[ca] El virus de la immunodeficiència humana (VIH) causa una infecció crònica que afecta al sistema immunitari i, en absència de tractament, por conduir a la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA). El tractament antiretroviral (TAR) actual disponible pot suprimir la virèmia fins a nivells indetectables, restaurar la funció de les cèl·lules immunitàries, i reduir la mortalitat i morbiditat associades a la infecció, disminuint així el risc de transmissió. Tot i així, el TAR és incapaç d'eliminar completament el virus de les cèl·lules principalment degut a la formació de reservoris virals que permeten que el VIH quedi en un estat latent, invisible a l'acció del TAR i del sistema immune. A més, això implica que, en interrompre el tractament, la càrrega viral augmenta de nou a nivells detectables en poques setmanes. D'aquesta manera, els individus amb VIH requereixen la continua administració de TAR el llarg de tota la vida. Per aquesta raó, és necessari desenvolupar noves estratègies terapèutiques dirigides a curar la infecció per VIH. El desenvolupament de noves teràpies exigeix una comprensió profunda dels mecanismes que controlen el VIH i enfocaments que potenciïn les respostes immunològiques per eliminar el virus. Actualment, s'han descrit sis casos de curació del VIH, tots ells a través de transplantaments de cèl·lules hematopoètiques en pacients oncològics amb una mutació en el gen CCR5, que confereix resistència a la infecció per VIH amb virus amb tropisme R5. A més d'aquests casos, també existeixen els anomenats controladors d'èlit, individus amb VIH que són capaços de controlar la infecció d'una manera excepcional en absència de TAR. Per altra banda, les cèl·lules Natural Killer (NK) són candidates prometedores per la desenvolupament d'immunoteràpies contra el VIH, donada la seva potent activitat immunològica. En la present tesi es descriu, en primer lloc, el fenotip diferencial expressat per les cèl·lules NK en controladors d'èlit en comparació amb altres cohorts de persones amb VIH. S'observa que aquests individus tenen més cèl·lules NK de memòria, amb un fenotip particular que inclou l'expressió del marcador inhibidor NKG2A, i que són capaces de promoure respostes de tipus ADCC molt potents contra cèl·lules infectades. A més, aquestes cèl·lules presenten un perfil transcripcional caracteritzat per la sobreregulació de gens implicats en el metabolisme, migració, resposta efectora i resposta antiviral d'aquestes cèl·lules. En segon lloc, s'ha avaluat l'ús d'un anticòs biespecífic dirigit a les cèl·lules VIH+ i cèl·lules NK, tant in vitro com in vivo, en un model de ratolí humanitzat d'infecció per VIH. Els resultats mostren que l'anticòs biespecífic potencia l'acció de les cèl·lules NK en l'eliminació de les cèl·lules VIH+ en diversos contextos d'infecció viral. No obstant això, els resultats preclínics mostren una reducció de la població total de cèl·lules NK després d'una administració prolongada de l'anticòs, associada amb un pitjor control virològic després de la interrupció del TAR. En conclusió, aquesta tesi descriu una població de cèl·lules NK amb una potent resposta citotòxica contra cèl·lules infectades per VIH en controladors d'èlit, amb implicacions per al disseny de noves estratègies de cura funcional dirigides a l'eliminació dels reservoris virals, i destaca el potencial d'un anticòs biespecífic per a aplicacions en immunoteràpies dirigides a potenciar l'acció de les cèl·lules NK en la resposta anti-VIH.

[en] The human immunodeficiency virus (HIV) causes a chronic infection that disrupts the immune system and, in the absence of treatment, can lead to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The currently available antiretroviral treatment (ART) can suppress viremia to undetectable levels, restore immune cell function, and reduce the mortality and morbidity associated with the infection, thereby decreasing the risk of transmission. However, ART is unable to completely eliminate the virus from the cells, primarily due to the formation of viral reservoirs that allow HIV to remain in a latent state, rendering invisible to the action of ART and the immune system. Consequently, upon treatment interruption, the viral load increases again to detectable levels within a few weeks. Therefore, individuals with HIV require lifelong administration of ART. For this reason, it is essential to develop new therapeutic strategies aimed at achieving HIV cure. The development of new therapies requires a deep understanding of the mechanisms that control HIV as well as the development of approaches that enhance immune responses to eliminate the virus. To date, six cases of HIV cure have been described, all through hematopoietic stem cell transplants harboring mutations in the CCR5 gene, which confers resistance to HIV infection from R5-tropic virus, in cancer patients. In addition to these cases, there are also the so-called elite controllers, individuals that exhibit the exceptional ability to control HIV infection for prolonged periods in the absence of ART. Furthermore, Natural Killer (NK) cells are promising candidates for the development of immunotherapies against HIV due to their potent immunological activity. The present doctoral thesis describes the differential phenotype expressed by NK cells in elite controllers compared to other groups of people living with HIV. Here, we show that these individuals present higher frequencies of memory NK cells with a particular phenotype, including the expression of the inhibitory marker NKG2A, and that they can mediate robust ADCC responses against infected cells. Additionally, these cells exhibit a unique transcriptional profile characterized by the upregulation of genes involved in the metabolism, migration, effector and antiviral responses of these cells. Secondly, the use of a bispecific antibody to simultaneously target HIV-infected cells and NK cells has been evaluated both in vitro and in vivo in a humanized mouse model of HIV infection. The results show that the bispecific antibody enhances the action of NK cells in eliminating HIV+ cells in various contexts of viral infection. However, preclinical evaluation showed a reduction in the total NK cell population following sustained antibody administration, which was associated with poor virological HIV control after ART interruption. In conclusion, the present doctoral thesis describes a population of NK cells with potent cytotoxic responses against HIV-infected cells in elite controllers, with implications for the design of new functional cure strategies aimed at eliminating viral reservoirs, and highlights the potential of a bispecific antibody for the development of novel immunotherapies targeting NK cells for HIV control.