[en] Introduction Studies of estrogen therapy in postmenopausal women have demonstrated the effect of sex hormones on cognitive function. Estrogens have been shown to be useful in preventing the normal decline in cognitive function, especially that of memory, associated with age. The therapeutic potential of estrogens is increasingly being recognized. Raloxifene is a selective estrogen receptor modulator (SERM) that appears to act in a similar way to conjugated estrogens in the dopaminergic and serotoninergic systems of the brain, and it may be a preferable therapeutic option, since it does not have the possible negative effects of estrogens on mammary and uterine tissue. Objectives: • To evaluate the usefulness of raloxifene as an adjuvant treatment for the cognitive symptoms of post-menopausal women with schizophrenia. • To better understand the relationship between psychopathological improvement and cognitive results. • To learn of the effects following withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction. Methods: Article 1: Randomized 12-week double-blind clinical trial with parallel groups, controlled with placebo. The patients were recruited from the hospital units and outpatient clinics of the Parc Sant Joan de Déu, and the Corporació Sanitària Parc Taulí,. Thirty-three post-menopausal women with schizophrenia (DSM-IV-TR) were randomized to receive raloxifene (16 women) or placebo (17 women). Efficacy was measured with memory tests, attention tests, and executive functioning tests. Participants were assessed at the outset and at week twelve. Article 2: Based on the single-case methodology we explored how raloxifene might act upon clinical symptoms and neuropsychological functioning in a post-menopausal woman with schizophrenia. With a twelve-month follow-up period it was possible also to evaluate the effect of withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction, which no prior study had examined. In this case the results for efficacy were compared with normalized values of different tests. Results Article 1: The groups were homogeneous in each of the relevant variables at the outset of treatment. The addition of raloxifene to regular antipsychotic treatment showed: We found significant differences in any aspects of memory and executive function. Patients treated with raloxifene do better in areas related to executive functioning and memory aspects. This improvement does not correlate with clinical improvement. Article 2: Regarding the neuropsychological variables, measurement was carried out at baseline, 6 months, and 3 months without treatment. We do not have measurements following the reintroduction of raloxifene 60 mg. We found clinically relevant improvement at 6 months of treatment in the parameter of resistance to interference in the Stroop test, and in the test of processing speed of the TMT-A. The other parameters showed no change. At 3 months following withdrawal of treatment there was a clinically relevant worsening on the Stroop test (interference) and on the word eliciting test, with performance dipping below baseline levels. The other parameters remained stable. Conclusions • Raloxifene seems to have a positive effect on some cognitive functions in post-menopausal women suffering schizophrenia. • The functions that improved seem to be those related to verbal memory, processing speed, and executive functions such as resistance to interference and phonetic fluency. • There was no clear correlation between improvement in cognitive function and improvement in clinical symptoms. • Following the withdrawal of the medication, there may be a worsening of cognitive and clinical symptoms.

[es] Introducción Los estudios de terapia estrogénica en mujeres postmenopáusicas proporcionan pruebas de un efecto de las hormonas sexuales sobre la función cognitiva. Los estrógenos han demostrado alguna utilidad para prevenir el declive normal relacionado con la edad en las funciones cognitivas, especialmente en memoria. El potencial terapéutico de los estrógenos en la esquizofrenia es cada vez más reconocido. El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), que parece actuar de manera similar a los estrógenos conjugados en los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos del cerebro, y puede ser una mejor opción terapéutica, ya que no tiene los efectos negativos de los estrógenos sobre el tejido mamario y el tejido uterino. Objetivos: • Evaluar el efecto del raloxifeno como tratamiento adyuvante para los síntomas cognitivos en las mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia. • Evaluar la asociación entre la psicopatología y el funcionamiento neuropsicológico, tras el tratamiento. • Conocer el efecto tras la retirada del fármaco y posterior reintroducción Métodos: Artículo 1: Ensayo clínico de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, controlado con placebo. Las pacientes fueron reclutadas de las unidades de hospitalización y consultas externas del Parc Sanitari Sant Joan de Deu y la Corporación Sanitaria Parc Taulí. Treinta y tres mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia (DSM-IV-TR) fueron aleatorizadas a recibir raloxifeno (16 mujeres) o placebo (17 mujeres). Las medidas de eficacia son: tests de memoria, tests de atención y de funcionamiento ejecutivo. Se evaluaron al inicio y en la semana 12. Artículo 2: A través de la metodología de caso único se ha explorado cómo podría actuar el raloxifeno sobre síntomas clínicos y funcionamiento neuropsicológico, de una mujer postmenopáusica con esquizofrenia. Se ha realizado un periodo de seguimiento de 12 meses, donde se evaluaba también el efecto de la retirada del fármaco y posterior reintroducción, dado que ningún estudio lo había investigado. En este caso los resultados de eficacia se compararon con valores normalizados de los diferentes tests. Resultados Artículo 1: Los grupos fueron homogéneos en cada una de las variables relevantes al inicio del tratamiento. Las pacientes tratadas con raloxifeno obtuvieron mejores resultados en áreas relacionadas con el funcionamiento ejecutivo y aspectos relacionados con la memoria. Dicha mejora no correlacionó con la mejoría clínica. Artículo 2: Respecto las variables neuropsicológicas se tomaron medidas en el momento basal, a los 6 meses y los 3 meses sin tratamiento. No se tomaron medidas tras la reintroducción del raloxifeno 60 mg. Encontramos una mejora clínicamente relevante a los 6 meses de tratamiento en el parámetro de resistencia a la interferencia del test de Stroop y en el test de velocidad de procesamiento del TMT-A. El resto de parámetros se mantuvieron sin cambios. A los 3 meses de retirar el tratamiento hubo un empeoramiento clínicamente relevante en el test de Stroop (interferencia) y en el test de evocación de palabras, bajando a rendimientos peores que en el nivel basal. El resto de parámetros evaluados se mantuvieron estables. Conclusiones • El raloxifeno parece tener un efecto positivo sobre algunas funciones cognitivas en mujeres postmenopáusicas que padecen esquizofrenia. • Las funciones que mejoran son: áreas de la memoria verbal, la velocidad de procesamiento y algunas funciones ejecutivas, como resistencia a la interferencia y evocación fonética. • No hay asociación clara de que la mejoría de las funciones cognitivas se relacione con la mejoría de los síntomas clínicos. • La retirada del fármaco podría ocasionar de nuevo un empeoramiento de los síntomas cognitivos y clínicos.