[en] CVD is a worldwide socioeconomic problem, being one of the main causes of both death and morbidity. Due to the key role played by mitochondria in energy production, it has been postulated that changes in its genome can alter its correct functionality, negatively affecting both cardiac and blood vessel tissue. The objectives of this phD thesis are: 1) To evaluate the role of classical risk factors; 2) To verify the reliability of the methodology used; 3) To characterize the mitochondrial genome in relation to CVD risk; 4) To analyze the relationship between mtDNA copy number and CVD risk. To answer to these premises, a case-control strategy with 4 different sample groups was proposed. The mitochondrial genome was analyzed by NGS and mtDNA-CN by relative quantification (qPCR). The results and discussions have been organized in chapters (I-VI). In chapter I, an analysis of the behavior of the classical risk factors has been carried out. Both hypertension and hypercholesterolemia are more frequent in individuals with a history of MI, MI and stroke or global CVD. In individuals with stroke, no differences were detected in any of the variables analyzed. Chapter II investigated the quality of the sequencing data obtained. In general, the data quality was good; however, some parameters showed alterations. These are not due to poor data quality but to biases produced by the methodology used. Chapter III analyzed the association between mitochondrial haplogroup and CVD. We determined that this is not the same for all of them and depends on the CVD studied. This is the first study to describe a beneficial association between HgV and stroke risk. HgH appears to be acting as a risk factor in MI and stroke comorbidity. On the contrary, HgU seems to behave as a protective factor reducing the risk of presenting both diseases. In global CVD, no significant association was detected. Chapter IV examined how mutations are distributed throughout the mitochondrial genome and their cumulative effect by calculating the adjusted mutational load. We observed that, although the ratio of mutations presents the same pattern in cases and controls, in some of the mitochondrial regions there are differences in the number of variants between cases and controls, although the regions differ according to the CVD studied. In regard to the adjusted mutational load, the most remarkable result is obtained in the analysis of global CVD, where cases have a higher overall burden of pathogenic variants than controls. Chapter V analyzes the different mutations individually. Homoplasmies have been found to be associated with CVD risk, although some appear to be reflecting the role of the haplogroup. Variants m.73A>G, m.6776T>C, m.11467A>G, m.11719G>A, m.14766C>T and m.16362T>C do not appear to be associated with any haplogroup and act by modifying the risk of the different CVD. The m.4157A>T variant in heteroplasmy behaves as a protective factor against the risk of myocardial infarction. In chapter VI we investigated the role of mtDNA copy number. Our results do not indicate any association between mtDNA-CN and CVD risk. The results obtained in this thesis provide a better understanding of the role of mtDNA in the pathophysiology of CVD, demonstrating its involvement in CVD and lending itself as a basis for further studies.

[es] La ECV supone un problema socioeconómico a nivel mundial, siendo una de las principales causas tanto de muerte como de morbilidad. Debido al papel clave que juega la mitocondria en la producción de energía, se ha postulado que modificaciones en su genoma pueden alterar su correcta funcionalidad, afectando negativamente tanto el tejido cardiaco cómo el tejido de los vasos sanguíneos. Los objetivos de esta Tesis Doctoral son: 1) Evaluar el papel de factores de riesgo clásicos; 2) Verificar la fiabilidad de la metodología empleada 3) Caracterizar el genoma mitocondrial en relación al riesgo de ECV; 4) Analizar la relación entre el número de copias de mtDNA y el riesgo de ECV. Para responder a estas premisas se ha propuesto una estrategia caso-control con 4 grupos muestrales distintos. Se ha analizado el genoma mitocondrial mediante NGS y el mtDNA-CN mediante una cuantificación relativa (qPCR). Los resultados y discusiones se han organizado en capítulos (I-VI). En el capítulo I se ha realizado un análisis del comportamiento de los factores de riesgo clásicos. Tanto la hipertensión como la hipercolesterolemia son más frecuentes en los individuos con antecedentes de IM, IM e ACV o ECV global. En los individuos con ACV no se ha detectado diferencias en ninguna de las variables analizadas. En el capítulo II se ha investigado la calidad de los datos obtenidos en la secuenciación. En general se han obtenido datos de buena calidad, sin embargo, algunos de los parámetros presentan alteraciones. Éstas no se deben a una mala calidad de los datos sino a sesgos producidos por la metodología empleada. En el capítulo III se ha analizado la asociación entre el haplogrupo mitocondrial y la ECV. Determinando que ésta no es igual para todas ellas, y depende de la ECV estudiada. Este es el primer trabajo que describe una asociación beneficiosa entre el HgV y el riesgo de ACV. El HgH parece estar actuando como factor de riesgo en la comorbilidad de IM y ACV. Por el contrario, el HgU parece comportarse como un factor de protección reduciendo el riesgo de presentar ambas enfermedades. A nivel de ECV global no se detecta ninguna asociación significativa. En el capítulo IV se analizan como se distribuyen las mutaciones a lo largo del genoma mitocondrial y su efecto acumulativo mediante el cálculo de la carga mutacional ajustada. Se observa que, si bien la ratio de mutaciones presenta el mismo patrón en casos y controles, en algunas de las regiones mitocondriales se observan diferencias en el número de variantes entre casos y controles, aunque las regiones difieren en función de la ECV. Respecto a la CMA el resultado más destacable se obtiene al analizar la ECV global, donde los casos tienen una carga global de variantes patogénicas superior a la de los controles. El capítulo V analiza las diferentes mutaciones de manera individual. Se han hallado homoplasmias relacionadas con el riesgo de ECV, aunque algunas parecen estar reflejando el papel del haplogrupo. Las variantes m.73A>G, m.6776T>C, m.11467A>G, m.11719G>A, m.14766C>T y m.16362T>C no parecen estar asociadas a ningún haplogrupo y actúan modificando el riesgo de las diferentes ECV. La variante m.4157A>T en heteroplasmia se comporta como un factor de protección frente al riesgo de infarto de miocardio. El capítulo VI investigamos el papel que juega el número de copias de mtDNA. Nuestros resultados no indican ninguna asociación entre el mtDNA-CN y el riesgo de ECV. Los resultados obtenidos en esta tesis permiten conocer mejor el papel del mtDNA en la fisiopatología de la ECV, demostrando su implicación en esta y prestándose como base para estudios adicionales.