[en] CADASIL is a systemic artery disease caused by mutations in NOTCH3, which affect the number of cysteines in the extracellular domain of the receptor, altering the disulfide bridges and causing a missfolding of the receptor, and its aggregation along with other proteins; a mechanism currently considered responsible for the disease. Considered a rare disease, it is the most frequent cause of stroke and dementia of hereditary cause. Due to the phenotypic variability of CADASIL, even within the same family, the possibility of establishing an accurate prognosis in these patients, in a disease without treatment, is difficult. The main objective of this thesis is to deepen in the etiopathogenesis of the disease and thus, find potential biomarkers or therapeutic targets. On the one hand, through the study of the pathogenicity of mutations that do not affect Notch3 cysteine residues, questioning the current aetiopathogenic hypothesis of CADASIL; and on the other hand, through the transcriptomical study, which will allow finding relevant molecules in this disease. The secondary objective is the creation of a prognostic model that predicts the disability at three months, of a patient with an ischemic stroke and CADASIL. As a result of the work of this thesis, it has been found that there are mutations that do not affect the number of cysteines, and that can be considered pathogenic and cause CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G and p.R213K). Therefore, different and/or additional mechanisms to the alteration produced by the appearance of an odd number of cysteines, could cause CADASIL. On the other hand, the transcriptomic study has shown that E2F4 is over-expressed in patients with CADASIL, and that this over-expression is negatively correlated with the performance of tests that assess executive function and attention and speed of information processing, cognitive domains characteristically affected in patients with this disease. Finally, the Parsifal Score is a model that predicts the functional status of a patient with an ischemic stroke, at three months. This model is also effective in the case of CADASIL patients with ischemic stroke.

[es] El CADASIL es una arteriopatía sistémica causada por mutaciones en NOTCH3, que afectan al número de cisteínas del dominio extracelular del receptor, alterando los puentes disulfuro y propiciando un mal plegamiento de este, y su agregación junto con la de otras proteínas; mecanismo que actualmente se considera responsable de la enfermedad. Considerada una enfermedad rara, es la causa más frecuente de ictus y demencia de causa hereditaria. Debido a la variabilidad fenotípica del CADASIL, incluso dentro de una misma familia, se ve dificultada la posibilidad de establecer un pronóstico certero en estos pacientes, en una enfermedad sin tratamiento. El objetivo principal de esta tesis es profundizar en la etiopatogenia de la enfermedad y así encontrar potenciales biomarcadores o dianas terapéuticas. Por una parte, a través del estudio de la patogenicidad de las mutaciones que no afectan a residuos cisteína de Notch3, cuestionando la hipótesis etiopatogénica actual del CADASIL; y por otra, a través del estudio transcriptómico, que permitirá encontrar moléculas relevantes en esta enfermedad. El objetivo secundario, es la creación de un modelo pronóstico que prediga la discapacidad a los tres meses de un paciente con un ictus isquémico y CADASIL. Como resultado del trabajo de la presente tesis, se ha encontrado que existen mutaciones que no afectan al número de cisteínas, y que pueden ser consideradas patogénicas y causantes de CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G y p.R213K). Por tanto, mecanismos diferentes y/o adicionales a la alteración producida por la aparición de un número impar de cisteínas, podrían causar el CADASIL. Por otra parte, el estudio transcriptómico ha puesto de manifiesto que E2F4 se encuentra sobreexpresado en pacientes con CADASIL, y que esta sobreexpresión se correlaciona de forma negativa con el rendimiento de las pruebas que valoran la función ejecutiva y la atención y velocidad de procesamiento de la información, dominios cognitivos característicamente afectados en pacientes con esta enfermedad. Por último, el Parsifal Score es un modelo que predice el estado funcional de un paciente con un ictus isquémico, a los tres meses. Este modelo también es eficaz para predecir la discapacidad, en el caso de pacientes con CADASIL y un ictus isquémico.