[en] Although dementia is the characteristic symptom of the Alzheimer's disease, Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) and alterations in Daily Life Activities (DLA) are common problems in patients with the disease. BSPD and DLA cause considerable patient distress and disability, as well as caregiver strain and early institutionalization. Modeling this wide spectrum of symptoms is difficult, but in our lab we have shown that the triple-transgenic 3xTg-AD mice created by the laboratory of F.M. LaFerla (UCI, USA) reproduce not only cognitive but also BPSD-like symptoms. The present thesis contributes to this behavioral characterization of the 3xTg-AD animal model, in both genders, at different stages of the disease and in comparison with their respective non-transgenic NTg mice. We have described their behavior in different tests that assess social behavior and nesting behavior as a daily life activity. In most studied social behaviors, we have found 'gender', 'genotype' and 'gender x genotype' interaction effects. Thus, while social aggregation during the sleeping behavior was similar, the pattern of social interaction differed characteristically, for genotype and gender, in the variables related with the vibrant tail behavior. Among the non-social behaviors, the horizontal activity, the self-grooming behavior and the burying showed a rich effect of gender and genotype factors, mainly due to the different behavioral patterns exhibited by female 3xTg-AD mice. Dalila's effect or barbering was observed only in NTg female and it was not related to dominance exhibited in the tub test. Finally, nesting behavior was found impaired in both parental structures and the classical isolation procedure, but it was conditioned by methodological issues such as the type of material used. Overall, these results indicate specific deficits in 3xTg-AD mice, more pronounced in females, that make this animal model and, in particular these behavioral tests, useful to develop and evaluate preventive strategies and beneficial treatments for the disease at the experimental level, as well as to assess risk factors. Likewise, we studied the chronic use of risperidone (0.1mg/kg, s.c.) as atypical antipsychotic in 3xTg-AD males, starting at 12 months of age (later stages of the disease) and as compared to their NTg controls. The results showed reductions of 6 months in the averaged life expectancy and up to a 12 months in the maximum survival of male 3xTg-AD mice as compared to the NTg mice. In addition, the model allowed to model the increased risk of mortality induced by chronic treatment with atypical antipsychotics such as risperidone observed in the human patients. In spite of improving social behavior and marble burying behavior in 3xTg-AD mice, risperidone exerted negative effects by reducing the horizontal and vertical exploratory activities in the tests. Furthermore, risperidone reduced the maximum survival of 3xTg-AD mice in 2 months. Similarly, this atypical antipsychotic exerted deleterious effects in NTg animals, mainly at their old age (16-21 months) and reduced their maximum survival in 8 months. Thus, these results model, at the experimental level, the early window of vulnerability to the effects described for the adverse effects of risperidone in elderly patients treated with atypical antipsychotics.

[es] A pesar de que la demencia es el síntoma característico de la enfermedad de Alzheimer, los síntomas conductuales y psicológicos asociados a ella (SCPD) y las alteraciones en las actividades de la vida diaria (AVD) son problemas comunes en los pacientes que sufren la enfermedad. SCPD y AVD causan angustia y discapacidad de forma considerable en los enfermos, generan síndromes relacionados con estrés en sus cuidadores y son considerados los principales causantes de la institucionalización temprana de los pacientes. Modelar a nivel experimental este amplio espectro de síntomas es difícil, pero en nuestro laboratorio hemos ido demostrando que el ratón triple-transgénico 3xTg-AD creado por el laboratorio de LaFerla (UCI, USA) no sólo reproduce los déficits cognitivos sino también los síntomas de tipo SCPD. La presente tesis doctoral contribuye a esta caracterización conductual del modelo animal 3xTg-AD, en ambos géneros y en distintas fases de la enfermedad, y de forma comparativa con sus respectivos controles NTg, describiendo su comportamiento en distintas pruebas que evalúan la conducta social y las actividades de la vida diaria como la conducta de nido. En la mayoría de las conductas sociales estudiadas se observan los efectos de los factores 'género', 'genotipo' y la interacción 'género x genotipo'. Así, aunque la agregación social durante la fase de sueño fue similar, el patrón de interacción social difirió de forma característica, según genotipo y género, en las variables relacionadas con la conducta de cola vibrante. Entre las conductas no-sociales, la actividad horizontal y las conductas de acicalamiento y enterramiento fueron las que mostraron principalmente efecto género y genotipo, debido principalmente a los patrones exhibidos por las hembras 3xTg-AD. El efecto Dalila o barbering sólo se observó en los ratones hembras NTg y no se encontró relacionado con la conducta evaluada en el test de tubo-dominancia. Por último, la conducta de anidación se halló alterada tanto en las estructuras parentales como en animales aislados, pero está condicionada por aspectos metodológicos como el tipo de material con el que se estudia. El conjunto de estos resultados indican que los ratones 3xTg-AD presentan deficiencias específicas, más acusadas en el género femenino, que hacen que este modelo animal y estas pruebas conductuales, en particular, sean útiles para desarrollar y evaluar, a nivel experimental, estrategias preventivas y terapéuticas beneficiosas para la enfermedad así como para evaluar factores de riesgo. Asimismo, se estudió el uso crónico de la risperidona (0.1mg/kg, s.c.) como antipsicótico atípico en machos 3xTg-AD iniciado a los 12 meses de edad (fases avanzadas de la enfermedad) y en comparación a los controles NTg. Los resultados mostraron diferencias de 6 meses en la esperanza de vida media y de hasta 12 meses en la supervivencia máxima entre los ratones macho 3xTg-AD y sus controles. Además, permitieron modelar el aumento del riesgo de mortalidad inducido por el tratamiento crónico con antipsicóticos atípicos como la risperidona observados a nivel clínico en pacientes humanos. Así, a pesar de que la risperidona permitió modificar las alteraciones en conducta social y la conducta de enterramiento de mármoles mostradas por los ratones 3xTg-AD, ejerció efectos negativos reduciendo la actividad exploratoria vertical y horizontal en los tests, y lo que es más preocupante, comprometió la supervivencia máxima de los ratones 3xTg-AD reduciéndola en 2 meses. De la misma manera, la risperidona ejerció efectos deletéreos en los animales NTg especialmente al inicio de su vejez (16-21 meses) y reduciendo su supervivencia máxima 8 meses, modulando así, a nivel experimental, la ventana de vulnerabilidad temprana descrita para los efectos adversos de la risperidona en ancianos tratados con antipsicóticos atípicos.