[en] Intellectual disability (ID) is characterized by intellectual functioning significantly below average, manifested before age 18. Although a genetic origin is suspected in many cases, more than 50% have an unknown etiology. Many patients also have congenital anomalies and a family history of neurodevelopmental disorders. Numerous studies published in the last years show the great prevalence of the cryptic chromosomal rearrangements in the etiology of neurodevelopmental disorders. The approach with genetic techniques developed in recent years allows studying small gains and losses of genetic material in the whole genome with high resolution. Especially after the introduction of microarray platforms, it has been shown that copy number variants (CNVs) play an important role in the etiology of neurodevelopmental disorders. CNVs were detected in approximately 7-20% of the cases. This study has three main objectives: 1) to define the clinical characteristics of microdeletion and microduplication syndromes recently described; 2) to study genotype-phenotype relations on clinical/behavioral characteristics associated with CNVs; and 3) to investigate the possible predisposing factors related to the type of genetic alteration found. For this purpose, we have studied a series of 246 patients. These patients were selected according to established clinical criteria that were idiopathic ID associated with congenital anomalies. We have designed a database that collects clinical features and genetic results detected with the study by FISH, MLPA or array-CGH. Clinical/genetic correlations were established using appropriate statistical and bioinformatics methods. In this work, we also analyzed scientific literature reviews that described different clinical scores that rate the main clinical features of these patients. The high diagnostic yield achieved in the present work (around 30%) indicates that the selection criteria were highly efficient. This research shows that the clinical association of growth disorder, low set ears, hypertelorism, dental defects, 2-5 fingers anomalies, congenital heart defects and genital defects are the "chromosomal phenotype" associated with pathological CNVs. This has allowed us to develop an effective predictive model (confirmed in another group of children with neurodevelopmental disorders) for clinical selection of patients that can be studied using genomic array. The application of this score will be very useful to improve the diagnostic yield. The investigation shows that it is recommended to perform specific additional studies in patients with apparently de novo pathogenic CNVs and/or their parents to detect the presence of balanced translocations in parents. Also, the clinical assessment of parents is important in many cases to facilitate interpretation and provide a causal value to CNV. The interpretation of copy number changes is a dynamic and continuous process due to rapid advances in knowledge and clinical and genomic information. Thus the continuous reevaluation of these patients should be considered. Regarding the predisposing factors, no differences have been observed in the parental origin of the pathological CNVs flanked by segmental duplications. However CNVs without segmental duplications are largely of paternal origin with a ratio greater than 2:1. The age of the patients' parents with pathogenic CNVs to maternity and paternity is practically the same as that of the general population. Except for the parents of patients with de novo alterations without segmental duplications, who are of a slightly higher age at parenthood. Functional genomic analysis in the patients with behavioral disorders showed a significant enrichment in cellular functions implicated in the regulation of synapses through phosphorylation and signal transduction. These proteins would act as "molecular switches" that can modulate human behavior. Therefore it is important to promote the detailed study of the clinical features of patients who may be candidates for the array-CGH study. At the same time, efficient mechanisms are required to share clinical and genetic information. Both issues allow the application of the results to clinical practice and to better interpretation the results of these technologies into healthcare systems, with less uncertainty and greater effectiveness at lower cost.

[es] La discapacidad intelectual (DI) se caracteriza por un funcionamiento intelectual significativamente por debajo de la media, que se manifiesta antes de los 18 años. Aunque se sospecha el origen genético en muchos de los casos, más del 50% presentan una etiología desconocida. Muchos de los pacientes con DI presentan además malformaciones congénitas y antecedentes familiares de trastornos del neurodesarrollo. Actualmente son numerosos los estudios que ponen de manifiesto la gran relevancia que tienen los reordenamientos cromosómicos crípticos en la etiología de los trastornos del neurodesarrollo, detectando variantes en el número de copias (CNVs) en aproximadamente el 7-20% de los casos. El abordaje en estos casos con técnicas genéticas desarrolladas en los últimos años, sobre todo tras la implantación de las plataformas de microarrays, permite evaluar pequeñas pérdidas y ganancias de material genético con una elevada resolución. La aplicación de esta tecnología permite la detección de microduplicaciones/microdeleciones que constituyen la causa genética de estos trastornos. El presente trabajo pretende definir las principales características clínicas de síndromes de microdeleción y microduplicación descritos recientemente y estudiar posibles relaciones genotipo-fenotipo clínico/conductual asociados a estas CNVs, así como buscar posibles factores de predisposición implicados, en función del tipo de alteración genética hallada. Para ello, se ha estudiado una serie de 246 pacientes, la mayoría en edad pediátrica. Estos pacientes han sido seleccionados según unos criterios clínicos de selección previamente establecidos que, de forma resumida, consisten en DI idiopática asociada a anomalías congénitas. Se ha diseñado una base de datos que recoge las características clínicas y al mismo tiempo las alteraciones genéticas detectadas en estos pacientes tras el estudio genético por FISH, MLPA y/o array-CGH. Se han establecido correlaciones clínico-genéticas a través de diferentes métodos estadísticos y bioinformáticos apropiados para este estudio, así como revisiones bibliográficas y comparaciones entre los diferentes baremos clínicos que puntúan las principales características clínicas en estos pacientes. En la serie estudiada, al tratarse de pacientes muy seleccionados desde el punto de vista clínico, el rendimiento diagnóstico ha sido cercano al 30%. Los estudios realizados nos han permitido afirmar que la asociación clínica de trastorno del crecimiento, implantación baja de las orejas, hipertelorismo, defectos dentarios, anomalías de los dedos 2-5, defectos congénitos cardíacos y genitales, forman el "fenotipo cromosómico" asociado a CNVs patológicas. Esto nos ha permitido elaborar un modelo predictivo eficaz (confirmado con una serie de seguimiento) para la selección clínica de pacientes susceptibles de ser estudiados mediante array genómico, cuya aplicación será muy útil para mejorar el rendimiento diagnóstico. Además, de la investigación realizada se desprende que es recomendable realizar estudios complementarios específicos en los pacientes con CNVs patológicas y/o sus progenitores, aunque aparentemente se clasifiquen como de novo, para descartar la presencia de translocaciones equilibradas en los progenitores. Así mismo, la evaluación clínica de los progenitores en los que se detecta una CNV heredada es importante para facilitar la interpretación y otorgar un valor causal a dicha alteración. La interpretación de los cambios de número de copias es un proceso dinámico y en continuo progreso, debido a los rápidos avances en el conocimiento y la información clínica y genómica, por lo que debe plantearse la reevaluación continua de estos pacientes. Respecto a los factores de predisposición, se ha observado que las CNVs causales flanqueadas por duplicaciones segmentarias no presentan diferencias respecto al origen parental. En cambio, las CNVs patológicas no recurrentes son mayoritariamente de origen paterno, en una proporción superior a 2:1. La edad de los progenitores a la maternidad y a la paternidad para el global de pacientes con CNVs patológicas es prácticamente la misma que la de la población general. Excepto los progenitores de los pacientes con alteraciones de novo, no flanqueadas por duplicaciones segmentarias, que tienen una edad a la paternidad ligeramente superior. El análisis funcional en el grupo de pacientes con trastornos de conducta ha mostrado un enriquecimiento significativo de funciones celulares en las que participan proteínas implicadas en la regulación de las respuestas sinápticas a través de la fosforilación y la transducción de señales, actuando como "interruptores moleculares" que pueden modular el comportamiento humano. Por todo ello, es altamente recomendable impulsar la investigación orientada a la caracterización clínica detallada de pacientes susceptibles de ser estudiados mediante arrays. Al mismo tiempo, son necesarios mecanismos eficaces para compartir la información, no sólo genómica sino también clínica. Ambos hechos permitirán la aplicación de los resultados a la práctica asistencial y la incorporación de estas tecnologías a los sistemas sanitarios, con menos incertidumbre y mayor efectividad a menor coste.