[en] Physical exercise has been linked to beneficial effects on brain health since the time of Herophilos, more than 2000 years ago. However, the mechanisms by which these benefits act remain poorly understood. The rodent model is suitable for studying mechanistic aspects that involve the brain's response to motor aspects of physical activity, but also the mechanistic consequences that exercise produces in the organism (positive and negative). Furthermore, they share a general plan of central nervous system development, determining that some basic brain derivatives and their functions are conserved between them. For this reason, the present thesis aims to develop essential bases to study the neural mechanisms of forced exercise and its effects on health in a rat model. For this purpose, the first objective (Study 1) was to determine whether the forced running wheel protocols in the published studies include the variables necessary to experimentally reproduce the research. We found that only 13% of exercise protocols were fully reproducible, and no papers reported the complete 21 items, with 18 items being the maximum (2 works). Light cycle inversion (25.9%) was the least described variable along with relative environmental humidity (27.8%). In terms of exercise parameters, the least described variable was related to the load progression protocol (49%) and the phase of the light/dark period in which the exercise took place (55.5%). Also, there was no correlation between the year of publication and the reported items nor the impact factor and the reported items. Given this lack of reproducibility, we developed a new guideline with the recommendations of items to be reported in an experimentally reproducible article. The second objective (Study 2) was to determine the topological position of the TH-positive neurons in the hypothalamic region according to the prosomeric model in the adolescent Sprague Dawley rat. We found that our analysis revealed that the alphanumeric classification is topographically imprecise in several aspects and thus has limited utility, particularly for causal understanding. Also, the prosomeric area map is generally more discriminative than the columnar one, allowing the postulation of causal mechanistic aspects related to the origin of each catecholaminergic population. Finally, our third objective (Study 3) was to determine the conditions for the development of a forced exercise paradigm to maintain exercise capacity through time in adolescent and adult rats. We found that incremental load elicited the maximal locomotor response in adolescents and adult rats. Adolescent rats, however, were the only ones to benefit from an enriched environment while trying to obtain maximum locomotor response. Resting for 24h between tests decreased locomotor performance on the second test in adolescents and adults. Separating tests by 72h decreased the performance on the second test in adolescents and adults. However, implementing running sessions between tests separated by 72h dampened the drop in performance in adolescents and increased the locomotor performance on adults. Active rest rescued the performance impaired by drugs, reaching that of previous tests in adolescents and adults. Together, these results establish essential bases that will allow in future studies the manipulation of hypothalamic pathways by means of techniques such as optogenetics or chemogenetics to establish causal relationships between hypothalamic nuclei and physical exercise, analyzing the differences in critical stages of brain maturation such as the transition from adolescence to adulthood.

[es] El ejercicio físico se ha relacionado con efectos beneficiosos para la salud cerebral desde los tiempos de Herófilo, hace más de 2000 años. Sin embargo, los mecanismos por los que actúan estos beneficios siguen siendo poco conocidos. El modelo roedor es adecuado para estudiar los aspectos mecanísticos que implican la respuesta del cerebro a los aspectos motores de la actividad física, pero también las consecuencias mecanísticas que el ejercicio produce en el organismo (positivas y negativas). Además, comparten un plan general de desarrollo del sistema nervioso central, determinando que algunos derivados cerebrales básicos y sus funciones se conserven entre ellos. Por este motivo, la presente tesis pretende desarrollar las bases esenciales para estudiar los mecanismos neurales del ejercicio forzado y sus efectos sobre la salud en un modelo de rata. Para ello, el primer objetivo (Estudio 1) fue determinar si los protocolos de carrera en rueda forzada de los estudios publicados incluyen las variables necesarias para reproducir experimentalmente la investigación. Encontramos que sólo el 13% de los protocolos de ejercicio eran totalmente reproducibles, y ningún artículo informaba de los 21 ítems completos, siendo 18 ítems el máximo (2 trabajos). La inversión del ciclo de luz (25,9%) fue la variable menos descrita junto con la humedad ambiental relativa (27,8%). En cuanto a los parámetros del ejercicio, la variable menos descrita fue la relacionada con el protocolo de progresión de la carga (49%) y la fase del periodo de luz/oscuridad en la que tuvo lugar el ejercicio (55,5%). Tampoco hubo correlación entre el año de publicación y los ítems reportados ni entre el factor de impacto y los ítems reportados. Dada esta falta de reproducibilidad, desarrollamos una nueva guía con las recomendaciones de los ítems a reportar en un artículo reproducible experimentalmente. El segundo objetivo (Estudio 2) fue determinar la posición topológica de las neuronas TH-positivas en la región hipotalámica según el modelo prosomérico en la rata Sprague Dawley adolescente. Nuestro análisis reveló que la clasificación alfanumérica es topográficamente imprecisa en varios aspectos y por lo tanto tiene una utilidad limitada, particularmente para la comprensión causal. Asimismo, el mapa de áreas prosoméricas es en general más discriminativo que el columnar, permitiendo postular aspectos mecanicistas causales relacionados con el origen de cada población catecolaminérgica. Finalmente, nuestro tercer objetivo (Estudio 3) fue determinar las condiciones para el desarrollo de un paradigma de ejercicio forzado para mantener la capacidad de ejercicio a través del tiempo en ratas adolescentes y adultas. Descubrimos que un protocolo de carga incremental provocaba la respuesta locomotora máxima en ratas adolescentes y adultas. Sin embargo, las ratas adolescentes fueron las únicas que se beneficiaron de un entorno enriquecido mientras intentaban obtener la máxima respuesta locomotora. Descansar durante 24h entre test disminuyó el rendimiento locomotor en el segundo test en adolescentes y adultos. Separar los test 72h también disminuyó el rendimiento en el segundo test en adolescentes y adultos. Sin embargo, la realización de sesiones de carrera entre pruebas separadas por 72h amortiguó la caída del rendimiento en adolescentes y aumentó el rendimiento locomotor en adultos. El descanso activo rescató el rendimiento deteriorado por las drogas, alcanzando el de los test anteriores en adolescentes y adultos. En conjunto, estos resultados establecen bases esenciales que permitirán en futuros estudios la manipulación de las vías hipotalámicas mediante técnicas como la optogenética o la quimiogenética para establecer relaciones causales entre los núcleos hipotalámicos y el ejercicio físico, analizando las diferencias en etapas críticas de maduración cerebral como la transición de la adolescencia a la edad adulta.