[en] Colorectal cancer (CRC) is a health issue of great importance due to the high incidence and mortality rate. Currently, the standard systemic treatment for CRC is based on several chemotherapeutic agents (fluoropyrimidine, oxaliplatin and irinotecan) and monoclonal antibodies against vascular endothelial growth factor (bevacizumab) and epidermal growth factor receptor (cetuximab and panitumumab). However, the efficacy of these drugs, expensive and potentially toxic, remains limited and unpredictable and a considerable number of patients eventually died as a result of tumor progression. Therefore, the development of predictive markers that help to select the best treatments in oncology is an area of great interest. The purpose of this thesis is the study of different germline genetic variants to predict the efficacy, prognosis and/or toxicity of the treatments used in various stages of colorectal cancer. In the first part of the thesis genetic polymorphisms linked to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer were studied. The results from the analysis of a total of 13 polymorphisms located in 6 different genes are presented in relation to the effectiveness of both chemotherapy with 5-fluorouracil, capecitabine and oxaliplatin, and radiation therapy used in the preoperative treatment of locally advanced rectal cancer. The conclusion of this investigation is that the thymidylate synthase genotype and XRCC1 Arg399Gln polymorphism might help to identify stage II-III rectal cancer patients with a better outcome after a preoperative concomitant chemoradiotherapy. In the second part of the thesis, genetic polymorphisms in relation to treatment with monoclonal antibodies against the epidermal growth factor receptor (EGFR) were studied. The antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mechanism and its relationship with the oncogene KRAS were studied in metastatic CRC patients refractory to first line chemotherapy and treated with an anti-EGFR. The conclusion of this study is that the FcγRIIa-H131R and FcγRIIIa-V158F polymorphisms, involved in the ADCC mechanism, are not useful as molecular markers for clinical outcome in metastatic CRC patients. To date, for the EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer Classification), skin toxicity and KRAS status are the only reliable biomarkers to identify patients that would benefit from anti-EGFR therapy. Finally, as an example of clinical application and optimization of pharmacogenetic studies are the results of the clinical trial phase I-IV dose-finding study of irinotecan in first-line treatment in metastatic CRC according to the genotype of uridine diphosphate glucuronosyl transferase (UGT1A1), a key enzyme in the metabolism of the drug. The conclusions of this clinical trial are: i) The recommended dose of 180mg/m2 for irinotecan in FOLFIRI schedule is considerably lower than the dose that can be tolerated for patients with the UGT1A1 *1/*1 and *1/*28 genotypes. ii) The maximum tolerable dose in patients with high-risk UGT1A1 *28/*28 genotype is 30% lower than the standard dose of 180mg/m2. iii) There seems to be a relationship between dose and efficacy of irinotecan in the FOLFIRI schedule as first-line treatment for patients with metastatic CRC.

[es] El cáncer colorrectal (CCR) constituye un problema sanitario de gran trascendencia en nuestro medio debido a la alta incidencia y mortalidad. En la actualidad, el tratamiento sistémico estándar del CCR se fundamenta en diversos agentes quimioterápicos (fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán) y anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento vascular endotelial (bevacizumab) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab y panitumumab). A pesar del progreso que se ha producido en los últimos años en el tratamiento del CCR, la eficacia de estos fármacos, costosos y potencialmente tóxicos, sigue siendo limitada e impredecible. Por tanto, el desarrollo de marcadores predictivos que ayuden a la mejor selección de los tratamientos a emplear en oncología es un área de investigación de máximo interés. El propósito de la presente tesis es el estudio de diferentes variaciones farmacogenéticas pertenecientes a la línea germinal capaces de predecir la eficacia, el pronóstico y/o toxicidad a los tratamientos empleados en diversos escenarios del cáncer colorrectal. En la primera parte de la tesis se analizan los polimorfismos genéticos vinculados al tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia en cáncer de recto localmente avanzado. Se estudiaron un total de 13 polimorfismos localizados en 6 genes diferentes en relación a la eficacia tanto de la quimioterapia con 5-fluorouracilo, capecitabina y oxaliplatino, como de la radioterapia empleada en el tratamiento preoperatorio. Los resultados de este trabajo concluyen que el genotipo de la región promotora del gen de la TS (TS 5'UTR VNTR) y el polimorfismo Arg399Gln del gen XRCC1 son de utilidad en la identificación de los pacientes con cáncer de recto, estadios II-III, que se benefician de un tratamiento de quimiorradioterapia preoperatoria En una segunda parte de la tesis se estudian polimorfismos genéticos en relación al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se investiga el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y su relación con el estado mutacional del oncogén KRAS en CCR metastásico refractario a una primera línea de quimioterapia y tratados con un esquema anti-EGFR. Los resultados de este análisis concluyen que los polimorfismos FcγRIIa-H131R y FcγRIIIa-V158F, involucrados en el mecanismo de ADCC, no son útiles como marcadores moleculares para predecir el beneficio al tratamiento con anticuerpos anti-EGFR. Hasta la fecha tan sólo la clasificación clínica de riesgo de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), la toxicidad cutánea y el estado mutacional de KRAS, permiten identificar a los pacientes que se benefician del tratamiento anti-EGFR. Por último y como ejemplo de aplicación clínica y de optimización de los estudios farmacogenéticos se presentan los resultados del ensayo clínico fase I-IV de búsqueda de dosis de irinotecán en primera línea de tratamiento en CCR metastásico según el genotipo de la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT1A1), enzima clave en el metabolismo de dicho fármaco. Las conclusiones de este ensayo clínico demuestran que: i) La dosis estándar recomendada de irinotecán en el esquema FOLFIRI (180mg/m2) es considerablemente inferior a aquella dosis que puede ser tolerada en los pacientes con genotipo UGT1A1 *1/*1 y *1/*28. ii) La dosis máxima tolerada en los pacientes de alto riesgo de toxicidad (UGT1A1 *28/*28) es un 30% inferior a la dosis estándar de 180mg/m2 recomendada en la ficha técnica del fármaco iii) Parece existir una relación entre la dosis de irinotecán y la eficacia al tratamiento de primera línea con el esquema FOLFIRI en CCR metastásico.