[ca] La tuberculosi (TB), és la major causant de morts associades a malalties infeccioses al món. La cirurgia terapèutica segueix sent una eina essencial en els casos més complicats de TB, per exemple, si el pacient mostra persistència de lesions cavitàries malgrat bona adherència als antibiòtics. Avui dia, la recerca en TB està centrada en identificar factors clínics-epidemiològics que condueixen al pacient a evolucionar negativament durant el tractament i identificar biomarcadors que puguin predir l'estat de salut i una mala prognosi. Aquestes estratègies no reflecteixen la malaltia pulmonar in situ, i per tant, la resposta local de l'hostatger al patogen no està representada. En aquesta tesi doctoral vàrem hipotetizar que l'estudi de la resposta immunològica local i sistèmica de pacients que rebran cirurgia terapèutica per la seva TB pulmonar podria ajudar a determinar nous biomarcadors així com informació essencial respecte els mecanismes de resposta de l'hostatger en la generació de les lesions tuberculoses. Es van analitzar retrospectivament dades clínic-epidemiològiques considerant les característiques macroscòpiques de les lesions obtingudes en una cohort de 137 pacients tuberculosos sotmesos a cirurgia. En una nova cohort de 40 pacients sotmesos a cirurgia terapèutica, vam avaluar els nivells de marcadors immunològics circulants i vam realitzar RNA-seq en biòpsies fresques de granuloma tuberculós humà, per ser correlacionades amb el perfil fisiopatològic dels participants juntament amb les característiques macroscòpiques de les lesions extirpades. Vam detectar persistència del Mycobacterium tuberculosis en biòpsies de lesions malgrat negativitat microbiològica en cultiu. El sexe i hàbits tòxics son factors importants que podrien determinar l'evolució de la TB. Biomarcadors circulants correlacionen amb la mida de la lesió, formes multi-resistents i factors considerats de mal pronòstic. Es va detectar un efecte immunosupressor induït per la presència de les lesions, suggerit per marcadors immunològics i el transcriptoma de la lesió tuberculosa. Vam generar una signatura de 6056 gens del granuloma tuberculós humà i una llista de gens d'interès que aglomeren l'expressió gènica de les característiques fisiopatològiques de la cohort. La plataforma de biomarcadors circulants i els gens haurien de ser validats i avaluats en altres pacients amb TB i confirmar la seva potencial utilitat com a eina de prognosi.

[en] Tuberculosis (TB) is the worldwide leading cause of death among infectious diseases. Therapeutic surgery is still an invaluable tool to resolve the most complicated TB cases, for instance, if the patient is experiencing persistent lung cavities despite good adherence to chemotherapy. Scientific efforts are focused on identifying which clinical-epidemiological factors lead a patient to evolve poorly during treatment and to identify biomarkers that can predict the treatment response, health status, and fatal outcomes. Nonetheless, these strategies are not reflecting the in situ lung pathology, and therefore, the local host-to-pathogen response is misrepresented. We hypothesized that the study of the local and systemic immune responses from patients undergoing therapeutic surgery for their pulmonary TB could help us to identify potential TB biomarkers and essential information regarding the role of the host in the mechanisms associated to the generation of the TB lesions. Clinical-epidemiological data of a cohort of 137 patients undergoing therapeutic surgery for pulmonary TB were retrospectively analyzed according to the macroscopic features of the removed TB lesions. Next, in a new cohort of 40 patients also receiving therapeutic surgery, we assessed the levels of circulating immune markers and we performed RNA-seq upon the fresh human TB granuloma biopsies, to be correlated with the pathophysiological phenotype of the participants together with the macroscopic lesions' characteristics. We found the persistence of Mycobacterium tuberculosis in surgical TB cavitary biopsies despite microbiological clearance in culture. Sex and toxic habits are important factors that may determine the evolution of the disease. Circulant biomarkers correlated with the size of the lesion, with multi-drug resistant forms, and factors considered to indicate the worst disease outcomes. We noted an immunosuppressive effect exerted by the presence of the TB lesions, suggested by the immune-markers and the human TB granuloma transcriptome. Finally, we generated a 6056-gene signature of the human TB granuloma and a list of genes of interest gathering the total-RNA expression of the main pathophysiological traits of the cohort. The proposed platform of circulant biomarkers and its genes should be further validated and assessed in other active TB patients to confirm the potential use as a prognostic tool.