[en] Neuroblastoma (NB) is the most prevalent extracranial solid tumor of the infancy and the third most common childhood cancer. High-risk neuroblastomas (HR-NB) are very aggressive and develop resistance to current therapies. Hence, HR-NB remain a major obstacle for pediatric oncologists since there are no alternative curative options available. ABTL0812 is a novel first-in-class antitumor drug that is currently under phase Ib/IIa clinical trials in adult patients with advanced solid tumors, showing excellent tolerability results. Previous studies described that ABTL0812 mechanism of action is based on the disruption of the AKT/mTOR pathway. Given that (1) constitutively enhanced PI3K/AKT/mTOR signaling correlates with poor prognosis and chemoresistance in HR-NB, and that (2) the PI3K/AKT/mTOR axis integrates relevant targets for HR-NB, we sought to address whether ABTL0812 could be potentially used for the treatment of HR-NB patients. For the purpose of the study, the therapeutic potential of ABTL0812 was analyzed in a set of clinical representative NB cell lines in vitro. All cell lines showed a similar sensitivity to ABTL0812 regardless of their genetic profile. Remarkably, ABTL0812 did not cause DNA-damage or genotoxicity, thus indicating that fewer side effects would be expected. Moreover, oral administration of ABTL0812 in HR-NB xenografts impaired tumor growth and confirmed a good tolerability profile. Furthermore, our findings reveal that ABTL0812 induced NB cell death via long-term activation of the endoplasmatic reticulum stress and the unfolded protein response. Interestingly, ABTL0812 also induced transcriptional repression and destabilization of MYCN, a major oncoprotein in NB. Finally, ABTL0812 showed a good combination profile with other chemotherapeutic drugs, and a synergistic effect when combined with the differentiating agent 13-cis-retinoic acid. In conclusion, our results support that ABTL812 mechanism of action may represent an alternative approach to provide safer and more effective anti-cancer therapeutic strategies in pediatric tumors.

[es] El neuroblastoma (NB) es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia y el tercer cáncer más común en niños. Los NB de alto riesgo (HR-NB) se caracterizan por ser muy agresivos y desarrollar resistencias a terapia. Por ello, el HR-NB sigue siendo un obstáculo para los oncólogos pediatras, ya que no existen opciones terapéuticas efectivas. El ABTL0812 es un fármaco antitumoral first-in-class que actualmente está bajo ensayos clínicos de fase Ib/IIa para pacientes adultos con tumores sólidos avanzados. Dichos ensayos están dando muestras de una excelente tolerabilidad por parte del ABTL0812. Estudios previos han descrito que el mecanismo de acción del ABTL0812 está basado en la interrupción de la vía de señalización de AKT/mTOR. Dado que (1) esta vía está constitutivamente activada en los HR-NB y correlaciona con mal pronóstico y quimioresistencia, y que (2) el eje PI3K/AKT/mTOR integra dianas terapéuticas relevantes para el HR-NB, nos propusimos averiguar si el ABTL0812 podría usarse para el tratamiento de los pacientes con HR-NB. Para esto, se analizó el potencial terapéutico del ABTL0812 in vitro en un panel de líneas celulares clínicamente representativas de NB. Todas las líneas exhibieron una sensibilidad similar, independientemente de su perfil genético. Notablemente, el ABTL0812 produjo sus efectos citotóxicos sin ser genotóxico o causar daños en el DNA, por lo que sería esperable una menor aparición de efectos secundarios. Asimismo, la administración oral de ABTL0812 en xenografts de HR-NB inhibió el crecimiento tumoral y demostró una alta tolerabilidad. Además, nuestros resultados desvelaron que el ABTL0812 inducía la muerte celular del NB a través de la activación a largo plazo del estrés de retículo endoplasmático i la respuesta a proteínas desplegadas. Remarcablemente, el ABTL0812 también indujo la represión de la transcripción y desestabilización de MYCN, una oncoproteína de gran relevancia para el NB. Finalmente, el ABTL0812 exhibió un buen perfil de combinación con otros fármacos quimioterapéuticos y un efecto sinérgico en combinación con el agente de diferenciación 13-cis-ácido retinoico. En conclusión, nuestros resultados sugieren que el mecanismo de acción del ABTL0812 podría representar una vía de aproximación alternativa para proporcionar terapias más seguras y efectivas a los pacientes con tumores pediátricos.