[en] The present thesis is motivated by the urgent need to implement novel effective stimulation solutions for basic and clinical research, paving the way for the detection of sensitive biomarkers with unprecedented spatial resolution and implementing novel approaches for circuit-based brain therapeutics. First of all, basic neurophysiology of the central nervous system, plasticity mechanisms, non-invasive brain stimulation and neuroimaging methods are framed. Next, experimental research conducted is dissected into chapters. The first chapter, aims to explore sources of variability of NIBS outcomes and aims at developing/implementing novel brain-imaging methodologies for improved spatiotemporal electrophysiological signal estimation of the primarily targeted structures in NIBS experiments/interventions. The second chapter aims to better understand the primary effects of transcranial magnetic stimulation. Throughout a series of online and offline experiments combining neuronavigated TMS-EEG-EMG, this thesis apport novel evidence to the principles of action of TMS and pave the way for novel therapeutic neuromodulation strategies to target specifically inhibitory brain disorders. We report unprecedented results indicating a predominant inhibitory release when weak magnetic fields interact with neuronal cortical systems. The third and last chapter aims at implementing and exploring the effects of network-based stimulation methods, with multifocal transcranial direct current stimulation (tDCS) on post-stroke clinical movement and cognitive disorders. Positioning the patient in the center of the research framing tDCS in a pre-clinical experimental trial, a circuit-based NIBS protocol is developed and implemented targeting attentional/reward and motor networks. However, as in every sophisticated neuroscience domain, our results essentially open new questions and challenges. The thesis concludes that new approaches in the field considering multifocal network stimulation, targeting regional and distributed aberrant neural communication leading neurological symptoms, incorporating adaptive brain-state dependent stimulation systems together with automatized real time close-loop stimulation, will enhance the precision and effectivity of our interventions and tackle unprecedented challenges in the following decades.

[es] La presente tesis se centra en la necesidad de implementar soluciones novedosas y efectivas de estimulación cerebral para la investigación básica y clínica, con el objetivo de mejorar la detección de biomarcadores sensibles y desarrollar enfoques innovadores en terapias cerebrales basadas en circuitos. Primero, se enmarca la neurofisiología básica del sistema nervioso central, los mecanismos de plasticidad, la estimulación cerebral no invasiva (NIBS) y los métodos de neuroimagen. A partir de este marco, la investigación experimental se desglosa en capítulos. El primer capítulo aborda la exploración de las fuentes de variabilidad en NIBS y el desarrollo de nuevas metodologías de neuroimagen para la extracción de biomarcadores causales. Estas buscan mejorar la estimación espaciotemporal de las señales electrofisiológicas en las estructuras cerebrales de interés durante los experimentos o intervenciones con NIBS. El segundo capítulo se enfoca en comprender mejor los efectos de la estimulación magnética transcraneal (TMS). A través de una serie de experimentos, que combinan TMS-EEG-EMG neuronavegada, esta tesis ofrece nuevas evidencias sobre los principios de acción de la TMS. Nuestros resultados muestran que la interacción de campos magnéticos débiles con los sistemas neuronales corticales provoca predominantemente una liberación inhibitoria. Los hallazgos abren el camino para nuevas estrategias terapéuticas de neuromodulación, especialmente dirigidas a trastornos cerebrales de carácter inhibitorio. El tercer capítulo explora los efectos de métodos de estimulación basados en redes, como la estimulación transcraneal por corriente directa multifocal (tDCS), en trastornos de movimiento y cognitivos post-ictus. Situando a pacientes post-ictus en el centro de un ensayo experimental preclínico, se desarrolla un protocolo basado en circuitos que se enfoca en redes de atención, recompensa y motoras. Finalmente, se concluye que las nuevas aproximaciones en la estimulación multifocal adaptativa y en tiempo real mejorarán la precisión y efectividad de las intervenciones neurológicas, abriendo nuevas oportunidades para enfrentar los retos futuros.