[en] Germline variants in BRCA1 and BRCA2 can disrupt the DNA protective role of these proteins resulting in an increased risk of developing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC). Identification of those individuals carrying pathogenic variants will allow channeling them into specific programs of prevention and surveillance, incrementing their survival rates. For this purpose, first, it is necessary to identify which of the variants are pathogenic. Unfortunately, there is not always enough information to reach a conclusion. In this situation, pathogenicity predictors designed to computationally estimate the damage caused by variants, can provide valuable information. Here, we present a novel family of pathogenicity predictors for BRCA1 and BRCA2. These predictors differ in their objective: one is trained to estimate the molecular impact of variants on the HDR function of BRCA1 and BRCA2, and the other is trained to estimate the clinical significance of a variant, that is, whether it should be classified as pathogenic or neutral. Their performances have been tested and are comparable to those of widely used predictors in the field. Additionally, we presented them to the ENIGMA challenge from the 5th Critical Assessment of Genome Interpretation (CAGI), finding that our predictors, especially those estimating the functional impact of variants, ranked in the top positions compared to other tools. In order to disseminate this family of predictors to the scientific community, we have built the BRASS website (https://www.biotoclin.org/BRASS), where users can analyze their missense BRCA1 and BRCA2 variants. More advanced users can also interpret the predictions using a reliability metric and several plots contextualizing the score to that of a set of manually curated variants. Independently, we applied our knowledge about pathogenicity predictors in a large international effort to characterize a novel pediatric neurologic disorder caused by pathogenic variants in histone H3.3. We combined the use of standard pathogenic predictors with evidence from structural analyses and biophysical computations to provide a mechanistic view of the impact of the causative variants.

[es] Variantes germinales en las proteínas BRCA1 y BRCA2 pueden alterar la función protectora de estas en el ADN, incrementando el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC). Identificación de aquellos individuos portadores de variantes patogénicas permite canalizarlos hacia programas específicos de prevención y vigilancia, aumentando sus tasas de supervivencia. Para ello, en primer lugar, es necesario identificar cuáles de las variantes son patogénicas. Desafortunadamente, no siempre hay suficiente información para llegar a una conclusión. En esta situación, los predictores de patogenicidad diseñados para estimar computacionalmente el daño causado por las variantes pueden proporcionar una valiosa información. En este trabajo presentamos una nueva familia de predictores de patogenicidad para BRCA1 y BRCA2. Estos predictores difieren en su objetivo: uno está entrenado para estimar el impacto molecular de las variantes en la función HDR de BRCA1 y BRCA2, y el otro está entrenado para estimar la significancia clínica de una variante, es decir, si su clasificación es patogénica o neutra. Sus rendimientos han sido probados y son comparables a los de los métodos ampliamente utilizados en el campo. Además, presentamos los predictores al desafío ENIGMA de la 5ª Evaluación Crítica de la Interpretación del Genoma (CAGI), encontrando que nuestros métodos, especialmente aquellos que estiman el impacto funcional de las variantes, se clasifican en las primeras posiciones en comparación con las otras herramientas. Para difundir esta familia de predictores a la comunidad científica, hemos construido el sitio web BRASS (https://www.biotoclin.org/BRASS), donde los usuarios pueden analizar sus variantes de BRCA1 y BRCA2 con cambio de sentido. Los usuarios más avanzados también pueden interpretar las predicciones utilizando una métrica de confiabilidad y varios gráficos que contextualizan su puntuación a la de un conjunto de variantes seleccionadas manualmente. De forma independiente, aplicamos nuestro conocimiento sobre los predictores de patogenicidad en un gran proyecto internacional para caracterizar un nuevo trastorno neurológico pediátrico causado por variantes patogénicas en la histona H3.3. Combinamos el uso de predictores patogénicos estándar con evidencia de análisis estructurales y cálculos biofísicos para proporcionar una visión mecanicista del impacto de las variantes causales.