[en] GPBP is an exportable non-conventional serine/threonine kinase that phosphorylates type IV collagen, which activity has been related with cancer progression and chemoresistance. Recently, we have proved that tumor cells secrete GPBP to the extracellular space (cGPBP) inducing a network structure in type IV collagen which allows epithelial mesenchymal transition to convert cancer cells in chemoresistant. cGPBP also has been related with immune and inflammatory pathogenesis. In this thesis we prove that cGPBP is a new effector that modifies the immune response and the microenviroment that facilitate chemoresistant tumor cells dissemination.Tumor associated macrophages (TAM) promote proliferation, invasiveness and metastasis. The production of cGPBP by tumor cells and TAM suggest that cGPBP is an effector of tumor cells and macrophages during cancer progression. In this thesis we prove that cGPBP participate in the recruitment and pro-tumor polarization of macrophages.Tumor cells and immune system induce high levels of plasmatic cGPBP during the pre-metastasic phase of the disease, so that cGPBP extravasate to the pre-metastasic niche before the arrival of disseminated cells.In accordance with this results a blocking antibody, mAb N26, and an inhibitor, T12, of cGPBP reduced tumor growth and metastasis.Results suggest that cGPBP is a new therapeutic target in cancer disease that acts in the extracellular compartment directing the tumor niche organization and the immune response that promotes metastasis.

[es] GPBP es una serina/treonina cinasa no convencional exportable descubierta en nuestro laboratorio que fosforila al colágeno IV y cuya actividad ha sido relacionada por otros con la progresión del cáncer y la quimiorresistencia. Recientemente nuestro grupo de investigación ha puesto en evidencia que las células tumorales secretan GPBP al espacio extracelular (cGPBP) induciendo al colágeno IV a adoptar una estructura en red que facilita la transición epitelio-mesénquima que convierte a las células cancerosas en quimiorresistentes. cGPBP también ha sido relacionada por nosotros y otros con la patogénesis autoinmune e inflamatoria, respectivamente. Ahora en esta tesis demostraremos que cGPBP es un nuevo efector de la célula tumoral quimiorresistente que pervierte la respuesta inmune y adecua el microambiente para la diseminación tumoral. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) promueven la proliferación, invasión y metástasis. La producción de cGPBP por parte de células tumorales y macrófagos TAM sugiere que cGPBP es un efector de las células tumorales y de los macrófagos en el establecimiento del diálogo perverso que subyace en la progresión del cáncer. En esta tesis ponemos de manifiesto que cGPBP participa activamente en el reclutamiento y la polarización pro-tumoral de los macrófagos. Las células tumorales y el sistema inmune inducen un aumento de cGPBP en plasma durante la etapa pre-metastásica de la enfermedad, de forma que cGPBP extravasa al nicho pre-metastásico antes de la llegada de las células diseminadas. De acuerdo con estos hallazgos un anticuerpo bloqueante mAb N26 y un inhibidor T12 de cGPBP inhiben el crecimiento tumoral y las metástasis. Los resultados consolidan a cGPBP como una nueva diana terapéutica en cáncer que actúa en el compartimento extracelular orquestando la organización del nicho tumoral y la respuesta inmune que promueven la formación de metástasis.