[ca] Durant el desenvolupament de les malalties neurodegeneratives les neurones moren. Una de les conseqüències més comuns del desenvolupament de malalties neurodegeneratives és l'activació en la majoria d'elles del programa de mort cel·lular, conegut com apoptosi. El coneixement exhaustiu d'aquest programa apoptòtic és clau per poder abordar estratègies terapèutiques que puguin aturar l'avanç d'aquestes malalties. L'apoptosi és un procés fisiològic important durant el desenvolupament del SNC mantenint la homeòstasi cel·lular. El cerebel és una de les regions del cervell en la que aquest fenomen és especialment dramàtic. Durant el desenvolupament de les neurones granulars de cerebel (CGCs) pràcticament la meitat es perden durant el procés apoptòtic. Aquest fenomen pot mimetitzar-se in vitro, a partir d'un cultiu pur d'aquestes neurones. El cultiu primari de les CGCs és un model àmpliament utilitzat per a l'estudi de l'apoptosi, induint-la per deprivació de potassi. En aquest procés es pot produir un increment en les concentracions intracel·lulars de ceramida, implicada en aquest procés de mort. La ceramida és una molècula senyalitzadora implicada en diferents processos cel·lulars com la proliferació, senescència, diferenciació i aturada del cicle cel·lular. Durant els últims anys s'ha proposat que la ceramida podria tenir un paper més important com a regulador de la mort apoptòtica. Un dels nostres objectius va ser, mitjançant la utilització d'aquest model, caracteritzar el procés de mort apoptòtica per ceramida. Durant els últims anys s'han acumulat evidències suggerint que la exposició a estrògens disminueix el risc i retarda el principi de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer i el Parkinson, així com potencien la recuperació front a danys neurològics traumàtics com la isquèmia cerebral. Aquestes hormones poden realitzar aquestes funcions implicant diferents processos com la supervivència cel·lular, respostes regeneratives, creixement axonal, potenciació de la senyal sinàptica i neurogènesi. Els resultats de les nostres investigacions indiquen que: (1) la ceramida indueix apoptosi en CGCs activant tant la caspasa-9 com la caspasa-2; dues vies a priori paral·leles i que en aquesta mort apoptòtica, (2) la inhibició d'Akt i l'activació de les MAPK estan implicades. (3) L'estradiol (E2) no protegeix front l'apoptosi en les CGCs i l'absència d'activació d'Akt pot ser clau en aquesta falta de neuroprotecció. (4) L'absència de neuroprotecció podria deure's a que el receptor d'estrògens ER-? no interacciona amb el receptor d'IGF-I. (5) ER-? està localitzat en la membrana plasmàtica de les CGCs i media l'activació de ERK1/2 per E2. L'activació de la via clàssica de les MAPKs per E2 implica un mecanisme diferent d'acció per a E2 en el model de les CGCs. (6) L'E2 exerceix un efecte neuroprotector en les CGCs degut a les seves propietats com a molècula antioxidant. (7) L'activació de la via Src/Ras/ERK/CREB estaria relacionada amb fenòmens de plasticitat sinàptica i el manteniment de connexions entre neurones de les CGCs tot i que no seria suficient per protegir les CGCs de la mort apoptòtica. Malgrat que l'E2 no protegeix les CGCs de la mort apoptòtica, podria tenir gran rellevància el fet de conèixer com l'E2 posa en marxa mecanismes que desencadenin fenòmens de manteniment dendrític i disminució potencial de la vulnerabilitat de les neurones front a estímuls adversos, permetent poder incidir en un futur sobre models de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer o processos isquèmics, on el manteniment de les connexions dendrítiques existents i la generació de noves sinapsis, a més de mantenir la seva estructura, poden ser processos clau.

[en] Along neurodegenerative disease development, neurons die. One of the most common consequences of the development of neurodegenerative diseases is the activation, in the majority of them, of the cellular death program, known as apoptosis. The exhaustive knowledge of apoptotic programme is a key to approach new therapeutical strategies to slow down the advance of these diseases. Apoptosis is an important physiological process during development of CNS maintaining cellular homeostasis. Cerebellum is one of the cerebral regions in which this phenomenon is especially dramatic. During development of cerebellar granule neurons (CGNs) practically a half are removed during apoptotic process. This phenomenon is able to mimic in vitro from pure culture of these neurons. Primary cultures of CGNs are an extensively used model to study apoptosis, inducing it by potassium deprivation. In this process is able to produce an increase of intracellular concentrations of ceramide, implied in the process of cell death. Ceramide is a signalling molecule implied in different cellular processes like proliferation, senescence, differentiation and control of cellular cycle. During the last years authors suggest ceramide with an important role like a regulator of apoptotic death. One of our objectives was, by means of using this model; characterize apoptotic death process by ceramide. During the last years diverse accumulating evidences have suggested that estrogens exposition reduce risk and delay the onset and development of neurodegenerative diseases like Alzheimer and Parkinson, the same way as promote recovery from neurological shocks like cerebral ischemia. These hormones are able to carry out these functions implying different processes as cellular survival, regenerative responses, axonal growth, synaptic signal potentiation and neurogenesis. Results of ours investigation shows that: (1) ceramide induce apoptosis in CGNs activating as caspase-9 as caspase-2; two death pathways beforehand parallels and that in this apoptotic death, (2) inhibition of Akt and activation of MAPKs are implicated. (3) Estradiol (E2) does not protect from apoptosis in CGNs and the absence of Akt activation can be key in this absence of neuroprotection. (4) The absence of neuroprotection could be due to estrogen receptor ER-? does not interact with IGF-IR. (5) ER-? is located in plasmatic membrane of the CGNs and mediates the ERK1/2 activation by E2. Activation of classic pathway MAPKs by E2 implies a different action mechanism to E2 in CGNs model. (6) E2 exerts a neuroprotective effect in CGNs due to proprieties as an antioxidant molecule. (7) Activation of Src/Ras/ERK/CREB pathway would be related with phenomena of synaptic plasticity and the maintenance of connexions between neurons of CGNs although it would not be enough to protect CGNs of apoptotic death. In spite of E2 does not protect CGNs from apoptotic death, it could have great relevance the fact of known how E2 switch on mechanisms that triggers phenomena of dendrite maintenance and potential decrease of vulnerability of neurons in front of adverse stimuli, making possible to influence in the future on neurodegenerative disease models as Alzheimer or ischemic processes, where the maintenance of dendrite connexions existing and generating news, moreover of maintenance of structure can be key processes.