[ca] L'aplicació de mètodes de cribatge virtual adquireix cada vegada més importància en el procés de descobriment de fàrmacs, complementant a les tècniques de High-throughput screening per tal de facilitar i contribuir a la comprensió dels mecanismes bioquímics d'actuació dels fàrmacs, donar agilitat i reduir el cost del procés. Pel que fa a la present tesi, l'interès farmacològic és la inhibició de receptors de tirosina cinases. Aquests enzims participen en múltiples processos de senyalització cel·lular, fet que fa que tant la disfunció de les mateixes o el seu paper privilegiat en els mecanismes del cicle cel·lular les converteixin en diana farmacològica de malalties com el càncer i altres relacionades amb desordres hiperproliferatius, migratoris, del desenvolupament embrionari i malalties vasculars. Una de las estratègies d'inhibició més usuals és el bloqueig del lloc d'unió de l'ATP a través de molècules orgàniques com les piridopirimidines, heterocicles especialment interessants per al grup d'investigació en el qual es desenvolupa aquest treball per la seva àmplia experiència sintètica en aquests sistemes. En la present tesi s'exploren i validen gran part de les tècniques de cribatge virtual amb l'objectiu d'establir una seqüència jerarquitzada de filtres que permetin avaluar aquells compostos candidats a ser sintetitzats. Els successius passos de filtrat inclouen la selecció de compostos d'una quimioteca virtual a partir de la diversitat o representativitat de l'espai químic, l'aplicació de recerques de similitud i models farmacofòrics construïts a partir d'inhibidors coneguts, un filtrat mitjançant docking o acoblament dels inhibidors a la cavitat d'unió d'aquestes proteïnes i mètodes de predicció de l'afinitat d'unió d'una sèrie de lligands. La jerarquia d'aquestes etapes s'imposa a partir de la diferència de recursos computacionals que requereix cadascuna d'elles, sent aquests cada vegada superiors. Els mètodes han estat validats retrospectivament en bases de dades formades per compostos actius recopilades de la bibliografia. Una vegada validades, han permès la caracterització prospectiva dels candidats sintètics. S'ha dissenyat un fingerprint d'interacció estructural proteïna-lligand basat en el concepte de parells atòmics (IFbAP) destinat a facilitar el postprocessat dels resultats de docking, aplicant-se com a filtre en un cribatge virtual. La seva capacitat per a discriminar entre compostos actius e inactius s'analitza per a tres dianes: el receptor d'estrogen, el receptor del factor de creixement de fibroblasts i la transcriptasa reversa del HIV. Paral·lelament, s'ha seguit amb el desenvolupament del programa PRALINS (Program for Rational Analysis of Libraries in Silico), programa dirigit al disseny de quimioteques combinatòries virtuals que incorpora els principals criteris de selecció basats en diversitat. En el context de les quimioteques combinatòries focalitzades, es proposa un nou mètode (Direct), la capacitat de focalització del qual s'ha testat front als mètodes tradicionals, també implementats a PRALINS. Així mateix s'incorporen i analitzen mètodes d'avaluació de diversitat, suggerint-se un mètode (cell-integral-diversity criterion) destinat a superar els desavantatges dels mètodes tradicionals. S'incorporen els algoritmes genètics a PRALINS com a tècnica d'optimització, tant d'un únic criteri de diversitat/similitud com per a realitzar optimitzacions multiobjetiu. En l'àmbit d'una altra línia d'investigació del grup dirigida cap al desenvolupament d'inhibidors del procés de fusió del HIV, s'estudia el mode d'unió de dos antagonistes de CXCR4 i CCR5, receptors cel·lulars de la família de les GPCRs implicats en aquesta etapa del cicle del virus.

[en] Virtual screening is progressively gaining importance in the drug discovery process, complementing high-throughput screening in order to facilitate and contribute to the understanding of the action mechanism of drugs, while expediting and reducing the cost of the process. The pharmacological focus of this thesis lies in the inhibition of tyrosine kinase receptors. These enzymes are the critical components of signalling pathways, so both their dysfunction and their privileged role in the cell cycle pathways make them pharmacological targets in diseases such as cancer and others related to hyperproliferative disorders, migratory disorders, embryonic development and vascular pathologies. One of the most common strategies of inhibition is the blockage of the ATP binding site by small organic molecules such as pyridopyrimidines, which are of particular interest for the research group where this project was carried out due to our wide experience in the synthesis of these heterocycles. In the present thesis, most of the techniques currently employed in virtual screening are explored and validated with the aim of establishing a hierarchical database of screening to be used in the evaluation of drug candidates to be synthesized. The successive filtering steps include compound selection from a combinatorial library based on diversity or representativity of the chemical space, pharmacophore similarity searches, docking and affinity predictions for a series of ligands. The different strategies have been retrospectively validated in databases containing active compounds compiled from literature. After validation, they have been applied in the prospective characterization of the synthetic candidates. A structural interaction fingerprint has been designed, based on the concept of atomic pairs (IFbAP), for the post processing of docking outputs as a filter step in virtual screening. Its ability to discern between active and inactive compounds has been analysed for three targets: estrogen receptor, fibroblast growth factor receptor and HIV reverse transcriptase. We have also continued developing the PRALINS program (Program for Rational Analysis of Libraries in Silico), a program for the design of combinatorial libraries, which incorporates the main diversity selection criteria. In the context of focused combinatorial libraries, we propose a new method (Direct), whose ability to focalise has been compared to the traditional methodologies also implemented in PRALINS. Moreover, different diversity evaluation criteria have been compared, introducing a new method (cell-integral-diversity criterion) aimed at surpassing the disadvantages of traditional techniques. We have implemented genetic algorithms as optimisation techniques, both for unique diversity/similarity criterion and for carrying out multiobjective optimisations. Within another research area of interest for the group, directed towards the development of inhibitors of the HIV fusion process, we study the binding mode for CXCR4 and CCR5 antagonists.