[en] Aging, inflammation, and cancer are physiopathological conditions that share the commonality of immune system dysfunction. This doctoral thesis is divided into two sections that explore the impact of different related factors in these complex scenarios. The first section focuses on immunosenescence, a process involving a decline in immune activity, and the preventive role of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), which is an enzyme of energy metabolism that provides NADPH, detoxifies reactive oxygen species, and participates in the response of certain immune cells. Peripheral blood immunophenotyping of wild-type (WT) mice and of mice overexpressing G6PD (G6PD-Tg) shows no significant differences in adult mice but significant ones in older mice, affecting the percentage of leukocyte populations, reducing immunosuppressive cells, and activating CD4+, CD8+, NK, and NKT lymphocytes. We conclude that G6PD overexpression could be a strategy to prevent and/or reverse immunosenescence. Subsequently, it is explored the role of G6PD in an inflammatory process like rheumatoid arthritis (RA). G6PD-Tg mice exhibit a lower increase in the expression of inflammatory mediators such as Il-6, Il-1, and Tnf upon RA induction, although G6PD overexpression only decreases paw edema in the initial stages. Additionally, it is observed early leukocyte changes in peripheral blood after RA induction, which are only detected in a late stage in WT mice, and also an increased activation of certain immune cell subtypes. However, further experiments are needed to determine if G6PD is a therapeutic target in RA. In the second section, it is studied the immune system activity in the murine model of triple-negative breast cancer 4T1 after applying caloric restriction (CR) and voluntary physical exercise along with the chemotherapy frequently used in clinical practice to treat this pathology. CR with chemotherapy reduces the primary tumor volume and the number of lung metastases, being inefficient independently. The addition of exercise does not have an impact on the primary tumor volume and, paradoxically, neutralizes the anti-metastatic effect of CR. Immunophenotyping using flow cytometry reveals that CR with chemotherapy increases the percentage of intratumoral and circulating myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), with exercise reversing the above-mentioned increase. Furthermore, CR induces lower expression of exhaustion markers PD-1 and TIM-3 in intratumoral CD8+ lymphocytes (and also in the circulating). These results suggest that CR could generate a more active immune state, and that voluntary physical exercise, applied in this particular manner, may not provide any clinical benefit. However, further investigation into these mechanisms is required to determine when and how exercise, CR, or their combination should be recommended to cancer patients.

[es] El envejecimiento, la inflamación y el cáncer son situaciones fisiopatológicas que tienen en común la alteración del sistema inmunitario. Esta tesis doctoral se divide en dos secciones que exploran el impacto de diferentes factores relacionados en estos escenarios complejos. La primera sección trata sobre la inmunosenescencia, proceso que implica una disminución de la actividad inmunitaria, y el papel preventivo de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), un enzima del metabolismo energético que provee de NADPH, detoxifica especies reactivas del oxígeno e interviene en la respuesta de algunas células inmunitarias. El inmunofenotipado de sangre periférica a ratones silvestres (WT) y ratones que sobreexpresan G6PD (G6PD-Tg), no muestra diferencias significativas en los ratones adultos pero sí en los viejos, afectando al porcentaje de poblaciones leucocitarias, reduciendo las células inmunosupresoras y activando a los linfocitos CD4+, CD8+, NK y NKT. Concluimos que la sobreexpresión de G6PD podría ser una estrategia para prevenir y/o revertir la inmunosenescencia. A continuación, exploramos el papel de G6PD en un proceso inflamatorio como la artritis reumatoide (AR). Los ratones G6PD-Tg muestran un menor aumento en la expresión de mediadores de la inflamación como Il-6, Il-1 y Tnf al inducir la AR, aunque la sobreexpresión de G6PD solo disminuye el edema plantar en las fases iniciales. Además, observamos cambios leucocitarios tempranos en sangre periférica tras la inducción de la AR que no se detectan hasta una fase tardía en ratones WT y una mayor activación de algunos subtipos celulares inmunitarios. Con todo, son necesarios más experimentos para dilucidar si la G6PD es una diana terapéutica en la AR. En la segunda sección estudiamos la actividad del sistema inmunitario en el modelo murino de carcinoma mamario triple negativo 4T1 tras la aplicación de restricción calórica (RC) y ejercicio físico voluntario junto con la quimioterapia que se utiliza en clínica para tratar esta patología. La RC con quimioterapia disminuye el volumen tumoral primario y el número de metástasis pulmonares, aunque de manera independiente son ineficientes. La adición del ejercicio no impacta en el volumen del tumor primario y, paradójicamente, neutraliza el efecto anti-metastásico de la RC. El inmunofenotipado mediante citometría de flujo revela que la RC con quimioterapia aumenta el porcentaje de células supresoras de origen mieloide (MDSCs) intratumorales y circulantes, revirtiendo el ejercicio dicho aumento. Además, la RC induce una menor expresión de los marcadores de estado exhausto PD-1 y TIM-3 en los linfocitos intratumorales CD8+ (y también los circulantes). Estos resultados sugieren que la RC podría generar un estado inmunitario más activo, y que el ejercicio físico voluntario, aplicado de esta manera particular, no aportaría ningún beneficio clínico. No obstante, necesitamos profundizar en estos mecanismos para determinar cuándo y cómo se deben recomendar el ejercicio físico, la RC o su combinación a pacientes oncológicos.