[ca] Caracteritzar la interacció entre complexos de metalls de transició i proteïnes és fonamental en camps d'investigació com la farmacologia i la química mèdica i per al disseny de metal·loenzims artificials. La difracció de raigs-X i la ressonància magnètica nuclear (RMN) proporcionen una descripció estructural completa del sistema, encara que poden presentar-se dificultats que impedeixin la seva aplicació. Altres tècniques espectroscòpiques faciliten informació de la regió de la proteïna en la qual es troba enllaçat el complex metàl·lic, o del tipus de donadors que formen l'enllaç, però no permeten una resolució estructural explicita del sistema. Tècniques basades en l'espectrometria de masses són capaces de determinar la relació estequiomètrica metall / proteïna, però rarament poden donar indicacions sobre l'aminoàcid específic que coordina el metall.L'objectiu general de la present tesi és atacar aquesta problemàtica mitjançant mètodes computacionals de simulació. Amb aquest objectiu, les principals tècniques de modelització molecular, aplicades fins ara principalment a sistemes orgànics, s'han estès a l'estudi i la predicció de la interacció entre complexos de metalls de transició i proteïnes. La tesi té un doble vessant, d'una banda, el desenvolupament metodològic de noves tècniques de docking capaces de representar l'enllaç de coordinació proteïna-metall, i per l'altre l'aplicació d'aquestes tècniques a una sèrie de casos d'interès pràctic. Com aplicacions s'ha estudiat la interacció de metal·lofármacs insulino-mimètics de vanadi i antitumorals de platí amb els seus targets biològics i la caracterització d'un enzim artificial amb activitat Diels-Alderasa que conté un cofactor de coure. Es proposa a més un protocol integrat per a l'estudi d'interaccions proteïna-metall combinant la modelització molecular amb tècniques instrumentals d'espectroscòpia EPR i espectrometria ESI-MS. Aquesta nova aproximació es presenta com a molt prometedora per al disseny racional de nous metal·lofármacs i metal·lo-enzims, i pot ser de gran utilitat en el camp general de la química bioinorgànica.

[en] Decoding the interaction of transition metal complexes with proteins is fundamental in biology, pharmacy, medicinal chemistry as well as in the design of artificial metalloenzymes. X-ray crystallography and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) methods provide with explicit structural description of the system although their application is far from trivial. Other spectroscopic methods give insight on the protein region where the metal species is bound or on the amino acid type involved in the metal coordination. Mass spectrometry based techniques can determine the metal moieties-protein stoichiometry, and often suggest the coordinating amino acids. These instrumental techniques though are not able to provide with a complete three dimensional description of the system. This Ph.D. was aimed at expanding molecular modeling applicability to the prediction of the interaction of metallo-ligands with proteins. The thesis has been built on two major pillars. On the one hand protein-ligand docking techniques have been updated to deal with protein-metal coordination bonds formation and on the other, the resulting tools have been applied to a series of practical cases. These have been focused on the study of the interaction of vanadium based insulin-enhancing, and platinum based anti-tumor metallodrugs with their biological target, and the characterization of a copper based artificial metalloenzyme with Diels-Alderase activity. Moreover, a new integrated approach based on the combination of molecular modeling with the EPR and ESI-MS instrumental techniques, is presented. This part of the work provides with major proof-of-concept on the power of coupled experimental and theoretical approaches for the rational design of new metallodrugs as well as act as a guide in a large number of fields in bioinorganic chemistry.