[en] Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome resulting from liver failure. About 40% of cirrhotic patients without evident clinical symptoms of HE show minimal hepatic encephalopathy (MHE), with cognitive deficits and psychomotor slowing. Hyperammonemia and peripheral inflammation act synergistically to induce neuroinflammation, which alters neurotransmission, impairing cognitive and motor function. Patients with steatohepatitis may show mild cognitive impairment if hyperammonemia and inflammation are high enough. Moreover, infiltration of T lymphocytes and neuroinflammation have been reported in cerebellum of these patients. These data suggest that the appearance of MHE may occur at early stages of liver damage, before reaching cirrhosis. The objective of this thesis was to analyze in a rat model of progressive liver failure: a) cognitive and motor alterations that occur as a consequence of liver damage, when they appear and how they progress with the progression of liver failure, b) alterations in neurotransmission in cerebellum and hippocampus associated with the different cognitive and motor alterations, c) neuroinflammation and the mechanisms by which peripheral inflammation leads to neuroinflammation, d) changes in the immune system associated with progression of liver damage and e) the effects of treatment with rifaximin and the mechanisms by which it can improve cognitive and motor function. The results show that motor incoordination appears already at steatohepatitis, and it is associated with impaired GABAergic neurotransmission induced by neuroinflammation in cerebellum. Cognitive impairments evolve with the grade of liver damage: spatial learning and memory are impaired in steatohepatitis, while working memory only deteriorates in advanced steatohepatitis and object recognition memory in rats with cirrhosis. These alterations are associated with neuroinflammation in hippocampus, which induces alterations in glutamatergic and GABAergic neurotransmission. Liver damage induces peripheral inflammation and changes in the immunophenotype, which evolve with the progression of liver damage and promote the infiltration of T lymphocytes and macrophages in cerebellum and hippocampus, which contributes to promotion and maintenance of neuroinflammation. Treatment with rifaximin of rats with chronic liver damage prevents many of the alterations in the peripheral immune system and the infiltration of immune system cells into the brain. This decreases neuroinflammation and prevents or restores changes in neurotransmission. This leads to improvement of cognitive and motor function. These results suggest that early treatment with rifaximin could prevent neurological impairment in patients with steatohepatitis.

[es] La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuropsiquiátrico complejo consecuencia de un fallo hepático. Alrededor del 40% de los pacientes cirróticos sin síntomas clínicos evidentes de EH presenta encefalopatía hepática mínima (EHM), con déficits cognitivos y enlentecimiento psicomotor. La hiperamonemia y la inflamación periférica actúan sinérgicamente induciendo neuroinflamación, que altera la neurotransmisión conduciendo al deterioro de la función cognitiva y motora. Los pacientes con esteatohepatitis pueden presentar deterioro cognitivo leve si los niveles de hiperamonemia e inflamación son lo suficientemente elevados. Además, en cerebelo de estos pacientes se ha encontrado infiltración de linfocitos T y neuroinflamación. Estos datos sugieren que la aparición de la EHM puede ocurrir en etapas tempranas del daño hepático, antes de llegar a cirrosis. El objetivo de esta tesis fue analizar, en un modelo de rata con fallo hepático progresivo: a) las alteraciones cognitivas y motoras que se producen como consecuencia del daño hepático, cuándo aparecen y cómo evolucionan con el grado de fallo hepático, b) las alteraciones en la neurotransmisión en cerebelo e hipocampo asociadas a las diferentes alteraciones cognitivas y motoras, c) la neuroinflamación y los mecanismos por los que la inflamación periférica conduce a la neuroinflamación, d) los cambios en el sistema inmune asociados al daño hepático y e) los efectos del tratamiento con rifaximina y los mecanismos por los cuales puede mejorar las alteraciones cognitivas y motoras. Los resultados muestran que la incoordinación motora aparece ya en el estadio de esteatohepatitis, y está asociada a alteraciones de la neurotransmisión GABAérgica inducidas por la neuroinflamación en cerebelo. Las alteraciones cognitivas evolucionan con el grado de daño hepático: en esteatohepatitis se deterioran el aprendizaje y la memoria espaciales, mientras que la memoria de trabajo solo se deteriora en esteatohepatitis avanzada y la memoria de reconocimiento de un objeto nuevo en ratas con cirrosis. Estas alteraciones se asocian a neuroinflamación en hipocampo que induce alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica. El daño hepático induce inflamación periférica y cambios en el inmunofenotipo, que evolucionan con el grado de daño hepático y promueven la infiltración de linfocitos T y macrófagos en cerebelo e hipocampo, lo que contribuye al mantenimiento de la neuroinflamación. El tratamiento con rifaximina de ratas con daño hepático crónico previene muchas de las alteraciones en el sistema inmune periférico y la infiltración de células del sistema inmune en el cerebro, lo cual disminuye la neuroinflamación y previene o revierte las alteraciones en la neurotransmisión. Esto conduce a la mejora de la función cognitiva y motora. Estos resultados indican que el tratamiento temprano con rifaximina podría prevenir el deterioro neurológico en pacientes con esteatohepatitis.