[en] BACKGROUND: Radium-223 is an a-emitting radiopharmaceutical targeted at bonetissue, inducing double-strand DNA breaks (DSBs). These DSBs are precisely repairedthrough the homologous recombination (HRR) pathway. In a significant proportion ofmetastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients harboring pathogenicgermline mutations in HRR genes (gHRR+), this pathway is altered. We hypothesized thatgHRR+ patients are more likely to respond to radium-223 than those without thesealterations (gHRR-).METHODS: We conducted a prospective observational cohort study involving mCRPC patients treated with standard radium-223 therapy. Germline mutations in HRR geneswere analyzed using a multi-gene panel. The primary endpoint was alkaline phosphatase(ALP) response. We also assessed PSA response at 12 weeks, time to PSA progression(TTPP), clinical and radiological progression-free survival (cPFS and rPFS), overall survival(OS), and cancer-specific survival (CSS) following radium-223 administration. The medianfollow-up duration was 31 months. RESULTS: The study included 169 mCRPC patients. Median age at inclusion was 73 years(range 45-90). ECOG functional status <1 was recorded in 85% of patients. The mediannumber of prior therapy lines for mCRPC was 2 (range 0-4), with at least one taxaneincluded in 63% of patients. Most patients (59.2%) received :25 cycles of radium-223.A pathogenic gHRR mutation was identified in 15 (8.8%) patients (5 BRCA2, 4 ATM, 1BRCA1, 1 CHEK2, 1 BRCA1 +CHEK2, 1 BRIP1, 1 NBN, 1 BLM). A :230% decrease in ALP at 12weeks was observed in 71.4% of gHRR+ patients compared to 39.5% of gHRR- patients(p=0.022). No differences were observed in the reduction of PSA :250% at 12 weeks ortime to PSA progression (TTPP) (2.8 versus 3.0 months, p=0.721). The gBRCA2 and gATMmutations (n=9) were significantly associated with improved overall survival (OS), with amedian OS of 25.2 versus 12.0 months in non-carriers (HR 0.44, 95% CI 0.21-0.96). The median OS for radium-223 was 6.8 months in gHRR+ patients and 11.5 months in gHRR patients(p = 0.078). Cancer-specific survival (CSS) was significantly prolonged in patients with gATM mutations compared to non-carriers (28.8 versus 15.9 months, p = 0.017).CONCLUSIONS: patients with gHRR mutations were associated with a better ALP responseand a trend towards a more prolonged overall survival (OS), suggesting a benefit ofradium-223 in sorne gHRR+ patients, particularly those with gBRCA2 and gATMmutations.

[es] ANTECEDENTES: El radium-223 es un radiofármaco emisor a dirigido al tejido óseo y que induce roturas de ADN de doble cadena (double-strand DNA breaks, DSBs). Las DSBs se reparan con precisión mediante la vía de la recombinación homóloga (HRR). Esta ruta está alterada en una proporción significativa de pacientes con cáncer de próstatametastásico resistente a castración (metastatic castration resistent prostate cáncer,mCRPC) que albergan mutaciones patógenas en línea germinal de los genes HRR (withgermline pathogenic mutations in HRR genes, gHRR+). Planteamos la hipótesis de que los pacientes con gHRR+ tienen más probabilidades de responder a radium-223 que los pacientes sin estas alteraciones (gHRR-).MÉTODOS: Se plantea un estudio observacional prospectivo de cohortes de pacientescon CPRCm tratados con tratamiento radium-223. Hemos analizado las mutaciones de lalínea germinal en los genes HRR en los participantes utilizando un panel de múltiples genes. El criterio principal de valoración fue la respuesta de la fosfatasa alcalina sérica(ALP). También se analizaron la respuesta del PSA a las 12 semanas, el tiempo hasta laprogresión del PSA (TTPP), la supervivencia libre de progresión clínica y radiológica (cPFSy rPFS) y la supervivencia global (overol/ survival, OS) y cáncer-específica (cancer specificsurviva/, CSS) tras la administración de radium-223. La mediana de seguimiento fue de 31meses.RESULTADOS: Se incluyeron en el estudio 169 pacientes mCPRC. La mediana de edad en el momento del reclutamiento fue de 73 años (rango 45-90). El estado funcional ECOG2'1 se registró en el 85 % de los pacientes. La mediana del número de líneas de terapiaprevia para mCRPC fue de 2 (rango 0-4) que incluyeron al menos un taxano en el 63 % delos pacientes. La mayoría de los pacientes (59,2%) recibieron 25 ciclos de radium-223.Se identificó una mutación patógena de gHRR en 15 (8,8%) pacientes (5 BRCA2, 4 ATM,1 BRCAl, 1 CHEK2, 1 BRCA1+CHEK2, 1 BRIPl, 1 NBN, 1 BLM). Se observó una disminución2'30 % en la ALP a las 12 semanas en el 71,4 % de los pacientes gHRR+ en comparación con el 39,5 % de los gHRR- (p=0,022). No se observaron diferencias en la disminución dePSA 250 % a las 12 semanas o TTPP (2,8 frente a 3,0 meses, p=0,721). Las mutacionesgBRCA2 y gATM (n=9) se asociaron significativamente con una supervivencia mejorada, mediana de OS de 25,2 frente a 12,0 meses en no portadores (Hazard Ratio, HR 0,44,IC95 % 0,21-0,96). La mOS de radium-223 fue de 6,8 meses en pacientes gHRR+ y de 11,5meses en pacientes gHRR- (p = 0,078).La CSS se prolongó significativamente en pacientes con mutaciones gATM en comparación con los no portadores (28,8 frente a 15,9 meses,p = 0,017).CONCLUSIONES: Los pacientes con mutaciones de gHRR se asociaron con una mejor respuesta de ALP y una tendencia hacia una OS más prolongada cuando se administróradium-223, lo que sugiere un beneficio de dicho radiofármaco en algunos pacientes congHRR+, particularmente aquellos con mutaciones de gBRCA2 y gATM.