[ca] Els GPCRs són proteïnes amb set dominis transmembrana amb la capacitat de produir una cascada de senyalització intracel·lular en resposta a una àmplia gamma de molècules, com ara hormones, neurotransmissors, ions, fotons, odorants i altres. Aquests receptors tan versàtils constitueixen la família més gran de proteïnes de membrana en el genoma humà i estan implicats en la regulació de molts processos biològics fonamentals, com ara la visió, el gust, la percepció olfactiva o la neurotransmissió. Per tant, juguen un paper essencial en la fisiologia i les malalties. Malgrat l'èxit demostrat dels GPCRs com a dianes farmacològiques, no existeixen lligands útils per a la majoria d'ells, sobretot a causa de l&#8217;alta conservació evolutiva del lloc d&#8217;unió ortoestèric entre receptors estretament relacionats. Això dificulta, pels programes de descobriment de fàrmacs, el desenvolupament de compostos selectius i la prevenció d'efectes secundaris per unió a altres dianes. Les noves maneres d&#8217;enfocar la modulació dels GPCRs i solucionar aquest problema, inclouen el descobriment de lligands bitòpics que s&#8217;uneixen al mateix temps al lloc d&#8217;unió ortoestèric i a un lloc menys conservat a l'entrada del lloc ortoestèric, o lligands bivalents/multivalents que s&#8217;uneixen a (homo/hetero) oligòmers de GPCRs fisiològicament rellevants. Els lligands bitòpics i els lligands bivalents són entitats químiques úniques amb dos farmacòfors lligats covalentment per un espaiador apropiat. Pel disseny d'aquests compostos, és fonamental: (i) modelar computacionalment el sistema i estimar les distàncies potencials entre els farmacòfors; (ii) construir els possibles lligands bivalents mitjançant una síntesi química modular que tingui en compte les restriccions estructurals (punts d'ancoratge) i les propietats químiques; i (iii) determinar amb precisió el mode d&#8217;unió amb la combinació de mètodes computacionals i experimentals. Aquesta Tesi Doctoral es centra en comprendre les bases moleculars per unir GPCRs de forma selectiva implementant un marc computacional per guiar el disseny i l'avaluació de lligands bitòpics i lligands bivalents.

[es] Los GPCRs son proteínas con siete dominios transmembrana con la capacidad de generar una cascada de señalización intracelular en respuesta a una amplia gama de moléculas, como hormonas, neurotransmisores, iones, fotones, olores y otros. Estos receptores tan versátiles constituyen la familia más grande de proteínas de membrana en el genoma humano y están implicados en la regulación de muchos procesos biológicos fundamentales, como la visión, el gusto, la percepción olfativa o la neurotransmisión. Por lo tanto, desempeñan un papel esencial en la fisiología y las enfermedades. A pesar del éxito demostrado de los GPCRs como dianas farmacológicas, no existen ligandos útiles para la mayoría de ellos, principalmente debido a la alta conservación evolutiva del sitio de unión ortostérico entre receptores estrechamente relacionados. Esto dificulta, para los programas de descubrimiento de fármacos, el desarrollo de compuestos selectivos y la prevención de efectos secundarios por unión a otras dianas. Las nuevas formas de abordar la modulación de los GPCRs y resolver este problema incluyen el descubrimiento de ligandos bitópicos que se unen simultáneamente al sitio de unión ortostérico y a un sitio menos conservado en la entrada del sitio ortostérico, o ligandos bivalentes/multivalentes que se unen a (homo/hetero) oligómeros de GPCRs fisiológicamente relevantes. Los ligandos bitópicos y los ligandos bivalentes son entidades químicas únicas con dos farmacóforos unidos covalentemente por un espaciador apropiado. Para el diseño de estos compuestos, es fundamental: (i) modelar computacionalmente el sistema y estimar las distancias potenciales entre los farmacóforos; (ii) construir los posibles ligandos bivalentes mediante una síntesis química modular que tenga en cuenta las restricciones estructurales (puntos de anclaje) y las propiedades químicas; y (iii) determinar con precisión el modo de unión mediante la combinación de métodos computacionales y experimentales. Esta Tesis Doctoral se centra en comprender las bases moleculares para unir selectivamente GPCRs implementando un marco computacional para guiar el diseño y la evaluación de ligandos bitópicos y ligandos bivalentes.