb línies cel·lulars de càncer d'endometri per tal de caracteritzar el paper dels receptors catecolaminèrgics en la progressió d'aquest tipus tumoral. L'anàlisi dels nivells d'expressió a nivell de ARNm per als diferents subtipus de receptors catecolaminèrgics, associat a la revisió de resultats de la literatura, ha permès escollir ADRβ2, DRD1 i DRD2 com a principals dianes a ser avaluades mitjançant la tècnica immunohistoquímica. Les nostres dades suggereixen que el receptor adrenèrgic ADRβ2 no determina el pronòstic de les pacients avaluades, a diferència del que s'ha descrit en altres neoplàsies. Per la seva banda DRD1 presenta una expressió reduïda al tumor respecte al teixit endometrial sa. L'anàlisi de l'associació del receptor amb les variables clinico-patològiques suggereix que la seva expressió podria tenir una relació inversa en referència a la mida del tumor i a l'estadi tumoral. Finalment, l'anàlisi de DRD2 s'associa significativament al tipus histològic de càncer d'endometri no endometrioide, a tumors d'alt grau histològic i també a una pitjor supervivència lliure de malaltia i global en la cohort de pacients estudiada. A més, hem establert dos models xenògrafs derivats de mostres de pacient implantats a nivell ortotòpic en ratolí. Aquests models presenten una major rellevància traslacional i clínica. El model generat a partir del tumor END 17 presenta una progressió més ràpida i un pes mitjà tumoral final superior al model END 19, alhora que una supervivència menor; definint-se per tant com un potencial model de CE agressiu. A més, s'ha confirmat en tots dos models la conservació de les característiques del tumor original a partir del perfil immunohistoquímic i del patró d'expressió dels receptors catecolaminèrgics al tumor generat. D'altra banda, l'experimentació in vitro ens ha permès avaluar l'efecte de la neuromodulació de les vies de senyalització adrenèrgica i dopaminèrgica en línies cel·lulars representatives de CE i la seva potencial utilització en teràpia antitumoral. La combinació de l'agonisme de DRD1 i de l'antagonisme de DRD2 ha induït una reducció significativament superior en la capacitat de proliferació cel·lular de la línia AN3CA, comparat amb el seu tractament en monoteràpia, representant una nova estratègia terapèutica. La informació obtinguda en aquest projecte aporta a la comunitat científica nou coneixement sobre el paper dels receptors catecolaminèrgics en càncer d'endometri. La seva aplicació a nivell pronòstic i/o terapèutic podria contribuir a millorar el maneig clínic de les pacients que el pateixen. A partir d'aquest punt, es poden definir dues vies d'actuació. En primer lloc, prosseguir l'experimentació per caracteritzar més detalladament, la contribució nerviosa al microentorn tumoral i els mecanismes implicats en aquesta contribució. En segon lloc, avaluar l'efectivitat terapèutica de la combinació d'agonistes i antagonistes a nivell preclínic, i valorar el reposicionament d'alguns fàrmacs ja aprovats i que podrien tenir noves aplicacions a nivell oncològic.

[en] Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in our population. Most patients are diagnosed in early stages and have favorable prognoses. However, somewhere between 10% and 20% of those patients may present recurrences or be diagnosed in more advanced stages. Therefore, researchers must make a concerted effort to develop new strategies to optimize the prognosis and offer new therapeutic options for this pathology. Catecholamines, which act as neurotransmitters in response to physical or emotional stress, have emerged as one of the main mediators of the relationship between chronic stress and cancer progression. There are data suggesting that tumor cells use neurotransmitters and their neuroreceptors to activate the mechanisms of tumor growth and metastasis via nerve fibers that are part of the so-called tumor microenvironment. The project proposed in this doctoral thesis arises from research based on patient samples, in vivo models and established cell lines of endometrial cancer to characterize the role of catecholaminergic receptors in the progression of this tumor. The analysis of the mRNA expression levels for the different subtypes of catecholaminergic receptors along with the results seen in a review of the literature, has made it possible to choose ADRβ2, DRD1 and DRD2 as the main targets to be evaluated by means of the immunohistochemical technique. Our data suggest that ADRβ2 does not determine the prognosis of the patients evaluated, unlike what has been described in other tumor types. On the other hand, DRD1 has a reduced expression in the tumor tissue compared to healthy endometrial tissue. The analysis of the association of the receptor with clinicopathological variables suggests that its expression may have an inverse relationship with tumor size and stage. Finally, DRD2 expression analysis is significantly associated with non-endometrioid endometrial cancer, high grade FIGO classification tumors and worse disease-free and overall survival in the cohort of patients studied. In addition, we have established two patient-derived xenograft models from patient samples implanted orthotopically in mice. These models have greater translational and clinical relevance. Initially, its viability as well as its capacity for tumor implantation and dissemination have been verified. The model generated from the END 17 tumor shows a more rapid progression and a greater tumor weight as well as shorter survival than the END 19 model, thereby defining itself as a potential model of aggressive endometrial cancer. In addition, the conservation of the characteristics of the original tumor has been confirmed in both models based on the immunohistochemical profile and the expression pattern of the catecholaminergic receptors in the generated tumor. In the end, in vitro experimentation has made it possible to evaluate the effect of neuromodulation of adrenergic and dopaminergic signaling pathways in cell lines representative of EC and its potential use in antitumor therapy. The combination of DRD1 agonism and DRD2 antagonism induce a significantly greater reduction in the cell proliferation capacity of the AN3CA cell line, compared to its monotherapy treatment, representing a new therapeutic strategy. The information obtained from this project provides new knowledge to the scientific community on the role of catecholaminergic receptors play in endometrial cancer. Its application as a prognostic and/or therapeutic tools may well contribute to improving the clinical management of affected patients. From this point, two courses of action can be defined. First, continued experimentation to further characterize the nervous contribution to the tumor microenvironment and the mechanisms involved in endometrial cancer is called for. Second, there is a need to evaluate the therapeutic effectiveness of the combination of agonists and antagonists at a preclinical level and to assess the repositioning of some drugs already approved that might have new applications for oncological treatment.