[ca] La Malaltia Inflamatòria Intestinal (MII), que inclou patologies com la Colitis Ulcerosa (CU) i la malaltia de Crohn (MC), és un trastorn del tracte gastrointestinal caracteritzat per la inflamació crònica i l'alteració del sistema immunitari. Actualment, la MII està àmpliament considerada com una malaltia multifactorial destacant per la complexa interacció de la predisposició genètica, els factors ambientals, el paper de la microbiota intestinal i la resposta immunitària. Com a resultat, les persones afectades d'aquesta malaltia poden arribar a patir complicacions greus, tals com la fibrosi intestinal o les fístules. Actualment, no existeix cap teràpia farmacològica que revertisca o previnga per complet aquesta malaltia i les complicacions associades. En aquest aspecte, la microbiota intestinal juga un paper fonamental contribuint a mantindre la salut intestinal. Les persones afectades per MII pateixen canvis en la composició i funcions de la microbiota intestinal, coneguda com a disbiosi intestinal, que contribueix a la progressió de la malaltia incloguent alteracions en el metaboloma. Els receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) sensibles a metabòlits, han sorgit com a protagonistes de la fisiopatologia de la MII. Els GPCR són una àmplia família de receptors de membrana encarregats de diverses accions fisiològiques tals com el reclutament de cèl·lules immunitàries o la producció de citocines. Per tant, la desregulació de les seues funcions pot afectar negativament a la inflamació, contribuint a la progressió de la MII. En aquest estudi s'analitza la composició de la microbiota intestinal, dels metabòlits i dels GPCR sensibles a metabòlits en reseccions intestinals de pacients amb MII. Primerament, es va observar una menor riquesa i càrrega bacteriana en les mostres de CU respecte als controls, amb una major proporció de Cellulosimicrobium. A més, es van trobar alteracions significatives en els nivells de compostos del metabolisme energètic, àcids grassos i aminoàcids. Finalment, es va trobar un increment en la majoria dels GPCR sensibles a metabòlits associat a un augment en l'expressió de marcadors pro-inflamatoris i pro-fibròtics. A continuació, es va investigar el rol dels receptors GPR91 i GPR109A en la patogènesi de la MII. En primer lloc, es va identificar que els pacients amb MC fistulitzant tenien una major expressió de GPR91. A més, es va identificar un increment en marcadors de la transició epiteli-mesènquima (EMT) positivament correlacionada amb el GPR91. L'absència del GPR91 va impedir l'activació de l'EMT tant en cèl·lules de l'epiteli intestinal com en un model murí de fibrosi intestinal. D'altra banda, es va trobar que les persones afectades de CU exhibeixen una elevada expressió del GPR91 i dels components de l'inflamasoma que correlacionen positivament. En aquest cas, l'absència del GPR91 va impedir la inflamació i l'activació de l'inflamasoma tant en l'epiteli intestinal, com en un model murí d'inflamació i fibrosi crònica. A continuació, es va identificar que persones afectades de MC tenen una expressió elevada del receptor GPR109A en l'epiteli intestinal i làmina pròpia. El tractament de macròfags M0 amb l'agonista beta-hidroxibutirat va incrementar els nivells de GPR109A, CD86, IL1B i NOS2. A més, es va silenciar el receptor GPR109A en macròfags pro-inflamatoris i es va observar que aquest receptor és responsable de l'expressió de citocines pro-inflamatòries IL-1beta, IL-6 i TNFalfa en macròfags M1 i modula la seua habilitat per activar fibroblasts. En conclusió, ja que els receptors GPR91 i GPR109A juguen un paper en el desenvolupament de les complicacions associades a la MII, podrien constituir dianes terapèutiques per a la MII.

[en] Inflammatory Bowel Diseases (IBD), which comprise Ulcerative Colitis (UC) and Crohn's Disease (CD), are disorders of the gastrointestinal tract characterized by chronic inflammation and abnormal immune response. It is considered a multifactorial disease with interplay of genetics, environment, gut microbiota and immune response. As a result, complications such as fibrosis or fistulas can arise. Nowadays, there are not effective treatments which reverse the disease or prevent complications. In this context, gut microbiota plays a crucial role in maintaining gut health. Changes on its composition and function that occur in IBD contribute to the progression of the disease and result in metabolomic profile alterations. Metabolite-sensing G-protein coupled receptors (GPCRs), which are membrane receptors involved in signalling pathways including immune cells recruitment, or cytokines production, have emerged as pivotal players in the pathophysiology of IBD. Dysregulation of their functions may contribute to exacerbation of inflammation. In this study, intestinal microbiota population, metabolites, and metabolite-sensing GPCRs in intestinal resections from IBD patients were analysed. First, we detected lower microbiota richness and load in UC patients with higher proportion of Cellulosimicrobium. In addition, alterations in the levels of energy metabolism compounds, fatty acids, and amino acids were reported. Finally, an upregulation of most of the metabolite-sensing GPCRs analysed, associated with enhanced expression of pro-inflammatory and/or pro-fibrotic markers was observed. Then, the role of GPR91 and GPR109A in IBD pathogenesis was analysed in depth. First, GPR91 expression was higher in B3-CD. In addition, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) markers were upregulated and positively correlated with GPR91. The absence of the receptor prevented the EMT induced by a murine model of fibrosis, and in intestinal epithelial cells (IECs) treated with TGF-beta and stimulation with succinate. On the other hand, GPR91 expression was higher in UC and positively correlated with inflammasome components expression. Moreover, the deletion of the receptor impaired the increase in pro-inflammatory, pro-fibrotic, and inflammasome markers in a chronic colitis model and the inflammasome priming in IECs. Next, expression of GPR109A was higher in UC and CD and detected in epithelial cells and lamina propria. The treatment with its agonist beta-hydroxybutyrate increased gene expression of GPR109A, CD86, IL1B and NOS2 in M0 macrophages. Moreover, increased mRNA expression and secretion of IL-1beta, IL-6 and TNF-alpha was impaired in M1 macrophages when GPR109A was silenced. Finally, the secretome from M1 macrophages lacking GPR109A reduced the expression of collagens in intestinal fibroblasts. To conclude, GPR91 and GPR109A appear to play a role in complications associated with IBD and be therapeutic target candidates for IBD.