[en] This thesis describes the application of Quality by Design for the development and qualification of the freeze-drying process of two drug products, named IFDA and IFDB, developed in Laboratorios Reig Jofre. IDFA is composed by an Active Principle Ingredient (API), and it is presented in two different strengths, while IDFB is more complex since, in addition to the API, it contains an excipient. The freeze-drying process is used to transform solutions of active ingredients in more stable solid products. It is a time-consuming and expensive process; hence a successful development and optimization is a priority in the pharmaceutical industry. This process is divided in three stages: freezing, primary drying or sublimation and secondary drying or desorption. The freeze-drying process optimization was focused on the primary drying, since it is usually the longest stage and it is generally related with the highest impact to product quality. First, characterization studies of both formulations were performed to define their thermal fingerprint using a variety of analytical techniques, such as differential scanning calorimetry, freeze-drying microscopy or X-ray powder diffraction. Then, the influence of primary drying shelf temperature and chamber pressure on product quality attributes and process efficiency was studied through a Doehlert design, and the design space was established at lab-scale. The process operational conditions for production manufacturing were selected focusing on process time reduction while preserving the quality of the product. Afterwards, the process was scale-up and qualified at industrial scale, and it was confirmed that all batches complied with product quality specifications after 12 month of ICH stability studies. During freeze-drying qualification, extensive sampling was needed to guarantee the homogeneity of the drying process. This large number of samples cannot be effectively analysed by the conventional Karl Fischer method. Consequently, a non-destructive and fast near infrared spectroscopy (NIRS) method was developed and validated for residual moisture content determination in the two strengths of IFDA drug product. The feasibility of using near infrared spectroscopy for the intended purpose was assessed using risk analysis tools and risk mitigation studies. A single model useful for two strengths of the injectable freeze-dried product was built up, with the final aim of obtaining the most simple and robust model with an acceptable predictive ability. During method validation, special attention was placed in the estimation of the limit of detection and a calculation approach was proposed. Finally, this NIRS model was applied to perform a moisture mapping of two industrial freeze-dryers, and to evaluate the potential application of the NIRS method to analyse samples subjected to different storage conditions.

[es] Esta tesis describe la aplicación de la aproximación de Calidad por Diseño para el desarrollo y cualificación del proceso de liofilización de dos productos farmacéuticos, denominados IFDA e IFDB, desarrollados en la empresa Laboratorios Reig Jofre. IDFA está formado por un único principio activo, y se presenta en dos dosificaciones, mientras que IDFB es más complejo ya que, además del principio activo, contiene un excipiente. El proceso de liofilización se utiliza para transformar disoluciones de principios activos en productos sólidos más estables. Es un proceso lento y costoso, por lo tanto, su optimización es una prioridad en la industria farmacéutica. La liofilización se divide en tres etapas: congelación, secado primario o sublimación, y secado secundario o desorción. El secado primario es generalmente la etapa más larga y está relacionada con un mayor riesgo para la calidad del producto. Por lo tanto, la mayor parte de los esfuerzos se centraron en su optimización. En primer lugar, se definió la huella dactilar térmica de cada formulación, utilizando un conjunto de técnicas analíticas, como calorimetría de barrido diferencial, microscopía de liofilización o difracción de rayos X. A continuación, se estudió la influencia de la temperatura de la bandeja y la presión de la cámara sobre los atributos de calidad del producto y la eficiencia del proceso mediante un diseño experimental tipo Doehlert, estableciendo finalmente el espacio de diseño del secado primario a escala laboratorio. Las condiciones operativas del proceso industrial se seleccionaron centrándose en la reducción del tiempo de proceso a la vez que se preservaba la calidad del producto. Posteriormente, el proceso se transfirió y cualificó a escala industrial, y se confirmó que todos los lotes cumplían con las especificaciones de calidad del producto después de 12 meses de estabilidad, siguiendo las recomendaciones de la guía ICH Q1A(R2). Durante la cualificación del proceso de liofilización, se requirió un muestreo extensivo para garantizar la homogeneidad del secado. Este gran número de muestras no puede analizarse de manera efectiva mediante el método convencional de Karl Fischer. En consecuencia, se desarrolló y validó un método de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR del inglés near infrared) para la determinación del contenido de humedad residual en las dos dosis del producto liofilizado IFDA de manera no destructiva y rápida. La viabilidad del uso de la espectroscopia NIR para la predicción de la humedad residual en viales liofilizados se evaluó utilizando herramientas de análisis de riesgos y estudios de mitigación de riesgos. Se creó un único modelo útil para las dos dosis del producto IFDA, con el objetivo final de obtener el modelo más simple y robusto con una capacidad predictiva aceptable. Durante la validación del método, se prestó especial atención a la estimación del límite de detección y se propuso un enfoque de cálculo útil para el caso estudiado. Finalmente, el modelo NIR se aplicó para realizar un mapeo de humedad de dos liofilizadores industriales y para evaluar su posible aplicación para analizar muestras sometidas a diferentes condiciones de almacenamiento.