[en] Gaucher disease type I (GD1), is an autosomal recessive, lysosomal storage disease caused by deficiency of acid β-glucocerebrosidase (GBA), whose treatment implies the exogenous introduction of the deficient enzyme, called enzyme replacement therapy (ERT). Currently, the most convenient dosage regimen design for ERT in patients with GD1 remains controversial due to the variability in dose and frequency of ERT and variability of response to ERT. In addition, time to optimal response could be delayed until 2 years with the economic cost that the treatment involves. However, the pharmacokinetics of ERT has hardly been studied. The aim of this Doctoral Thesis is to demonstrate that the monitoring intraleukocyte enzymatic activity of glucocerebrosidase in patients with GD1 allows to individualize the dosage regimen of the ERT and contributes to improve the optimal response, and therefore, to establish personalized treatments and more cost-effective. The quantification of the enzymatic activity in leukocytes show a linear correlation with the administered dose, and also show high inter-patient variability; thus, either variable might be used as a marker for explain the high interindividual variability in patients with GD1 on ERT treatment. In addition, the exogenous enzymatic activity captured by leukocytes (Act75-0) and the enzymatic activity achieved in leukocytes after perfusion of TES (Act75) are predictive markers of response to treatment. In this sense, achieving an Act75-0 value greater than 58% and an Act75 value of 100%, compared with the activity of a healthy individual, provide a greater probability of obtaining an optimal response to ERT. The population pharmacokinetic model has been developed and successfully qualified to explain the leukokycte activity-time profiles of GCase following intravenous administration of ERT in GD patients. Number of monocytes, endogenous GBA1 activity and type of ERT treatment were identified as significant covariates on CL and baseline endogenous glucocerebrosidase activity, respectively. The information obtained from this study could be of high clinical relevance in ERT individualization in GD patients as it can lead to anticipate these decisions regarding clinical response and optimal dosing strategy. The results obtained in this Doctoral Theses highlight the added value of the selection of pharmacokinetic markers (intraleukocyte enzymatic activity of glucocerebrosidase) in therapeutic decision making, and are positioned as useful tools for the dosage individualization of enzyme replacement therapy in patients with Gaucher Disease type I.

[es] La enfermedad de Gaucher tipo I (EG1) es una enfermedad de depósito lisosomal causada por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, cuyo tratamiento consiste en la reposición mediante la administración exógena de la enzima deficiente, denominada terapia enzimática sustitutiva(TES). Actualmente, existe una gran controversia y una elevada variabilidad en la dosificación de la TES y en los regímenes utilizados en la práctica clínica debido a la amplia variabilidad observada en la respuesta a la TES; además las modificaciones de dosis para objetivar respuesta al tratamiento se alargan entre 12-24 meses, en una terapia con un elevado impacto económico al sistema nacional de salud. Sin embargo, la farmacocinética de la TES apenas ha sido estudiada. La presente Tesis Doctoral se ha desarrollado con el objetivo de demostrar que la monitorización de la actividad enzimática intraleucocito de glucocerebrosidasa en pacientes con EG1 permite individualizar la posología de la TES y contribuye a mejorar la respuesta ,y por lo tanto, establecer tratamientos personalizados y más coste-efectivos. La cuantificación de la actividad enzimática de glucocerebrosidasa en los leucocitos de pacientes en tratamiento con TES, muestra una correlación lineal con la dosis administrada y permite explicar la alta variabilidad interindividual en el comportamiento tanto de las enzimas exógenas como de la respuesta de los pacientes en la práctica clínica. Además, la actividad enzimática exógena captada por los leucocitos (Act75-0) y la actividad enzimática alcanzada en los leucocitos tras la perfusión de TES (Act75) son marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. En este sentido, alcanzar un valor de Act75-0 mayor al 58% y un valor de Act75 del 100%, comparados con la actividad de un individuo sano, proporcionan mayor probabilidad de obtener respuesta óptima a la TES. El modelo farmacocinético que ha permitido explicar de manera adecuada los perfiles de actividad enzimática/tiempo en los leucocitos tras la administración intravenosa de la TES, fue el modelo monocompartimental con eliminación de primer orden y constante de orden cero, que cuantifica el equilibrio homeostático de la glucocerebrosidasa endógena. La cantidad de monocitos, la actividad endógena deficiente de glucocerebrosidasa y el medicamento administrado como TES se han identificado como covariables predictoras de los parámetros farmacocinéticos de la TES, por lo que podrían utilizarse para la individualización posológica. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral ponen de relieve una vez más el valor añadido de la selección de marcadores farmacocinéticos (actividad enzimática intraleucocitaria de glucocerebrosidasa) en la toma de decisiones terapéuticas, y se posicionan como herramientas útiles para la individualización posológica de la terapia enzimática sustitutiva en los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I.