[en] In the adult mammalian brain, the ventricular-subventricular zone (V-SVZ) is the area with the greatest neurogenic capacity. This region is distributed along the walls of the lateral ventricles. The neurogenic capacity of this region is due to the presence of so-called neural stem cells (NSCs) or type B cells. In addition, there are other cell types such as C cells or intermediate progenitors, A cells or migrating cells, and E cells or ependymal cells. Type B cells are capable of giving rise to type C cells, which ultimately generate type A cells. Under physiological conditions, type A cells migrate mainly to the olfactory bulbs, where they give rise to different types of interneurons. This migration process occurs tangentially via the rostral migratory pathway (RMS). However, these cells are also able to migrate to other areas such as the corpus callosum and give rise to other neural types such as oligodendrocytes and astrocytes. This process of neurogenesis is decreased in Alzheimer's disease (AD) patients and in different models, but the cause is unknown. AD has become a major concern in recent years due to the large increase in its incidence as a consequence of the aging of the population. The main pathophysiological features of AD are the formation of amyloid plaques, generated by the aggregation of A peptide, and the formation of neurofibrillary tangles as a consequence of the hyperphosphorylation of Tau protein. In both cases, they cause a series of pathological processes that lead to neurodegeneration. Moreover, there is also a close link between the cell cycle and both neurogenesis and AD. The principal aim of this doctoral thesis is to provide some insight into the link between AD and the process of neurogenesis that occurs in the V-SVZ. We show, in a murine model of AD (the APP/PS1), that type A cells accumulate in the V-SVZ. Moreover, the accumulation is related to a decrease of type A cells in the RMS and to the amount of mature neurons in the olfactory bulbs. These changes translate into an increase in the index of odor discrimination. The cell cycle analysis revealed that a significant amount of V-SVZ cells are arrested in the G1 phase which could be due to an increase in Cdh1 levels. Cdh1 overexpression may be a consequence of the DNA damage response induced by the presence of Ab and/or oxidative stress. We also observe an increase of type A cells in a senescence state. Finally, we find an increase in apoptotic astrocytes which also could contribute to the failure in the neural migration. In conclusion, in the murine model of AD, APP/PS1, type A cells enter in a senescence state and lose their ability to migrate along the RMS. This contributes to morphological and functional changes in the V-SVZ and to a failure of olfactory bulb regeneration and thus olfactory capacity.

[es] En el cerebro adulto de la mayoría de los mamíferos el nicho neurogénico con mayor capacidad neurogénica es la zona ventricular-subventricular (V-SVZ). Esta región se encuentra distribuida a lo largo de las paredes de los ventrículos laterales. La capacidad neurogénica que presenta esta región se debe a la presencia de las denominadas células B. Además nos encontramos con otros tipos celulares como son las células tipo C o progenitores intermedios, las tipo A o migradoras y las tipo E o células ependimarias. Las células tipo B son capaces de dar lugar a las células tipo C que finalmente generan las células tipo A. En condiciones fisiológicas, las células tipo A migran principalmente hasta los bulbos olfatorios y una vez allí dan lugar a distintos tipos de interneuronas. Este proceso de migración se produce de manera tangencial a través de la vía migratoria rostral (RMS). Sin embargo, estas células también son capaces de migrar a otras zonas como el cuerpo calloso y generar otros tipos neurales como oligodendrocitos y astrocitos. Este proceso de neurogenesis se ha observado que se encuentra disminuido en pacientes de enfermedad de Alzheimer (EA) y en distintos modelos, pero se desconoce el motivo. Esta enfermedad se ha convertido en una gran preocupación en los últimos años debido al gran aumento de su incidencia como consecuencia del envejecimiento de la población. Los principales rasgos fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer son la formación de placas amiloides, generadas por la agregación del péptido Ab, y la de los ovillos neurofibrilares como consecuencia de la hiperfosforilación de la proteína Tau. En ambos casos provocan una serie de procesos patológicos que van a desembocar en neurodegeneración. Además, existe una íntima relación entre el ciclo celular tanto con la neurogénesis, como con la EA. En este trabajo se pretende abordar la relación entre la EA y el proceso de neurogénesis que se produce en la V-SVZ. Para ello se utilizó un modelo murino de EA, el doble transgénico APP/PS1. Los resultados obtenidos demostraron que las células tipo A se encuentran acumuladas en la V-SVZ. De tal manera que esta acumulación se relaciona con una disminución de este tipo de células a lo largo de la RMS y de neuronas maduras en los bulbos olfatorios. Además, se traduce en una pérdida de capacidad olfativa. Para profundizar analizamos el ciclo celular de las células de la V-SVZ y vimos que una parte significativa se encuentran paradas en la fase G1. Esto podría deberse a un aumento de los niveles de Cdh1. Cdh1 se sobreexpresa como consecuencia de la respuesta al daño del ADN. Esta parada provoca que las células tipo A entren en senescencia. En conclusión, en ratones APP/PS1 las células tipo A entran en senescencia y pierden su capacidad de migrar a lo largo de la RMS. Esto contribuye a cambios morfológicos en la V-SVZ y a un fallo en la regeneración de los bulbos olfatorio y por tanto, de la capacidad de olfacción.