[en] Background: Mammographic screening has been shown to reduce mortality from breast cancer. Following the recommendations of the European Council, European countries have started population-based screening programs that offer biennial mammograms to women aged between 50 and 69 years. The results of the effectiveness of population-based screening are controversial in terms of the balance between mortality reduction and adverse effects. To improve this balance, current evidence supports personalized screening. Modeling studies have shown that modifying the screening interval, screening modality, or age range of the target population based on women's individual risk yields a greater benefit than conventional standard strategies. Several risk models have been designed to estimate women's individual breast cancer risk based on their personal characteristics. However, most of these models have not been specifically developed to estimate the risk of women targeted for breast cancer screening. There is therefore a need to broaden current information on risk factors for breast cancer and the estimation of individual risk prediction models through the analysis of large population-based databases. Aims: The general objective of the thesis is to deepen the analysis of population-based breast cancer screening. Specifically, the aim of this thesis is to assess different breast cancer risk factors in order to develop and validate an individualized breast cancer risk prediction model. We evaluated how breast density affects screening performance indicators in a digital mammography context. Then, we assessed differences in breast cancer risk across benign breast disease diagnosed at prevalent or incident screens. To our knowledge, this is the first time that such an approach has been used. We also evaluated the interaction between breast density and benign breast disease. Subsequently, we performed a systematic review to update the existing evidence, conduct a critical appraisal and risk of bias assessment and summarize the results of the individualized risk models that are used to estimate the risk of breast cancer in women in the general population. Finally, a breast cancer risk prediction model was designed and internally validated, based on information easily accessible at screening. Conclusions: i) Performance screening measures are negatively affected by breast density, with sensitivity and positive predictive value decreasing as breast density increases. ii) The risk of breast cancer conferred by benign breast disease differed according to type of screen (prevalent or incident). To our knowledge, this is the first study to analyze the impact of screening type on the prognosis of benign breast disease. iii) The risk of breast cancer independently increased with the presence of benign breast disease and with greater breast density and remained elevated for over 15 years. iv) Individualized risk prediction models are promising tools for implementing risk-based screening policies. However, it is a challenge to recommend any of them since they need further improvement in their quality and discriminatory capacity. v) We designed and internally validated a risk prediction model able to estimate short- and long-term breast cancer risk using information routinely reported at screening participation. The model included age, family history of breast cancer, benign breast disease and previous mammographic findings, which were found to be related to an increase in breast cancer risk. The model should be externally validated and updated with new variables.

[es] Introducción: Se ha demostrado que el cribado mamográfico reduce la mortalidad por cáncer de mama. Siguiendo las recomendaciones de la Comisión Europea, los países europeos han establecido programas poblacionales de cribado que ofrecen mamografías bienales a mujeres de entre 50 y 69 años de edad. Sin embargo, el cribado de cáncer de mama no está libre de controversia ya que existe un debate en cuanto al equilibrio entre la reducción de la mortalidad y los efectos adversos. Para mejorar este equilibrio, la evidencia científica actual apoya el cribado personalizado. Los estudios de modelización han demostrado que modificar el intervalo de cribado, la prueba de cribado o el rango de edad de la población objetivo en función del riesgo individual de las mujeres produce un mayor beneficio que las estrategias convencionales. Por lo tanto, es necesario ampliar la información actual sobre los factores de riesgo de esta enfermedad y crear modelos de predicción del riesgo individual mediante el análisis de grandes bases de datos poblacionales. Objetivo: El objetivo general de esta tesis es profundizar en el análisis del cribado poblacional del cáncer de mama. En concreto, esta tesis pretende evaluar diferentes factores de riesgo de cáncer de mama para desarrollar y validar un modelo de predicción de riesgo individual de esta enfermedad. Se analizó cómo la densidad mamaria afecta a los distintos indicadores de cribado en el contexto de la mamografía digital. A continuación, se evaluaron las diferencias en el riesgo de cáncer de mama en función de si una lesión benigna de mama se diagnosticó en un cribado prevalente o un cribado incidente. También se analizó la interacción entre la densidad mamaria y las lesiones benignas en el riesgo de cáncer de mama. Posteriormente, se realizó una revisión sistemática para actualizar la evidencia existente, llevar a cabo una valoración crítica y una evaluación del riesgo de sesgo y resumir los resultados de los modelos de riesgo individualizados que se utilizan para estimar el riesgo de cáncer de mama en las mujeres de la población general. Por último, se diseñó un modelo de predicción individual del riesgo de cáncer de mama y se validó internamente, basado en información fácilmente accesible en un episodio de cribado. Conclusiones: i) Los distintos indicadores de cribado se ven afectados negativamente por la densidad mamaria, disminuyendo la sensibilidad y el valor predictivo positivo de la prueba a medida que aumenta la densidad mamaria. ii) El riesgo de cáncer de mama conferido por una lesión benigna difiere según el tipo de cribado (prevalente o incidente). Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que analiza el impacto del tipo de cribado en el pronóstico de la lesión benigna. iii) El riesgo de cáncer de mama aumenta de forma independiente con la presencia de una lesión benigna y con una mayor densidad mamaria y se mantiene elevado durante más de 15 años. iv) Los modelos de predicción son herramientas prometedoras para implementar políticas de cribado basadas en el riesgo individualizado. Sin embargo, es un reto recomendar cualquiera de ellos para la personalización del cribado ya que necesitan mejorar su calidad y capacidad discriminatoria. v) Diseñamos y validamos internamente un modelo de predicción de riesgo capaz de estimar el riesgo de cáncer de mama a corto y largo plazo utilizando la información recogida de forma rutinaria en el cribado mamográfico. El modelo incluye edad, antecedentes familiares de cáncer de mama, antecedentes de lesión benigna y patrones mamográficos previos, que resultaron estar relacionados con un aumento del riesgo de cáncer de mama. El modelo debe ser validado externamente y actualizado con nuevas variables.