[es] La artrosis es la enfermedad reumatológica más común y se caracteriza por una degeneración del cartilago articular junto con el resto de estructuras que forman parte de la articulación. Su prevalencia es elevada y se espera que se incremente notablemente en las próximas décadas debido al envejecimiento de la población. Es la principal causa de incapacidad laboral y una de las principales razones de consulta en medicina general. La artrosis conlleva unos elevados costes económicos tanto desde el punto de vista laboral, como médicos y de calidad de vida. Es una enfermedad compleja y multifactorial en la que interactúan tanto factores ambientales como genéticos. En los últimos años se ha puesto de manifiesto la implicación de la mitocondria en la artrosis a través de diferentes estudios. A pesar de que el metabolismo energético del condrocito es fundamentalmente glucolítico, la mitocondria tiene un papel relevante en la artrosis no solo por la aportación energética que hace a través del proceso de fosforilación oxidativa en la producción de Arp, sino que además la mitocondria constituye la principal fuente de generación de especies reactivas de oxígeno, además de regular los mecanismos de apoptosis en el condrocito, único tipo celular presente en el cartilago, entre otras funciones celulares. La mitocondria posee su propio material genético que, debido a la adaptación a las condiciones climáticas y ambientales sufridas a lo largo de las diferentes migraciones de la especie humana desde su origen africano, ha adquirido una serie de mutaciones estables que permiten caracterizar a las poblaciones humanas según su origen geográfico. Los diferentes conjuntos de polimorfismos característicos de cada una de estas poblaciones han dado lugar a los haplogrupos mitocondriales. Debido a su origen adaptativo a las condiciones ambientales, cada haplogrupo presenta unos mecanismos y funciones metabólicas diferentes. Estas diferencias se han relacionado con la predisposición a padecer diferentes enfermedades, entre las que se encuentra la artrosis. El objetivo de esta tesis es replicar los resultados obtenidos por RegoPérez et al. sobre la influencia de los haplogrupos mitocondriales en la prevalencia de la artrosis en diferentes cohortes mundiales, así como evaluar la participación de los haplogrupos en la progresión de la enfermedad. El primer trabajo de esta tesis analiza la implicación de los haplogrupos en la artrosis comparando los porcentajes de prevalencia en una cohorte del norte de España con los de una cohorte del Reino Unido. Los resultados obtenidos mostraron que existía una asociación diferencial entre las frecuencias de los haplogrupos de ambas cohortes con la artrosis. De manera que, en la cohorte española es el haplogrupo J el que actúa como factor protector frente a la artrosis, mientras que en la cohorte británica es el haplogrupo T el que muestra una asociación estadísticamente significativa como factor protector de artrosis. En el segundo trabajo de esta tesis se analizó la relación de los haplogrupos con la progresión en artrosis. Para ello se utilizaron los datos radiográficos de una cohorte de pacientes del hospital Universitario de A Coruña considerando progresión radiográfica como el incremento en el grado KL durante un periodo de seguimiento de al menos 36 meses. Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto la influencia de los haplogrupos sobre la progresión en artrosis, siendo los pacientes pertenecientes al clúster TJ los que presentaban una progresión más lenta de la patología mientras que los portadores del haplogrupo H mostraron una mayor predisposición a alcanzar la prótesis articular .. El tercer trabajo consistió en replicar los resultados obtenidos en el segundo trabajo en una amplia y bien caracterizada cohorte Norteamericana de pacientes artrósicos de rodilla pertenecientes a la Osteoarthritis Initiative. En este estudio se analizó la influencia de los haplogrupos en la progresión de la enfermedad a través de las magnitudes (grado KL, presencia de osteofitos, esclerosis subcondral y la reducción de espacio articular) obtenidas de las imágenes radiográficas de las rodillas de los pacientes incluidos en el estudio. Asimismo, también se estudió la degradación estructural de la articulación mediante las medidas del grosor y el volumen de cartílago en las diferentes zonas que componen la rodilla, obtenidas a partir de imágenes de resonancia magnética. Los resultados mostraron que el haplogrupo T era el que presentaba una progresión radiográfica más lenta que el resto de haplogrupos así como una menor pérdida de grosor y volumen de cartílago en el tiempo en diferentes zonas del compartimento medial de la rodilla. Para finalizar se realizó también un estudio sobre la capacidad de los haplogrupos para distinguir entre diferentes fenotipos de pacientes artrósicos analizando los niveles en suero de algunos de los principales marcadores moleculares de artrosis. Los resultados obtenidos permitieron distinguir claramente dos fenotipos de artrosis; de este modo, los pacientes con mayores niveles séricos de marcadores catabólicos fueron los pacientes portadores del haplogrupo H frente a los pacientes portadores del haplogrupo J. Los resultados de este trabajo mostraron que los haplogrupos mitocondriales son posibles biomarcadores complementarios de artrosis con aplicación en la práctica clínica. En resumen, los resultados de los 4 trabajos que forman parte de esta tesis ponen de manifiesto la influencia de los haplogrupos mitocondriales en la patología artrósica. Las diferentes asociaciones encontradas entre las distintas cohortes analizadas podrían reflejar la adpatación de los haplogrupos a los diferentes patrones climáticos.

[gl] A artrose é a enfermidade reumatolóxica máis común e caracterízase por unha dexeneración da cartilaxe articular xunto co resto de estruturas que forman parte da articulación. A súa prevalencia é elevada e esperase que se incremente notablemente nas próximas décadas debido o envellecemento da poboación. É a principal causa de incapacidade laboral e unha das principais razóns de consulta na medicina xeral. A artrose leva consigo uns elevados custos económicos tanto dende o punto de vista laboral como médico e de calidade de vida. É unha enfermidade complexa e multifactorial na que interactuan tanto factores ambientais como xenéticos. Nos últimos anos púxose de manifesto a implicación da mitocondria na artrose a través de diferentes estudos. A pesar de que o metabolismo enerxético do condrocito é fundamentalmente glucolítico, a mitocondria ten un papel relevante na amose non só pola achega enerxética que fai a través do proceso de fosforilación oxidativa na produción de ATP, senón que ademais a mitocondria constitúe a principal fonte de xeración de especies reactivas de oslxeno, ademais de regular os mecanismos de apoptose no condrocito, único tipo celular presente na cartilaxe, entre outras funcións celulares. A mitocondria posúe ademais o seu propio material xenético que, debido á adaptación ás condicións climáticas e ambientais sufridas ao longo das diferentes migracións da especie humana dende a súa orixe africana, adquiriu unha serie de mutación s estables que permitiron caracterizar as poboacións humanas segundo a súa orixe xeográfica. Os diferentes conxuntos de polimorfismos característicos de cada unha de stas poboaci6ns de ron lugar aos haplogrupos mitocondriais. Debido á súa orixe adaptativa ás condicións ambientais, cada haplogrupo presenta uns mecanismos e funcións metabólicas diferentes. Estas diferenzas relacionáronse coa predisposición a padecer diferentes enfermidades, entre as que se en contra a artrose. O obxectivo desta tese é replicar os resultados obtidos por Rego-Pérez et al. sobre a influencia dos haplogrupos mitocondriais na prevalencia da artrose en diferentes cohortes mundiais, así como avaliar a participación dos haplogrupos na progresión da enfermidade. O primeiro traballo desta tese analiza a implicación dos haplogrupos na artrose comparando as porcentaxes de prevalencia nunha cohorte do norte de España cos dunha cohorte do Reino Unido. Os resultados obtidos mostraron que existía unha asociación diferencial entre as frecuencias dos haplogrupos de ambas as dúas cohortes coa artrose. De maneira que, na cohorte española é o haplogrupo laque actúa como factor protector fronte á artrose, mentres que na cohorte británica é o haplogrupo T o que mostra unha asociación estatísticamente significativa como factor protector de artrose. No segundo trabaIlo desta tese analizouse a relación dos haplogrupos coa progresión en artrose. Para iso utilizáronse os datos clínicos e radiográficos dunha cohorte de pacientes do hospital Universitario da Coruña avaliando a progresión radiográfica a través do incremento no grao KL durante un período de seguimento de polo menos 36 meses. Os resultados obtidos puxeron de manifesto a influencia dos haplogrupos sobre a progresión en artrose, senda os pacientes pertencentes ao c1úster TI os que presentaban unha progreslOn máis lenta da patoloJÓa, mentres que os portadores do haplogrupo H amos aro n unha maior predisposición a alcanzar a prótese articular. O terceiro traballo desta tese consistiu en replicar os resultados obtidos no segundo traballo nunha ampla e ben caracterizada cohorte norteamericana de pacientes artrósicos de xeonllo pertencentes á Osteoarthritis lnitiative. Neste estudo analizouse a influencia dos haplogrupos na progresión da enfermidade a través das magnitudes (grao KL, presenza de osteofitos, esclerose subcondral e a redución de espazo articular) obtidas das imaxes radiográficas dos xeonllos dos pacientes incluidos no estudo. Asimesmo tamén se estudou a degradación estrutural da articulación mediante as medidas do grosor e o volume de cartilaxe nas diferentes zonas que compoñen o xeonllo, obtidas a partires de imaxes de resonancia magnética. Os resultados mostraron que o haplogrupo T era o que presentaba unha progresión radiográfica máis lenta que o resto de haplogrupos así como unha menor perda de grosor e volume de cartilaxe no tempo en diferentes zonas do compartimento medial do xeonllo. Para finalizar realizo use tamén un estudo sobre a capacidad e dos haplogrupos para distinguir entre diferentes fenotipos de pacientes artrósicos analizando os niveis en soro dalgúns dos principais marcadores moleculares de artrose. Os resultados obtidos permitiron distinguir claramente dous fenotipos de artrose, deste modo, os pacientes con maiores niveis sérico s de marcadores catabólicos foron os pacientes portadores do haplogrupo H fronte aos pacientes portadores do haplogrupo j. Os resultados deste traballo mostraron que os haplogrupos mitocondriais son posibles biomarcadores complementarios de artrose con aplicación na práctica clínica. En resumo, os resultados dos 4 traballos que forman parte desta tese poñen de manifesto a influencia dos haplogrupos mitocondriais na patoloxía artrósica. As diferentes asociacións atopadas entre as distintas poboacións analizadas poderían estar a reflexar a adaptación dos haplogrupos aos diferentes patróns climáticos.