[en] Podophyllotoxin and related cyclolignans are widely used in the clinical treatment of malign neoplasms, being also good candidates for the design and synthesis of more potent, less toxic and more selective derivatives. Podophyllic aldehyde (methyl 9-deoxi-9-oxo-?- apopicropodophyllate) is a non-lactonic semisynthetic cyclolignan prepared by our group that showed a very interesting selective cytotoxic activity against colon carcinoma HT-29, becoming the ?lead compound? for the preparation of new analogues. Thus, new series of derivatives have been prepared in this Thesis work by modifications on the substituents at the C-9 and C-9? positions of the cyclolignan skeleton. Compounds presenting different combinations of aldehyde, imine or amine at C-9 and ester or amide functions at C-9? have been synthesised using different synthetic strategies, such as esterification with bromides under basic conditions, aminolisis of the lactone and reductive amination of aldehydes. In addition, and due to the fact that hybridisation is a commonly used strategy in the search of new anticancer agents, a new family of compounds has been prepared by conjugation between podophyllic aldehyde derivatives and differently substituted purines. The junction of the two molecules was done through the C-9? position of the lignans and the N-9 (N-7) position of the purines, using aliphatic or aromatic linkers. The target compounds can be obtained through two main synthetic strategies, depending if the linker was attached first to the lignan derivative or to the purine system, and two different functionalities will be also considered at the C-9 position: aldehydes and amines. All compounds prepared have been evaluated against several human tumour cell lines (A-549, MB-231 and HT-29). Most of the derivatives maintained the potency of the ?lead compound?, with GI50 values in the ?M range, and some of them are several times more potent against HT-29 and A-549 carcinoma than against MB-231 melanoma cells. Cell cycle studies and analysis of the microtubule-disrupting capacity of non-hybridated analogues have demonstrated the existence of two different mechanisms of cell death induction for compounds with closely related structures.

[es] Podofilotoxina y ciclolignanos relacionados son compuestos que se utilizan como agentes anticancerosos y como precursores para el desarrollo de nuevos f?rmacos. Uno de estos derivados es el aldeh?do podof?lico (9-desoxi-9-oxo-?-apopicropodofilato de metilo), un ciclolignano no lact?nico obtenido por nuestro grupo de investigaci?n que presenta interesantes propiedades citot?xicas selectivas frente a c?ncer de colon, lo que le ha convertido en nuestro ?cabeza de serie? para la b?squeda y preparaci?n de nuevas series de compuestos con actividad citot?xica selectiva. As?, en este trabajo de tesis doctoral se aborda la preparaci?n de nuevos derivados del aldeh?do podof?lico por modificaci?n de los grupos funcionales presentes en las posiciones C-9 y C-9?. Se han preparado compuestos que presentan distintas combinaciones de aldeh?do, imina o amina en C-9 y ?ster o amida en C-9?, utilizando como metodolog?as sint?ticas la esterificaci?n con derivados bromados en medio b?sico, la aminolisis de la lactona de podofilotoxina y diferentes reacciones de aminaci?n reductora de aldeh?dos. Adem?s, y puesto que la hibridaci?n es una estrategia muy utilizada para la obtenci?n de nuevos agentes quimioter?picos, se ha preparado una nueva familia de h?bridos de ciclolignanos derivados del aldeh?do podof?lico y purinas diferentemente funcionalizadas. Ambos fragmentos se han unido a trav?s de la posici?n C-9? del lignano, que incluye una funci?n ?ster, y del nitr?geno N-9 (N-7) de la purina, utilizando para ello espaciadores dibromados alif?ticos o arom?ticos y diferentes estrategias sint?ticas en funci?n de si el espaciador se une primero al ciclolignano o a la purina. Igual que para los compuestos anteriores, se han preparado h?bridos que presentan aldeh?do, imina o amina en C-9. Los compuestos sintetizados han sido evaluados como citot?xicos frente a diferentes l?neas celulares neopl?sicas humanas (A-549, MB-231 y HT-29), mostrando, en general, una potencia citot?xica igual o superior a la del ?cabeza de serie? y algunos una interesante selectividad frente a HT-29. Se ha evaluado, adem?s, el efecto de los an?logos no h?bridos sobre el ciclo celular y la capacidad de alteraci?n de los microt?bulos en c?lulas HT-29, demostr?ndose la existencia de dos mecanismos de acci?n diferentes para compuestos con estructuras muy similares.