[en] Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form of adult leukemia in Western countries. Although this disease may follow an indolent course, in some cases it progresses rapidly, becomes resistant to treatment and/or transforms into a more aggressive B-cell lymphoma. Although genome-wide association studies (GWAS) have uncovered part of the germline genetic component underlying CLL susceptibility, the potential use of these variants to predict disease progression and patient survival remains unknown, as does the role of the autophagy-related genetic variants in disease etiology, progression and survival. In this thesis, we aimed to elucidate the genomic determinants associated with disease progression and survival, further investigate the role of autophagy in CLL, and functionally characterize the most promising genetic variants. In the first study, 41 variants previously identified in GWAS studies were evaluated to determine whether they could predict overall survival (OS) and time to first treatment in 1,039 patients with CLL. Although some SNPs showed weak associations with OS and THPT, these were not significant after applying corrections for multiple testing. Furthermore, the polygenic risk scores (PRSs) generated with these SNPs show a low ability to predict survival and disease progression, with areas under the ROC curve (AUROC) of 0.57 for OS and 0.62 for THPT. Although this is the largest study evaluating the effect of GWAS-identified susceptibility variants for CLL on OS, the results suggest that CLL susceptibility variants do not substantially affect overall survival in CLL patients and confirm previous results suggesting no effect of these variants on THPT. In the second study, more than 55,000 autophagy-related SNPs were analyzed in four independent populations, including a total of 5,472 CLL cases and 726,465 controls. This research identified significant associations with the genes CDKN2A and BCL2, which were correlated with an increased risk of developing CLL. The most significant variant was the one associated with CDKN2A (p=1.57×10⁻12). Previously known associations were also validated for the genes FAS, BCL2, and BAK1, which are involved in the regulation of autophagy and cell apoptosis. At the molecular level, SNPs in the CDKN2A and FAS genes were correlated with elevated expression levels of CDKN2A and ACTA2 in blood and lymphocytes, suggesting that these variants may affect immune response and key cellular processes. However, the study found no significant association between these variants and autophagic flux, disease progression or survival, indicating that these variants might be more relevant to the initiation of CLL than to its subsequent evolution.

[es] La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la forma más común de leucemia en adultos en los países occidentales. Aunque esta enfermedad puede seguir un curso indolente, en otros casos progresa rápidamente, se vuelve resistente al tratamiento y puede transformarse en un linfoma de células B más agresivo. Aunque los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han identificado parte del componente genético de la línea germinal que subyace a la susceptibilidad a la LLC, el uso potencial de estas variantes para predecir la progresión de la enfermedad y la supervivencia del paciente sigue siendo una incógnita. Así mismo, aún desconocemos la importancia que las variantes genéticas en la ruta de la autofagia tienen sobre la etiología de la enfermedad, su progresión y supervivencia de los pacientes. En esta tesis, nuestro objetivo fue dilucidar los determinantes genéticos asociados con la progresión de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes, y profundizar en el papel que la autofagia tiene en el desarrollo de la LLC. Por último, trabajamos en la caracterización funcional de las variantes genéticas consideradas de interés. En el primer estudio, incluido en esta tesis, se evaluó si la presencia de 41 variantes genéticas de susceptibilidad para la LLC identificadas previamente en estudios de GWAS nos podían ayudar a predecir la supervivencia global (SG) y el tiempo hasta el primer tratamiento (THPT) en 1.039 pacientes con LLC. Nuestros resultados mostraron que,a pesar de que algunos polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNPs) asociaban débilmente con la SG y el THPT de los pacientes, estas asociaciones no eran significativas tras la correcciones por comparaciones múltiples. Además, los puntajes de riesgo poligénico (PRSs) generados con estos SNPs mostraron una baja capacidad para predecir la SG de los pacientes y el THPT, con áreas bajo la curva ROC (AUROC, por sus siglas en inglés) de 0,57 y 0,62 respectivamente. Este ha sido el mayor estudio realizado hasta la fecha para evaluar el efecto que las variantes genéticas de susceptibilidad para la LLC tienen sobre la SG de los pacientes y el THPT y nos ha permitido comprobar de forma inequívoca que las variantes genéticas de susceptibilidad para la LLC no afectan sustancialmente a la SG de los pacientes con LLC y confirmar resultados previos que sugerían un efecto nulo de estas variantes genéticas en la determinación del THPT. En el segundo estudio, que forma parte de esta tesis, se analizaron más de 55.000 SNPs relacionados con la autofagia en cuatro poblaciones independientes, incluyendo un total de 5.472 casos de LLC y 726.465 controles. Esta investigación identificó asociaciones significativas con los genes CDKN2A y BCL2, que se correlacionaron con un mayor riesgo de desarrollar LLC. La variante más significativa fue la asociada a CDKN2A (p = 1.57×10⁻12). También se validaron asociaciones previamente conocidas para los genes FAS, BCL2 y BAK1, que están implicados en la regulación de la autofagia y la apoptosis celular. A nivel molecular, los SNPs en los genes CDKN2A y FAS se correlacionaron con niveles elevados de expresión de CDKN2A y ACTA2 en sangre y linfocitos, lo que sugiere que estas variantes pueden afectar la respuesta inmune y los procesos celulares clave. No obstante, el estudio no encontró una asociación significativa entre estas variantes y el flujo de autofagia, ni con la progresión de la enfermedad o la supervivencia de los pacientes, lo que indica que estas variantes podrían ser más relevantes para la iniciación de la LLC que para su evolución posterior.