[ca] El canal iònic Receptor Vanil·loide Tipus 1 (sigles en anglès TRPV1) es considera un important integrador de diverses senyals de dolor. D'entre tots els productes que interaccionen amb TRPV1, aquells que bloquegen el senyal doloros de forma no competitiva han atret l'interès dels investigadors que treballen en el camp. A partir de resultats prèviament obtinguts per a diversos peptoides que van mostrar activitat com antagonistes no competitius de TRPV1 i que van permetre proposar una senzilla hipòtesi farmacoforica que incloïa un grup catiònic i dos aromàtics idèntics, la present tesi es va centrar en el disseny i preparació de productes amb estructures més rígides, no peptoides, capaços d'interaccionar amb TRPV1 com bloquejadors no competitius. L'avaluació biològica d'una col·lecció de nous antagonistes i un estudi en profunditat in vitro i in vivo del compost més actiu van proporcionar informació sobre el mode d'acció d'aquests compostos. Entre diferents alternatives considerades, l'esquelet d'1,3,5-triazina va ser seleccionat com el més adequat per albergar els requisits estructurals del farmacòfor proposat. Es van sintetitzar un total de 38 1,3,5-triazines-2,4,6-trisubstituidas amb estructures químicament diverses utilitzant un procediment prèviament optimitzat. Un estudi per RMN combinat amb càlculs teòrics va permetre determinar que moltes d'aquestes triazines presenten diferents confórmers en equilibri en solució, derivats de la rotació dels enllaços que uneixen les tres cadenes laterals a l'anell de triazina. Deu d'aquestes van resultar especialment actives, bloquejant el canal TRPV1 amb valors de IC50 en el rang submicromolar. D'entre les triazines sintetitzades destaca el compost 46 per la seva elevada potència (IC50 = 50 nM), trobant-se entre els bloquejadors de TRPV1 més potents descrits fins al moment. La triazina 46 presenta una activitat polimodal capaç d'inhibir l'activació de TRPV1 per capsaïcina i pH, una toxicitat reduïda tant en assajos in vitro com in vivo i actua de forma selectiva sobre TRPV1. Quant a la seva manera d'acció, 46 actua com un bloquejador de canal obert que s'uneix en una posició relativament profunda dins del porus aquós del canal. S'han construït models 3D-QSAR emprant la tècnica CoMSIA, que correlacionen les propietats estructurals de la col·lecció de compostos sintetitzats amb la seva activitat. Aquests models donen suport a la hipòtesi inicial sobre els determinants estructurals de l'activitat antagonista TRPV1, i constitueixen una eina per a la predicció de l'activitat de nous compostos. Emprant aquests models es va predir una activitat en el rang baix micromolar per membres d'una família de analegs basats en un esquelet central de pirrolidina. La síntesi i avaluació de l'activitat antagonista de TRPV1 d'alguns d'aquests anàlegs va confirmar les prediccions, validant els models 3D-QSAR i establint aquests compostos com un interessant punt de partida per al desenvolupament d'una nova família d'antagonistes.

[en] The ion channel Vanilloid receptor type 1 (TRPV1) is considered an important integrator of various pain stimuli. Among the products that interact with TRPV1, the ones blocking the "pain signal" in an uncompetitive manner have attracted the attention of researchers working in the field. Based on previously obtained results for several peptoid hits that showed activity as uncompetitive TRPV1 antagonists, and that allowed to propose a basic pharmacophoric hypothesis consisting on one cationic and two identical aromatic moieties, this thesis focused on the design and synthesis of new antagonists with a more rigid non-peptoid structure. Biological evaluation of a collection of new blockers and an in depth in vitro and in vivo study of the most active one provided knowledge about their mode of action. In addition, a 3D-quantitative structure-activity relationship study (3D-QSAR) allowed to generate models that explain the observed biological activity and can help to predict the activities of new compounds. The 1,3,5-triazine skeleton was selected as rigid non-peptoid scaffold that can hold the three required pharmacophoric features. A total of 38 2,4,6-trisubstituted-1,3,5-triazines were synthesized using an optimized procedure. An in depth NMR study combined with theoretical calculations allowed to determine that most of these triazines present different conformers in equilibrium in solution, derived from the rotation of the bonds that joint the three side chains to the triazine ring. Ten of those triazines were particularly active blocking TRPV1 with submicromolar IC50 values. Triazine 46 exhibited a remarkably high activity (IC50 = 50 nM) being one of the most potent TRPV1 blockers described. It behaves as a polymodal antagonist against capsaicin and pH activation signals, exhibiting a low toxicity profile both in vitro and in vivo. Concerning its mechanism of action, 46 acts as an open channel blocker that locates relatively deep within the aqueous channel pore. Statistically significant 3D-QSAR models were generated, using the CoMSIA methodology, for the anti-TRPV1 activity of the newly synthesized compounds. Those models reinforced the initial hypothesis on the structural requirements for uncompetitive TRPV1 antagonists and provided a quantitative tool that could help to predict the activity of new compounds. Using these models, an activity in the low micromolar range was estimated for a few members of a new family of pyrrolidine based TRPV1 antagonists. The synthesis and biological evaluation of some of them confirmed the activity prediction, further validating the 3D-QSAR models and establishing these pyrrolidine analogues as an interesting starting point for further development of new anti-TRPV1 compounds.