[ca] La retinopatia diabètica (RD) és una dels complicacions més freqüents de la diabetis i és considerada la causa principal de ceguesa entre la població laboralment activa als països més desenvolupats. Malgrat això, els tractaments disponibles estan enfocats als estadis més tardans de la malaltia, quan la visió ja està afectada. A més, aquests tractaments són invasius, costosos i estan associats amb greus efectes secundaris. Per tant, el tractament de la RD en particular les seves etapes més primerenques és considerat com una necessitat mèdica no coberta. En les fases més primerenques de la RD, abans que es danyi la visió, existeixen alteracions en la unitat neurovascular de la retina (UNV), un acoblament funcional format per neurones, cèl·lules glials i vasos sanguinis, que modula el flux sanguini en funció de les demandes metabòliques. El nostre grup de recerca va descobrir que el pèptid-1 similar al glucagó (GLP-1) és sintetitzat localment per la retina i que existeix una menor producció en els pacients diabètics. Això és important perquè el GLP-1 és un agent neuroprotector amb accions vasculotròpiques. En relació a aquest aspecte, també hem observat que l'administració tòpica de GLP-1 o d'agonistes del receptor del GLP-1 resulta eficaç en el tractament de les fases inicials de la RD en models experimentals. Un altre enfocament terapèutic relacionat amb l'activació del receptor de GLP-1 consisteix a administrar per via tòpica inhibidors de l'enzim dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i), el qual és l'encarregat de degradar el GLP-1 endogen. Aquest enzim també degrada altres substrats que han estat relacionats amb efectes beneficiosos, els quals poden fer sinergia amb l'augment de GLP-1. Per aquest motiu, la major estabilitat i el menor preu, en comparació amb el GLP-1 i els agonistes del receptor del GLP-1, plantegem la hipòtesi que l'administració tòpica de DPP-4i podria tenir un gran potencial per a tractar l'RD primerenca. Els primers estudis van evidenciar que aquests fàrmacs poden prevenir els principals processos fisiopatològics de la RD primerenca (mort neuronal, activació glial i fuita vascular), no obstant això són necessàries més evidències a nivell preclínic per a arribar a fases clíniques. En la present tesi, i amb la finalitat d'esclarir els mecanismes d'acció que estan darrere d'aquests efectes beneficiosos, es va dur a terme un estudi transcriptòmic entre ratolins diabètics tractats tòpicament amb vehicle o sitagliptina (un DPP-4i) i animals no diabètics. L'estudi va revelar que el principal mecanisme d'acció de la sitagliptina és de naturalesa neuromoduladora, preservant proteïnes clau en la transmissió sinàptica a nivell pre i postsinàptic. Aquestes proteïnes estan regulades a la baixa en la RD. A més, la sitagliptina també presenta efectes antioxidants i antiinflamatoris. L'administració tòpica de sitagliptina va preservar l'equilibri fisiològic entre les espècies reactives de l'oxigen i les defenses antioxidants, prevenint així el mal oxidatiu de l'ADN i les proteïnes. Així mateix, la sitagliptina va reduir l'activació de vies inflamatòries en la retina i va disminuir la producció de citocines proinflamatòries. Tots aquests efectes es van acompanyar d'una millora funcional de la retina i una recuperació de les taxes fisiològiques de proliferació neuronal. A més, es van establir les dosis mínimes eficaces de sitagliptina i saxagliptina, un altre DPP-4i. Aquestes troballes podrien aplanar el camí a assajos clínics per a provar aquest nou enfocament en el tractament de les primeres fases de la RD o fins i tot d'altres malalties de la retina.

[en] Diabetic retinopathy (DR) is one of the most frequent complications of diabetes and it is considered the leading cause of blindness among the working age population in the most developed countries. Despite this, treatments are only available for the later stages of the disease when vision is already impaired. Moreover, current treatments are invasive, expensive and associated with undesirable side effects. Therefore treatment of DR and in particular in its early stages is considered an unmet medical need. In the earliest stages of DR, before vision is impaired, there exist alterations in the retinal neurovascular unit (NVU), a functional coupling formed by neurons, glial cells and blood vessels, which modulates blood flow according to metabolic demands. Our research group found that glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is locally synthesized by the retina and that a decreased production exist in diabetic patients. This is important because GLP-1 is a neuroprotective agent with vasculotropic actions. In this regard, we also found that topical administration of GLP-1 or GLP-1 receptor agonists were effective in the treatment of early stages of DR in experimental models. Another therapeutic approach related to GLP-1 receptor activation consists in administering topically inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i), which degrades endogenous GLP-1. This enzyme degrades other subtracts that have been linked to beneficial effects, which may be synergistic with the increase in GLP-1. For this reason, the greater stability and lower price, when compared to GLP-1 and GLP-1 receptor agonists, we hypothesized that topical administration of DPP-4i has great potential for treating early DR. First studies evidenced that these drugs can prevent the main pathophysiological processes of early DR (neuronal death, glial activation and vascular leakage), however more preclinical evidence is needed to reach clinical phases. In the present thesis, and in order to shed light on the mechanisms of action behind these beneficial effects, a transcriptomic study was conducted between diabetic mice topically treated with vehicle or sitagliptin (a DPP-4i) and non-diabetic animals. The study revealed that the main mechanism of action of sitagliptin is neuromodulatory in nature, preserving key proteins in synaptic transmission at the pre- and postsynaptic level. These proteins are down-regulated in DR. Furthermore, sitagliptin also exhibits antioxidant and anti-inflammatory effects. Topical administration of sitagliptin preserved the physiological balance between reactive oxygen species and antioxidant defenses, thus preventing oxidative damage to DNA and proteins. In addition, sitagliptin reduced the activation of inflammatory pathways in the retina and decreased the production of pro-inflammatory cytokines. These effects were accompanied by a functional improvement of the retina and a recovery of physiological neuronal proliferation rates. Furthermore, the minimum effective doses for sitagliptin and saxagliptin, another DPP-4i, were established. These findings could pave the way for clinical trials to test this new approach in the treatment of early stages of DR or even other retinal diseases.