[en] Cognitive impairments in Huntington's disease have historically been considered typical of a subcortical dementia secondary to the pathological processes that lead to the marked atrophy of the basal ganglia in the brain, which characterizes this disease. Huntington's disease is characterized by a neuropsychological profile characterized by a slowing in processing speed, deficits in attentional control and maintenance, and deficits in executive functions. Currently, we know that cognitive impairments in this disease are highly heterogeneous among patients and are accompanied by signs of impairment in linguistic, visuoperceptual, spatial, and mnemonic processes that can hardly be explained exclusively as a result of a fronto-subcortical syndrome. Despite being a disease where cognitive decline is a fundamental part of the characteristic triad of the disease - chorea, psychiatric disturbances, dementia - that eventually affects all patients, there is a clear limitation in terms of a uniform definition of diagnostic criteria for the various neuropsychological syndromes associated with the disease (mild cognitive impairment, dementia), as well as a scarcity of neuropsychological instruments specifically designed for the assessment of Huntington's disease. Due to its genetic nature and the possibility of predictive testing in the absence of clinical manifestations, Huntington's disease allows the study of both neuroradiological changes and signs that precede the motor onset of the disease, which conventionally marks the onset of clinically manifest disease. In this way, the study of asymptomatic carriers has identified a set of changes that precede the onset of the disease both in terms of neuroimaging and cognitive functioning. This has also revealed, in addition to the characteristic atrophy of fronto-subcortical regions, the presence of progressive structural changes in extensive posterior cortical territories. Furthermore, by using neuropsychological measures generally not employed in routine assessments, and therefore measures beyond those related to processing speed, attention, or executive function, lower performance has been found in cognitive domains typically associated with posterior cortical alterations. However, the increase in scientific knowledge about cognitive heterogeneity has not been accompanied by the development of new instruments capable of detecting early cognitive impairments. Likewise, the absence of specific criteria for the classification or diagnosis of neuropsychological syndromes specific to Huntington's disease complicates the monitoring and grouping of patients according to their cognitive status, with consequent limitations for both clinical practice and clinical trial design. Moreover, there are still significant limitations in characterizing the functional changes resulting from cognitive impairment. Given these limitations in the current state of knowledge about Huntington's disease, the studies that make up this thesis were designed with the following main objectives: 1) Study and compare the discriminative properties of different cognitive screening instruments used in Huntington's disease, as well as determine their sensitivity to change. 2) Develop and validate a new scale, the Huntington's Disease-Cognitive Functional Rating Scale (HD-CFRS), for assessing the impact of cognitive impairments on functionality. 3) Explore the psychometric properties of different cognitive assessment instruments and identify those that provide the most information about the cognitive profile of individuals with Huntington's disease, even in presymptomatic stages. 4) Design and explore the sensitivity of a task aimed at evaluating arithmetic processes and their neural correlates in symptomatic and presymptomatic populations.

[es] Las alteraciones cognitivas en la enfermedad de Huntington se han considerado históricamente típicas de una demencia subcortical secundaria a los procesos patológicos que producen la marcada atrofia de los ganglios de la base del cerebro que caracteriza a esta enfermedad. En la enfermedad de Huntington predomina un perfil neuropsicológico caracterizado por un enlentecimiento en la velocidad de procesamiento, déficits en el control y mantenimiento atencional y en las funciones ejecutivas. Actualmente sabemos que las alteraciones cognitivas en esta enfermedad son muy heterogéneas entre pacientes y se acompañan de signos de compromiso en procesos lingüísticos, visuoperceptivos y espaciales y mnésicos que difícilmente pueden explicarse de forma exclusiva como consecuencia de un síndrome fronto-subcortical. A pesar de ser una enfermedad donde el deterioro cognitivo es parte fundamental de la triada característica de la enfermedad -corea, alteraciones psiquiátricas, demencia- y que, más tarde o más temprano afecta a todos los pacientes, existe una evidente limitación en cuanto a una definición uniforme de los criterios diagnósticos para los diversos síndromes neuropsicológicos asociados con la enfermedad (deterioro cognitivo leve, demencia), así como una escasez de instrumentos neuropsicológicos diseñados específicamente para la evaluación neuropsicológica en la enfermedad de Huntington. Debido a su naturaleza genética y a la posibilidad de realizar un test predictivo en ausencia de manifestaciones clínicas, la enfermedad de Huntington permite estudiar tanto los cambios neuroradiológicos como los signos que preceden el debut motor de la enfermedad, el cual, por convención señala el inicio de la enfermedad clínicamente manifiesta. De este modo, el estudio de portadores asintomáticos ha permitido identificar el conjunto de cambios que, a nivel neuroradiológico, pero también de funcionamiento cognitivo, preceden al inicio de la enfermedad. Ello ha puesto de manifiesto además de la característica atrofia de regiones fronto-subcorticales, la presencia de cambios estructurales progresivos en extensos territorios corticales posteriores. Asimismo, utilizando medidas neuropsicológicas generalmente no empleadas en las exploraciones de rutina, y por tanto, medidas más allá de las relativas a la velocidad de procesamiento, atención o función ejecutiva, se ha encontrado un menor rendimiento en dominios cognitivos, típicamente relacionados con alteraciones corticales-posteriores. Sin embargo, el aumento del conocimiento científico sobre la heterogeneidad cognitiva no se ha acompañado del desarrollo de nuevos instrumentos capaces de detectar de manera temprana alteraciones cognitivas. Igualmente, la ausencia de criterios específicos para la clasificación o diagnóstico de los síndromes neuropsicológicos propios de la enfermedad de Huntington, dificulta el seguimiento y agrupación de los pacientes acorde a su estado cognitivo con las consecuentes limitaciones tanto para la práctica clínica como para el diseño de ensayos clínicos. Además, siguen existiendo también profundas limitaciones en cuanto a la posibilidad de caracterizar los cambios funcionales derivados del deterioro cognitivo. Atendiendo a estas limitaciones en el estado actual del conocimiento de la enfermedad de Huntington, se diseñaron los trabajos que configuran la presente tesis, que tiene por objetivos principales: 1) Estudiar y comparar las propiedades discriminativas de diferentes instrumentos de cribado cognitivo que se emplean en la enfermedad de Huntington, así como, determinar su sensibilidad al cambio. 2) Desarrollar y validar una nueva escala, la Huntington's Disease-Cognitive Functional Rating Scale (HD-CFRS), para la evaluación del impacto de las alteraciones cognitivas sobre la funcionalidad 3) Explorar las propiedades psicométricas de diferentes instrumentos de evaluación cognitiva y detectar aquellos que nos ofrezcan una mayor información sobre el perfil cognitivo de los portadores con EH, incluso en estadios presintomáticos. 4) Diseñar y explorar la sensibilidad de una tarea dirigida a la evaluación de los procesos aritméticos, así como sus correlatos neuronales en población sintomática y presintomática.