[en] An increase amount of –omics data are being generated and single –omics analysis have been performed to analyze them in the last decades. They have revealed significant findings to better understand the biology of complex disease, such as cancer, but combining more than two – omics data may reveal important biological insights that are not found otherwise. For this reason, in the last five years the idea of integrating data has appeared on the context of system biology. However, the integration of –omics data requires of appropriate statistical techniques to address the main challenges that high-throughput data impose. In this thesis, we propose different statistical approaches to integrate –omics data (genomics, epigenomics and transcriptomics from tumor tissue and genomics from blood samples) in individuals with bladder cancer. In the first approach, a framework based on a multi-staged strategy is proposed. Pairwise combinations using the three –omics measured in tumor were analyzed (transcriptomicsepigenomics, eQTL and methQTL) to end with the combination of all of them in triples relationships. They showed a whole spectrum of the associations between them and sound biological trans associations identifying new possible molecular targets. In the second approach, a multi-dimensional analysis is applied where the three –omics are considered together in the same model. Penalized regression methods (LASSO and ENET) were applied since they can combine the data in a large input matrix dealing with many of the –omics integrative challenges. Besides, a permutation–based MaxT method was proposed to assess goodness of fit while correcting by multiple testing which are the main drawbacks of the penalized regression methods. We obtained and externally validated in an independent data set a list of genes associated with genotypes and DNA methylation in cis relationship. Finally, this approach is applied to integrate the three –omics in tumor with the genomics in blood samples in an integrative eQTL analysis. This approach was compared with the 2 stage regression (2SR) approach previously used for eQTL integrative analysis. Our approach highlighted relevant eQTLs including also the ones found by the 2SR approach generating a list of genes and eQTLs that may be considered in future analysis. Overall, we have shown that –omics integrative analysis are needed to find missing, hidden or unreliable information and the application of the appropriate statistical approaches help in the integration of all the information available showing interesting biological relationships

[fr] Ces dernières décennies, la quantité de données -omiques générées a considérablement augmenté résultant en de multiples analyses des données de -omiques considérés séparément. Ce type d'analyse a permis des avancées significatives dans la comprehension des maladies complexes comme le cancer, et la combinaison de plusieurs ensembles de données –omiques entre elles pourrait permettre d'approfondir encore les connaissances biologiques. Ainsi, ces cinq dernières années, est apparu le concept d'intégration des données dans le contexte de la biologie des systèmes. Cependant, l'intégration des données -omiques exige l'application de méthodes statistiques appropriées pour relever les défis majeurs imposés par les données de haute performance (-omiques). Dans cette thèse, nous proposons différentes approches statistiques pour intégrer données -omiques (génomique, transcriptomique et epigenomique au sein de tissu tumoral et génomique des échantillons de sang) chez des personnes atteintes d'un cancer de la vessie. Une première approche est fondée sur une stratégie en plusieurs étapes. Toutes les combinaisons possibles de paires sont analysées en utilisant les trois données -omiques mesurées dans le tissu tumoral (transcriptomique-épigénomique, eQTL et methQTL) pour terminer avec la combinaison de chacun d'eux dans les triples relations. Nous avons montré un large spectre d'associations entre elles et les associations trans biologiques sonores qui ont permis d'identifier de nouvelles cibles moléculaires potentielles. Une deuxième approche consiste en une analyse multi-dimensionnelle, où les trois données -omiques sont considérées ensemble dans le même modèle. À cette fin, des méthodes de régressions pénalisées ont été appliquées (LASSO et ENET), permettant de relever les defis de l'integration de données - omiques en les entrant dans de larges matrices. Les permutations MaxT ont permis d'évaluer la qualité de l'ajustement tout en corrigeant pour les tests multiples qui sont les principaux inconvénients des méthodes de régressions pénalisées. Nous avons identifié et validé dans une base de données externe une liste de gènes associés aux génotypes et à la méthylation de l'ADN dans les relations cis. Enfin, cette même approche a été appliquée pour intégrer les trois - omiques tumorales et les données génomiques des échantillons de sang en une analyse d'intégration des eQTL. Cette méthode a été comparée avec la régression en 2 étapes déjà utilisée pour l'intégration des eQTLs. Notre approche a mis en lumière des eQTLs d'intérêt comprenant ceux déjà proposés par la régression en 2 étapes et permettant de générer une liste de gènes et d'eQTLs qui pourront être pris en compte dans les analyses futures. Au total, cette thèse a montré que l'intégration des données -omiques est nécessaire pour l'identification d'informations manquantes, cachées ou fausses. L'application de méthodes statistiques appropriées permet l'intégration des informations disponibles pointant des relations biologiques intéressantes