[ca] Les malalties inflamatòries intestinals (MII) són patologies caracteritzades per una inflamació crònica del tracte gastrointestinal que indueix dany a l'epiteli intestinal incrementant la morbiditat del pacient i el risc de desenvolupar càncer. La patogènesis de les MII és multifactorial, i inclou susceptibilitat genètica, defectes en la barrera epitelial, una resposta immunitària descontrolada i factors ambientals. El tractament estàndard per les MII és el bloqueig del TNF, una citocina pro- inflamatòria. El TNF activa la via de senyalització del NF-κB induint una resposta anti-apoptòtica, al mateix temps que té una funció important en la regulació de l'homeòstasi intestinal. No obstant, en certs casos, el TNF es capaç d'induir mort cel·lular, una característica típica de les MII, a través de diferents vies de senyalització. Aquesta tesis mostra com les àrees apoptòtiques en l'epiteli de les MII correlacionen amb una activació de la via del NF-κB i un increment de A20. Usant models animals i experiments in vitro, demostrem com l'activació de NF-κB així com l'augment de A20 en les cèl·lules del epiteli intestinal, són events necessaris per induir la mort cel·lular depenent de TNF. També demostrem com altres citocines, que generalment estan augmentades en les MII, afavoreixen l'apoptosis secundaria a TNF. Específicament, l'activació de receptor de la limfotoxina beta incrementa la capacitat del TNF per induir mort cel·lular. Ensenyem com aquesta mort és secundaria a l'activitat quinasa de RIPK1 i com inhibint-la es pot prevenir la mort cel·lular. També mostrem com l'activació crònica de NF-κB indueix apoptosis secundaria al TNF degut a un increment de ROS mentre que A20 requereix el seu domini d'unió a cadenes d'ubiquitines lineals per afavorir la formació del complexe IIb o ripoptosoma posterior a l'estimulació per TNF. Així doncs, aquest treball aprofundeix més en el coneixement de la patogènesis de les MII i suggereix la inactivació de l'activitat quinasa de RIPK1 com una possible diana terapèutica.

[en] Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic inflammatory processes that affect the gastrointestinal tract. IBD is characterized by an intestinal inflammation and epithelial cell injury leading to a poor psychosocial wellbeing and increased the risk for cancer. IBD pathogenesis is multifactorial, involving genetic predisposition, epithelial barrier defects, dysregulated immune responses, and environmental factors. The current gold standard therapy is TNF blockade, a key proinflammatory cytokine. TNF activates the NF-κB pathway inducing an anti-apoptotic cell response and it plays an important role in the regulation of the intestinal homeostasis. However, in certain situations, TNF can also trigger cell death through different signaling cascades, a typical feature seen in IBD. This work shows how apoptotic IEC areas in IBD human samples co-localize with NF-κB activation and A20 upregulation. Furthermore, using animal models as well as in vitro studies, we show how NF-κB activation and A20 upregulation are required events to trigger TNF- dependent cell death in intestinal epithelial cells. We also show how other cytokines that are usually upregulated in IBD interact with TNF to induce cell death. Specifically, lymphotoxin β receptor activation synergizes with TNF to trigger apoptosis. We have proven that intestinal epithelial cells undergo apoptotsis downstream of TNFR in a RIPK1 dependent manner, and that kinase inhibition of RIPK1 prevents cell death. Chronic NF-κB induces apoptosis downstream of TNF in a ROS dependent manner and A20 requires its linear ubiquitin binding domain, zinc finger seven, to enhance the formation of complex IIb or ripoptosome after TNF stimulation. Overall these results help to further understand the pathogenesis of IBD and suggests RIPK1 as a possible target for new drugs to treat IB.