[en] Introduction of atypical antipsychotics has involved a great change in the management of bipolar disorder during last decade. Not only they show efficacy in mania, but also for recurrence prevention, and some of them have also been shown to work in bipolar depression. However, comparisons with classical neuroleptics to assess advantages and disadvantages are scarce. In this context, the goal of this thesis was to assess the behavior of atypical antipsichotics in the acute phases of mania and depression, compared to classical antipsychotics in the former and with placebo in the latter, and study their possible normothymic properties. Metanalysis techniques were used. The thesis was structured in two different metanalysis. The first one in acute mania, comparing atypical and classical antipyschotics. Two different outcomes were assessed: speed of onset of action and switch to depression. The second metanalysis studied the efficacy of atypical antipsychotics in bipolar depression versus placebo. The first article of the thesis shows that haloperidol has a faster onset of action than atypical antipsychotics in acute mania. The size of the effect was small (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] but could still be clinically significant in the subset of severe manic patients who require an urgent relief of symtpoms. On the other hand, as it is shown in the second paper of the thesis, treatment with atypicals involves a 42% reduction in the risk of switch to depression compared to haloperidol. However, heterogeneity was present which could be due to differences in the group of atypicals, as three of them (olanzapine, quetiapine, and ziprasidone) could explain the effect. The third article, corresponding to the second metanálisis, shows only some atypicals, namely olanzapine and quetiapine, are efficacious in bipolar depression. Therefore, there is no class effect. A global view of both metanalysis shows that dopaminergic D2 affinity is likely to be the most important factor over the different profile of antipsychotics, with lower affinity involving more clear normothymic actions.

[es] La aparición de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación ha supuesto un gran cambio en el manejo de los pacientes con trastorno bipolar. Los ensayos controlados han demostrado la eficacia de prácticamente todos los antipsicóticos atípicos en la manía aguda. Además, la mayor parte de ellos disponen de datos positivos para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, lo que sugiere propiedades normotímicas. E incluso algunos de ellos han mostrado datos positivos en la depresión bipolar. Sin embargo, apenas existen estudios independientes comparando la acción de los atípicos con la de los clásicos, mas allá del uso de haloperidol como comparador activo en algunos estudios de manía aguda. En este contexto, esta tesis tiene como objetivo evaluar el comportamiento de los antipsicóticos atípicos en las fases de manía aguda y depresión, en comparación con el de los antipsicóticos clásicos (haloperidol) y placebo respectivamente, para testar las posibles propiedades normoreguladoras en los episodios agudos. Se utilizaron para ello las técnicas de metanálisis, estructurándose la tesis en dos metanálisis separados. El primero en manía aguda, comparando antipsicóticos atípicos con antipsicóticos clásicos. Dentro de este metanálisis se escogieron dos variables principales: la velocidad de inicio de acción, operativizada como la disminución en la puntuación en la escala de manía a la primera semana, y el viraje depresivo. En los dos casos, se trata de variables de interés clínico, escasamente estudiadas hasta la actualidad, y que señalan el perfil de acción de los fármacos. En segundo lugar, se llevó a cabo un segundo metanálisis comparando la acción de los antipsicóticos atípicos con la del placebo (no existían estudios comparativos con antipsicóticos clásicos) en depresión bipolar. Los resultados de la primera variable del metanálisis en manía aguda, que dan lugar al primer artículo de esta tesis, confirman que el haloperidol muestra un inicio de acción más rápido que los antipsicóticos atípicos. El tamaño del efecto fue pequeño (SMD = 0,17 [0,01 - 0,32] tal como cabria esperar entre dos grupos de eficacia demostrada. Sin embargo, este resultado sugiere que el haloperidol puede seguir siendo un tratamiento de primera línea en la manía aguda en casos graves en los que se requiere una mejoría sintomática urgente, siempre y cuando el riesgo de efectos adversos extrapiramidales y de viraje depresivo sea bajo. El segundo artículo de la tesis analiza las diferencias en el riesgo de viraje depresivo tras el tratamiento de la manía aguda con antipsicóticos atípicos en comparación con haloperidol. El resultado del metanálisis es que los atípicos conllevan un 42% menos de riesgo de viraje que el haloperidol. No obstante, se observa heterogeneidad en este análisis y las diferencias entre grupos son atribuibles especialmente a la acción de tres de los atípicos: olanzapina, quetiapina, y ziprasidona. El segundo metanalisis, que da lugar al tercer lugar de la tesis, observa que existe un efecto positivo en la depresión bipolar, en comparacion con placebo, pero que solo es atribuible a algunos de los antipsicóticos atípicos, concretamente, a la olanzapina y la quetiapina. De modo que se concluye que no se trata de un efecto de clase de la familia. Analizando los resultados de los dos metanálisis en conjunto se observa que se puede establecerse un gradiente en función de la afinidad por el receptor dopaminergico D2, modulado por la acción sobre otros receptores, en el que la mayor afinidad y selectividad antiD2 supondría mayor potencia antimaníaca, inicio de acción antimaníaca más rápido, mayor riesgo de viraje depresivo, e ineficacia y/o agravamiento de la depresión bipolar. Haloperidol se situaría en el extremo izquierdo del gradiente y se propone la siguiente ubicación para los antipsicóticos atípicos: Risperidona – Aripiprazol – Ziprasidona – Olanzapina – Quetiapina. Además, este gradiente coincide con el de los valores del Índice de Polaridad obtenidos en los estudios de prevención de recurrencias con los antipsicóticos atípicos, de lo que se desprende que los efectos en los episodios agudos tiende a perdurar durante el tratamiento de mantenimiento.