[en] Arrhythmogenic cardiomyopathy is a genetically determined disease of the heart muscle characterised by the progressive replacement of healthy myocardium with fibroadipose tissue, predisposing to the development of malignant ventricular arrhythmias and heart failure. Although it was initially described as a pathology exclusively affecting the right ventricle (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), today it encompasses a broader spectrum, also affecting the left ventricle and both ventricles, being the most widespread current term arrhythmogenic cardiomyopathy. Throughout advances in genetic diagnosis, around 16 genes are currently known to be involved in the pathogenesis of the disease, 5 of which are responsible for proteins that constitute the desmosome (desmosomal genes), a structure whose main function is to maintain intercellular junctions. The remaining genes (nondesmosomal genes) encode proteins of different cellular structures (cytoskeleton, nuclear envelope, channels, ...) that are directly or indirectly involved in cellular mechanotransduction, so that mutations that condition impaired proteins at this level can lead to the loss of this microarchitecture, resulting in cellular death and accumulation of fibrosis. It is one of the leading causes of sudden cardiac death in people under 35 years of age and elite athletes, and is often the first manifestation of the disease in early stages of its natural history. Therefore, early diagnosis is crucial not only to identify and stratify the risk of the patient under assessment, but also for the detecting family members affected by the disease. The combination of variables obtained by cardiac imaging techniques (transthoracic echocardiography (TTE) and cardiac magnetic resonance imaging (CMR), electrocardiographic depolarisation and repolarization disorders, identification of ventricular arrhythmias, genetic and histopathological analysis are essential for correct diagnosis. In order to better characterise this disease, combining genetics and diagnostic imaging, the hypothesis of this PhD Programme is to study the capacity of new multimodality cardiac imaging techniques in the diagnosis and prognosis of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy. The objectives are to study the genotype-phenotype correlation by CMR, the prognostic value of myocardial deformation techniques by TTE, as well as a histopathological description of cases with biventricular phenotype in carriers of mutations in non-desmosomal genes. For genotype-phenotype correlation, patients were characterised by clinical variables, family history, arrhythmic events, histopathological analysis, as well as genetic study (classified as carriers of desmosomal, non-desmosomal and negative gene mutations). All patients underwent morpho-functional analysis of the cardiac chambers by CMR and tissue characterisation by late gadolinium enhancement technique (LGE), assessing its presence, pattern, location and extension. Myocardial deformation analysis was performed by global longitudinal strain (GLS) specific for each myocardial layer of the left ventricle in TTE, so that its predictive capacity to identify patients with arrhythmic risk markers (ventricular arrhythmias, LGE, genetics) was analysed. At the end of the study, the following conclusions could be drawn: - Patients with arrhythmogenic cardiomyopathy frequently presented late enhancement in CMR of the inferolateral wall of the left ventricle, although with different morpho-functional expression depending on the underlying genetics, observing a characteristic extensive annular enhancement pattern in the left ventricle mainly in those carriers of mutation in the DES gene, as well as a greater tendency of LGE in the right ventricle in carriers of mutations in desmosomal genes. - The layer-specific GLS assessment identified subjects with high-risk arrhythmic markers, being epicardial GLS the best predictor for detecting arrhythmic risk factors. - A marked increase in interstitial connective tissue and intercellular space has been observed in histological samples of left ventricle from carriers of mutations in non-desmosomal genes.

[es] La miocardiopatía arritmogénica es una enfermedad del músculo cardíaco determinada genéticamente caracterizada por la sustitución progresiva del miocardio sano por tejido fibroadiposo, lo que predispone al desarrollo de arritmias ventriculares ventriculares malignas e insuficiencia cardíaca. Aunque inicialmente fue descrita como una patología con afectación exclusiva de ventrículo derecho (displasia arritmogénica de ventrículo derecho), hoy en día engloba un espectro más amplio con afectación también de ventrículo izquierdo y biventricular, siendo el término actual más extendido el de miocardiopatía arritmogénica. Gracias al avance en el diagnóstico genético, actualmente se conocen alrededor de 16 genes involucrados en la patogénesis de la enfermedad, siendo 5 de ellos responsables de proteínas que conforman el desmosoma (genes desmosomales), estructura cuya función principal es mantener la unión intercelular. El resto de genes (genes no desmosomales) codifican proteínas de distintas estructuras celulares (citoesqueleto, envoltura nuclear, canales, …) que están involucradas directa o indirectamente en mecanotransducción celular, por lo que mutaciones que condicionen proteínas defectuosas a este nivel pueden condicionar la pérdida de esta microarquitectura dando lugar a muerte celular y acúmulo de fibrosis. Se trata de una de las principales causas de muerte súbita en menores de 35 años y deportistas de élite, siendo ésta con frecuencia la primera manifestación de la enfermedad en fases tempranas de la historia natural. Por tanto, lograr un diagnóstico precoz es crucial no solo para identificar y estratificar el riesgo del paciente en estudio, sino también en beneficio de aquellos familiares afectos por la enfermedad. Para su correcta detección es fundamental la combinación de variables obtenidas mediante técnicas de imagen cardiaca (ecocardiografía transtorácica (ETT) y resonancia magnética cardíaca (RMC)), alteraciones electrocardiográficas de la despolarización y repolarización, la identificación de arritmias ventriculares, el análisis genético e histopatológico. Buscando caracterizar mejor esta enfermedad, uniendo genética y diagnóstico por la imagen, la hipótesis de esta Tesis Doctoral es estudiar la capacidad de las nuevas técnicas de imagen cardiaca multimodalidad en el diagnóstico y pronóstico de los pacientes con miocardiopatía arritmogénica. Se han marcado como objetivos estudiar la correlación genotipo-fenotipo mediante RMC, el valor pronóstico de las técnicas de deformación miocárdica a través de ETT, así como una descripción histopatológica de casos con fenotipo biventricular en portadores de mutaciones en genes no desmosomales. Para la correlación genotipo-fenotipo se caracterizaron a los pacientes mediante variables clínicas, historia familiar, eventos arrítmicos, análisis histopatológico, así como estudio genético (clasificándose en portadores de mutaciones en genes desmosomales, no desmosomales y negativos). A todos ellos se les realizó análisis morfo-funcional de las cavidades cardíacas mediante RMC y caracterización tisular mediante técnica de realce tardío con gadolinio (RTG) evaluando presencia, patrón, localización y extensión del realce. El análisis de deformación miocárdica se realizó mediante strain global longitudinal (SGL) específico por capa miocárdica de ventrículo izquierdo en ETT, de modo que se analizó su capacidad predictiva para identificar pacientes con marcadores de riesgo arrítmico (arritmias ventriculares, RTG, genética). Al finalizar el estudio se pudieron extraer las siguientes conclusiones: - Los pacientes con miocardiopatía arritmogénica presentaron frecuentemente realce tardío en RMC de la pared inferolateral del ventrículo izquierdo, aunque con diferente expresión morfo-funcional en función de la genética subyacente, observando un patrón de realce característico anular extenso en ventrículo izquierdo principalmente en aquellos portadores de mutación en el gen DES, así como una mayor tendencia de RTG en ventrículo derecho en portadores de mutaciones en genes desmosomales. - El análisis de SGL por capa miocárdica específica de ventrículo izquierdo identificó a pacientes con marcadores de riesgo arrítmico, siendo el mejor predictor el SGL de la capa epicárdica. - Se ha observado un marcado aumento de tejido conectivo intersticial y del espacio intercelular en muestras histológicas de ventrículo izquierdo de portadores de mutaciones en genes no desmosomales.