[ca] L'encefalopatia d'hipòxia-isquèmia (HI) neonatal i la malaltia d'Alzheimer (MA) són trastorns neurològics prevalents en les etapes extremes de la vida. Es caracteritzen per presentar una clínica complexa i heterogènia a més de limitades estratègies terapèutiques, que posen de manifest la rellevància d'intervencions basades en la medicina personalitzada. Traslacionalment, la caracterització de models animals ajuda a entendre els seus mecanismes. La curta esperança de vida dels animals permet un monitoratge a llarg terme per estudiar els factors implicats en la seva modulació. Aquest treball pretén respondre la hipòtesi que la interacció de factors intrínsecs (genotip, sexe, edat/envelliment) i extrínsecs (intervencions d'estimulació o privació) poden tenir un efecte modulador a curt i llarg termini en aquests trastorns neurològics. Es van estudiar en dissenys transversals i longitudinals, dos models de ratolí, un d'HI neonatal i un d'envelliment patològic (3xTg-AD per la MA vs. l'homòleg no transgènic C57BL/6). L'objectiu general era caracteritzar els seus trets cognitius, emocionals i físics; així com els correlats neurològics i sistèmics de les patologies, en diferents etapes de la vida, i des d'una perspectiva de sexe. Finalment, avaluar l'impacte d'intervencions de protecció/risc. Els resultats obtinguts han aportat les següents conclusions: A l'ontogènia, 1) La lesió cerebral es va correlacionar amb variables de comportament i funcionals, identificant l'hipocamp com l'àrea més afectada. 2) L'HI va produir dany cerebral similar en ambdós sexes, però va afectar el desenvolupament motor, les funcions sensoriomotores, la hiperactivitat, l'ansietat i els dèficits cognitius d'una manera selectiva per sexe i edat. 3) Finalment, la protecció neurològica produïda per l'estimulació neonatal va correlacionar amb disminució del dany neuronal i millors resultats de comportament i funcionals, especialment en mascles. A edats avançades, 1) Es va demostrar que els supervivents 3xTg-AD són un bon model per estudiar el biaix de selecció de mortalitat i l'heterogeneïtat presentada al final de la vida. Es va observar una convergència dels símptomes neuropsiquiàtrics (NPS) i de l'estat físic, però sent el deteriorament cognitiu el tret distintiu més destacat entre els supervivents. L'índex de fragilitat és una bona eina per mesurar l'estat de salut en models animals, presentant els mascles 3xTg-AD majors puntuacions. 2) Els supervivents mascles 3xTg-AD van presentar nivells augmentats d'amiloide dependent de la càrrega genètica, però nivells convergents de sinaptofisina i colina-acetiltransferasa. El deteriorament cognitiu i la hiperactivació de l'eix HPA es van observar en ambdós grups heterozigots i homozigots. En canvi, el nivell de càrrega genètica es va relacionar amb diferents perfils d'ansietat. 3) Les diferències de sexe/gènere en els perfils físics, cognitius, d'ansietat i a nivell neuropatològic van emfatitzar la rellevància del seu anàlisi l'hora d'estudiar la MA. 4) Es va descriure A[Beta] intraneuronal i hiperfosforilació de tau des de les primeres etapes de la malaltia, especialment a l'amígdala i a l'hipocamp ventral. Aquestes dades confirmen que aquest model és útil per estudiar els mecanismes neuropatològics implicats en NPS relacionats amb MA. 5) A nivell neuro-immuno-endocrí; es van descriure alteracions histopatològiques a la melsa, al ronyó i al fetge en supervivents de 19 mesos, tot i no presentar diferències en els paràmetres oxidatius. 6) L'asimetria entre els hemisferis cerebrals de l'atròfia de l'hipocamp i del flux sanguini cerebral regional es va demostrar per primera vegada en aquest model. L'asimetria de les regions cerebrals en l'envelliment fisiològic i en la MA es va correlacionar amb NPS i dèficits cognitius. 7) L'aïllament social va agreujar l'asimetria de l'atròfia cerebral de l'hipocamp, els patrons hiperactius en la funció motora i el comportament en ratolins 3xTg-AD. A més, va reestructurar els patrons d'ansietat, les estratègies per fer front a l'estrès i l'etograma habitual d'excavació, agreujant el deteriorament de l'estat físic i neuropatològic.

[es] La encefalopatía de hipoxia-isquemia (HI) neonatal y la enfermedad de Alzheimer (EA) son trastornos neurológicos prevalentes en etapas extremas de la vida. Se caracterizan por presentar una clínica compleja y heterogénea además de limitadas estrategias terapéuticas, que muestran la relevancia de intervenciones basadas en la medicina personalizada. Traslacionalmente, la caracterización de modelos animales ayuda a entender sus mecanismos. La corta esperanza de vida de los animales permite una monitorización a largo plazo para estudiar los factores implicados en su modulación. Este trabajo pretende responder a la hipótesis que la interacción de factores intrínsecos (genotipo, sexo, edad/envejecimiento) y extrínsecos (intervenciones de estimulación o privación) pueden tener un efecto modulador a corto y largo plazo en estos trastornos. Se estudiaron dos modelos de ratón, uno de HI neonatal y otro de envejecimiento patológico (3xTg-AD para EA vs. su homologo no transgénico C57BL/6) en diseños transversales y longitudinales. El objetivo general fue caracterizar sus rasgos cognitivos, emocionales y físicos; así como los correlatos neurológicos y sistémicos de las patologías, en diferentes etapas de la vida, y desde la perspectiva de sexo. Finalmente, evaluamos el impacto de intervenciones de protección/riesgo. Los resultados obtenidos han aportado las siguientes conclusiones: En la ontogenia, 1) La lesión cerebral se correlacionó con variables conductuales y funcionales, identificando el hipocampo como el área más afectada. 2) La HI produjo un daño cerebral similar en ambos sexos, pero afectó el desarrollo motor, las funciones sensoriomotoras, la hiperactividad, la ansiedad y los déficits cognitivos de manera selectiva por sexo y edad. 3) Finalmente, la protección neurológica producida por la estimulación neonatal se correlacionó con la disminución del daño neuronal y con mejores resultados de comportamiento y funcionales, especialmente en machos. En edades avanzadas, 1) Se demostró que los supervivientes 3xTg-AD son un buen modelo para estudiar el sesgo de selección de mortalidad y la heterogeneidad presentada al final de la vida. Se observó una convergencia en los síntomas neuropsiquiátricos (NPS) y del estado físico, pero siendo el deterioro cognitivo el rasgo distintivo más destacado entre los supervivientes. El índice de fragilidad, una buena herramienta para medir el estado de salud en modelos animales presentó mayores puntuaciones en los machos 3xTg-AD. 2) Los supervivientes machos 3xTg-AD presentaron niveles aumentados de amiloide dependiente de la carga genética, pero convergentes de sinaptofisina y colina-acetiltransferasa. El deterioro cognitivo y la hiperactivación del eje HPA se observaron en ambos grupos heterocigotos y homocigotos. En cambio, el nivel de carga genética se relacionó con diferentes perfiles de ansiedad. 3) Las diferencias de sexo/género en los perfiles físicos, cognitivos, de ansiedad y a nivel neuropatológico enfatizaron la relevancia de su análisis en el estudio de la EA. 4) Se describió A[Beta] intraneuronal e hiperfosforilación de tau en las primeras etapas de la enfermedad, especialmente en la amígdala y el hipocampo ventral, confirmando que este modelo es útil para estudiar los mecanismos neuropatológicos implicados en NPS en la EA. 5) A nivel neuro-inmunoendocrino; se describieron alteraciones histopatológicas en bazo, riñón y hígado en supervivientes de 19 meses, a pesar de no presentar diferencias en parámetros oxidativos. 6) Se demostró por primera vez en este modelo la asimetría entre los hemisferios cerebrales de la atrofia del hipocampo y del flujo sanguíneo cerebral regional. La asimetría de las regiones cerebrales en envejecimiento fisiológico y en EA se correlacionó con NPS y déficits cognitivos. 7) El aislamiento social agravó la asimetría de la atrofia cerebral hipocampal, los patrones hiperactivos en función motora y el comportamiento en 3xTg-AD. Además, reestructuró los patrones de ansiedad, las estrategias contra el estrés y el etograma habitual de excavación, empeorando el deterioro del estado físico y neuropatológico.