[en] Uterine leiomyomas or fibroids (UL) are the most common benign tumors in women of reproductive age. Despite the high prevalence, and the large amount of management options, there is no effective treatment for UL size reduction minimally invasive and without long-term side effects. Its tumor pathology remains unclear, which hampers the development of safe and effective treatments. Therefore, the identification of molecular mechanisms involved in UL pathogenesis could allow the development of more efficient treatments. Epigenetic modifications are involved in tumor development, and they can be reversed by chemical agents. This possibility opens insights into new therapeutic options for patients with UL. Considering this, the main objective of our study is to describe the epigenetic mechanisms, regarding DNA methylation and histone modification, involved in UL development, which could be a new therapeutic target to treat UL. Our results revealed a higher DNA methylation in UL compared to adjacent myometrium (MM). This aberrant methylation regulates the expression of genes involved in tumor development and maintenance, causing hypomethylation/upregulation of oncogenes and hypermethylation/downregulation of tumor suppressor genes. Consequently, several important processes in UL physiology are altered such as proliferation, invasion, extracellular vesicles, metabolism, deposition of extracellular matrix (ECM), and Wnt/β-catenin pathway. In addition, DNA methyltransferases inhibition by 5-aza-CdR treatment inhibits cell proliferation, ECM formation, and Wnt/β-catenin signaling pathway in HULP cells in vitro. These results suggest that DNA methylation inhibition could offer a new therapeutic option to treat patients with UL. We also found an altered acetylation in Lysine 27 of Histone 3 (H3K27ac), causing a hyperacetylation/upregulation of oncogenes and hypoacetylation/downregulation of tumor suppressor genes in UL, which are related to the immune system, angiogenesis, invasion, altered metabolism, aberrant deposit of ECM, TGFβ and Wnt/β-catenin pathway dysregulation. The reversal of histone deacetylation through SAHA treatment induces the reduction of ECM deposition, decreases cell cycle progression and cell proliferation in UL cells in vitro, which may induce inhibition of UL growth. These findings highlight that inhibition of HDACs through SAHA may be a viable therapeutic target to treat UL. Based on the results obtained in this thesis, we conclude that epigenetic mechanisms, through DNA methylation and histone modifications as acetylation of histone 3, are key trigger of UL pathogenesis. In addition, targeting enzymes that catalyze these epigenetic changes is a possible therapeutic approach to treat patients with UL.

[es] Los miomas o fibromas uterinos (UL) son los tumores benignos más frecuentes en las mujeres en edad reproductiva. A pesar de su elevada prevalencia y de las diferentes opciones de tratamiento, no existe terapia eficaz para la reducción del tamaño de los UL que sea mínimamente invasiva y sin efectos secundarios a largo plazo. Su patología tumoral permanece desconocida, lo que dificulta el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces. Por lo tanto, la identificación de los mecanismos moleculares implicados en la generación de UL podría permitir el desarrollo de tratamientos más eficaces. Las modificaciones epigenéticas están implicadas en el desarrollo de los tumores y pueden revertirse mediante agentes químicos. Esta posibilidad abre la puerta a nuevas opciones terapéuticas para las pacientes con UL. El objetivo principal de esta tesis es describir los mecanismos epigenéticos, en relación con la metilación del ADN y la modificación de las histonas, implicados en el desarrollo de los UL, los cuales podrían ser nuevas opciones terapéuticas para tratarlos. Nuestros resultados revelaron una mayor metilación del ADN en los UL en comparación con el miometrio (MM) adyacente. Esta metilación aberrante regula la expresión de genes implicados en el desarrollo y mantenimiento de tumores, provocando la hipometilación/sobreexpresión de oncogenes y la hipermetilación/infraexpresión de genes supresores de tumores. En consecuencia, se alteran procesos importantes en la fisiología de los UL, como la proliferación, invasión, vesículas extracelulares, metabolismo, deposición de la matriz extracelular (ECM) y la vía Wnt/β-catenina. Además, la inhibición de las metiltransferasas de ADN mediante el tratamiento con 5-aza-CdR inhibe la proliferación celular, formación de ECM y la vía de señalización Wnt/β-catenina en las células HULP in vitro. Estos resultados sugieren que la inhibición de la metilación del ADN podría ofrecer una nueva opción terapéutica para tratar a las pacientes con UL. También encontramos una alterada acetilación en la lisina 27 de la histona 3, causando la hiperacetilación/sobreexpresión de oncogenes y la hipoacetilación/infraexpresión de genes supresores de tumores en el UL, que están relacionados con el sistema inmunitario, angiogénesis, invasión, alteración del metabolismo, deposición aberrante de ECM, y la desregulación de las vías Wnt/β-catenina y TGFβ. La reversión de la desacetilación de las histonas mediante el tratamiento con SAHA induce la reducción del depósito de ECM, disminuye la progresión del ciclo celular y la proliferación celular en las células de UL in vitro, lo que conllevaría a la inhibición del crecimiento del UL. Estos resultados ponen de manifiesto que la inhibición de las HDACs a través del SAHA puede ser una diana terapéutica viable para tratar el UL. Basándonos en los resultados obtenidos en esta tesis, concluimos que los mecanismos epigenéticos, a través de la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas tales como la acetilación, son un desencadenante clave de la patogénesis del UL. Además, dirigirse a las enzimas que catalizan estos cambios epigenéticos es un prometedor enfoque terapéutico para tratar a las pacientes con UL.