[ca] El dany per reperfusió degut a la restauració del flux sanguini posterior a la isquèmia contribueix significativament a l'infart de miocardi. La producció d'espècies reactives de l'oxigen (ROS) en el mitocondri a l'inici de la reperfusió mitjançant la transferència reversa d'electrons (RET) és clau en aquest procés. El succinat, substrat endogen de la succinat deshidrogenasa (SDH), s'acumula en el miocardi durant la isquèmia, i la seva ràpida oxidació per aquest enzim a la reperfusió està acoblada amb la generació de ROS. Tanmateix, encara queden preguntes per respondre sobre aquest tema. La inhibició de la RET durant la reperfusió mitjançant malonat, un inhibidor reversible de la SDH, protegeix contra el dany per isquèmia-reperfusió. Hem avaluat, en un model porcí d'oclusió coronària transitòria in vivo, si l'administració intracoronària de malonat en l'àrea en risc en la reperfusió té efectes additius amb el condicionament isquèmic remot (RIC) aplicat durant la isquèmia. Els nostres resultats confirmen els efectes protectors del malonat i del RIC observats en estudis anteriors, i demostren que la seva combinació no produeix efectes additius. Part del succinat acumulat en el miocardi durant la isquèmia és alliberat al torrent sanguini a l'inici de la reperfusió. Hem determinat el potencial del succinat i altres metabòlits del cicle de Krebs com a biomarcadors de dany miocàrdic. En el nostre model porcí, el succinat va augmentar durant la reperfusió en mostres plasmàtiques de la gran vena cardíaca correlacionant amb la grandària de l'infart, però no en sang perifèrica. En pacients amb infart de miocardi amb elevació del segment ST sotmesos a angioplàstia primària no es va trobar correlació entre els nivells de succinat o altres metabòlits i les variables de ressonància magnètica cardíaca. Per tant, l'ús del succinat com a biomarcador quedaria restringit a sang coronaria. A més, períodes més prolongats després de la reperfusió podrien ser necessaris per a observar un augment en sang perifèrica. No es coneix l'existència de moduladors endògens de la RET, i un bon candidat seria la conexina 43 (Cx43), component de les unions gap i present en la membrana mitocondrial interna dels mitocondris subsarcolemals. La deficiència de Cx43 en un model transgènic va reduir la producció de ROS per RET en mitocondris subsarcolemals aïllats però no en interfibril·lars. Aquest efecte es va associar amb una disminució del coenzim Q i del seu estat reduït, però sense canvis en el potencial de membrana mitocondrial o en l'acumulació de succinat al final de la isquèmia. Aquests resultats podrien explicar en part la protecció tan significativa que la deficiència de Cx43 exerceix enfront del dany per reperfusió, avaluada en cors aïllats després d'isquèmia global i reperfusió, i que la inhibició reversible de la SDH amb malonat no exerceixi protecció addicional. La producció de ROS és crucial en els efectes cardiovasculars adversos de l'exposició a contaminació ambiental. En rates sotmeses a instil·lació intratraqueal de sèrum fisiològic amb o sense partícules dièsel, l'exposició a matèria particulada va reduir el nombre de mitocondris viables i va augmentar la producció de ROS amb substrats del complex I de manera independent de la RET. A més, l'exposició a partícules dièsel no va afectar la grandària de l'infart en cors aïllats de rata sotmesos a isquèmia-reperfusió global. En conclusió, encara que la combinació de la inhibició de la SDH i el RIC no mostra efectes additius contra el dany per reperfusió, les concentracions de succinat en la gran vena cardíaca correlacionen amb la grandària de l'infart, però no en sang perifèrica. A més, la RET està modulada per la Cx43 de manera dependent del coenzim Q, però no es veu alterada per l'exposició a partícules dièsel.

[en] Reperfusion injury triggered by blood flow restoration following an ischemic event contributes significantly to cellular damage occurring during myocardial infarction. A burst of reactive oxygen species (ROS) production in the mitochondria at the onset of reperfusion has a prominent role in this process, by a mechanism known as reverse electron transfer (RET). During ischemia succinate, the endogenous substrate of succinate dehydrogenase (SDH), accumulates in the myocardium. At reperfusion, succinate is rapidly oxidized by SDH, a process coupled with ROS generation. Despite the extensive research done in this subject, many questions remain to be answered. RET inhibition during reperfusion by the SDH reversible inhibitor malonate has shown protection against ischemia-reperfusion injury. Since multitargeted approaches may be beneficial in the clinical setting, we assessed, in an in vivo porcine model of transient coronary occlusion, whether intracoronary malonate administration into the area at risk at reperfusion, had additive effects against infarction with remote ischemic conditioning (RIC), applied during ischemia. Our results confirm previous findings on the strong protective actions of both malonate and RIC and demonstrate that their combination does not result in additive effects. Part of the succinate that accumulates in the myocardium is released into circulation upon reperfusion. Accordingly, we also evaluated succinate and other citric acid cycle metabolites as potential biomarkers of myocardial injury. In our porcine model, plasma succinate levels markedly increased during reperfusion in the great cardiac vein, where they correlated with infarct size, but not in peripheral blood. No correlation was detected between peripheral plasma levels of succinate or other metabolites and cardiac magnetic resonance variables in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Therefore, the use of succinate as a biomarker would be restricted to blood obtained from the coronary sinus, and longer periods after reperfusion may be needed for increased succinate peripheral plasma concentrations. No data are available on endogenous RET modulators, and the gap junction protein connexin 43 (Cx43) is a good candidate, since it is found at the inner mitochondrial membrane of subsarcolemmal mitochondria. In a Cx43 transgenic knock-out mice, Cx43 deficiency decreased ROS production by RET in isolated subsarcolemmal mitochondria, as compared with control animals, but not in interfibrillar mitochondria. This effect was associated with a decrease in the amount of coenzyme Q and in its reduced state, but not with changes in mitochondrial membrane potential or succinate accumulation at the end of ischemia. This fact may explain, at least in part, the marked protection these Cx43-deficient animals have against myocardial ischemia-reperfusion injury, as assessed in isolated hearts submitted to global ischemia-reperfusion, and that transient, reversible inhibition of SDH with malonate does not exert additional protection. ROS production is crucial in the deleterious cardiovascular effects of air pollution. Thus, we assessed whether air pollution influences RET in rats intratracheally instilled with saline containing or not diesel exhaust particles. Particulate matter exposure reduced the number of viable mitochondria and enhanced mitochondrial ROS production when using substrates feeding complex I, but these effects were independent of RET. In addition, diesel exhaust particle exposure did not modify infarct size in isolated rat hearts submitted to global ischemia-reperfusion. In conclusion, despite combination of SDH inhibition and RIC do not show additive effects against infarct size, concentrations of its endogenous substrate succinate correlate with infarct size in blood from the great cardiac vein, but not in peripheral blood. In addition, RET is modulated by Cx43 in a coenzyme Q-dependent manner, but it is not altered by particulate matter exposure.