[en] Implementation of screening/prevention programs and novel treatment strategies is decreasing breast cancer mortality. However, more than 120,000 estimated deaths due to breast cancer are expected annually in the US and Europe combined. A plausible explanation for this scenario is, in part, that we still lack a complete enough picture of the biologic heterogeneity of breast cancers with respect to molecular alterations, treatment sensitivity, and cellular composition. Importantly, this complexity is not entirely reflected by the main clinical parameters (age, node status, tumor size, histological grade) and pathological markers (estrogen receptor [ER], progesterone receptor [PR] and human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]), all of which are routinely used in the clinic to stratify patients for prognostic predictions and to select treatments. Studies based on global gene expression analyses have provided additional insights into this complex scenario. During the last 10 years, four molecular 'intrinsic' subtypes of breast cancer (Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, and Basal-like) and a Normal Breast-like group have been identified and intensively studied. Known as the 'intrinsic subtypes of breast cancer', these groups of tumors have revealed critical differences in incidence, survival, and response to treatment. Importantly, the information provided by the intrinsic subtypes complements and expands the information provided by classical clinical-pathological markers. In this doctoral thesis, I am presenting the results of three independent projects regarding the molecular characterization of the intrinsic subtypes of breast cancer and the implementation of gene expression-based tests in the clinical setting. Overall, the results suggest that the information provided by the intrinsic subtypes, when combined with the current clinical-pathological markers, helps to further explain the biological complexity of breast cancer, increases the efficacy of current and novel therapies, and ultimately improves outcomes for breast cancer patients.

[es] La implementación de programas de cribaje y/o de prevención junto a terapias innovadoras está disminuyendo la mortalidad por cáncer de mama. Ahora bien, más de 120.000 muertes anuales ocurren en Estados Unidos y en Europa por esta causa. Una explicación de este hecho es que aún nos falta obtener una fotografía completa de la heterogeneidad biológica del cáncer de mama con respeto a sus alteraciones moleculares, sensibilidad al tratamiento, y composición celular. De hecho, esta complejidad no se halla reflejada por los principales parámetros clínicos (edad, afectación ganglionar, tamaño tumoral, grado histológico) o los marcadores patológicos (receptor de estrógeno [ER], progesterona [PR] y el receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 [HER2]), los cuales están siendo utilizados hoy en día en la clínica para estratificar las pacientes en grupos pronósticos y/o terapéuticos. Los estudios basados en expresión global de genes han proporcionado una mayor comprensión de este escenario tan complejo. Durante los últimos 10 años, seis subtipos moleculares de cáncer de mama (Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, Claudin-low, Normal Breast-like and Basal-like) han sido identificados y estudiados extensamente. Conocidos como los subtipos intrínsecos, este grupo de tumores ha revelado diferencias críticas en incidencia, supervivencia y respuesta a los tratamientos. De forma muy importante, la información proporcionada por los subtipos intrínsecos complementa y expande la información proporcionada por las variables clínico-patológicas clásicas. En esta tesis doctoral, presento los resultados de tres proyectos independientes sobre la caracterización molecular de los subtipos intrínsecos de cancer de mama y la implementación clínica de test basados en expresión génica. En global, los resultados sugieren que la información que proporciona los subtipos intrínsecos, combinados con los datos clínico-patológicos, nos ayuda a entender mejor la complejidad biológica del cáncer de mama, mejora la eficacia de los tratamientos actuales y los tratamientos novedosos, y finalmente mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama.