[ca] La immunoteràpia basada en el bloqueig del PD-1/PD-L1 ha aconseguit respostes antitumorals a llarg termini en pacients amb càncer metastàsic, però és important conèixer per què alguns pacients no responen o com altres inicialment responen i després progressen. Nosaltres vam estudiar els mecanismes de resistència a el bloqueig de l'PD-1 en biòpsies i línies cel·lulars de melanoma humà intervingudes per les mutacions de pèrdua de funció de l'JAK1/2 a la via de l'receptor d'l'IFN i la inactivació de l'B2M en la presentació antigènica. Amb el fi de caracteritzar el significat biològic i validar el rol d'aquestes mutacions, desenvolupem models genètics de resistència adquirits amb les mutacions de pèrdua de funció del JAK1, JAK2 i B2M per desactivació específica d'aquests genes (knockout) en línies cel·lulars de melanoma humà y líneas murinas. Les línies de melanoma amb JAK1/2 knockout es van tornar insensibles als efectes antitumorals induïts per l'interferó, mentre que les cèl·lules T específiques d'antigen ja no eren reconegudes en les línies amb B2M knockout i, per tant, eren resistents a la citotoxicitat. Totes aquestes mutacions condueixen a la resistència a la teràpia anti-PD-1 a els experiments in vivo. Basada en la comprensió mecanicista d'aquestes mutacions de resistència adquirida, dissenyem estratègies destinades a superarla. La resistència al JAK1/2 knockout poden superar-se amb l'activació de la immunitat innata i adaptativa de l'administració intratumoral de l'agonista de receptor tipus Toll 9 amb anti-PD-1, dicha resposta és mediada pels linfocits T CD8 i cèl·lules assessines naturals (NK). La resistència a la inactivació del B2M pot superar mitjançant l'activació de cèl·lules NK i cèl·lules T CD4 utilitzant el CD122, agonista preferencial de IL2, bempegaldesleukin. Per tant, les teràpies de combinació dissenyades racionalment mitjançant la comprensió mecanicista poden superar la resistència genètica a la teràpia de bloqueig del PD-1.

[es] La immunoterapia basada en el bloqueo del PD-1/ PD-L1 ha logrado respuestas antitumorales a largo plazo en pacientes con cáncer metastásico, pero es importante conocer por qué algunos pacientes no responden o cómo otros inicialmente responden y después progresan. Nosotros estudiamos los mecanismos de resistencia al bloqueo del PD-1 en biopsias y líneas celulares de melanoma humano mediadas por las mutaciones de pérdida de función del JAK1/2 en la vía del receptor del IFN y la inactivación del B2M en la presentación antigénica. Con el fin de caracterizar el significado biológico y validar el rol de estas mutaciones, desarrollamos modelos genéticos de resistencia adquirida con las mutaciones de pérdida de función del JAK1, JAK2 y B2M por desactivación específica de estos genes (knockout) en líneas celulares de melanoma humano y líneas murinas. Las líneas de melanoma con JAK1/2 knockout se volvieron insensibles a los efectos antitumorales inducidos por el interferón, mientras que las células T específicas de antígeno ya no eran reconocidas en las líneas con B2M knockout y, por tanto, eran resistentes a la citotoxicidad. Todas estas mutaciones conducen a la resistencia a la terapia anti-PD-1 en los experimentos in vivo. Basada en la comprensión mecanicista de estas mutaciones de resistencia adquirida, diseñamos estrategias destinadas a superarla. La resistencia al JAK1/2 knockout pueden superarse con la activación de la inmunidad innata y adaptativa de la administración intratumoral del agonista de receptor tipo Toll 9 con anti-PD-1, dicha respuesta es mediada por los linfocitos T CD8 y células asesinas naturales (NK). La resistencia a la inactivación del B2M puede superarse mediante la activación de células NK y células T CD4 utilizando el CD122, agonista preferencial de IL2, bempegaldesleukin. Por lo tanto, las terapias de combinación diseñadas racionalmente mediante la comprensión mecanicista pueden superar la resistencia genética a la terapia de bloqueo del PD-1.