[en] Neuropathic pain (NP) embraces a broad range of conditions linked with a disease or lesion of the peripheral or central somatosensory system and its prevalence in the general population may be as high as 7-10%. Up to the present, the larger part of our understanding of pain mechanisms come from basic sciences studies which has resulted in a vast increase in our knowledge. The obvious issues in translational pain research reveal the limitations of certain experimental models, and on that account result of limitations in clinical research. In spite of such difficulties, the scientific community wish for a better understanding of pain mechanisms helped by the new insights of basic research. For that reason, the first of the three parts of this work aim to recognise additional changes in the somatosensory system through a series of experiments done in an experimental model of NP. NP following peripheral nerve injury is associated with hyperexcitability in damaged myelinated sensory axons, which begins to normalise over time. We investigated the composition and distribution of shaker-type-potassium channels (Kv1 channels) within the nodal complex of myelinated axons following injury. At the neuroma that forms after damage, expression of Kv1.1 and 1.2 was markedly decreased. In contrast Kv1.4 and 1.6, which were hardly detectable in the naıve state, showed increased expression following injury. Within the dorsal root we noted a redistribution of Kv1-channels towards the paranode. Blockade of Kv1 channels with a-DTX after injury reinstated hyperexcitability of A-fibre axons and enhanced mechanosensitivity. Changes in the molecular composition and distribution of axonal Kv1 channels, therefore represents a protective mechanism to suppress the hyperexcitability of myelinated sensory axons that follows nerve injury.

[es] To date, both basic and human data suggest that a lesion of afferent pathways is required for development of NP. In addition, numerous studies demonstrate that not one but various mechanisms can induce to NP. This not only evidence the complexity of NP, but also underline the clinical significance of identifying underlying pain mechanisms in every single patient. Because different management plans are required for different pain mechanisms, a mechanism-based treatment approach can guide clinicians to better outcomes. With these concepts in mind the second chapter of this study aim to clarify some links between one of the most novel techniques used in the diagnosis of NP, the Quantitative Sensory Testing (QST), which has been used to determine the pathological mechanisms functioning and the phenotype expressed. With the painDETECT Questionnaire as screening tool for NP, we analyse whether the overall PDQ score or its items reflect phenotypes of sensory loss in NP as determined by QST. The results of our study conclude that patients with loss of thermal sensation significantly more often reported pain evoked by light touch, and patients with loss of mechanical sensation significantly more often reported numbness and significantly less often burning sensations and pain evoked by light touch. Although the PDQ was not designed to assess sensory loss, single items reflect thermal and/or mechanical sensory loss at group level, but because of substantial variability, the PDQ does not allow for individual allocation of patients into sensory profiles. Finally, the last part of this thesis focuses its attention in the management of NP, more precisely in Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) in children. This chapter review the evidence for invasive pain procedures along with presenting a management algorithm for paediatric CRPS, including invasive procedures for patients who do not respond to the conventional first-line treatment. We also report on the course and management of a series of children diagnosed with CRPS, applying the multidisciplinary management approach described above. We conclude that because of the severity and rapid progression of the symptoms in CRPS an early diagnosis of the condition together with comprehensive, and individualized multidisciplinary treatment offers children with CRPS the best opportunity for a complete recovery. Within this approach we encourage clinicians to consider invasive procedures as a reliable option of treatment. RESUMEN El Dolor Neuropático (DN) abarca, o acompaña, a una amplia variedad de patologías ligadas con enfermedad o lesión del sistema somatosensorial a nivel central o periférico, oscilando su prevalecía en la población general en torno al 7-10%. En la actualidad la mayor parte del conocimiento que tenemos de los mecanismos subyacentes al origen y desarrollo del DN han sido obtenidos de estudios en ciencias básicas. Los obvios problemas que surgen de la traslación en investigación médica revelan las importantes limitaciones de ciertos modelos experimentales, y desde esa línea se originan esenciales limitaciones para la investigación clínica. A pesar de estas dificultades, la comunidad científica escruta sin cesar nuevas y mejores ideas que nos ayuden a entender mejor la patofisiología del dolor basándose fundamentalmente en nuevos descubrimientos en el campo de las ciencias básicas. Por esta razón, la primera de las tres partes de las que se compone este trabajo tiene como objetivo el reconocimiento de cambios o hallazgos no descritos en el sistema somatosensorial en un modelo experimental de DN. El DN tras un daño nervioso periférico esta asociado con la hiperexcitabilidad de los axones sensoriales mielinizados afectos, la cual comienza a normalizarse con el tiempo. Este trabajo investiga la composición y distribución de los canales de potasio voltaje dependientes de la familia Shaker (Kv1) en el complejo nodal de los axones mielinizados tras la lesión nerviosa. En el neuroma que se forma tras el daño, la expresión de Kv1.1 y Kv1.2 estaba considerablemente reducida. Por el contrario Kv1.4 y Kv1.6, que eran casi imperceptibles en el estado naive, mostraron un importante aumento en su expresión tras el daño. En la raíz dorsal se pudo demostrar una redistribución de los canales Kv1 hacia el paranodo. El bloqueo de los canales Kv1 con a-DTX tras la inducción de la lesión reinstauró la hipersensibilidad de las fibras A y aumentó la sensibilidad mecánica. Los cambios observados en la composición molecular y distribución axonal de los canales Kv1, representan por tanto un mecanismo protector que disminuye la hiperexcitabilidad de los axones sensoriales mielinizados tras un daño nervioso. Actualmente, tanto la evidencia animal como la humana coinciden en que para el desarrollo del DN una lesión de las vías aferentes somatosensoriales es necesaria. Además, numerosos estudios demuestran que son varios los mecanismos que pueden inducir el desarrollo del DN. Esto no solo pone de manifiesto la complejidad del DN, sino que también destaca la importancia clínica de identificación de los mecanismos subyacentes del dolor en cada uno los individuos que lo sufren. Ya que diferentes planes de tratamiento son necesarios para el manejo de los diferentes mecanismos, un abordaje terapéutico basado mecanismos podrá guiar a los profesionales de la salud hacia mejores resultados. Con estos conceptos en mente el segundo apartado de esta tesis tiene como objetivo descubrir posibles asociaciones entre una de las mas novedosas técnicas utilizadas para el diagnostico del DN, el Test de Cuantificación Sensorial (QST), el cual se puede aplicar para determinar los posibles mecanismos subyacentes activos, y el fenotipo sensorial expresado. Con el cuestionario painDETECT (PDQ) como herramienta de screening para DN, nosotros analizamos si el resultado obtenido para el PDQ o sus ítems reflejan fenotipos de perdida sensorial en DN demostrados con QST. Los resultados de nuestro estudio concluyen que los pacientes con perdida significativa de sensación térmica reportaban mas frecuentemente dolor evocado por tacto fino, y los pacientes con perdida significativa de sensibilidad mecánica reportaban mas frecuentemente adormecimiento, así como una menos frecuente sensación de quemazón y dolor evocado por tacto fino. A pesar de que el PDQ no fue diseñado para evaluar la perdida de sensibilidad, sus ítems individuales pueden reflejar la perdida de sensibilidad térmica y/o mecánica, pero debido a la importante variabilidad existente, el PDQ no nos permite la asignación de pacientes en perfiles sensoriales. Finalmente, la ultima parte de este trabajo enfoca su atención en el tratamiento del DN, mas específicamente en el tratamiento del Síndrome de Dolor Regional Complejo (CRPS) en niños. Este capitulo revisa la evidencia científica actual para el tratamiento de este síndrome con procedimientos invasivos, además de presentar un algoritmo terapéutico para el manejo del CRPS pediátrico. Destacar que en este algoritmo se incluyen los procedimiento invasivos para aquellos sujetos no respondedores a los tratamientos convencionales de primera línea. Conjuntamente, este capitulo detalla el curso y manejo de una serie de casos de pacientes pediátricos con CRPS refractarios al tratamiento convencional y a los que se les aplicó de manera satisfactoria el algoritmo terapéutico descrito en este trabajo. La conclusión de este capitulo nos hace ver que debido a la rápida progresión y severidad de los síntomas en el CRPS solo con un diagnostico precoz acompañado de un manejo metódico, multidisciplinar e individualizado pueden ofrecer a estos pacientes la mejor oportunidad para una recuperación satisfactoria. Cabe destacar la inclusión de los procedimientos invasivos en el momento adecuado como una opción eficaz de tratamiento.