[es] El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ácido ribonucleico (ARN) monocatenario identificado como el agente etiológico de la hepatitis C. El principal órgano diana del VHC es el hígado, donde puede desarrollar una hepatitis aguda y/o crónica que, a largo plazo, puede causar fibrosis hepática, cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) y, finalmente, la muerte. Se han aislado 6 genotipos principales del VHC, con desigual distribución a nivel mundial y un séptimo genotipo en algunos individuos. Esta heterogeneidad genética tiene importantes implicaciones a nivel de la evolución de la enfermedad hepática del paciente infectado y en la selección y efectividad del tratamiento antiviral en práctica clínica. Particularmente, la infección crónica por el genotipo 3 del VHC tiene una progresión más rápida en todos los estadios de la enfermedad hepática y peor respuesta a los tratamientos antivirales disponibles. El objetivo del tratamiento antiviral frente al VHC es curar la infección por este virus para prevenir las complicaciones hepáticas y enfermedades extrahepáticas relacionadas (necroinflamación hepática, fibrosis, cirrosis, descompensación de cirrosis, CHC, manifestaciones graves extrahepáticas y muerte), mejorar la calidad de vida, eliminar el estigma y evitar la transmisión posterior del VHC. Según las sociedades científicas de referencia en nuestro ámbito, todos los pacientes con una hepatitis C crónica (HCC), monoinfectados o coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana adquirida (VIH), naïve o previamente tratados con fallo terapéutico, y sin contraindicaciones para el tratamiento, deben ser considerados candidatos a tratamiento antiviral, independientemente de su grado de fibrosis. El tratamiento de la infección crónica por VHC ha experimentado una evolución muy importante, especialmente en las últimas dos décadas, conforme se han autorizado nuevos medicamentos más eficaces y seguros frente a este virus. Los resultados de los ensayos clínicos han posicionado muy recientemente a los antivirales de acción directa (AAD) como los medicamentos de elección en el tratamiento de la infección crónica por VHC. Existen tres amplias clases de antivirales de acción directa que actúan a distintos niveles del ciclo biológico del VHC: inhibidores de proteasa NS3/4A, inhibidores del complejo de replicación NS5A e inhibidores de la polimerasa NS5B, que se dividen en inhibidores de nucleos(t)idos o inhibidores no nucleósidos. La selección del tratamiento antiviral es independiente de la coinfección por VIH y depende básicamente de tres variables: genotipo/subtipo de VHC, gravedad de enfermedad hepática y/o tratamientos previos. Otras variables dependientes del virus, del paciente o del tratamiento basal de paciente podrían condicionar el resultado del tratamiento antiviral frente al virus de la hepatitis C en la práctica clínica. Por lo tanto, es importante conocer la efectividad y seguridad en práctica clínica real de los antivirales de acción directa en pacientes diagnosticados de hepatitis C crónica, especialmente en subpoblaciones especiales con características que pudieran condicionar el éxito del tratamiento antiviral. La presente tesis compendia cinco estudios: - Estudio I. El objetivo de este estudio fue conocer la efectividad y seguridad de los antivirales de acción directa en práctica clínica real y analizar la influencia de las interacciones farmacológicas sobre ambas variables, así como caracterizar las interacciones en pacientes con hepatitis C crónica. Se observó que los antivirales de acción directa alcanzaban respuestas virales sostenidas en el 97,3% de los pacientes y desarrollaban eventos adversos graves en menos del 1,5% de los mismos. Asimismo, un 24,5% de los pacientes diagnosticados de hepatitis C crónica a tratamiento con antivirales de acción directa presentaban interacciones medicamento-medicamento (IMM) clínicamente significativas. A pesar de ello, estas interacciones no interfirieron en la efectividad y seguridad del tratamiento antiviral en práctica clínica real. Se identificaron dos variables independientemente asociadas con la presencia de dichas interacciones: combinaciones de antivirales de acción directa que incluyan inhibidores de proteasa y edad igual o superior a 65 años en los pacientes tratados. - Estudio II. El objetivo de este estudio fue comparar la incidencia de eventos relacionados con el hígado y la mortalidad entre pacientes con edad inferior a 65 años de edad y pacientes con edad igual o superior a 65 años, con similar daño hepático y similar tratamiento basado en antivirales de acción directa. La incidencia de eventos relacionados con el hígado fue de 2,62/100 pacientes-año (pa) en pacientes ≥ 65 y 1,41/100 pa en pacientes ˂ 65 años. La mortalidad por todas las causas fue de 3,89 y 1,27/100 pa en pacientes mayores y menores de 65 años, respectivamente. En pacientes cirróticos, la mortalidad por todas las causas y mortalidad relacionada con eventos hepáticos no difirió entre los grupos. Por lo tanto, no se detectaron diferencias significativas en cuanto a la incidencia de eventos relacionados con el hígado y de mortalidad por todas las causas, en pacientes a tratamiento con antivirales de acción directa con edad menor o igual/mayor de 65 años. Estos resultados avalan el uso de antivirales de acción directa en pacientes de edad avanzada. - Estudio III. El objetivo de este estudio fue analizar la efectividad y la seguridad del Daclatasvir más Sofosbuvir con o sin Ribavirina en pacientes infectados por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C en práctica clínica real. La respuesta viral sostenida global a la semana 12 fue del 94,6%, siendo del 100% en pacientes con fibrosis hepática baja (F0- 2) comparado con el 90,8% en pacientes con fibrosis avanzada (F3-4). En el subgrupo de pacientes cirróticos, la respuesta fue 100% o 40,0% dependiendo de la adición o no de RBV (p=0,001). Únicamente un 4,5% de los pacientes desarrollaron eventos adversos graves. Se concluye, por tanto, que Daclatasvir±Sofosbuvir±Ribavirina alcanzaron una elevada efectividad y seguridad clínica en pacientes infectados por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C, que es inferior en pacientes con fibrosis avanzada. Asimismo, se observó que la adición de Ribavirina a Daclatasvir+Sofosbuvir, eleva la efectividad del tratamiento, si bien disminuye la seguridad del tratamiento antiviral. - Estudio IV. El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad y seguridad de Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina en comparación con Glecaprevir/Pibrentasvir en práctica clínica habitual para el tratamiento de pacientes infectados por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C. Un 95,7% de los pacientes tratados con Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina y un 96,7& de los tratados con Glecaprevir/Pibrentasvir, alcanzaron una respuesta virológica sostenida semana 12 (p=0,7). Entre los pacientes con bajo grado de fibrosis hepática (F0-2) y fibrosis avanzada (F3-4), la respuesta fue del 100% y 85,7%, respectivamente (p=0,03). Durante el seguimiento, El 21,1% de los pacientes experimentaron algún efecto adverso (EA), de los cuales el 9,2% fue de grado moderado. La incidencia de EA de cualquier grado fue del 26,1% en pacientes que recibieron Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina frente al 13,3% en pacientes a tratamiento con Glecaprevir/Pibrentasvir (p=0,30). Por tanto, Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina o Glecaprevir/Pibrentasvir presentaron una elevada efectividad y seguridad en el tratamiento de pacientes infectados por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C, sin diferencia significativas entre ambos tratamientos. La efectividad fue menor en pacientes con fibrosis avanzada, sin diferencias significativas entre ambos tratamientos. - Estudio V. El objetivo principal de este estudio fue analizar la efectividad y la seguridad de los antivirales de acción directa en pacientes psiquiátricos con hepatitis C crónica y los objetivos secundarios incluyeron evaluaciones de adherencia terapéutica e interacciones medicamento-medicamento. La respuesta virológica sostenida semana 12 por intención de tratar en pacientes psiquiátricos vs no psiquiátricos fue del 92,6% vs 96,2% (p=0,02). La respuesta virológica sostenida semana 12 por intención de tratar modificado en pacientes psiquiátricos vs no psiquiátricos fue del 97,8% vs 98,4% (p=0,74). El análisis integrado del porcentaje de pacientes adherentes a antivirales de acción directa no mostró diferencias entre ambas cohortes. El 30,2% de los pacientes psiquiátricos y el 27,6% de los pacientes no psiquiátricos presentaron interacciones medicamento-medicamento clínicamente significativas; los cambios de tratamiento psiquiátrico requeridos no derivaron en pérdidas del control de la enfermedad mental. El 1,7% de los pacientes psiquiátricos presentaron efectos adversos graves decualquier naturaleza y no se presentaron efectos adversos psiquiátricos graves. En definitiva, los antivirales de acción directa mostraron una muy elevada efectividad y seguridad en el tratamiento de pacientes psiquiátricos diagnosticados de hepatitis C crónica, efectividad ligeramente inferior que las observadas en los pacientes sin enfermedad mental. Asimismo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la adherencia terapéutica o las interacciones medicamento-medicamento. Finalmente, la utilización de antivirales de acción directa no empeoró significativamente la sintomatología psiquiátrica. En resumen, los resultados obtenidos en los estudios que constituyen esta tesis doctoral han permitido un conocimiento detallado de la elevada efectividad y seguridad en práctica clínica real de los antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis C. Entre los principales hallazgos encontrados se destacan la elevada efectividad y seguridad de los AAD en el tratamiento de la hepatitis C crónica. Además, un adecuado manejo de las interacciones medicamento-medicamento no condiciona el resultado del tratamiento antiviral. La edad avanzada no debe limitar el acceso de los pacientes al tratamiento antiviral. La elevada efectividad y seguridad de Daclatasvir+Sofosbuvir±Ribavirina, Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina y Glecaprevir/Pibrentasvir en el tratamiento de pacientes infectados por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C, si bien menor en pacientes con fibrosis avanzada. La necesidad de seguimientos clínicos multidisciplinares específicos de pacientes psiquiátricos para garantizar la misma efectividad del tratamiento antiviral que en pacientes sin enfermedad mental. La elevada seguridad a nivel psiquiátrico de los antivirales de acción directa.

[gl] O virus da hepatite C (VHC) é un virus ácido ribonucleico (ARN) monocatenario identificado como o axente etiológico da hepatite C. O principal órgano diana do VHC é o fígado, desenvolvendo unha hepatite aguda e/ou crónica que, a longo prazo, pode causar fibrose hepática, cirrose hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) e, finalmente, a morte. Illáronse 6 genotipos principais do VHC, con desigual distribución a nivel mundial, e un sétimo genotipo nalgúns individuos. Esta heteroxeneidade xenética ten importantes implicacións a nivel da evolución da enfermidade hepática do paciente infectado e na selección e efectividade do tratamento antiviral en práctica clínica real. Particularmente, a infección crónica polo genotipo 3 do VHC ten unha progresión máis rápida en todos os estadios da enfermidade hepática e peor resposta aos tratamentos antivirais dispoñibles. O obxectivo do tratamento antiviral fronte ao VHC é curar a infección polo VHC para previr as complicacións hepáticas e enfermidades extrahepáticas relacionadas (necroinflamación hepático, fibrosis, cirrosis, descompensación de cirrosis, CHC, manifestacións graves extrahepáticas e morte), mellorar a calidade de vida, eliminar o estigma e evitar a transmisión posterior do VHC. Segundo as sociedades científicas de referencia no noso ámbito, todos os pacientes cunha hepatitis C crónica (HCC), monoinfectados ou coinfectados co VIH, naïve ou previamente tratados con fallo terapéutico, e sen contraindicaciones para o tratamento, deben ser considerados candidatos a tratamento antiviral, independentemente do seu grao de fibrosis. O tratamento da infección crónica por VHC experimentou unha evolución moi importante, especialmente nas últimas dúas décadas, conforme se autorizaron novos medicamentos máis eficaces e seguros fronte a este virus. Os resultados dos ensaios clínicos han situado moi recentemente aos antivirais de acción directa como os medicamentos de elección no tratamento da infección crónica por VHC. Existen tres amplas clases de antivirais de acción directa que actúan a distintos niveis do ciclo biolóxico do VHC: inhibidores de proteasa NS3/4A, inhibidores do complexo de replicación NS5A e inhibidores da polimerasa NS5B, que se dividen en inhibidores de nucleos(t)idos ou inhibidores non nucleósidos. A selección do tratamento antiviral é independente da coinfección por VIH e depende de tres variables: genotipo/subtipo de VHC, gravidade de enfermidade hepático e/ou tratamentos previos. Outras variables dependentes do virus, do paciente ou do tratamento basal de paciente poderían condicionar o resultado do tratamento antiviral fronte ao virus da hepatite C na práctica clínica. Por tanto, é importante coñecer a efectividade e seguridade en práctica clínica real dos antivirais de acción directa en pacientes diagnosticados de hepatites C crónica, especialmente en subpoblaciones especiais con características que puidesen condicionar o éxito do tratamento antiviral. A presente tese compendia cinco estudos: - Estudo I. O obxectivo deste estudo foi coñecer a efectividade e seguridade dos antivirais de acción directa en práctica clínica real e analizar a influencia das interaccións farmacolóxicas sobre ambas as variables, así como caracterizar as interaccións en pacientes con hepatite C crónica. Observouse que os axentes antivirais directos alcanzaban respostas viral sostidas no 97,3% dos pacientes e desenvolvían eventos adversos graves en menos do 1,5% dos mesmos. Así mesmo, un 24,5% dos pacientes diagnosticados de hepatites C crónica a tratamento con antivirais de acción directa presentaban interaccións medicamento-medicamento clinicamente significativas. A pesar diso, estas interaccións non interferiron na efectividade e seguridade do tratamento antiviral en práctica clínica real. Identificáronse dúas variables independentemente asociadas coa presenza de devanditas interaccións: combinacións de axentes antivirais directos que inclúan inhibidores de proteasa e idade ≥ 65 anos. - Estudo II. O obxectivo deste estudo foi comparar a incidencia de eventos relacionados co fígado e a mortalidade entre pacientes con idade inferior a 65 anos de idade e pacientes con idade ≥ 65 anos, con similar dano hepático e similar tratamento baseado en antivirais de acción directa. A incidencia de eventos relacionados co fígado foi de 2,62/100 pacientes-ano (pa) en pacientes ≥ 65 e 1,41/100 pa en pacientes ˂ 65 anos. A mortalidade por todas as causas foi de 3,89 e 1,27/100 pa en pacientes maiores e menores de 65 anos, respectivamente. En pacientes cirrótico, a mortalidade por todas as causas e mortalidade relacionada co fígado non diferiu entre os grupos. Por tanto, non se detectaron diferenzas significativas en canto á incidencia de eventos relacionados co fígado e de mortalidade por todas as causas, en pacientes a tratamento con antivirais de acción directa con idade menor ou igual/maior de 65 anos. Estes resultados avalan o uso de antivirais de acción directa en pacientes de idade avanzada. - Estudo III. O obxectivo deste estudo foi analizar a efectividade e a seguridade do Daclatasvir máis Sofosbuvir con ou sen Ribavirina en pacientes infectados polo genotipo 3 do virus da hepatite C en práctica clínica real. A resposta viral sostida global á semana 12 foi do 94,6%, sendo do 100% en pacientes con fibrosis baixa (F0-2) comparado co 90,8% en pacientes con fibrosis avanzada (F3-4). No subgrupo de pacientes cirrótico, a resposta foi 100% ou 40,0% dependendo da adición ou non de RBV (p=0,001). Unicamente un 4,5% dos pacientes desenvolveron eventos adversos graves. Conclúese, por tanto, Daclatasvir máis Sofosbuvir±Ribavirina presentaron una elevada efectividade e seguridade clínica en pacientes infectados polo genotipo 3 do virus da hepatite C, que é inferior en pacientes con fibrosis avanzada. Así mesmo, observouse que a adición de Ribavirina a Daclatasvir mais Sofosbuvir, eleva a efectividade do tratamento, aínda que diminúe a seguridade do tratamento antiviral. - Estudo IV. O obxectivo deste estudo foi avaliar a efectividade e seguridade de Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina en comparación con Glecaprevir/Pibrentasvir en práctica clínica habitual para o tratamento de pacientes infectados polo genotipo 3 do virus da hepatite C. Un 95,7% dos pacientes tratados con Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina e un 96,7% dos tratados con Glecaprevir/Pibrentasvir, alcanzaron unha resposta virológica sostida semana 12 (p=0,7). Entre os pacientes con baixo grao de fibrosis hepático (F0-2) e fibrosis avanzada (F3-4), a resposta foi do 100% e 85,7%, respectivamente (p=0,03). Durante o seguimento, o 21,1% dos pacientes experimentaron algún efecto adverso, dos cales o 9,2% foi de grao moderado. A incidencia de EA de calquera grao do 26,1% en pacientes que recibiron Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina fronte ao 13,3% en pacientes a tratamento con Glecaprevir/Pibrentasvir (p=0,30). Por tanto, Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina ou Glecaprevir/Pibrentasvir presentaron una elevada efectividade e seguridade no tratamento de pacientes infectados polo genotipo 3 do virus da hepatite C, sen diferenza significativas entre ambos os tratamentos. A efectividade foi menor en pacientes con fibrosis avanzada, sen diferenzas significativas entre ambos os tratamentos. - Estudo V. O obxectivo principal deste estudo foi analizar a efectividade e a seguridade dos antivirais de acción directa en pacientes psiquiátricos con hepatites C crónica e os obxectivos secundarios incluíron avaliacións de adherencia terapéutica e interaccións medicamento-medicamento. A resposta virológica sostida semana 12 por intención de tratar en pacientes psiquiátricos vs non psiquiátricos foi do 92,6% vs 96,2% (p=0,02). A resposta virológica sostida semana 12 por intención de tratar modificado en pacientes psiquiátricos vs non psiquiátricos foi do 97,8% vs 98,4% (p=0,74). A análise integrada da porcentaxe de pacientes adherentes a antivirais de acción directa non mostrou diferenzas entre ambas cohortes. O 30,2% dos pacientes psiquiátricos e o 27,6% dos pacientes non psiquiátricos presentaron interaccións medicamento-medicamento clinicamente significativas; os cambios de tratamento psiquiátrico concomitante requiridos pola presenza destas interaccións non derivaron en perdas do control da enfermidade mental. O 1,7% dos pacientes psiquiátricos presentaron efectos adversos graves de calquera natureza e non presentáronse efectos adversos psiquiátricos graves. En definitiva, os antivirais de acción directa mostraron una moi elevada efectividade e seguridade no tratamento de pacientes psiquiátricos diagnosticados de hepatites C crónica, aínda que esta efectividade foi lixeiramente inferior que as observadas nos pacientes sen enfermidade mental. Ademais, non se observaron diferenzas clinicamente relevantes na adherencia terapéutica ou as interaccións medicamento- medicamentos cos antivirais de acción directa en comparación cos pacientes non psiquiátricos. Finalmente, a utilización de axentes antivirais directos non empeorou de forma significativa o desenvolvemento de sintomatología psiquiátrica. En resumo, os resultados obtidos nos estudos que constitúen esta tese doutoral han permitido un coñecemento detallado da elevada efectividade e seguridade en práctica clínica real dos antivirais de acción directa fronte ao virus da hepatite C. Entre os principais achados atopados pódense destacar que un axeitado manexo das interaccións medicamento- medicamento non condiciona o resultado do tratamento antiviral; que a idade avanzada non debe limitar o acceso dos pacientes ao tratamento con antivirais de acción directa; a elevada efectividade e seguridade de Daclatasvir+Sofosbuvir±Ribavirina, Sofosbuvir/Velpatasvir±Ribavirina e Glecaprevir/Pibrentasvir no tratamento de pacientes infectados polo genotipo 3 do virus da hepatite C, aínda que menor en pacientes con fibrosis avanzada; a necesidade de seguimentos clínicos multidisciplinares específicos de pacientes psiquiátricos para garantir a mesma efectividade do tratamento antiviral que en pacientes sen enfermidade mental; e a elevade seguridade a nivel dos síntomas psiquiátricos dos antivirais de acción directa.