[en] This thesis investigates the dynamics of physiological stress responses and their implications for mental health, with a primary focus on Major Depressive Disorder (MDD). It encompasses the conception, development, application, and validation of predictive models for the objective and non-invasive evaluation of mental health, applicable for both diagnosis and monitoring. The first part of the dissertation provides a theoretical framework for investigating the pathophysiology of stress and its role in the development and assessment of mental illnesses such as depression. Stress is an adaptive physiological response activated in situations perceived as threatening. However, frequent activation, prolonged persistence, or inadequate adjustment can lead to pathological conditions associated with various diseases. The importance of mental health research is emphasized, highlighting the complexities involved in objective measurement. The introduction outlines the challenges in psychiatry, where current assessment methods are largely subjective and prone to bias. Consequently, the state-of-the-art review presented in the introduction delves into the potential of ANS biomarkers, derived from physiological signals, as non-invasive and objective tools for mental health evaluation. Various signals, including electrocardiogram, photoplethysmography, electrodermal activity, respiration, and temperature, are discussed for their relevance and application. The primary objective of this thesis is to evaluate stress dynamics using these physiological data and to develop an objective tool to assess the severity of depression. The second part describes the signal processing techniques used to derive ANS biomarkers and the two experimental studies conducted to achieve this objective. The first study evaluated ANS biomarkers in a healthy population of 120 students. To establish a quantitative reference supported by the usual gold standards, a Stress Reference Scale was first designed by combining scores from self-reported psychometric tests and biochemical stress markers. Subsequently, a regression model based on physiological biomarkers was developed, showing a high correlation with the reference scale, thereby enabling continuous and non-invasive stress assessment. These findings demonstrate the ability of ANS biomarkers to evaluate various types of stress and highlight their potential for depression assessment. This potential was further explored in the second study, involving 40 patients diagnosed with MDD and their respective controls. The role of stress dynamics in measuring depression severity was examined, comparing ANS function between patients and healthy subjects during a cognitive stress protocol. The analysis included baseline values of the previously studied biomarkers and autonomic reactivity indices during cognitive load. Results indicated that depression is associated with autonomic imbalance, characterized by reduced sympathetic reactivity and a greater delay in returning to baseline conditions. The multimodal ANS reactivity model demonstrated high diagnostic performance, achieving an accuracy of 78%. The third part focuses on proposing ongoing research to objectively evaluate mental health through a research protocol that automates the evaluation process, accessible remotely, and effective for clinical and epidemiological use. A protocol was designed to develop and validate a tool incorporating physiological and cognitive variables to assess stress reactivity. The ongoing multicentric observational study includes young adults aged 18 to 34, classified based on their mental well-being. Finally, the relevance of this thesis, along with a summary of the main conclusions and future work, is rationalized in the fourth part. The results support the importance of individual variability in stress reactivity and recovery for mental health assessment, proposing objective and noninvasive diagnostic and monitoring strategies. The need to adapt this framework to clinical practice is emphasized, validating the results with larger and more diverse samples, investigating variability among depression subtypes, and conducting prospective studies to better understand dysfunctions in stress dynamics. Additionally, future research is proposed to develop methods for obtaining robust physiological biomarkers, integrating passive data from wearables to improve precision and patient adherence.

[es] Esta tesis investiga la dinámica de las respuestas fisiológicas al estrés y sus implicaciones para la salud mental, con un enfoque principal en el trastorno depresivo mayor (TDM). La investigación abarca la concepción, desarrollo, aplicación y validación de modelos predictivos para la evaluación objetiva y no invasiva de la salud mental, aplicables tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. La primera parte de esta disertación proporciona un marco teórico para investigar la fisiopatología del estrés y su papel en el desarrollo y evaluación de enfermedades mentales como la depresión. El estrés es una respuesta fisiológica adaptativa activada en situaciones percibidas como amenazantes. Sin embargo, cuando esta respuesta se activa frecuentemente, persiste durante períodos prolongados o no se ajusta adecuadamente al estímulo, puede convertirse en una condición patológica vinculada a diversas enfermedades. Así, se enfatiza la importancia de la investigación en salud mental, destacando las complejidades implicadas en su medición objetiva. La introducción describe los retos en psiquiatría, donde los métodos de evaluación actuales son mayoritariamente subjetivos y propensos a sesgos. En consecuencia, la revisión del estado del arte presentada en la introducción explora el potencial de los biomarcadores del SNA, derivados de señales fisiológicas, como herramientas no invasivas y objetivas para la evaluación de la salud mental. Se cubren varias señales, incluyendo electrocardiograma, fotopletismografía, actividad electrodermal, respiración y temperatura, discutiendo su relevancia y aplicación. El objetivo principal de esta tesis es evaluar la dinámica del estrés utilizando estos datos fisiológicos y desarrollar una herramienta objetiva para evaluar la gravedad de la depresión. La segunda parte describe las técnicas de procesamiento de señales utilizadas para derivar biomarcadores del SNA y los dos estudios experimentales realizados para lograr este objetivo. El primer estudio evaluó biomarcadores del SNA en una población sana de 120 estudiantes. Para establecer una referencia cuantitativa respaldada por los estándares habituales, se diseñó primero una Escala de Referencia de Estrés combinando puntuaciones de pruebas psicométricas autoinformadas y marcadores bioquímicos del estrés. Posteriormente, se desarrolló un modelo de regresión basado en biomarcadores fisiológicos, mostrando una alta correlación con la escala de referencia, permitiendo así una evaluación continua y no invasiva del estrés. Estos resultados demuestran la capacidad de los biomarcadores del SNA para evaluar varios tipos de estrés y subrayan su potencial para la evaluación de la depresión. Este potencial se exploró más en el segundo estudio, que involucró a 40 pacientes diagnosticados con TDM y sus controles respectivos. Se examinó el papel de la dinámica del estrés en la medición de la gravedad de la depresión, comparando la función del SNA entre pacientes y sujetos sanos durante un protocolo de estrés cognitivo. El análisis incluyó valores basales de los biomarcadores estudiados previamente e índices de reactividad autonómica durante la carga cognitiva. Los resultados indicaron que la depresión está asociada con un desequilibrio autonómico, caracterizado por una reactividad simpática reducida y un mayor retraso en el retorno a las condiciones basales. El modelo de reactividad multimodal del SNA demostró un alto rendimiento diagnóstico, alcanzando una precisión del 78%. La tercera parte se centra en proponer investigaciones en curso para evaluar objetivamente la salud mental mediante un protocolo de investigación que automatiza el proceso de evaluación, accesible remotamente y efectivo para uso clínico y epidemiológico. Se diseñó un protocolo para desarrollar y validar una herramienta que incorporara variables fisiológicas y cognitivas para evaluar la reactividad al estrés. Los resultados de este trabajo respaldan la importancia de la variabilidad individual en la reactividad y recuperación del estrés para la evaluación de la salud mental, proponiendo estrategias de diagnóstico y seguimiento objetivas y no invasivas.