[en] Defining the scientific question is the starting point for any clinical study. However, even though the main objective is generally clear, how this is addressed is not usually straightforward. Clinical studies very often encompass several questions, defined as primary and secondary hypotheses, and measured through different endpoints. In clinical trials with multiple endpoints, composite endpoints, defined as the union of several endpoints, are widely used as primary endpoints. The use of composite endpoints is mainly motivated because they are expected to increase the number of observed events and to capture more information than by only considering one endpoint. Besides, it is generally thought that the power of the study will increase if using composite endpoints and that the treatment effect on the composite endpoint will be similar to the average effect of its components. However, these assertions are not necessarily true and the design of a trial with a composite endpoint might be difficult. Different types of endpoints might be chosen for different research stages. This is the case for cancer trials, where short-term binary endpoints based on the tumor response are common in early-phase trials, whereas overall survival is the gold standard in late-phase trials. In the recent years, there has been a growing interest in designing seamless trials with both early response outcome and later event times. Considering these two endpoints together could provide a wider characterization of the treatment effect and also may reduce the duration of clinical trials and their costs. In this thesis, we provide novel methodologies to design clinical trials with composite binary endpoints and to compare two treatment groups based on binary and time-to-event endpoints. In addition, we present the implementation of the methodologies by means of different statistical tools. Specifically, in Chapter 2, we propose a general strategy for sizing a trial with a composite binary endpoint as primary endpoint based on previous information on its components. In Chapter 3, we present the ARE (Asymptotic Relative Efficiency) method to choose between a composite binary endpoint or one of its components as the primary endpoint of a trial. In Chapter 4, we propose a class of two-sample nonparametric statistics for testing the equality of proportions and the equality of survival functions. In Chapter 5, we describe the software developed to implement the methods proposed in this thesis. In particular, we present CompARE, a web-based tool for designing clinical trials with composite endpoints and its corresponding R package, and the R package SurvBin in which we have implemented the class of statistics presented in Chapter 4. We conclude this dissertation with general conclusions and some directions for future research in Chapter 6.

[es] La evaluación de la eficacia de los tratamientos es uno de los mayores retos en el diseño de ensayos clínicos. La variable principal cuantifica la respuesta clínica y define, en gran medida, el ensayo. Los ensayos clínicos generalmente abarcan varias cuestiones de interés. En estos casos, se establecen hipótesis primarias y secundarias, que son evaluadas a través de diferentes variables. Los ensayos clínicos con múltiples variables de interés utilizan frecuentemente las llamadas variables compuestas. Una variable compuesta se define como la unión de diversas variables de interés. La utilización de variables compuestas en lugar de variables simples estriba en que con éstas aumenta el número de eventos observados y se obtiene una información más completa sobre la respuesta al tratamiento. También se plantea a menudo, por un lado, que la potencia estadística del estudio es mayor si se usan variables compuestas y, por otro, que el efecto del tratamiento de la variable compuesta será similar al efecto medio de las variables que la componen. Sin embargo, estas afirmaciones no son necesariamente ciertas y el diseño de un estudio con una variable compuesta suele ser complejo. El tipo de variable escogida como variable principal puede diferir en las diferentes etapas de investigación. Por ejemplo, en el caso de estudios oncológicos, las variables binarias evaluadas a corto plazo son usadas en fases tempranas del desarrollo del tratamiento; mientras que en fases más avanzadas, las variables más usadas son tiempos de vida. En los últimos años, ha habido un interés creciente en el diseño de ensayos fase II/III con variables binarias y tiempos de vida. Este tipo de ensayos podría proporcionar una caracterización más amplia del efecto del tratamiento y también podría reducir la duración de los ensayos clínicos y sus costes. En esta tesis, proponemos nuevas metodologías, junto con el software estadístico correspondiente, para el diseño de ensayos clínicos con variables compuestas y para la comparación de dos grupos de tratamiento en base a variables binarias y tiempos de vida. Específicamente, en el capítulo 2, proponemos una estrategia para calcular el tamaño muestral de un ensayo con una variable compuesta como variable principal del estudio basado en la información previa sobre sus componentes. En el capítulo 3, presentamos el método ARE (Asymptotic Relative Efficiency) para elegir entre una variable compuesta o una de sus componentes como variable principal de un ensayo. En el capítulo 4, proponemos una clase de estadísticos no paramétricos para contrastar la igualdad de proporciones y la igualdad de las funciones de supervivencia. En el capítulo 5, describimos el software desarrollado para implementar los métodos propuestos en esta tesis. En particular, presentamos CompARE, una herramienta web para diseñar ensayos clínicos con variables compuestas y su correspondiente paquete R, y el paquete R SurvBin en el que hemos implementado la clase de estadísticos presentadas en el capítulo 4. La tesis concluye con un resumen de las principales aportaciones, algunas conclusiones de carácter general así como con una discusión sobre diversos problemas abiertos y futuras líneas de investigación.