[ca] La malaltia d'Alzheimer (MA) és la principal causa de demència. S'ha suggerit que la MA és precedeix per un llarg període, que inclou una etapa pre-clínica i altra prodòmica. La MA presenta un fort component genètic. Des d'un punt de vista genètic, es reconeixen dues formes de la malaltia: la forma autosòmica dominant, exclusiva de casos d'inici primerenc (EOAD,<65 anys); i la forma poligènica, principalment descrita per casos d'inici tardà (LOAD,>65 anys). Gairebé, 40 factors de risc genètic s'han associat amb la MA. D'aquests, l'al·lel Ԑ4 del gen APOE, el primer gen identificat per la MA, es el factor de risc genètic més important. Malgrat l'extensa recerca genètica, una gran part de l'heretabilitat roman desconeguda, i els mecanismes de malaltia, encara hi son, incomprensibles. Els objectius d'aquesta tesi son comprendre el paper d'alguns factors de risc genètic prèviament identificats, així com identificar nous gens i rutes biològiques per a la MA. Primer vam intentar d'esclarir el paper d'APOE Ԑ4 a l'etapa pre-clínica de la MA, i la seva relació amb la càrrega de beta d'amiloide cerebral (Aβ). Els nostres resultats recolzaren que el genotip d'APOE pot ser utilitzat instrumentalment per enriquir amb casos d'Alzheimer les poblacions en risc de sofrir la malaltia. A més, els genotips d'APOE explicaren un 11% de la variància d'amiloide cerebral, el qual recolza el paper d'altres factors, tant genètics, com epigenètics. Després, tenint en compte que prop d'on es localitza APOE han sortit troballes genètiques controvertides, com per exemple el factor de risc genètic rs3865444-CD33, vam decidir analitzar si patrons de desequilibri de lligament (LRLD) podrien estar alterant la resta de senyals genètiques a la regió. Així, vam detectar un LRLD dèbil, entre el APOE Ԑ2 al·lel i rs3865444, al gen CD33, però les forces que causen aquest LRLD romanen desconegudes. Seguidament, per descobrir nous factors de risc genètic vam aplicar una estratègia de gens candidats. Així, vam comprovar si gens involucrats en processos d'apoptosi neuronal es trobàvem associats amb la MA. Els nostres resultats no van demostrar cap associació entre les variants genètiques testades i la MA. Per dur a cap una estratègia lliure d'hipòtesis, vam generar la base de dades de rastreig del genoma complet (GWAS) de demència més gran per població espanyola, l'estudi GR@ACE. Vam explorar l'impacte de l'heterogeneïtat fenotípica en troballes genètiques i en rutes biològiques. Vam detectar tres categories de gens que operen de forma diferent en funció del subgrup de malalts de MA. Després vam combinar dades genòmiques amb dades de co-expressió gènica. Això ens va permetre identificar que el processos de regulació de la vasculatura formen part del mecanisme causal per les formes més pures de la MA. El meta-anàlisi de les dades de GR@ACE amb altres bases de dades genètiques revelà dos nous gens vinculats amb la MA: ANKRD31-rs4704171(localitzat a la proximitat del gen de HMGCR) i NDUFAF6-rs10098778, i va confirmar SCIMP-rs7225151 i CD33-rs3865444. Els nostres resultats indiquen que les troballes genètiques estan influenciades per diversos subgrups clínics de la MA Per buscar variants recessives associades amb la MA vam utilitzar "runs de homocigositat" (ROHs). Primer, es detectar un excés d'homocigositat als casos respecte als controls. Després, vam dissenyar una estratègia per capturar individus consanguinis des d'una població no relacionada, un mètode refinat per analitzar la consanguinitat a la MA. L'ús complementari de dades de seqüencia d'exons va permetre que seleccionarem variants recessives candidates. D'entre elles, destaca la troballa al gen SPON1, ja que aquest gen interacciona amb APP. A més, altres variants recessives candidates van ser trobades en regions genètiques anteriorment associades amb la MA, CNTNAP2 i TP53INP1/NDUFAF6. En general, els nostres resultats suggereixen que els efectes recessius poden comptar amb una porció de l'heretabilitat de la MA.

[es] La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia. La EA está precedida por un largo periodo, que incluye una etapa preclínica y otra prodrómica. La EA presenta un fuerte componente genético. Desde un punto de vista genético se reconocen dos formas: la autosómica dominante, exclusiva de casos de inicio temprano (EOAD,<65 años); y la poligénica, principalmente descrita para casos de inicio tardío (LOAD,>65 años). Alrededor de 40 factores de riesgo genético se han asociado con EA. Entre ellos, el alelo Ԑ4 del gen APOE, primer gen identificado para la EA, es el mayor factor de riesgo genético. A pesar de la extensa investigación genética, una gran parte de la heredabilidad para EA permanece desconocida, y los mecanismos biológicos incomprensibles. El objetivo de esta tesis es comprender el papel de algunos factores de riesgo genético previamente identificados, así como identificar nuevos genes y rutas biológicas para la EA. Primero intentamos esclarecer el papel de APOE-Ԑ4 en fases preclínicas de EA, y su relación con la carga de beta de amiloide cerebral (Aβ). Nuestros resultados apoyaron que el genotipo de APOE puede ser utilizado instrumentalmente para enriquecer las poblaciones en riesgo de sufrir EA. Además, los genotipos de APOE explicaron un 11% de la varianza de la carga de amiloide cerebral, sugieriendo que otros factores tanto genéticos como epigenéticos. Seguidamente, teniendo en cuenta cerca de APOE se han identificado hallazgos genéticos adicionales, y controvertidos, como por ejemplo el marcador rs3865444 en el gen CD33; decidimos analizar si patrones de desequilibrio de ligamento de largo alcance (LRLD) podrían estar alterando el resto de señales genéticas en esta región. Así, detectamos un LRLD débil, entre APOE-Ԑ2 y el marcador rs3865444-CD33, pero las fuerzas que causan este LRLD permanecen desconocidas. Para descubrir nuevos factores de riesgo genético aplicamos una estrategia de genes candidatos. Comprobamos si genes involucrados en procesos de apoptosis neuronal se encontraban asociados con la EA. Nuestros resultados no demostraron ninguna asociación entre las variantes genéticas testadas y EA. A continuación para aplicar una estrategia libre de hipótesis, generamos la base de datos de rastreo del genoma completo (GWAS) de demencia más grande para población española, el estudio GR@ACE. Exploramos el impacto de la heterogeneidad fenotípica en hallazgos genéticos y rutas biológicas para la enfermedad. Detectamos tres categorías de genes que operan de forma diferente en función del subgrupo clínico de EA. Después combinamos datos genómicos con datos de co-expresión génica. Esto nos permitió identificar que los procesos de regulación de la vasculatura forman parte del mecanismo causal para las formas más puras de EA. El meta-análisis de los datos de GR@ACE con otras bases de datos genéticas reveló dos nuevos genes vinculados con la EA: ANKRD31-rs4704171 (localizado en la proximidad del gen de HMGCR) y NDUFAF6-rs1098778, y confirmó SCIMP-rs7225151 y CD33-rs3865444. Nuestros resultados indican que los hallazgos genéticos están influenciados por la presencia de subgrupos clínicos para la EA. Finalmente, para buscar variantes recesivas asociadas con la EA utilizamos "runs de homocigosidad" (ROHs). Detectamos un exceso de homocigosidad en los casos respecto a los controles. Por ello, diseñamos una estrategia para capturar individuos consanguíneos desde una población no relacionada, un método refinado para analizar la consanguinidad a la EA. El uso complementario de datos de secuencia de exones permitió la selección de variantes recesivas candidatas. De entre ellas, destaca el hallazgo en el gen SPON1, puesto que este gen interacciona con APP. Otras variantes recesivas candidatas fueron encontradas en regiones genéticas anteriormente asociadas con la EA, CNTNAP2 y TP53INP1/NDUFAF6. En general, nuestros resultados sugieren que los componentes recesivos pueden explicar una porción de la heredabilidad de la EA.