[es] Capítulo uno La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por una inflamación crónica del tracto gastrointestinal y representa un factor de riesgo importante para el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR). Hakai es una E3 ubiquitina-ligasa involucrada en la progresión tumoral y metástasis de carcinomas a través de la degradación de E-cadherina. La pérdida de E-cadherina es el sello distintivo de la EMT, un proceso clave en las etapas más tempranas de la progresión de los carcinomas. En este trabajo se investiga la expresión de Hakai en todos los diferentes estadios del CCR, así como su potencial papel en la EII. Los resultados muestran que Hakai es un potencial biomarcador de la progresión del CCR con una expresión aumentada incluso en las primeras etapas de la carcinogénesis. El análisis del interactoma de Hakai en células de CCR permitió identificar una nueva proteína que interactúa con Hakai, FASN, una proteína asociada con el desarrollo de la EII. En este trabajo se describe que Hakai aumenta la ubiquitinación y degradación de FASN, ocasionado la regulación de la acumulación de lípidos mediada por FASN. Además, se demuestra que Hakai está regulado negativamente en los tejidos inflamatorios de diferentes modelos animales de EII y que IFN-γ regula negativamente la expresión de Hakai en células CCR. Nuestros hallazgos abren un nuevo campo de investigación para comprender mejor los mecanismos involucrados en la inflamación y el cáncer intestinales. Capitulo dos El CCR es una de las principales causas de mortalidad en los países occidentales y se requieren nuevas estrategias para su tratamiento. Los productos naturales comprenden una gran diversidad de sustancias biológicamente activas con un alto potencial terapéutico, incluidos compuestos ampliamente utilizados en la quimioterapia contra el cáncer. Los extractos ricos en polisacáridos de origen fúngico, por ejemplo, han demostrado sus efectos antitumorales en diferentes estudios previos. En el presente trabajo pretendemos evaluar el posible efecto antitumoral sobre las células de CCR de una serie de extractos fúngicos ricos en polisacáridos, obtenidos de hongos autóctonos de Galicia. Se identificaron dos extractos de Trametes versicolor (TV) y Grifola frondosa (GF) con capacidad citotóxica y de inhibición de la proliferación de células de CCR. Además, ambos extractos fueron capaces de inhibir significativamente el potencial oncogénico, la migración celular y la invasión en las células CRC, así como elevar los niveles de expresión de E-Cadherina y reducir la actividad de las metaloproteinasas. Finalmente, nuestros resultados también muestran que la combinación de los extractos con uno de los agentes más utilizados en la clínica para el cáncer colorrectal, el 5-fluorouracilo, aumenta la citotoxicidad celular, abriendo la puerta a nuevas investigaciones para el uso de extractos de hongos como tratamiento adyuvante en el cáncer.

[gl] Capítulo Un A enfermidade inflamatoria intestinal (EII) caracterízase pola inflamación crónica do tracto gastrointestinal e representa un importante factor de risco para o desenvolvemento do cancro colorrectal (CRC). Hakai é unha E3 ubiquitina-ligasa implicada na progresión tumoral e metástase de carcinomas a través da degradación da E-cadherina. A perda de E-cadherina é o selo distintivo de TMS, un proceso clave nas primeiras fases da progresión dos carcinomas. Neste traballo, investígase a expresión de Hakai en todas as diferentes etapas do CRC, así como o seu potencial papel na EII. Os resultados mostran que Hakai é un biomarcador potencial da progresión do CRC cunha expresión aumentada incluso nas fases iniciais da carcinoxénese. A análise do interactoma de Hakai nas células CRC identificou unha nova proteína que interactúa con Hakai, FASN, unha proteína asociada ao desenvolvemento da EII. Neste traballo, descríbese que Hakai aumenta a ubiquitinación e degradación de FASN, provocando a regulación da acumulación de lípidos mediada por FASN. Ademais, móstrase que Hakai está regulado negativamente nos tecidos inflamatorios de diferentes modelos animais de IBD e que o IFN-γ regula negativamente a expresión de Hakai nas células CCR. Os nosos descubrimentos abren un novo campo de investigación para comprender mellor os mecanismos implicados na inflamación intestinal e no cancro. Capítulo dous O CRC é unha das principais causas de mortalidade nos países occidentais e son necesarias novas estratexias para o seu tratamento. Os produtos naturais comprenden unha gran variedade de substancias biolóxicamente activas con alto potencial terapéutico, incluídos compostos moi utilizados na quimioterapia contra o cancro. Extractos ricos en polisacáridos de orixe fúngica, por exemplo, demostraron os seus efectos antitumorais en diferentes estudos anteriores. No presente traballo pretendemos avaliar o posible efecto antitumoral sobre as células CRC dunha serie de extractos de fungos ricos en polisacáridos, obtidos a partir de fungos autóctonos de Galicia. Identificáronse dous extractos de Trametes versicolor (TV) e Grifola frondosa (GF) con capacidade citotóxica e de inhibición da proliferación de células CRC. Ademais, ambos extractos foron capaces de inhibir significativamente o potencial oncoxénico, a migración celular e a invasión das células CRC, así como aumentar os niveis de expresión da E-Cadherina e reducir a actividade das metaloproteinasas. Por último, os nosos resultados tamén mostran que a combinación dos extractos cun dos axentes máis empregados na clínica para o cancro colorrectal, o 5-fluorouracilo, aumenta a citotoxicidade celular, abrindo a porta a novas investigacións sobre o uso de extractos de fungos como tratamento adxuntivo no cancro.