[ca] La característica distintiva del síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA) és la progressiva depleció de la població de cèl·lules T CD4+ en sang i una destrucció massiva d'aquestes cèl·lules en teixit limfoide. Tot i que les cèl·lules T CD4+ en sang es recuperen progressivament durant la fase crònica, la seva destrucció en teixit limfoide continua durant el curs de la infecció i no es recuperen completament ni tan sols amb tractament antirretroviral (TAR). Existeix un vincle complex entre el VIH-1 i les vies de supervivència i mort. S'han informat de resultats discordants sobre la interrelació entre el virus i aquestes dues vies cel·lulars. L'objectiu d'aquesta Tesis era evaluar la interacció entre el VIH i la supervivència cel·lular (via autofàgica) i la mort cel·lular (apoptosis) mitjançant el cultiu de teixit limfoide humà ex vivo com a model per evaluar la infecció del VIH. Els nostres resultats van mostrar que els cultius limfoides humans agregats de teixit d'amígdales presentaven una activitat autofàgica completament funcional. En aquest sistema, la infecció pel VIH va donar lloc a un augment de l'autofàgia, malgrat això, aquest increment no estava relacionat amb la pèrdua de funcionalitat autofàgica. En concret, vam observar que tots dos, fàrmacs que augmenten i que bloquegen l'autofàgia, eren capaços de disminuir els nivells de ADN del VIH i la replicació viral. En relació a la mort cel·lular, les nostres dades van mostrar que en teixit limfoide la infecció pel VIH indueix tant la via de la piroptosis (caspasa-1 activa) com de l'apoptosis (caspasa-3 activa). La inhibició d'aquesta activació de caspases amb el Q-VD-Oph (un inhibidor de pan-caspases) va ser capaç de prevenir la depleció de les cèl·lules T CD4+ induida pel VIH, però també la replicació del VIH (de manera independent de l'envolta) amb una disminució tant del ADN total com de l'integrat del VIH. En l'evaluació del mecanisme d'acció de Q-VD-Oph, vam observar que aquest fàrmac induïa un estat antiviral; disminuint l'activació cel·lular, reduint el potencial de membrana mitocondrial i incrementant la resposta interferó de tipus-I. Totes les nostres dades suggereixen que les teràpies dirigides a l'hoste són un enfoc emergent prometedor per fer front a les malalties infeccioses, i poden tenir el potencial tant d'interferir amb els mecanismes de les cèl·lules hostes segrestades pels virus per a una infecció productiva, com per augmentar els mecanismes de defensa del sistema immune innat.

[en] The hallmarks of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is a progressive depletion of CD4+ T cell populations in blood and a massive destruction of these cells in lymphoid tissues. Even though CD4+ T cells in blood recover progressively during the chronic phase, their destruction in lymphoid tissue continue during the course of infection and do not recover completely even with antiretroviral treatment (ART). A complex link exists between HIV-1 and the survival and death pathways. Discordant results have been reported regarding the interrelationship between the virus and these two cellular pathways. The aim of this Thesis was to evaluate the interplay between HIV and cell survival (autophagic pathway) and cell death (apoptosis) using human lymphoid tissue cultures ex vivo as a model to evaluate HIV infection. Our results showed that human lymphoid aggregated cultures (HLACs) from tonsillar tissue displayed a fully functional autophagic activity. In this system, HIV infection resulted in an increase in autophagy, however, this increase was not related with a loss of autophagic functionality. Notably, we observed that both, autophagy-enhancing or blocking drugs, were able to decrease HIV-DNA levels and viral replication. Regarding cell death, our data showed that in lymphoid tissue HIV infection induce both pyroptotic (caspase-1 activation) and apoptotic (caspase-3 activation) pathways. The inhibition of caspase activation by Q-VD-OPh (a pan-caspase inhibitor) was able to prevent HIV-induced CD4+ T cell depletion, but also HIV replication (in an envelope-independent manner) with a decrease in both total and integrated HIV DNA. In the evaluation of the mechanism of action of Q-VD-OPh, we observed that this drug was inducing a cellular antiviral state; decreasing cellular activation, decreasing mitochondrial membrane potential and increasing the type-I IFN response. All our data suggest that host-directed therapies are a promising emerging approach in addressing infectious diseases, and may have the potential to both interfere with host cell mechanisms hijacked by viruses for productive infection and boost innate immune defense mechanisms.