[en] Despite being an antibiotic that has been around for more than 50 years now, much is still unknown about the treatment of neonatal sepsis with vancomycin. Besides complex developmental and drug-related factors known to contribute to the intra and inter-individual PK-PD variability of vancomycin in neonates, the fact that neonatal sepsis is marked by high morbi-mortality requiring prompt achievement of therapeutic levels alongside recent concerns regarding optimal trough concentrations have led us to review institutional vancomycin regimens practised at the neonatal intensive care units (NICU) of two tertiary referral hospitals -Hospital da La Santa Creu i Sant Pau in Barcelona, Spain, and Hospital de S. Francisco Xavier in Lisbon, Portugal. We conducted a joint retrospective population analysis of data collected from neonates admitted to the NICU at both hospitals to determine the pharmacokinetics of vancomycin, bearing in mind the new target concentrations recommended to optimise treatment with this antibiotic. Our main objective was to develop initial recommendations that would allow targeted through concentrations above 10 mg/L following the very first administration of vancomycin resulting in earlier achievement of therapeutic levels as opposed to previous regimens designed to achieve therapeutic levels at steady state. One hundred fifty neonates who received vancomycin with at least four routine plasmatic levels were evaluated retrospectively. In addition, 75 neonates with a minimum of 2 levels each were included in the validation set. Eligible patients had gestational ages between 24 and 42 weeks and had received vancomycin for suspected or confirmed sepsis. The analysis of the time course of plasma concentrations of vancomycin was performed using NONMEM (non-linear mixed effect model); a one-compartment model with first-order elimination was used to describe the data. The estimates for interindividual variability for the initial model were 47% and 70% for volume of distribution and clearance, respectively. The patient's body weight at the time of the treatment explained 20% of the variability associated with its volume of distribution, while creatinine clearance and concomitant treatment with indomethacin were the factors explaining 44% of vancomycin clearance variability. In the present model there is no known explanation for 38% and 39% of the variability associated with the distribution and elimination of vancomycin, respectively. Simulations were performed to evaluate initial dosing recommendations for target trough concentrations of 4 mg/L and 10 mg/L, revealing that the dosage regimen practised at the NICU from St Pau Hospital at the time when the data was collected equivalent to a dosis of 15 mg/kg every 24 hours was adequate to ensure levels above 4 mg/L following the first administration of vancomycin. Nevertheless, these dosages would not permit target concentrations above 10 mg/L in the 24 hours following the administration of the drug as currently advised. To ensure these levels are reached, the model shows the need for shortening the administration interval between the first and second doses. To that end it is suggested to reduce the interval to (i) 6 h for neonates weighing less than 1 kg, (ii) between 6-12 h for weights between 1 and 2 kg, and (iii) 8-12 h if the child's weight is above 2 kg, depending for the latter two instances of the creatinine clearance. Subsequent monitoring of plasma concentrations is recommended due to intra and interpatient residual variability in the pharmacokinetic model, along with the quite important clinical changes experienced by neonates or infants during the first months of their lives. In summary, the new initial intermittent dosing regimen proposed within this reasearch work seeks to ensure the administration of dosages of vancomycin to neonates with late-onset sepsis admitted into critical care units from the beginning of the treatment that will reach levels above the targeted levele during the entire interval of administration. It is recommended nonetheless that subsequent maintenance treatments are individually tailored to ensure maximum coverage and minimum risk of toxicity.

[es] Pese a que la vancomicina está disponible hace más de 50 ãnos en el mercado, todavía quedan aspectos por aclarar sobre el tratamiento de la sepsis neonatal con este antibiótico. Además de factores relacionados a la complexidad del desarrollo neonatal y al tratamiento farmacológico que se saben contribuir para la variabilidad PK/PD intra e interindividual de la vancomicina en este grupo poblacional, el hecho de que la sepsis neonatal se caracterice por una elevada morbi-mortalidad requiriendo el alcance rápido de niveles terapéuticos junto con preocupaciones recientes sobre concentraciones mínimas óptimas nos llevó a revisar los regímenes de vancomicina en práctica en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de dos hospitales de referencia terciarios – el Hospital de La Santa Creu i Sant Pau de Barcelona en España, y el Hospital de S. Francisco Xavier de Lisboa en Portugal. Así, conducimos un análisis poblacional retrospectivo conjunto de los datos recogidos de neonatos admitidos en la UCI de los dos hospitales para determinar la farmacocinética de la vancomicina, teniendo en cuenta el nuevo intervalo terapéutico establecido para concentraciones mínimas afin de optimizar el tratamiento con este antibiótico. Nuestro objetivo principal fue desarrollar recomendaciones posológicas iniciales que permitan concentraciones mínimas por encima de 10 mg/L desde la primera administración de vancomicina resultando en el alcance de concentraciones terapéuticas lo antes posible contrariamente a regímenes previos diseñados para alcanzar niveles terapéuticos en estado de equilíbrio. Ciento cincuenta neonatos en tratamiento con vancomicina, con por lo menos 4 niveles plasmáticos de rutina, fueron evaluados retrospectivamente. Además se incluyeron 75 neonatos con el menos 2 concentraciones plasmáticas de vancomicina en el grupo de validación. Los pacientes debían tener edades gestacionales entre 24 y 42 semanas y tratamiento con vancomicina para sepsis sospechada o confirmada. El análisis de curso temporal de las concentraciones plasmáticas de vancomicina se realizó usando NONMEM (non-linear mixed effect model, siglas en inglés); el modelo usado para describir los datos fue un modelo monocompartimental con eliminación de primer orden. Los estimados de la variabilidad interindividual para el modelo inicial fueron de 47% y 70% para el volumen de distribución y aclaramiento, respectivamente. El peso corporal del paciente en el momento del tratamiento explicó 20% de la variabilidad asociada con su volumen de distribución, mientras que el aclaramiento de creatinina y el tratamiento concomitante con indometacina fueron los factores que explicaron el 44% de la variabilidad asociada al aclaramiento de la vancomicina. En el presente modelo, quedan por explicar el 38% y el 39% de la variabilidad asociada con la distribución y eliminación, respectivamente. Se efectuaron simulaciones para evaluar las recomendaciones posológicas iniciales para niveles diana mínimos de 4 mg/L y 10 mg/L, revelando que el régimen posológico practicado en la UCIN del Hospital de Sant Pau durante el período de recogida de los datos tras dosis de 15 mg/kg cada 24 horas era suficiente para asegurar niveles superiores a 4 mg/L tras la primera administración de vancomicina. No obstante, estas dosificaciones no permitirían alcanzar niveles superiores a los recomendados actualmente, 10 mg/L a las 24 h tras la administración del fármaco. Para asegurar estos niveles, el modelo indica la necesidad de acortar el intervalo de administración entre la primera y segunda dosis. Se propone una reducción del intérvalo a (i) 6 horas para neonatos que pesen menos de 1 kg, (ii) entre 6-12 h para pesos actuales entre 1 y 2 kg, y (iii) 8-12 h si su peso está por encima de 2 kg, dependiendo los dos últimos casos del aclaramiento de creatinina. Asimismo se recomienda la monitorización subsequente de los niveles plasmáticos como consecuencia de la variabilidad intra e interindividual residual en el modelo farmacocinético, así como a los importantes cambios clínicos que experimentan los neonatos o lactantes durante los primeros meses de vida. En resumen, el nuevo regimen intermitente inicial propuesto en este trabajo busca asegurar la administración de dosis que mantengan las concentraciones plasmáticas de vancomicina en neonatos con sepsis tardía ingresados en unidades de cuidados intensivos desde el início del tratamiento, durante todo el intérvalo de dosificación. Se recomienda, sin embargo, que el tratamiento de mantenimiento posterior sea ajustado individualmente para asegurar máxima cobertura y mínimo riesgo de toxicidad.