[en] BACKGROUND The epidemics of non-communicable diseases and the need for cost-containment are triggering a profound reshaping of healthcare delivery toward adoption of the Chronic Care model, involving deployment of integrated care services (ICS) with the support of information and communication technologies (ICS-ICT). In this scenario, emerging systems medicine, with a holistic mechanism-based approach to diseases, may play a relevant role in health risk assessment and patient stratification. The general aim of Synergy-COPD was to explore the potential of a systems medicine approach to improve knowledge on underlying mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) heterogeneity, focusing on systemic effects of the disease and co-morbidity clustering. The transfer of acquired knowledge to healthcare was also a core aim of the project. Moreover, Synergy-COPD explored novel cross talk between biomedical research and healthcare to foster deployment of 4P (Predictive, Preventive, Personalized and Participatory) Medicine for patients with chronic disorders. The current PhD thesis contributed to Synergy-COPD focusing on two specific areas: i) a quantitative analysis of the relationships between cellular oxygenation and mitochondrial reactive oxygen species (ROS) generation; and, ii) different ICT developments addressing transfer of knowledge to healthcare and the interplay with biomedical research. HYPOTHESIS The overarching hypothesis of this PhD thesis is that subject-specific health risk assessment and stratification may lead to novel and a more efficient patient-oriented healthcare delivery. Specifically, the current PhD studies hypothesize that predictive mechanistic modeling integrating oxygen pathway and mitochondrial function can contribute to assess the biological effects of cellular hypoxia and its role on skeletal muscle dysfunction in COPD. Moreover, it is hypothesized that a holistic design of the ICT support may contribute to a successful deployment of ICS-ICT for chronic patients fostering the transfer of the achievements of systems-oriented research into healthcare. OBJECTIVES To integrate physiological modeling of the O2 pathway and biochemical modeling of mitochondrial ROS generation to quantitatively analyze the relationships between skeletal muscle oxygenation and mitochondrial ROS generation. To develop ICT tools supporting Integrated Care Services (ICS-ICT) for chronic patients, as well as innovative cross talk between systems-oriented biomedical research and healthcare. MAIN FINDINGS Quantitative analysis between cellular oxygenation and mitochondrial ROS generation The model analyzed the role of all the physiological determinants of the O2 pathway. It was shown that a given degree of heterogeneity in the skeletal muscle reduces overall O2 transfer more than does lung heterogeneity, but actually observed heterogeneity in lung is greater than in muscle, so that lung heterogeneity has a greater impact on overall O2 transport. In addition, muscle heterogeneity showed to increase the range of skeletal muscle PmO2 values, and in regions with a low ratio of metabolic capacity to blood flow, mitochondrial PO2 (PmO2) could exceed that of mixed tissue venous blood. Unfortunately, assessment of skeletal muscle functional heterogeneities is highly limited due to technological constraints. The model indicates that the ratio between O2 transport capacity and mitochondrial O2 utilization potential determines PmO2. The phenomenon might be highly relevant after high intensity resistance training in COPD patients with limitation of O2 transport due to the pulmonary disease. Simulations using data from healthy subjects during maximal exercise revealed that altitude triggers high mitochondrial ROS production in skeletal muscle regions with high metabolic capacity, but limited O2 delivery, already evident at approx. 17,000 ft. above sea level. This is the altitude above which permanent human habitation does not occur, and the altitude above which humans experience inexorable loss of body mass. However, it is concluded that the use of the integrated model in disease conditions requires further refinement of mitochondrial parameter estimation. ICT-support to the deployment of integrated care services (ICS-ICT) and to the cross talk between healthcare and systems-oriented biomedical research An open and modular platform was developed to provide the common basic set of tools and technologies to support the implementation of ICS-ICT for chronic patients. The platform has effectively covered the four ICS developed and assessed within the NEXES European project (2008-2013, www.nexeshealth.eu) in one of Barcelona's Health Care Districts accounting for 540.000 inhabitants, and has shown potential for further deployment at regional level. The concept of the Digital Health Framework (DHF) was articulated to provide linkage between healthcare and innovative systems-oriented biomedical research. The Synergy-COPD knowledge base was developed as a component of the DHF-research to enforce the transition toward 4P medicine. CONCLUSIONS 1. The model integrating physiological determinants of the O2 pathway and biochemical modulators of mitochondrial ROS formation provides, for the first time, a quantitative assessment of the relationships between cellular oxygenation and mitochondrial ROS production. The model generates consistent results in health, but parameter estimations when applied to COPD needs refinement. 2. The ICT-platform supporting integrated care services (ICS) for chronic patients effectively covered the functional requirements for deployment within a single-provider environment. The challenges to be faced for regional deployment of the ICS were identified and strategies for adoption have been proposed. 3. The Digital Health Framework (DHF) conceptualizes a scenario for an effective cross talk between integrated care and systems-oriented biomedical research that should foster deployment of 4P medicine. Future steps for adoption of the DHF have been proposed. 4. The COPD-specific knowledge base (COPDkb), developed and assessed in the current PhD thesis, constitutes a pivotal component of systems-oriented biomedical research.

[es] INTRODUCCIÓN La proliferación de enfermedades no transmisibles y la creciente necesidad de contención de costes están desencadenando un profundo rediseño de la atención sanitaria hacia la adopción de un modelo de atención a crónicos, involucrando la implementación de servicios de atención integrada (SAI) con el soporte de las tecnologías de la información y de la comunicación (SAI-TIC). En este escenario, la emergente medicina de sistemas, con una aproximación holística basada en los mecanismos de las enfermedades, juega un papel muy relevante en la evaluación del riesgo para la salud y la estratificación de pacientes. El objetivo principal de Synergy-COPD ha sido la exploración del potencial de una aproximación de medicina de sistemas para mejorar el conocimiento de los mecanismos subyacentes a la heterogeneidad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Haciendo énfasis en los efectos sistémicos de la enfermedad, así como en la comorbilidad. La transferencia de nuevos conocimiento a la atención sanitaria ha sido también un objetivo principal del proyecto. Por otro lado, Synergy-COPD ha explorado nuevas interacciones entre investigación biomédica y atención sanitaria, con la finalidad última de promover la medicina 4P (Predictiva, Preventiva, Personalidad y Participativa) para pacientes con enfermedades crónicas. Esta tesis doctoral contribuye con Synergy-COPD en dos aspectos específicos: 1. Un análisis cuantitativo de la relación entre la oxigenación celular y la producción de radicales libres de oxígeno (ROS) a nivel mitocondrial. 2. Diversos desarrollos tecnológicos dirigidos a la trasferencia de conocimiento biomédico a la atención sanitaria y la investigación biomédica. HIPÓTESIS La hipótesis general de esta tesis doctoral es que una personalización de la evaluación del riesgo para la salud y la estratificación, tiene que desencadenar una atención sanitaria más eficiente y orientada al paciente. Específicamente, esta tesis doctoral plantea la hipótesis de que un modelado mecanicista del sistema de transporte y utilización de oxígeno, teniendo en cuenta la función mitocondrial, puede contribuir a evaluar los efectos biológicos de la hipoxia celular y su papel en la disfunción del músculo esquelético en la EPOC. Por otra parte, se plantea la hipótesis de que un diseño holístico basado en las TIC puede contribuir a una implementación exitosa de SAI-TIC para los pacientes crónicos, fomentando la transferencia de los logros de la investigación orientada a sistemas en la asistencia sanitaria. OBJETIVOS La integración del modelado fisiológico del sistema de transporte y utilización de oxígeno con el modelado bioquímico de la generación mitocondrial de ROS, con la finalidad de analizar las relaciones entre la oxigenación del músculo esquelético y la producción mitocondrial de ROS. El desarrollo de herramientas TIC que den soporte a servicios de atención integrada (SAI-TIC) para pacientes crónicos, y que fomenten la interacción entre la investigación biomédica basada en la medicina de sistemas y la atención sanitaria. RESULTADOS PRINCIPALES Análisis cuantitativo de la relación entre oxigenación celular y la generación mitocondrial de ROS El modelaje realizado en esta tesis doctoral analiza todos los factores determinantes de la cadena de transporte de oxígeno. Se ha mostrado que un determinado grado de heterogeneidad en el músculo esquelético reduce la transferencia global de oxígeno más de lo que la reduce la heterogeneidad pulmonar. Sin embargo, la heterogeneidad observada actualmente a nivel pulmonar es mayor que la observada en músculo, por lo tanto, la heterogeneidad pulmonar en general tiene un impacto mayor sobre la transferencia total de oxígeno. Por otra parte, hemos mostrado que la heterogeneidad muscular incrementa el rango de niveles de oxigenación celular (PmO2), y en regiones del músculo esquelético con un mayor aporte sanguíneo en comparación con la capacidad metabólica, los valores de PmO2 pueden exceder los correspondientes valores de oxigenación venosa mixta. Desafortunadamente, la medición del nivel de heterogeneidad funcional en músculo esquelético es muy insuficiente debido a las limitaciones tecnológicas. El modelo indica que la relación entre la capacidad de transporte y utilización de oxígeno determina principalmente los valores de oxigenación celular (PmO2). Este fenómeno, puede que sea muy relevante después de un proceso de entrenamiento de alta intensidad en pacientes EPOC con limitaciones de transporte de oxígeno debido a la enfermedad pulmonar. Simulaciones utilizando datos medidos en sujetos sanos realizando ejercicio máximo han desvelado que la altitud desencadena una alta producción de ROS mitocondrial en las regiones del músculo esquelético con una alta capacidad metabólica pero con una limitada capacidad de aporte de oxígeno. Esta observación, es evidente a partir de una altitud correspondiente a 5000 metros sobre el nivel del mar. Por encima de esta altitud no existe ningún asentamiento humano permanentemente habitado y los humanos experimentan una perdida inexorable de masa corporal. Sin embargo, se concluye que el uso del modelo integrado en condiciones de enfermedad requiere una mejor estimación de los parámetros mitocondriales. Soporte TIC para el despliegue de servicios de atención integrada (SAI-TIC) y la interacción entre la atención sanitaria y la investigación biomédica basada en la medicina de sistemas Se ha desarrollado una plataforma tecnológica modular que proporciona un conjunto básico de herramientas y tecnologías para dar soporte a la implantación de SAI-TIC para pacientes crónicos. Esta plataforma tecnológica ha soportado de manera eficiente los cuatro SAI diseñados y evaluados en el contexto del proyecto europeo NEXES (2008-2013, www.nexeshealth.eu) en uno de los distritos sanitarios de Barcelona, con un total de 540.000 habitantes, y ha mostrado potencial de escalabilidad a nivel regional. El concepto de "Digital Health Framework (DHF)" ha sido articulado con el fin de enlazar la atención sanitaria y la investigación biomédica basada en la medicina de sistemas. La basa de conocimiento de Synergy-COPD ha sido desarrollada como un componente de investigación del DHF para fomentar la transición hacia una medicina 4P. CONCLUSIONES 1. El modelo que integra los determinantes fisiológicos de la cadena de transporte de oxígeno y los elementos bioquímicos moduladores de la formación a nivel mitocondrial de ROS, ha proporcionado, por primera vez, un análisis cuantitativo de la relación entre la oxigenación celular y la producción mitocondrial de ROS. El modelo genera resultados consistentes en salud, pero una mejor estimación de los parámetros mitocondriales es necesaria cuando se aplica en EPOC. 2. La plataforma tecnológica para el soporte de servicios de atención integrada (SAI) pra pacientes crónicos ha cubierto de forma efectiva los requisitos funcionales para el despliegue en un entorno con un único proveedor. Los retos que se han afrontar un despliegue regional de SAI, han sido identificados y se han propuesto estrategias para su adopción. 3. El concepto de "Digital Health Framework (DHF)" representa un escenario en el que el enlace entre atención integrada e investigación biomédica de medicina de sistemas debe promover el despliegue de la medicina 4P. Se han propuesto líneas estratégicas para una correcta adopción del DHF. 4. La base de conocimiento específica para EPOC (COPDkb) que ha sido desarrollada y analizada en esta tesis doctoral, constituye un componente principal de la investigación biomédica basada en la medicina de sistemas.