[ca] La desregulació de la síntesi de proteïnes és comuna en càncer. Un factor clau en el control de la traducció de proteïnes és el factor d'inici de la traducció 4E (eIF4E) que es troba regulat per les cinases MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 i 2) mitjançant fosforilació. En els últims anys, l'eIF4E s'ha descrit com un factor de pronòstic independent associat amb la progressió maligna i el desenvolupament de resistència. A més, l'eIF4E es troba sobreexpressat en càncer d'ovari, mama, pulmó, bufeta i pròstata. La fosforilació de l'eIF4E és necessària per a la transformació tumoral però és prescindible per al desenvolupament normal. Per tant, la inhibició farmacològica de les MNKs pot proporcionar una estratègia no tòxica i eficaç per al tractament del càncer, especialment en combinació amb els tractaments aprovats. En aquest projecte, es proposen els sistemes pirazolo[3,4-b]piridínics com a possibles candidats a inhibidors de MNK degut a la seva similitud amb inhibidors coneguts. S'han estudiat les possibilitats sintètiques que ofereixen aquestes estructures, definint metodologies generals per introduir substitucions selectives i controlades en 6 punts diferents de la molècula. A més, s'han descrit els mecanismes de reacció. S'han estudiat 5 famílies de compostos basades en les pirazolo[3,4-b]piridines i una de les famílies ha mostrat una activitat interessant en els assajos preliminars. S'han identificat tres compostos (EB1-3), amb valors micromolars de IC50 (0.7-4 μM), que inhibeixen de forma completa i selectiva les MNKs (entre 2.5 i 5 μM) i sense presentar citotoxicitat en cèl·lules de càncer de mama triple negatiu (MDA-MB-231). A més, el co tractament amb EB1 augmenta la sensibilitat de les cèl·lules MDA-MB-231 a la doxorubicina, millorant la seva eficàcia d'inhibir el creixement cel·lular. S'ha fet servir una estratègia de disseny basada en estructura per estudiar el mecanisme d'interacció dels diferents candidats. S'han creat models de les formes actives i inactives de MNK1 que s'han fet servir per predir la manera d'unió dels candidats. EB1 s'ha definit com un inhibidor de tipus II que s'uneix selectivament la forma inactiva de MNK1 i interacciona amb el motiu DFD (Asp-Phe-Asp), característic de les MNKs.

[en] Deregulation of protein synthesis is a common event in cancer. A key player in translational control is eIF4E whose function is modulated by the MAP kinase interacting kinases 1 and 2 (MNK1/2) through phosphorylation of a conserved serine (Ser209). In the recent years, eIF4E has been described as an independent prognostic factor associated with malignant progression and development of resistance. Moreover, eIF4E is found to be overexpressed in ovarian, breast, lung, colon, bladder and prostate cancer. eIF4E phosphorylation is necessary for oncogenic transformation while dispensable for normal development. Hence, pharmacologic MNK inhibitors may provide a non-toxic and effective anti-cancer strategy, especially in combination with approved treatments. In this project, the pyrazolo[3,4-b]pyridinic systems have been proposed as potential candidates as MNK inhibitors due to their similarity with known effective inhibitors. During this project, the synthetic possibilities offered by these scaffolds have been deeply studied defining general methodologies to achieve selective and controlled substitutions in 6 different points of the central core. Moreover, the reaction mechanisms have been described. Up to 5 families of compounds based on the pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold were studied and one of the families showed interesting activity on the preliminary assays. Three compounds (EB1-3), with IC50 values in the low μM range (0.7 to 4 μM), showed a complete and selective inhibition of MNKs (between 2.5 and 5 μM) and no significant cell toxicity in the triple negative breast cancer cell line MDA-MB-231. Moreover, co-treatment with EB1 clearly increased the sensitivity of MDA-MB 231 cells to doxorubicin improving the efficacy of the drug in inhibiting cell growth. A structure-based drug design strategy was applied to understand the mechanism of interaction of the different candidates. Models of the active/inactive forms of MNK1 were created and used to predict the binding mode of the hits. EB1 seems to be a type II inhibitor which selectively binds to the inactive form of MNK1 and interacts with the DFD (Asp-Phe-Asp) motif, a unique feature of MNKs.