[ca] La Diabetis tipus 2 (DT2) i l'obesitat són dues patologies que estan estretament relacionades i que actualment presenten una gran prevalença a nivell mundial. Els pacients amb DT2 i obesitat presenten un risc més elevat de patir demència i pèrdues en la capacitat cognitiva. Actualment, no existeix cap tractament eficaç pels problemes metabòlics de la diabetis i la obesitat i els dèficits cognitius associats a aquestes patologies no es poden ni prevenir ni curar. Per tant, és necessari desenvolupar noves aproximacions terapèutiques per contrarestar no només els problemes metabòlics sinó també els problemes neurològics. El factor de creixement de fibroblasts 21 (FGF21) ha esdevingut un prometedor agent terapèutic per la DT2 i l'obesitat. Aquesta hormona actua sobre diferents teixits perifèrics i centrals. Específicament, l'acció del FGF21 en diferents zones de l'encèfal permet regular l'homeòstasi energètica i també permet reduir els dèficits cognitius associats a diferents patologies. No obstant, les propietats farmacocinètiques de la proteïna nativa FGF21 fan que aquesta no sigui adequada per ser utilitzada com a fàrmac ja que s'agrega amb facilitat i té una vida mitja molt curta en circulació. Tot i que s'han desenvolupat anàlegs o mimètics, aquestes molècules segueixen necessitant la seva administració periòdica i al ser proteïnes diferents a la nativa poden generar problemes d'immunogenicitat i no desenvolupen una resposta cel·lular totalment igual a la proteïna original. Per aquest motiu són necessàries noves estratègies terapèutiques. La teràpia gènica permet la sobreexpressió de la proteïna nativa a llarg termini després d'una sola administració de vector terapèutic i en particular, els vectors virals adenoassociats (AAV) permeten l'expressió sostinguda del transgen al mateix temps que presenten un bon perfil de seguretat i molt baixa immunogenicitat. Els resultats presentats en aquest estudi han demostrat que el vector adenoassociat de serotip 1 (AAV1) administrat intra-CSF (intra-cerebrospinal fluid), a través de la cisterna magna, és capaç de transduir àmpliament el SNC. D'aquesta manera, la teràpia basada en l'administració intra-CSF del vector AAV1-FGF21 va permetre l'increment específic del contingut del FGF21 en el SNC, sense provocar un augment d'aquesta hormona en circulació. En ratolins obesos alimentats amb una dieta alta en lípids, aquesta teràpia va produir una reducció del pes corporal. El tractament amb AAV1-FGF21 també va provocar una reducció en l'adipositat i la inflamació del teixit adipós i una reducció de l'acumulació ectòpica de greix en el fetge que va permetre revertir la inflamació, la fibrosi i els hepatocarcinomes associats. A més, els animals tractats tenien el metabolisme de la glucosa millorat, ja que la insulinèmia en dejú estava normalitzada i presentaven una major sensibilitat a la insulina i una major tolerància a la glucosa. Totes aquestes millores estaven relacionades amb un augment de la despesa energètica produït com a conseqüència directa de la senyalització del FGF21 al SNC. En concret, l'acció del FGF21 en l'hipotàlem induïa un augment de la termogènesi en el teixit adipós marró i del browning en el teixit adipós blanc, possiblement a través de l'activació del sistema nerviós simpàtic.. A part, el tractament amb AAV1-FGF21 en el SNC també va prevenir els dèficits cognitius associats al consum d'una dieta alta en lípids normalitzant els paràmetres de memòria i d'aprenentatge. Així, la teràpia gènica amb AAV1-FGF21 al SNC va permetre revertir l'obesitat, la resistència a la insulina i els dèficits cognitius associats en ratolins alimentats amb dieta alta i per tant, podria ser una bona teràpia pel tractament d'aquetes malalties.

[en] Type 2 Diabetes (TD2) and obesity are closely related pathologies with an increasing worldwide prevalence. TD2 and obese patients have a higher risk of dementia and loss of cognitive ability. There is currently no effective treatment for the metabolic impairments of these pathologies and the related cognitive deficits can neither be cured nor prevented. Therefore, it is necessary to develop new therapeutic approaches to counteract not only the metabolic but also the neurological problems associated with T2D and obesity. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) has become a promising therapeutic agent for the treatment of obesity and TD2. This hormone acts on different peripheral and central tissues. Specifically, the action of FGF21 in different brain regions helps to regulate energy homeostasis and is also able to reduce the cognitive deficits associated with different pathologies. However, the pharmacokinetic properties of the native protein FGF21 make it unsuitable for the use as a drug therapy due to its susceptibility to self-aggregate and its very short half-life in circulation. Although FGF21 analogues and mimetics have been developed, these molecules continue to need periodic administration and, being proteins other than the native one, they can cause immunogenicity problems and do not develop a cellular response exactly like the native form. In consequence, new therapeutic strategies need to be develped. Gene therapy allows the long-term overexpression of the native protein after a single administration of the therapeutic vector, and in particular, the adenoassociated viral vectors (AAV) allow a sustained expression of the transgene while presenting a good safety profile and a very low immunogeneicity. The results presented in this study have demonstrated that the adenoassociated vector of serotype 1 (AAV1) administered intra-CSF (intra-cerebrospinal fluid), through the cisterna magna, is able to widely transduce all the CNS Thus, the therapy based on intra-CSF administration of the vector AAV1-FGF21 allowed an specific increase in CNS FGF21 content, without an increase in the circulating levels of this hormone. In obese high fad died fed mice a high fat diet,this therapy resulted in a reduction in body weight. The treatment with AAV1-FGF21 also reduced the adiposity, the inflammation of the adipose tissue and the ectopic accumulation of fat in the liver that reversed inflammation, fibrosis and the associated hepatocarcinomas. Furthermore, the treated animals had and improved glucose metabolism, with normalized fasted insulin levels and increased insulin sensitivity and glucose tolerance. All these metabolic improvements were related to an increase in energy expenditure produced as a direct consequence of FGF21 signaling in the CNS. Spceifically, the action of FGF21 in the hypothalamus could induce a greater sympathetic outflow and induce the thermogenesis of the brown adipose tissue and the browning of inguinal white adipose tissue. In addition, the treatment with AAV1-FGF21 in the CNS also prevented the cognitive deficits associated with the consumption of the HFD by normalizing memory and learning parameters. Thus, the AAV1-FGF21 gene therapy in the CNS reversed obesity, insulin resistance and the cognitive deficits in HFD-fed mice, and could therefore become a new therapy for the treatment of obesity and T2D.