[ca] L'osteoporosi és una de les malalties cròniques més comunes arreu del món. Es caracteritza per debilitar els ossos, fent-los fràgils, i provocar un gran augment en el risc de fractures. Tot això provoca un gran impacte en la qualitat de vida de les persones que pateixen aquesta patologia. Les fractures relacionades amb l'osteoporosi es poden prevenir tractant la fragilitat òssia subjacent. Recentment, s'ha investigat l'esclerostina, una proteïna produïda per les cèl·lules òssies, com a potencial objectiu de fàrmacs terapèutics. S'ha demostrat que la seva inhibició millora la salut òssia, i també disminueix el risc de fractura. Després de comprovar la seva eficàcia, en la majoria de parts del món es va aprovar el romosozumab, una medicina per l'osteoporosi severa que inhibia l'esclerostina. Tot i això, després de ser aprovada, alguns estudis van relacionar-la amb l'augment de risc de miocardi i infart. En absència d'una resposta clara sobre quina és l'associació entre els nivells d'esclerostina i el risc cardiovascular, l'ús de dades genètiques pot proporcionar nous coneixements sobre quins són els efectes a llarg termini de tenir nivells baixos d'esclerostina. El mètode estadístic Mendelian randomisation (MR) es troba dins d'aquest marc: utilitza dades genètiques per avaluar quina és l'associació entre una causa i un efecte. En aquest projecte, hem realitzat una anàlisis cis-MR per estudiar quina és la relació entre nivells baixos d'esclerostina i possibles events cardiovasculars. Per fer-ho, hem utilitzat genome-wide association studies (GWAS), estudis on s'associen mutacions en el genoma amb malalties, i també hem utilitzat les dades de UK Biobank. Hem meta-analitzat tres cohorts diferents per crear el GWAS més gran de nivells d'esclero-stina, on hem inclòs 49,568 individus europeus. Després hem realitzat dos estudis que es diferencien en les fonts d'on hem extret els resultats. En el primer estudi (estudi 1), hem utilitzat GWAS publicats. En el segon estudi (estudi 2), hem utilitzat dades de pacients extretes de UK Biobank. En ambdós estudis hem estudiat quin és l'efecte de nivells baixos d'esclerostina sobre la densitat òssia i el risc de fractura, per proporcionar fiabilitat als altres resultats. Els resultats en ambdós estudis confirmen l'associació entre nivells baixos d'esclerostina amb l'augment de la densitat òssia i la reducció del 75% del risc de fractura. Tot i això, els resultats també suggereixen una associació entre els nivells baixos d'esclerostina i un increment del 50%-70% del risc de malaltia de l'artèria coronària, un increment del 30% al 80% del risc d'infart de miocardi, 50%-70% increment del risc de diabetis tipus 2, augment de la glucosa, colesterol LDL, apolipoproteina B, triglicèrids, i disminució del colesterol HDL i de la lipoproteina (a). Els resultats d'aquest projecte evidencien, a partir d'utilitzar dades genètiques, que nivells reduïts d'esclerostina milloren la salut dels ossos i redueixen el risc de fractura, però també augmenten el risc d'esdeveniments cardiovasculars i altres factors de risc.

[en] Osteoporosis is one of the most common chronic conditions worldwide, characterised by weakening bones, making them fragile. This health condition increases risk of fractures, which can have a significant impact on health-related quality of life. Osteoporosis-related fractures can be prevented by treating the underlying bone fragility. Recently, sclerostin, a protein produced by bone cells, has been clinically investigated as a potential therapeutic drug target. Its inhibition has been shown to improve bone strength and reduce fracture risk. After being shown effective, a new medicine called romosozumab was approved for the treatment of severe osteoporosis in most parts of the world. However, some studies showed a potentially increased risk of myocardial infarction and stroke. In the absence of clear evidence between the association of sclerostin levels and cardiovascular risk, the use of genetic data can provide new insights on the long term effects of lowering sclerostin levels. Aligned with this framework, Mendelian randomisation (MR) analysis uses genetic data to assess the causal relation between an exposure and an outcome. In this project, we conducted a cis-MR analysis to study the causal effect of lowering sclerostin levels on cardiovascular outcomes. To do this, we used genome-wide association studies (GWAS), which associate mutations in the genome with traits, and the UK Biobank dataset. We meta-analysed three different cohorts to create the largest GWAS summary statistics of genetically predicted sclerostin levels, which included 49,568 European individual. We then conducted two different studies, which differ on the outcomes' data sources. In the first study (study 1), we used publicly available GWAS summary statistics of the outcomes. In the second study (study 2), we used patient-level data from UK Biobank dataset. In both studies we used bone mineral density and fracture risk as control outcomes to provide more reliability to our findings. Finally, we compared findings from both studies to ensure robustness of the results. Results from both studies confirm that 1-SD decrease of sclerostin levels is associated with higher bone density and a 75% reduction in fracture risk. However, we also found evidence that reduced sclerostin levels led to 50-70% excess of coronary artery disease risk, 30% to 80% increased risk of myocardial infarction, 50%-70% increased risk of type two diabetes, and worse cardiovascular biomarkers levels, including higher glucose, LDL cholesterol, apolipoprotein B and triglycerides, and decreased HDL cholesterol and lipoprotein (A). In this project, we provide genetic evidence of a causal association between reduced levels of sclerostin and improved bone health and fracture protection. However, our findings also suggest an increased risk of cardiovascular events and risk factors.