[ca] La malaltia de McArdle o glucogenosi tipus V es una malaltia del metabolisme del glucogen causada per mutacions patogèniques en ambdues copies del gen PYGM, que codifica per a la isoforma muscular del enzim glucogen fosforilasa (GP-M o miofosforilasa). Este dèficit provoca la incapacitat para degradar el glucogen en el múscul i els pacients presenten com a tret fenotípic principal la intolerància al exercici, podent arribar a rabdomiòlisis. Actualment no existeix cap tractament efectiu per a la malaltia de McArdle. La mutació mes comú entre els pacients es la p.R50X que provoca a un codó de terminació prematur (PTC). Els agents read-through (RTAs) son petites molècules que tenen la capacitat de induir un efecte read-through sobre un PTC, produint la lectura completa de la proteïna. Per aquest motiu, en el present treball s'avalua la hipòtesis de que el tractament farmacològic amb RTAs pot restablir el mínim de proteïna GP-M per a la millora del fenotip en els pacients de McArdle. Amb aquest objectiu s'han estudiat els compostos G418, Ataluren, Amlexanox y RTC13 en dos models cel·lulars de la malaltia de McArdle: cultius de cèl·lules HeLa transfectades amb plàsmids que contenen el PTC p.R50X y cultius de cèl·lules provinents de músculs del model murí de la malaltia de McArdle. Els RTAs avaluats no han aconseguit produir un efecte read-through en els models utilitzats. Per altra banda, en el present treball també es planteja la hipòtesis de que la incapacitat de utilitzar el glucogen com font d'energia en els pacients de McArdle produeix canvis metabòlics adaptatius. Esta hipòtesis s'ha avaluat en dos sistemes, músculs de ratolins del model de McArdle y cultius cel·lulars procedents del mateix. A través d'estudis dels paràmetres bioquímics en els medis de cultiu i anàlisis proteics d'enzims implicats en les vies metabòliques de ambdós models, s'han observat alteracions en el metabolisme de les vies energètiques i en la via degradativa de la autofàgia. S'ha comprovat que estes alteracions varien en funció dels subministres energètics del medi (glucosa, àcid palmític y dejú). La via de la autofàgia suposa un sistema alternatiu a la degradació citoplasmàtica de glucogen mitjançant la degradació lisosomal, amb la qual cosa la modulació de esta via podria ser una nova via per a la millora del fenotip dels pacients McArdle.

[en] McArdle disease or GSD type V is a glycogen metabolism disease caused by mutation in both copies of PYGM gene, which codifies for the muscular isoform of glycogen phosphorylase (GP-M or myophosphorilase). The patients are unable to use glycogen as energy source, and as a consequence they experience exercise intolerance, that can lead to rhabdomyolysis. Nowadays there is no effective therapy for the McArdle disease. Most prevalent mutation in McArdle's patients is p.R50X, which produces a Premature Termination Codon (PTC). Read-through agents (RTAs) are small molecules with the capacity to induce a read-through effect on a PTC, producing full-length protein synthesis. For this reason, in the present work the hypothesis that the pharmacological treatment with RTAs can restore a minimum amount of protein to improve the phenotype of the patients is evaluated. In order to do this we have tested the G418, Ataluren, Amlexanox and RTC13 compounds in two cellular models of McArdle disease: cultured HeLa cells transfected with a plasmid containing the p.R50X PTC and cultured muscular cells from the McArdle mouse model. The RTAs tested were unable to produce a read-through effect in both cellular models. Furthermore, it is also evaluated the hypothesis that the incapability of using glycogen as an energy source produces adaptative metabolic changes. This hypothesis has been tested in two different systems: in the skeletal muscle from the McArdle mouse model and in skeletal muscle cultures derived from the same model. Through biochemical values and protein analysis of metabolic pathways related enzymes of both models, we have observed alterations in energetic metabolic pathways and the degradative pathway of autophagy. It is verified that these alterations may vary depending on the medium composition in energetic compounds (glucose, palmitic acid, fasting). Autophagy pathway is an alternative system of glycogen cytoplasmic degradation in lysosomal organelles, so the modulation of this pathway may be a new opportunity for the phenotype improvement of the McArdle patients.