[ca] L'angiogènesi, la formació de nous vasos sanguinis a partir dels preexistents, és essencial per al desenvolupament normal i juga un paper crucial en patologies com el càncer, la diabetis i l'aterosclerosi. Tot i una extensa investigació, molts dels aspectes de l'angiogènesi segueixen sense comprendre's. Resultats experimentals recents indiquen que les cèl·lules endotelials, que recobreixen les parets internes dels vasos sanguinis, es reorganitzen dins dels vasos en creixement i que l'elongació dels brots està dominada per aquesta barreja de cèl·lules durant les primeres etapes del procés. S'ha demostrat que els reordenaments cel·lulars estan regulats per l'adaptació dinàmica de l'expressió gènica o el fenotip cel·lular. Tot i això, la majoria dels models teòrics d'angiogènesi no tenen en compte aquests fenòmens i, en canvi, assumeixen que les posicions de les cèl·lules són fixes i que el fenotip cel·lular és irreversible durant la germinació. En aquesta tesi, formulem un model multiescala de brotació angiogènica impulsada per reordenaments cel·lulars dinàmics. El nostre model explica la barreja cel·lular, que està regulada per un model estocàstic de senyalització subcel·lular vinculada al canvi de fenotip. Inicialment ens enfoquem en la brotació angiogènica primerenca, quan els efectes de la proliferació cel·lular són insignificants. Validem el nostre model contra les dades experimentals disponibles. A continuació, quantifiquem el reordenament cel·lular que ocorre durant la germinació i investiguem com canvia l'estructura de ramificació vascular en funció del nivell de mescla cel·lular. Els nostres resultats suggereixen que la barreja de cèl·lules afecta directament la morfologia de les vasculatures en creixement. En particular, els reordenaments de cèl·lules endotelials amb fenotips diferents poden generar canvis a l'estructura de la xarxa, ja que l'adaptació del fenotip cel·lular és més lenta que la migració cel·lular. La barreja cel·lular també contribueix a la remodelació de la matriu extracel·lular que, alhora, guia el creixement vascular. Per investigar els efectes de la proliferació cel·lular, que opera en escales temporals més llargues que la migració cel·lular, primer desenvolupem un mètode, basat en la teoria de grans desviacions, que ens permet reduir la complexitat computacional del nostre model multiescala híbrid fent coarse-graining de la dinàmica interna de les seves cèl·lules-agents. El mètode de coarse-graining (CG) és aplicable a sistemes en què el comportament dels agents es descriu amb sistemes estocàstics amb múltiples estats estacionaris estables. La tècnica CG redueix el sistema estocàstic original a un procés Markovià a l'espai dels seus estats estacionaris estables. El nostre mètode CG conserva la descripció original dels estats dels agents (en lloc de convertir-los en discrets) i les transicions estocàstiques entre ells, alhora que redueix considerablement la complexitat computacional de les simulacions de models. Després de formular el mètode CG per a una classe general de models híbrids, il·lustrem el seu potencial aplicant-ho al nostre model d'angiogènesi. Fem un CG del model subcel·lular, que determina l'especificació del fenotip cel·lular. Això redueix substancialment el cost computacional de les simulacions. Després, ampliem el nostre model per tenir en compte la proliferació cel·lular i el validem utilitzant les dades experimentals disponibles. Aquest marc ens permet estudiar el creixement de la xarxa en escales de temps associades amb l'angiogènesi in vivo i investigar com la variació de la taxa de proliferació cel·lular afecta el creixement de la xarxa. En resum, aquest treball proporciona una nova visió dels comportaments cel·lulars complexos que impulsen la germinació angiogènica. Alhora, avança en el camp de la modelització teòrica mitjançant la formulació del mètode CG, que aplana el camí per a una reducció sistemàtica dels models multiescala híbrids.

[en] Angiogenesis, the formation of new blood vessels from pre-existing ones, is essential for normal development and plays a crucial role in such pathologies as cancer, diabetes and atherosclerosis. In spite of extensive research, many aspects of how new vessels sprout from existing vasculature remain unclear. Recent experimental results indicate that endothelial cells, lining the inner walls of blood vessels, rearrange within growing vessels and that sprout elongation is dominated by cell mixing during the early stages of angiogenesis. Cell rearrangements have been shown to be regulated by dynamic adaptation of cell gene expression, or cell phenotype. However, most theoretical models of angiogenesis do not account for these phenomena and instead assume that cell positions are fixed and cell phenotype is irreversible during sprouting. In this thesis, we formulate a multiscale model of angiogenic sprouting driven by dynamic cell rearrangements. Our model accounts for cell mixing which is regulated by a stochastic model of subcellular signalling linked to phenotype switching. We initially focus on early angiogenic sprouting when the effects of cell proliferation are negligible. We validate our model against available experimental data. We then use it to develop a measure to quantify the amount of cell rearrangement that occurs during sprouting and investigate how the branching structure of vascular networks changes as the level of cell mixing varies. Our results suggest that cell shuffling directly affects the morphology of growing vasculatures. In particular, rearrangements of endothelial cells with distinct phenotypes can drive changes in the network structure since cell phenotype adaptation is slower than cell migration. Cell mixing also contributes to remodelling of the extracellular matrix which, in turn, guides vascular growth. In order to investigate the effects of cell proliferation, which operates on longer timescales than cell migration, we first develop a method, based on large deviation theory, which allows us to reduce the computational complexity of our hybrid multiscale model by coarse-graining the internal dynamics of its cell-agents. The coarse-graining (CG) method is applicable to systems in which agent behaviour is described by stochastic systems with multiple stable steady states. The CG technique reduces the original stochastic system to a Markov jump process on the space of its stable steady states. Our CG method preserves the original description of agent states (instead of converting them to discrete ones) and stochastic transitions between them, while considerably reducing the computational complexity of model simulations. After formulating the CG method for a general class of hybrid models, we illustrate its potential by applying it to our model of angiogenesis. We coarse-grain the subcellular model, which determines cell phenotype specification. This substantially reduces the computational cost of simulations. We then extend our model to account for cell proliferation and validate it using available experimental data. This framework allows us to study network growth on timescales associated with angiogenesis in vivo and to investigate how varying the cell proliferation rate affects network growth. Summarising, this work provides new insight into the complex cell behaviours that drive angiogenic sprouting. At the same time, it advances the field of theoretical modelling by formulating a coarse-graining method, which paves the way for a systematic reduction of hybrid multiscale models.