[ca] Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d'aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L'esclerosi lateral amiotròfica (ELA), la MNN més freqüent en adults, és una malaltia neurodegenerativa fatal que cursa amb la degeneració de les MNs de la medul·la espinal i del cervell. Actualment, els tractaments disponibles tenen lleus millores sobre la supervivència del pacient allargant la vida uns mesos. Per tant, és urgent comprendre els mecanismes moleculars implicats en la degeneració de les MNs per identificar noves dianes terapèutiques i desenvolupar teràpies efectives que protegeixin i restaurin la integritat neuronal. Recentment, entre d'altres dianes terapèutiques proposades per la neuroprotecció, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha guanyat interès. L'objectiu d'aquesta tesi era avaluar el potencial terapèutic de diversos lligands del Sig-1R per promoure la supervivència de les MNs i el manteniment de la funció neuromuscular. Amb aquest propòsit, primer vam emprar el model in vitro de cultiu organotípic de medul·la espinal sotmès a una excitotoxicitat crònica i, a continuació, dos models murins, la lesió del nervi espinal i els ratolins transgènics SOD1G93A. Els nostres resultats in vitro van revelar que els lligands del Sig-1R provats (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 i EST79376) augmentaven la supervivència de les MNs sotmeses a una excitotoxicitat crònica. D'altra banda, els estudis in vivo van demostrar que els efectes neuroprotectors observats diferien entre els diversos lligands del Sig-1R testats. En el model murí SOD1G93A, el tractament amb els diversos lligands del Sig-1R va ser capaç de preservar la funció i les unions neuromusculars de les extremitats posteriors, augmentar el nombre de MNs supervivents i modular la reactivitat glial a la medul·la espinal. Aquests lligands del Sig-1R també van ser capaços d'augmentar la supervivència de les MNs i modular la reactivitat glial després d'una lesió del nervi espinal. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi aporten evidències clares que el Sig-1R és una diana interessant pel tractament de les MMN.

[en] Motor neuron diseases (MND) include a wide type of sporadic and hereditary neurological disorders characterized by degeneration of motor neurons (MNs), and are highly debilitating and severe conditions for which only limited therapeutic options are available. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the most frequent MND in adults, is a fatal neurodegenerative disease with degeneration of MNs in the spinal cord and the brain. Currently, available treatments have modest effects on patient survival. Thus, there is an urgent need to understand the molecular mechanisms involved in the MN degeneration to discover new therapeutic targets and develop effective therapies protecting and restoring neuronal integrity. Among the putative targets for neuroprotection, recently the Sigma-1 receptor (Sig-1R) has gained attention. The aim of the present thesis was to assess the therapeutic potential of several Sig-1R ligands for promoting MN survival and maintenance of neuromuscular function. For this purpose, we first used an in vitro model of spinal cord organotypic culture subjected to chronic excitotoxicity, and then, two murine models, the spinal nerve injury and the transgenic SOD1G93A mice. Our in vitro results revealed that the Sig-1R ligands tested (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 and EST79376) increased MN survival under chronic excitotoxicity. On the other hand, in vivo studies showed that the neuroprotective effects observed differed between the Sig-1R ligands tested. In the SOD1G93A mouse treatment with several Sig-1R ligands was effective to preserve neuromuscular function and junctions of the hindlimbs, to increase the number of surviving MNs and to modulate glial reactivity in the spinal cord. These Sig-1R ligands were also able to increase MN survival and modulate glial reactivity after a spinal nerve injury. Altogether, the results of this thesis provide clear evidence that Sig-1R is an interesting target for the treatment of MND.