[en] The Alzheimer's disease is a disorder characterized by the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles caused by the aberrant accumulation of β-amyloid peptide and hyperphosphorylated Tau, respectively. Nowadays, AD is the main cause of dementia, being aging its main risk factor. Given that progressive alterations have been detected in neuropeptide levels in patients and animal models of Alzheimer's disease, it has been suggested that this pathway may be involved in the neurophysiology of the disease. In this doctoral thesis, we study the cortical alterations of the peptidergic secretion pathway in Alzheimer's disease. During its elaboration, the localization of dense granule proteins in the normal brain has been characterized and aberrant accumulations of these are found in the pathological structures typical of the disease, such as granulovacuolar degeneration bodies or dystrophic neurites. The study of the acute effect of β-amyloid peptide showed a reduction of the regulated peptidergic release in neurons and astrocytes in vitro as well as in acute brain slices in response to the treatment, suggesting that the secretion pathway can suppose an early target of the pathology. Finally, the content analysis of characteristic proteins of the pathway showed a reduction of their levels in the cerebrospinal fluid of transgenic animals and patients with mild cognitive impairment, which may suggest that the proteins of the route can be candidates as progression biomarkers to monitoring of the progression of Alzheimer's disease.

[es] La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares causados por la acumulación patológica del péptido β-amiloide y la hiperfosforilación de Tau, respectivamente. En la actualidad, la enfermedad de Alzheimer constituye la principal causa de demencia y su principal factor de riesgo es el envejecimiento. Dado que se han detectado alteraciones progresivas en los niveles de neuropéptidos en pacientes y modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, se ha sugerido que esta vía pueda estar implicada en la neurofisiología de la enfermedad. En esta tesis doctoral se realiza un estudio de las alteraciones corticales de la vía de secreción peptidérgica en la enfermedad de Alzheimer. Durante su elaboración se ha caracterizado la localización de las proteínas de los gránulos densos en el cerebro normal y patológico, encontrándose acúmulos aberrantes de las mismas en las estructuras patológicas típicas de la enfermedad, como son los cuerpos de degeneración granulovacuolar o las neuritas distróficas. El estudio del efecto agudo del péptido β-amiloide permitió hallar una reducción de la liberación regulada tanto en neuronas y astrocitos in vitro como en rodajas de cerebro agudas en respuesta al tratamiento, sugiriendo que la vía de secreción puede suponer una diana temprana de la patología. Finalmente, el estudio de los niveles de proteínas características de la vía ha mostrado una reducción de sus niveles en el líquido cefalorraquídeo de animales transgénicos y pacientes de la enfermedad con deterioro cognitivo leve, lo que parece indicar que las proteínas de la vía pueden ser candidatas como biomarcadores que permitan la monitorización del avance de la enfermedad de Alzheimer.