[ca] Les malalties neurodegeneratives són patologies complexes i progressives que afecten milions de persones a tot el món. Entre d'altres, la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (MP) i la demència frontotemporal (DFT) són les tres condicions més prevalents. Tot i l'extensiva recerca duta a terme, els esdeveniments moleculars que desencadenen aquestes patologies són encara desconeguts. L'objectiu d'aquesta tesi és entendre el rol de determinats factors genètics i epigenètics en les malalties neurodegeneratives, a través de l'estudi de les reestructuracions genètiques, i la quantificació d'ADN mitocondrial circulant i espècies d'ARN no codificants. Primerament, s'ha analitzat el patró de variació estructural del cromosoma 17q21.31, una de les regions més complexes i dinàmiques del genoma humà, i s'ha avaluat la seva contribució en la ben establerta associació entre l'haplotip H1 del gen MAPT i la MP, la paràlisi supranuclear progressiva (PSP), la degeneració corticobasal (DCB) i la demència amb cossos de Lewy (DCLewy). Els resultats obtinguts suggereixen que els polimorfismes de número de còpies dintre d'aquesta regió no són responsables de l'efecte H1. Tot i això, hem trobat una sobre-representació dels portadors H1 en el grup de pacients amb DCLewy, expandint d'aquesta manera la rellevància biològica de l'haplotip en les malalties neurodegeneratives. També s'han examinat els nivells d'ADN mitocondrial circulant en líquid cefaloraquidi (LCR) i la seva utilitat com a indicador de la disfunció mitocondrial en el contínuum de la MA. Malgrat que la seva quantificació és fiable, la gran variabilitat interindividual entre els grups d'estudi limita la seva precisió i utilitat com a biomarcador diagnòstic. Finalment, s'ha investigat el perfil d'expressió de microARNs, una classe de ARNs no codificants involucrats en la modulació post-transcripcional de l'expressió gènica, continguts en vesícules extracel·lulars (VEs) de LCR en DFT i altres síndromes relacionats. Es poden detectar nombrosos microARNs en VEs de LCR. També s'han identificat quatre microARNs amb un patró d'expressió específic en pacients diagnosticats amb síndromes DFT 4R-tau.

[en] Neurodegenerative diseases are complex and progressive disorders that affect millions of people worldwide. Among them, Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and frontotemporal dementia (FTD) are three of the most prevalent. In spite of extensive research, the molecular events triggering these pathologies remain elusive. This thesis aims at understanding the role of certain genetic and epigenetic factors in neurodegenerative diseases through the study of structural genetic rearrangements, and the measurement of circulating mitochondrial DNA and non-coding RNA species. We first analyzed the structural variation pattern of the chromosome 17q21.31, one of the most complex and dynamic regions of the human genome, and evaluated its contribution to the well-established MAPT H1 haplotype relationship with PD, progressive supranuclear palsy (PSP), corticobasal degeneration (CBD) and dementia with Lewy bodies (DLB). Our results suggest that copy number polymorphisms within this region are not responsible for the H1 effect. However, we found a significant overrepresentation of H1 carriers in DLB patients, thus expanding the biological relevance of the haplotype in neurodegenerative disorders. We also examined the levels of circulating cell-free mitochondrial DNA in cerebrospinal fluid (CSF) and its utility as an indicator of mitochondrial dysfunction in the AD continuum. Although its measurement is reliable, the considerable inter-individual variability within groups limits its accuracy and usefulness as a diagnostic biomarker. Finally, we investigated the expression profile of microRNAs, a class of non-coding RNAs involved in the post-transcriptional modulation of gene expression, contained in extracellular vesicles (EVs) from CSF in FTD and other related syndromes. Numerous microRNAs can be detected within EVs from CSF. Moreover, we identified four microRNAs with a specific expression pattern in patients diagnosed with 4R-tau FTD syndromes.