[en] Acute porphyria attacks are associated with the strong up-regulation of hepatic heme synthesis and over-production of neurotoxic heme precursors. First-line therapy is based on carbohydrate loading. However, altered glucose homeostasis could affect its efficacy. Our first aim was to investigate the prevalence of insulin resistance (IR) in an observational case-control study including 44 Spanish patients with acute intermittent porphyria (AIP) and 55 age-, gender- and BMI-matched control volunteers. Eight patients (18.2%) and one control (2.3%, p = 0.01) showed a high HOMA-IR index (cut-off ≥ 3.4). Patients with IR and hyperinsulinemia showed clinically stable disease. Thus, the second aim was to evaluate the effect of the co-administration of glucose and a fast-acting or newliver-targeted insulin (the fusion protein of insulin and apolipoprotein A-I, Ins-ApoAI) in AIP mice. The combination of glucose and the Ins-ApoAI promoted partial but sustained protection against hepatic heme synthesis up-regulation compared with glucose alone or co-injected with fast-acting insulin. In a prevention study, Ins-ApoAI improved symptoms associated with a phenobarbital-induced attack lasting 4 days, but maintained high porphyrin precursor excretion, probably due to the induction of hepatic mitochondrial biogenesis mediated by apolipoprotein A-I. In conclusion, a high prevalence of IR and hyperinsulinemia was observed in patients with AIP. The experimental data provide proof-of-concept for liver-targeted insulin as a way to enhance glucose therapy for patients with AIP who experience mild or short-lived attacks.

[es] Los ataques agudos de porfiria están asociados con una estimulación de la síntesis de hemo hepático y una producción excesiva de precursores de hemo con actividad potencialmente neurotóxica. La sobrecarga de hidratos de carbono es una de las terapias reconocidas. Sin embargo, la homeostasis alterada de la glucosa podría afectar su eficacia. Nuestro primer objetivo fue investigar la prevalencia de la resistencia a la insulina (RI)en un estudio observacional de casos y controles que incluyó a 44 pacientes españoles con porfiria aguda intermitente (PAI) y 55 voluntarios de control emparejados por edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Ocho pacientes (18,2%) y un control (2,3%, p =0,01) mostraron un índice HOMA-IR (índice de resistencia a la insulina) elevado (punto de corte ≥ 3,4). Los pacientes con RI e hiperinsulinemia mostraron una enfermedad clínicamente estable. Por lo tanto, el segundo objetivo fue evaluar el efecto de la coadministración de glucosa y una nueva insulina con tropismo hepático (insulina asociada a la proteína de fusión apolipoproteína A-I, Ins-ApoAI) frente a la asociación de glucosa y une acción rápida en ratones PAI con un ataque agudo de porfiria farmacológicamente inducido. La combinación de glucosa e Ins-ApoAI promovió una protección parcial pero sostenida frente a la retroalimentación positiva de la síntesis de hemo hepático inducida por el fármaco porfirinogénico (fenobarbital) en comparación con la glucosa administrada sola o co-inyectada con insulina de acción rápida. En un estudio de prevención, la Ins-ApoAI no evitó una excreción alta de precursores de porfirina durante la exposición al fenobarbital mantenida durante 4 días, pero sí mejoró los síntomas asociados con un ataque agudo inducido por fenobarbital, probablemente por la capacidad de la apolipoproteína A-I de inducir la biogénesis mitocondrial hepática. En conclusión, se observó una alta prevalencia de RI e hiperinsulinemia en pacientes con PAI. Los datos experimentales proporcionan una prueba experimental sobre la utilidad de la administración de insulina dirigida al hígado como una forma de mejorar el tratamiento con glucosa durante los ataques agudos leves o cortos de porfiria.