[en] After years of huge research efforts, there is still not a basic understanding of the pathophysiological mechanisms of schizophrenia. Different lines of evidence suggest that schizophrenia is likely a heterogeneous condition that encompasses different presentations and subtypes. The view of schizophrenia as a singular disease entity could have led to an inadequate study approach and thus, to the lack of replicability and inconsistency of the research findings in the field. The present doctoral thesis sought to address this heterogeneity considering two important facts. First, a change in the schizophrenia construct as a syndrome should be followed by a change in its research approach. Second, this change should also be accompanied by a change in the study focus, which has traditionally been far distant from the altered functions in this syndrome. Therefore, the general aims of this thesis were threefold: i) to explore de existence of patients subgroups within schizophrenia using a data-driven approach; ii) to follow-up the clinical and real-life outcomes of the identified subgroups in the medium term; and iii) to assess a neurobiological substrate closer to the psychological functions known to be altered in schizophrenia. This doctoral thesis includes four studies. The two first studies explored the existence of subgroups within the schizophrenia syndrome using a data-driven approach based on cognition and functional network properties of the electroencephalogram (EEG), respectively. The third study assessed the clinical and functional outcomes of the previously identified cognitive subgroups. Finally, the last study focused on exploring the association between the decreased task-related activity modulation observed in the first two subgroups studies and the inhibitory system function. All patients were diagnosed according to the Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition (DSM-V) criteria and their symptoms were assessed through the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Results from the first study showed a severely impaired and a moderately impaired subgroup of patients based on cognitive impairments. Moreover, the severely impaired group was associated with higher symptom scores and larger neurobiological alterations. In the second study, we were able to identify two subgroups of patients within the schizophrenia syndrome using EEG-based network parameters derived from graph theory and obtained during an auditory oddball task. One subgroup showed altered global properties of functional and structural connectivity. The other subgroup showed an EEG network pattern similar to healthy controls. Remarkably, both subgroups studies showed that all identified patients subgroups were associated to task-related modulation deficits compared to healthy controls. The third study gave additional external validity to the described subgroups based on cognition. Results showed that the subgroup with larger cognitive impairments and more severe biological alterations was associated with greater clinical severity and more difficulties in real-life functioning in the medium term. Finally, the last study replicated the task-related cortical activity modulation deficit previously reported in schizophrenia patients. Moreover, results showed that patients with schizophrenia were associated with higher cortical reactivity following transcranial magnetic stimulation (TMS) single pulses over the dorsolateral prefrontal cortex compared to healthy controls. This finding is consistent with the decreased inhibitory function previously described in schizophrenia. Furthermore, we found a significant association between task-related activity modulation and the amplitude of the evoked response to TMS single pulses. In summary, the studies included in this doctoral thesis support the identification of different subgroups within the schizophrenia syndrome with different neurobiological underpinnings. Our findings highlight the fact that schizophrenia is likely not a single disorder entity but a collection of several distinct conditions with different substrates. In this line, data-driven methodologies seem to be a more suitable approach to encompass the large heterogeneity observed in schizophrenia.

[es] Tras años de ingentes esfuerzos de investigación, aún no existe una comprensión básica de los mecanismos fisiopatológicos de la esquizofrenia. Diferentes líneas de evidencia sugieren que la esquizofrenia es probablemente una enfermedad heterogénea que engloba diferentes presentaciones y subtipos. Los objetivos generales de esta tesis son tres: i) explorar la existencia de subgrupos de pacientes dentro de la esquizofrenia utilizando un enfoque basado en datos; ii) realizar un seguimiento de los resultados clínicos y de la vida real de los subgrupos identificados a medio plazo; y iii) evaluar un sustrato neurobiológico más cercano a las funciones psicológicas que se sabe que están alteradas en la esquizofrenia. La tesis doctoral incluye cuatro estudios. Los dos primeros estudios exploraron la existencia de subgrupos dentro del síndrome de esquizofrenia utilizando un enfoque basado en datos sobre la cognición y las propiedades de la red funcional del electroencefalograma (EEG), respectivamente. El tercer estudio evaluó los resultados clínicos y funcionales de los subgrupos cognitivos previamente identificados. Finalmente, el último estudio se centró en explorar la asociación entre la disminución de la modulación de la actividad relacionada con la tarea observada en los estudios de los dos primeros subgrupos y la funcionalidad del sistema inhibitorio. Todos los pacientes fueron diagnosticados según los criterios del Manual Estadístico de Trastornos Mentales 5ª edición (DSM-V) y sus síntomas se evaluaron mediante la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Los resultados del primer estudio mostraron un subgrupo de pacientes con deterioro grave y otro con deterioro moderado a nivel cognitivo. Además, el grupo con deterioro grave se asoció con puntuaciones más altas de los síntomas y mayores alteraciones neurobiológicas. En el segundo estudio, se identificaron dos subgrupos de pacientes dentro del síndrome de la esquizofrenia utilizando parámetros de red basados en EEG derivados de la teoría de grafos y obtenidos durante una tarea de oddball auditivo. Un subgrupo mostró propiedades globales alteradas de conectividad funcional y estructural. El otro subgrupo mostró un patrón de red EEG similar al de los controles sanos. Cabe destacar que, ambos estudios de subgrupos mostraron que todos los subgrupos de pacientes identificados estaban asociados a déficits de modulación relacionados con la tarea en comparación con los controles sanos. El tercer estudio otorgó validez externa adicional a los subgrupos descritos en función de la cognición. Los resultados mostraron que el subgrupo con mayores alteraciones cognitivas y biológicas se asociaba con una mayor gravedad clínica y más dificultades en el funcionamiento en la vida real a medio plazo. Finalmente, el último estudio replicó el déficit de modulación de la actividad cortical relacionada con una tarea cognitiva, previamente descrito en pacientes con esquizofrenia. Además, los resultados mostraron que los pacientes con esquizofrenia presentaban una mayor reactividad cortical tras la estimulación magnética transcraneal (TMS) de pulsos simples sobre la corteza prefrontal dorsolateral en comparación con los controles sanos. Este hallazgo es coherente con una disminución de la función inhibitoria descrita previamente en la esquizofrenia. Además, encontramos una asociación significativa entre la modulación de la actividad relacionada con la tarea y la amplitud de la respuesta evocada a pulsos simples de TMS. En resumen, los estudios incluidos en esta tesis doctoral apoyan la identificación de diferentes subgrupos dentro del síndrome de la esquizofrenia con diferentes bases neurobiológicas. Nuestros hallazgos ponen de relieve el hecho de que la esquizofrenia probablemente no sea una entidad nosológica única, sino un conjunto de varias condiciones distintas con diferentes sustratos. En esta línea, las metodologías basadas en datos parecen ser un enfoque más adecuado para abarcar la gran heterogeneidad observada en la esquizofrenia.