[en] Skeletal muscle alterations appear due to different reasons, such as chronic diseases, muscular dystrophies, neurodegenerative diseases, traumatic injuries at different levels (nerve, muscle, or bone), and aging. These alterations usually produce muscle atrophy, which is a reduction of muscle mass and muscle function, and is provoked by protein metabolism imbalance consisting in an excessive protein breakdown. Skeletal muscle has limited regenerative capabilities for self-repair after trauma or muscular diseases. That self-repairing ability is derived by satellite cells (SCs), which are a muscle-specific stem cells that are activated and follow a process of differentiation giving newly formed myofibers. All current available pharmacological and biological agents only relieve clinical symptoms and have limited or no effect on the progression of the underlining muscle disease. In some cases, the endogenous process of muscle repair proves insufficient, leading to loss of contractile tissue, fatty degeneration, and fibrotic scar tissue, which cause long-term deficits in muscle structure and strength. We have recently discovered a neuroprotective drug, termed as NeuroHeal, for peripheral nerve injury (PNI). NeuroHeal is based on the combination of two approved drugs (Acamprosate and Ribavirin), and was discovered using artificial intelligence and systems biology-based networks, which facilitate its readiness for clinical use. Using a model of severe PNI, we observed that NeuroHeal enhanced nerve regeneration and reduced the associated muscle atrophy. Thus, we aimed to decipher the novel therapeutic effect of NeuroHeal for muscle tissue disorders, focusing on in vivo models of muscle atrophy and muscle injury. We pursued to elucidate if NeuroHeal also endorsed protective mechanisms against atrophy and regenerative effects to promote muscle tissue recovery after disuse or injury. In order to know whether NeuroHeal had a direct effect on muscle atrophy, we used two in vivo models of atrophy, muscle denervation and a hindlimb immobilization, and in vitro model, the cell line C2C12 atrophy-induced by TNFα. We observed that NeuroHeal prevented the reduction of myofibers, reduced the catalytic activity of the UPS, and induced a correct resolution of autophagy. To elucidate whether NeuroHeal modulates muscle regeneration, we used an in vivo model of a surgically-induced lesion which mimics the most frequent skeletal muscle lesions observed in human sport clinics. NeuroHeal promoted the regenerative response of the skeletal muscle, enhancing activation and differentiation of the SCs, by the activation of SIRT1. This was accompanied by an increase in muscle contraction and a fast myosin fiber-switch. In both cases, we observed that SIRT1 activity is needed for the protective effects of NeuroHeal. Overall, we conclude that NeuroHeal could be clinically used to reduce muscle atrophy and accelerate muscle regeneration for different clinical affectations such as neurodegenerative diseases, peripheral nerve injuries, or muscle direct injuries, and probably also as a treatment in various muscle diseases due to its ability to activate protective and myogenic mechanisms via SIRT1.

[es] Las alteraciones músculo esqueléticas son ocasionadas por diferentes causas, como son enfermedades crónicas, distrofias musculares, enfermedades neurodegenerativas, lesiones traumáticas causadas a diferentes niveles (nervioso, muscular o óseo) y envejecimiento. Estas alteraciones suelen producir atrofia muscular, que es una reducción en la masa y en la función muscular, y es determinada por un desequilibrio del metabolismo proteico por un exceso en la degradación de las proteínas. El músculo esquelético tiene una capacidad de regeneración limitada de auto-reparación tras un traumatismo o en enfermedades musculares. Esa capacidad de auto-reparación es dada por las células satélites (CSs), que son células madre específicas del músculo que se activan y siguen un proceso de diferenciación dando lugar a nuevas fibras musculares. Actualmente todos los agentes farmacológicos y biológicos disponibles sólo alivian los síntomas clínicos y tienen un efecto limitado o nulo en la progresión de la enfermedad muscular subyacente. En algunos casos, el proceso endógeno de reparación muscular resulta insuficiente, lo que provoca la pérdida de tejido contráctil, la degeneración de las grasas y el tejido cicatricial fibroso, que causan déficits a largo plazo en la estructura y la fuerza muscular. Recientemente hemos descubierto un fármaco neuroprotector, llamado NeuroHeal, para lesiones del nervio periférico (LNP). NeuroHeal está formado por la combinación de dos fármacos ya aprobados (Acamprosato y Ribavirina), facilitando su uso en la clínica, que fue descubierto usando inteligencia artificial y redes basadas en la biología de sistemas. Con el uso de un modelo de LNP severo, observamos que NeuroHeal mejoraba la regeneración de los nervios y reducía la atrofia muscular asociada. Así pues, nos propusimos descifrar el novedoso efecto terapéutico de NeuroHeal para los trastornos del tejido muscular, centrándonos en modelos in vivo de atrofia y lesión muscular. Intentamos dilucidar si NeuroHeal también inducía los mecanismos de protección contra la atrofia y los efectos regenerativos para promover la recuperación del tejido muscular después de un desuso o una lesión. Para saber si NeuroHeal tenía un efecto directo sobre la atrofia muscular, utilizamos dos modelos in vivo de atrofia, uno de denervación muscular y otro de inmovilización de las extremidades posteriores, y un modelo in vitro, la línea celular C2C12 con una inducción de atrofia por TNFα. Observamos que NeuroHeal frenó la reducción de fibras musculares, redujo la actividad catalítica del UPS e indujo una correcta resolución de la autofagia. Para dilucidar si NeuroHeal modulaba la regeneración muscular, utilizamos un modelo in vivo de una lesión muscular quirúrgica que simula las lesiones musculares esqueléticas más frecuentes observadas en la clínica deportiva. NeuroHeal promovió la respuesta regenerativa del músculo esquelético, mejorando la activación y diferenciación de las células satélites, mediante la activación de SIRT1. Esto fue acompañado por un aumento en la contracción muscular y un cambio a fibra de miosina tipo rápida. En ambos casos, observamos que la actividad de SIRT1 era necesaria para los efectos protectores de NeuroHeal. En general, concluimos que NeuroHeal podría utilizarse clínicamente para reducir la atrofia muscular y acelerar la regeneración muscular para diferentes afecciones clínicas como enfermedades neurodegenerativas, lesiones del nervio periférico o lesiones musculares directas, y probablemente también como tratamiento en varias enfermedades musculares debido a su capacidad para activar los mecanismos protectores y miogénicos a través de SIRT1.