[en] Methylone (3,4-methylenedioxymethcathinone), also called "MDMC", "bk-MDMA" or "M1", is a synthetic cathinone initially popularized as a legal alternative to classic drugs. Users compare its pharmacological effects with those of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy or MDMA), which could be related to the similarity in their chemical structures. However, the available information on its human pharmacology of methylone is very limited and is mainly provided by users' experience or intoxication reports. Up to the date of writing this thesis, there are no published experimental data on the pharmacokinetics and pharmacological effects associated with oral administration of methylone in humans. Methods A Phase I clinical trial was designed as randomized, double-blind, crossover, placebo controlled with MDMA as active comparator. The participants were healthy volunteers with previous experience using psychostimulants. Initially, a pilot study was carried out with a dose escalation from 50 to 200 mg of methylone that allowed defining the final study design. The pilot study included 12 male participants who received doses of 50 (n= 3), 100 (n= 6), 150 (n= 5), and 200 mg (n= 7) of methylone compared to placebo (n= 12) and MDMA (n= 3). Following that, a definitive study was conducted including 17 participants (3 women, 14 men) who received the selected dose of methylone 200 mg compared to MDMA 100 mg and placebo. In both studies, blood, oral, sweat, and urine samples were collected for analysis of concentrations of methylone, MDMA, and their metabolites. In addition, the pharmacological effects of methylone were evaluated including physiological effects, subjective effects collected through various scales and questionnaires, and psychomotor performance. Results The compendium of articles of this thesis includes the publications with the results of the pilot study (50 to 200 mg of methylone and MDMA 100 mg) on the plasmatic concentrations of methylone, MDMA and their metabolites and the results of the definitive study (methylone 200 mg, MDMA 100 mg and placebo) on pharmacological effects. After dose escalation from 50 to 200 mg, methylone plasma concentrations increased proportionally to the dose, suggesting a linear behavior between said doses. Methylone reached maximum concentrations between 1.5 and 2 h and showed an elimination half-life (t1/2) from 6 to 7 h. Its metabolite, hydroxymethoxymethcathinone (HMMC), exhibited rapid kinetics, achieving maximum concentrations at 1.5 and 2 h. Instead, MDMA concentrations peaked at 2 h with a t1/2 of 12 h. In the definitive study, methylone 200 mg produced a significant increase in blood pressure and heart rate accompanied by effects of stimulation, euphoria, empathy, and mild perceptual alteration. The spectrum of effects was very similar to that produced by MDMA, but with an earlier onset and disappearance. Conclusion The results suggest that methylone would follow linear pharmacokinetics in humans after oral doses from 50 to 200 mg, unlike its analogue MDMA, which is known to exhibit non-linear kinetics. Regarding its pharmacodynamics, methylone induced a profile of prototypical psychostimulant and empathogenic effects that are commonly associated with MDMA. However, the pharmacological effects of methylone were characterized by their rapid onset and short duration compared to MDMA, which may lead to a higher potential of redosing.

[es] La metilona (3,4-metilenedioximetcatinona), también denominada "MDMC", "bk-MDMA" o "M1", es una catinona sintética popularizada inicialmente como una alternativa legal de las drogas clásicas. Los consumidores comparan sus efectos farmacológicos con los de la 3,4-metilenedioximetanfetamina (éxtasis o MDMA), con la que comparte similitud en su estructura química. Sin embargo, la información disponible sobre su farmacología humana es muy limitada y proviene principalmente de los reportes de consumidores o de informes clínicos de casos de intoxicaciones. Hasta la fecha de redacción de esta tesis, no existen datos experimentales publicados sobre la farmacocinética y los efectos farmacológicos asociados a la administración oral de metilona en humanos. Métodos Se diseñó un ensayo clínico de Fase I, aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo y con MDMA como comparador activo. En los estudios se incluyeron voluntarios sanos con experiencia previa en el consumo de psicoestimulantes. Inicialmente, se realizó un estudio piloto con un escalado de dosis de 50 a 200 mg de metilona que permitiera definir el diseño del estudio definitivo. En el estudio piloto se incluyeron 12 participantes masculinos que recibieron dosis de 50 (n= 3), 100 (n= 6), 150 (n= 5) y 200 mg (n= 7) de metilona en comparación con placebo (n= 12) y MDMA (n= 3). Posteriormente, se realizó el estudio definitivo en el que participaron 17 sujetos (3 mujeres, 14 hombres) que recibieron la dosis seleccionada de 200 mg de metilona en comparación con 100 mg de MDMA y placebo. En ambos estudios se recogieron muestras de sangre, saliva, sudor y orina para el análisis de las concentraciones de metilona, MDMA y sus metabolitos. Además, se evaluaron los efectos farmacológicos de la metilona incluyendo los efectos fisiológicos, efectos subjetivos recogidos a través de diversas escalas y cuestionarios, y el rendimiento psicomotor. Resultados En el compendio de artículos de la presente tesis se incluyen las publicaciones con los resultados del estudio piloto (50 a 200 mg de metilona y 100 mg de MDMA) sobre las concentraciones plasmáticas de metilona, MDMA y sus metabolitos y los resultados del estudio definitivo (200 mg de metilona, 100 mg de MDMA y placebo) sobre los efectos farmacológicos. Tras el escalado de dosis de 50 a 200 mg, las concentraciones plasmáticas de metilona incrementaron proporcionalmente a la dosis sugiriendo un comportamiento lineal entre dichas dosis. La metilona alcanzó concentraciones máximas entre las 1,5 y 2 h, mostrando una semivida de eliminación (t1/2) entre 6 y 7 h. Su metabolito hidrometoximetcatinona (HMMC) mostró una cinética rápida consiguiendo concentraciones máximas a las 1,5 y 2 h. En cambio, se observaron concentraciones máximas de MDMA a las 2 h con una t1/2 de 12 h. En el estudio definitivo, la metilona a 200 mg produjo un incremento significativo de la presión arterial y la frecuencia cardiaca acompañado de efectos de estimulación, euforia, empatía y ligera alteración de la percepción. El espectro de efectos fue muy similar al producido por la MDMA, pero con un inicio y desaparición más temprana. Conclusión Según los resultados obtenidos, la metilona seguiría una farmacocinética lineal en humanos tras administrar dosis orales entre 50 y 200 mg a diferencia de la su análoga MDMA, de la que se conoce que exhibe una cinética no lineal. Respecto a farmacodinamia, la metilona indujo un perfil de efectos psicoestimulantes y empatogénicos prototípicos que comúnmente se asocian a la MDMA. Sin embargo, los efectos farmacológicos de la metilona se caracterizaron por la rapidez de su aparición y corta duración respecto a la MDMA, lo que la convierte en una sustancia con potencial de redosificación.