[en] Introduction The prevalence of Multidrug resistant Tuberculosis (MDR-TB) is globally increasing. Transmission of resistant strains into the community is jeopardizing global TB control. The vast majority of cases are from developing countries where health systems are insufficient to diagnose, treat and support the patients. Object The main objective of this doctoral thesis is to analyze in deep the MDR-TB problem in developing countries and provide new knowledge in resistance prevention and better MDR-TB treatment results. Hypothesis The more efficient use of current knowledge and tools may contribute to the creation of health policies with impact on resistance prevention and better cure rates. Three different hypotheses were identified: • Hypothesis 1.The anti-TB fixed dose combinations (FDCs) may obtain similar efficacy than single drugs with operative advantages, reduced cost and reducing the resistance acquisition. • Hypothesis 2. Standardized MDR-TB treatments may obtain similar results than individualized also with operative advantages and less cost. • Hypothesis 3. It is possible to create scientific and quality documents for quick self-training and up date of clinicians in the management of MDR-TB. Methods According to the objective and hypothesis formulated, this thesis had worked in three research lines: 1. Systematic review on the FDCs efficacy for the TB treatment respect to single drugs 2. Cohort study and evaluation in terms of efficacy, effectiveness side effects and relapses of MDR-TB patients under standardized and individualized regimens 3. Creation of simple but high quality documents to increase the access of developing countries clinicians to most relevant knowledge regarding MDR-TB to avoid therapeutic errors and resistance amplification. Results Study 1: Systematic review on FDCs efficacy. The 100% of the studies found revealed equal efficacy in terms of culture convertion and cure. Relapses appear to be similar. Adherence acceptance and capacity to reduce resistance acquisition go in favour of FDCs. Other operative and logistic advantages and cost favour FDCs as well. Study 2: Cohort study and evaluation of all MDR-TB patients treated in Dominican Republic between august 2006 and June 2010. There were not found significative statistically differences in culture conversion regarding standardized or individualized treatments. Concerning patients with ended treatments, standardized obtained a treatment success rate of 74% whereas 66% was obtained for individualized. Each patient presented a median of 5 side effects. Cavitation on the chest x ray and more than 2 months for culture conversion were found as risk factor for unfavourable result. Relapse rate was close to 1%. Study 3: Creation of a review article on the subject of drug resistant TB management. List and presentation of the bacteriological bases for TB treatment and minimum requirements and knowledge to take into account to achieve high cure rates. Study 4: Scientific article addressing the simplification of the most correct and updated management of co-infected patients with MDR-TB and HIV in African scarce therapeutic and diagnose resource contexts. Study 5: Perspective article showing the differences on the presentation and management of MDR-TB patients coming from rich and poor countries. Solutions from rich countries, usually the only ones available on the literature or the gold standard are probably not the best solutions or can not be extrapolated to poor countries. Conclusion The articles included represent a scientific back up for anti-TB FDCs massive introduction and the use of standardized regimens for MDR-TB. Simple and quality articles have been created to increase access to MDR-TB management knowledge oriented to clinicians in developing countries. This doctoral thesis provides relevant scientific information towards a better control of MDR-TB in developing countries.

[es] Introducción La tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) está incrementando su prevalencia a escala mundial principalmente como consecuencia del mal manejo de los casos sensibles y transmisión primaria. La mayoría de pacientes proceden de países en desarrollo con sistemas de salud insuficientes para el manejo de a sus enfermos. Objetivos El objetivo general de esta tesis doctoral es profundizar en el tema de la TB-MDR en países en desarrollo y aportar nuevos conocimientos que colaboren en la prevención de resistencias medicamentosas y a tratar con mejores resultados a aquellos pacientes que ya tienen enfermedad con resistencias. Hipótesis El uso más eficiente de los actuales conocimientos y herramientas podría contribuir a la creación de estrategias de mayor impacto. Se identifican 3 hipótesis: • Hipótesis 1. Los medicamentos combinados en dosis fijas (MCFs) pueden tener similar eficacia que los medicamentos sueltos a un menor coste y con potenciales ventajas operativas y en prevención de resistencias. • Hipótesis 2. Los tratamientos estandarizados para TB-MDR pueden aportar similares resultados que los individualizados también con ventajas operativas y menor coste. • Hipótesis 3. Es posible crear herramientas y documentos de calidad técnica para acelerar la formación de clínicos en el manejo de TB-MDR. Métodos: Se ha trabajado en 3 líneas de investigación principales: 1. Revisión sistemática de la eficacia de los MCFs respecto a medicamentos sueltos. 2. Estudio de cohortes de pacientes en tratamiento para TB-MDR. Evaluación de eficacia, efectividad, recaídas y efectos adversos respecto al uso de regímenes estandarizados e individualizados. 3. Creación de documentos sencillos de alta calidad técnica para aumentar el acceso al conocimiento del manejo de la TB con resistencias orientado a los clínicos de países en desarrollo. Resultados: Estudio 1: Revisión sistemática de eficacia de los MCFs. El 100% de los estudios encontrados en que se comparan MCFs y medicación separada, los resultados en eficacia de conversión de cultivo y curación son similares. Las recaídas parecen ser similares. Adherencia, aceptación y capacidad para reducir resistencias están a favor de los MCFs. Otras ventajas operativas y precio también favorecen el uso de MCFs. Estudio 2: Estudio de cohortes y evaluación de todos los pacientes con TB-MDR tratados en República Dominicana entre agosto 2006 y junio 2010. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre regimenes estandarizados e individualizados en cuanto a conversión de cultivo o éxito terapéutico en los pacientes con tratamientos terminados (74% vs. 66%, p>0,05). Cada enfermo presentó una mediana de 5 efectos adversos. Cavitación en radiografía de tórax y no negativizar el cultivo antes del segundo mes fueron encontrados factores de riesgo para resultado desfavorable. La tasa de recaídas fue aproximadamente de un 1% tras un año de seguimiento. Estudio 3: Se llevo a cabo una revisión crítica acerca del manejo de pacientes con TB resistente. Listado y presentación de las bases bacteriológicas del tratamiento y mínimos conocimientos para un correcto manejo de casos. Estudio 4: Elaboración de un artículo científico abordando de forma simplificada el correcto manejo de pacientes con coinfección TB-MDR y VIH en contextos africanos de escasos recursos. Estudio 5: Se analizaron las diferencias en presentación y manejo de pacientes con TB-MDR procedentes de países ricos y pobres. Las soluciones de países ricos probablemente no sean extrapolables a países pobres. Conclusión: Los artículos científicos incluidos suponen un respaldo científico fundamental para las políticas sanitarias de uso masivo de MCFs en el tratamiento para la TB sensible y tratamientos estandarizados para TB-MDR. También se han creado artículos que facilitan el acceso a formación de clínicos en países en vías de desarrollo. Esta tesis doctoral aporta información científica relevante para un mejor control de la tuberculosis multidrogoresistente en países en desarrollo.