[en] Despite increasing awareness of the pathogenesis of Crohn's disease (CD) and the development of more potent therapeutic regimens including biological drugs, surgery rates in these patients remain high. Thus, 50-60% of patients with CD require bowel resection in the first 10 years after diagnosis, and 25% of these patients will require a second surgery within the next 5 years. Since surgery is not curative, the appearance of new intestinal lesions after resection is very frequent in these patients despite the therapeutic intervention. This phenomenon is known as post-operative recurrence. Treatments used to prevent recurrence of CD after surgery include mesalazine, thiopurines, and nowadays, biological or anti-TNF drugs. In recent years, several studies have confirmed the efficacy of biological treatment in the prevention of recurrence, especially in high-risk patients, with a current trend towards their early introduction after surgery. However, these drugs imply a not insignificant rate of adverse effects, in addition to a high cost per patient. On the other hand, it is not clearly established which patients benefit from a more intensive treatment after surgery or the duration of maintenance of the same. Therefore, the need arises to develop new tools and strategies to identify the risk of an early recurrence and to optimize the clinical management of these patients. Currently, ileocolonoscopy continues to be the gold standard for the follow-up and diagnosis of recurrence, despite being an invasive technique, expensive, non-risk-free and generally poorly tolerated by patients. This is because we do not have good predictive markers of recurrence after surgery until now, and because the usefulness of clinical and analytical assessment for the diagnosis of recurrence is limited. For this reason, there is a special interest in the use of non-invasive and easily obtained biomarkers, which serve to monitor these patients after surgery and allow early detection of post-operative recurrence. In this sense, fecal markers such as calprotectin have previously shown great clinical utility in different scenarios of the disease. In the post-surgical context, available evidence also suggests its potential utility as a marker of recurrence, although some aspects for its application in clinical practice remain to be clearly defined. Other possible biomarkers in peripheral blood have also not been explored in this EC scenario. On the other hand, post-operative recurrence supposes a new pathogenic condition, so that the CD patients underwent surgery are the best natural model in vivo to study and identify the pathogenic mechanisms involved in the reappearance of the disease. The aim of the present study is the prospective characterization of non-invasive markers in peripheral blood and feces, which have a predictive capacity for post-operative recurrence in CD, to identify and monitor the changes that occur in the development of the novo inflammation. Likewise, we intend to know the profile of the immune response that leads this process and possible regulatory epigenetic elements, as well as its pathogenic implication in the genesis of recurrence. Finally, we propose the development of a predictive tool (predictive combined index) using the identified biomarkers, with potential application in clinical practice for a better management of these patients.

[es] A pesar de un conocimiento cada vez mayor sobre la patogenia de la enfermedad de Crohn (EC) y el desarrollo de esquemas de tratamiento más potentes que incluyen los fármacos biológicos, las tasas de cirugía en estos pacientes siguen siendo elevadas. Así, un 50-60% de los pacientes con EC requieren de una resección intestinal en los primeros 10 años tras el diagnóstico, y un 25% de éstos acabarán requiriendo de una segunda cirugía dentro de los 5 años siguientes. Dado que la cirugía no supone un tratamiento curativo, la reaparición de lesiones tras la resección de todo el tramo intestinal afecto (fenómeno conocido como recurrencia post-quirúrgica) es muy frecuente en estos pacientes, a pesar incluso de la intervención terapéutica. Entre los tratamientos empleados para prevenir la recurrencia de la EC se incluyen la mesalazina, los inmunomoduladores tiopurínicos y en la actualidad los fármacos biológicos o anti-TNF. En los últimos años, diferentes estudios han confirmado la eficacia del tratamiento biológico en la prevención de la recurrencia, especialmente en pacientes de alto riesgo, con una tendencia actual a su introducción precoz tras la cirugía. Sin embargo, estos tratamientos implican una tasa nada desdeñable de efectos adversos, además de un elevado coste por paciente. Por otro lado, no está claramente establecido qué pacientes se benefician de un tratamiento más intensivo tras la cirugía ni la duración de mantenimiento del mismo. Por todo ello, surge la necesidad de desarrollar nuevas herramientas y estrategias que permitan identificar el riesgo de una recurrencia precoz tras la cirugía y optimizar el manejo clínico de estos pacientes. En el momento actual, la ileocolonoscopia continúa siendo el gold estándar para el seguimiento y diagnóstico de la recurrencia, a pesar de suponer una técnica invasiva, costosa, no exenta de riesgos y en general mal tolerada por los pacientes. Esto es así porque hasta el momento no disponemos de buenos marcadores predictores de recurrencia tras la cirugía, y porque la utilidad de la valoración clínica y analítica para el diagnóstico de la recurrencia es limitada. Por este motivo, existe especial interés en el empleo de biomarcadores no invasivos y de fácil obtención, que sirvan para monitorizar a estos pacientes tras la cirugía y permitan detectar precozmente el desarrollo de recurrencia. En este sentido, entre los marcadores fecales, la calprotectina ha mostrado previamente gran utilidad clínica en diferentes escenarios de la enfermedad y, aunque su papel en el contexto post-quirúrgico no ha sido evaluado en profundidad en series amplias de carácter prospectivo, la evidencia disponible sugiere también su utilidad como marcador de recurrencia, aunque quedan aspectos por definir con claridad para su aplicación en la práctica. La existencia de otros posibles biomarcadores en sangre periférica tampoco ha sido explorada en este escenario de la EC. Por otro lado, el escenario clínico de la recurrencia supone una condición patogénica de novo, por lo que los pacientes con EC intervenidos constituyen el mejor modelo natural in vivo para poder estudiar e identificar los posibles mecanismos patogénicos implicados en la reaparición de la enfermedad. Con todo ello, el objetivo de la presente tesis doctoral se centra en la caracterización prospectiva de marcadores no invasivos, a partir de muestras biológicas de fácil obtención (sangre periférica y heces), que dispongan de capacidad predictiva de recurrencia en el contexto post-quirúrgico de la EC, y permitan identificar y monitorizar los cambios que acontecen en el desarrollo de la inflamación de novo. Igualmente, se pretende conocer el perfil de la respuesta inmune que dirige este proceso y los posibles elementos epigenéticos reguladores, así como su implicación patogénica en la génesis de la recurrencia. Finalmente, se plantea el desarrollo de una herramienta de predicción (índice predictivo combinado) empleando los biomarcadores identificados, con potencial aplicación en la práctica clínica para un mejor manejo de estos pacientes.