[ca] L'estrès oxidatiu és un desequilibri entre la producció de radicals lliures i els sistemes antioxidants encarregats de la seva neutralització. El resultat d'aquest desequilibri és l'acumulació de danys a diverses estructures cel•lulars incloent el DNA. El càncer va acompanyat d'un major estrès oxidatiu a nivell cel•lular, per aquest motiu, molts dels tractaments terapèutics van dirigits a augmentar els nivells citotòxics de ROS, conduint a la cèl•lula tumoral a la apoptosi. No obstant això, durant la tumorigènesi les cèl•lules van adquirint una sèrie de característiques que permeten mantenir l'homeòstasi dels ROS i desenvolupar resistència als tractaments antineoplàstics. El càncer de mama és un tipus de neoplàsia en la qual el factor endocrí juga un paper rellevant tant en la etiologia como en l'evolució de la malaltia. En aquesta tesi ens vàrem plantejar com a objectius estudiar els efectes del 17β-estradiol (E2), la genisteïna i la leptina, com a factors hormonals, sobre la modulació de l'estrès oxidatiu en la carcinogènesi de mama. E2 és un dels principals factors de risc en la iniciació i progressió de la malaltia, la genisteïna és un dels fitoestrògens de major activitat estrogènica i, per la seva part, la leptina també ha mostrat efectes potenciadors sobre el càncer de mama, considerant-se a nivell epidemiològic un possible enllaç entre obesitat i càncer. Per a assolir aquests objectius es va estudiar: i) l'efecte dual de E2 i genisteïna sobre l'estrès oxidatiu en funció de la dotació de ERα i ERβ en línies cel•lulars de càncer de mama (MCF-7 i T47D), i l'estrès oxidatiu a mostres de carcinomes ductals infiltrants en funció de la ràtio de receptors estrogènics; ii) la influència de la leptina crònica sobre l'estrès oxidatiu i la seva resposta al fàrmac antineoplàstic cisplatí en la línea cel•lular MCF-7; i iii) la importància de la UCP2 en la regulació de l'estrès oxidatiu endogen i induït en les cèl•lules MCF-7, així como, en línies cel•lulars de càncer de pàncrees amb p53 mutat. Els resultats indiquen que E2 indueix estrès oxidatiu de forma depenent de la dotació de ERα/ERβ. Així, l'augment de l'estrès oxidatiu, causat en part per un descens dels sistemes antioxidants, està mediat per ERα. En canvi, l'activació de ERβ per la genisteïna implica un menor estrès oxidatiu i una millor funció mitocondrial, promogut per una resposta antioxidant. En consonància amb l'estudi in vitro, els carcinomes mamaris amb una menor ràtio ERα/ERβ també varen mostrar una major resposta detoxificant, afavorint la supervivència cel•lular. Per la seva part, la leptina sembla disminuir el nivell d'estrès oxidatiu basal, la qual cosa podria jugar un paper en l'adquisició de resistència als tractaments anticancerígens. El desacoblament mitocondrial mediat per UCP2 protegeix a la cèl•lula cancerosa del dany oxidatiu, fet que possiblement podria conferir citoprotecció a través de l'adquisició de quimioresistència. En cèl•lules de càncer de pàncrees, p53 mutat indueix la producció de ROS a causa d'una disminució de UCP2, contribuint al creixement cel•lular. En conclusió, els resultats de la present tesi suggereixen que tant ERβ com UCP2 podrien ser biomarcadors interessants per a aconseguir una millor caracterització del tumor en relació al seu nivell d'estrès oxidatiu i la possible resposta al tractament.

[en] Oxidative stress is an imbalance between free radical production and the antioxidant systems responsible for counteracting them. The result of this imbalance is accumulation of damage in several cellular structures, including DNA. Cancer is associated with increased oxidative stress, therefore, many therapeutic treatments are targeted to raise cytotoxic ROS levels, which would lead to tumor cell apoptosis. However, during tumorigenesis, cells acquire several features that maintain ROS homeostasis and develop resistance to anticancer treatments. Breast cancer is a type of neoplasia in which the endocrine factor plays an important role in etiology and disease progress. In the preset thesis we set out to study the effects of hormonal factors: 17β-estradiol (E2), genistein and leptin, on oxidative stress modulation in breast carcinogenesis. E2 is one of the main risk factors for breast cancer initiation and progression; genistein is one of the phytoestrogens with greater estrogenic activity and, while, leptin has also shown enhancing effects on breast cancer, epidemiologically it is also considered to be a possible link between obesity and cancer. The aim of this work was to study: i) the dual effect of E2 and genistein on oxidative stress depending on the ERα and ERβ ratio in breast cancer cell lines (MCF-7 and T47D), and oxidative stress in invasive ductal carcinoma samples depending on estrogen receptor ratio; ii) the influence of chronic leptin on oxidative stress and response to anticancer drug cisplatin in MCF-7 cell line; iii) the significance of UCP2 in the regulation of endogenous and induced oxidative stress in MCF-7 cells as well as in mutant p53 pancreatic cancer cell lines. Results indicate that E2 induces oxidative stress in a ERα/ERβ ratio-dependent manner. Thus, the increase in oxidative stress, due to in part to a decrease in antioxidant systems, is mediated by ERα. In contrast, ERβ activation by genistein involves a lower oxidative stress and better mitochondrial function, which is promoted by an antioxidant response. In agreement with the in vitro study, breast tumors with a lower ERα/ERβ ratio showed a higher detoxifying response, which also improved cellular survival. In turn, leptin appears to decrease the basal level of oxidative stress, which could play a role in the acquisition of resistance to anticancer treatments. UCP2-mediated mitochondrial uncoupling protects the cancer cell from oxidative damage, which may possibly confer cytoprotection through chemoresistance acquisition. In pancreatic cancer cells, p53 mutant induces ROS production due to a decrease in UCP2, contributing to cell growth. In conclusion, the results of this thesis suggest that both ERβ and UCP2 may be interesting biomarkers for a better characterization of the tumor in relation to its level of oxidative stress and possible treatment response.