[ca] La via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometedor contra el càncer per la seva capacitat per induir selectivament apoptosi extrínseca en cèl·lules canceroses. Tot i això, les teràpies basades en TRAIL en humans han mostrat limitacions, principalment a causa de la resistència inherent o adquirida de les cèl·lules tumorals. Per abordar aquest problema, els esforços actuals se centren a descobrir les vies de senyalització intracel·lular implicades en la resistència a TRAIL, per tal d'identificar estratègies que sensibilitzin les cèl·lules canceroses a la citotoxicitat induïda per TRAIL. En aquest treball, descrivim per primera vegada un nou paper de la via oncogènica MEK5-ERK5 com a regulador de la resistència de les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per lligands de DR. Conseqüentment, mostrem preliminarment que els nivells de proteïna ERK5 es correlacionen positivament amb la resistència a TRAIL en cèl·lules de càncer d'endometri. Utilitzant cultius cel·lulars 2D i 3D i anàlisis transcriptòmiques, demostrem que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteïna necessària per a l'activació completa de la caspasa-8 en resposta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanísticament, ERK5 fosforila TP53INP2 a Ser49, Ser65 i Thr74, induint la seva ubiquitinació i degradació proteasomal, la qual cosa resulta en la resistència de les cèl·lules canceroses a TRAIL. Concordantment, la inhibició o deleció genètica d'ERK5, en estabilitzar TP53INP2, sensibilitza les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per TRAIL recombinant i TRAIL/FasL expressat per cèl·lules Natural Killer. La via MEK5-ERK5 regula la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses, i els inhibidors d'ERK5 han mostrat activitat antitumoral en models preclínics de tumors sòlids. Utilitzant organoides de xenoempelts derivats de pacients amb càncer d'endometri, proposem la inhibició d'ERK5 com una estratègia eficaç per sensibilitzar les cèl·lules canceroses a les teràpies basades en TRAIL i les cèl·lules Natural Killer.

[en] The extrinsic apoptotic pathway is initiated by the binding of TRAIL, TNF[Alfa] or FasL to their cognate death receptors (DRs), leading to the intracellular assembly of the DISC complex and activation of caspase-8. Among DR ligands, TRAIL is a promising cancer therapy due to its ability to selectively trigger extrinsic apoptosis in cancer cells. However, TRAIL-based therapies in humans have shown limitations, mainly due inherent or acquired resistance of tumor cells. To address this issue, current efforts are focused on dissecting the intracellular signaling pathways involved in resistance to TRAIL, to identify strategies that sensitize cancer cells to TRAIL-induced cytotoxicity. In this work, we unveiled for the first time a new role for the oncogenic MEK5-ERK5 pathway as a critical regulator of cancer cell resistance to the apoptosis induced by DR ligands. Accordingly, we preliminary show that ERK5 protein levels positively correlate with TRAIL-resistance in endometrial cancer cells. Using 2D and 3D cell cultures and transcriptomic analyses, we show that ERK5 controls the proteostasis of TP53INP2, a protein necessary for full activation of caspase-8 activation in response to TNF[Alfa,, FasL or TRAIL. Mechanistically, ERK5 phosphorylates TP53INP2 at Ser49, Ser65 and Thr74, inducing its ubiquitylation and proteasomal degradation, which results in cancer cell resistance to TRAIL. Concordantly, ERK5 inhibition or genetic deletion, by stabilizing TP53INP2, sensitizes cancer cells to the apoptosis induced by recombinant TRAIL and TRAIL/FasL expressed by Natural Killer cells. The MEK5-ERK5 pathway regulates cancer cell proliferation and survival, and ERK5 inhibitors have shown anticancer activity in preclinical models of solid tumors. Using endometrial cancer patient-derived xenograft organoids, we propose ERK5 inhibition as an effective strategy to sensitize cancer cells to TRAIL-based therapies and Natural Killer cells.