[ca] En els últims anys, l'ús terapèutic de virus pel tractament de malalties genètiques i càncer ha esdevingut una realitat. La millor demostració és l'aprovació regulatoria, la comercialització i l'ús clínic d'alguns productes basats en virus. No obstant, encara no s'ha aconseguit desplegar tot el seu potencial. La inherent promiscuïtat dels virus per infectar cèl·lules indesitjades, la seva alta immunogenicitat i la alta seroprevalença de la població ha limitat el seu ús a tractaments administrats localment per garantir la seva seguretat i eficàcia. S'han explorat moltes estratègies per tal de solucionar aquests inconvenients, des de la enginyeria genètica dels genomes virals fins al desenvolupament de complexos procediments d'administració. Entre aquestes estratègies s'hi troben els vectors híbrids formats per components virals i biomaterials avançats que emmascaren les partícules virals I milloren la seva acumulació en zones desitjades després de l'administració sistèmica. Recentment, els poly(β-amino ester)s (pBAEs) han despuntat com a vectors no virals per aplicacions en teràpia gènica. El nostre grup n'ha incrementat el potencial generant vectors amb especificitat cel·lular incorporant oligopèptids (OM-pBAEs) a la seva estructura i millorant l'estabilitat dels complexes DNA/pBAEs per aplicacions in vivo. En el present treball descrivim el seu potencial millorant l'administració intravenosa de virus sense embolcall, com els virus adeno-associats (AAV) i els adenovirus (Ad). Hem demostrat que els OM-pBAEs catiònics interaccionen amb les càpsides virals i serveixen per recobrir les partícules. A més a més, hem demostrat que es possible incorporar en el recobriment components que dirigeixin la infecció a cèl·lules concretes, així com incorporar polímers que evitin interaccions indesitjades modificant el tropisme natural dels virus. Com a conseqüència, s'ha desenvolupat una tecnologia de recobriment específica per millorar la farmacocinètica, la seguretat i l'eficàcia d'adenovirus administrats per via intravenosa. Aquest treball ha culminat en la producció del SAG101, un adenovirus oncolític recobert, amb gran potencial pel tractament de l'adenocarcinoma ductal de pàncreas (PDAC). Per últim, hem explorat la biodistribució física dels adenovirus recoberts a través del marcatge radioactiu mitjançant modificacions genètico-químiques dels virus. Amb aquesta tesi demostrem que el recobriment de virus amb OM-pBAEs es una eina amb un gran potencial per millorar la seguretat i eficàcia dels agents terapèutics vírics administrats per via intravenosa.

[es] En los últimos años, el uso terapéutico de virus para el tratamiento de enfermedades genéticas y cáncer se ha convertido en una realidad. La mejor demostración es la aprobación regulatoria, la comercialización y el uso clínico de algunos productos basados en virus. No obstante, todavía no se ha logrado desplegar todo su potencial. La inherente promiscuidad de los virus para infectar células indeseadas, su alta immunogenicidad y la alta seroprevalencia entre la población ha limitado su uso a tratamientos administrados localmente para así garantizar la seguridad y eficacia de dichos tratamientos. Se han explorado muchas estrategias para solucionar estos inconvenientes, yendo desde la ingeniería genética de los genomas virales al desarrollo de complejos procedimientos de administración. Entre estas estrategias se encuentran los vectores híbridos formados por componentes virales y no virales usando biomateriales avanzados que enmascaran las partículas virales y mejoran la acumulación de las mismas en las zonas deseadas después de su administración sistémica. Recientemente, los poly(β-amino ester)s (pBAEs) han despuntado como vectores no virales para aplicaciones en terapia génica. Su potencial se ha incrementado generando vectores con especificidad celular incorporando oligopeptidos (OM-pBAEs) en su estructura y mejorando la estabilidad de los complejos DNA/pBAEs para aplicaciones in vivo. En el presente trabajo descubrimos su potencial para mejorar la adminsitracion intravenosa de virus sin envoltura, como los virus adeno-associados (AAV) y los adenovirus (Ad). Hemos demostrado que los OM-pBAEs catiónicos interaccionan con las capsides virales y sirven para recubrir las partículas virales. Además, hemos demostrado que es posible incorporar en el recubrimiento componentes que dirijan la infección a células concretas, así como incorporar polímeros que eviten interacciones indeseadas modificando el tropismo natural de los virus. Como consecuencia, se ha desarrollado una tecnología de recubrimiento específica para mejorar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de adenovirus administrados por vía intravenosa. Este trabajo ha culminado en la producción del SAG101, un adenovirus oncolítico recubierto, con gran potencial para el tratamiento del adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). Por último, hemos explorado la biodistribución física de los adenovirus recubiertos a través del marcaje radiactivo mediante la modificación genético-químicas de los adenovirus. Con esta tesis se demuestra que el recubrimiento de virus con OM-pBAEs es una herramienta con enorme potencial para mejorar la seguridad y eficacia de los agentes terapéuticos víricos administrados por vía intravenosa.