[ca] La leucèmia mieloide aguda (LMA) és una neoplàsia hematològica originada en la medul·la òssia amb un panorama genètic complex i un pronòstic altament variable entre pacients. En els últims anys, la combinació d'avanços en estudis moleculars i el desenvolupament de teràpies dirigides han revolucionat aquesta patologia. Tot i així, resten moltes incògnites por resoldre especialment en relació a l'impacte dels patrons de co-mutacions i l'evolució clonal, la seva integració en les escales pronòstiques i les seves variacions en resposta a l'ús de teràpia dirigida. El principal objectiu del present projecte d'investigació és identificar factors pronòstics que permetin predir acuradament l'evolució i el pronòstic dels pacients amb LMA, i a la vegada orientin al clínic en la presa de decisions terapèutiques. En concret, ens hem centrat en l'estudi de pacients amb LMA amb mutacions de NPM1 o FLT3, i en com la presència de mutacions en DNMT3A altera el seu pronòstic. Hem evidenciat que les mutacions de DNMT3A no modifiquen la resposta i supervivència de pacients amb mutació de NPM1 considerats com a favorables segons la classificació ELN-17. En aquests casos és recomanable realitzar un seguiment molt estret de la malaltia residual. A més, hem identificat com un grup de pronòstic especialment advers als pacients amb triple co-mutació de NPM1/DNMT3A i FLT3-ITD amb ràtio al·lèlica elevada. Per altre banda, hem analitzat com la incorporació dels inhibidors de FLT3 han modificat el pronòstic advers llargament establert dels pacients amb LMA i mutacions de FLT3. Per fer-ho, hem analitzat els resultats d'una cohort prospectiva tractada homogèniament abans i després de la incorporació de midostaurina, i hem validat que l'addició d'aquest agent ha millorat la supervivència i ha disminuït les recaigudes dels pacients amb NPM1mut/FLT3mut en tots els seus subgrups moleculars.

[en] Acute myeloid leukemia (AML) is a malignant neoplasm of the bone marrow with a complex genetic landscape and variant clinical outcome. The recent advances in molecular diagnostic techniques and targeted therapies have revolutionized the field, but much is to be improved in the interpretation of co-mutational patterns and clonal evolution, its integration in risk classifications, and its response to targeted therapy. The main goal of the research project presented here is to identify relevant prognostic markers to accurately predict the outcome of patients with AML, and to guide clinicians toward the best therapeutic strategy. We specifically focused on patients that harbored NPM1 and FLT3 mutations and how the presence of DNMT3A co-mutation influenced their outcome. We found that DNMT3A mutations did not modify the prognosis of AML patients with mutated NPM1 considered favorable by the ELN-17 classification, although closer MRD monitoring is recommended to detect a molecular relapse, and guide a preemptive treatment strategy. We also identified a particular adverse group among patients with the triple association of NPM1mut/DNMT3Amut and FLT3-ITD high allelic ratio. On the other hand, we investigated how the incorporation of FLT3 inhibitors has modified the long-established poor outcomes of patients with AML and FLT3 mutations in a large cohort of homogeneously treated patients, and we found that midostaurin improved the prognosis of all the NPM1mut/FLT3mut molecular subsets.