[en] Depression is a heterogeneous disease affecting a substantial part of the world population at a given point in their life. In the mild cases people might feel sad and loose passion for several days for the things they enjoy doing in everyday life, while in the severe cases the person might need a combination of antidepressants and psychotherapy for several years. In the latter cases, starting the treatment late due to various factors such as unclear diagnose can hinder the future chances of success. At the moment the diagnosis is based on a clinical examination of the exhibited symptoms. The major problem comes from the aforementioned fact that while depression has highly heterogeneous subtypes, clinicians still lack the precise knowledge of the neurobiological factors associated with them, especially evident in Treatment Resistant Depression. In these cases, the standard trial and error treatment with antidepressants can have detrimental results for the patient' mental health, as well as for the society measured in economic losses due to absence at work and cost of longer treatment. Therefore, neurobiological factors associated with treatment response and resistance are highly desirable in order to provide clues for more precisely targeted treatment and increase the response rate. This thesis is focused on building on and expanding the existing knowledge by providing evidence for novel genetic, epigenetic and neuroimaging markers for treatment resistance, especially those related to inflammation. The first study explored 153 depressed patients that were scored on their level of resistance and based on this they were divided into resistant and non-resistant group. The two samples were compared in several genetic (allele, genotype, haplotype) and epigenetic (methylation status) analyses. The results suggested that variants in the IL-1β, IL-6 and IL-6R genes might be associated with resistance. The second study investigated potential neurochemical glutamatergic alterations associated with worse response measured by MRI Spectroscopy. 50 patients provided samples for genotyping and underwent a standardized protocol to acquire metabolic levels at the vmPFC area. Results showed that one of the examined genetic mutation located in the promoter area of the IL-1β gene might be associated with increased glutamatergic levels and increased resistance. In conclusion, the results from both studies suggest that Treatment Resistant Depression might represent a separate subtype characterized by specific neurobiological factors. The IL-1β gene, together with the IL-6/IL-6R genes complex seem to play a specific role in the response to antidepressants, hence providing an exciting opportunity for further investigation and tentative targets for developing novel personalized treatments in the near future.

[es] La depresión es una enfermedad heterogénea que afecta a una parte sustancial de la población mundial en algún momento determinado de su vida. En los casos leves, la gente puede sentir tristeza y apatía durante varios días por las cosas que le gustaba hacer en la vida cotidiana, mientras que en los casos graves la persona puede necesitar una combinación de antidepresivos y psicoterapia durante varios años. En estos últimos casos, iniciar el tratamiento tarde, por varios factores como un diagnóstico poco claro, puede dificultar las posibilidades futuras de éxito. Hasta el momento, el diagnóstico se basa en un examen clínico de los síntomas expuestos. El principal problema viene del hecho mencionado que, aunque la depresión tiene subtipo altamente heterogéneos, los médicos aún no tienen el conocimiento preciso de los factores neurobiológicos asociados, y especialmente los de la depresión resistente al tratamiento. En estos casos, el tratamiento estándar de ensayo y error con antidepresivos puede tener resultados perjudiciales para la salud mental del paciente, así como para la sociedad si se miden las pérdidas económicas por ausencia al trabajo y el coste de un tratamiento más largo. Por lo tanto, se hace necesario averiguar los factores neurobiológicos asociados a la respuesta y resistencia al tratamiento para proporcionar pistas para un tratamiento dirigido con más precisión y aumentar la tasa de respuesta. Esta tesis se centra en crear y ampliar el conocimiento existente proporcionando pruebas de nuevos marcadores genéticos, epigenéticos y de neuroimagen para la resistencia al tratamiento, especialmente los relacionados con la inflamación. El primer estudio exploró 153 pacientes deprimidos que se puntuaron en función de su nivel de resistencia y, en función de ello, se dividieron en dos grupos: resistentes y no resistentes. Las dos muestras se compararon en varias análisis genéticos (alelo, genotipo, haplotipo) y epigenéticas (estado de metilación). Los resultados sugirieron que las variantes de los genes IL-1β, IL-6 e IL-6R se podrían asociar a la resistencia. El segundo estudio investigó posibles alteraciones neuroquímicas glutamatérgicas asociadas a una peor respuesta medida con espectroscopia de resonancia magnética. Cincuenta pacientes proporcionaron muestras para genotipar y se sometieron a un protocolo estandarizado para adquirir niveles metabólicos en la zona ventromedial de la corteza prefrontal. Los resultados mostraron que una de las mutaciones genéticas examinadas situada en la zona promotora del gen IL-1β podría estar asociada con un aumento de los niveles glutamatérgicos y una mayor resistencia al tratamiento. En conclusión, los resultados de ambos estudios sugieren que la depresión resistente al tratamiento podría representar un subtipo separado caracterizado por factores neurobiológicos específicos. El gen IL-1β, junto con el complejo de genes IL-6 / IL-6R parecen tener un papel específico en la respuesta a los antidepresivos, por lo que proporcionan una gran oportunidad para más investigaciones y objetivos provisionales para desarrollar nuevos tratamientos personalizados en un futuro próximo.