[en] Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is a neoplasm characterized by a great diversity of genetic abnormalities. Recently, it has been described the occurrence of small focal microdeletions involving important genes for the leukemic cell. IKZF1 deletions seem to be of special interest due to the prognostic value shown in pediatric series. AIMS: To study the presence of microdeletions in the CDKN2A, CDKN2B, PAX5, ETV6, EBF1, BTG1, RB1 genes and the pseudoatosomic region of X/Y (PAR1) in a series of patients diagnosed with ALL. To study the presence of mutations, microdeletions and expression of different isoforms of the IKZF1 gene in that series. MÉTODOS: A total of 342 patients diagnosed with ALL was included in this study (164 children y 178 adults) from 0 to 85 years of age. Eighty-five percent of patients showed B-ALL and 15% T-ALL. Microdeletions were studied by MLPA (MRC Holland) with P0335 kit, which includes several probes for the selected genes. Mutational studies were performed in all coding exons of the IKZF1 gene using High Resolution Melting technique as screening and Sanger sequencing for confirmation. Isoform pattern was studied by RT-PCR and amplified products were visualized in agarose gel. RESULTADOS: IKZF1 gene abnormalities were seen in 26% of patients. They were only seen in B-ALL cases, its frequency increased with age and were more frequently found in Philadelphia positive ALL (71%) than in other ALL cases (20%). Almost all abnormalities were microdeletions (97%), and the remaining abnormalities were mutations. The most frequent microdeletion was the one that involved exons 4 to 7, leading to the expression of the aberrant short isoform Ik6. The remaining cases showed a normal expression pattern of isoforms or lack of expression. Gene microdeletions were seen with the same frequency in B-ALL (63%) as in T-ALL (62%) and in children (62%) as in adults (63%). The most frequently involved genes were CDKN2A (30%), CDKN2B (28%), PAX5 (18%) and ETV6 (10%), which were concurrently deleted in several cases. Deletions in CDKN2A y CDKN2B were more frequent in T-ALL, while BTG1 and EBF1 were found exclusively in B-ALL. In pediatric patients, cytogenetic risk stratification was the only independent variable conditioning survival and relapse in multivariate analyses. In adult patients, CDKN2A/B and ETV6 deletions showed an independent prognostic value for overall survival, and ETV6 deletions and the concurrence of ≥ 4 deletions for relapse-free survival. IKZF1 deletions confered a worse prognosis, however, this association was not independent in multivariate analyses, maybe due to the risk-stratified treatment protocols used in this series. CONCLUSIONS: IKZF1 gene abnormalities and gene microdeletions are frequent events in ALL. Some of them have shown prognostic value in our series.

[es] La leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una neoplasia caracterizada por una gran diversidad de alteraciones genéticas. En los últimos años, se ha descrito la ocurrencia de pequeñas deleciones focales en genes de relevancia para la célula linfoide. En concreto, las que afectan a IKZF1 parecen tener valor pronóstico en la edad pediátrica. OBJETIVOS: Estudiar la presencia de microdeleciones en los genes CDKN2A, CDKN2B, PAX5, ETV6, EBF1, BTG1, RB1, la región pseudoautosómica del cromosoma X/Y (PAR1) en una serie de pacientes con LLA. Además, estudiar la presencia de mutaciones, microdeleciones y alteración del patrón de expresión de isoformas del gen IKZF1 en estos pacientes. MÉTODOS: Se reunió una serie de 342 pacientes (164 niños y 178 adultos) de 0 a 85 años. El 85% mostró fenotipo B y el resto T. El estudio de microdeleciones se realizó mediante MLPA (MRC Holland) con el kit P0335 que incluyó sondas para todos los genes de interés. El estudio de mutaciones se realizó en todos los exones codificantes del gen IKZF1 mediante técnica de cribado por High Resolution Melting y posterior confirmación con secuenciación tipo Sanger. El estudio del patrón de isoformas se realizó mediante RT-PCR y lectura en gel de agarosa. RESULTADOS: Hallamos alteraciones del gen IKZF1 en el 26% de los pacientes. Sólo se hallaron en la LLA de estirpe B, su frecuencia aumentó progresivamente con la edad y ocurrieron con mayor frecuencia en la LLA-Ph positiva (71%) que en el resto (20%). Casi la totalidad (97%) de las alteraciones de IKZF1 fueron microdeleciones intragénicas, siendo mutaciones las restantes alteraciones encontradas. La microdeleción más frecuente fue la que afectó a los exones del 4 al 7, resultando en la expresión de la isoforma patológica Ik6. En el resto de casos con microdeleciones observamos ausencia completa de expresión o un patrón normal de isoformas. Las microdeleciones intragénicas se hallaron con igual frecuencia en la LLA-B (63%) y la LLA-T (62%), tanto pediátricas (62%) como de adulto (63%). Los genes más frecuentemente involucrados fueron CDKN2A (30%), CDKN2B (28%), PAX5 (18%) y ETV6 (10%), que se hallan de manera concomitante en muchos de los casos. Las deleciones de CDKN2A y CDKN2B fueron más frecuentes en las LLA-T, mientras que en las de BTG1 y EBF1 ocurrieron exclusivamente en las LLA-B. En los pacientes pediátricos, la estratificación de riesgo citogenético fue el factor que más influyó en la supervivencia y en la probabilidad de recaída. En los pacientes adultos, las microdeleciones de CDKN2A/B y las de ETV6 mostraron tener valor pronóstico independiente para la supervivencia global, mientras que para la probabilidad de recaída lo han sido las deleciones de ETV6 y la concurrencia de ≥ 4 deleciones. Las alteraciones de IKZF1 se han asociado a un pronóstico adverso, si bien los tratamientos aplicados adaptados al riesgo de recaída pueden haber condicionado la ausencia de significación estadística en el análisis multivariante. CONCLUSIONES: Las alteraciones de IKZF1 y las microdeleciones intragénicas son eventos frecuentes en la LLA. Algunas de ellas han demostrado tener valor pronóstico en nuestra serie.