[en] ABSTRACT: Upon antigenic encounter naïve CD4+ T cells differentiate into distinct functional Th subpopulations with defined patterns of cytokine production and effector functions. Due to their antagonism in the control of lymphoid homeostasis, our interest is focused in the study of regulatory CD4+CD25+ T cells (Tregs; tolerance) and Th17 cells (involved in the pathogenesis of different autoimmune/inflammatory diseases). Strikingly, both subpopulations are induced after antigenic stimulation in the presence of common cytokine: TGFβ. Recent studies show that TGFβ promotes the generation of Th17 cells together with pro-inflammatory cytokines such as IL-6. In the present research proposal, we explore molecular mechanisms that modulate TGFβ activity on naïve CD4+ T lymphocytes and that determine the differentiation, functional activity and stability of Tregs. Based in our preliminary results we proposed that the membrane-associated TGFβ signaling inhibitor BAMBI is involved in the differentiation and function of Tregs. These studies were performed using mice deficient in BAMBI, in vitro models of Tregs and Th17 differentiation and function and in vivo model of Th17-dependent autoimmune disease; the collagen type II induced arthritis in mice. These experiments allow us to point to BAMBI as a new therapeutic target for inflammatory/autoimmune diseases as well as in strategies that pursue the increase of immune responses such as vaccine development.

[es] RESUMEN: Tras el reconocimiento del antígeno los linfocitos T-CD4+ naïve se activan y se diferencian a distintos subtipos celulares definidos por la producción de distintos patrones de citocinas que condicionan actividades funcionales características. Debido a sus funciones antagónicas en el control de la homeostasis linfocitaria, esta tesis se ha centrado en el estudio de dos de estas subpoblaciones de linfocitos T-CD4+: los linfocitos T CD4+CD25+ reguladores (Tregs; tolerancia) y la subpoblación Th17 (implicación en patología autoinmune/inflamatoria). Un hecho llamativo es que estas dos subpoblaciones se inducen tras estimulación antigénica en presencia de una citocina común, el TGFβ. Estudios recientes muestran que TGFβ promueve la generación de linfocitos Th17 cuando están presentes citocinas pro-inflamatorias, principalmente IL-6 e IL-21 aunque también IL-1β. Por lo tanto y en vista del papel dual de TGFβ en la diferenciación de linfocitos Treg y Th17 y en la actividad antagónica de estas dos subpoblaciones en el control de la tolerancia inmunitaria, en la presente tesis caracterizamos los mecanismos moleculares que modulan la actividad de TGFβ sobre los linfocitos T-CD4+ naïve y que determinan la diferenciación de las células Tregs y TH17 y la estabilidad de sus fenotipos. Como hipótesis de partida se plantea que mecanismos que incrementan la intensidad de la señal a través de TGFβ, van a regular positivamente la diferenciación, la actividad supresora y la estabilidad fenotípica y funcional de los linfocitos Treg. Planteamos que BAMBI, un inhibidor de la señalización TGFβ, interviene en estos procesos de diferenciación y función de los linfocitos Tregs. Para la realización de estos estudios disponemos de ratones deficientes en BAMBI, con los que se analizará la función, diferenciación funcional y estabilidad de los linfocitos Treg y Th17 tanto in vitro como in vivo, utilizando un modelo experimental de enfermedad autoinmune dependiente de células th17: la artritis inducida tras inmunización con colágeno bovino de tipo II. Planteamos a BAMBI como potencial diana terapéutica en enfermedades inflamatorias/autoinmunes y en estrategias de vacunación donde se pretenda potenciar la intensidad de la respuesta inmune.