[en] Linezolid is an antibiotic widely used in critically ill patients for the treatment of infections in which the presence of Gram-positive cocci (PGC) resistant to methicillin or vancomycin is known or suspected. The pharmacokinetic/pharmacodynamic characteristics (PK/PD) of linezolid have been extensively studied in non-critical patients, however, patients requiring admission to an intensive care unit (ICU) are considered a special population. This is due to the fact that they present particularities, that are dynamic and that can influence the metabolism and elimination of drugs. The hypothesis of this doctoral thesis was that there are clinical factors in critically ill patients that can be related to linezolid drug levels outside the therapeutic range, which could help identify a population at risk in which it would be necessary to monitor plasma concentrations of this antibiotic. To demonstrate this hypothesis, a prospective study was designed in which plasma samples were collected in all patients who received intravenous linezolid at the standard doses established according to the technical data sheet. Demographic, clinical, and laboratory data were collected for each patient. The study population was classified based on the minimum plasma concentrations (Cmin) of linezolid in patients with infratherapeutic levels (Cmin <2mg/l), levels in the therapeutic range (Cmin 2-8mg/l) or supratherapeutic levels (Cmin >8mg/l). A comparison of the different populations was carried out to detect the differential characteristics between them and to identify the clinical and / or analytical factors independently related to infra and supratherapeutic concentrations. To complete the study, the impact of plasma concentrations of linezolid outside of therapeutic range was evaluated in the clinical resolution of infectious processes by CGP, hematological toxicity and mortality in both ICU and hospital. Results. The risk factors that have been associated with infratherapeutic levels were a body mass index (BMI) greater than 27.2 Kg/m2 and a CKD–EPI glomerular filtration rate (GFR) greater than 97.8 ml/min/1.73m2. The presence of these levels was associated with greater therapeutic failure in confirmed infections produced by PGC. The risk factors associated with supratherapeutic levels were a CKD-EPI GFR less than 57.2 ml/min/1.73m2 and a BMI less than 24.9 Kg/m2as well as the presence of chronic liver disease, especially in cases of liver cirrhosis. In these patients, greater toxicity was observed in the platelet series along with higher intra-ICU and hospital mortality.

[es] Linezolid es un antibiótico ampliamente utilizado en pacientes críticos para el tratamiento de infecciones en las que se conoce o se sospecha la presencia de cocos Gram positivos (CGP) resistentes a meticilina o vancomicina. Las características farmacocinéticas/farmacodinámicas (PK/PD) de linezolid han sido ampliamente estudiadas en pacientes no críticos, no obstante, los pacientes que precisan ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) se consideran una población especial. Esto es debido a que presentan particularidades, que son dinámicas y que pueden influir en el metabolismo y eliminación de los fármacos. La hipótesis de esta tesis doctoral ha sido que existen factores clínicos en los pacientes críticos que se pueden relacionar con concentraciones plasmáticas de linezolid fuera de rango terapéutico, con lo que se podría identificar una población de riesgo en la que sería necesaria la monitorización de concentraciones plasmáticas de este antibiótico. Para demostrar dicha hipótesis se ha diseñado un estudio prospectivo en el que se recogieron muestras plasmáticas en todos los pacientes que recibieron linezolid endovenoso a las dosis estándar establecidas según ficha técnica. Se han recogido para cada paciente datos demográficos, clínicos y de laboratorio. La población a estudio se ha clasificado en función de las concentraciones plasmáticas mínimas (Cmin) de linezolid en pacientes con niveles infraterapéuticos (Cmin <2 mg/l), niveles en rango terapéutico (Cmin 2-8 mg/l) o niveles supraterapéuticos (Cmin >8 mg/l). Se ha realizado una comparación de las distintas poblaciones para detectar las características diferenciales entre ellas e identificar los factores clínicos y/o analíticos relacionados de forma independiente con concentraciones infra y supraterapéuticas. Para completar el estudio se evaluó el impacto de las concentraciones plasmáticas de linezolid fuera de rango terapéutico en la resolución clínica de los procesos infecciosos por CGP, la toxicidad hematológica y la mortalidad en UCI y hospitalaria. Resultados. Los factores de riesgo que se han asociado con niveles infraterapéuticos fueron un índice de masa corporal (IMC) superior a 27,2 Kg/m2 y un filtrado glomerular (FG) CKD–EPI superior a 97,8 ml/min/1,73m2. La presencia de dichos niveles se asoció con mayor fracaso terapéutico en infecciones producidas por CGP. Los factores de riesgo asociados con niveles supraterapéuticos fueron un FG CKD–EPI inferior a 57,2 ml/min/1,73m2y un IMC menor de 24,9 Kg/m2 y la presencia de hepatopatía crónica, en especial en los casos de cirrosis hepática. En estos pacientes se observó una mayor toxicidad en la serie plaquetar con mayor mortalidad intraUCI y hospitalaria.