[ca] INTRODUCCIÓ La pandèmia de COVID-19, causada pel virus SARS-CoV-2, representa una de les crisis de salut global més profundes de la història recent. Identificat al desembre de 2019 en Wuhan, la Xina, el virus es va propagar ràpidament pels continents, saturant els sistemes de salut i causant interrupcions sense precedents en la salut pública, l'estabilitat econòmica i les normes socials. Declarada pandèmia per l'Organització Mundial de la Salut (OMS) l'11 de març de 2020, la COVID-19 ha afectat a més de 770 milions de persones a tot el món, cobrant quasi 7 milions de vides per a desembre de 2023. Més enllà del seu devastador saldo de morts, la pandèmia va revelar vulnerabilitats en els sistemes de salut, reformant les pràctiques clíniques i les prioritats d'investigació en l'àmbit de les cures crítiques. Les primeres etapes de la pandèmia Inicialment, la COVID-19 va ser reconeguda principalment com una malaltia respiratòria, caracteritzada per febra, tos seca i dificultat per a respirar. Els primers informes descrivien grups de pacients amb pneumònia atípica en Wuhan, vinculats a un mercat de mariscos. A mesura que els casos augmentaven a nivell mundial, es va fer evident que el virus presentava un ampli espectre de manifestacions clíniques, que anaven des d'infeccions asimptomàtiques fins a disfunció multiorgànica greu. La gravetat de la malaltia és desproporcionadament major entre persones majors i aquelles amb comorbiditats com a hipertensió, diabetis i malalties cardiovasculars. El ràpid avanç de la pandèmia va exposar importants bretxes en la preparació de la salut pública, incloent-hi escassetat d'equips de protecció personal (EPP), llits d'UCI i ventiladors. Estos desafiaments van requerir una re-avaluació urgent dels protocols clínics, especialment per al maneig de pacients críticament malalts que requerien vigilància intensiva. Virologia i Patogènesi del SARS-CoV-2 El SARS-CoV-2 és un betacoronavirus nou amb similituds estructurals als virus responsables del SARS (2003) i MERS (2012). La seua característica definitòria és la proteïna espigola, que facilita l'entrada en les cèl·lules hoste en unir-se al receptor de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ECA2). Els receptors ECA2 són presents en múltiples teixits, inclosos els pulmons, el cor, els renyons i el sistema nerviós central (SNC), la qual cosa contribuïx a la capacitat del virus per a provocar afectació multiorgànica. Després d'unir-se al receptor ECA2, el virus ingressa a les cèl·lules hoste i utilitza la seua maquinària per a replicar-se. Este procés desencadena una resposta immune robusta, incloent-hi l'alliberament de citocines proinflamatòries com la interleucina-6 (IL-6) i el factor de necrosi tumoral alfa (TNF-α). En casos greus, este estat de hiperinflamación porta a una tempesta de citocines, caracteritzada per mal endotelial generalitzat, fugida vascular i trombogénesis. Estos mecanismes expliquen moltes de les complicacions severes associades amb la COVID-19, incloent-hi la síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA), coagulopaties i fallada sistèmica multiorgànica. Complicacions multiorgàniques i Neurològiques Encara que el SARS-CoV-2 afecta principalment el sistema respiratori, els seus efectes s'estenen més enllà dels pulmons. El SDRA, una complicació emblemàtica en casos greus de COVID-19, es deu a un mal alveolar difús, fugida capil·lar i edema pulmonar. Els pacients amb SDRA sovint requerixen ventilació mecànica prolongada, la qual cosa introduïx el seu propi conjunt de riscos, com a pneumònia associada al ventilador i debilitat neuromuscular. L'impacte del virus en els sistemes cardiovascular i renal també està ben documentat. Les lesions miocàrdiques, arrítmies i lesions renals agudes són comunes, particularment en pacients críticament malalts. Estes complicacions resulten d'una combinació d'efectes virals directes, inflamació sistèmica i trombosi microvascular. Les manifestacions neurològiques, inicialment subestimades, han emergit com a característiques crítiques de la COVID-19 greu. Els símptomes van des de lleus (cefalees, marejos) fins a greus (encefalopatia, esdeveniments cerebrovasculars, convulsions). El deliri, una complicació freqüent i seriosa en pacients d'UCI, ha cobrat especial atenció a causa de la seua prevalença i significança pronòstica. El deliri hipoactiu, caracteritzat per letargia i menor capacitat de resposta, sovint es subdiagnostica però està associat amb pitjors resultats en comparació amb els subtipus hiperactius o mixtos. Deliri en Pacients d'UCI El deliri, definit com una alteració aguda de l'atenció, la consciència i la cognició, és una complicació comuna en pacients críticament malalts, afectant fins al 80% d'aquells que requerixen ventilació mecànica. La seua patogènesi en la COVID-19 involucra múltiples factors, incloent: • Efectes Virals Directes: El SARS-CoV-2 pot envair el sistema nerviós central (SNC) mitjançant disseminació hematógena o transport axonal retrògrad a través del nervi olfactori, causant neuroinflamación. • Hipoxèmia: La reducció en el subministrament d'oxigen al cervell exacerba la lesió i disfunció neuronal. • Inflamació Sistèmica: Els nivells elevats de citocines alteren la barrera hematoencefàlica, permetent la infiltració de mediadors inflamatoris en el SNC. • Pràctiques de Sedació: La sedació excessiva, sovint necessària per a la ventilació mecànica, afecta la funció cognitiva normal i augmenta el risc de deliri prolongat. Les conseqüències del deliri s'estenen més enllà de l'UCI. És un predictor significatiu de major mortalitat, estades hospitalàries prolongades i deterioració cognitiva a llarg termini, col·lectivament conegut com a síndrome post-vigilància intensiva (PICS, per les seues sigles en anglés). Per tant, una gestió eficaç del deliri és crucial per a millorar tant els resultats a curt com a llarg termini en pacients críticament malalts. Pràctiques de Sedació en el Maneig de l'UCI La sedació és un component fonamental de la cura en UCI, particularment per a pacients que requerixen ventilació mecànica invasiva. Facilita la sincronització pacient-ventilador, reduïx l'agitació i alleuja el malestar durant procediments invasius. No obstant això, la profunditat i duració de la sedació tenen implicacions significatives en els resultats del pacient. La sedació profunda, típicament definida per puntuacions de -4 a -5 en l'Escala d'Agitació-Sedació de Richmond (RASS, per les seues sigles en anglés), està associada amb una recuperació retardada, ventilació mecànica prolongada i taxes de mortalitat més altes. Durant la pandèmia de COVID-19, les pràctiques de sedació van estar fortament influenciades per la necessitat de minimitzar els procediments generadors d'aerosols i mantindre la conformitat del ventilador. Les limitacions de recursos i l'alt volum de pacients críticament malalts van complicar encara més la gestió de la sedació, la qual cosa va portar a una variabilitat en les pràctiques entre les UCI. Encara que la sedació profunda es va emprar sovint com una solució pragmàtica, el seu potencial per a exacerbar complicacions com el deliri requerix una acurada re-avaluació. La Interacció entre Sedació, Deliri i Mortalitat La relació entre la sedació i el deliri és complexa i multifactorial. La sedació excessiva interromp les vies de neurotransmissors, altera els cicles de somni-vigília i impacta la plasticitat sináptica, augmentant el risc de disfunció cerebral aguda. D'altra banda, el deliri pot requerir una sedació més profunda per a controlar l'agitació i previndre la autoextubación, creant un bucle de retroalimentació que empitjora els resultats neurològics. Esta interacció ressalta la necessitat de protocols de sedació equilibrats que prioritzen la seguretat del pacient al mateix temps que minimitzen els riscos de deterioració cognitiva. Objectius i Rellevància de l'Estudi Este estudi té com a objectiu investigar les associacions entre la profunditat de la sedació, la incidència de deliri i la mortalitat als 28 dies en pacients críticament malalts amb COVID-19. Mitjançant l'anàlisi de dades de 69 UCI en 14 països, busca proporcionar evidència sòlida sobre com les pràctiques de sedació influïxen en els resultats i el paper mediador del deliri. • Resultat Primari: Determinar l'associació entre els nivells de sedació profunda (definits per puntuacions RASS de -4 o -5, puntuacions SAS de 2 o 1, o puntuacions MAAS de 0 o 1) i la mortalitat al dia 28 de l'admissió en l'UCI. • Resultats Secundaris: Avaluar l'associació entre la presència de deliri durant l'estada en l'UCI i la mortalitat al dia 28. A més, examinar el possible efecte protector d'una reducció d'un punt en el nivell de sedació, investigant si este ajust podria disminuir el risc de mortalitat als 28 dies. Les troballes estan destinades a informar protocols basats en evidència per a la gestió de la sedació i el deliri, abordant bretxes crítiques en les cures d'UCI durant pandèmies. Més enllà de les seues implicacions immediates per a la COVID-19, esta investigació contribuïx al camp més ampli de les cures crítiques, oferint coneixements aplicables a altres condicions que requerixen vigilància intensiva. Els resultats de l'estudi tenen el potencial de modelar directrius globals, millorar les pràctiques d'UCI i optimitzar els resultats dels pacients, particularment en entorns amb recursos limitats. MATERIALS I MÈTODES Disseny i Configuració de l'Estudi Este estudi va utilitzar un disseny de cohort prospectiva multicèntrica per a explorar les associacions entre la profunditat de la sedació, la incidència de deliri i la mortalitat als 28 dies en pacients críticament malalts amb COVID-19. Les dades es van recopilar de 69 unitats de vigilància intensiva (UCI) en 14 països, reflectint una àmplia varietat de sistemes de salut i pràctiques. Els centres participants van ser seleccionats en funció de la seua capacitat per a complir amb els criteris d'inclusió i contribuir a un protocol estandarditzat de recopilació de dades. Esta diversitat va assegurar la generalització de les troballes en diferents entorns de recursos. L'estudi es va dur a terme entre el 20 de gener i el 28 d'abril de 2020, durant les primeres etapes de la pandèmia de COVID-19, quan les capacitats de les UCI estaven al límit i els protocols clínics evolucionaven ràpidament. Este context va proporcionar una oportunitat única per a avaluar les pràctiques de sedació i deliri en condicions reals de pandèmia. Població de l'Estudi L'estudi es va dirigir a pacients adults (≥18 anys) ingressats en l'UCI amb infecció confirmada per SARS-CoV-2, diagnosticada mitjançant reacció en cadena de la polimerasa amb transcripció inversa (RT-PCR). Els criteris d'elegibilitat requerien que els pacients hagueren sigut admesos per insuficiència respiratòria greu o altres complicacions que necessitaren vigilància intensiva. Els criteris d'exclusió van incloure: • Pacients sota cures pal·liatives o amb malalties terminals preexistents no relacionades amb COVID-19. • Pacients que van morir dins de les 24 hores de l'admissió en l'UCI, ja que els seus resultats probablement no reflectirien la influència de la sedació o el deliri. • Persones donades d'alta en contra del consell mèdic o transferides fora de l'UCI per raons no mèdiques. Un total de 4,530 pacients van ser inicialment seleccionats, dels quals 2,088 van complir amb els criteris d'inclusió i van ser inclosos en l'estudi. Este acurat procés de selecció va minimitzar els factors de confusió i va garantir la fiabilitat de les troballes. Procediments de Recol·lecció de Dades Les dades van ser recol·lectades de manera prospectiva utilitzant un formulari d'informe de casos electrònics (eCRF) estandarditzat, desenrotllat específicament per a este estudi. El eCRF va incloure mòduls per a dades demogràfiques dels pacients, comorbiditats, pràctiques de sedació, avaluacions de deliri i resultats clínics. El personal de l'UCI va rebre capacitació detallada sobre el protocol de recol·lecció de dades per a garantir consistència i precisió. Variables clau incloses: 5. Dades demogràfiques i de referència: Edat, sexe, índex de massa corporal (IMC) i condicions preexistents com a hipertensió, diabetis i malalties cardiovasculars. 6. Pràctiques de sedació: Tipus i dosi d'agents sedants, puntuacions diàries de RASS i duració de la sedació. 7. Avaluacions de deliri: Presència i subtipus de deliri, avaluat diàriament mitjançant el Mètode d'Avaluació de Confusió per a UCI (CAM-ICU) i la Llista de Verificació de Deliri en Vigilància intensiva (ICDSC). 8. Resultats clínics: Punt final primari (mortalitat a 28 dies) i punts finals secundaris (duració d'estada en l'UCI, dies lliures de ventilació i dies lliures de coma). Avaluació de la Profunditat de Sedació i el seu Monitoratge La profunditat de la sedació va ser avaluada diàriament utilitzant l'Escala d'Agitació-Sedació de Richmond (RASS), una ferramenta validada i àmpliament utilitzada en entorns d'UCI. La sedació profunda es va definir com a puntuacions de RASS entre -4 i -5, indicant falta de resposta a estímuls verbals. Els agents sedants van ser classificats en benzodiazepinas, propofol, dexmedetomidina i altres. Es va registrar l'elecció del sedant juntament amb qualsevol ajust realitzat durant l'estada en l'UCI. Per a garantir la fiabilitat, les avaluacions de la profunditat de la sedació van ser realitzades per personal capacitat de l'UCI a intervals predefinits, típicament cada 4 hores o segons l'indicat clínicament. Avaluació i Classificació del Deliri El deliri va ser avaluat utilitzant dos ferramentes validades: 3. CAM-ICU: Una ferramenta dissenyada per a detectar canvis cognitius aguts i dèficits d'atenció. Proporciona un resultat binari (positiu/negatiu) per a la presència de deliri. 4. ICDSC: Una llista de verificació més detallada que quantifica la gravetat del deliri i el classifica en subtipus (hiperactiu, hipoactiu o mixt). Les avaluacions de deliri es van realitzar diàriament per infermeres o metges capacitats. Per a garantir la consistència, es van proporcionar sessions de capacitació estandarditzades a tots els avaluadors abans de l'inici de l'estudi. Anàlisi Estadística L'estudi va emprar un marc estadístic robust per a avaluar les relacions entre la profunditat de la sedació, el deliri i els resultats dels pacients: 5. Estadístiques Descriptives: Resums de característiques basals, pràctiques de sedació i incidència de deliri presentats com a mitjanes, mitjanes i rangs interquartílics (IQR) per a variables contínues, i proporcions per a variables categòriques. 6. Anàlisi Inferencial: o Es van calcular raons de risc (HR) i intervals de confiança del 95% (IC) utilitzant models de riscos proporcionals de Cox per a avaluar l'impacte de la sedació profunda i el deliri en la mortalitat a 28 dies. o Els models multivariables es van ajustar per a possibles factors de confusió, inclosos edat, comorbiditats, gravetat de la malaltia (puntuacions SAPS II) i ús de vasopressors. 7. Anàlisi de Subgrups: Estratificats per grups d'edat, tipus de sedant i subtipus de deliri per a explorar impactes diferencials. 8. Termes d'Interacció: Inclosos en els models per a examinar si els efectes de la sedació profunda variaven segons la presència de deliri. Les anàlisis es van realitzar utilitzant el programari estadístic R (versió 4.0), amb un llindar de significança establit en p < 0.05. Consideracions Ètiques L'estudi es va adherir als principis ètics descrits en la Declaració de Hèlsinki i va ser aprovat pels comités de revisió institucional (IRB) o comités d'ètica de tots els centres participants. Es va obtindre el consentiment informat dels pacients o els seus representants legals sempre que va ser possible. En casos on no es va poder obtindre el consentiment degut a la condició del pacient, es va aprovar una exempció de consentiment per part del IRB corresponent. La privacitat de les dades es va mantindre estrictament, amb tota la informació del pacient anonimitzada abans de l'anàlisi. El eCRF centralitzat va garantir el maneig segur de les dades i el compliment dels estàndards internacionals de protecció de dades. Desafiaments i Limitacions La realització d'este estudi durant la pandèmia de COVID-19 va presentar diversos desafiaments logístics i metodològics: 4. Restriccions de Recursos: Les UCI saturades i l'escassetat de personal van afectar la consistència de la recol·lecció de dades en alguns centres. 5. Protocols Canviants: La naturalesa dinàmica de les pautes pandèmiques va requerir flexibilitat en els protocols de l'estudi, la qual cosa va poder introduir variabilitat. 6. Generalització: Si bé el disseny multicèntric va millorar l'aplicabilitat de l'estudi, les diferències en pràctiques i recursos regionals poden limitar la uniformitat de les troballes. Es van implementar mesures per a mitigar estos desafiaments mitjançant capacitació centralitzada, rigoroses mesures de control de qualitat i comunicació freqüent amb els centres participants. RESULTATS Característiques Demogràfiques i Basals dels Pacients L'estudi va incloure a 2,088 pacients críticament malalts amb COVID-19 ingressats en 69 UCI de 14 països. La mitjana d'edat dels pacients va ser de 64 anys (IQR 54–71), i el 48% tenia més de 65 anys, reflectint la major gravetat de la COVID-19 en poblacions majors. Els pacients masculins van representar el 62% de la cohort, consistent amb informes previs que mostren major susceptibilitat i pitjors resultats en homes, possiblement vinculats a diferències en respostes immunes i prevalença de comorbiditats. La càrrega de comorbiditats en esta població va ser substancial. La hipertensió va ser la més prevalent (67%), seguida de la diabetis mellitus (42%) i les malalties cardiovasculars (35%). També van ser notables la malaltia renal crònica i l'obesitat, destacant la interacció entre estes condicions i les complicacions sistèmiques de la COVID-19. La mitjana de la puntuació simplificada de fisiologia aguda II (SAPS II) va ser de 40 (IQR 30–53), subratllant la gravetat de la malaltia a l'ingrés en l'UCI. Al moment de l'ingrés, el 66.9% dels pacients requerien ventilació mecànica invasiva a causa d'hipoxèmia severa o dificultat respiratòria. La ventilació no invasiva es va utilitzar en el 20.3%, mentres que la teràpia amb cànula nasal d'alt flux es va proporcionar al 12.8%. A més, el 23% de la cohort va requerir suport amb vasopressors a causa d'inestabilitat hemodinàmica, indicant afectació multiorgànica. Pràctiques de Sedació La sedació va ser un pilar del maneig per a la majoria dels pacients en este estudi, donada l'alta prevalença de ventilació mecànica. La profunditat de la sedació es va avaluar diàriament utilitzant l'Escala d'Agitació-Sedació de Richmond (RASS). La sedació profunda, definida com a puntuacions de RASS de -4 a -5, va ser prevalent en el 74.3% dels pacients durant la seua estada en l'UCI, amb una mitjana de duració de 4 dies (IQR 2–7). L'elecció d'agents sedants va variar entre els centres participants, influenciada per protocols locals i disponibilitat de recursos. Les benzodiazepinas van ser els sedants més comunament utilitzats, administrats en el 48% dels casos, reflectint la seua accessibilitat i preferència històrica en entorns d'UCI. El propofol, un sedant d'acció curta, es va utilitzar en el 34% dels pacients, particularment en entorns amb recursos elevats. La dexmedetomidina, coneguda per les seues propietats sedants i analgèsiques amb mínima depressió respiratòria, es va emprar en el 14% dels casos, principalment en centres amb recursos avançats per a cures crítiques. Incidència i Subtipus de Deliri El deliri, una característica distintiva de la disfunció cerebral aguda, es va documentar en el 54.9% de la cohort. La mitjana de duració del deliri va ser de 3 dies (IQR 2–6). Els subtipus de deliri es van classificar com seguix: • Deliri Hipoactiu: Representant el 44% dels casos, caracteritzat per letargia, menor capacitat de resposta i interacció mínima. Este subtipus va ser difícil de detectar i sovint subdiagnosticado. • Deliri Mixt: El subtipus més comú, observat en el 54% dels casos, va involucrar períodes alternats d'estats hipoactius i hiperactius. • Deliri Hiperactiu: El menys freqüent, representant el 1.6% dels casos, es va manifestar amb agitació i hiperactivitat psicomotora, requerint sovint intervenció immediata. Els pacients que van experimentar deliri tenien més probabilitats d'haver sigut exposats a sedació profunda prolongada (HR 1.92, IC 95% 1.50–2.46, p < 0.001). L'ús de benzodiazepinas va estar particularment associat amb el deliri (HR 2.31, IC 95% 1.78–3.00, p < 0.001), mentres que la dexmedetomidina va demostrar un efecte protector, reduint la incidència i duració del deliri. Resultats de Mortalitat El resultat primari, la mortalitat als 28 dies, es va observar en el 28.8% de la cohort. La taxa de mortalitat va ser significativament major entre els pacients exposats a sedació profunda (RASS -4, -5) (HR 9.418, IC 95% 6.396–13.869, p < 0.001) en comparació amb aquells manejats amb sedació més lleugera. El deliri també va emergir com un predictor independent de mortalitat, amb un HR d'1.41 (IC 95% 1.086–1.859, p = 0.01). Entre els subtipus de deliri, el deliri hipoactiu es va associar particularment amb una major mortalitat (HR 2.066, IC 95% 1.444–2.955, p < 0.001), subratllant la seua importància pronòstica. Es va demostrar un efecte protector significatiu d'una reducció d'un punt en el nivell de sedació en l'escala RASS, associat amb una disminució de la mortalitat (HR 0.89, IC 95% 0.838–0.950, p < 0.000). Duració de l'Estada en l'UCI La mitjana de duració de l'estada en l'UCI va ser de 12 dies (IQR 8–21). Els supervivents van experimentar estades més curtes (mitjana de 9 dies, IQR 7–15) en comparació amb els no supervivents (mitjana de 17 dies, IQR 12–27). Les estades prolongades en l'UCI es van correlacionar amb nivells més profunds de sedació i duracions esteses de ventilació mecànica. Els règims de sedació més lleugers van estar associats amb una extubació més primerenca i una menor dependència de l'UCI. Dies Lliures de Ventilació Mecànica i amb Vida Els pacients van aconseguir una mitjana de 5.0 dies (IQR 0.0–14.0) vius i lliures de ventilació mecànica dins dels primers 28 dies des de l'admissió en l'UCI. La sedació més lleugera (puntuacions RASS més pròximes a -2 o -3) es va associar significativament amb més dies lliures de ventilador en comparació amb la sedació profunda. Esta troballa coincidix amb la hipòtesi que reduir la profunditat de la sedació facilita la recuperació respiratòria i disminuïx la probabilitat de complicacions associades amb el ventilador. Anàlisi de Subgrups Les anàlisis de subgrups detallats van proporcionar informació addicional: • Estratificació per Edat: Els pacients majors de 70 anys van presentar taxes de mortalitat més altes i duracions més llargues de deliri. Este grup d'edat també va ser més susceptible a les complicacions relacionades amb la sedació, subratllant la necessitat de cures individualitzades. • Règims de Sedants: La sedació basada en benzodiazepinas es va associar amb un augment del 32% en la duració del deliri en comparació amb la dexmedetomidina. La dexmedetomidina va estar relacionada amb episodis més curts de deliri, menys dies de ventilació mecànica i millors taxes de supervivència. Dies Lliures de Coma i Taxes d'Alta Les anàlisis secundàries es van centrar en factors que influïxen en els dies lliures de coma i les taxes d'alta: • Els pacients amb sedació més lleugera tenien més probabilitats de ser donats d'alta amb vida dins dels 28 dies. • La sedació profunda es va associar de manera independent amb un augment en la duració de l'estada en l'UCI i una recuperació més lenta, fins i tot després de controlar variables de confusió com la gravetat de la malaltia i les comorbiditats. Variabilitat Regional en les Pràctiques L'estudi va destacar diferències regionals notables en les pràctiques de sedació i els seus resultats: • Les UCI en entorns amb majors recursos tenien més probabilitats d'implementar protocols basats en evidència, la qual cosa va resultar en millors resultats generals. • Els entorns amb recursos limitats, restringits per la disponibilitat de medicaments i l'escassetat de personal, van mostrar una major dependència de les benzodiazepinas i una major variabilitat en la profunditat de la sedació, contribuint a taxes de mortalitat més altes i estades prolongades en l'UCI. Tendències Observades Durant la Pandèmia La pandèmia de COVID-19 va crear desafiaments únics per a les cures en UCI, inclosos les limitacions de recursos, els sistemes de salut desbordats i les pautes clíniques en ràpida evolució. Estos factors van influir en les pràctiques de sedació, sovint requerint sedació més profunda per a assegurar el compliment ventilatori. No obstant això, les troballes d'este estudi subratllen la necessitat d'equilibrar els requeriments clínics immediats amb els resultats a llarg termini, advocant per estratègies de sedació adaptables durant futures crisis de salut. DISCUSSIÓ Resum de les Troballes Clau Este estudi esclarix les significatives relacions entre la profunditat de la sedació, el deliri i la mortalitat en pacients críticament malalts amb COVID-19. La sedació profunda, definida per puntuacions RASS de -4 a -5, es va associar fortament amb un major risc de mortalitat als 28 dies. A més, els pacients que van experimentar deliri, especialment deliri hipoactiu, van mostrar pitjors resultats, incloses estades prolongades en l'UCI i taxes més altes de mortalitat. Estes troballes no sols s'alineen amb la literatura existent sobre cures crítiques, sinó que també llancen llum sobre els desafiaments únics que planteja la COVID-19 en entorns d'UCI. Mecanismes que Vinculen Sedació, Deliri i Resultats Adversos La interacció entre la sedació i el deliri es fonamenta en vies fisiològiques compartides i les seues implicacions clíniques. Els sedants modulen les vies GABAérgicas i dopaminèrgiques, essencials per a mantindre la vigília i la funció cognitiva. La sedació excessiva interromp estes vies, reduint el llindar d'excitació, afectant l'activitat sináptica i augmentant el risc de disfunció cerebral aguda. En el context de la COVID-19, la inflamació sistèmica exercix un paper exacerbador. Les citocines com IL-6 i TNF-α, elevades en casos greus, travessen la barrera hematoencefàlica, desencadenant neuroinflamación i activació microglial. La sedació profunda pot amplificar estos efectes en afectar l'impuls ventilatori i exacerbar la hipoxèmia, la qual cosa danya encara més el teixit neuronal. En conjunt, estos mecanismes creen un cicle en el qual la sedació aprofundix la deterioració neurològica, augmentant la susceptibilitat al deliri i prolongant la recuperació. Implicacions Clíniques per a les Pràctiques de Sedació Les troballes subratllen la necessitat de reavaluar els protocols de sedació en pacients críticament malalts. Encara que la sedació profunda és necessària en escenaris específics com el maneig del SDRA, ha de ser acuradament ajustada per a evitar complicacions no desitjades. Les recomanacions clau inclouen: 4. Ajust Dinàmic de la Sedació: Els protocols que emfatitzen avaluacions regulars de la sedació i la seua interrupció poden ajudar a mantindre nivells òptims. Per exemple, les pauses diàries de sedació, juntament amb proves de respiració espontània, poden reduir la dependència del ventilador i mitigar el risc de deliri. 5. Ús de Sedants No Benzodiacepínicos: Les benzodiazepinas, sovint associades amb episodis prolongats de deliri, han de ser reemplaçades per alternatives com la dexmedetomidina o el propofol quan siga factible. La dexmedetomidina, en particular, oferix beneficis neuroprotectors i mínima depressió respiratòria. 6. Enfocaments de Sedació Personalitzats: Els règims de sedació han de ser individualitzats segons factors com l'edat, les comorbiditats i la funció cognitiva basal del pacient. Per exemple, els pacients d'edat avançada o amb demència preexistent requerixen sedació més lleugera i un monitoratge més pròxim a causa de la seua major vulnerabilitat. El Deliri com a Indicador Pronòstic Crític El deliri és un marcador ben establit de mal pronòstic en entorns d'UCI, i este estudi reforça la seua importància en el context de la COVID-19. El deliri hipoactiu, en particular, va emergir com un predictor independent de mortalitat, subratllant la necessitat d'estratègies millorades de detecció i intervenció. Mentres que el deliri hiperactiu presenta símptomes evidents com a agitació, el deliri hipoactiu es caracteritza sovint per canvis subtils, com a letargia o menor interacció, la qual cosa porta a un infradiagnòstic en entorns d'UCI amb alta càrrega de treball. Per a millorar els resultats, és essencial l'ús rutinari de ferramentes validades com el CAM-ICU i el ICDSC. A més, la integració d'intervencions no farmacològiques, com el manteniment de cicles de somni-vigília, la minimització de disturbis nocturns i la promoció de mobilitat primerenca, pot reduir significativament la incidència i gravetat del deliri. Variabilitat de Recursos i el seu Impacte en les Pràctiques de Sedació L'estudi va revelar una significativa variabilitat regional en les pràctiques de sedació, influenciada per la disponibilitat de recursos i la cultura clínica. Les UCI en entorns amb majors recursos tenien més probabilitats d'emprar estratègies de sedació alineades amb guies basades en evidència, com l'ús de dexmedetomidina i sedació protocol·litzada. Per contra, els entorns amb recursos limitats depenien en gran manera de les benzodiazepinas a causa de restriccions de cost i disponibilitat limitada d'agents alternatius. Abordar estes disparitats requerix col·laboració global. Iniciatives com l'adquisició conjunta de medicaments essencials per a cures crítiques i programes de capacitació subvencionats per a treballadors de la salut en països d'ingressos baixos i mitjans podrien ajudar a tancar esta bretxa. A més, les guies internacionals han d'emfatitzar marcs adaptables que permeten a les UCI amb recursos limitats implementar les millors pràctiques dins de les seues restriccions. Implicacions per als Protocols Globals d'UCI La pandèmia de COVID-19 ha ressaltat la necessitat de protocols estandarditzats en les UCI que prioritzen la seguretat del pacient al mateix temps que enfronten els desafiaments de la variabilitat en els recursos. Els protocols han d'incorporar pràctiques basades en evidència, com a metes de sedació més lleugera i paquets de prevenció de deliri, com el marc ABCDEF. Este marc emfatitza: 7. Avaluació (Assessment): Avaluació contínua de la sedació i l'analgèsia. 8. Proves de Respiració (Breathing Trials): Proves diàries de respiració espontània. 9. Elecció de Sedació (Choice): Elecció d'agents sedants adequats per a minimitzar efectes adversos. 10. Monitoratge del Deliri (Delírium Monitoring): Ús de ferramentes validades per a la detecció precoç de deliri. 11. Mobilització Primerenca (Early Mobility): Fomentar l'activitat física i la mobilització primerenca. 12. Participació Familiar (Family Engagement): Implicació de la família per a millorar el suport emocional i cognitiu. Durant pandèmies, els protocols flexibles adaptats a les condicions de crisis són essencials. Per exemple, ferramentes simplificades de detecció de deliri o règims de sedació modificats poden ser necessaris quan els sistemes de salut estan sobrecarregats. Documentar els èxits i desafiaments enfrontats durant la COVID-19 permetrà a la comunitat de cures crítiques desenrotllar marcs resilients per a futures emergències sanitàries globals. Avanços en la Detecció i el Maneig del Deliri El deliri continua estant infradiagnosticado, especialment en la seua forma hipoactiva. Els avanços tecnològics oferixen solucions prometedores. Per exemple, ferramentes impulsades per intel·ligència artificial (IA) capaces d'analitzar dades de pacients en temps real podrien revolucionar la detecció del deliri. Estes ferramentes podrien incorporar marcadors fisiològics com la variabilitat de la freqüència cardíaca, patrons de EEG i tendències de saturació d'oxigen per a identificar senyals primerencs de disfunció cerebral. A més de la detecció, són crítiques les intervencions dirigides. La participació de la família, fins i tot a través de mitjans virtuals durant períodes de visites restringides, ha demostrat reduir l'estrés i millorar els resultats cognitius en pacients d'UCI. De manera similar, les teràpies d'estimulació cognitiva, quan s'integren en les rutines diàries de l'UCI, poden millorar la recuperació neurològica i acurtar la duració del deliri. Direccions Futures d'Investigació A partir dels coneixements proporcionats per este estudi, diverses àrees requerixen investigació addicional: 5. Impactes a llarg termini: Comprendre les seqüeles cognitives, emocionals i físiques del deliri i la sedació profunda després de l'alta de l'UCI és crucial per a desenrotllar programes de rehabilitació integrals. 6. Biomarcadores per a la Cura Personalitzada: Identificar biomarcadores predictius de complicacions relacionades amb la sedació o la susceptibilitat al deliri podria habilitar intervencions específiques. 7. Sedants Innovadors: Explorar nous sedants amb menys efectes adversos, com a antagonistes del receptor de orexina, podria ampliar les opcions per a una sedació més segura en UCI. 8. Anàlisi de Rendibilitat: Estudis comparatius que analitzen la rendibilitat de diversos règims de sedació podrien guiar l'assignació de recursos, particularment en entorns de recursos limitats. Tancant la Bretxa entre Investigació i Pràctica Encara que este estudi proporciona evidència sòlida dels riscos associats amb la sedació profunda i el deliri, traduir estes troballes a la pràctica continua sent un desafiament. La difusió de coneixements a través d'organitzacions professionals, com SCCM i ESICM, és crítica per a impulsar el canvi clínic. A més, involucrar als treballadors de primera línia en el desenrotllament de protocols assegura practicitat i fomenta l'adherència. Els bucles regulars de retroalimentació entre investigadors i clínics poden refinar els protocols i alinear-los amb les necessitats evolutives dels pacients. Rehabilitació i Supervivència Finalment, este estudi subratlla la importància de les cures de supervivència a llarg termini. La síndrome post-vigilància intensiva (PICS, per les seues sigles en anglés), que abasta deterioracions cognitives, discapacitats físiques i angoixa emocional, afecta a una proporció significativa de supervivents d'UCI. Establir equips multidisciplinaris de rehabilitació post-UCI pot millorar les trajectòries de recuperació, optimitzar la qualitat de vida i reduir els costos d'atenció mèdica a llarg termini. CONCLUSIONS • La disfunció cerebral aguda (ABD), que inclou el deliri i el coma, és més comú en pacients críticament malalts amb SARS-CoV-2 en comparació amb aquells sense el virus. • Tant el deliri com el coma profund (RASS -4/-5) estan associats amb un augment de la mortalitat al dia 28. • Entre els tres tipus de deliri, el deliri hipoactiu és el més associat amb una major mortalitat. • La sedació profunda (RASS -4/-5) està vinculada amb taxes de mortalitat més altes. • Reduir la sedació en un nivell dins de l'escala RASS constituïx un factor protector estadísticament significatiu contra la mortalitat.

[en] INTRODUCTION The COVID-19 pandemic, caused by the SARS-CoV-2 virus, represents one of the most profound global health crises in recent history. Identified in December 2019 in Wuhan, China, the virus rapidly spread across continents, overwhelming healthcare systems and creating unprecedented disruptions in public health, economic stability, and social norms. Declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) on March 11, 2020, COVID-19 has since affected over 770 million people worldwide, claiming nearly 7 million lives by December 2023. Beyond its devastating death toll, the pandemic revealed vulnerabilities in healthcare systems, reshaping clinical practices and research priorities in the field of critical care. The Early Stages of the Pandemic Initially, COVID-19 was primarily recognized as a respiratory disease, characterized by fever, dry cough, and difficulty breathing. Early reports described clusters of patients presenting with atypical pneumonia in Wuhan, linked to a seafood market. As cases surged globally, it became evident that the virus exhibited a wide spectrum of clinical manifestations, ranging from asymptomatic infections to severe multi-organ dysfunction. The disease's severity is disproportionately higher among elderly individuals and those with comorbidities such as hypertension, diabetes, and cardiovascular disease. The pandemic's rapid progression exposed significant gaps in public health preparedness, including shortages of personal protective equipment (PPE), ICU beds, and ventilators. These challenges necessitated an urgent re-evaluation of clinical protocols, particularly for managing critically ill patients requiring intensive care. Virology and Pathogenesis of SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 is a novel beta coronavirus with structural similarities to the viruses responsible for SARS (2003) and MERS (2012). Its defining characteristic is the spike protein, which facilitates entry into host cells by binding to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor. ACE2 receptors are expressed in multiple tissues, including the lungs, heart, kidneys, and central nervous system (CNS), contributing to the virus's ability to cause multi-organ involvement. After binding to ACE2, the virus enters host cells and hijacks their machinery for replication. This process triggers a robust immune response, including the release of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). In severe cases, this hyperinflammatory state leads to a cytokine storm, characterized by widespread endothelial damage, vascular leakage, and thrombogenesis. These mechanisms underlie many of the severe complications associated with COVID-19, including acute respiratory distress syndrome (ARDS), coagulopathies, and systemic organ failure. Multi-Organ and Neurological Complications Although SARS-CoV-2 primarily targets the respiratory system, its effects extend far beyond the lungs. ARDS, a hallmark complication in severe COVID-19 cases, is caused by diffuse alveolar damage, capillary leak, and pulmonary edema. Patients with ARDS often require prolonged mechanical ventilation, which introduces its own set of risks, including ventilator-associated pneumonia and neuromuscular weakness. The virus's impact on the cardiovascular and renal systems is also well-documented. Myocardial injury, arrhythmias, and acute kidney injury are common, particularly in critically ill patients. These complications result from a combination of direct viral effects, systemic inflammation, and microvascular thrombosis. Neurological manifestations, initially underappreciated, have emerged as critical features of severe COVID-19. Symptoms range from mild (headaches, dizziness) to severe (encephalopathy, cerebrovascular events, seizures). Delirium, a frequent and serious complication in ICU patients, has gained particular attention due to its prevalence and prognostic significance. Hypoactive delirium, characterized by lethargy and reduced responsiveness, is often underdiagnosed but associated with worse outcomes compared to hyperactive or mixed subtypes. Delirium in ICU Patients Delirium, defined as an acute disturbance in attention, awareness, and cognition, is a common complication in critically ill patients, affecting up to 80% of those who require mechanical ventilation. Its pathogenesis in COVID-19 involves multiple factors, including: • Direct Viral Effects: SARS-CoV-2 may invade the CNS through hematogenous spread or retrograde axonal transport via the olfactory nerve, causing neuroinflammation. • Hypoxemia: Reduced oxygen delivery to the brain exacerbates neuronal injury and dysfunction. • Systemic Inflammation: Elevated cytokine levels disrupt the blood-brain barrier, allowing inflammatory mediators to infiltrate the CNS. • Sedation Practices: Excessive sedation, often necessary for mechanical ventilation, impairs normal cognitive function and increases the risk of prolonged delirium. The consequences of delirium extend beyond the ICU. It is a significant predictor of increased mortality, prolonged hospital stays, and long-term cognitive impairment, collectively known as post-intensive care syndrome (PICS). Effective delirium management is therefore crucial for improving both short- and long-term outcomes in critically ill patients. Sedation Practices in ICU Management Sedation is a fundamental component of ICU care, particularly for patients requiring invasive mechanical ventilation. It facilitates patient-ventilator synchrony, reduces agitation, and alleviates discomfort during invasive procedures. However, the depth and duration of sedation have profound implications for patient outcomes. Deep sedation, typically defined by Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) scores of -4 to -5, is associated with delayed recovery, prolonged mechanical ventilation, and higher mortality rates. During the COVID-19 pandemic, sedation practices were heavily influenced by the need to minimize aerosol-generating procedures and maintain ventilator compliance. Resource limitations and the high volume of critically ill patients further complicated sedation management, leading to variability in practices across ICUs. While deep sedation was often employed as a pragmatic solution, its potential to exacerbate complications such as delirium necessitates careful re-evaluation. The Interplay Between Sedation, Delirium, and Mortality The relationship between sedation and delirium is complex and multifactorial. Excessive sedation disrupts neurotransmitter pathways, alters sleep-wake cycles, and impairs synaptic plasticity, increasing the risk of acute brain dysfunction. Conversely, delirium may necessitate deeper sedation to manage agitation and prevent self-extubation, creating a feedback loop that worsens neurological outcomes. This interplay underscores the need for balanced sedation protocols that prioritize patient safety while minimizing the risks of cognitive impairment. Objectives and Relevance of the Study This study aims to investigate the associations between sedation depth, delirium incidence, and 28-day mortality in critically ill COVID-19 patients. By analyzing data from 69 ICUs across 14 countries, it seeks to provide robust evidence on how sedation practices influence outcomes and the mediating role of delirium. 1. Primary Outcome: The primary objective was to determine the association between deep sedation levels (defined as RASS scores of -4 or -5, SAS scores of 2 or 1, or MAAS scores of 0 or 1) and mortality on day 28 of ICU admission. 2. Secondary Outcomes: Secondary objectives included assessing the association between delirium presence during ICU stay and mortality at day 28. Additionally, the study examined the potential protective effect of a one-point reduction in sedation level, investigating whether this adjustment could reduce 28-day mortality risk. The findings are intended to inform evidence-based protocols for sedation and delirium management, addressing critical gaps in ICU care during pandemics. Beyond its immediate implications for COVID-19, this research contributes to the broader field of critical care, offering insights applicable to other conditions requiring intensive care. The study's results have the potential to shape global guidelines, improve ICU practices, and enhance patient outcomes, particularly in resource-constrained settings. MATERIALS AND METHODS Study Design and Setting This study employed a multicenter, prospective cohort design to explore the associations between sedation depth, delirium incidence, and 28-day mortality in critically ill COVID-19 patients. Data were collected from 69 intensive care units (ICUs) across 14 countries, reflecting a diverse range of healthcare systems and practices. Participating centers were selected based on their ability to meet the inclusion criteria and contribute to a standardized data collection protocol. This diversity ensured the generalizability of the findings across different resource settings. The study was conducted between January 20 and April 28, 2020, during the early stages of the COVID-19 pandemic, when ICU capacities were strained, and clinical protocols were rapidly evolving. This context provided a unique opportunity to evaluate sedation and delirium practices under real-world pandemic conditions. Study Population The study targeted adult patients (≥18 years) admitted to the ICU with confirmed SARS-CoV-2 infection, diagnosed through reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Eligibility criteria required patients to have been admitted for severe respiratory failure or other complications necessitating ICU care. Exclusion criteria included: 1. Patients who were on palliative care or had pre-existing terminal illnesses unrelated to COVID-19. 2. Patients who died within 24 hours of ICU admission, as their outcomes were unlikely to reflect the influence of sedation or delirium. 3. Individuals discharged against medical advice or transferred out of the ICU for non-medical reasons. A total of 4,530 patients were initially screened, of which 2,088 met the inclusion criteria and were enrolled in the study. This careful selection process minimized confounding factors and ensured the reliability of the findings. Data Collection Procedures Data were collected prospectively using a standardized electronic case report form (eCRF) developed specifically for this study. The eCRF included modules for patient demographics, comorbidities, sedation practices, delirium assessments, and clinical outcomes. ICU staff received detailed training on the data collection protocol to ensure consistency and accuracy. Key variables included: • Demographic and Baseline Data: Age, sex, body mass index (BMI), and pre-existing conditions such as hypertension, diabetes, and cardiovascular diseases. • Sedation Practices: Type and dosage of sedative agents, daily RASS scores, and duration of sedation. • Delirium Assessments: Presence and subtype of delirium, assessed daily using the Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) and the Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). • Clinical Outcomes: Primary endpoint (28-day mortality) and secondary endpoints (ICU length of stay, ventilator-free days, and coma-free days). Sedation Depth and Monitoring Sedation depth was evaluated daily using the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS), a validated tool widely used in ICU settings. Deep sedation was defined as RASS scores of -4 to -5, indicating unresponsiveness to verbal stimuli. Sedative agents were categorized into benzodiazepines, propofol, dexmedetomidine, and others. The choice of sedative was recorded along with any adjustments made during the ICU stay. To ensure reliability, sedation depth assessments were performed by trained ICU staff at predefined intervals, typically every 4 hours or as clinically indicated. Delirium Assessment and Classification Delirium was assessed using two validated tools: 1. CAM-ICU: A bedside tool designed to detect acute cognitive changes and attention deficits. It provides a binary (positive/negative) outcome for delirium presence. 2. ICDSC: A more detailed checklist scoring system that quantifies delirium severity and classifies it into subtypes (hyperactive, hypoactive, or mixed). Delirium assessments were conducted daily by trained nurses or physicians. For consistency, standardized training sessions were provided to all assessors before the study's initiation. Statistical Analysis The study employed a robust statistical framework to evaluate the relationships between sedation depth, delirium, and patient outcomes: 1. Descriptive Statistics: Summaries of baseline characteristics, sedation practices, and delirium incidence were presented using means, medians, and interquartile ranges (IQRs) for continuous variables, and proportions for categorical variables. 2. Inferential Analysis: o Hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated using Cox proportional hazards models to assess the impact of sedation depth and delirium on 28-day mortality. o Multivariable models adjusted for potential confounders, including age, comorbidities, severity of illness (SAPS II scores), and use of vasopressors. 3. Subgroup Analyses: Stratified analyses were conducted based on age groups, sedative type, and delirium subtypes to explore differential impacts. 4. Interaction Terms: These were included in the models to examine whether the effects of sedation depth varied by delirium presence. Analyses were performed using R statistical software (version 4.0), with a significance threshold set at p < 0.05. Ethical Considerations The study adhered to the ethical principles outlined in the Declaration of Helsinki and was approved by the institutional review boards (IRBs) or ethics committees of all participating centers. Informed consent was obtained from patients or their legal representatives when possible. In cases where consent could not be obtained due to the patient's condition, a waiver of consent was approved by the respective IRB. Data privacy was strictly maintained, with all patient information anonymized before analysis. The centralized eCRF ensured secure data handling and compliance with international data protection standards. Challenges and Limitations Conducting this study during the COVID-19 pandemic posed several logistical and methodological challenges: 1. Resource Constraints: Overwhelmed ICUs and limited staffing affected the consistency of data collection in some centers. 2. Rapidly Changing Protocols: The dynamic nature of pandemic guidelines necessitated flexibility in study protocols, potentially introducing variability. 3. Generalizability: While the multicenter design enhanced the study's applicability, differences in regional practices and resources may limit the uniformity of findings. Efforts were made to mitigate these challenges through centralized training, rigorous quality control measures, and frequent communication with participating centers RESULTS Patient Demographics and Baseline Characteristics The study included 2,088 critically ill COVID-19 patients admitted to 69 ICUs across 14 countries. The median age of the patients was 64 years (IQR 54–71), with 48% of patients aged over 65 years, reflecting the increased severity of COVID-19 in older populations. Male patients comprised 62% of the cohort, consistent with previous reports showing higher susceptibility and worse outcomes in men, potentially linked to differences in immune responses and comorbidity prevalence. The burden of comorbidities in this population was substantial. Hypertension was the most prevalent (67%), followed by diabetes mellitus (42%) and cardiovascular disease (35%). Chronic kidney disease and obesity were also notable contributors, highlighting the interplay between these conditions and the systemic complications of COVID-19. The median Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) was 40 (IQR 30–53), underscoring the severity of illness upon ICU admission. At the time of admission, 66.9% of patients required invasive mechanical ventilation due to severe hypoxemia or respiratory distress. Non-invasive ventilation was used in 20.3%, while high-flow nasal cannula therapy was provided to 12.8%. Additionally, 23% of the cohort required vasopressor support due to hemodynamic instability, indicating multi-organ involvement. Sedation Practices Sedation was a cornerstone of management for the majority of patients in this study, given the high prevalence of mechanical ventilation. Sedation depth was assessed daily using the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). Deep sedation, defined as RASS scores of -4 to -5, was prevalent in 74.3% of patients during their ICU stay, with a median duration of 4 days (IQR 2–7). The choice of sedative agents varied across participating centers, influenced by local protocols and resource availability. Benzodiazepines were the most commonly used sedatives, administered in 48% of cases, reflecting their accessibility and historical preference in ICU settings. Propofol, a short-acting sedative, was used in 34% of patients, particularly in high-resource settings. Dexmedetomidine, known for its sedative and analgesic properties with minimal respiratory depression, was used in 14% of cases, primarily in centers with advanced critical care resources. Delirium Incidence and Subtypes Delirium, a hallmark of acute brain dysfunction, was documented in 54.9% of the cohort. The median duration of delirium was 3 days (IQR 2–6). Delirium subtypes were classified as follows: • Hypoactive Delirium: Representing 44% of cases, characterized by lethargy, reduced responsiveness, and minimal interaction. This subtype was challenging to detect and often underdiagnosed. • Mixed Delirium: The most common subtype, observed in 54% of cases, involved alternating periods of hypoactive and hyperactive states. • Hyperactive Delirium: The least frequent, accounting for 1.6% of cases, manifested as agitation and psychomotor hyperactivity, often requiring immediate intervention. Patients who experienced delirium were more likely to have been exposed to prolonged deep sedation (HR 1.92, 95% CI 1.50–2.46, p < 0.001). The use of benzodiazepines was particularly associated with delirium (HR 2.31, 95% CI 1.78–3.00, p < 0.001), whereas dexmedetomidine demonstrated a protective effect, reducing the incidence and duration of delirium. Mortality Outcomes The primary outcome, 28-day mortality, was observed in 28.8% of the cohort. The mortality rate was significantly higher among patients exposed to deep sedation (RASS -4,-5) (HR 9.418, 95% CI 6.396–13.869, p < 0.001) compared to those managed with lighter sedation. Delirium also emerged as an independent predictor of mortality, with an HR of 1.41 (95% CI 1.086–1.859, p = 0.01). Among delirium subtypes, hypoactive delirium was particularly associated with increased mortality (HR 2.066, 95% CI 1.444–2.955, p < 0.001), emphasizing its prognostic significance. It was proved the protective effect against mortality at day 28 of a one-point reduction in sedation level, with a reduction in mortality when sedation was reduced by one point on the RASS scale (HR 0.89 (CI 0.838-0.950) with a p 0.000). ICU Length of Stay The median ICU length of stay was 12 days (IQR 8–21), with survivors experiencing shorter stays (median 9 days, IQR 7–15) compared to non-survivors (median 17 days, IQR 12–27). Prolonged ICU stays were correlated with deeper sedation levels and extended durations of mechanical ventilation. Lighter sedation regimens were associated with earlier extubation and reduced ICU dependency. Days Alive and Free of Mechanical Ventilation Patients achieved a median of 5.0 days (IQR 0.0–14.0) alive and free of mechanical ventilation within the first 28 days of ICU admission. Lighter sedation (RASS scores closer to -2 or -3) was significantly associated with more ventilator-free days compared to deep sedation. This finding aligns with the hypothesis that reducing sedation depth facilitates respiratory recovery and decreases the likelihood of ventilator-associated complications. Subgroup Analyses Detailed subgroup analyses provided further insights: • Age Stratification: Older patients (>70 years) exhibited higher mortality rates and longer durations of delirium. This age group was also more susceptible to sedation-related complications, underscoring the need for individualized care. • Sedative Regimens: Benzodiazepine-based sedation was associated with a 32% increase in delirium duration compared to dexmedetomidine. Dexmedetomidine was linked to shorter delirium episodes, fewer days of mechanical ventilation, and improved survival rates. Coma-free days and discharge rates Secondary analyses focused on factors influencing coma-free days and discharge rates: • Patients with lighter sedation were more likely to be discharged alive within 28 days. • Deep sedation was independently associated with increased ICU length of stay and delayed recovery, even after controlling for confounding variables such as illness severity and comorbidities. Regional Variability in Practices The study highlighted notable regional differences in sedation practices and outcomes: • ICUs in high-resource settings were more likely to implement evidence-based protocols, leading to better overall outcomes. • Resource-limited settings, constrained by medication availability and staffing shortages, demonstrated higher reliance on benzodiazepines and greater variability in sedation depth, contributing to higher mortality and prolonged ICU stays. Trends Observed During the Pandemic The COVID-19 pandemic created unique challenges for ICU care, including resource constraints, overwhelmed healthcare systems, and rapidly evolving clinical guidelines. These factors influenced sedation practices, often necessitating deeper sedation to ensure ventilatory compliance. However, the findings of this study underscore the need to balance immediate clinical requirements with long-term outcomes, advocating for adaptable sedation strategies during future health crises. DISCUSSION Summary of Key Findings This study elucidates the significant relationships between sedation depth, delirium, and mortality in critically ill COVID-19 patients. Deep sedation, defined by RASS scores of -4 to -5, was strongly associated with an increased risk of 28-day mortality. Additionally, patients experiencing delirium, especially the hypoactive subtype, demonstrated worse outcomes, including prolonged ICU stays and higher mortality rates. These findings not only align with existing critical care literature but also shed light on the unique challenges posed by COVID-19 in ICU settings. Mechanisms Linking Sedation, Delirium, and Poor Outcomes The interplay between sedation and delirium is rooted in their shared physiological pathways and clinical implications. Sedatives modulate GABAergic and dopaminergic pathways, which are central to maintaining wakefulness and cognitive function. Excessive sedation disrupts these pathways, leading to a reduced arousal threshold, impaired synaptic activity, and heightened risk of acute brain dysfunction. In the context of COVID-19, systemic inflammation plays an exacerbating role. Cytokines such as IL-6 and TNF-α, elevated in severe cases, penetrate the blood-brain barrier, triggering neuroinflammation and microglial activation. Deep sedation may amplify these effects by impairing ventilatory drive and exacerbating hypoxemia, which further damages neuronal tissue. Together, these mechanisms create a feedback loop where sedation deepens neurological impairment, increasing susceptibility to delirium and prolonging recovery. Clinical Implications for Sedation Practices The findings underscore the need to reassess sedation protocols in critically ill patients. Deep sedation, although necessary in specific scenarios such as ARDS management, should be carefully titrated to avoid unintended complications. Key recommendations include: 1. Dynamic Sedation Adjustment: Protocols emphasizing regular sedation assessment and interruption can help maintain optimal levels. For example, daily sedation vacations, paired with spontaneous breathing trials, can reduce ventilator dependence and mitigate delirium risk. 2. Non-Benzo Sedatives: Benzodiazepines, frequently associated with prolonged delirium episodes, should be replaced with alternatives such as dexmedetomidine or propofol where feasible. Dexmedetomidine, in particular, offers neuroprotective benefits and minimal respiratory depression. 3. Personalized Sedation Approaches: Sedation regimens should be individualized based on patient factors such as age, comorbidities, and baseline cognitive function. For instance, elderly patients or those with pre-existing dementia require lighter sedation and closer monitoring due to their increased vulnerability. Delirium as a Critical Prognostic Indicator Delirium is a well-established marker of poor prognosis in ICU settings, and this study reinforces its significance in the context of COVID-19. Hypoactive delirium, in particular, emerged as an independent predictor of mortality, underscoring the need for enhanced detection and intervention strategies. While hyperactive delirium presents overt symptoms such as agitation, hypoactive delirium is often characterized by subtle changes, such as lethargy or reduced interaction, leading to underdiagnosis in busy ICU environments. To improve outcomes, routine use of validated tools like the CAM-ICU and ICDSC is essential. Additionally, integrating non-pharmacological interventions—such as maintaining sleep-wake cycles, minimizing nighttime disturbances, and promoting early mobility—can significantly reduce delirium incidence and severity. Resource Variability and its Impact on Sedation Practices This study revealed significant regional variability in sedation practices, influenced by resource availability and clinical culture. ICUs in high-resource settings were more likely to employ sedation strategies aligned with evidence-based guidelines, such as the use of dexmedetomidine and protocolized sedation. Conversely, resource-limited settings relied heavily on benzodiazepines due to cost constraints and limited availability of alternative agents. Addressing these disparities requires global collaboration. Initiatives such as pooled procurement of critical care drugs and subsidized training programs for healthcare workers in low- and middle-income countries could help bridge this gap. Furthermore, international guidelines should emphasize adaptable frameworks that allow resource-constrained ICUs to implement best practices within their limitations. Advancing Delirium Detection and Management Delirium remains underrecognized, particularly in its hypoactive form. Technological advancements offer promising solutions. For instance, artificial intelligence (AI)-driven tools capable of analyzing patient data in real-time could revolutionize delirium detection. These tools could incorporate physiological markers such as heart rate variability, EEG patterns, and oxygen saturation trends to identify early signs of brain dysfunction. Beyond detection, targeted interventions are critical. Family involvement, even through virtual means during restricted visitation periods, has shown to reduce stress and improve cognitive outcomes in ICU patients. Similarly, cognitive stimulation therapies, when integrated into daily ICU routines, can enhance neurological recovery and shorten delirium duration. Implications for Global ICU Protocols The COVID-19 pandemic has highlighted the need for standardized ICU protocols that prioritize patient safety while accommodating the challenges of resource variability. Protocols should incorporate evidence-based practices, such as lighter sedation targets and delirium prevention bundles like the ABCDEF framework. This bundle emphasizes Assessment, Breathing trials, Choice of sedation, Delirium monitoring, Early mobilization, and Family engagement as core elements of ICU care. During pandemics, flexible protocols tailored to crisis conditions are essential. For instance, simplified delirium screening tools or modified sedation regimens may be necessary when healthcare systems are overwhelmed. By documenting the successes and challenges faced during COVID-19, the critical care community can develop resilient frameworks for future global health emergencies. Future Research Directions Building on the insights provided by this study, several areas warrant further investigation: 1. Long-Term Impacts: Understanding the cognitive, emotional, and physical sequelae of delirium and deep sedation post-ICU discharge is crucial for developing comprehensive rehabilitation programs. 2. Biomarkers for Personalized Care: Identifying biomarkers predictive of sedation-related complications or delirium susceptibility could enable targeted interventions. 3. Innovative Sedatives: Exploring novel sedatives with fewer adverse effects, such as orexin receptor antagonists, may expand the options for safer ICU sedation. 4. Cost-Effectiveness Analysis: Comparative studies analyzing the cost-effectiveness of various sedation regimens could guide resource allocation, particularly in low-resource settings. Bridging the Gap Between Research and Practice While this study provides robust evidence of the risks associated with deep sedation and delirium, translating these findings into practice remains a challenge. Disseminating knowledge through professional organizations, such as the SCCM and ESICM, is critical for driving clinical change. Moreover, involving frontline healthcare workers in protocol development ensures practicality and fosters adherence. Regular feedback loops between researchers and clinicians can refine protocols and align them with evolving patient needs. Rehabilitation and Survivorship Finally, this study underscores the importance of long-term survivorship care. Post-intensive care syndrome (PICS), encompassing cognitive impairments, physical disabilities, and emotional distress, affects a significant proportion of ICU survivors. Establishing multidisciplinary post-ICU rehabilitation teams can enhance recovery trajectories, improving quality of life and reducing long-term healthcare costs. CONCLUSIONS • Acute brain dysfunction (ABD) encompasses delirium and coma. • ABD is more common in critically ill patients with SARS-CoV-2 than in those without SARS-CoV-2. • Both delirium and deep coma (RASS -4/-5) are associated with an increased mortality at day 28. • Among the three types of delirium, hypoactive delirium is the one associated with increased mortality. • Deep sedation (RASS -4/-5) is associated with higher mortality. • Decreasing sedation by one step within the RASS scale is a statistically significant protective factor against mortality.