[en] Introduction. In 2009, neuropediatricians and neurologists from the Reina Sofia University Hospital described a possible founder effect of autosomal dominant Segawa disease in Cordoba (Spain) due to the c.265C>T (p.Q89*) mutation in the GCH1 gene. A multicenter study has been coordinated to improve the knowledge of the situation of Segawa disease in Spain and to provide a detailed phenotypic and genotypic description of the patients as well as the response to treatment and to assess possible biomarkers. Methods. The clinical-genetic information was obtained from standardized questionnaires that were completed by neurologists who cared for children and/or adults from 16 Spanish hospitals. The in silico study of the novel genetic variants was carried out. The founder effect of p.Q89* was analyzed by studying satellite haplotypes. Serum prolactin and pterins in urine and dried blood were analyzed as possible biomarkers for the diagnosis and follow-up of the disease. Results. Eighty subjects belonging to 24 families showed mutations in GCH1 compatible with Segawa disease. Seven exclusive genetic variants have been described in the cohort of patients, 5 of which are novel mutations. Five previously undescribed families with p.Q89* were detected in Andalusia due to a possible founder effect. The median latency to diagnosis was 5 years (IQR 0-16). Nine of the 24 families had members diagnosed with Parkinson's disease in their family history. The most frequent signs and/or symptoms were lower limb dystonia (38/56, 67.8%, p = 0.008) and diurnal fluctuations in motor symptoms (38/56, 67.8%, p = 0.008). Diurnal fluctuations were not present in phenotypes other than dystonia. Fifty-three of 56 symptomatic patients were treated with an L Dopa/periferic decarboxylase inhibitor for (mean +-SD) 12.4 +-8.12 years. In 81% of cases, doses lower than 350 mg/day (or ≤5 mg / kg / day in children) were used. Eleven of 53 (20%) patients had non-responsive symptoms and that affected daily life activities. Dyskinesias (in 4 subjects) were the most prominent adverse effects. No deterioration in response to long-term L-Dopa/periferic decarboxylase inhibitor treatment was observed. Serum prolactin was analyzed as a possible follow-up biomarker in 14 individuals, all results were normal. Pterins were analyzed in urine and in dried blood in 15 individuals affected by the disease and compared with a control group, observing that they presented significantly lower values for both the excretion of neopterin and biopterin in urine (Student's t test; p < 0.0001). Conclusión. This study identified 5 novel disease-causing mutations in the GCH1 gene and 7 uniquely described in this cohort. Five new families carrying the p.Q89* mutation were detected, which supports the hypothesis of a founder effect of p.Q89* in Andalusia. New insights are provided about phenotypes and long-term response to treatment, which can improve early recognition and therapeutic management. It is noteworthy that the diurnal fluctuations of motor symptoms were found exclusively in early ages and phenotypes with dystonia. Despite being a disease with good response to treatment, 20% of patients described non-responsive symptoms to L-Dopa that affected their daily life. It was found a high prevalence of Parkinson's disease in families affected by Segawa disease. Serum prolactin does not seem to be useful in monitoring the disease, however, urine pterins could be of interest as a peripheral biomarker for biochemical diagnosis.

[es] Introducción. En 2009, neuropediatras y neurólogos del Hospital Universitario Reina Sofia describieron un posible efecto fundador de la enfermedad de Segawa autosomica dominante en Córdoba (España) debido a la mutación c.265C> T (p. Q89*) en el gen GCH1. Se ha coordinado un estudio multicéntrico con el objetivo de mejorar el conocimiento de la situación de la enfermedad de Segawa en España y proporcionar una descripción fenotípica y genotípica detallada de los pacientes así como la respuesta al tratamiento y valorar posibles biomarcadores. Métodos. La información clínico-genética se obtuvo a partir de cuestionarios estandarizados que fueron completados por los neurólogos que atendieron a niños y/o adultos de 16 hospitales españoles. Se realizo el estudio in silico de las variantes genéticas noveles. El efecto fundador de la variante p.Q89* se analizó mediante el estudio de haplotipos satélites. Se analizaron prolactina sérica y pterinas en orina y en sangre seca como posibles biomarcadores para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Resultados. Ochenta sujetos pertenecientes a 24 familias mostraron mutaciones/deleciones en el gen GCH1 compatibles con la enfermedad de Segawa. Se describieron siete variantes genéticas exclusivas en la cohorte de pacientes, 5 de las cuales son mutaciones noveles. Se detectaron cinco familias con p.Q89*, no descritas previamente, en Andalucía debido a un posible efecto fundador. La mediana de latencia diagnostica fue de 5 anos (RIC 0- 16). Nueve de las 24 familias tenían miembros diagnosticados de la enfermedad de Parkinson en sus antecedentes familiares. Los signos y/o síntomas más frecuentes fueron distonía de miembros inferiores (38/56, 67,8%, p = 0,008) y fluctuaciones diurnas de la sintomatología motora (38/56, 67,8%, p = 0,008). Las fluctuaciones diurnas no estuvieron presentes en los fenotipos distintos de la distonía. Cincuenta y tres de 56 pacientes sintomáticos fueron tratados con un L-Dopa/inhibidor de decarboxilasa periférica durante (media +- DE) 12,4 +-} 8,12 años. En un 81% de casos se emplearon dosis inferiores a 350 mg/día (o ≤5 mg/kg/día en niños). Once de 53 (20%) pacientes presentaron síntomas que no respondían a L-Dopa/inhibidor de decarboxilasa periférica y que les afectaban en las actividades de la vida diaria. Las discinesias (en 4 sujetos) fueron los efectos adversos más destacados. No se observó deterioro de la respuesta al tratamiento con LDopa/ inhibidor de decarboxilasa periférica a largo plazo. Se analizo la prolactina sérica como posible biomarcador de seguimiento en 14 individuos, resultando normales en todos los casos. Se analizaron pterinas en orina y en sangre seca en 15 individuos afectos de la enfermedad y se comparó con un grupo control, observándose que presentaron valores significativamente más bajos tanto para la excreción de neopterina como de biopterina en orina (prueba t de Student; p <0,0001). Conclusión. Este estudio identifico 5 mutaciones noveles en el gen GCH1 causantes de la enfermedad y 7 descritas únicamente en esta cohorte. Se detectaron 5 nuevas familias portadoras de la mutación p.Q89*, lo que apoya la hipótesis de un efecto fundador de p.Q89* en Andalucía. Se proporcionaron nuevos conocimientos acerca de los fenotipos y de la respuesta al tratamiento a largo plazo, lo que puede mejorar el reconocimiento temprano y el manejo terapéutico. Es destacable que las fluctuaciones diurnas de la sintomatología motora se encontraron exclusivamente en edades tempranas y fenotipos con distonía. A pesar de tratarse de una enfermedad con buena respuesta al tratamiento, el 20% de pacientes describieron síntomas no respondedores a L-Dopa que afectaban a su vida diaria. Se encontró una alta prevalencia de enfermedad de Parkinson en las familias afectadas por la enfermedad de Segawa. La prolactina sérica no parece ser útil en el seguimiento de la enfermedad, sin embargo, las pterinas en orina podrían ser de interés como biomarcador periférico de diagnóstico bioquímico.