[ca] El microambient immune tumoral juga un paper fonamental en les etapes inicials de la formació dels tumors i en la progressió d'aquests. Teràpies dirigides a aquest microambient ofereixen noves opcions terapèutiques i també serveixen per a millorar les teràpies actuals enfront de molts càncers, incloent els que afecten les cèl·lules B. No obstant això, són necessàries més recerques per a entendre en major profunditat els mecanismes d'evasió del sistema immune que afavoreixen la progressió dels tumors i dissenyar immunoteràpies més precises. Els nostres principals objectius són aportar noves evidències sobre mecanismes immunes associats a la progressió tumoral i les bases pre-clíniques per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques amb potencial immunomodulador. Per a això, ens centrem en la leucèmia limfàtica crònica (LLC) i en el limfoma cerebral primari (LCP). Els mecanismes de progressió en LLC des d'estadis inicials no són coneguts íntegrament. Encara que l'adquisició d'alteracions moleculars és escassa suggerint que la LLC no progressa exclusivament per mecanismes d'evolució clonal, encara no s'ha dut a terme una anàlisi exhaustiva del microambient immune que demostri que la progressió sí que pugui deure's a canvis immunes. Per això, hem realitzat un estudi longitudinal abastant tant els escenaris genètics com immunològics en pacients de LLC sense tractar que han progressat clínicament i en pacients asimptomàtics durant un llarg període de temps. Els nostres resultats mostren que els pacients que progressen experimenten un increment de cèl·lules T CD8+ efectores de memòria i terminalment exhaustes T-betmid/-*EomeshiPDhi a la progressió. Aquest increment no s'observa en els pacients de LLC que no han progressat. A més, les cèl·lules T a la progressió adquireixen un perfil transcripcional diferent. Això va acompanyat d'un augment en les propietats immunosupressores de les cèl·lules leucèmiques a la progressió. Vam demostrar que les cèl·lules de LLC en el moment de la progressió tenen major capacitat d'induir exhaustió tant en cèl·lules T CD8+ de LLC com aquelles procedents d'individus sans, i que ho fan mitjançant un mecanisme dependent de factors solubles que inclou IL-10. Els escassos canvis genètics que trobem després de seqüenciar el exoma dels nostres pacients ens permeten concloure que les variacions immunes que hem identificat són fonamentals per a la progressió de la LLC. El desenllaç dels pacients diagnosticats amb LCP és normalment desfavorable a causa de l'escassetat d'opcions terapèutiques efectives. Les cèl·lules malignes de LCP presenten amb freqüència una desregulació de la via del receptor de la cèl·lula B (de l'anglès, BCR), però la seva inhibició mitjançant ibrutinib mostra respostes molt breus en pacients. No obstant això, la via del BCR també pot bloquejar-se mitjançant la inhibició de la exportina nuclear XPO1 amb selinexor. Selinexor travessa la barrera hemato-encefàlica i ha mostrat activitat en un pacient diagnosticat amb limfoma difús de cèl·lules grans B amb recaiguda en el sistema nerviós central. Per consegüent, decidim avaluar els efectes de selinexor en monoteràpia i combinat amb ibrutinib en models preclínics murinos de LCP. La nostra anàlisi mostra que selinexor bloqueja el creixement tumoral i prolonga la supervivència en un model de ratolí bioluminiscent i la combinació amb ibrutinib prolonga encara més la supervivència. Vam demostrar que els limfomes cerebrals en ratolí estan infiltrats amb macròfags pro-tumorals M2 que expressen PD-1 i SIRPα. A més, el tractament amb selinexor i ibrutinib afavoreix la resposta immune anti-tumoral induint un canvi en la polarització dels macròfags cap a un perfil pro-inflamatori i reduint l'expressió de PD-1 i SIRPα en els macròfags M2 associats al tumor.

[en] The tumor immune microenvironment (TIME) plays a critical role in the early formation of tumors and their progression. Targeting the TIME has offered new therapeutic approaches and improved current ones in several cancers, including B-cell malignancies. Nonetheless, further investigation is needed in order to more deeply understand immune evasion mechanisms that lead to tumor progression and to design therapies that modulate the immune system more precisely. Here, our main objectives are to provide new insights into immune mechanisms that favor tumor progression and a pre-clinical rationale for the design of new therapeutic strategies with immunomodulatory potential. To accomplish these goals our study will focus on chronic lymphocytic leukemia (CLL) and primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Mechanisms driving the progression of CLL from its early stages are not fully understood. This hampers detecting progression in advance and developing therapies that could intervene in the early stages. Although the limited acquisition of molecular changes suggests that CLL progression is not mainly driven by clonal evolution, a deeper analysis of the immune microenvironment that demonstrates immune variations over time that contribute to progression has not been performed. Hence, we longitudinally studied the immune and genetic landscapes of untreated progressing and non-progressing patients. Our results show that progressed CLL patients experience an increase in effector memory and terminally exhausted T-betmid/-EomeshiPDhi CD8+ T cells over time, not observed in non-progressing patients. In addition, T cells at progression acquire a distinct transcriptional profile. This is accompanied by enhanced immunosuppressive properties in leukemic cells at progression. We prove that progressed CLL cells are intrinsically more capable of inducing CD8+ T-cell exhaustion in T cells affected by CLL and healthy T cells by a mechanism dependent on soluble factors including IL-10. In addition, the reduced genetic changes we found by whole-exome sequencing in our cohort indicate these immune variations are fundamental for progression in CLL. Patients diagnosed with PCNSL often face dismal outcomes due to the limited availability of therapeutic options. PCNSL cells frequently have deregulated B-cell receptor (BCR) signaling, but its inhibition using ibrutinib only offers a brief effective response in PCNSL patients. Nonetheless, the BCR pathway can also be blocked by inhibiting the nuclear exportin XPO1 using selinexor. Selinexor is able to cross the blood-brain barrier and has shown positive clinical activity in a patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma in the CNS. Accordingly, we evaluated the effects of selinexor alone and also combined it with ibrutinib in pre-clinical mouse models of PCNSL. Our analysis shows that selinexor blocks tumor growth and prolongs survival in a bioluminescent mouse model and its combination with ibrutinib further increases survival. We demonstrate that CNS lymphomas in mice are infiltrated by tumor-promoting M2-like macrophages expressing PD-1 and SIRPα. Moreover, the treatment with selinexor and ibrutinib favors an anti-tumoral immune response by shifting macrophage polarization toward an inflammatory phenotype and diminishing the expression of PD-1 and SIRPα in M2 tumor-associated macrophages.