[en] Liver tumors are the fifth most common cancer and are the third leading cause of death from this disease. Hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma are the most common primary liver tumors. Both have a high mortality rate due to its silent evolution difficult to diagnose , as a limited therapeutic options . Many antitumor drugs in current clinical use , such as sorafenib, have low effectiveness in the development of resistance to chemotherapy , so understanding the mechanisms that can reduce the antitumor efficacy may offer advantages for the proper selection of patients candidates to respond to treatment. Moreover , in many cases the adverse side effects caused by chemotherapy make treatment has to be discontinued , so direct the drug selectively to tumor cells avoiding the toxic effects in other tissues might be a good strategy. Therefore, in this thesis have been used in vitro and in vivo models to further various aspects of the pathogenesis of cholangiocarcinoma , and have evaluated drug vectorization strategies . We have used molecular biology techniques and cell cultures to investigate the role of proteins involved in conveyor vectorization resistance or antitumor drugs.

[es] Los tumores hep?ticos constituyen el quinto tipo de c?ncer m?s frecuente y son la tercera causa de muerte por esta enfermedad. El carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma son los tumores hep?ticos primarios m?s frecuentes. Ambos presentan una alta tasa de mortalidad, debido a su evoluci?n silenciosa que dificulta su diagn?stico, y a unas opciones terap?uticas limitadas. Muchos de los f?rmacos antitumorales utilizados en la cl?nica actual, como el sorafenib, presentan una baja efectividad por la aparici?n de resistencia a la quimioterapia; por lo que conocer los mecanismos que pueden reducir la eficacia antitumoral puede ofrecer ventajas para la selecci?n adecuada de los pacientes candidatos a responder al tratamiento. Adem?s, en muchas ocasiones los efectos secundarios adversos causados por la quimioterapia hacen que el tratamiento tenga que ser interrumpido, por lo que dirigir el f?rmaco de manera selectiva hacia las c?lulas tumorales evitando el efecto t?xico en otros tejidos podr?a ser una buena estrategia. Por ello, en esta Tesis Doctoral se han utilizado modelos in vitro e in vivo para profundizar en varios aspectos relacionados con la patog?nesis del colangiocarcinoma, y se han evaluado estrategias de vectorizaci?n de f?rmacos. Adem?s, se han empleado t?cnicas de biolog?a molecular y cultivos celulares para investigar el papel de prote?nas transportadoras implicadas en la vectorizaci?n o en la resistencia a f?rmacos antitumorales. Del trabajo realizado en esta Tesis Doctoral podemos concluir que se ha puesto a punto un modelo animal de colangiocarcinog?nesis con utilidad para profundizar en el conocimiento de la patog?nesis y el desarrollo de este tumor, en el que se ha constatado que la acumulaci?n cr?nica de ?cidos biliares estimula la proliferaci?n y favorece el desarrollo de tumores colangiolares. Por otro lado se ha propuesto al transportador de ?cidos biliares ASBT como una potencial diana para la vectorizaci?n de derivados citost?ticos de ?cidos biliares como el Bamet-UD2 (formado a partir de la uni?n del cisplatino con dos mol?culas del ?cido ursodesoxic?lico). Tambi?n se ha observado que el desarrollo de tumores hep?ticos como el carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma se acompa?a muy frecuentemente de una caida de los niveles de expresi?n del transportador de cationes org?nicos OCT1, junto con la aparici?n de variantes gen?ticas en este transportador, que pueden afectar de manera significativa a la capacidad de las c?lulas tumorales de captar y por lo tanto de responder al tratamiento con sorafenib.