[ca] La malaltia de McArdle o glucogenosi tipus V es una malaltia del metabolisme del glucogen causada per mutacions patogèniques en ambdues copies del gen PYGM, que codifica per a la isoforma muscular del enzim glucogen fosforilasa (GP-M o miofosforilasa). Este dèficit provoca la incapacitat para degradar el glucogen en el múscul i els pacients presenten com a tret fenotípic principal la intolerància al exercici, podent arribar a rabdomiòlisis. Actualment no existeix cap tractament efectiu per a la malaltia de McArdle. La mutació mes comú entre els pacients es la p.R50X que provoca a un codó de terminació prematur (PTC). Els agents read-through (RTAs) son petites molècules que tenen la capacitat de induir un efecte read-through sobre un PTC, produint la lectura completa de la proteïna. Per aquest motiu, en el present treball s'avalua la hipòtesis de que el tractament farmacològic amb RTAs pot restablir el mínim de proteïna GP-M per a la millora del fenotip en els pacients de McArdle. Amb aquest objectiu s'han estudiat els compostos G418, Ataluren, Amlexanox y RTC13 en dos models cel·lulars de la malaltia de McArdle: cultius de cèl·lules HeLa transfectades amb plàsmids que contenen el PTC p.R50X y cultius de cèl·lules provinents de músculs del model murí de la malaltia de McArdle. Els RTAs avaluats no han aconseguit produir un efecte read-through en els models utilitzats. Per altra banda, en el present treball també es planteja la hipòtesis de que la incapacitat de utilitzar el glucogen com font d'energia en els pacients de McArdle produeix canvis metabòlics adaptatius. Esta hipòtesis s'ha avaluat en dos sistemes, músculs de ratolins del model de McArdle y cultius cel·lulars procedents del mateix. A través d'estudis dels paràmetres bioquímics en els medis de cultiu i anàlisis proteics d'enzims implicats en les vies metabòliques de ambdós models, s'han observat alteracions en el metabolisme de les vies energètiques i en la via degradativa de la autofàgia. S'ha comprovat que estes alteracions varien en funció dels subministres energètics del medi (glucosa, àcid palmític y dejú). La via de la autofàgia suposa un sistema alternatiu a la degradació citoplasmàtica de glucogen mitjançant la degradació lisosomal, amb la qual cosa la modulació de esta via podria ser una nova via per a la millora del fenotip dels pacients McArdle.

[es] La enfermedad de McArdle o glucogenosis tipo V es una enfermedad del metabolismo del glucógeno causada por mutaciones patogénicas en ambas copias del gen PYGM, que codifica para la isoforma muscular de la enzima glucógeno fosforilasa (GP-M o miofosforilasa). Este déficit conduce a la incapacidad para degradar el glucógeno en el músculo y los pacientes presentan como rasgo fenotípico principal la intolerancia al ejercicio, pudiendo llegar a rabdomiolisis. Actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para la enfermedad de McArdle. La mutación más común entre los pacientes es la p.R50X que conduce a un codón de terminación prematuro (PTC). Los agentes read-through (RTAs) son pequeñas moléculas que tienen la capacidad de inducir un efecto read-through sobre un PTC, produciendo la lectura completa de la proteína. Por este motivo en el presente trabajo se evalúa la hipótesis de que el tratamiento farmacológico con RTAs puede reestablecer el mínimo de proteína GP-M para la mejora del fenotipo en los pacientes de McArdle. Para ello se han estudiado los compuestos G418, Ataluren, Amlexanox y RTC13 en dos modelos celulares de la enfermedad de McArdle: cultivos de células HeLa transfectadas con plásmidos que contienen el PTC p.R50X y cultivos de células provenientes de músculos del modelo murino de la enfermedad de McArdle. Los RTAs evaluados no han conseguido producir un efecto read-through en los modelos utilizados. Por otra parte, en el presente trabajo también se plantea la hipótesis de que la incapacidad de utilizar el glucógeno como fuente de energía en los pacientes de McArdle produce cambios metabólicos adaptativos. Esta hipótesis se ha evaluado en dos sistemas, músculos de ratones del modelo de McArdle y cultivos celulares procedentes del mismo. A través de estudios de los parámetros bioquímicos en los medios de cultivo y análisis proteicos de enzimas implicadas en las vías metabólicas de ambos modelos, se han observado alteraciones en el metabolismo de las vías energéticas y en la vía degradativa de la autofagia. Se ha comprobado que estas alteraciones varían en función de los aportes energéticos del medio (glucosa, ácido palmítico y ayuno). La vía de la autofagia supone un sistema alternativo a la degradación citoplasmática de glucógeno por medio de degradación lisosomal, por lo que la modulación de esta vía podría ser una nueva vía para la mejoría del fenotipo de los pacientes McArdle.