[ca] Des del descobriment de la insulina per Banting i Best el 1922 s'ha fet un gran progrés en el coneixement i la comprensió de la seva química, fisiologia i mode d'acció (1). Totes les accions que du a terme aquesta hormona pancreàtica, tant les metabòliques com les mitogèniques, es donen a través del seu receptor. Aquest és un receptor de membrana, constituït per dues subunitats a que són extracel·lulars i que uneixen la insulina, i dues subunitats b, amb una regió transmembrana i una regió intracel·lular que té activitat tirosina quinasa intrínseca (2). Ja que el receptor és el primer pas en la senyalització iniciada per la insulina, ha estat considerat com un candidat a patir mutacions que serien les responsables de la disrupció del senyal de la insulina i conseqüentment donarien lloc a la resistència a la insulina. S'han descrit tres síndromes genètiques de resitència a la insulina associades a mutacions en el gen del receptor d'insulina: Síndrome de Leprechaunisme, Síndrome de Rabson-Mendenhall i Síndrome de Resistència Tipus A a la insulina, encara que també s'han descrit algunes mutacions en alguns pacients afectes de Lipodistròfia i Obesitat. En el present treball s'han estudiat 18 pacients amb síndromes associades a resistència a la insulina. L'estudi molecular dels receptors mitjançant amplificació per PCR i seqüenciació automàtica, va permetre detectar tres noves mutacions en heterozigosi en tres pacients afectes de resistència a la insulina Tipus A (A1 Leu140/acceptor d'spicing-1239Aturada, A2 acceptor d'spicing-1239Aturada i A3 Val1028), dues mutacions prèviament descrites en un pacient afecte de la Síndrome de Rabson-Mendenhall (RM1 Lys15 i Aturada1000), i una variació en un individu control (Val985Met), a més de diferents polimorfismes. L'estudi funcional dels receptors portadors de les noves mutacions va concloure que la mutació Leu140 s'expressa menys que els receptors WT, en conseqüència uneix menys insulina i presenta una activitat tirosina quinasa disminuïda. La mutació Val1028 afecta a la seqüència consens d'unió de l'ATP i per tant aboleix l'activitat tirosina quinasa. Per últim la mutació d'splicing-1239Aturada dóna com a resultat dos mRNAs anòmals i deferents, però que al ser traduïts donen lloc a la mateixa proteïna: al receptor li manca l'extrem C-terminal (l'exó 22). Aquest receptor mutat s'expressa normalment, uneix un 50% d'insulina comparat amb els WT i no presenta activitat tirosina quinasa. Per tant es pot concloure que la resistència a la insulina que pateixen els pacients portadors d'aquestes mutacions, és deguda a l'efecte que les mutacions exerceixen sobre la funcionalitat dels receptors.

[en] Insulin was discovered by Banting & Best in 1922, since then a great progress has been made in the knowledge and comprehension of its chemicals, physiology and function (1). All the insulin actions, including the metabolic and mitogenic ones, take place through its receptor. Insulin receptor is a heterotetrameric membrane protein with two extracellular a subunits that bind insulin, and two transmembrane b subunits. The intracellular portions of these b subunits have an intrinsic enzymatic tyrosine kinase activity (5). Insulin binding to its receptor is the first step in insulin signalling and it has been considered that insulin receptor mutations are responsible for disrupting the insulin signal and consequently giving rise to insulin resistance. There are three insulin resistant genetic syndromes associated with insulin receptor mutations: Leprechaunism, Rabson-Mendenhall syndrome and Type A Insulin Resistance syndrome, although some mutations in obese and Lipodystrophic patients have been described. Eighteen insulin resistant patients have been studied in the present work. The molecular study of its insulin receptor gene by means of PCR and automatic sequencing revealed three novel mutations in heterozigote state in three Type A insulin resistant patients (A1 patient Leu140/splicing acceptor-1239Stop, A2 patient splicing acceptor-1239Stop/WT and A3 patient Val1028/WT). Two previously described mutations in a Rabson Mendenhall patient (Lys15/Stop1000), and a variation in a control subject (Val985Met), as well as some polymorphisms. Functional studies of the mutant receptors showed that the Leu140 receptor expresses less than the Wt receptor, binds less insulin and has a decreased tyrosine kinase activity. Val1028 mutation affects the consensus sequence for ATP binding and abolishes tyrosine kinase activity. The splicing acceptor-1239Stop mutation gives rise to two abnormal and different mRNAs, but the resultant protein of both is the same: the receptor lacks the C-terminal domain (exon 22). This mutant receptor expresses as a WT receptor, binds a 50% less insulin than WT and lacks tyrosine kinase activity. In conclusion we can say that the insulin resistance of the patients is due to the mutations present in their insulin receptors.