[en] Neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease (AD), and cerebrovascular disease (CVD) are the leading causes of cognitive decline (CD) and dementia. Vascular mechanisms are present in the majority of CD cases and may influence prognosis. Although current in vivo AD biomarkers allow for clinicobiological diagnosis, their availability is limited due to the need for invasive techniques or high costs. Developing accessible techniques for the biological diagnosis of AD and other neurodegenerative diseases, as well as biomarkers that characterize different pathophysiological mechanisms and provide prognostic information, is crucial for more precise and personalized medicine. Additionally, it is of great interest to evaluate the diagnostic and/or prognostic capability of new biomarkers in clinical cohorts with high heterogeneity in clinical characteristics and comorbidities, which implies better external validity. This doctoral thesis aims to investigate the role of new AD and vascular biomarkers in biological fluids in a clinical cohort with CD, evaluating their diagnostic and prognostic potential in a healthcare setting. The proposed objectives were accomplished through the creation of a clinical cohort of CD patients (BIODEGMAR cohort) and the completion of two published studies comprising the compendium of articles presented. The first study involved a head-to-head comparison of the diagnostic accuracy of nine phosphorylated tau (p-tau) blood and cerebrospinal fluid assays in patients from the BIODEGMAR cohort, using the AD biomarker profile in cerebrospinal fluid (CSF) as a reference. It was observed that all patients with an AD-indicative CSF profile had higher plasma p-tau levels, and all plasma p-tau biomarkers significantly distinguished patients with an AD CSF profile from those without. Among the assays, Janssen p-tau217, ADx p-tau181, and Lilly p-tau217 in blood showed the highest accuracy in detecting biologically defined AD. Additionally, Janssen p-tau217, ADx p-tau181, Lilly p-tau217, Lilly p-tau181, and UGot p-tau231 demonstrated performances comparable to their CSF counterparts. The second study explored the association between increased blood-brain barrier (BBB) permeability, measured by Qalb (the albumin quotient between CSF and blood), and the prognosis of CD in patients from the BIODEGMAR cohort, revealing a significant and independent association. The findings suggest a relevant role of this vascular mechanism in the progression of CD, both in the continuum of AD and other etiologies, and point to a potential therapeutic target. Moreover, it opens the door to the use of this vascular biomarker as a tool for more precise prognostic assessment of patients. Overall, the results of this thesis provide a solid foundation for improving the diagnosis and prognosis of CD through new AD biomarkers and vascular biomarkers in fluids in a healthcare setting.

[es] Las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA), así como la enfermedad cerebrovascular (ECV), son las principales causas del deterioro cognitivo (DC) y la demencia. Los mecanismos vasculares están presentes en la mayoría de los casos de DC y podrían implicar diferencias en el pronóstico. Aunque los biomarcadores de EA in vivo de uso actual permiten un diagnóstico clínico-biológico, su disponibilidad es limitada, ya sea por la necesidad de realizar técnicas invasivas o por los altos costos. Es crucial desarrollar nuevas técnicas de fácil acceso para el diagnóstico biológico de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas, así como biomarcadores que permitan una caracterización de los diferentes mecanismos fisiopatológicos y que ofrezcan información pronóstica para una medicina más precisa y personalizada. Asimismo, es de gran interés evaluar la capacidad diagnóstica y/o pronóstica de los nuevos biomarcadores en cohortes clínicas, con una elevada heterogeneidad en cuanto a características clínicas y comorbilidades, lo que implica una mayor validez externa. El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar el papel de nuevos biomarcadores de la EA y de biomarcadores vasculares en fluidos biológicos en una cohorte clínica con DC, evaluando su capacidad para aportar información diagnóstica y pronóstica respectivamente, en un contexto asistencial. Los objetivos propuestos se han llevado a cabo mediante la generación de una cohorte clínica de pacientes con DC (cohorte BIODEGMAR) y la realización de dos trabajos publicados que constituyen el compendio de artículos expuesto. En cuanto al primer trabajo, se realizó una comparación de la capacidad diagnóstica de un total de 9 ensayos de proteína tau fosforilada (p-tau) en sangre y en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes de la cohorte BIODEGMAR, mediante un diseño "head-to-head" y tomando como referencia el perfil de biomarcadores propios de EA en el LCR. Se observó que todos los pacientes con un perfil de LCR indicativo de EA tenían niveles plasmáticos más altos de p-tau en sangre y que todos los biomarcadores de p-tau en plasma discriminaban de forma significativa a los pacientes con un perfil de LCR de Alzheimer del grupo con perfil de LCR no Alzheimer. Entre los ensayos incluidos, p-tau217 de Janssen, p-tau181 de ADx y p-tau217 de Lilly en sangre mostraron la mayor capacidad de discriminación para detectar la EA definida biológicamente. Finalmente, p-tau217 de Janssen, p-tau181 de ADx, p-tau217 de Lilly, p-tau181 de Lilly y p-tau231 de la Universidad de Gotemburgo mostraron un rendimiento comparable a sus homólogos en LCR. En cuanto al segundo trabajo, se exploró la asociación entre el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (pBHE), medida con Qalb (cociente entre albúmina en LCR y suero sanguíneo), y el pronóstico del DC en pacientes de la cohorte BIODEGMAR, observándose una asociación independiente y significativa. El resultado sugiere un papel relevante de este mecanismo vascular en la evolución del síndrome de DC, tanto en el continuo de la EA como en otras etiologías, lo que a su vez señala posibles dianas terapéuticas. Además, abre la puerta al uso de este biomarcador vascular en fluidos como una herramienta para valorar el pronóstico de los pacientes de manera más precisa. En conjunto, los resultados de esta tesis proporcionan una base sólida para la mejora del diagnóstico y la predicción del pronóstico del DC mediante nuevos biomarcadores de la EA y biomarcadores vasculares en fluidos en un contexto asistencial.