[es] En las últimas décadas, la cantidad de datos -ómicos generados ha incrementado considerablemente y con ellos, se han realizado múltiples análisis considerando cada dato – ómico por separado. Este tipo de análisis ha revelado hallazgos significativos para entender mejor las enfermedades complejas, como el cáncer, pero la combinación de más de dos conjuntos de datos –ómicos puede revelar nuevos conocimientos biológicos que no se podrían encontrar de otra forma. Así, en los últimos cinco años, ha aparecido el concepto de integración de datos en el contexto de la biología de sistemas. No obstante, la integración de datos –ómicos requiere de técnicas estadísticas apropiadas para hacer frente a los principales retos que los datos de alto rendimiento (-ómicos) imponen. En esta tesis, proponemos diferentes aproximaciones estadísticas para integrar datos –ómicos (genómica, transcriptómica y epigenómica del tejido tumoral y la genómica de muestras en sangre) en individuos con cáncer de vejiga. Como primer enfoque, se propone un marco basado en una estrategia de etapas múltiples donde se analizan todas las posibles combinaciones por parejas utilizando los tres datos -ómicos medidos en el tejido tumoral (transcriptómica-epigenómica, eQTL y methQTL) para finalmente, combinar los resultados significativos en relaciones triples. Estas relaciones sugieren patrones y asociaciones biológicas trans muy interesantes. Como segundo enfoque, se propone un análisis multi-dimensional, donde los tres datos -ómicos se consideran conjuntamente en el mismo modelo. Para ello, se han aplicado métodos de regresión penalizada (LASSO y ENET), ya que pueden combinar los datos en una misma matriz de entrada haciendo frente a muchos de los retos que la integración de datos –ómicos impone. Además se propone un método basado en permutaciones MaxT para evaluar la bondad de ajuste a la vez que se corrige por test múltiples ya que precisamente estos son los inconvenientes principales de los métodos de regresión penalizada. Como resultado, hemos obtenido y validado en una base de datos externa, una lista de genes asociados con genotipos y metilación del ADN en relaciones cis. Por último, este mismo enfoque se ha implementado para integrar los tres datos -ómicos en tumor con la genómica en las muestras de sangre en un análisis de integración de eQTLs y se ha comparado con una regresión en 2 etapas ya que es un método previamente utilizado para el análisis de integración de eQTLs. Nuestro enfoque muestra relevantes eQTLs además de las ya propuestas por la regresión en 2 etapas generando una lista de genes y eQTLs que pueden ser consideradas en análisis futuros. En general, esta tesis muestra lo necesarios que son los análisis de integración de datos –ómicos para encontrar información que todavía no conocemos. Además demostramos que la implementación de los métodos estadísticos más apropiados, nos proporciona la posibilidad de integrar toda la información disponible mostrando relaciones biológicas interesantes

[fr] Ces dernières décennies, la quantité de données -omiques générées a considérablement augmenté résultant en de multiples analyses des données de -omiques considérés séparément. Ce type d'analyse a permis des avancées significatives dans la comprehension des maladies complexes comme le cancer, et la combinaison de plusieurs ensembles de données –omiques entre elles pourrait permettre d'approfondir encore les connaissances biologiques. Ainsi, ces cinq dernières années, est apparu le concept d'intégration des données dans le contexte de la biologie des systèmes. Cependant, l'intégration des données -omiques exige l'application de méthodes statistiques appropriées pour relever les défis majeurs imposés par les données de haute performance (-omiques). Dans cette thèse, nous proposons différentes approches statistiques pour intégrer données -omiques (génomique, transcriptomique et epigenomique au sein de tissu tumoral et génomique des échantillons de sang) chez des personnes atteintes d'un cancer de la vessie. Une première approche est fondée sur une stratégie en plusieurs étapes. Toutes les combinaisons possibles de paires sont analysées en utilisant les trois données -omiques mesurées dans le tissu tumoral (transcriptomique-épigénomique, eQTL et methQTL) pour terminer avec la combinaison de chacun d'eux dans les triples relations. Nous avons montré un large spectre d'associations entre elles et les associations trans biologiques sonores qui ont permis d'identifier de nouvelles cibles moléculaires potentielles. Une deuxième approche consiste en une analyse multi-dimensionnelle, où les trois données -omiques sont considérées ensemble dans le même modèle. À cette fin, des méthodes de régressions pénalisées ont été appliquées (LASSO et ENET), permettant de relever les defis de l'integration de données - omiques en les entrant dans de larges matrices. Les permutations MaxT ont permis d'évaluer la qualité de l'ajustement tout en corrigeant pour les tests multiples qui sont les principaux inconvénients des méthodes de régressions pénalisées. Nous avons identifié et validé dans une base de données externe une liste de gènes associés aux génotypes et à la méthylation de l'ADN dans les relations cis. Enfin, cette même approche a été appliquée pour intégrer les trois - omiques tumorales et les données génomiques des échantillons de sang en une analyse d'intégration des eQTL. Cette méthode a été comparée avec la régression en 2 étapes déjà utilisée pour l'intégration des eQTLs. Notre approche a mis en lumière des eQTLs d'intérêt comprenant ceux déjà proposés par la régression en 2 étapes et permettant de générer une liste de gènes et d'eQTLs qui pourront être pris en compte dans les analyses futures. Au total, cette thèse a montré que l'intégration des données -omiques est nécessaire pour l'identification d'informations manquantes, cachées ou fausses. L'application de méthodes statistiques appropriées permet l'intégration des informations disponibles pointant des relations biologiques intéressantes