[en] Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder. It is the main cause of dementia in Western societies and currently has no cure. Symptoms only appear in late stages and it origin remains unknown. Although it is accepted that AD is a multigenic disease, few genes have been associated with these disease and, together, they only explain a small percentage of cases. It is estimated that around 34 million of people in the world is affected by AD and that this number will double in next 20 years. As consequence, more efforts are necessary to identify the causes of the disease. In recent years, epigenetics has demonstrated to be crucial in nervous system and it is involved in cognition, learning and memory formation. Many neurological diseases are caused by mutations in the epigenetic machinery and many others are associated with epigenetic alterations. AD is not an exception and pioneer studies are starting to identify new genes epigenetically altered in these disease. Due to the importance of epigenetics in nervous system, the work presented in this thesis aims to get insight of the causes of AD from an epigenetic perspective. To this end, we have developed new tools of epigenomic analysis, determined methylation patterns of mouse brain and described a subset of genes epigenetically altered in mouse models and post-mortem samples of AD. In addition, we have identified genes epigenetically altered from the earliest stages of the disease and demonstrated the functional consequences of these alterations. In sum, the results presented in this thesis not only highlight the importance of epigenetic changes in the onset and progression of AD but also offer new avenues of diagnosis and treatments reinforcing the necessity of get deeper in this line of research that is already starting to provide a new perspectives for a disease that currently has no cure.

[es] La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa devastadora. Es la principal causa de demencia en las sociedades occidentales y actualmente no tiene cura. Sus síntomas no son evidentes hasta estados muy avanzados y su origen sigue siendo desconocido. Aunque se acepta que es una enfermedad multigénica, han sido pocos los genes asociados a la enfermedad y, conjuntamente, sólo pueden explicar un pequeño porcentaje de los casos. Se estima que cerca de 34 millones de personas están afectadas por la patología en todo el mundo y que esta cifra se duplicará en los próximos 20 años. Por lo que son necesarios más esfuerzos para identificar las causas que conducen a la aparición de esta patología. En los últimos años la epigenética se ha mostrado como un mecanismo crucial en el funcionamiento del sistema nervioso y participa en la cognición, el aprendizaje y en la formación de la memoria. Muchas enfermedades neurológicas están causadas por mutaciones en la maquinaria epigenética y cada vez más indicios sugieren su importancia en muchas otras. La EA no es una excepción y los primeros estudios están empezando a identificar ya nuevos genes epigenéticamente alterados en la EA. Conscientes de la importancia de la epigenética en el funcionamiento del sistema nervioso, el trabajo presentado en esta tesis ha pretendido profundizar en las causas de la EA desde un punto de vista epigenético. Para ello, hemos desarrollado nuevas herramientas de análisis epigenómico. Hemos determinado los patrones de metilación del cerebro de ratón y hemos identificado un subgrupo de genes alterados en modelos murinos y muestras post-mortem de EA. Además, hemos identificado genes epigenéticamente alterados desde las primeras fases de la enfermedad y hemos demostrado las consecuencias funcionales de dichas alteraciones. En conjunto, los resultados presentados en esta tesis no sólo ponen de relieve la importancia de los cambios epigenéticos en la aparición y progresión de la EA sino que, además, ofrecen nuevas vías de diagnóstico y tratamiento reforzando la necesidad de incidir en esta vía de investigación que está empezando a ofrecer nuevas perspectivas para una enfermedad que actualmente no tiene cura.