[ca] Les atàxies espinocerebel·loses (SCAs) consisteixen en un grup heterogeni de trastorns del moviment hereditaris caracteritzats clínicament per atàxia progressiva associada de forma variable amb altres signes neurològics addicionals com són signes piramidals o extrapiramidals, oftalmoplegia, retinosi pigmentària, demència o convulsions. Aquesta heterogeneïtat clínica s'explica per l'heterogeneïtat genètica, amb més de 53 loci i 40 gens identificats i associats fins a dia d'avui. En aquesta tesi s'ha estudiat una cohort de 308 pacients amb atàxia, identificant variants genètiques causatives en 82 casos índex (26,6%), 45 d'elles no descrites prèviament. Durant el curs d'aquesta tesi, el nostre grup va identificar un nou subtipus d'atàxia, la SCA37, i va localitzar el seu defecte genètic en el cromosoma 1p32. En el present estudi s'ha identificat la mutació intrònica repetitiva i inestable ATTTC dins de la regió reguladora 5 'no codificant de el gen Disabled 1 (DAB1) com el defecte genètic causant de la SCA37. A més, es descriu la correlació clínica i genètica i les primeres troballes neuropatològiques en SCA37 que indiquen que la malaltia està causada per la desregulació de l'expressió del DAB1 en el cerebel amb pèrdua severa de cèl·lules de Purkinje en l'escorça cerebel·losa i la presència de grànuls perisomàtics ubiquitinats i immunotenyits per DAB1. És important destacar que la repetició ATTTC desregula l'expressió de l'ARN de DAB1 resultant en la sobreexpressió de la ruta de senyalització de la reelina-DAB1 i PI3K/AKT en el cerebel SCA37. Finalment, però no menys important, s'han realitzat estudis de lligament de el genoma complet i seqüenciació de l'exoma en una família de Menorca amb set individus afectes que presentaven atàxia, nistagme, disàrtria, polineuropatia i signes piramidals de forma variable amb una herència autosòmica dominant. L'edat d'inici de la malaltia oscil·la entre els 15 i 50 anys. Les ressonàncies magnètiques van revelar atròfia cerebel·losa amb desmielinització cerebral, i els estudis neurofisiològics van mostrar polineuropatia sensitiva axonal moderada amb resposta cutània simpàtica anormal predominantment en les extremitats inferiors. Es va identificar la variant c.1877C> T (p.Ser626Leu) en el gen SAMD9L com el defecte genètic causant de la malaltia. L'estudi també demostrà la localització mitocondrial de la proteïna SAMD9L humana, amb nivells disminuïts en els fibroblasts dels pacients i deficiències mitocondrials i lisosomals en aquest nou subtipus d'atàxia. A més, la sobreexpressió de l'ARNm de SAMD9L mutat humà demostrà deteriorament de la mobilitat i afectació vestibular/sensorial en els embrions del peix zebra. En conclusió, aquest estudi ha identificat els dèficits genètics en el 26,6% dels nostres casos d'atàxia, es demostra la mutació intrònica repetitiva i inestable ATTTC dins el gen DAB1 com la causa genètica subjacent proporcionant evidència de desregulació de la senyalització de reelina- DAB1 en l'atàxia espinocerebel·losa tipus 37, i identifica un nou subtipus d'atàxia espinocerebel·losa causada per la mutació a SAMD9L, que desencadena una desregulació mitocondrial i lisosomal, apuntant al paper de la proteïna SAMD9L en les funcions neurològiques motores i sensorials. Com a resultat d'aquesta tesi, s'aporten nous coneixements sobre els mecanismes clínics, genètics i fisiopatològics subjacents a la neurodegeneració en les atàxies espinocerebel·loses, identificant noves dianes terapèutiques candidates per al tractament.

[en] Spinocerebellar ataxias (SCAs) consist of a heterogeneous group of inherited movement disorders clinically characterised by progressive ataxia variably associated with additional neurological signs such as pyramidal or extrapyramidal signs, ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy, dementia or seizures. This clinical heterogeneity is explained by its genetic heterogeneity, with more than 53 loci and 40 genes identified and associated to date. In this thesis, a cohort of 308 ataxia patients were studied, finding causative genetic variants in 82 index cases (26.6%), 45 of them previously not described. During the course of this thesis our group identified a novel SCA37 ataxia subtype and localised its genetic defect to chromosome 1p32. The present study identifies the unstable intronic ATTTC repeat mutation within the 5′-non-coding regulatory region of the Disabled 1 gene (DAB1), as the causative genetic defect of SCA37. Moreover, it describes the clinical-genetic correlation and the first neuropathological findings in SCA37 which reveal that the disease is caused by dysregulation of cerebellar DAB1 expression with severe loss of Purkinje cells in the cerebellar cortex, and the presence of ubiquitinated perisomatic granules immunostained for DAB1. Importantly, the ATTTC repeat induced DAB1 RNA switch resulting in the upregulation of reelin-DAB1 and PI3K/AKT signalling in the SCA37 cerebellum. Last but not least, whole-genome linkage and exome studies were performed in a family from Menorca with seven affected individuals variably presenting with ataxia, nystagmus, dysarthria, polyneuropathy and pyramidal signs with an autosomal dominant inheritance. Variable age at onset ranged from 15 to 50 years. MRI revealed cerebellar atrophy with cerebral demyelination, and neurophysiological studies showed moderate axonal sensory polyneuropathy with abnormal sympathetic skin response predominantly in the lower limbs. The c.1877C>T (p.Ser626Leu) variant in the SAMD9L gene was identified as the disease causative genetic defect. The study also demonstrated the mitochondrial location of human SAMD9L protein, with its levels decreased in patients' fibroblasts and evidenced mitochondrial and lysosomal deficits in this novel ataxia subtype. In addition, overexpression of the human mutated SAMD9L mRNA revealed impaired mobility and vestibular/sensory functions in zebrafish embryos. In conclusion, this study identifies the genetic deficits in 26.6% of our ataxia cases, demonstrates the unstable ATTTC repeat mutation within the DAB1 gene as the underlying genetic cause providing evidence of reelin-DAB1 signalling dysregulation in the spinocerebellar ataxia type 37, and describes a novel spinocerebellar ataxia subtype caused by SAMD9L mutation, which triggers mitochondrial and lysosomal dysregulation, pointing to the role of SAMD9L in neurological motor and sensory functions. As a result of this thesis novel insights into the clinical, genetic and physiopathological mechanisms underlying neurodegeneration in spinocerebellar ataxias are identified providing new candidate targets for treatment.