[ca] Les malalties neurodegeneratives, especialment la malaltia d'Alzheimer (MA), així com la malaltia cerebrovascular (MCV), són les principals causes del deteriorament cognitiu (DC) i demència. Els mecanismes vasculars són presents en la majoria de casos de DC, i podrien implicar diferències en el pronòstic. Tot i que els biomarcadors in vivo de MA d'ús actual permeten un diagnòstic clínico-biològic, la seva disponibilitat és limitada, sigui per la necessitat de realitzar tècniques invasives o per costos elevats. És crucial desenvolupar noves tècniques de fàcil accés per al diagnòstic biològic de la MA i altres malalties neurodegeneratives, així com biomarcadors que permetin una caracterització dels diferents mecanismes fisiopatològics i informació pronòstica per a una medicina més precisa i personalitzada. Així mateix, és de gran interès avaluar la capacitat diagnòstica i/o pronòstica dels nous biomarcadors en cohorts clíniques, amb una elevada heterogeneïtat en quant a característiques clíniques i de comorbiditats, que impliquen una major validesa externa. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és estudiar el paper de nous biomarcadors de la MA i de biomarcadors vasculars en fluids biològics en una cohort clínica amb DC, avaluant la seva capacitat d'aportar informació diagnòstica i pronòstica respectivament, en un context assistencial. Els objectius proposats s'han realitzat mitjançant la generació d'una cohort clínica de pacients amb DC (cohort BIODEGMAR) i la realització de dos treballs publicats que constitueixen el compendi d'articles exposat. Pel que fa al primer treball, es realitzà una comparació de la capacitat diagnòstica d'un total de 9 assajos de proteïna tau fosforilada (p-tau) en sang i en líquid cefal·lorraquidi (LCR) en pacients de la cohort BIODEGMAR, mitjançant un disseny "head-to-head" i prenent com a referència el perfil de biomarcadors propis de MA en el LCR. S'observà que tots els els pacients amb un perfil de LCR indicatiu de MA tenien nivells plasmàtics més alts de p-tau en sang i que tots els biomarcadors de p-tau en plasma discriminaven els pacients amb un perfil de LCR d'Alzheimer del grup amb perfil de LCR no Alzheimer de forma significativa. D'entre els assajos inclosos, p-tau217 de Janssen, p-tau181 d'ADx i p-tau217 de Lilly en sang mostraven la capacitat de discriminació més alta per detectar la MA definida biològicament. Finalment, p-tau217 de Janssen, p-tau181 d'ADx, p-tau217 de Lilly, p-tau181 de Lilly i p-tau231 de la Universitat de Goteborg mostraven un rendiment comparable als seus homòlegs en LCR. En quant al segon treball, s'explorà l'associació de l'augment de permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (pBHE) mesurada amb Qalb (quocient entre albúmina en LCR i sèrum sanguini) i el pronòstic del DC en pacients de la cohort BIODEGMAR, observant-se una associació independent i significativa. Els resultat suggereix un paper rellevant d'aquest mecanisme vascular en l'evolució de la síndrome de DC, tant en el contínuum de la MA com en altres etiologies, alhora que orienta a possibles dianes terapèutiques. A més, obre la porta a l'ús d'aquest biomarcador vascular en fluid com una eina per valorar el pronòstic dels pacients de forma més precisa. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi proporcionen una base sòlida per a la millora del diagnòstic i la predicció del pronòstic del DC mitjançant nous biomarcadors de la MA i biomarcadors vasculars en fluids en un context assistencial.

[en] Neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease (AD), and cerebrovascular disease (CVD) are the leading causes of cognitive decline (CD) and dementia. Vascular mechanisms are present in the majority of CD cases and may influence prognosis. Although current in vivo AD biomarkers allow for clinicobiological diagnosis, their availability is limited due to the need for invasive techniques or high costs. Developing accessible techniques for the biological diagnosis of AD and other neurodegenerative diseases, as well as biomarkers that characterize different pathophysiological mechanisms and provide prognostic information, is crucial for more precise and personalized medicine. Additionally, it is of great interest to evaluate the diagnostic and/or prognostic capability of new biomarkers in clinical cohorts with high heterogeneity in clinical characteristics and comorbidities, which implies better external validity. This doctoral thesis aims to investigate the role of new AD and vascular biomarkers in biological fluids in a clinical cohort with CD, evaluating their diagnostic and prognostic potential in a healthcare setting. The proposed objectives were accomplished through the creation of a clinical cohort of CD patients (BIODEGMAR cohort) and the completion of two published studies comprising the compendium of articles presented. The first study involved a head-to-head comparison of the diagnostic accuracy of nine phosphorylated tau (p-tau) blood and cerebrospinal fluid assays in patients from the BIODEGMAR cohort, using the AD biomarker profile in cerebrospinal fluid (CSF) as a reference. It was observed that all patients with an AD-indicative CSF profile had higher plasma p-tau levels, and all plasma p-tau biomarkers significantly distinguished patients with an AD CSF profile from those without. Among the assays, Janssen p-tau217, ADx p-tau181, and Lilly p-tau217 in blood showed the highest accuracy in detecting biologically defined AD. Additionally, Janssen p-tau217, ADx p-tau181, Lilly p-tau217, Lilly p-tau181, and UGot p-tau231 demonstrated performances comparable to their CSF counterparts. The second study explored the association between increased blood-brain barrier (BBB) permeability, measured by Qalb (the albumin quotient between CSF and blood), and the prognosis of CD in patients from the BIODEGMAR cohort, revealing a significant and independent association. The findings suggest a relevant role of this vascular mechanism in the progression of CD, both in the continuum of AD and other etiologies, and point to a potential therapeutic target. Moreover, it opens the door to the use of this vascular biomarker as a tool for more precise prognostic assessment of patients. Overall, the results of this thesis provide a solid foundation for improving the diagnosis and prognosis of CD through new AD biomarkers and vascular biomarkers in fluids in a healthcare setting.