[ca] L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia inflamatòria desmielinitzant del sistema nerviós central. En el seu desenvolupament hi intervenen factors genètics i mediambientals, destacant la influència d'infeccions per herpesvirus. El virus Epstein Barr (VEB) s'ha associat a un major risc de desenvolupar la malaltia, malgrat tot, el citomegalovirus (HCMV) podria conferir una menor susceptibilitat al desenvolupament de l'EM. A la immunopatologia de l'EM, intervenen tant els limfòcits T com B així com el sistema immune innat, i dins d'aquest, les cèl·lules "natural killer" (NK). EL HCMV és un dels factors que més influeixen a l'hora de modificar el sistema immune, incrementant la població de cèl·lules T de memòria específiques pel virus i produint una expansió en alguns subjectes de cèl·lules NK adaptatives, que expressen el receptor activador NKG2C(+) que s'ha associat a un menor risc de progressió de la malaltia. S'han descrit altres canvis adaptatius associats a la infecció crònica pel HCMV, com el silenciament epigenètic del factor de transcripció PLZF ("promyelocytic leukemia zinc finger ") i la pèrdua de la cadena gamma en el complex de senyalització del receptor Fc CD16 (FcRγ) que s'ha associat a una major activitat NK mitjançan citotoxicitat cel·lular depenent d'anticòs (ADCC: "Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity"). L'objectiu del present treball fou avaluar els canvis induïts pel HCMV en el compartiment NK, tant en el seu immunofenotip com en la seva funció, estudiant les implicacions de la resposta adaptativa NK en la clínica dels pacients amb EM, tenint en compte la seroprevalença del HCMV, així com el seu possible impacte sobre el control d'altres infeccions virals que podrien estar implicades en la malaltia, com la del VEB. En el nostre estudi, observem una menor seroprevalença del HCMV en fases inicials de la malaltia, així com una correlació negativa en subjectes HCMV(+) entre el temps d'evolució de la malaltia i la resposta humoral determinada pels títols d'anti-EBNA-1, això podria indicar un major control de la infecció per VEB en aquells casos amb infecció crònica per HCMV. Així mateix, els individus HCMV(+), mostraren una major proporció de cèl·lules T diferenciades terminals, implicant que la presència de cèl·lules T menys diferenciades en pacients HCMV(-) podria donar lloc a una major susceptibilitat a desenvolupar processos inflamatoris. Posteriorment, es va analitzar la influència del HCMV en el compartiment NK, trobant que la infecció per HCMV s'associava a un immunofenotip adaptatiu tant en controls sans com en pacients amb EM, però amb diferències en la distribució en pacients, influenciades per la forma clínica de la malaltia i el tractament amb interferó-beta. Així mateix, l'expressió de NKG2C(+) associada a la infecció crònica per HCMV es va associar a una menor discapacitat ja des de fases inicials de la malaltia, donant suport a la hipòtesi del HCVM com a possible factor protector. Addicionalment s'observa una major pèrdua de PLZF en pacients amb EM HCMV(-) respecte als controls, suggerint que altres factors independents al HCMV podrien induir el desenvolupament de marcadors adaptatius en les cèl·lules NK en el context de l'EM. Finalment, el nostre estudi va avaluar la influència de l'immunofenotip NK en la funció d'aquests limfòcits en pacients amb EM, trobant que l'ADCC de les cèl·lules NK contra limfòcits B infectats per VEB pot diferir en l'EM en relació amb la seva forma clínica, sent menor en pacients amb formes primàries progressives, i que al contrari que en subjectes sans, un immunofenotip adaptatiu en l'EM no s'associa a una major ADCC, donant suport a la hipòtesi d'una menor resposta NK adaptativa en pacients amb EM.

[en] Multiple Sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Both genetic and environmental factors are involved in the development of MS, with a remarkable influence of herpesvirus infections. Epstein-Barr Virus (EBV) is associated with an increased risk of MS. By contrast, human cytomegalovirus was recently related to lower MS susceptibility. T cells and, recently B lymphocytes, are involved in MS immunopathogenesis. In addition, the innate immune system, and in particular, natural killer (NK) cells, have also been implicated in the disease. In this regard, HCMV exerts a profound impact on the immune system, increasing HCMV specific memory T cells, and promoting a persistent reconfiguration of the NK cell compartment characterized by an expansion of NKG2C(+) NK cells, which have been associated with lower disability risk in MS patients. Additional associated-adaptive NK cell markers include the epigenetic silencing of the promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF) transcription factor, and the loss of the gamma chain adaptor coupled to CD16 (FcRγ), which has been related to higher antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) by NK cells. The aim of the present work was to evaluate HCMV-induced changes on the NK cell compartment in MS. We evaluated the NK cell adaptive immunophenotype as well as the function of these lymphocytes, assessing the implications of the adaptive NK cell response in the clinical course of MS patients, as well as the impact of HCMV chronic infection on humoral responses to other herpesvirus infections (i.e., EBV) involved in the disease. We observed a low HCMV seroprevalence in early MS patients that was independent of age. Moreover, HCMV(+) early MS patients had an inverse correlation between MS duration and the humoral response to EBV determined by anti-EBNA-1 IgG index, which might suggest a higher immune control of EBV infection in HCMV(+) cases by mechanisms of heterologous immunity between both viruses. In addition, HCMV(+) MS patients had a higher proportion of differentiated terminal T cells as compared to HCMV(-) cases independently of other clinical characteristics, suggesting that the differentiation of the T cell compartment might be involved in the putative protective role of HCMV in MS. Evaluating the HCMV influence on the NK cell compartment, we found that chronic HCMV infection was associated to an adaptive NK cell immunophenotype, that was characterized by higher expression of NKG2C, and lower of FcRγ and PLZF in NK cells, both in healthy controls and MS patients. However, adaptive NK cell markers in patients were influenced by MS clinical form and treatment with interferon beta. Moreover, a higher NKG2C(+) expression in NK cells was related to lower MS disability in early MS patients, supporting the hypothesis that HCMV may reduce MS risk. Additionally, we observed a higher PLZF loss in HCMV(-) MS patients as compared to controls, suggesting that other factors independent to HCMV infection could induce the expression of the adaptive NK cell markers in the context of MS. Finally, we evaluated the influence of the adaptive NK cell immunophenotype on the function of these lymphocytes in MS. We found that antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) responses by NK cells against EBV(+) lymphoblastoid cell lines may differ in relation to MS clinical form, perceiving a lower ADCC function in primary progressive MS patients. Furthermore, in contrast to healthy controls, an adaptive immunophenotype was not associated to higher ADCC in MS. Overall, our results provides further insights on the putative protective role of HCMV in MS, suggesting that an adaptive NK cell response induced by chronic HCMV infection may be deficient in MS patients.