[en] This Thesis describes the design, optimization and implementation of screening methodologies for the research of new solid forms or organic compounds. It is possible to be sure about the most suitable solid form of an API to be developed only when a comprehensive solid-state study has been conducted. The main objective of such a study is to understand the polymorphic landscape, the intermolecular interactions that stabilize the crystal lattice together with the methodologies to prepare the solid forms of interest. In this work, a semi-automatic work methodology for the research of new solid forms adaptable to the pharmaceutical industry needs has been developed starting from a combination between multidisciplinary knowledge in the areas of crystallography and crystal engineering. The application and qualitative validation of the methodologies has been conducted through the study of three active pharmaceutical ingredients. In this sense, 48 new crystal forms (polymorphs, solvates, salts, hybrid salt/cocrystals and cocrystals) have been discovered and 20 crystal structures have been solved. Differential scanning calorimetry, thermogravimetry, powder and single crystal X-ray diffraction, nuclear magnetic ressonance, thermomicroscopy and dynamic vapour sorption have been used to analyse and characterize the new solid forms. The high number of new solid forms discovered in this work has allowed to get a deeper insight in phenomena of great relevance in the field of pharmaceutical solid state, such as the production of new solid forms from solvates, the morphotropism, the formation of hybrid salt/cocrystals, the anion/anion intermolecular interaction and the importance of secondary products for the discovery of new solid forms.

[es] Esta tesis describe el diseño, optimización e implementación de metodologías de screening versátiles para la búsqueda de nuevas formas sólidas de compuestos orgánicos. La certeza de estar desarrollando la forma sólida de un principio activo más adecuada para ser formulada sólo se puede tener cuando se realiza un estudio completo del estado sólido del compuesto. El conocimiento sobre cuáles son las diferentes formas sólidas en las que puede existir un compuesto, de las interacciones intermoleculares que estabilizan sus redes cristalinas, así como la manera de obtenerlas y su caracterización, son los objetivos del estudio de estado sólido del mismo. En este trabajo se ha establecido una metódica de trabajo semi-automática de búsqueda de nuevas formas sólidas que es capaz de adaptarse a las demandas de la industria farmacéutica y que a su vez es modulable en el tiempo, en función del progreso del estudio. El diseño y optimización de las metodologías de screening se han desarrollado a partir de la combinación de los conocimientos multidisciplinares adquiridos de diferentes áreas como son los estudios de estado sólido, la cristalografía y la ingeniería cristalina. La aplicación y verificación cualitativa de las metodologías se ha realizado a través del estudio de tres casos prácticos con compuestos de interés farmacéutico. Se han descubierto 48 nuevas fases cristalinas: polimorfos, solvatos, sales, híbridos y cocristales de los tres principios activos estudiados y se han resuelto y analizado 20 estructuras cristalinas. Para el análisis y caracterización de los diferentes sólidos cristalinos descubiertos se han utilizado diferentes técnicas experimentales como la calorimetría diferencial de barrido, termogravimetría, espectroscopía de resonancia magnética nuclear, difracción de rayos X de polvo y de monocristal, sorción dinámica de vapor y termomicroscopía. El gran número de formas sólidas descubiertas de los tres principios activos ha permitido profundizar en el estudio de diversos fenómenos de gran relevancia dentro del campo del estado sólido farmacéutico: la generación de formas sólidas a partir de la desolvatación de solvatos que enmascaran su existencia, el morfotropismo, la formación de compuestos híbridos sal- cocristal, las interacciones intermoleculares anión-anión o la constatación de que la aparición de productos secundarios condicionan la búsqueda de nuevas formas sólidas.