[ca] El síndrome de Leigh (SL) és una malaltia mitocondrial amb una prevalença estimada d'un cas per cada 40.000 naixements. Típicament, el SL s'acompanya d'un procés neurodegeneratiu agut i progressiu. Tal com es veu en altres malalties neurodegeneratives del sistema nerviós central (SNC), pacients amb SL presenten abundants segells distintius d'un procés neuroinflamatori acompanyant la neurodegeneració. Els ratolins que careixen de forma sistèmica de la subunitat NDUFS4 del complex I de la cadena transportadora d'electrons, coneguts com a ratolins Ndufs4 knockout (KO), desenvolupen una encefalopatia de característiques similars a la que s'observa en pacients amb SL i que acaba provocant la seva mort quan tot just tenen 55 dies de vida. A mesura que progressa la malaltia, la neurodegeneració augmenta, sent aquesta la principal responsable dels símptomes neurològics. Com en pacients amb SL, s'observa una prominent neuroinflamació en les regions cerebrals afectades. Sorprenentment, malgrat la magnitud de la neuroinflamació associada a les lesions cerebrals, el paper que juguen les vies neuroimmunitàries juntament amb els seus components cel·lulars més importants no s'ha estudiat de manera detallada en els ratolins Ndufs4 KO. Hipotetitzem que la neuroinflamació és un procés perjudicial per se en el model murí de SL, i no únicament un mer subproducte de la neurodegeneració. En primer lloc, vam estudiar les contribucions de la micròglia, la cèl·lula especialitzada del sistema immune en el SNC, en el desenvolupament de la patologia del ratolí Ndufs4 KO. Vam fer servir una aproximació farmacològica que va consistir en l'administració d'un antagonista del receptor 1 del factor estimulador de colònies (CSF1R), conegut com a PLX3397, que ens va permetre eliminar la micròglia del parènquima del SNC. Els nostres resultats indiquen que la micròglia contribueix a la progressió de la malaltia, ja que la seva depleció parcial va estendre la supervivència, va retardar l'aparició de la malaltia i va millorar la patologia cerebral. En segon lloc, vam intentar trobar possibles mediadors responsables de les accions perjudicials de la micròglia. Per això, vam estudiar el paper d'un mediador neuroinflamatori molt important, la interleucina-6 (IL-6), coneguda per jugar papers perjudicials en el context d'una neuroinflamació crònica. En aquest cas, vam generar una línia murina Doble KO que presentava una deficiència completa de IL-6 i NDUFS4 juntament amb els seus respectius controls. Breument, eliminar la producció d'IL-6 va tenir un impacte menor en el desenvolupament de la patologia dels ratolins Ndufs4 KO. Finalment, un cop demostrat que disminuir la resposta neuroinmunitària a través de la depleció de les cèl·lules microglials té efectes beneficiosos en els ratolins Ndufs4 KO, vam voler examinar el paradigma oposat i estudiar si la inducció d'un estat neuroinflamatori crònic en el SNC dels ratolins Ndufs4 KO seria perjudicial o no. Amb aquest objectiu en ment, ens vam beneficiar del model de ratolí GFAP-IL6, que sobreexpressa la IL-6 exclusivament en astròcits produint una reactivitat microglial i astrocítica crònica. Vam generar una línia murina doble transgènica amb sobreexpressió d'IL-6 en el SNC i deficiència completa de NDUFS4 juntament amb els seus controls. Vam observar que la sobreexpressió d'aquesta interleucina agreujava significativament el fenotip de les femelles Ndufs4 KO però no així el dels mascles. És important esmentar que els ratolins Ndufs4 KO amb sobreexpressió d'IL-6 van mostrar una resposta neuroinflamatòria anòmala en comparació amb els ratolins control, el que podria tenir implicacions en la comprensió del SL. En conjunt, els nostres resultats demostren que la neuroinflamació, especialment la resposta microglial, és un mecanisme patogènic que contribueix al desenvolupament de l'encefalopatia dels ratolins Ndufs4 KO, i que, per tant, ha de ser considerat com a diana per a futures teràpies en pacients amb SL.

[en] Leigh syndrome (LS) is a mitochondrial disease with an estimated prevalence of 1/40.000 live births and is typically accompanied by a progressive neurodegenerative disorder. As is commonly seen in other central nervous system (CNS) neurodegenerative diseases, patients with LS present abundant neuroinflammatory hallmarks accompanying neurodegeneration. Mice lacking systemically the subunit NDUFS4 of the complex I of the electron respiratory chain, known as Ndufs4 knockout (KO) mice, develop fatal progressive encephalopathy resembling LS and die approximately at the postnatal day 55. As the disease progresses, neurodegeneration increases being the main responsible for the neurological symptoms. As in LS, prominent neuroinflammation is observed in affected brain areas. Surprisingly, despite the magnitude of this neuroinflammation, the roles of either the neuroimmune pathways or their main cellular components have barely been addressed in Ndufs4 KO mice. We hypothesized that neuroinflammation is by itself a harmful process in this mouse model of LS and not just a consequence of neurodegeneration. Firstly, we studied the contributions of microglia, the specialized immune cell of the CNS, to the Ndufs4 KO mouse pathology. We used a pharmacological approach consisting of the chronic administration of a colony stimulation factor 1 receptor (CSFR1) antagonist, PLX3397, which has the capability of depleting mouse microglia from the CNS parenchyma. We found that microglia contribute to the progression of the pathology since their partial depletion extended survival, delayed the onset of the disease, and alleviated brain pathology. Secondly, we tried to find putative mediators responsible for the microglial detrimental actions in Ndufs4 KO mice. To do so, we studied the role of an important neuroinflammatory mediator, the cytokine interleukin-6 (IL-6), which is known to have strong detrimental effects during chronic neuroinflammation. In this case, we generated a Double KO mouse line with a combined complete deficiency of IL-6 and NDUFS4 and appropriate controls. In short, knocking out Il6 had minor effects on the development of the Ndufs4 KO mice pathology. Finally, once we proved that decreasing the neuroimmune response by depleting microglial cells had beneficial effects in Ndufs4 KO mice, we wanted to assess the opposite paradigm and test whether a chronic induction of a neuroinflammatory state in the CNS of Ndufs4 KO mice would be detrimental or not. For that purpose, we took advantage of the GFAP-IL6 mouse, which overexpresses IL-6 only in astrocytes and produces chronic microglia and astrocyte reactivity, by generating a mouse line with CNS IL-6 overexpression and whole-body NDUFS4 deficiency. IL-6 overexpression in the CNS aggravated the phenotype of female mice to some extent but did not affect the phenotype of male mice. Interestingly, an abnormal neuroinflammatory response to IL-6 overexpression was observed in Ndufs4 KO mice compared to controls, which may have potential implications for understanding LS. Taken together, our results demonstrate that neuroinflammation, especially the microglial response, is a pathogenic driving mechanism of the Ndufs4 KO mice encephalopathy that should be considered as a target for future therapies in patients with LS.