[ca] El descobriment de la inmunoterapia ha suposat una revolució en el tractament del càncer, malgrat tot, una proporció alta de pacients continua sense respondre pel que la investigació de noves dianes terapéutiques no ha parat de créixer en els últims anys, el que es reflecteix en l'augment d'assajos fase 1 en aquest camp. Amb tot, en el moment actual existeixen pocs marcadors predictius de resposta al tractament amb inmunoterapia i en la majoria dels assaigs no es contempla cap biomarcador per guiar la inclusió dels pacients. La selecció de pacients i la monitorització prèvia a la resposta al tractament és per tant de particular interés per poder optimitzar el desenvolupament clínic d'aquests fàrmacs. La incorporació de la biopsia líquida, que permet estudiar l'ADN tumoral circulant (ctDNA) en el plasma dels pacients, ha demostrat tenir un alt valor a la clínica al mostrar una alta correlació amb el perfil mutacional del teixit tumoral, obtenint les mostres de manera mínimament invasiva. Recentment, s'estan avaluant altres aplicacions possibles de la biopsia líquida, entre elles el valor del ctDNA com a marcador pronòstic i predictiu de resposta a la inmunoterapia. En aquesta Tesi doctoral demostrem el valor pronòstic de la detecció de ctDNA mitjançant la seqüenciació a baixa cobertura del genoma complet, tant pel que fa a la supervivència global com a la supervivència lliure de progressió. Tanmateix posem de manifest el potencial valor predictiu de resposta a la inmunoterapia en assaigs clínics fase 1. Finalment, es confirma com la quantificació dels canvis de ctDNA durant el tractament i correlació amb la supervivència, resposta radiològica mesura per RECIST v1.1 i el benefici clínic dels pacientes. Totes aquestes troballes tenen rellevància científica i, el que és més important, la seva aplicabilitat a la pràctica clínica.

[en] The discovery of immunotherapy has caused a revolution in cancer treatment. However, a high proportion of patients still do not respond, leading to a continuous increase in the development of new therapeutic targets to harness the immune system, as reflected in the increase of the number of phase 1 clinical trials in this field. Currently, there are very few predictive biomarkers of response to immunotherapy, and in most trials, patients are included without any enrichment biomarker to guide treatment. Therefore, patient selection and early monitoring of treatment response are of particular interest to optimize the clinical development of these drugs. The development of liquid biopsy, which allows the study of circulating tumor DNA (ctDNA) in patients' plasma, has proven to be of high value in the clinic by showing a strong correlation with the mutational profile of tumor tissue in a minimally invasive manner. Recently, other possible applications of liquid biopsy are being evaluated, including the value of ctDNA as a prognostic and predictive biomarker of response to immunotherapy. In this Phd work we demonstrate the prognostic value of low-coverage whole-genome sequencing ctDNA detection for both overall survival and progression-free survival. Additionally, we observe the potential predictive value of response to immunotherapy in phase 1 clinical trials. Finally, we demonstrate how the quantification of ctDNA changes during treatment correlates with patients' survival, radiological response measured by RECIST v1.1, and clinical benefit. All these findings are scientifically relevant, but most importantly, they could be applicable in clinical practice.