[ca] En la present tesi doctoral, s'ha desenvolupat un sistema d'alliberament de fàrmacs sensible a pH basat en nanopartícules mesoporoses de sílice (MSN). Els porus de la nanopartícula estan radialment obstruïts mitjançant la funcionalització de cadenes de PEG, substituïdes amb un fàrmac en un dels seus extrems. L'objectiu d'aquesta nova metodologia és la de preservar la càrrega interna d'aquestes MSN. En primer lloc, s'ha estudiat el concepte d'obstrucció radial per avaluar la utilitat pràctica d'aquest mètode. Per aquesta raó, diferents tipus de cadenes de PEG amb càrrega, a saber, amines quaternàries i PEG neutrals, s'han funcionalitzat sobre la MSN per estudiar la seva capacitat d'obstrucció. Com a prova de concepte, s'ha estudiat l'alliberament de safranina en medi fisiològic (pH 7.4). Els resultats obtinguts han demostrat que les cadenes de PEG que contenen una càrrega positiva obstrueixen millor els porus que les cadenes de PEG neutres de la mateixa longitud. Utilitzant aquesta aproximació, s'ha dissenyat un sistema d'alliberament de fàrmacs per a la vehiculització de camptotecina (CPT) i topotecan (TPT). En primer lloc, un dels anteriors fàrmacs s'ha adsorbit dins dels porus de la MSN. Posteriorment, els porus s'han segellat mitjançant una cadena de PEG que conté doxorrubicina (DOX) en un dels seus extrems (DOX-PEG). L'estabilitat d'aquest sistema en condicions fisiològiques prova l'eficàcia de l'obstrucció radial. D'altra banda, en condicions àcides, es produeix un alliberament descontrolat dels fàrmacs. Així mateix, els experiments de citotoxicitat in vitro han demostrat que el sistema pot alliberar CPT i DOX en les cèl·lules cancerígenes HeLa, aconseguint un major efecte sinèrgic que la combinació de TPT i DOX. També s'ha sintetitzat un profàrmac de la CPT amb l'objectiu d'augmentar la seva càrrega en una MSN i millorar així el seu efecte sinèrgic amb la DOX. Per dur-ho a terme, s'ha unit una cadena de PEG escindible a la CPT. Emprant aquesta estratègia s'ha aconseguit carregar un 30% més de CPT a l'interior de les MSN. El sistema mostra una gran estabilitat en condicions fisiològiques, ja que s'observa un alliberament negligible dels fàrmacs. A més, s'ha avaluat la citotoxicitat de sistema en dues línies cel·lulars diferents: HeLa i HepG2. Els resultats obtinguts demostren que el nou profàrmac sintetitzat amb combinació amb la DOX té un major efecte sinèrgic en les cèl·lules HepG2. D'altra banda, la selectivitat de les MSN cap a les cèl·lules HepG2 s'ha millorat mitjançant la funcionalització sobre el grup DOX-PEG amb el lligant àcid glicirretinic (GA). Per fer-ho, s'ha emprat la mateixa aproximació radial establerta pels altres sistemes. Els estudis d'internalització cel·lular han demostrat que aquest nou sistema és capaç de discriminar entre cèl·lules HeLa i HepG2, acumulant-se preferentment en aquestes últimes. Finalment, s'ha avaluat un sistema d'administració triple de medicaments amb l'objectiu de superar l'efecte de resistència dels tumors a múltiples fàrmacs. Aquesta acció es pot emprendre mitjançant la combinació d'agents quimioterapèutics, DOX i CPT, amb un agent fototerapèutic (ftalocianina). Referent a això, s'ha sintetitzat un nou conjugat de la CPT amb una ftalocianina. Aquest conjugat s'ha carregat dins dels porus de la MSN i posteriorment s'han segellat amb el grup DOX-PEG. Els experiments d'internalització cel·lular han demostrat l'endocitosi d'aquest sistema en les cèl·lules HeLa i el posterior alliberament dels fàrmacs. Així mateix, s'ha avaluat in vitro l'efecte sinèrgic entre la DOX i la CPT.

[en] In this PhD dissertation, a pH-responsive multiple drug delivery system (DDS) based on mesoporous silica nanoparticles (MSN) with a radial-capping of its pores has been developed. This is a new concept that relies on the functionalization of the particle surface with PEG chains substituted with a drug at its end to preserve the inner cargo of the MSN. First, the concept of radial-capping has been studied to assess the practical usefulness of such capping method. Thus, different types of charged PEGs, namely quaternary amines and neutral PEGs, have been introduced upon an MSN in order to study its capping ability. As a proof of concept, the dye safranin was loaded into the nanoparticles pores, which were subsequently capped with PEGs chains. Then, the release of safranin was assessed under physiological conditions (pH 7.4). The results obtained demonstrated that PEG chains possessing positive charge provides a more efficient capping than the neutral PEGs of the same length. Using this approach, a drug delivery system (DDS) based on the radial capping for the delivery of camptothecin (CPT) and topotecan (TPT) has been studied. CPT or TPT has been loaded within the pores of an MSN, and subsequently sealed with a PEG chain decorated with doxorubicin (DOX) at its end (DOX-PEG moiety). The system is stable under physiological conditions (pH 7.4) which confirms the effectiveness of the radial capping. On the other hand, under acidic pH, a burst release of drugs takes place. Furthermore, the in vitro cytotoxicity test has demonstrated that this DDS can effectively deliver CPT and DOX to HeLa cells achieving a better synergistic effect than the combination of TPT and DOX. With the aim to improve the loading of CPT to enhance the synergistic effect with the latter system (DOX-PEG moiety), a prodrug of CPT has been synthesised. To do so, a cleavable reductive short PEG chain has been bonded to CPT. An increase of loading of 30% has been achieved in comparison with the unmodified drug. The stability of the radial-capping methodology has been tested as mentioned above. Under physiological conditions, the release of drugs is negligible. The cytotoxicity activity of the system has been tested in two different cell lines: HeLa and HepG2 cells. The results showed a better synergistic effect of this new synthesised system towards HepG2 cells. In order to further improve the selectivity of the system towards HepG2 cells, the MSN were decorated with glycyrrhetinic acid (GA) ligand over the DOX-PEG moiety. Uptake studies have shown that this new system preferably accumulates in HepG2 cells in comparison to HeLa cells. Finally, a tri-deliver system of drugs has been developed with the aim to try to overcome the multiple drug-resistant (MDR) effect by the combination of chemotherapeutic drugs (DOX and CPT) with a phototherapeutic agent (phthalocyanine). In this regard, a new CPT conjugate with a phthalocyanine has been synthesised and loaded within the pores of an MSN. Then, the system has been sealed with the DOX-PEG moiety. The uptake studies have demonstrated the proper endocytosis of the system inside HeLa cells and the subsequent delivery of the three drugs in the cytoplasm and nucleus. Furthermore, the synergistic effect of DOX and CPT has been assessed in vitro.