[en] The study of cancer represents one of the most important areas of research in the field of human diseases. In spite of the enormous resources invested in biomedical research in recent years, it still represents one of the pathologies with the highest mortality rate. Cancer describes a group of diseases whose common factor lies in the uncontrolled growth of a group of cells known as tumours. These pathologies have a very heterogeneous genetic basis, even when comparing individuals with the same type of cancer. This makes the search for common markers that can later be used in the design of general-purpose therapies a challenge. In this context, computational biology (CB) is one of the most valuable tools, providing an enormous variety of statistical methods for the quantification and analysis of molecular pathways, which describe how protein-protein interactions occur to carry out essential functions in the cell. This approach has enabled the study of cancer to be addressed through systems biology, a discipline that describes diseases as specific alterations in parts of a system, beyond the changes produced in its individual elements. Notably, this approach has allowed us to understand why alterations in different proteins cause similar changes in molecular pathways, of great relevance in the study of genomic variability in cancer. The aim of this work is the study of genomic heterogeneity in cancer. To this end, a general analysis protocol is described, starting with the estimation of somatic mutations, followed by an assessment of their effect on the different signalling pathways. In this case, a hierarchical factorisation model will be used to simultaneously determine the latent components, both at the gene level and at the molecular pathway level. These components will correspond to the different survival strategies implemented in real tumours, which will provide a global view of genomic heterogeneity from different abstraction levels, including mutations, genes, pathways and, finally, the biological characteristics shared by all cancers, known as cancer hallmarks. Chapter 1 begins with a general introduction to the context of this thesis. First, a general description of the hallmarks of cancer will be given, which will have an impact on the design of the statistical models that will be proposed in the following chapters. Chapter 2 describes the implementation of a computational protocol that aims at the robust prediction of somatic mutations in a group of cancer patients. For this purpose, the modelling of noise and its application to estimate the expected degree of error in each genomic region will be of particular relevance. Chapter 3 aims to study the genomic heterogeneity observed between patients from a systems biology perspective. To this end, a hierarchical factorisation model is described allowing the simultaneous derivation of a set of latent components at the gene level and their corresponding components at the molecular pathway level. Finally, chapter 4 offers a series of general conclusions of this thesis, emphasising the advantages of a protocol of analysis such as the one described in this thesis and its application in real cases. In addition, some future lines of work will be described that will allow further development of the different methodologies proposed in this work.

[es] El estudio del cáncer representa una de las áreas de investigación más importantes en el ámbito de las enfermedades humanas. A pesar de los enormes recursos invertidos en la investigación biomédica en los últimos años, todavía representa una de las patologías con mayor índice de mortalidad. El cáncer describe a un conjunto enfermedades cuyo factor común reside en el crecimiento incontrolado de un grupo de células a las que denominamos tumor. Se trata de patologías con una base genética muy heterogénea, incluso cuando se compara a individuos con el mismo tipo de cáncer. Esta circunstancia convierte en un desafío a la búsqueda de marcadores comunes que puedan ser empleados posteriormente en el diseño de terapias de uso general. En este contexto, la biología computacional (BC) constituye una de las herramientas más valiosas, proporcionando una enorme variedad de métodos estadísticos destinados a la cuantificación y análisis de las rutas moleculares, las cuales describen cómo se producen las interacciones entre proteínas para llevar a cabo las funciones esenciales en la célula. Esta aproximación ha permitido abordar el estudio del cáncer mediante la biología de sistemas, una disciplina que describe a las enfermedades como alteraciones específicas en partes de un sistema, más allá de los cambios producidos en sus elementos individuales. De forma significativa, este abordaje ha permitido entender por qué alteraciones en proteı́nas diferente provocan cambios similares en las rutas moleculares, de gran relevancia en el estudio de la variabilidad genómica del cáncer. El presente trabajo tiene por objetivo el estudio de la heterogeneidad genómica en el cáncer. Para ello, se describe un protocolo general de análisis que comienza con la estimación de mutaciones somáticas, para después evaluar su efecto sobre las distintas rutas de señalización. En este caso, se hará uso de un modelo jerárquico de factorización que permitirá determinar simultáneamente las componentes latentes, tanto a nivel de gen, como a nivel de ruta molecular. Dichas componentes se corresponderán con las diferentes estrategias de supervivencia implementadas en los tumores reales, lo que proporcionará una visión global de la heterogeneidad genómica desde diferentes niveles de abstracción, incluyendo mutaciones, genes, rutas y, finalmente, las características biológicas compartidas por todos los cánceres, conocidas como hallmarks del cáncer. El Capı́tulo 1 comienza con una introducción general al contexto de la tesis. En primer lugar, se realizará una descripción general sobre los hallmarks del cáncer, que tendrán un impacto en el diseño de los modelos estadı́sticos que serán planteados en los capı́tulos siguientes. En el Capı́tulo 2 se describe la implementación de un protocolo computacional que tiene por objetivo la predicción robusta de mutaciones somáticas en un grupo de pacientes con cáncer. Para ello, tendrá especial relevancia el modelado del ruido y su aplicación a la hora de estimar el grado de error esperado en cada región genómica. El Capı́tulo 3 tiene por objetivo el estudio de la heterogeneidad genómica observada entre pacientes, bajo una perspectiva de biologı́a de sistemas. Para ello, se describe un modelo jerárquico de factorización que permite la obtención simultánea de un conjunto de componentes latentes a nivel de gen y sus correspondientes componentes a nivel de ruta molecular Para acabar, en el capı́tulo 4 se ofrece una serie de conclusiones generales de la tesis, haciendo hincapié en las ventajas de un protocolo de análisis como el aquı́ descrito y su aplicación en casos reales. Asimismo, se describirán algunas lı́neas de trabajo futuras que permitirán seguir desarrollando las distintas metodologı́as propuestas.