[ca] El potencial curatiu de les immunoteràpies per a estimular o suprimir respostes immunes ha revolucionat el paradigma sota el qual malalties como el càncer o trastorns autoimmunes son tractats; no obstant, una implementació extensa d'aquestes no ha sigut possible degut a la seva toxicitat. Donada la capacitat dels nanomaterials de reconduir fàrmacs immunomoduladors cap a teixits diana, les plataformes per alliberar fàrmacs dissenyades a partir de biomaterials podrien solucionar les necessitats més urgents d'aquest camp com l'alliberació específica a cèl·lules diana, l'alliberament local —en comptes de sistèmic— i l'acumulació a teixits diana per tal d'augmentar la seva eficàcia i seguretat. Aquesta tesi proposa l'ús de poly(β-amino ester)s (PBAEs) per al desenvolupant de vehicles d'alliberament dirigits cap a les pell amb l'objectiu de modular el sistema immune a nivell local en els àmbits de la vacunació amb àcids nucleics, la immunoteràpia contra el càncer y la teràpia adoptiva. S'ha presentat una nova llibreria de PBAEs modificats amb oligopèptids i manosa amb especificitat cel·lular cap a les cèl·lules dendrítiques, les principals presentadores d'antigen a la pell. L'efecte sinèrgic entre els oligopèptids i el lligand ha permès millorar substancialment el rendiment d'aquests vector per a vacunació amb mRNA/DNA. Addicionalment, aquest s'han pogut formular sense necessitar de fer servir solvents ni en forma de nanopartícules, a més de poder-los integrar en dispositius mèdics com microagulles, ja sigui en forma de partícules o films, per tal de transferir gens de manera no invasiva. Com a teràpia contra el càncer, una microagulles innovadores fetes a partir d'hidrogels s'han utilitzat per a alliberar un fàrmac immunomodulador mentre recol·lectaven líquid intersticial simultàniament per tal monitoritzar l'eficiència de la teràpia. Les microagulles carregades amb PBAEs foren capaces de reduir la mida de tumors y modular el microambient tumoral, la composició immunològica del qual correlaciona amb la del líquid intersticial mostrejat. Finalment, les microagulles s'han reciclat com a plataforma per a restablir l'equilibri immunològic en transplantaments de pell. Les microagulles reclutaren cèl·lules T reguladores cap als transplantaments gràcies a l'alliberació de citocines mentre vigilaven in situ la migració d'aquestes. En conclusió, aquesta tesi demostra el potencial de les plataformes transdèrmiques derivades de PBAEs per a induir immunomodulació a nivell local. Prioritzant plataformes sense solvents, locals i no-invasives, en aquesta tesi s'han optimitzat nous sistemes basats en PBAEs i integrats en dispositius mèdics com microagulles per a immunoteràpia.

[en] The curative potential of immunotherapies to augment or suppress immune responses has shifted the paradigm for managing various diseases including cancer and autoimmune disorders, yet broad implementation has been curtailed by detrimental off-target toxicities. Given the ability of nanomaterials to direct immunomodulators to target tissues, nanomedicine-based delivery platforms formulated in carrier biomaterials could surmount the most pressing needs in the field being cell-specific targeting, local —rather than systemic— administration, and tissue accumulation to ultimately enhance the safety and potency of these therapeutic products. Using poly(β-amino ester)s (PBAEs) as foundational nanocarriers, this thesis proposes to engineer PBAE-based delivery platforms to target the immunologically rich milieu of the skin for local immunomodulation in the contexts of nucleic acid vaccination, cancer immunotherapy and adoptive T cell therapy. First, a novel library of oligopeptide- and mannose-modified PBAEs is presented for refined targeting of dendritic cells (DCs) as primary orchestrators of antigen presentation in the skin. The synergistic potential of oligopeptide and ligand decoration to target dermal DC subsets has been demonstrated as a powerful tool to upgrade delivery vectors for gene vaccination. Nanoparticle- and solvent-free delivery of nucleic acids using PBAEs formulated as polyelectrolyte films (PEMs) has also been confirmed. PBAEs can be successfully integrated in transdermal devices such as microneedles, either as PEMs or as polyplexes, to mediate minimally-invasive gene transfer. Moving to cancer immunotherapy, a hydrogel-based MN platform is presented for delivery of an immunostimulatory drug and retrieval of interstitial skin fluid (ISF) for in situ immune surveillance of the response to therapy. It has been proven that PBAE-loaded MNs suppress tumor growth and modulate the immune signature of the tumor microenvironment, which appears to correlate with that from MN-sampled ISF. Finally, hydrogel MNs are proposed for restoring immune homeostasis in transplanted skin allografts. Recruitment of adoptively-transferred regulatory T cells into the allografts has been achieved by delivering chemoattractant chemokines with the MNs while also monitoring the Treg homing process via ISF sampling, confirming the potential of MNs as a mode of tissue surveillance. In conclusion, this thesis demonstrates the potential of transdermal platforms derived from PBAEs for local immunomodulation. Shifting from hypodermic administration to solvent-free, local, and minimally-invasive approaches, PBAE-based systems have been engineered with microneedles for immunotherapy delivery.