[ca] La malaltia de Parkinson es caracteritza per una degeneració preferencial de les neurones que contenen neuromelanina, especialment les neurones de la substància negra i el locus coeruleus. En aquest treball hem generat un nou model de ratolí productor de neuromelanina, basat en l'expressió constitutiva específica de la tirosina humana (TYR) sota el promotor de tirosina hidroxilasa (TH) (tgNM). El model de ratolí TgNM imita l'acumulació progressiva i la distribució cerebral de neuromelanina del cervell humà envellit (grups catecolaminèrgics A1-A14). Paral·lelament a l'acumulació intracel·lular de neuromelanina, els ratolins tgNM exhibeixen característiques importants de la malaltia de Parkinson, que inclouen dèficits neuroquímics en diferents sistemes de neurotransmissió, alteracions del comportament motor i no motor, inclusions citoplasmàtiques i degeneració de grups neuronals catecolaminèrgics específics. L'anàlisi transcriptòmic de les neurones que acumulen neuromelanina mostra alteracions a les vies biològiques relacionades amb la malaltia de Parkinson i perfils transcriptòmics que correlacionen amb els estudis post mortem de la malaltia de Parkinson en humans. Els nostres resultats demostren que l'acumulació de neuromelanina humana en ratolins condueix a una disfunció catecolaminèrgica dependent de l'edat i dóna lloc a alteracions moleculars que desencadenen dèficits motors i no motors rellevants per a la malaltia de Parkinson i l'envelliment cerebral. A més, els perfils transcriptòmics identificats aquí poden establir nous agents terapèutics induïts per neuromelanina per a la malaltia de Parkinson i també contribuir a la nostra comprensió de la vulnerabilitat selectiva tant en la malaltia de Parkinson com en l'envelliment cerebral.

[en] Parkinson's disease is characterized by a preferential degeneration of neuromelanin-containing neurons, especially neurons from substantia nigra and locus coeruleus. Here, we generated a new neuromelanin-producing rodent model, based on the tissue-specific constitutive expression of the human tyrosinase (TYR) under the tyrosine hydroxylase (TH) promoter (tgNM). TgNM mouse model mimics the progressive accumulation and cerebral distribution of neuromelanin within the aging human brain (i.e. catecholaminergic groups A1-A14). In parallel to neuromelanin intracellular buildup, tgNM mice exhibited major Parkinson's disease features, including multisystem neurochemical deficits, motor and non-motor behavioral alterations, cytoplasmic inclusions, and degeneration of specific catecholaminergic neuronal groups. Transcriptomic analysis of neuromelanin-laden neurons revealed alterations in Parkinson's disease-related biological pathways that correlate with human Parkinson's disease postmortem studies. Our results show that modelling human neuromelanin accumulation in mice leads to age-dependent catecholaminergic dysfunction and molecular alterations resulting in motor and non-motor deficits relevant to Parkinson's disease and brain aging. Additionally, the transcriptomic profiles identified here may point to new neuromelanin-induced potential therapeutic targets for Parkinson's disease and also contribute to our understanding of selective vulnerability in Parkinson's disease as well as in brain aging.