[en] Boron is a versatile chemical element with a wide range of applications due to its unique electronic and physicochemical properties. In organic synthesis, boron is essential for many basic and advanced transformations, including cross-coupling reactions. It is also a highly versatile element that facilitates the access to many complex molecules. In the pharmaceutical industry, borylated fragments are present in several clinically approved drugs (e.g. bortezomib). In many of these drugs, the boron unit is a key feature for the interaction with the corresponding biological target (enzymes or receptors). Besides, in biomedical research and diagnosis, boron serves as an important functional group that facilitates advanced imaging applications. Additionally, the use of borylated compounds in the context of nanomedicine is clearly increasing, specifically in the development of new pH or redox stimulus-responsive biomaterials. In this context, the present PhD thesis explores the applications of boron-containing chemical tools in the context of drug or gene delivery, either facilitating the acquisition of relevant pharmacokinetic information of the studied systems by positron emission tomography (PET), or by exploiting the boron-sugar recognition abilities. On the bases of the ability of the ammonium methyl trifluoroborate fragment (AMBF3) to undergo halogen-exchange reactions, the 18F-radiolabelling of two distinct delivery vectors has been achieved. The first system synthetized and radiolabelled was a Pd2L4 metallacage, a discrete supramolecular system recently proposed as delivery vector of the anticancer drug cisplatin. After the incorporation of the AMBF3 fragment, the host-guest properties of the cage were assessed, and its biodistribution was evaluated in mice for the first time. Similarly, the AMBF3 fragment was incorporated into a nanoparticular gene delivery system based on oligopeptide-modified poly(β-aminoesters) (PBAE). The newly [18F]-AMBF3-modified polymer was synthesized and introduced into a powerful formulation with excellent efficacy for vaccination purposes. The 18F-radiolabelled formulation has demonstrated full compatibility with its in vitro and in vivo functionality, and its 18F-PET imaging provided relevant pharmacokinetic information of the system's in vivo behaviour. The potent sugar recognition capabilities of borylated fragment were also employed to develop two innovative poly(β-aminoester) applications. Thus, the fluorophenyl boronic acid (FPBA) was integrated into the structure of a selected poly(β-aminoester). The resulting polymer allowed the design of an innovative microneedle patch-based smart transdermal gene delivery system. This system utilized glucosamine-FPBA interactions to build a nucleic acid coating that enables the delivery of polyplexes in vitro in a pH-responsive manner. Additionally, a pyridyl boronic acid (PyBA) moiety was conjugated to a series of PBAEs to dote them with sialic-acid selective recognition capabilities. By targeting the sialic acid-rich residues in glycan chains on cancer cell surfaces, the PyBA-modified PBAE formulation demonstrated selective affinity for cancer stem cell populations.

[es] El boro es un elemento químico con un amplio rango de aplicaciones debido a sus propiedades electrónicas y fisicoquímicas únicas. En síntesis orgánica, el boro es esencial para diversas transformaciones básicas y avanzadas. En la industria farmacéutica, los fragmentos borilados están presentes en varios fármacos aprobados clínicamente (p. ej. bortezomib), donde el boro es una pieza clave para la interacción con su diana biológica (enzimas o receptores). En investigación biomédica y diagnosis, el boro es también un grupo funcional valioso para el diseño de aplicaciones de imagen avanzadas. Del mismo modo, el uso de compuestos borilados en el contexto de nanomedicinas está creciendo notoriamente, especialmente en el desarrollo de nuevos biomateriales con propiedades sensibles al pH o estímulos redox. En este contexto, la presente tesis doctoral explora las aplicaciones de herramientas químicas basadas en boro en el contexto de sistemas de liberación de fármacos o genes, ya sea permitiendo la obtención de información farmacocinética por tomografía de emisión de protones (PET), o empleando la habilidad de reconocimiento boro-azúcar. En base a la habilidad del fragmento trifluoroborato metil amónico (AMBF3) de permitir reacciones de intercambio de halógenos, se logró el radiomarcaje con 18F de dos vectores diferentes. El primer sistema sintetizado y radiomarcado fueron las jaulas metálicas de tipo Pd2L4, un sistema supramolecular discreto propuesto recientemente como vector del fármaco antineoplásico cisplatino. Después de la incorporación del fragmento AMBF3, las propiedades anfitrión-huésped y su biodistribución fueron evaluadas. Análogamente, el fragmento AMBF3 fue incorporado en un sistema de administración de genes basado en nanopartículas de poli(β-aminoésteres) (PBAE) modificados con oligopéptidos. El nuevo polímero modificado con [18F]-AMBF3 fue sintetizado e introducido en una formulación prometedora en el área de vacunación. La formulación radiomarcada con 18F ha demostrado compatibilidad completa con su funcionalidad in vitro e in vivo, y su imagen por PET proporcionó información farmacocinética relevante para entender el comportamiento del sistema in vivo. Por otro lado, se utilizaron las propiedades de reconocimiento de los fragmentos borilados para desarrollar dos innovadoras aplicaciones de polímeros de tipo poli(β-aminoésteres). De este modo, el fragmento ácido fluorofenilborónico (FPBA) fue integrado en su estructura y permitió el diseño de un sistema de administración de genes transdérmico basado en microagujas. Este sistema emplea la interacción FPBA-glucosamina para construir un recubrimiento de ácidos nucleicos que permite la liberación de poliplejos in vitro basado en estímulos de pH. Adicionalmente, el fragmento ácido piridilborónico (PyBA) fue conjugado a una serie de PBAEs para dotarlos con capacidad de reconocimiento hacia el ácido siálico. Mediante el reconocimiento de polisacáridos con residuos ricos en ácido siálico en la superficie de células tumorales, una formulación de PBAEs modificados con PyBA demostró afinidad selectiva hacia poblaciones de células madres cancerosas.