[ca] La millor comprensió de la base molecular del càncer ha portat al ràpid desenvolupament de nous fàrmacs antineoplàsics. Existeix la preocupació sobre si aquests tractaments brinden un benefici limitat. Com a resposta a aquest repte, les societats oncològiques han intentat proporcionar un enfocament estandarditzat per a avaluar el benefici clínic dels tractaments. La US Food and Drug Administration (FDA) ha creat diferents programes i designacions per a accelerar el desenvolupament, revisió i aprovació de medicaments. En 2012, es va establir la designació Breakthrough Therapy per a accelerar el desenvolupament i revisió de medicaments prometedors destinats a tractar malalties greus o potencialment mortals si l'evidència clínica preliminar suggeria una millora substancial en un criteri de valoració clínicament significatiu sobre els tractaments disponibles. No obstant això, els beneficis del sistema actual de revisió i aprovació ràpides són incerts. A més, els criteris de la FDA permeten que els medicaments antineoplàsics s'aprovin sobre la base de criteris de valoració subrogats o intermedis, a pesar que la seva gran majoria no s'han validat com a substituts de criteris definitius com ara la supervivència global (SG) o qualitat de vida. Això pot limitar la valoració del benefici clínic dels nous tractaments. L'objectiu principal d'aquesta tesi va ser avaluar el benefici clínic dels fàrmacs antineoplàsics per a poder realitzar una millor selecció dels tractaments i oferir als pacients l'opció terapèutica més adequada. Com a objectius secundaris es va proposar: (1) avaluar si aquells fàrmacs designats com Breakthrough Therapy ofereixen un major benefici clínic respecte a aquells que no reben aquesta designació, i (2) explorar l'associació entre la SG, la qualitat de vida i el benefici clínic en el moment de l'aprovació per la FDA i en el període post-comercialització. Entre els 106 assajos que van recolzar l'aprovació de 52 fàrmacs antineoplàsics per a 96 indicacions de tumors sòlids, des de juliol de 2012 (data de creació del programa Breakthrough Therapy) fins a desembre de 2017, el 43%, 73%, 34% i 69% dels estudis van complir amb els llindars de benefici clínicament significatiu establerts per la American Society of Clinical Oncology Value Framework (ASCO-VF), el American Society of Clinical Oncology Cancer Research Committee (ASCO-CRC), la European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) i la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Evidence Blocks, respectivament. D'altra banda, aquells medicaments que van rebre la designació Breakthrough Therapies (40% de les indicacions) van tenir més probabilitats d'aportar un benefici clínic substancial amb la ASCO-VF i els NCCN Evidence Blocks, però no amb la ESMO-MCBS o els criteris del ASCO-CRC. Respecte a l'associació entre la SG, la qualitat de vida i el benefici clínic en el moment de l'aprovació per la FDA i en el període post-comercialització, es van revisar 58 fàrmacs antineoplàsics aprovats per la FDA entre gener de 2006 i desembre de 2015 per a 96 indicacions de tumors sòlids recolzades per 96 assajos. El seguiment durant el període post-comercialització es va realitzar fins a abril de 2019. La proporció d'estudis que van demostrar benefici en la SG va passar del 41% en el moment de l'aprovació al 47% amb les dades actualitzades durant el període post-comercialització, mentre que per a la qualitat de vida, la proporció d'estudis que van demostrar benefici va ser del 36% en el moment de l'aprovació i del 46% amb les dades actualitzades durant el període post-comercialització. En avaluar el benefici clínic en el moment de l'aprovació, un 27% i 33% dels assajos van mostrar un benefici clínic substancial al aplicar les escales de ESMO-MCBS i ASCO-VF, respectivament. No obstant això, en el període post-comercialització, aquests percentatges es van incrementar al 54% aplicant totes dues escales.

[en] Improved understanding of the molecular basis of cancer, has led to rapid development of new drugs. There are some concerns whether advances in cancer therapy provide limited meaningful benefit to patients. To clarify these limitations, oncology societies have attempted to provide a standardized approach to grading clinical benefit. The US Food and Drug Administration (FDA) has created different programs and designations to expedite the development, review and approval of drugs. In 2012, the Breakthrough Therapy Designation was established to expedite the development of FDA approval of such therapies as well as promising new medications intended to treat other serious or life-threatening conditions if preliminary clinical evidence suggests a substantial improvement in a clinically significant endpoint over available treatments. The benefits of the current system of rapid review and approval are uncertain. Furthermore, FDA criteria allow cancer drugs to be approved based on surrogate measures. Most intermediate endpoints have not been validated as surrogates for definitive outcomes such as overall survival (OS) or quality of life, yet are used as primary endpoints in trials supporting drug approval. This can limit the understanding of clinical benefit of new drugs. The main objective of this thesis was to assess the clinical benefit of anticancer drugs in order to make a better choice of treatments and offer patients the most appropriate therapeutic option. As secondary objectives we aimed to: (1) compare the magnitude of clinical benefit of breakthrough-designated and non-breakthrough-designated cancer drug and (2) explore the association between OS, quality of life, and clinical benefit at the time of FDA approval and in the post-marketing period. Among the 106 trials supporting approval of 52 anticancer drugs for 96 solid tumor indications, from July 2012 (date of creation of the Breakthrough Therapy program) to December 2017, 43%, 73%, 34%, and 69% met clinically significant benefit thresholds established by the American Society of Clinical Oncology Value Framework (ASCO-VF), the American Society of Clinical Oncology Cancer Research Committee (ASCO-CRC), the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) and the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Evidence Blocks scales, respectively. On the other hand, those drugs that received Breakthrough Therapy designation (40% of indications) were more likely than non-breakthrough therapy drugs to be scored as providing a high clinical benefit with the ASCO-VF and the NCCN Evidence Blocks but not with the ESMO-MCBS or the ASCO-CRC scale. Regarding the association between OS, quality of life, and clinical benefit at the time of FDA approval and in the post-marketing period, 58 drugs for 96 indications based on 96 trials were approved by the FDA between January 2006 and December 2015. Post-marketing follow-up was conducted until April 2019. The proportion of trials that showed an improvement in OS increased from 41% at the time of FDA approval to 47 % in the post-marketing period. However, the proportion of trials that showed an improvement in quality of life was 36% at the time of FDA approval and 46% in the post-marketing period. Finally, at the time of approval, 27% and 33% trials met substantial benefit thresholds using ESMO-MCBS and ASCO-VF, respectively whereas in the post-marketing period, 54% trials met the substantial benefit thresholds using both scales.