[en] Microvascular endothelial cells at the Blood-Brain Barrier exhibit a protective phenotype, which is highly induced by biochemical and biomechanical stimuli. Amongst them, shear stress, a mechanical force prompted by circulation, enhances junctional tightness and limits transport at capillary-like levels. It has long been proven that abnormal flow patterns reduce functional features of macrovascular endothelium. Hemodynamic and structural alterations such as hypertension or arterial stiffness are examples of vascular conditions that increase shear stress and pulsatility, which reach and affect downstream at the neurovascular unit. Clinical studies have shown that such alterations are relevant in the pathogenesis of neurodegenerative diseases such as types of dementia and multiple sclerosis. In this work, the effects of high shear stress and pulsatile stimuli were evaluated at the cellular level of the Blood-Brain Barrier as the interface between the vascular and cerebral systems. A dynamic in vitro model of the Blood-Brain barrier was designed and characterized in order to allow exposure of microvascular endothelial cells to shear stress and soluble factors produced by neighboring cells in co-culture. Human brain microvascular endothelial cells were exposed to both physiological and pathological flow patterns. Physiologic shear upregulated the expression of tight junction markers Zonula Occludens 1 and Claudin-5. High shear stress and/or pulsatility, decreased their expression to basal levels and altered junctional morphology and P-glycoprotein efflux activity. Furthermore, cells were exposed to altered shear stress patterns followed by restoration of physiological capillary-like conditions. Reversible recovery on the expression of tight junction markers was observed. Flow conditions that disturb barrier phenotype commensurated with junctional signaling pathways. This finding suggests that if flow conditions are restored, the Blood-Brain Barrier functional features may be recovered. Recent evidence of effects of renal denervation in hypertension treatment and Blood-Brain Barrier markers makes this technology a suitable candidate for hemodynamic cerebrovascular restoration. Renal denervation is a novel technology for treatment of resistant hypertension by ablation of sympathetic nerves in renal arteries. While proven safe, efficacy results in clinical trials are still inconclusive. Understanding arterial microanatomy is critical to predict future efficacy outcomes. An in vivo study was performed to evaluate nerve and lymph node distributions around renal arteries and the effect of single and dual denervation treatments. Distal regions of the renal artery were identified as the optimal target locations, as they showed the highest nerve density close to the lumen and the lowest lymph node area. Dual treatment increased circumferential affected arc in renal arteries and have a higher probability to increase efficacy. Abnormal shear stress inherent to systemic vascular disease leads to Blood-Brain Barrier impairment, which could be reverted by hemodynamic interventions. Renal denervation is a potential therapy that needs to be further characterized in order to correlate its effects on blood pressure decrease and functional features of the Blood-Brain Barrier.

[es] Las células endoteliales microvasculares cerebrales de la Barrera Hematoencefálica exhiben un fenotipo protector que está altamente inducido por estímulos bioquímicos y biomecánicos. Entre ellos, la tensión cortante es una fuerza mecánica provocada por la circulación que intensifica la unión celular y limita el transporte a nivel capilar. Distintos estudios han probado que los patrones de flujo anormales reducen las propiedades funcionales del endotelio macrovascular. Las alteraciones hemodinámicas y estructurales, como la hipertensión o la rigidez arterial, son algunos ejemplos de condiciones vasculares que aumentan la tensión cortante y la pulsatilidad, las cuales alcanzan y afectan aguas abajo en la unidad neurovascular. Otros estudios clínicos muestran que dichas alteraciones son relevantes en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como algunos tipos de demencia y esclerosis múltiple. En este trabajo, se han evaluado los efectos del aumento de la tensión cortante y la pulsatilidad a nivel celular en la Barrera Hematoencefálica como interfaz entre el sistema vascular y cerebral. Se ha diseñado y caracterizado un modelo in vitro dinámico de la Barrera Hematoencefálica para permitir el cultivo de células endoteliales microvasculares y exponerlas a tensión cortante y a factores solubles producidos por células vecinas en cocultivo. Se han expuesto células endoteliales microvasculares cerebrales humanas a patrones de flujo fisiológicos y patológicos. El rango fisiológico aumentó la expresión de los marcadores de unión estrecha Zonula Occludens 1 y Claudina 5. Tanto la tensión cortante elevada como la pulsatilidad disminuyeron la expresión de dichos marcadores a niveles basales y alteraron la morfología de las uniones estrechas y la actividad del transportador activo P glicoproteína. Además, se expusieron células a tensión cortante alterada seguida por condiciones fisiológicas y se observó una recuperación reversible de la expresión de marcadores de unión estrecha. También se constató que las condiciones hemodinámicas que alteran el fenotipo de barrera correlacionaron con vías de señalización relacionadas con las uniones estrechas. Estos hallazgos sugieren que, en caso de restauración de las condiciones de flujo, las propiedades funcionales de la Barrera Hematoencefálica podrían recuperarse. Evidencias recientes de los efectos de la denervación renal para el tratamiento de la hipertensión y de marcadores de Barrera Hematoencefálica hacen de esta tecnología un candidato apto para la restauración de la hemodinámica cerebrovascular. La denervación renal es una tecnología novedosa para el tratamiento de la hipertensión resistente que se basa en la ablación de los nervios simpáticos alrededor de las arterias renales. Aunque se ha demostrado su seguridad, los resultados de eficacia obtenidos en estudios clínicos son aún poco concluyentes. El entendimiento de la microanatomía arterial es esencial para predecir futuros resultados de eficacia. Se ha realizado un estudio in vivo para evaluar la distribución de nervios y ganglios linfáticos alrededor de arterias renales y el efecto de tratamientos de denervación sencillos y dobles. Se identificaron las regiones distales de la arteria renal como localizaciones óptimas para el tratamiento ya que estas presentaron mayor densidad de nervios cercanos a la pared arterial y la menor área de ganglios linfáticos. El tratamiento doble incrementó el arco circunferencial afectado en las arterias renales y por lo tanto presenta una mayor probabilidad para incrementar la eficacia. Los patrones de tensión cortante anormales, inherentes a enfermedades vasculares sistémicas, conducen al deterioro de la Barrera Hematoencefálica. Éste puede corregirse mediante intervenciones hemodinámicas. La denervación renal es un tratamiento con potencial que necesita una mayor caracterización para poder correlacionar sus efectos en la presión sanguínea y las propiedades funcionales de la Barrera Hematoencefálica.