[ca] Els cardiomiòcits envellits desenvolupen un desajust entre la demanda i l'oferta d'energia, la gravetat del qual determina l'aparició de la insuficiència cardíaca i es tornen propensos a patir la mort cel·lular. La FoF1-ATP sintasa és la màquina molecular que proporciona més del 90% de l'ATP consumit pels cardiomiòcits sans, i es proposa que formi el porus de transició de permeabilitat mitocondrial (mPTP), un canal de dissipació d'energia implicat en la mort cel·lular. Hem investigat si l'envelliment altera l'autoassemblatge de FoF1-ATP sintasa, un procés biològic fonamental implicat en la morfologia de les crestas mitocondrials i l'eficiència energètica, i les conseqüències funcionals que això pot tenir. Mètodes/Resultats: els mitocondris i els cardiomiòcits del cor purificats de ratolins envellits van mostrar una dimerització deteriorada de FoF1-ATP sintasa (assaig de lligadura nativa i de proximitat blava), associada a una curvatura anormal de la punta de les crestas mitocondrials (TEM). La dimerització defectuosa no va modificar l'activitat hidrolasa in vitro de FoF1-ATP sintasa, però va reduir l'eficiència de la fosforilació oxidativa en mitocondris intactes (en els quals l'arquitectura de la membrana juga un paper fonamental) i va augmentar la susceptibilitat dels cardiomiòcits a patir col·lapse energètic per mPTP. La proteòmica d'alt rendiment i la immunomarcació de fluorescència van identificar la glicació de 5 subunitats de FoF1-ATP sintasa com el mecanisme causant de la dimerització alterada. La inducció in vitro de la glicació de FoF1-ATP sintasa en mioblasts H9c2 va recapitular el conjunt defectuós de FoF1-ATP sintasa relacionat amb l'edat, va reduir la contribució relativa de la fosforilació oxidativa al metabolisme energètic cel·lular i va augmentar la susceptibilitat de mPTP. Conclusions: Aquests resultats identifiquen una dimerització alterada de FoF1-ATP sintasa secundària a la glicació enzimàtica com un nou mecanisme fisiopatològic implicat en la remodelació de les crestas mitocondrials, la deficiència energètica i l'augment de la vulnerabilitat dels cardiomiòcits per patir una fallada mitocondrial durant l'envelliment.

[en] Aged cardiomyocytes develop a mismatch between energy demand and supply, the severity of which determines the onset of heart failure, and become prone to undergo cell death. The FoF1-ATP synthase is the molecular machine that provides >90% of the ATP consumed by healthy cardiomyocytes, and is proposed to form the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), an energy-dissipating channel involved in cell death. We investigated whether aging alters FoF1-ATP synthase self-assembly, a fundamental biological process involved in mitochondrial cristae morphology and energy efficiency, and the functional consequences this may have. Methods/Results: Purified heart mitochondria and cardiomyocytes from aging mice displayed an impaired dimerization of FoF1-ATP synthase (blue native and proximity ligation assay), associated with abnormal mitochondrial cristae tip curvature (TEM). Defective dimerization did not modify the in vitro hydrolase activity of FoF1-ATP synthase but reduced the efficiency of oxidative phosphorylation in intact mitochondria (in which membrane architecture plays a fundamental role) and increased cardiomyocytes' susceptibility to undergo energy collapse by mPTP. High throughput proteomics and fluorescence immunolabeling identified glycation of 5 subunits of FoF1-ATP synthase as the causative mechanism of the altered dimerization. In vitro induction of FoF1-ATP synthase glycation in H9c2 myoblasts recapitulated the age-related defective FoF1-ATP synthase assembly, reduced the relative contribution of oxidative phosphorylation to cell energy metabolism and increased mPTP susceptibility. Conclusions: These results identify altered dimerization of FoF1-ATP synthase secondary to enzyme glycation as a novel pathophysiological mechanism involved in mitochondrial cristae remodelling, energy deficiency and increased vulnerability of cardiomyocytes to undergo mitochondrial failure during aging.