[ca] La malaltia d'Alzheimer (MA) s'està convertint ràpidament en una de les malalties més letals, cares i feixugues d'aquest segle, representant fins al 60-70% dels casos de demència. Durant molts anys, s'han dissenyat múltiples fàrmacs, desenvolupats per tractar aquesta patologia assumint que el pèptid β-amiloide (Aβ) desencadena la malaltia. Tanmateix, aquest enfocament no ha donat teràpies que curin o produeixin millores significatives. En aquest sentit, seria necessària una visió més àmplia que consideri mecanismes alternatius que desendadenin la MA. Diferents tipus de demència, inclosa la MA, estan relacionades amb diversos factors de risc, com ara alteracions vasculars patològiques (diabetis, aterosclerosi, hipertensió maligna...) i alteracions en la microcirculació cerebral (com ara funcions defectuoses de la barrera hematoencefàlica i la seva disrupció). Aquesta relació evidencia una comunicació intercel·lular entre el sistema cerebrovascular i les neurones, que està mitjançada principalment per múltiples molècules missatgeres conegudes com angioneurines. Per estudiar aquesta interrelació i el paper d'aquests factors de senyalització, vam decidir centrar-nos en la unitat neurovascular (NVU) i vam establir un nou sistema in vitro constituït per cèl·lules endotelials microvasculars, neurones i astròcits. Hem aprofitat la línia de cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals humanes (hCMEC/D3) que expressa la forma humana de l'amino oxidasa sensible a la semicarbazida, també coneguda com a proteïna d'adhesió vascular-1 (hSSAO/VAP-1) com a model d'alteració vascular en la MA. Es va descriure que hSSAO/VAP-1 augmentava al plasma i al teixit cerebrovascular dels pacients amb MA. Analitzant la secreció d'angioneurines endotelials en aquestes cèl·lules, vam observar que l'expressió hSSAO/VAP-1 induïa, independentment de la seva activitat, una disminució significativa dels seus nivells d'alliberament del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). Avaluant l'impacte d'aquesta reducció de BDNF a les neurones, vam trobar que, el co-cultiu amb cèl·lules endotelials hSSAO/VAP-1 en un context que imitava la presència patològica d'Aβ va induir una disminució dels nivells de proteïnes sinàptiques PSD95 i GluA1. A més, vam determinar la rellevància de tenir els nivells adequats de la secreció de BDNF endotelial per al manteniment de la xarxa neuronal. En resum, els nostres resultats van revelar per primera vegada que l'enzim hSSAO/VAP-1 altera la secreció de BDNF endotelial i que aquesta neurotrofina és un mediador crític entre les cèl·lules endotelials i les neurones dins del nostre sistema in vitro de NVU. De fet, els nostres resultats suggereixen que hSSAO/VAP-1 indueix una sensibilització, a causa de la reducció en la secreció de BDNF endotelial, en les neurones co-cultivades davant un estímul aversiu com l'Aβ. D'una banda, el BDNF és un factor clau implicat en la patologia de la MA, ja que la seva disminució s'ha associat amb les principals característiques patològiques de la malaltia. D'altra banda, la hSSAO/VAP-1 s'incrementa en diverses patologies vasculars sistèmiques, també considerades factors de risc per a la MA. Per tant, tot i que calen més experiments, suggerim que dissenyar una potencial estratègia terapèutica basada en BDNF i/o la disminució de l'expressió hSSAO/VAP-1 pot resultar extremadament útil.

[es] La enfermedad de Alzheimer (EA) se está convirtiendo rápidamente en una de las enfermedades más letales, costosas y estresantes de este siglo representando hasta el 60 - 70 % de los casos de demencia. Durante muchos años, múltiples fármacos desarrollados para tratar esta patología han sido diseñados asumiendo que el péptido β-amiloide (Aβ) desencadena la enfermedad. Sin embargo, esta aproximación no ha originado terapias que curen o produzcan mejoras significativas. En este aspecto, una perspectiva más amplia, que considere mecanismos alternativos en el desarrollo de la EA, es necesaria. Diferentes tipos de demencia, incluyendo la EA, están relacionados con diversos factores de riesgo como son las alteraciones de patologías vasculares (por ejemplo diabetes, aterosclerosis y la hipertensión maligna) y perturbaciones en la microcirculación cerebral (por ejemplo en las funciones de la barrera hematoencefálica y su disrupción). Esta relación evidencia una comunicación intercelular entre la vasculatura cerebral y las neuronas, la cual está principalmente mediada por múltiples moléculas mensajeras conocidas como angioneurinas. Para estudiar esta interrelación y el papel de estos factores de señalización, decidimos centrarnos en la unidad neurovascular (NVU) y establecimos un nuevo sistema in vitro constituido por células endoteliales microvasculares, neuronas y astrocitos. Aprovechamos la línea de células endoteliales microvasculares humana (hCMEC/D3) que expresan la amino oxidasa humana sensible a semicarbazida, también conocida como proteína de adhesión vascular-1 (hSSAO/VAP-1) como modelo de alteración vascular en la EA. Se describió que la hSSAO/VAP-1 aparecía incrementada en el plasma y el tejido cerebrovascular de los pacientes de EA. Analizando la secreción de angioneurinas endoteliales en estas células observamos que la expresión de la hSSAO/VAP-1 indujo, independientemente de su actividad, una disminución significativa de sus niveles de liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Determinando el impacto de dicha reducción de BDNF en las neuronas encontramos que, co-cultivando con las células endoteliales hSSAO/VAP-1, en un contexto que reproduzca la presencia patológica de Aβ, indujo un descenso en los niveles de las proteínas sinápticas PSD95 y GluA1. Además, determinamos la relevancia de tener los niveles apropiados de la secreción endotelial de BDNF para el mantenimiento de la red neuronal. En resumen, nuestros resultados revelaron por primera vez que el enzima hSSAO/VAP-1 altera la secreción endotelial de BDNF y que esta neurotrofina es un mediador crítico entre las células endoteliales y las neuronas dentro de nuestro sistema in vitro de la NVU. De hecho nuestros resultados sugieren que la hSSAO/VAP-1 induce una sensibilización, debido a la reducción en la secreción endotelial de BDNF, en las neuronas co-cultivadas frente a un estímulo aversivo como es el Aβ. Por una parte, el BDNF es un factor clave implicado en la patología de la EA ya que su disminución ha sido asociada con los principales indicativos de la enfermedad. Por otro lado, la hSSAO/VAP-1 está incrementada en diversas patologías vasculares, también consideradas factores de riesgo para la EA. Por lo tanto, aunque se necesitan más experimentos, sugerimos que el diseño de una potencial estrategia terapéutica basada en el BDNF y/o en disminuir la expresión de la hSSAO/VAP-1 puede resultar de extrema utilidad.