[en] According to data from the World Health Organization (WHO), 17.7 million people were estimated to have died of cardiovascular diseases (CVDs) in 2015. This represents 31 of all global deaths, making CVDs the leading cause of death worldwide. The heart is a complex system that works due to the interaction of a large number of elements at different temporal and spatial scales. The main function of the heart is to pump blood throughout the body, with this mechanical action being triggered by electrical impulses. Issues arising in the electrical or mechanical actions of the heart at any of the involved temporal and spatial scales can lead to cardiac malfunctioning. Mathematical modeling and simulation of the heart's electrical activity (so-called cardiac electrophysiology) combined with signal processing of bioelectrical signals provide an ideal framework to join the information from clinical and experimental studies with the understanding of the mechanisms underlying them. Due to the high number of factors involved in the development and validation of cardiac computational electrophysiological models and the intricate interrelationships between them, novel methodologies that help to control the design, update and validation of new models become of great advantage. These methodologies can target from the definition of ionic gating in the simulated cells to the propagation of the electrical impulse in multi-scale models. This thesis aims to improve the existing knowledge on heart's electrophysiology by proposing novel techniques to develop and validate cardiac computational models while accounting for the interactions between model components and including simulations of a range of spatio-temporal scales. In chapter 2, a new paradigm was introduced to develop a novel human ventricular cell model, the CRLP model, by departing from a previously published model, the Grandi-Pasqualini-Bers model (Grandi et al., 2009). Novel experimental measurements of potassium currents were incorporated and the L-type calcium current was reformulated. The introduced paradigm was based on the analysis of the model's ability to replicate a set of well-established electrophysiological markers and on a sensitivity analysis of those markers to variations in model parameters (Romero et al., 2008). A major advantage of the proposed paradigm was the possibility to identify model parameter values that do not directly depend on individual current measurements or concentrations, which are commonly set in an ad hoc manner. The developed CRLP model was validated and its improved capacity to investigate arrhythmia-related properties, as compared to the cell model it was based on, was corroborated. In chapter 3, the CRLP model developed in chapter 2 was updated to introduce the formulation of intracellular potassium ([K+]i) dynamics. This is an important characteristic for investigation of ventricular arrhythmias arising under conditions of hyperkalemia, one of the components of myocardial ischemia (Coronel et al. 1988). Direct introduction of [K+]i dynamics into the model generated an imbalance in the potassium currents leading to a drift in [K+]i. To correct for such an imbalance, an optimization framework was proposed that allowed estimating the ionic current conductances of the CRLP model while guaranteeing physiologically plausible values of selected electrophysiological properties, many of them highly relevant for investigation of ventricular arrhythmias. As mentioned above, when proposing a new model, or when updating an existing model, consistency between simulated and experimental data should be verified by considering all involved effects and scales. The closer the experimental conditions are reproduced in the computer simulations, the more robust the process of model development and validation can be. In chapter 4, in silico simulation of experimental protocols was proposed to analyze: how interactions between model components affect the development and validation of mathematical ion channel models; and how propagation affects action potential (AP)-based markers simulated in isolated cells and in tissue preparations, with identification of the ionic contributors in each case. The CRLP model, developed in chapter 2 and updated in chapter 3, presented a rather atypical shape at the end of the depolarization phase of the AP (phase 1). In chapter 5, the in silico simulations of experimental protocols described in chapter and the optimization methodology introduced in chapter 3 were used to improve the AP shape, while validating the adjusted model at ionic, cell and tissue scales. In chapter 6, all the initial formulations and subsequent updates of the CRLP model proposed in previous chapters were integrated and the ionic conductances of the integrated model were readjusted to improve replication of experimental electrophysiological measures. All the methodologies introduced throughout the thesis were thus used to build a novel human ventricular AP model. For model validation, a range of available experimental data at different scales targetting different electrophysiological properties was considered. Conditions underlying each of the experimental studies were replicated as faithfully as possible. Results simulated with the final version of the CRLP model were in all cases compared with all available experimental evidences and with the most recent human ventricular cell models published in the literature. Chapter 7, summarizes the main conclusions of the thesis and presents new lines of research that could be undertaken in future studies.

[es] De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, se estima que 17,7 millones de personas murieron de enfermedades cardiacas en 2015, lo que supone el 31% de las muertes, haciendo de estas patologías la primera causa de muerte en el mundo. El corazón es un sistema complejo que trabaja gracias a la interacción de un gran número de elementos en diferentes escalas espaciales y temporales. La función principal del corazón es bombear sangre en todo el cuerpo, siendo esta acción mecánica activada por la estimulación eléctrica. La aparición de problemas en el funcionamiento eléctrico o mecánico del corazón en cualquiera de las escalas involucradas, temporal o espacial, puede dar lugar a un mal funcionamiento cardiaco. El modelado matemático y la simulación de la actividad eléctrica del corazón (denominada electrofisiología cardiaca) y el procesado de señales bioeléctricas proporcionan un marco ideal para unir la información clínica y los estudios experimentales con la comprensión de los mecanismos que subyacen a estos problemas. Debido al gran número de factores que se deben tener en cuenta a la hora de desarrollar y validar un modelo computacional de electrofisiología cardiaca, asi como las complejas interacciones que existen entre ellos, hacen que nuevas metodologías que facilitan la concepción, la actualización y la validación de nuevos modelos sean de gran valor. Estas metodologías pueden enfocarse sea en la definición de las compuertas iónicas de los modelos, como en la propagación del impulso eléctrico en modelos multiescala. Esta tesis pretende mejorar el conocimiento existente sobre electrofisiología cardiaca proponiendo nuevas técnicas para desarrollar y validar modelos computacionales cardiacos, a través de la evaluación de los efectos de los eventos modelados mediante la consideración de las interacciones entre los diferentes componentes del modelo y la simulación de un rango de escalas espacio-temporales. En el capítulo 2, se introdujo un nuevo paradigma para desarrollar un nuevo modelo de potencial de acción de cardiomiocito humano, el modelo CRLP, partiendo de un modelo previamente publicado e incorporando nuevas mediciones experimentales de corrientes de potasio y reformulando la corriente de calcio tipo L. El paradigma introducido se basó en el análisis de la capacidad del modelo para replicar un conjunto de marcadores electrofisiológicos bien establecidos y en un análisis de sensibilidad de esos marcadores a las variaciones en los parámetros del modelo. Una de las ventajas del paradigma propuesto fue la posibilidad de identificar parámetros del modelo que no dependen directamente de las mediciones individuales de corrientes o concentraciones y que comúnmente se establecen ad hoc. El modelo CRLP se validó y se midió su rendimiento en la capacidad para predecir marcadores relacionados con la arritmia ventricular en comparación con el modelo cellular en el que se había basado. En el capítulo 3, se actualizó el modelo CRLP desarrollado en el capítulo 2 para introducir la formulación de la dinámica de potasio intracelular ([K+]i). Esta es una característica importante para la investigación de arritmias ventriculares que surgen en condiciones de hiperpotasemia, uno de los componentes de la isquemia de miocardio. La introducción directa de la dinámica de [K+]i en el modelo generó un desequilibrio en las corrientes de potasio que condugeron a una deriva en [K+]i. Para corregir tal desequilibrio, se propuso un algoritmo de optimización que permitía estimar las conductancias de las corrientes iónicas del modelo CRLP al tiempo que garantizaba valores fisiológicamente plausibles de una selección de propiedades electrofisiológicas, algunas de ellas muy relevantes en el estudio de arritmias ventriculares. Como se mencionó anteriormente, al proponer un nuevo modelo o al actualizar un modelo existente, la coherencia entre los datos simulados y experimentales debe verificarse considerando todos los efectos y escalas involucradas. Cuanto mejor se reproduzcan las condiciones experimentales en las simulaciones, más robusto será el proceso de desarrollo y validación del modelo. En el capítulo 4, se propuso la simulación de protocolos experimentales in silico para analizar cómo las interacciones entre los componentes del modelo afectan el desarrollo y la validación de los modelos matemáticos de canales iónicos; y cómo la propagación afecta los marcadores basados en el potencial de acción cuando son simulados en células aisladas o en preparaciones tisulares, identificando cómo contribuye cada corriente iónica en cada caso. y con los modelos de células ventriculares humanas más recientes publicados en la literatura. El capítulo 7 resume las principales conclusiones de la tesis y presenta nuevas líneas de investigación que podrían emprenderse en futuros estudios. En conclusión, diferentes técnicas para mejorar el desarrollo y la validación de modelos electrofisiológicos cardíacos han sido propuestos y analizados en esta tesis. Basándose en el aumento de potencia computacional, se han considerado nuevas estrategias para reducir el número de hipótesis y/o supuestos al construir un modelo de potencial de acción de cardiomiocito ventricular. La aplicación de un algoritmo de optimización junto con la simulación in silico de los protocolos experimentales han ayudado a encontrar un modelo que represente mejor los resultados experimentales de los marcadores electrofisiológicos de riesgo arrítmico. El modelo CRLP, desarrollado en el capítulo 2 y actualizado en el capítulo 3, presentaba una forma más bien atípica al final de la fase de despolarización del potencial de acción (fase 1). La simulación in silico de los protocolos experimentales descritos en el capítulo 4 y la metodología de optimización presentada en el capítulo 3 se utilizaron para mejorar la forma del potencial de acción al tiempo que validaba el modelo ajustado a escalas iónicas, celulares y de tejido. En el capítulo 6 se integraron todas las formulaciones iniciales y actualizaciones subsiguientes del modelo CRLP propuestas en los capítulos anteriores y se reajustaron las conductancias iónicas del modelo para mejorar el comportamiento del modelo con respecto a medidas electrofisiológicas experimentales. Todas las metodologías introducidas a lo largo de la tesis se utilizaron para obtener un nuevo modelo de potencial de acción ventricular humano. Para la validación del modelo, se consideró un rango de datos experimentales disponibles a diferentes escalas y destinados a evaluar diferentes propiedades electrofisiológicas. Las condiciones subyacentes a cada uno de los estudios experimentales se replicaron tan fielmente como fue posible. Los resultados simulados con la versión final del modelo CRLP se compararon en todos los casos con todas las evidencias experimentales disponibles