[en] KRAS mutational status is considered a negative predictive marker of the response to anti-EGFR therapies in colorectal cancer (CRC) patients. However, conflicting data exist regardingthe variable response to EGFR-targeted therapy. The effects of oncogenic KRAS on downstream targets were studied in cell lines with different KRAS mutations. Cells harboring a single KRASG13D allele showed the most tumorigenic profile, with constitutive activation of the downstream pathway, rendering them EGF-unresponsive. Conversely, KRASA146T cells showed a full EGF-response in terms of signal transduction pathways, cell proliferation, migration or adhesion. Moreover, the global acetylome of CRC cells was also dependent on KRAS mutational status. Several hnRNP family members were identified within the 36 acetylated- proteins. Acetylation status is known to be involved in the modulation of EGFresponse. In agreement with results presented herein, hnRNPA1 and L acetylation was induced in response to EGF in KRASA146T cells, whereas acetyl-hnRNPA1 and L levels remained unchanged after growth factor treatment in KRASG13D unresponsive cells. Our results showed that hnRNPs induced-acetylation is dependent on KRAS mutational status. Nevertheless hnRNPs acetylation might also be the point where different oncogenic pathways converge.

[es] El estado mutacional de KRAS es el principal predictor negativo de respuesta a terapias anti-factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes diagnosticados de cáncer colorectal avanzado (CRC). Sin embargo existe datos contradictorios sobre las causas de la respuesta variable a estos fármacos diana de acuerdo con la presencia de mutaciones, de hecho publicaciones recientes han presentado datos no concluyentes sobre los pacientes portadores de mutaciones en el codón 13. En nuestro trabajo, hemos estudiado el impacto de la presencia de mutaciones en KRAS en proteínas intracelulares no histónicas. Para ello hemos utilizado diferentes líneas celulares de cáncer colorectal portadoras de diferentes mutaciones en KRAS. Aquellas células portadoras de sólo un alelo con la mutación KRASG13D mostraron un perfil más agresivo con una vía de las MAPkinasas constitutivamente activada, que no responde a la estimulación con factor de crecimiento epidérmico. Por otro lado las células portadoras de un alelo KRASA146T mutado, presentaron una respuesta rápida a la estimulación con factor de crecimiento epidérmico, fundamentalmente en la proliferación, migración y adhesión celular. Además nuestros resultados sugieren que el acetiloma global en el cáncer colorectal depende del estado mutacional de KRAS. Entre las 36 proteínas que nosotros identificamos como acetiladas, reconocimos a una familia sobresaliente las ribonucleoproteinas heterogéneas nucleares (hnRNP) con un papel clave en el procesamiento del RNA. Se sabe que la acetilación tiene un papel en la modulación de la respuesta al factor de crecimiento epidérmico. Nuestros resultados demostraron que la acetilación de la hnRNPA1 y L se inducía en respuesta al factor de crecimiento epidérmico (EGF) en las células portadoras del alelo KRASA146T mutado, mientras que los niveles de acetilación de ambas hnRNPs no mostraban cambios en la línea celular portadora de un único alelo KRASG13D mutado. Por tanto, demostramos que la acetilación de las hnRNPs depende del estado mutacional de KRAS. Por otro lado, de acuerdo con nuestros últimos resultados interpretamos que la acetilación de las hnRNPs puede verse influida por la actividad de diversas líneas celulares, y de hecho pensamos que esto debería explorarse en el futuro.