[en] Mammalian cells possess molecular clocks that control whole-body metabolism. These clocks are intricately related to cardiometabolic health, being its disruption linked to health disorders such as cardiovascular disease, type 2 diabetes, or obesity. Exercise, a well-known promoter of overall health, acts as a zeitgeber (or 'time-keeper') capable to reset molecular clocks, with potential variations based on sex. This International Doctoral Thesis aimed to investigate the diurnal variation of exercise on glucose regulation and energy metabolism in men and women and, to elucidate the underlying molecular mechanisms within the skeletal muscle. Overall, a single bout of exercise performed either in the morning or the evening does not inffuence the systemic effects on blood pressure, glucose regulation, energy metabolism and perceived appetite feelings (Chapter 3, 4, and 5). However, the molecular changes in the skeletal muscle after moderate-intensity aerobic exercise show an evident sexual dimorphism and time-of-day differences. In women evening exercise results a stronger stimulus than morning, with higher reliance on carbohydrates in the skeletal muscle, increased cytokine expression, and increased potential to suppress appetite in the shortterm. Contrary, in the evening the molecular response in men promotes mitochondrial function while inhibiting carbohydrate utilization, although time-of-day variations are less evident than in women (Chapter 4 and 5). Findings from this Thesis highlight the importance of considering sex-speciffc differences when designing exercise interventions. A single bout of moderate-intensity exercise was not enough to extrapolate the sex and time-of-day-dependent molecular changes to systemic effects. However, molecular changes may translate into observable systemic effects with higher exercise-intensity or chronic exercise interventions. Questions remain unanswered regarding the effect of other exercise protocols (e.g., higher intensity or resistance training), the long-term effect or the response on patients with cardiometabolic disorders. This International Doctoral Thesis provides a detailed molecular framework helpful for future research on precise exercise prescriptions in clinical settings.

[es] Las células de los mamíferos poseen relojes moleculares que regulan el metabolismo a nivel de todo el organismo. Estos relojes están íntimamente relacionados con la salud cardiometabólica, estando su alteración vinculada a trastornos como las enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 u obesidad. El ejercicio, un bien conocido promotor de la salud en general, actúa como un zeitgeber (o 'marcador de tiempo') capaz de restablecer los relojes moleculares, con posibles variaciones dependientes del sexo. El objetivo de esta Tesis Doctoral Internacional fue investigar la variación diurna del ejercicio en la regulación de la glucosa y el metabolismo energético en hombres y mujeres, y elucidar los mecanismos moleculares subyacentes en el músculo esquelético. En general, una sola sesión de ejercicio realizada por la mañana o por la tarde no influye en la respuesta sistémica de la presión arterial, la regulación de la glucosa, el metabolismo energético y la percepción del apetito (Capítulo 3, 4 y 5). Sin embargo, las adaptaciones moleculares en el músculo esquelético después de una sesión de ejercicio aeróbico de intensidad moderada muestran un evidente dimorfismo sexual y diferencias según la hora del día. En las mujeres, el ejercicio vespertino resulta ser un estímulo más intenso que el matutino, con una mayor dependencia de los carbohidratos en el músculo esquelético, una mayor expresión de citocinas y un mayor potencial para suprimir el apetito a corto plazo. Por el contrario, en los hombres, la respuesta molecular vespertina promueve la función mitocondrial mientras inhibe la utilización de carbohidratos, aunque las variaciones entre la mañana y la tarde son menos evidentes que en las mujeres (Capítulo 4 y 5). Los hallazgos de esta tesis resaltan la importancia de considerar las diferencias específicas de sexo al diseñar intervenciones de ejercicio. Una sola sesión de ejercicio de intensidad moderada no fue suficiente para reflejar los cambios moleculares dependientes del sexo y la hora del día en efectos sistémicos. Sin embargo, los cambios moleculares podrían traducirse en efectos sistémicos observables con una mayor intensidad de ejercicio o intervenciones de ejercicio crónico. Quedan preguntas sin responder sobre el efecto de otros protocolos de ejercicio (por ejemplo, mayor intensidad o entrenamiento de fuerza), el efecto a largo plazo o la respuesta en pacientes con trastornos cardiometabólicos. Esta Tesis Doctoral Internacional proporciona un marco molecular detallado, útil para futuras investigaciones centradas en la prescripción precisa de ejercicio en entornos clínicos.