[en] Irritable Bowel Syndrome (IBS) is a chronic functional bowel disorder characterized by abdominal pain or discomfort and altered bowel habit. Despite its high prevalence in western societies, there is no reliable biological marker and its diagnosis relies on symptom-based criteria. However, in diarrhea-prone IBS (IBS-D), a growing body of evidence suggests a multifactorial etiology including intestinal mucosal low-grade inflammation and intestinal barrier dysfunction. Importantly, these features are associated with visceral hypersensitivity and altered intestinal motility, accepted as features of IBS. The gut associated lymphoid tissue has a key role in maintaining the intestinal barrier and contributing to homeostasis. Over-activation of the intestinal immune system is linked to disturbances in the intestinal functions and to the development of intestinal disorders. Specifically, increased mucosal mast cell (MC) activation and their proximity to nerve endings are associated to IBS symptoms. Therefore, strategies addressed at modulating MC activation might have a clinical benefit in IBS-D patients. This work analyses the effect on clinical symptoms evolution after long-term administration of oral disodium cromoglycate (DSCG) and identifies the underlying molecular mechanisms associated to the clinical improvement. To confirm the hypothesis, we first carried out an exploratory study in which we evaluated the impact of oral administration of DSCG (600 mg/day) on specific symptoms in IBS-D and compared to a cohort of untreated IBS-D patients. DSCG-treated patients showed clinical benefit as the majority of patients reported at least a 50% of improvement on their abdominal pain and bowel movements, and over 75% normalized the consistency of stools. Besides the clinical improvement, our findings corroborate the effectiveness of oral DSCG to promote the stabilization of gut mucosal mast cells by down-regulation of tryptase, as well as innate immunity molecules to comparable levels in the healthy population. In order to confirm the clinical efficacy of DSCG and to address its underlying mechanisms, we carried out a 6-month randomized, double blind placebo-controlled clinical trial in a cohort of 42 IBS-D (ratio 1:1). Both groups reported a significant improvement in IBS severity score and pain intensity, although without significant differences between groups. However, the effect of CGDS was higher over placebo in the improvement of stool consistency. Moreover, the placebo group showed an association between depression and abdominal pain intensity, suggesting the existence of mechanisms underlying the placebo response. The DSCG produced a greater impact on the intestinal mucosal transcriptome as compared to placebo, and it was associated with balance control mechanisms of the immune response, epithelial homeostasis and oxidative stress. In summary, this study has contributed to the current knowledge of the clinical and biological effects resulting from mucosal mast cell stabilization. CGDS oral treatment improves diarrhea and stool consistency, among the main symptoms of IBS-D. This effect is associated with the restoration of intestinal homeostasis by its anti-inflammatory and antioxidant mechanisms of action.

[es] El Síndrome del Intestino Irritable (SII) es un trastorno funcional con elevada prevalencia en la sociedad que se caracteriza por la presencia de dolor o molestia abdominal asociada a cambios en el hábito deposicional. Su diagnóstico es clínico al carecer de marcadores biológicos, sin embargo, las evidencias científicas aportadas en los últimos años sugieren una etiología multifactorial que origina, en la mucosa intestinal del SII con predominio de diarrea (SII-D), una condición de inflamación crónica de bajo grado y una alteración en la función de la barrera intestinal asociada a la hipersensibilidad visceral y la alteración motora en estos pacientes. El tejido linfoide asociado al intestino forma parte de la función barrera intestinal y es determinante en el mantenimiento de la homeostasis. El exceso de activación del sistema inmunológico se relaciona con alteraciones en las funciones intestinales y, en consecuencia, con el desarrollo de patologías intestinales. Concretamente, la activación del mastocito y su proximidad a terminaciones nerviosas en la mucosa se asocian a la sintomatología característica del SII, por lo que estrategias dirigidas a la modulación de su activación podrían ser beneficiosas para la recuperación de la homeostasis intestinal y la mejoría clínica de estos pacientes. Este trabajo analiza el efecto del tratamiento oral con cromoglicato disódico (CGDS), un agente estabilizador del mastocito, en la evolución de los síntomas propios del SII y los cambios moleculares asociados a la respuesta clínica que acontecen en la mucosa intestinal. Para ello, realizamos un primer estudio exploratorio durante 6 meses que comparó el efecto de la administración oral de CGDS oral (600mg/día) en pacientes de SII-D sobre las principales manifestaciones clínicas frente a otra cohorte que no recibió tratamiento alguno. El CGDS mostró un beneficio clínico al reducir en la mayoría de los pacientes la intensidad del dolor abdominal un 50% y normalizar la consistencia de las deposiciones en el 75%. Además de la eficacia clínica, la expresión de genes asociados a la activación del mastocito y la inmunidad innata en la mucosa yeyunal, disminuyó de forma significativa tras el tratamiento con CGDS, mostrando niveles similares a los presentes en los sujetos sanos. Para determinar la eficacia terapéutica del CGDS e identificar los mecanismos subyacentes a la mejoría clínica, realizamos un ensayo clínico durante 6 meses, randomizado, doble ciego y controlado con placebo en una cohorte de 42 pacientes de SII-D (razón de 1:1). Ambos grupos mostraron una disminución significativa en los valores de severidad del SII y dolor abdominal sin hallar diferencias entre ambos. Sin embargo, el efecto del CGDS fue mayor respecto al placebo en la mejoría de la consistencia de las deposiciones. Por otra parte, el grupo que recibió placebo, mostró una asociación entre la depresión y la intensidad del dolor abdominal, lo que sugiere la existencia de mecanismos subyacentes a la respuesta al placebo. El CGDS generó un impacto mayor sobre el transcriptoma de la mucosa intestinal en comparación al placebo, asociado a mecanismos de control del balance de la respuesta inmunológica, la homeostasis del epitelio y el estrés oxidativo. En resumen, hemos contribuido a ampliar el conocimiento actual sobre los efectos clínicos y biológicos derivados de la estabilización del mastocito de la mucosa intestinal. El CGDS mejora principalmente la diarrea y la consistencia de las deposiciones, entre los síntomas principales del SII-D. Este efecto se asocia al restablecimiento de la homeostasis intestinal por su acción antiinflamatoria y antioxidante.