[en] Hereditary neuropathy called Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A is a heritable disorder that affects the peripheral nervous system. The most frequent genetic cause of this disorder is the duplication in a sequence of 1.4 Mb, on chromosome 17, which includes the gene that codes for the protein of peripheral myelin 22 (PMP22). An excess of PMP22 protein damage the formation of myelin surrounding the axons of the peripheral system and other functions of Schwann cells. A recent study conducted in a cell culture model of rat Schwann cells, has identified an intensifying sequence called Pmp22-SE, upstream of the Pmp22 gene, characterized as a super-enhancer, because it controls approximately half of the expression of the Pmp22 gene. Studies carried out in other vertebrate organisms point towards the existence of evolutionarily conserved regulatory sequences, located upstream of the Pmp22 gene, which keep the chromatin open and affects its expression. In the present assignment a research project is proposed that would allow to know if a regulatory sequence of the human PMP22 gene, which shares some characteristics with the rat sequence Pmp22-SE, controls most of the expression levels of the human PMP22 protein. Therefore, we propose to analyze the regulatory potential of this sequence, which we have named PMP22h-SE, analyzing whether alterations in its sequence induce changes in the transcriptional and translational expression of the PMP22 gene. The characterization of this sequence and its potential regulatory capacity of the PMP22 gene would allow us to know relevant molecular details for the development of potential therapeutic molecules aimed at reducing the amount of the PMP22 protein and, therefore, to improve the CMT1A symptomatology.

[es] La neuropatía hereditaria denominada enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Tipo 1A es un trastorno heredable que afecta a al sistema nervioso periférico. La causa genética más frecuente de este trastorno es la duplicación en tándem de una secuencia de 1.4 Mb, en el cromosoma 17, la cual incluye el gen que codifica para la proteína de la mielina periférica 22 (PMP22). El exceso de proteína PMP22 perjudica la formación de la mielina que rodea los axones del sistema periférico y altera otras funciones de las células de Schwann. Un reciente estudio realizado en un modelo de cultivo celular de células de Schwann de rata, ha identificado una secuencia intensificadora denominada Pmp22-SE, aguas arriba del gen Pmp22, caracterizada como súper-intensificador, porque controla aproximadamente la mitad de la expresión del gen Pmp22. Estudios realizados en otros organismos vertebrados apuntan hacia la existencia de secuencias reguladores evolutivamente conservadas, ubicadas aguas arriba del gen Pmp22, que mantienen la cromatina abierta y que afectan directamente a su expresión. En la presente memoria se propone un proyecto de investigación que permitiría conocer si una secuencia reguladora del gen PMP22 humano, que comparte algunas características con la secuencia de rata Pmp22-SE, controla la mayor parte de los niveles de expresión de la proteína PMP22 humana. Para ello, se propone analizar la potencialidad reguladora de esta secuencia, a la que hemos denominado PMP22h-SE, analizando si alteraciones en su secuencia inducen cambios en la expresión transcripcional y traduccional del gen PMP22. La caracterización de esta secuencia y de su potencial capacidad reguladora del gen PMP22, permitiría conocer detalles moleculares relevantes para el desarrollo de potenciales moléculas terapéuticas dirigidas a reducir la cantidad de la proteína PMP22 y, por tanto, a mejorar la sintomatología de CMT1A.