[ca] Les malalties neurodegeneratives, com el Parkinson o l'Alzheimer, són un dels reptes més grans de la societat moderna. La manca de tractaments efectius i tècniques de diagnòstic precoç, juntament amb l'envelliment gradual de la població, contribueix a agreujar aquesta situació, impactant significativament en la societat i els sistemes de salut. Per tant, desenvolupar noves tècniques diagnòstiques i terapèutiques és un objectiu imperatiu. Nombrosos trastorns neurodegeneratius es distingeixen per la presència d'acumulacions proteiques intra/extracel·lulars com a conseqüència de la formació d'agregats molt ordenats anomenats amiloides, que presenten una gran toxicitat i capacitat de transmissió. En particular, la malaltia de Parkinson es caracteritza per la pèrdua de cèl·lules dopaminèrgiques a la substància negra pars compacta el que indueix un important dèficit motor que provoca bradicinèsia, tremolor o rigidesa. Tot i que es desconeix la causa de la malaltia de Parkinson, els teixits afectats presenten acumulacions intracel·lulars de proteïnes, els components principals de les quals són les estructures amiloides de l'α-Sinucleïna. Aquesta proteïna, caracteritzada per la seva naturalesa desordenada, es localitza preferentment als extrems presinàptics com a monòmer soluble. Tot i això, en condicions patològiques, l'α-Sinucleïna estableix interaccions intermoleculars que condueixen a la formació de fibrilles amiloides insolubles. Aquests agregats fibril·lars alteren significativament l'homeòstasi cel·lular i s'acumulen als cossos de Lewy o neurites, segrestant diversos components cel·lulars al llarg del procés. A més, les estructures intermèdies formades durant l'agregació, com ara oligòmers o protofibril·les, s'han descrit com a entitats tòxiques i transmissibles que indueixen la mort cel·lular i la propagació de la patologia de cèl·lula a cèl·lula. Malauradament, la complexitat i l'heterogeneïtat d'aquest procés han dificultat el desenvolupament de teràpies i diagnòstics efectius per a la malaltia de Parkinson. Aquesta tesi pretén desenvolupar molècules efectives que impedeixin l'agregació de proteïnes, redueixin la toxicitat i la propagació de l'amiloide. En implementar una tècnica robusta per a l'anàlisi de grans biblioteques químiques, hem descobert i caracteritzat diferents xaperones moleculars potents que obstaculitzen de manera eficient l'agregació in vitro de α-Sinucleïna. A més, el treball aquí descrit aclareix el mecanisme inhibitori i les propietats de les molècules obtingudes. També aclarim les estructures o passos del procés abordat pels compostos, la concentració mínima efectiva i el seu efecte en variants familiars de la malaltia de Parkinson. A més, com que l'α-Sinucleïna pot adoptar múltiples conformacions amiloides depenent de les condicions ambientals, aquesta tesi també se centra a discernir si la capacitat inhibidora d'aquestes molècules és consistent davant de diferents ceps amiloides. En conjunt, l'objectiu final d'aquest treball és identificar validar i caracteritzar els mecanismes d'acció de diferents estructures moleculars, que poden evolucionar potencialment a fàrmacs modificats de la malaltia, presentant una activitat neuroprotectora

[en] Neurodegenerative disorders, such as Parkinson's or Alzheimer's diseases, are one of the biggest health challenges in modern society. The lack of effective treatments and early-diagnosis techniques, together with the gradual aging population, contributes to worsening these conditions, significantly impacting society and the healthcare system. Therefore, developing new diagnostic and therapeutic techniques is a necessary goal. Many neurodegenerative disorders are characterised by the presence of intra/extracellular proteinaceous accumulations, often because of the formation of highly ordered aggregates named amyloids, which exhibit toxicity and transmission capacities. In particular, Parkinson's disease is characterised by the loss of dopaminergic cells in substantia nigra pars compacta, which induces motor deficits, causing bradykinesia, tremor or rigidity. Although the cause of Parkinson's disease remains unknown, affected tissues exhibit intracellular accumulations of proteins, whose main components are amyloid forms of α-Synuclein. This protein, characterised by its disordered nature, is preferentially located at the presynaptic termini as a soluble monomer. Nevertheless, in pathological conditions, α-Synuclein establishes intermolecular interactions that lead to the formation of insoluble amyloids fibrils. These fibrillar aggregates alter cellular homeostasis and accumulate into Lewy's bodies or neurites, kidnaping several cellular components along the process. Moreover, intermediates formed during aggregation, as oligomers or protofibrils, have been described as toxic and transmissible entities that induce cell death and cell-to-cell spreading of the pathology. Unfortunately, the complexity and heterogeneity of this process have hindered the development of effective therapies and diagnostic tools for Parkinson's Disease. The present thesis attempts to develop effective molecules that prevent α-Synuclein aggregation, reducing amyloid toxicity and spreading. By implementing a robust technique for the screening of large chemical libraries we have discovered and characterised different molecular chaperones that efficiently halt α-Synuclein in vitro aggregation. In addition, the work here described elucidates the inhibitory mechanism and the properties of the obtained molecules. We also clarified the structures or steps of the process targeted by the compounds, their minimum effective concentration, and their effect on familiar variants of Parkinson's disease. Furthermore, as α-Synuclein can adopt multiple amyloid conformations depending on the environmental conditions, this thesis also addresses if the molecules inhibitory capacity is consistent against different amyloid strains. Altogether, the final goal of this work is to identify, validate and characterize the mechanisms of action of different molecular scaffolds that can be potentially evolved into disease-modifying drugs with neuroprotective activity.