[en] 2. ABSTRACT: INTRODUCTION Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is still far from over. The term "post-COVID condition" (PCC) has now been adopted to refer to new, recurrent or continuous symptomatology, to sequelae secondary to organ damage and to the effects of hospitalization that appear after the acute process caused by the coronavirus type 2 causing Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV-2). The overall objective is to investigate in a multidimensional way on PPC, which we will do by investigating: persistent symptomatology, residual organ damage, the role of PET CT in the follow-up and the relationships between the different variables that may predispose to the development of PCC. This doctoral thesis is the result of 3 research works on PPC carried out by the PhD student, all of them published in journals indexed in the Journal Citation Report (JCR). MATERIAL AND METHODS The articles that make up this thesis are prospective studies of post COVID patients who were referred to the Pneumology Department of the Hospital Universitario Virgen de las Nieves (HUVN) in Granada, Spain. Article 1: Prospective cohort study of patients hospitalized (or not) for COVID-19 who completed a 6-month follow-up of evolution. Article 2: Pilot study on a naturalistic cohort of a series of cases followed up 3 months after COVID-19. Article 3: Prospective cohort study of patients hospitalized for COVID-19 who completed a follow-up of 1 year of evolution. RESULTS Article 1: 217 patients completed follow-up and 154 patients (73.3%) still had residual clinical symptoms 6 months after COVID-19. We found significant association (p<0.05) between patient gender with the following variables: fatigue, arthralgias, fever, dyspnea, emotional disturbances, depression, cognitive decline, hemoglobin, total bilirubin and ferritin. Previous respiratory disease (PRD) and hospitalization status are strongly associated with specific demographic characteristics, clinical symptoms, mental health, and respiratory function tests (PFT) based on single and multiple features of PCC. Article 2: At 2-3 months after discharge, 11 patients (55%) were positive, with hypermetabolic mediastinal lymphadenopathy in 90.9%. They were elderly patients with an elevated Charlson index; on admission they presented with fatigue and dyspnea along with with lower hemoglobin and lymphocyte counts. Peak standardized uptake value (peak SUV) of the target lesion and pulmonary total tumor glycolysis (TLG) were significantly correlated with acute phase reactants and white blood cell counts on admission, during hospital stay and 2-3 months after discharge. Article 3: Of the 157 patients who completed the study, 49 (31.2%) met criteria for abnormal PFT at 12 months. Multivariate analysis of patients with such functional deterioration showed a significant association(p<0,05) with the following variables: elevated Charlson index and, variables upon admission of chest X-ray with the presence of pneumonia of central and/or mixed distribution, anemia, intensive care unit (ICU) stay and need for corticosteroid treatment. Likewise, we found a significant association between such pulmonary impairment and abnormal alpha 1 antitrypsin (AAT) values along with Pi*MZ deficient allelic genotyping. CONCLUSIONS: Article 1: After 6 months of acute SARS-CoV-2 infection, the presence of post-COVID- 19 condition is verified among our patients. Its development is independent of the severity of the disease during the acute phase and, having or not previous respiratory comorbidities. However, it is influenced by gender. Specifically, female sex is a favorable factor for the persistence of the symptomatology. Article 2: Respiratory function testing (PFT) in conjunction with [18F] FDG PET-CT is more sensitive than CT alone in identifying candidates with pulmonary sequelae after COVID- 19. Article 3: The presence of low AAT levels and/or Pi*MZ deficient allelic genotyping, high Charlson index, the presence on admission of; chest x-ray with pneumonia, anemia, ICU stay and, need for methylprednisolone boluses contribute to such worsening of pulmonary function in the long term.

[es] INTRODUCCIÓN La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está aún lejos de finalizar. Actualmente se ha adoptado el término de "condición post COVID-19" (PCC) para referirnos a la sintomatología nueva, recurrente o continua, a las secuelas secundarias a los daños orgánicos producidos y, a los efectos de la hospitalización que aparecen después del proceso agudo causado por el coronavirus tipo 2 causante del síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARSCoV- 2). Nuestro objetivo general es investigar de forma multidimensional sobre la CPP, lo cual haremos profundizando sobre: la sintomatología persistente, los daños orgánicos residuales, el papel del PET TC en el seguimiento y, las relaciones entre las distintas variables que pueden predisponer al desarrollo de la PCC. Esta tesis doctoral es el resultado de 3 trabajos de investigación sobre la CPP realizados por la doctoranda, todos ellos publicados en revistas indexadas en el Journal Citation Report (JCR). METODOLOGIA. Los artículos que componen esta tesis son estudios prospectivos de pacientes post COVID que fueron remitidos a las consultas de Neumología, del Hospital Universitario Virgen de las Nieves (HUVN) en Granada, España. En concreto; Artículo 1: Es un estudio de cohortes de pacientes hospitalizados (o no) por COVID- 19, que completaron un seguimiento de 6 meses de evolución. Artículo 2: Es un estudio de pilotaje sobre una cohorte naturalística de una serie de casos que fueron seguidos 3 meses después del COVID-19. Artículo 3: Es un estudio de cohortes de pacientes hospitalizados por COVID-19 que completaron un seguimiento de 1 año de evolución. Todos los pacientes fueron incluidos de forma progresiva en diferentes revisiones médicas y, las variables independientes exploradas en los diferentes trabajos fueron: los factores demográficos, las comorbilidades médicas, la clínica persistente, variables del ingreso hospitalario, de la función pulmonar y, de laboratorio, junto con los hallazgos radiológicos observados en TACAR (TCAR) de tórax y PET TC RESULTADOS Artículo 1: 217 pacientes completaron el seguimiento y, 154 pacientes (73,3%) seguían presentando clínica residual 6 meses después de COVID-19. Encontramos asociación (p<0,05) significativa entre el género del paciente con las siguientes variables: fatiga, artralgias, fiebre, disnea, trastornos emocionales, depresión, déficit cognitivo, hemoglobina, bilirrubina total y ferritina. Las enfermedades respiratorias previas (ERP) y el estado de hospitalización están fuertemente asociados con características demográficas específicas, síntomas clínicos, salud mental y pruebas de función respiratoria (PFR) basadas en características únicas y múltiples de PCC. Artículo 2: A los 2-3 meses del alta, 11 pacientes (55%) seguían mostrando captaciones patológicas, con linfadenopatía mediastínica hipermetabólica en el 90,9%. Eran pacientes de edad avanzada e índice de Charlson elevado; al ingreso presentaban cansancio y disnea junto con recuentos más bajos de hemoglobina y linfocitos. El valor de captación estandarizados máximo (SUV pico) de las lesiones diana y el de glucolisis tumoral total (TLG) pulmonar se correlacionaron significativamente con los reactivos de fase aguda y los recuentos de glóbulos blancos al ingreso, durante la estancia hospitalaria y 2-3 meses después del alta. Artículo 3: Del total de 157 pacientes que completaron el estudio, 49 (31,2%) cumplían criterios de PFR anormal a los 12 meses. El análisis multivariante de los pacientes con dicho deterioro funcional mostró una asociación significativa (p<0,05) con: El índice de Charlson elevado y, las variables al ingreso de radiografía de tórax con neumonía de distribución central y/o mixta, anemia, estancia en unidad de cuidados intensivos (UCI) y, necesidad de tratamiento corticoideo. Así mismo, los valores anormales de alfa 1 antitripsina (AAT) junto con el genotipado alélico deficiente Pi*MZ mostraban esta asociación. CONCLUSIONES Artículo 1: Tras 6 meses de la infección aguda por SARS-CoV-2, se verifica la presencia de condición post COVID-19 entre nuestros pacientes. Su desarrollo es independiente de la gravedad de la enfermedad durante la fase aguda y, el tener o no comorbilidades respiratorias previas. No obstante, sí esta influenciado por el género. En concreto, se objetiva como el sexo femenino es un factor favorable para la persistencia de la sintomatología. Artículo 2: Las pruebas de función pulmonar junto con el PET-TC con [18F]FDG son más sensibles que la TAC sola para identificar candidatos con secuelas pulmonares después del COVID-19. Artículo 3: La presencia de niveles AAT bajos y/o genotipado alélico deficiente Pi*MZ, el índice de Charlson elevado, la presencia al ingreso por COVID-19 de; radiografía de tórax con neumonía, anemia, estancia en UCI y, necesidad de bolos de metilprednisolona pueden predisponer al deterioro de la función pulmonar a largo plazo