[ca] De moment no s'ha traçat un vincle clar entre etiologia, fisiopatologia i processos biològics en l'esquizofrènia, i la seva relació amb símptomes conductuals o cognitius específics. No obstant això, tant el sistema serotoninèrgic com el cannabinoide s'han relacionat amb la fisiopatologia de l'esquizofrènia, i estudis en ratolins mostren que CB1R i 5-HT2AR formen heteròmers que s'expressen i són funcionalment actius, mediant específicament alteracions de la memòria induïdes per cànnabis. Un desafiament addicional en la investigació neuropsiquiàtrica deriva de la manca d'accés a teixit neurològic viable en subjectes vius. No obstant això, recentment, per la seva accessibilitat i composició cel·lular, el neuroepiteli olfactori (ON) s'ha posicionat com una eina prometedora per explorar els processos cel·lulars i moleculars subjacents als trastorns neuropsiquiàtrics. Així, en aquesta tesi vam pretendre estudiar les propietats cel·lulars, moleculars i electrofisiològiques de les cèl·lules de l'ON en subjectes control sans i consumidors de cànnabis, determinar l'expressió i funcionalitat dels heteròmers CB1-5-HT2A en cèl·lules de l'ON de controls sans i consumidors de cànnabis, avaluar la formació i funcionalitat dels heteròmers CB1-5-HT2A en l'ON de pacients esquizofrènics (consumidors i no consumidors de cànnabis), en comparació amb controls sans (consumidors i no consumidors de cànnabis), correlacionar l'expressió d'heteròmers CB1-5-HT2A amb variables d'ús de cànnabis, rendiment cognitiu, signes neurològics menors (NSS) i variables clíniques, i explorar els efectes in vitro del tractament antipsicòtic en cèl·lules de l'ON de controls sans i consumidors de cànnabis sobre la funcionalitat de heteròmers CB1-5-HT2A. Després d'una exfoliació exitosa, vam trobar que les cèl·lules ON de controls sans i consumidors de cànnabis expressen proteïnes associades amb marcadors neuronals i gens relacionats amb precursors neuronals. També trobem que l'ON dels subjectes de control sans i els consumidors de cànnabis mostra una diferenciació cel·lular i una funcionalitat de canal de sodi similars, i que els heteròmers funcionals CB1R-5-HT2AR s'expressen en l'ON de controls sans, consumidors de cànnabis i els pacients amb esquizofrènia, i que la formació de heteròmers CB1R-5-HT2AR esta augmentada en consumidors de cànnabis i pacients amb esquizofrènia, amb i sense antecedents de consum crònic de cànnabis. A més, reportem que hi ha una correlació significativa entre el consum de cànnabis i la formació d'heteròmers CB1R-5-HT2AR i una correlació significativa en la població general entre l'expressió dels heteròmers CB1R-5-HT2AR i l'atenció i NSS, tot el qual mostra que el heteromer CB1R-5-HT2AR és un biomarcador potencialment rellevant d'alteracions neurocognitives en una població formada per controls sans, consumidors de cànnabis i pacients amb esquizofrènia (consumidors i no consumidors de cànnabis) i destaca el paper potencial de l'ON com una eina per explorar biomarcadors de trastorns neuropsiquiàtrics. Curiosament, la signatura molecular dels heteròmers CB1R-5-HT2AR està alterada en pacients amb esquizofrènia, i aquest efecte sembla estar revertit per l'ús de cànnabis. A més, suggerim que el tractament amb clozapina, però no aripiprazol, pot induir alteracions en la funcionalitat de CB1R-5HT2AR a través de canvis en l'estructura quaternària de l'heteròmer, i el consum de cànnabis previndria aquests canvis. En conjunt, les nostres dades plantegen que el heteròmer CB1R-5-HT2AR podria ser un marcador molecular de la interacció entre la medicació antipsicòtica i el consum de cànnabis en l'esquizofrènia amb rellevància per al rendiment neurocognitiu. Futurs estudis hauran d'incloure dissenys longitudinals, altres grups diagnòstics i pacients lliures de tractament antipsicòtic.

[es] Por el momento no se ha trazado un vínculo claro entre etiología, fisiopatología y procesos biológicos en la esquizofrenia, y su relación con síntomas conductuales o cognitivos específicos. Sin embargo, tanto el sistema serotoninérgico como el cannabinoide se han relacionado con la fisiopatología de la esquizofrenia, y estudios en ratones muestran que CB1R y 5-HT2AR forman heterómeros que se expresan y son funcionalmente activos, mediando específicamente alteraciones de la memoria inducidas por cannabis. Un desafío adicional en la investigación neuropsiquiátrica deriva de la falta de acceso a tejido neurológico viable en sujetos vivos. Sin embargo, recientemente, debido a su accesibilidad y composición celular, el neuroepitelio olfatorio (ON) ha surgido como una herramienta prometedora para explorar los procesos celulares y moleculares subyacentes a los trastornos neuropsiquiátricos. Así, en esta tesis pretendimos estudiar las propiedades celulares, moleculares y electrofisiológicas de las células del ON en sujetos control sanos y consumidores de cannabis, determinar la expresión y funcionalidad de los heterómeros CB1-5-HT2A en células del ON de controles sanos y consumidores de cannabis, evaluar la formación y funcionalidad de los heterómeros CB1-5-HT2A en el ON de pacientes esquizofrénicos (consumidores y no consumidores de cannabis), en comparación con controles sanos (consumidores y no consumidores de cannabis), correlacionar la expresión de heterómeros CB1-5-HT2A con variables de uso de cannabis, rendimiento cognitivo, signos neurológicos menores (NSS) y variables clínicas, y explorar los efectos in vitro del tratamiento antipsicótico en células del ON de controles sanos y consumidores de cannabis sobre la funcionalidad de heterómeros CB1-5-HT2A. Después de una exfoliación exitosa, encontramos que las células ON de controles sanos y consumidores de cannabis expresan proteínas asociadas con marcadores neuronales y genes relacionados con precursores neuronales. También encontramos que el ON de los sujetos de control sanos y los consumidores de cannabis muestra una diferenciación celular y una funcionalidad del canal de sodio similares, y que los heterómeros funcionales CB1R-5-HT2AR se expresan en el ON de controles sanos, consumidores de cannabis y los pacientes con esquizofrenia, y que la formación de heterómeros CB1R-5-HT2AR esta aumentada en consumidores de cannabis y pacientes con esquizofrenia, con y sin antecedentes de consumo crónico de cannabis. Además, reportamos que existe una correlación significativa entre el consumo de cannabis y la formación de heterómeros CB1R-5-HT2AR y una correlación significativa en la población general entre la expresión de los heterómeros CB1R-5-HT2AR y la atención y NSS, todo lo cual muestra que el heterómero CB1R-5-HT2AR es un biomarcador potencialmente relevante de alteraciones neurocognitivas en una población formada por controles sanos, consumidores de cannabis y pacientes con esquizofrenia (consumidores y no consumidores de cannabis) y destaca el papel potencial del ON como una herramienta para explorar biomarcadores de trastornos neuropsiquiátricos. Curiosamente, encontramos que la firma molecular de los heterómeros CB1R-5-HT2AR está alterada en pacientes con esquizofrenia, y este efecto parece estar revertido por el uso de cannabis. Además, sugerimos que el tratamiento con clozapina, pero no aripiprazol, puede inducir alteraciones en la funcionalidad de CB1R-5HT2AR a través de cambios en la estructura cuaternaria del heterómero, y el consumo de cannabis prevendría estos cambios. En conjunto, nuestros datos plantean que el heterómero CB1R-5-HT2AR podría ser un marcador molecular de la interacción entre la medicación antipsicótica y el consumo de cannabis en la esquizofrenia con relevancia para el rendimiento neurocognitivo. Futuros estudios deberán incluir diseños longitudinales, otros grupos diagnosticos y pacientes libres de tratamiento antipsicótico.