[en] The intracellular accumulation of potentially toxic endogenous compounds or xenobiotics can alter the cellular redox balance and oxidative stress trigger situations that ultimately lead to cell death by apoptosis or necrosis. In these circumstances implemented by various cellular defense mechanisms including the activation of various antioxidant systems , mechanisms inducing biotransformation and elimination of toxic substances, mediated by enzymes of phase I and phase II are included , as well as pumps exporters of the ABC ( " ATP -Binding Cassette" ) superfamily , and enhancing cell survival pathways . Despite the importance of these cellular defense systems , the mechanisms involved in its regulation are not well understood. Coordination of expression of nuclear and mitochondrial genomes is essential for the proper execution of cellular functions such as response to situations of chemical and oxidative stress. Thus, there are ways of " retrograde signaling " , through which the signals from the mitochondria can modulate the expression of nuclear genes. Since these organelles have a high sensitivity to the toxicity induced by endogenous and xenobiotic compounds , the retrograde activation of signaling pathways may be involved in regulating the expression of genes involved in cellular defense mechanisms , which results in a cell phenotype characterized by increased chemoresistance . Therefore, the overall aim of this thesis was to analyze the role of the mitochondrial genome in regulating the expression of different proteins and activation of signaling pathways involved in the defense mechanisms against oxidative damage and cell death induced by potentially toxic endogenous and xenobiotic compounds . The results obtained in this study indicate that mitochondrial genomes plays a key role in regulating the expression of nuclear genes involved in cellular defense mechanisms by retrograde signaling pathways . Thus, the absence of mitochondrial genome and the action of different antioxidant defense mechanisms such as cycle biliverdin / bilirubin biliverdin reductase mediated oxidative stress can dampen and increase resistance to cell death caused by various stressors.

[es] La acumulaci?n intracelular de compuestos end?genos o xenobi?ticos potencialmente t?xicos puede producir alteraciones en el equilibrio redox celular y desencadenar situaciones de estr?s oxidativo que finalmente conduzcan a la muerte celular por apoptosis o necrosis. En estas circunstancias se ponen en marcha distintos mecanismos de defensa celular entre los que se incluyen la activaci?n de diversos sistemas antioxidantes, la inducci?n de mecanismos de biotransformaci?n y eliminaci?n de sustancias t?xicas, mediados por enzimas de fase I y fase II, as? como por bombas exportadoras de la superfamilia ABC ("ATP-Binding Cassette"), y la potenciaci?n de rutas de supervivencia celular. A pesar de la importancia de estos sistemas de defensa celular, los mecanismos implicados en su regulaci?n no se conocen en profundidad. La coordinaci?n de la expresi?n de los genomas nuclear y mitocondrial es fundamental para la correcta ejecuci?n de funciones celulares como la respuesta a situaciones de estr?s qu?mico y oxidativo. As?, existen v?as de "se?alizaci?n retr?grada", mediante las que las se?ales procedentes de la mitocondria pueden modular la expresi?n de genes nucleares. Puesto que estos org?nulos presentan una gran sensibilidad a la toxicidad inducida por compuestos end?genos y xenobi?ticos, la activaci?n de rutas de se?alizaci?n retr?grada podr?a participar en la regulaci?n de la expresi?n de genes implicados en mecanismos de defensa celular, lo que da lugar a un fenotipo celular caracterizado por una mayor quimiorresistencia. Por todo ello, el objetivo global de esta Tesis Doctoral fue analizar el papel del genoma mitocondrial en la regulaci?n de la expresi?n de distintas prote?nas y en la activaci?n de rutas de se?alizaci?n implicadas en los mecanismos de defensa frente al da?o oxidativo y la muerte celular inducidos por compuestos end?genos y xenobi?ticos potencialmente t?xicos. Los resultados obtenidos en este estudio indican que el genoma mitocondrial juega un papel fundamental en la regulaci?n de la expresi?n de genes nucleares implicados en los mecanismos de defensa celular, mediante rutas de se?alizaci?n retr?grada. As?, la ausencia de genoma mitocondrial y la acci?n de distintos mecanismos de defensa antioxidante como el ciclo biliverdina/bilirrubina mediado por la biliverdina reductasa pueden amortiguar el estr?s oxidativo y aumentar la resistencia a la muerte celular generados por distintos agentes agresores.