[ca] La incidència de diabetis mellitus tipus 1 (DT1) està augmentant en tot el món en els últims anys i la causa d'aquest fet segueix sent desconeguda. Els factors ambientals són crucials en el desenvolupament de la DT1, però fins ara no han sigut profundament estudiats durant l'època prenatal. Els dos actors principals de la DT1, el sistema immunitari i els illots pancreàtics, estan en desenvolupament fins a l'última setmana abans del naixement i poden ser fàcilment alterats utilitzant fàrmacs. En aquest sentit, els glucocorticoides sintètics tenen potents efectes antiinflamatoris i immunosupressors i poden travessar la barrera materno-fetal. Aquesta família de molècules interaccionen amb el receptor de glucocorticoides que s'expressa de forma ubiqua a totes les cèl·lules. La betametasona és un glucocorticoide administrat a dones amb risc de part prematur per a millorar la salut perinatal del nadó al naixement gràcies a estimular la maduració dels pulmons fetals. Actualment, al mateix nivell que augmenten els nadons prematurs, augmenta l'ús de la betametasona. La hipòtesi d'aquest treball és que la betametasona influeix en la incidència de la DT1, mitjançant modificacions en el desenvolupament del sistema immunitari prenatal i de la cèl·lula β. L'objectiu principal de l'estudi és determinar l'efecte de la betametasona prenatal sobre la susceptibilitat de desenvolupar DT1.Es va realitzar un estudi d'incidència en el model experimental de DT1, el ratolí No-Obès Diabètic (NOD). La betametasona prenatal va reduir la incidència de DT1 en la descendència femella del grup tractat (22%) respecte a la incidència del grup control (75%), correlacionant amb una disminució dels limfòcits infiltrants a l'illot. Notablement, la betametasona va induir hipotròfia del timus i alteracions en les subpoblacions del sistema immune en els ratolins nounats. El repertori de famílies Vβ del TCR de limfòcits T es va determinar en ratolins de 6 setmanes d'edat i es va observar una reducció en la freqüència de les famílies de Vβ autoreactives. La betametasona va provocar un efecte tòxic en els limfòcits no estimulats del ratolí. En les cèl·lules dendrítiques, la betametasona va induir un estat de resistència a la maduració, fet que va comportar una reducció en la seva producció de citocines i va aturar la proliferació autòloga de limfòcits T γδ i la seva secreció d'IL-17. L'efecte de la betametasona en la cèl·lula β es va determinar en la línia cel·lular NIT-1 de ratolí NOD, en pàncrees i en illots purificats de ratolí NOD. La betametasona disminuir la viabilitat de les cèl·lules NIT-1, evitant la proliferació cel·lular i reduint la secreció d'insulina. A més, La betametasona va induir una disminució de la molècula CD44 i un increment de MHC de classe I a la membrana de les cèl·lules NIT-1. D'altra banda, la betametasona va alterar l'expressió gènica en la línia cel·lular NIT-1, en elResum18pàncrees i en els illots, afectant gens relacionats amb l'autoimmunitat, el metabolisme, la massa d'illots i inhibidors de la regulació immunitària. Per tal de realitzar una aproximació a l'efecte en humans, es va testar l'efecte de la betametasona en leucòcits humans. Es van utilitzar cèl·lules mononuclears de sang perifèrica i només es va observar un efecte tòxic en limfòcits B i monòcits. A més, dades epidemiològiques preliminars de pacients amb DT1 de l'HUGTiP apunten cap a l'efecte protector de la betametasona en el risc de desenvolupar DT1.En conclusió, la betametasona protegeix contra la DT1 experimental mitjançant alteracions de la resposta immunitària i reduint el reconeixement autoimmune contra les cèl·lules β. Aquests resultats, juntament amb dades preliminars d'estudis en humans, recolzen l'efecte.

[en] The incidence of type 1 diabetes (T1D) has been steadily increasing worldwide in the last years and the cause remains to be elucidated. Environmental factors are crucial in the pathogenesis of T1D, but these factors have not been studied thoroughly during the prenatal stage. The two actors in the development of T1D, the immune system and the pancreatic islets, are still developing until the last weeks before delivery and can be easily altered by drugs. In this sense, synthetic glucocorticoids have powerful anti-inflammatory and immunosuppressive effects and can cross the maternofoetal barrier. This family of drugs interacts with the ubiquitously expressed glucocorticoid receptor. Betamethasone is a glucocorticoid administered to women at risk of preterm delivery to improve perinatal outcome after birth by stimulating foetal lung maturation. At the same time that premature new-borns are increasing, the use of betamethasone is raising. The hypothesis of this work is that betamethasone may affect the development of foetal immune system and pancreas, thus influencing the risk of developing T1D in the offspring. The aim of this study was to determine the effect of prenatal betamethasone on T1D susceptibility. An incidence study was performed in the experimental model of T1D, the non-obese diabetic (NOD) mice. Prenatal betamethasone administration caused a reduction in T1D incidence in the female offspring from the treated group (incidence of 22%) when compared to the sham group (incidence of 75%), correlating with a decrease in infiltrating lymphocytes in the islets. Remarkably, betamethasone caused thymus hypotrophy and alterations in immune cells subsets in new-born mice. The TCR Vβ T cell repertoire was assessed in 6 weeks-old mice and a clear decrease in the frequency of autoreactive Vβ families was found. Betamethasone caused in vitro toxicity to resting mouse lymphocytes. In dendritic cells, betamethasone induce a maturation-resistant status, thus decreasing their cytokine production and impairing autologous γδ T lymphocyte proliferation induction ability and secretion of IL-17. The effect of betamethasone on β-cells was determined in the NOD β-cell line NIT-1, in whole pancreas and in purified islets from NOD mice. Betamethasone effects were detrimental for NIT-1 cell viability, arresting cell growth and reducing insulin secretion. Downregulation of CD44 membrane expression and upregulation of MHC class I expression was induced by this glucocorticoid in NIT-1 cells. Betamethasone also altered gene expression in NIT-1 cell line, pancreas and islets, affecting genes related to autoimmunity, metabolism, islet mass and immune checkpoint inhibitors. In order to move forward, human peripheral blood mononuclear cells were used to determine betamethasone effects. A toxic effect was observed only in monocytes and B cells. Moreover, preliminary epidemiological data from paediatric patients with T1D from the Germans Trias i Pujol Hospital reinforces the putative the protective effect of betamethasone in the risk of developing T1D. In conclusion, betamethasone has a protective effect against experimental T1D by altering the immune system response and potentially decreasing autoimmune recognition of β-cells. These results, together with our preliminary data from human studies, support a protective effect of prenatal betamethasone in T1D development.