[ca] La major part de la despesa energètica al cervell s'utilitza en processos relacionats amb la transmissió sinàptica. L'activitat sinàptica provoca adaptacions estructurals i funcionals en les quals es potencian les sinapsis, donant lloc a un augment de la força d'aquestes sinapsis i, en conseqüència, també a un augment de la despesa energètica. Per tant, les neurones amb activitat sinàptica persistent han d'experimentar una remodelació bioenergètica de llarga durada per suportar una major demanda energètica relacionada amb l'activitat. Els resultats d'aquesta tesi mostren que l'activitat sinàptica augmenta la bioenergètica mitocondrial més enllà de la durada de l'activitat sinàptica mitjançant la regulació del metabolisme neuronal del ferro a nivell transcripcional amb la consegüent millora de l'absorció cel·lular i mitocondrial de ferro. La importació als mitocondris és necessària per a la síntesi d'hemo i clúster ferro-sofre (ISC), que són crucials per a la generació d'energia en els mitocondris, ja que són necessaris per al funcionament dels complexos de cadenes respiratòries. Mecànicament, es va trobar que CREB indueix l'expressió del transportador de ferro mitocondrial Mfrn1, que és necessari per a l'augment bioenergètic mediada per l'activitat. Per contra, es va trobar que el metabolisme desregulat del ferro podria participar en la fisiopatologia de la síndrome de Leigh. La síndrome de Leigh (LS) és una malaltia mitocondrial greu i progressiva caracteritzada per lesions cerebrals simètriques, dèficits motors i respiratoris i mort a una edat primerenca. L'anàlisi de mostres de tronc cerebral de ratolins Ndufs4 KO presimptomàtics i simptomàtics, que recapitula la patologia humana de la síndrome de Leigh, va revelar alteracions en el metabolisme del ferro i l'expressió gènica de l'antiferroptosi que resulta en un augment de la peroxidació lipídica, un segell distintiu de la ferroptosi. Per identificar noves vies cel·lulars subjacents a la patogènesi del LS, es va dur a terme una anàlisi dels desencadenants de senyalització cel·lular modificats pel cannabidiol (CBD), l'administració del qual allarga la vida útil i millora els signes clínics en ratolins Ndufs4 KO. El tractament amb CBD disminueix l'alliberament de lactat de manera dependent de l'AKT reduint l'absorció de glucosa i normalitzant la relació d'expressió LDHA/LDHB, que s'altera en ratolins Ndufs4 KO. Aquestes troballes avancen en la nostra comprensió de les adaptacions metabòliques tant en condicions fisiològiques com patològiques, oferint informació per a possibles intervencions terapèutiques.

[es] La mayor parte del gasto energético en el cerebro se utiliza en procesos relacionados con la transmisión sináptica. La actividad sináptica provoca adaptaciones estructurales y funcionales en las que se potencian las sinapsis, dando lugar a un aumento de la fuerza de estas sinapsis y, en consecuencia, también a un aumento del gasto energético. Por lo tanto, las neuronas con actividad sináptica persistente deben experimentar una remodelación bioenergética de larga duración para soportar una mayor demanda energética relacionada con la actividad. Los resultados de esta tesis muestran que la actividad sináptica aumenta la bioenergética mitocondrial más allá de la duración de la actividad sináptica mediante la regulación del metabolismo neuronal del hierro a nivel transcripcional con la consiguiente mejora de la absorción celular y mitocondrial de hierro. La importación a los mitocondríos es necesaria para la síntesis de hemo y clúster hierro-azufre (ISC), que son cruciales para la generación de energía en los mitocondríos, ya que son necesarios para el funcionamiento de los complejos de cadenas respiratorias. Mecánicamente, se encontró que CREB induce la expresión del transportador de hierro mitocondrial Mfrn1, que es necesario para el aumento bioenergético mediada por la actividad. Por el contrario, se encontró que el metabolismo desregulado del hierro podría participar en la fisiopatología del síndrome de Leigh. El síndrome de Leigh (LS) es una enfermedad mitocondrial grave y progresiva caracterizada por lesiones cerebrales simétricas, déficits motores y respiratorios y muerte a una edad temprana. El análisis de muestras de tronco cerebral de ratones Ndufs4 KO presintomáticos y sintomáticos, que recapitula la patología humana del síndrome de Leigh, reveló alteraciones en el metabolismo del hierro y la expresión génica de la antiferroptosis que resulta en un aumento de la per oxidación lipídica, un sello distintivo de la ferroptosis. Para identificar nuevas vías celulares subyacentes a la patogénesis del LS, se llevó a cabo un análisis de los desencadenantes de señalización celular modificados por el cannabidiol (CBD), cuya administración alarga la vida útil y mejora los signos clínicos en ratones Ndufs4 KO. El tratamiento con CBD disminuye la liberación de lactato de manera dependiente del AKT reduciendo la absorción de glucosa y normalizando la relación de expresión LDHA/LDHB, que se altera en ratones Ndufs4 KO. Estos hallazgos avanzan en nuestra comprensión de las adaptaciones metabólicas tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, ofreciendo información para posibles intervenciones terapéuticas.