[en] Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of global mortality and involve complex pathophysiological mechanisms that are not yet fully understood. This thesis investigates the genetic and molecular basis of CVDs, focusing on coagulation proteins as key intermediate phenotypes. Through complementary genomic and transcriptomic approaches, new genetic variants, regulatory pathways, and gene expression alterations associated with CVD development have been identified. Common mechanisms and pleiotropic relationships explaining how shared biological pathways influence multiple cardiovascular conditions have also been explored. This work expands the understanding of the biological mechanisms underlying these diseases. This thesis is based on the hypothesis that implementing these omics methodologies in the study of intermediate phenotypes will enable the discovery of new loci and pathways related to multiple CVDs, thereby advancing the understanding of shared mechanisms of these diseases. The research objectives were: first, to deepen the understanding of the complex genetic architecture of CVDs by integrating genomic and transcriptomic data, with a focus on identifying new regulatory mechanisms influencing disease susceptibility; second, to explore the role of intermediate phenotypes in the genetic and transcriptomic regulation of CVDs, particularly through the study of blood coagulation proteins; and third, to identify pleiotropic regulatory mechanisms underlying the pathophysiology of multiple CVDs through the discovery and characterization of shared genetic loci and signaling pathways. For the first objective, the integration of genomic and transcriptomic data from consortia such as CHARGE, INVENT, MEGASTROKE, CARDIoGRAMplusC4D, and GTEx have improved the understanding of the genetic architecture of CVDs. Key findings include four new loci associated with antithrombin levels (GCKR, BAZ1B, HP/TXNL4B, FCGRT), two with protein S (ORM1/ORM2, MYL7), and one with protein C (GOLM2). Additionally, four new loci (XXYLT1, KNG1, SUGP1/MAU2, TBL2/MLXIPL) were identified that regulate hemostatic proteins and CVDs, simultaneously. In abdominal aortic aneurysm (AAA) samples, 3,002 differentially expressed genes were detected after correcting for ischemic time, 1,425 of which were novel. The second objective focused on investigating the role of intermediate phenotypes in cardiovascular risk, particularly coagulation proteins. The analysis identified loci associated with anticoagulant protein levels and CVD risk, such as SERPINC1 for venous thromboembolism (VTE), GCKR for coronary artery disease (CAD), and CELSR2/BAZ1B for peripheral artery disease (PAD). Furthermore, many pleiotropic loci identified suggest mechanisms mediated by intermediate phenotypes such as coagulation or lipids. Differentially expressed genes in AAA samples were also associated with intermediate phenotypes such as inflammation, immune response, intracellular calcium regulation, and mitochondrial metabolism. Regarding the third objective, specific regulatory mechanisms associated with the development of various CVDs were identified. The findings confirm that protein C levels are a causal risk factor for VTE and CAD. Additionally, the pleiotropic locus MYRF/TEMEM258/FADS1/FADS2, previously associated with CAD and VTE, was identified as a risk factor for ischemic stroke (IS). Furthermore, pathways associated with AAA have been associated with the development of CAD, VTE, IS, and PAD in previous transcriptomic studies. These findings suggest potential targets for future clinical interventions. In conclusion, this thesis demonstrates the effectiveness of integrating genomic and transcriptomic data to uncover new loci and pleiotropic loci regulating CVDs and their intermediate phenotypes. The results provide a solid foundation for future translational research, facilitating the development of preventive clinical strategies.

[es] Las enfermedades cardiovasculares (CVDs) son la principal causa de mortalidad global y presentan mecanismos fisiopatológicos complejos que aún no se comprenden completamente. Esta tesis investiga las bases genéticas y moleculares de las CVDs, centrándose en proteínas de la coagulación como fenotipos intermedios clave. Mediante enfoques genómicos y transcriptómicos complementarios, se han identificado nuevas variantes genéticas, vías reguladoras y alteraciones en la expresión génica asociadas al desarrollo de las CVDs. También se han explorado mecanismos comunes y relaciones pleiotrópicas que explican cómo vías biológicas compartidas influyen en múltiples afecciones cardiovasculares. Este trabajo amplía la comprensión de los mecanismos biológicos de estas enfermedades. Esta tesis se basa en la hipótesis de que la implementación de estas metodologías ómicas en la investigación de fenotipos intermedios permitirá descubrir nuevos loci y vías relacionadas con múltiples CVDs, avanzando así en la comprensión de los mecanismos compartidos de estas enfermedades. Los objetivos de la investigación fueron: primero, profundizar en el conocimiento de la arquitectura genética compleja de las CVDs integrando datos genómicos y transcriptómicos, con un enfoque en la identificación de nuevos mecanismos reguladores que influyen en la susceptibilidad a las enfermedades; segundo, explorar el papel de los fenotipos intermedios en la regulación genética y transcriptómica de las CVDs, particularmente a través del estudio de las proteínas de la coagulación sanguínea; y tercero, identificar mecanismos reguladores pleiotrópicos que subyacen a la fisiopatología de múltiples CVDs mediante el descubrimiento y la caracterización de loci genéticos y vías de señalización compartidas. Para el primer objetivo, la integración de datos genómicos y transcriptómicos de consorcios como CHARGE, INVENT, MEGASTROKE, CARDIoGRAMplusC4D y GTEx ha permitido una mejor comprensión de la arquitectura genética de las CVDs. Entre los hallazgos destacados se incluyen cuatro nuevos loci asociados con niveles de antitrombina (GCKR, BAZ1B, HP/TXNL4B, FCGRT), dos con la proteína S (ORM1/ORM2, MYL7) y uno con la proteína C (GOLM2). Además, se identificaron cuatro nuevos loci (XXYLT1, KNG1, SUGP1/MAU2, TBL2/MLXIPL) que regulan proteínas hemostáticas y CVDs. En muestras de aneurisma aórtico abdominal (AAA), se detectaron 3.002 genes diferencialmente expresados, corrigiendo el efecto del tiempo isquémico, de los cuales 1.425 eran nuevos. El segundo objetivo se centró en investigar el papel de los fenotipos intermedios en el riesgo cardiovascular, especialmente de las proteínas de la coagulación. El análisis identificó loci asociados con niveles de proteínas anticoagulantes y riesgo de CVDs, como SERPINC1 para el tromboembolismo venoso (VTE), GCKR para la enfermedad arterial coronaria (CAD) y CELSR2/BAZ1B para la enfermedad arterial periférica (PAD). Además, muchos loci pleiotrópicos identificados sugieren mecanismos mediados por fenotipos intermedios, como la coagulación o los lípidos. Los genes diferencialmente expresados en muestras de AAA también se asocian a fenotipos intermedios como la inflamación, la respuesta inmune, la regulación del calcio intracelular y el metabolismo mitocondrial. En cuanto al tercer objetivo, se han identificado mecanismos reguladores específicos vinculados al desarrollo de diversas CVDs. Los resultados confirman que los niveles de proteína C son un factor de riesgo causal para VTE y CAD. También se identificó el locus pleiotrópico MYRF/TEMEM258/FADS1/FADS2, previamente asociado a CAD y VTE, como un factor de riesgo para el ictus isquémico (IS). Además, vías asociadas con el AAA han sido relacionadas con el desarrollo de CAD, VTE, IS y PAD en estudios transcriptómicos anteriores. Estos hallazgos sugieren posibles objetivos para futuras intervenciones clínicas. En conclusión, esta tesis ilustra la eficacia de integrar datos genómicos y transcriptómicos para descubrir nuevos loci y loci pleiotrópicos que regulan las CVDs y sus fenotipos intermedios. Los resultados proporcionan una base sólida para futuras investigaciones traslacionales, facilitando el desarrollo de estrategias clínicas preventivas.