[ca] L'eix succinat-SUCNR1 ha cobrat especial interès per la seva implicació en diverses patologies inflamatòries cròniques, com l'obesitat i la diabetis tipus 2 (T2D). Diverses condicions d'estrès metabòlic s'han relacionat amb un augment del succinat extracel·lular, i l'activació específica del seu receptor SUCNR1. Dintre de les funcions de senyalització del succinat es troba l'activació de la resposta immunitària, motiu pel qual durant molt de temps se li va considerar com a un simple intermediari de la inflamació. En aquest context, aquesta tesi doctoral s'ha centrat en l'estudi de la via succinat-SUCNR1 en el macròfag, i la seva implicació en la fisiopatologia de la inflamació associada a l'obesitat i la T2D. A més, proposem la utilitat dels nivells circulants de succinat com a potencial biomarcador de l'estat metabòlic del pacient, comportant una nova eina clínica en el maneig de ambdues condicions. Amb aquests objectius, vam generar un model murí deficient en SUCNR1 en la línia mieloide, que ens permetés estudiar l'impacte d'aquesta via en el metabolisme. D'altra banda, mitjançant una cohort de pacients obesos i T2D, en un estudi prospectiu aleatoritzat unicentro, vam determinar els nivells de succinat circulant, i diversos paràmetres bioquímics i antropomètrics, tant previs a cirurgia bariàtrica, com després d'un any. Resultats que van ser validats en una segona cohort independent. Els nostres resultats demostren que la via succinat-SUCNR1 resulta fonamental per l'adequada resposta inflamatòria tant aguda com crònica, així com en la resolució natural de la inflamació; a l'hora que determina la importància d'aquest eix en el manteniment i funcionalitat dels macròfags; i en la relació obesitat i nivells elevats de succinat, on existeix un estat de resistència als seus efectes antiinflamatoris. Finalment, destaca l'enorme potencial d'aquesta ruta des d'un punt de vista transnacional en el context de desenvolupar aproximacions clíniques enfocades al maneig de la malaltia metabòlica.

[es] El eje succinato-SUCNR1 ha cobrado especial interés por su demostrada implicación en diversas patologías inflamatorias crónicas, como la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D). Condiciones de estrés metabólico se han relacionado con aumento de succinato extracelular, y activación específica de su receptor SUCNR1. Entre las funciones señalizadoras del succinato se encuentra la activación de la respuesta inmune, motivo por el que durante mucho tiempo se le consideró un mero mediador de la inflamación. En este contexto, esta tesis doctoral se centra en el estudio de la vía succinato-SUCNR1 en el macrófago, y su implicación en la fisiopatología de la inflamación asociada a la obesidad y T2D. Además, proponemos los niveles circulantes de succinato como biomarcador del estado metabólico del paciente, y herramienta clínica en el manejo de ambas condiciones. Para ello, generamos un modelo murino deficiente en SUCNR1 en la línea mieloide, donde estudiar el impacto de esta vía a nivel metabólico. Por otro lado, empleamos una cohorte de pacientes obesos y T2D, en un estudio prospectivo aleatorizado unicentro, donde determinamos succinato circulante, y parámetros bioquímicos y antropométricos, pre-cirugía bariátrica y tras un año, validándose en una segunda cohorte independiente. Nuestros resultados revelan que la vía succinato-SUCNR1 resulta fundamental en la adecuada respuesta inflamatoria aguda y crónica, así como en el curso natural de su resolución; la importancia de este eje en el mantenimiento y funcionalidad de los macrófagos; y la relación entre obesidad, niveles elevados de succinato y resistencia a sus efectos antiinflamatorios. Finalmente, destaca el enorme potencial de esta ruta desde un punto de vista traslacional en el contexto de enfermedades metabólicas, en el empleo de los niveles de succinato como biomarcador, aplicable en el manejo y pronóstico de la patología metabólica.