[ca] La Distròfia Muscular de Duchenne és una malaltia devastadors y progressiva que actualment no disposa de cap tractament curatiu i només es poden oferir teràpies pal·liatives. En els últims anys s'han desenvolupat noves teràpies destinades a restablir l'expressió de la Distrofina, entre elles les dirigides a corregir les mutacions sense sentit amb fàrmacs amb activitat read through com son PTC124 (ataluren) i RTC3 i RTC14. Els resultats dels assaigs clínics de PTC124 en pacients amb DMD demostren un gran variabilitat de resposta i posen en dubte l'eficiència del tractament restaurador de la Distrofina i suggereixen que factor genètics (tipus i posició en l'ARN del codó STOP) i/o direccionalment del fàrmac al múscul podrien ser responsables d'aquesta variabilitat. L'anàlisi de la resposta in vitro a aquest tipus de teràpies en múscul humà provinent de pacients amb diferents mutacions sense sentit podria contribuir a conèixer la seva eficàcia. Per tal de poder testar l'eficàcia de nous fàrmacs emergents cal disposar de plataformes in vitro d'aquestes patologies que siguin robustes i de fàcil replicació. En el primer capítol d'aquesta tesi ens hem proposat millorar el mètode de diferenciació de mioblastes primaris derivats de músculs humans per a poder disposar d'una plataforma in vitro reproduïble i cost efectiva per a testar fàrmacs en les distròfies musculars. En aquestes plataforma s'ha analitzat la eficàcia in vitro de compostos amb activitat read-through en model de ratolí mdx i mioblastes de pacients amb Distròfia Muscular de Duchenne. La Distròfia Muscular Congènita tipus 1A (MDC1A) és una de les Distròfies Musculars Congènites (DMC) més severes. Està causada per la deficiència total o parcial de laminina-α2. La prevalença no és ben coneguda, però s'estima entre 1-9/1.000.000 de persones. MDC1A és una malaltia ultra rara i representa al voltant del 30% dels casos de distròfia muscular congènita als països europeus. En el segon capítol d'aquesta tesi el principal objectiu és avaluar una nova estratègia de teràpia gènica (TG) per a la distròfia muscular congènita de tipus 1A (DMC1A) o deficiència de merosina utilitzant estratègies dirigides a teixits extramusculars. Aquesta estratègia es basa en la noció que les proteïnes defectuoses teòricament poden sintetitzar-se i secretar-se a partir de teixits u òrgans no musculars distants com és el fetge, des de els quals, a través de circulació, podran arribar a la matriu extracel·lular muscular. La base d'aquesta idea es que el fetge es una diana més idònia per la secreció i pels vectors de teràpia gènica convencionals, en comparació amb el múscul esquelètic.

[es] La Distrofia Muscular de Duchenne es una enfermedad devastadora y progresiva que actualmente no dispone de ningún tratamiento curativo y sólo se pueden ofrecer terapias paliativas. En los últimos años se han desarrollado nuevas terapias destinadas a restablecer la expresión de la Distrofina, entre ellas las dirigidas a corregir las mutaciones sin sentido con fármacos con actividad read through como son PTC124 (ataluren) y RTC3 y RTC14. Los resultados de los ensayos clínicos de PTC124 en pacientes con DMD demuestran una gran variabilidad de respuesta y ponen en duda la eficiencia del tratamiento restaurador de la Distrofina y sugieren que factor genéticos (tipo y posición en el ARN del codón STOP) y/o direccionalmente del fármaco en el músculo podrían ser responsables de esta variabilidad. El análisis de la respuesta in vitro a este tipo de terapias en músculo humano proveniente de pacientes con distintas mutaciones sin sentido podría contribuir a conocer su eficacia. Para poder testar la eficacia de nuevos fármacos emergentes, es necesario disponer de plataformas in vitro de estas patologías que sean robustas y de fácil replicación. En el primer capítulo de esta tesis nos hemos propuesto mejorar el método de diferenciación de mioblastas primarios derivados de músculos humanos para poder disponer de una plataforma in vitro reproducible y coste efectivo para testar fármacos en las distrofias musculares. En esta plataforma se ha analizado la eficacia in vitro de compuestos con actividad read-through en modelo de ratón mdx y mioblastas de pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne. La Distrofia Muscular Congénita tipo 1A (MDC1A) es una de las Distrofias Musculares Congénitas (DMC) más severas. Está causada por la deficiencia total o parcial de laminina-α2. La prevalencia no es bien conocida, pero se estima entre 1-9/1.000.000 personas. MDC1A es una enfermedad ultra rara y representa alrededor del 30% de los casos de distrofia muscular congénita en los países europeos. En el segundo capítulo de esta tesis el principal objetivo es evaluar una nueva estrategia de terapia génica (TG) para la distrofia muscular congénita de tipo 1A (DMC1A) o deficiencia de merosina utilizando estrategias dirigidas a tejidos extramusculares. Esta estrategia se basa en la noción de que las proteínas defectuosas teóricamente pueden sintetizarse y secretarse a partir de tejidos u órganos no musculares distantes como es el hígado, desde los cuales, a través de circulación, podrán llegar a la matriz extracelular ·ular muscular. La base de esta idea es que el hígado es una diana más idónea por la secreción y por los vectores de terapia génica convencionales, en comparación con el músculo esquelético.