[en] BACKGROUND: Biliary cirrhosis is characterized by hydrophobic bile acids accumulation in the liver. This is associated with mitochondrial electron transport chain dysfunction and increased hydrogen peroxide production. Mitochondrial density (mitochondrial mass per gram of liver tissue) decreases but no explanation has been put forward. Cirrhotic liver is also characterized by hepatomegaly and regenerative nodules, sometimes considered as a pre-neoplastic lesion. AIM: to study mitochondrial biogenesis and ribosome biogenesis in the rat liver with secondary biliary cirrhosis. RESULTS AND DISCUSSION: In the cirrhotic liver there is an alteration of mRNA and protein level of the master regulators of mitochondrial biogenesis. GABP-α and PGC-1-α are decrease but NRF-1 is phosphorylated and found in nuclei of cirrhotic livers. TFAM, a downstream target and regulator of mtDNA maintenance in decreased at protein level. Surprisingly, the mature form of TFAM was absent from mitochondria of cirrhotic livers. We observed an alteration of mitochondrial and cytosolic proteins that regulate mitochondrial import. This can explain why mtHSP70, a matrix directed mitochondrial protein was also absent from mitochondria. We also found that proliferative stimuli are active in the cirrhotic liver. ERK1/2 and c-MYC were phosphorylated and CDK-4 was increased. Importantly, we observed a complete degradation of pRB, a cell cycle regulator, in the cirrhotic liver. This was mirrored by an overexpression of several genes encoding ribosomal proteins and rRNA processing factors. All this findings support an increased DNA content in BDL liver. CONCLUSIONS: Liver cirrhosis is characterized by a decreased liver mitochondrial density and mtDNA/nDNA ratio. 1) A decreased mitochondrial TFAM content is the main responsible for this phenotype. 2) Liver proliferation is active during cirrhosis. Proliferative stimuli promote DNA replication and liver growth.

[es] RESUMEN La acumulación de sales biliares hidrofóbicas en el hígado promueve el desarrollo de la cirrosis biliar. Ésta patología está asociada con alteraciones de la función mitocondrial, promoción de la fibrosis y remodelamiento del parénquima hepático. Objetivos: Estudiar la biogénesis mitocondrial y la biogénesis ribosomal en el hígado cirrótico. Métodos: Se utilizó el modelo experimental de cirrosis inducida por ligadura del ducto biliar común (BDL) en ratas. Resultados y discusión: a) Estudio de la biogénesis mitocondrial. El hígado cirrótico muestra una alteración de la regulación a nivel nuclear, con incremento de la fosforilación de NRF-1 y la disminución de GABP-a. El coactivador PGC-1a, regulador positivo de la función de NRF-1 está disminuido en el hígado cirrótico. TFAM, importante proteína implicada en el mantenimiento y trascripción del ADN mitocondrial está disminuida en el hígado cirrótico. Se propone una alteración del mecanismo de import de proteínas hacia la mitocondria, ya que disminuyen los niveles de TOMM70, que tiene función de receptor de membrana mitocondrial. Se observa también una disminución de la chaperona mtHSP70 en la mitocondria. Sin embargo, VDAC, proteína con localización membranaria está incrementada en extractos mitocondriales de hígado BDL. Este resultado en coherente con el incremento de TOMM40, importante proteína con función de canal de membrana, responsable del import de VDAC. Esta alteración en los mecanismos de import son la probable causa del decremento del ADN mitocondrial en el hígado cirrótico. b) Estudio de la biogénesis ribosomal. En el hígado cirrótico se observa un incremento marcado de PCNA, marcador de proliferación, y de la cantidad de ADN. Los mecanismos de señalización citosólica están activados en el hígado cirrótico. Un incremento en los niveles de fosforilación de ERK1/2 están asociados con un incremento de la fosforilación de c-MYC, regulador de la proliferación desde las tres polimerasas. Se observa también un mayor nivel del ARNm y de proteína de UBF, factor de regulación de la trascripción desde la ARN-POL I. En el hígado cirrótico se observa un incremento en los niveles de ARNm de varias proteínas ribosomales (rplp0, rpl30, rpl32, rps16), además del ARNm de proteínas responsables del procesamiento y transporte del ARN ribosomal. Conclusiones: a) La cirrosis biliar está asociada con una disminución del ADN mitocondrial, debido a una marcada disminución de TFAM. Este fenómeno está relacionado con una alteración de los niveles de las proteínas responsables del import de proteínas hacia la mitocondria. b) La proliferación celular es activa en el hígado cirrótico. La activación ERK1/2 y la fosforilación de c-MYC son señales implicadas en el incremento de la biogénesis ribosomal. Este mecanismo incluye el incremento de los niveles de ARNm de genes implicados en la síntesis de ribosomas. __________________________________________________________________________________________________