[ca] El treball descriu, principalment, la preparació de suspensions de liposomes (L) amb diferents fàrmacs encapsulats (ditranol: DT; hidrocortisona: HC; i butirat-propionat d'hidrocortisona:HBP) així com la d'emulsions o/w amb oli de borratja (OB/aigua) estabilitzades amb fosfolípids (F). Aquestes formulacions tenen interès dermatològic, i els mètodes de preparació emprats són directament escalables a la indústria. Prèviament a l'encapsulació dels fàrmacs en liposomes i a la preparació de les emulsions va ser necessari fer els següents estudis: 1.- L'efecte de la concentració de F, del diàmetre dels liposomes i de la concentració de sacarosa, en la liofilització de les vesícules. Els resultats mostren que únicament els liposomes petits (100 nm) presentaren molt baixa estabilitat física durant la liofilització, augmentant notablement el seu diàmetre un cop rehidratats. 2.- L'estabilitat dels L en hidrogels obtinguts amb Carbopol 940. Es va comprovar que tots els L estudiats van ser estables en els esmentats hidrogels. 3.- La determinació de les condicions d'anàlisi de la grandària de les vesícules mitjançant detecció heterodina de l'espectre de freqüències de la llum dispersada. L'instrument emprat va ser el Microtrac UPA 150 (UPA). Pel que fa a aquesta tècnica, es comprovà que les anàlisis de les grandàries amb l'UPA 150 han de complir les següents condicions: a) un temps de lectura 10 minuts; b) un índex de càrrega situat entre 0,1 i 1; c) la necessitat de treballar dins l'interval lineal de la relació concentració de les mostres-índex de càrrega; d) la fracció en volum de la fase contínua ha d'ésser 0,97; e) cal realitzar un apantallament de les càrregues elèctriques que puguin tenir les vesícules. En cas contrari, es produeixen alteracions de la seva distribució de velocitats, causant anàlisis incorrectes. 4.- La posta a punt de l'obtenció de vesícules amb un homogeneïtzador d'alta pressió escalable a nivell industrial, el Microfluidizer 110S (M110S). Els resultats mostren que el control dels cicles de processament, la pressió de treball, la força iònica del medi aquós de la suspensió, la concentració d'etanol (en cas de formar part de la formulació) i la concentració de F, permeten determinar amb precisió les característiques de la població de L obtinguts amb el M110S. El diàmetre, la dispersió de la població, i el volum encapsulat de les vesícules s'ajusten satisfactòriament a models polinòmics lineals de segon ordre. En referència a l'encapsulció dels fàrmacs en liposomes: La relació màxima d'encapsulació del DT en L és de 4,74 mg DT/g F (1:60 DT:F mol/mol) independentment de la grandària de les vesícules. L'estabilitat química de les preparacions és molt baixa (<7 dies) en qualsevol de les formes de presentació obtingudes (suspensions, liofilitzats, pro-liposomes). La degradació del fàrmac està afavorida per la presència de fosfolípids insaturats. En l'assaig d'irritació in vitro els L amb DT mostren un grau d'irritació lleugerament inferior al causat per una crema comercial de referència. La relació màxima d'encapsulació de l'HC en L és de 25,8 mg HC/g F (1:19 HC:F mol/mol) independentment de la grandària de les vesícules. Les suspensions mostren inestabilitat física (aprox. 200 dies). Els estudis d'espectrometria d'infraroig (FT-IR) posen de manifest l'establiment d'enllaços d'hidrogen entre els grups OH de l'HC i els grups fosfat dels F, de manera que el fàrmac es situa a la zona polar de les bicapes (B), actuant com a disruptor. En L unilamel·lars obtinguts per fase reversa s'observa una sobresaturació transitòria (aprox. 12 hores) de les B amb HC. La interacció HC-F és feble, i s'observa una ràpida pèrdua del fàrmac en diluir les mostres. La relació màxima d'encapsulació de l'HBP en L és de 47,9 mg HBP/g F (1:13 HBP:F mol/mol) independentment de la grandària de les vesícules. Les diferents formulacions (suspensions, hidrogels, liofilitzats) presenten una bona estabilitat química, en particular les liofilitzades (aprox. 10 anys). Els estudis d'FT-IR no detecten enllaços d'hidrogen entre l'HBP i els F. L'aplicació de suspensions de L amb HBP en humans provoca l'emblanquiment de la pell com a conseqüència de l'efecte vasoconstrictor del fàrmac, però no produeix cap disminució estadísticament significativa de la inhibició de la urticària de contacte amb nicotinat de metil (mesurat amb velocimetria de làser Doppler). Aquests resultats s'han associat als efectes d'adsorció/desorció d'aigua a l'estrat corni. Els estudis histomètrics amb ratolins tractats amb L amb HBP posen de manifest la producció d'atròfia cutània en diversos teixits, un efecte secundari del fàrmac relacionat amb la seva potència vasoconstrictora. Els resultats confirmen que els L actuen com a vehicle de l'HBP per aplicació tòpica. S'obtingueren emulsions o/w amb OB al 2 % p/p estabilitzades amb F emprant el M110S. Les preparacions (emulsions, hidrogels i liofilitzats) presenten una bona estabilitat. El tipus de vesícules presents a les emulsions (L i microgotes) depèn de la relació inicial OB/F.

[en] This work describes the preparation of drug-loaded liposome (dithranol: DT; hydrocortisone: HC; hydrocortisone butyrate-propionate: HBP) liposome (L) suspensions and o/w phopholipid stabilized emulsions (borage oil: BO/water). All preparations are of great interest in dermatology, and they were obtained using scale-up methods. In order to obtain the previously described formulations the following studies were performed: 1.- Study of the effect of the F concentration, the L diameter and the sucrose concentration on the physical L stability during lyophilization. The results show that the small L (100 nm) have a very low stability during lyophilization. 2.- Study of the effect of Carbopol 940 (hydrogel) on the L stability. The study shows that all the L tested were stable in Carbopol 940 hydrogel preparations. 3.- Determination of the factors involved on the measurement of the liposome diameter using the "Microtrac UPA 150 (UPA)", an heterodyne detector spectrometer of sample scattered light. Results indicate that UPA vesicle-sizing analysis have to observe the next conditions: a) a minimum run time of 10 minutes; b) a loading index between 0.1 and 1; c) a lineal relation between sample concentration and the loading index; d) a continuous phase volume fraction 0.97; e) the vesicle electrical charge have to be screened. Otherwise, velocity distribution is disturbed and the analysis are not correct. 4.- Conditions for the preparation of L using a the high-pressure homogenizer "Microfluidizer 110S (M110S)". It was found that, using experimental design methods, the characteristics of the L obtained with the M110S depends on the control of the number of cycles, pressure, ionic strength, ethanol concentration and P concentration. The diameter, dispersion and entrapped volume of L have a good fit with lineal second order polynomial models. Regarding the drug entrapment in liposomes, results indicate that: The maximum amount of DT entrapped in L has a ratio of 4.74 mg DT/g P (1:60 DT:P mol/mol) and it is not dependent on L diameter. In all preparations (suspensions, lyophilized and pro-liposome) the chemical stability was very low (< 7 days). Drug degradation is increased by unsaturated P. In vitro irritation test show that DT entrapped in L causes less irritation than that produced by a commercial cream. The maximum amount of HC entrapped in L has a ratio of 25.8 mg HC/g P (1:19 HC:P mol/mol) and it is not dependent on the L diameter. The suspensions are physically unstable (200 days). Infrared spectrometry (FT-IR) experiments detect hydrogen bonds between OH groups of drug and P phosphate group. These results suggest that HC is localized in the polar domain of the lipid bilayer and has a disrupter effect. A temporally bilayer supersaturation (12 hours) with HC is observed in unilamellar L obtained by reverse phase evaporation. HC-P interactions are weak, and a fast drug desencapsulation is observed when the samples are diluted. The maximum amount of HBP entrapped in L has a ratio of 47.9mg HBP/g P (1:13 HBP:P mol/mol) and it is not dependent on L diameter. The suspensions, hydrogels and lyophilized samples show chemical stability, specially the last ones (>10 years). FT-IR experiments do not detect any hydrogen bond between drug and P. Topical treatment with humans show a blanching effect on the skin due to the drug vasoconstrictor properties. However, the inhibition of the methyl-nicotinate-induced skin inflammation is not statistically significant (as has been shown for laser Doppler flowmetry). The last results are associated with adsorption/desorption phenomena in the skin stratum corneum. On the other hand, hystometric results of L-drug treated skin mouse show the atrophogenicity of the preparation, a secondary effect of topical corticosteroids related with their potency. Results confirm that L are an effective topical drug delivery system. P stabilized o/w emulsions with 2% w/w BO were obtained with the M110S. Emulsions, hydrogels and lyophilized samples show a good stability. Vesicle composition (L and droplets) are dependent on the initial BO/P ratio.