[en] Important advances in the treatment of critically ill patients over the last decade have result in an increase in the proportion of patients surviving an episode of critical illness. There is growing evidence that critical illness often results in significant long-term morbidities. Consequently, patients in Intensive Care Units (ICUs) suffer from neurocognitive impairments that may persist for years after hospital discharge. Neurocognitive impairments affect at least one third of ICU survivors in a magnitude similar to mild-moderate dementia. Consequences of these long-term neurocognitive impairments are far-reaching and adversely impact on patients' life, contributing to impaired ability to perform activities of daily living, to decreased quality. These neurocognitive impairments generate not only social and health repercussions for ICU survivors, but also economic concerns because of a great resource use after critical illness in order to compensate dependency situations. Although neurocognitive impairments are generally long-lasting and devastating for survivors, rehabilitation rarely occurs after critical illness. Among various pathophysiological mechanisms proposed to explain neurocognitive impairments in critically ill patients, cholinergic deficiency seems one of the most viable to explain the development of long-term sequelae. Central cholinergic deficiency results from altered acetylcholine release and synthesis from both numerous risk factors derived from the critical illness and the clinical management, and contributes to an exaggerated neuroinflammatory process due to a poor cholinergic control of inflammation. Recent data point to the possibility that neurocognitive dysfunction in patients surviving an episode of critical illness is due both to the consequences of a reduced cholinergic availability, as an exaggerated neuroinflammatory response. Our initial hypothesis was that therapeutic strategies aimed to modulate the cholinergic anti-inflammatory signal, through the stimulation of upper brain areas -specifically prefrontal region- involved in the neural circuit of immune response of inflammation, may have the potential of prevent and treat the short-and long-term neurocognitive dysfunction of patients surviving an episode of critical illness. This thesis describes the design and development of a novel intervention of early neurocognitive stimulation based on new technologies for patients who are critically ill (the Early Neurocognitive Rehabilitation in Intensive Care, ENRIC protocol). Secondly, a Proof of Concept was carried out in a sample of critically ill patients, aimed to assess the feasibility, safety and suitability of this new intervention. Ultimately, the effect of the early neurocognitive stimulation targeted to enhance prefrontal activation over the modulation of vagal tone was explored. The results achieved on this thesis represent the first stage in implementing such an intervention on a larger scale of a sample of critically ill patients addressed to evaluate the efficacy of neurocognitive interventions early during ICU.

[es] Los importantes avances en el tratamiento de los pacientes críticos durante la última década han supuesto un incremento significativo en los índices de supervivencia. Sin embargo, datos recientes indican que un importante número de pacientes que sobreviven a un episodio de enfermedad crítica presenta secuelas neurocognitivas que persisten durante meses y años después del ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Los déficits neurocognitivos afectan al menos un tercio de los supervivientes de enfermedades críticas en una magnitud similar a la demencia de grado leve-moderado. Las consecuencias de estos déficits a largo plazo impactan negativamente sobre la funcionalidad y calidad de vida de pacientes y familiares, contribuyen a disminuir la capacidad para la realización de actividades de la vida diaria, incrementan los costes médicos, dificultan el retorno del paciente a su vida social y laboral, y suponen un problema económico, debido a la gran cantidad de recursos que deben destinarse para compensar las situaciones de dependencia de los supervivientes. A pesar de que las consecuencias de estos déficits neurocognitivos puedan resultar devastadores para los pacientes que los sufren, la rehabilitación y posterior tratamiento raramente tiene lugar después del ingreso en la UCI. De entre todos los mecanismos fisiopatológicos propuestos para explicar el desarrollo de déficits neurocognitivos en los pacientes críticos, la deficiencia colinérgica parece jugar un rol importante. El déficit de acetilcolina central se produciría a consecuencia de una alteración en la liberación y síntesis de acetilcolina debido a una serie de factores de riesgo que confluyen en el paciente crítico -bien sea relacionados con la propia enfermedad crítica o con las pautas de manejo- y contribuiría a un pobre control colinérgico de la inflamación. Datos recientes apuntarían a la posibilidad que la disfunción neurocognitiva en los pacientes supervivientes de un episodio de enfermedad crítica resultara de las consecuencias de una reducida disponibilidad colinérgica, así como a una excesiva respuesta neuroinflamatoria. Por todo esto, nuestra hipótesis inicial planteaba la posibilidad que las estrategias terapéuticas que tengan por objetivo la modulación de la señal colinérgica anti-inflamatoria, a través de la estimulación de estructuras cerebrales superiores –específicamente regiones prefrontales- involucradas en el circuito neural de la respuesta inmune inflamatoria, puedan tener el potencial de prevenir y tratar la disfunción neurocognitiva a corto y largo plazo de los supervivientes de enfermedades críticas. Este proyecto de tesis describe el diseño y desarrollo de una innovadora intervención en estimulación neurocognitiva precoz basada en nuevas tecnologías para el pacientes crítico (el protocolo ENRIC, del inglés Early Neurocognitive Rehabilitation in Intensive Care). En segundo lugar se llevó a cabo una prueba de concepto en una muestra de pacientes críticos con el objetivo de evaluar la viabilidad, seguridad e idoneidad de esta nueva intervención. Por último, también se exploró el efecto de la estimulación neurocognitiva precoz dirigida a aumentar la activación de áreas prefrontales, sobre la modulación del tono vagal. Los resultados conseguidos en este proyecto de tesis suponen el primer paso en la implementación de intervenciones en pacientes críticos a gran escala, con el objetivo de evaluar la eficacia de las intervenciones neurocognitivas precoces durante la estancia en la UCI.