[en] Chronic spontaneous urticaria (CSU) is an inflammatory skin condition characterized by the appearance of itchy wheals and/or angioedema for longer than six weeks. CSU may cause a significant impact in the quality of life of the patients. Itching can become intense and interfere with daily activities, causing sleep disturbances and leading to irritability, anxiety and depression. Angioedema can change the physical appearance of the patients when it affects the lips or the eyelids. On the other hand, the non-predictable behaviour and evolution of the disease produces uncertainty and distress. CSU is a heterogeneous disease with variable clinical intensity, duration and response to treatment. Patients may have recurrent episodes of CSU along their lifetime or just a single episode with varying number of lesions. Some patients show a fast response to licensed doses of H1-antihistamines, with a resolution of the disease in a few months, whereas others may present a refractory disease resistant to multiple treatments that may persist for many years. Despite this variability, the different clinical phenotypic profiles of chronic urticaria have not been precisely defined. Additionally, there is a significant lack of understanding of the pathogenic and molecular mechanisms involved in this variable clinical evolution and therapeutic response. The objective of the present research project is to identify the different possible clinical phenotypes of the disease and to elucidate the genetic expression profiles present in patients with chronic urticaria. The first study focuses on the analysis of the genetic signature of patients with severe CSU refractory to antihistamine treatment. Lesional skin exhibited a significant overexpression of multiple genes related to different biological functions, such as epidermal differentiation, inflammation, intracellular signal function, transcriptional factors cell cycle differentiation or coagulation. Overexpression of multiple genes related to epidermal homeostasis and dermal repair was also detected in clinically not involved skin. A differential genetic expression throughout the process of wheal development was detected. The second study attempts to identify prognostic factors in patients with CSU that can predict the evolution of the disease and response to standard treatments. Factors associated with a worse prognosis of CSU included: (1) multiple episodes of CSU, (2) late-onset CSU, (3) CSU with a concomitant chronic inducible urticaria (CIndU) and (4) functional serum autoreactivity. After 5 years of evolution, patients with CSU+CIndU required more frequently therapy and higher doses of 2nd generation H1-antihistamines. Baseline CSU activity (UAS7) was the only factor found to be predictive for refractoriness to H1-antihistamines treatment. We have been able to identify 5 different chronic urticaria phenotypes including: (1) isolated CSU, (2) CSU with concomitant CIndU, (3) recurrent CSU, (4) late-onset CSU and (5) CSU with presence of serum autoreactivity.

[es] La urticaria crónica espontánea (UCE) es una enfermedad inflamatoria cutánea que se caracteriza por la aparición de habones pruriginosos y/o angioedema sin causa aparente durante 6 semanas o más. El picor puede llegar a ser intenso, interferir en las actividades diarias y dar lugar a un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes que la padecen. El angioedema, por su parte, puede llegar a cambiar el aspecto físico del enfermo cuando afecta a los labios o a los párpados. Además, el patrón de aparición espontánea y el hecho de que el paciente no pueda detectar una causa o motivo por el que está sufriendo estos signos y síntomas producen incertidumbre y angustia. La UCE es una enfermedad heterogénea con diferentes grados de intensidad clínica, duración y respuesta al tratamiento. Los pacientes pueden presentar tanto brotes recurrentes de lesiones a lo largo de toda la vida, como un único episodio de UCE con un número de lesiones y una sintomatología pruriginosa muy variables. Asimismo, algunos pacientes responden de forma rápida y completa a dosis estándar de antihistamínicos y el proceso suele resolverse en pocos meses, mientras que otros presentan una enfermedad refractaria a múltiples tratamientos y que puede persistir durante muchos años. A pesar de esta gran variabilidad observada en la práctica clínica diaria, no se han definido de forma precisa los diferentes perfiles fenotípicos de la urticaria crónica y existe un importante desconocimiento de los mecanismos patogénicos y moleculares implicados en esta gran variabilidad clínica, evolutiva y de respuesta terapéutica. El objetivo de este trabajo de tesis es caracterizar la urticaria crónica desde el punto de vista fenotípico y de genotipo. En el primer artículo hemos estudiado la genética de los pacientes con urticaria crónica espontánea grave refractarios al tratamiento con antihistamínicos. Hemos podido observar cómo la piel de pacientes con UCE sin lesiones urticariformes clínicamente visibles expresa genes relacionados con la homeostasis epidérmica y la reparación dérmica. En el mismo sentido, la piel lesional muestra una sobreexpresión muy importante de múltiples genes relacionados con diversas funciones biológicas como la diferenciación epidérmica, la inflamación, la señalización intracelular y la coagulación. Observamos un gradiente uniforme en cuanto a la sobreexpresión o expresión disminuida de genes desde la piel de controles sanos hasta el habón, pasando por la piel no lesional de los pacientes con urticaria crónica. El objetivo de la segunda parte de este trabajo de tesis ha sido identificar factores pronósticos respecto al curso de la enfermedad y la respuesta a los distintos tratamientos. Hemos observado que los factores de mal pronóstico, en cuanto a duración o actividad de la enfermedad son: (1) la presencia de múltiples episodios de urticaria crónica, (2) el debut tardío, (3) la presencia de una urticaria crónica inducible (UCInd) asociada y (4) la presencia de autoreactivitat sérica. Por otra parte, los pacientes con una UCInd asociada, necesitan tratamiento antihistamínico durante más tiempo y en dosis más altas que aquellos que presentan una urticaria crónica espontánea pura. En relación con la respuesta al tratamiento, el único factor capaz de predecir la refractariedad a antihistamínicos es el valor de la escala de actividad Urticaria Activity Score de los 7 días previos (UAS7) realizada en el momento del diagnóstico de la enfermedad. A raíz de estas observaciones iniciales hemos podido definir 5 fenotipos diferentes: (1) urticaria crónica espontánea pura, (2) urticaria crónica espontánea con urticaria crónica inducible asociada, (3) urticaria crónica espontánea recurrente, (4) urticaria crónica espontánea de debut tardío y (5) urticaria crónica espontánea con presencia de autoreactivitat sérica.