[ca] La malaltia d'Alzheimer és la demència més comuna que afecta el 40% de la població de més de 80 anys d'edat. Amb l'envelliment de la població i la falta de teràpies efectives, s'ha estimat que la prevalença de la malaltia d'aquí 30 anys serà el doble, convertint-se així en una important càrrega sanitària i econòmica. Clínicament, la malaltia d'Alzheimer es defineix per una pèrdua progressiva de funcions cognitives que condueixen a la demència i la mort. Neuropatològicament, destaquen signes com la neuroinflamació, l'estrès oxidatiu i la mort neuronal. La família de les Metal·lotioneïnes (MT) està formada per unes proteïnes de baix pes molecular, riques en cisteïnes i amb un alt contingut de metalls, que es subdivideixen en quatre subfamílies (MT-1 a MT-4) en el cas dels mamífers. Encara que la funció primària de les MTs segueix sent desconeguda, es coneix que participen en processos antioxidants, antiinflamatoris i anti-apoptòtics, resultant així avantatjoses en situacions d'estrès o dany tissular. Les isoformes MT-1/2, expressades de forma ubiqua en tots els teixits, es troben regulades a l'alça en diverses malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzhemier. En aquesta tesi es pretén caracteritzar el paper de la MT-1, creuant ratolins que sobreexpressen la Mt1 amb ratolins Tg2576, que expressen el precursor de la proteïna β-amiloide humana (hAβPP) amb les mutacions sueques K670N/M671L, un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. En ratolins vells, la sobreexpressió de Mt1 va incrementar el nivell de les proteïnes MT-1/2 al còrtex, que va mostrar un marcat gradient caudal-frontal, i a l'hipocamp. L'expressió de MT-1/2 va tendir a incrementar-se en els ratolins hAβPP comparat amb els ratolins control. Contràriament, quan vam comparar ela ratolins TgMT amb els ratolins AβPPTgMT, l'expressió de les proteïnes va tendir a ser inferior en l'últim cas. La sobreexpressió de la Mt1 va tenir un efecte sobre la supervivència en etapes perinatals, protegint de la mortalitat associada a la presència del transgen hAβPP, però no va tenir cap efecte en la supervivència dels ratolins adults. A nivell de comportament, la sobreexpressió de Mt1 va revertir els efectes de l'hAβPP sobre l'exploració, en femelles joves, va exacerbar el fenotip ansiós, en mascles vells, i va millorar la memòria espacial i l'aprenentatge, en femelles joves. El dipòsit de plaques amiloides a l'hipocamp de ratolins vells es va veure afavorit per la sobreexpressió de la Mt1, no sent així al còrtex. No obstant, les formes oligomèriques i monomèriques d'Aβ, actualment considerades més neurotòxiques que les plaques, es van trobar disminuïdes a l'hipocamp de les femelles i incrementades en els mascles. La sobreexpressió de la Mt1 va disminuir la resposta inflamatòria a l'hipocamp dels mascles joves, just abans del dipòsit de les plaques de β-amiloide, i va augmentar la microgliosi en els mascles vells. Els ratolins Tg2576 van mostrar una pèrdua de neurones a l'àrea CA1 de l'hipocamp però la sobreexpressió de la Mt1 no va influenciar en aquesta pèrdua neuronal. L'envelliment va fer augmentar els nivells de metalls com el Zn i el Cu de diferent manera segons la zona del cervell, el sexe i el genotip, i amb prou feines es va veure afectat per la sobreexpressió de Mt1. Aquests resultats suggereixen que la MT-1 pot modular alguns trets del fenotip Tg2576, destacant la rellevància d'aquests estudis en el desenvolupament de teràpies humanes.

[en] Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia affecting 40% of the population over 80 years old. Reflecting an ageing population and lack of effective therapies, AD is estimated to double the number of cases in 30 years, becoming a major health and economic burden. Clinically, AD is defined by a progressive loss of cognitive functions that lead to dementia and death. Neuropathologically, signs such as neuroinflammation, oxidative stress and neuronal death are prominent. The Metallothionein family (MT), is formed by low molecular weight, cysteine rich proteins with high metal content, which are subdivided in four subfamilies (MT-1 to MT-4) in mammals. Although the primary function of MTs remains unknown, they are involved in antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic processes, conferring survival advantage under stress or tissue injury. MT-1/2 isoforms, ubiquitously expressed in all tissues, are upregulated in several neurodegenerative diseases such as AD. In this thesis we intend to further characterise the role of the MT-1, by crossing Mt1 overexpressing mice with the Tg2576 mouse model of AD, which expresses the human amyloid-β protein precursor (hAβPP) with the Swedish K670N/M671L mutations. In old mice, MT-1/2 protein levels were significantly increased by Mt1 overexpression throughout the cortex, which exhibited a marked caudal-frontal gradient, and the hippocampus. MT-1/2 immunostaining tended to increase in hAβPP compared to wild type mice. In contrast, when comparing TgMT and AβPPTgMT mice, MT-1/2 immunostaining tended to decrease in the latter. Mt1 overexpression protected from hAβPP-induced mortality at perinatal stages but did not affect survival in adult mice. Mt1 overexpression ameliorated the effects of hAβPP on exploration in young females, exacerbated those on anxiety in old males, and improved spatial memory and learning in young females. Amyloid plaque burden in old mice was increased by Mt1 overexpression in the hippocampus, but not in the cortex, in both sexes. However, oligomeric and monomeric forms of Aβ, which are reported to contribute more to toxicity, were decreased in the hippocampus of females and increased in males. Mt1 overexpression decreased the inflammatory response in the hippocampus of young males, before the deposit of amyloid plaques but increased microgliosis in old male mice. Hippocampal CA1 neuronal loss was found in Tg2576 mice, but was unaffected by Mt1 overexpression. Aging increased Zn and Cu levels differently depending on brain area, sex and genotype, and were barely affected by Mt1 overexpression. These results suggest that MT-1 can modulate some traits of the Tg2576 phenotype, highlighting the relevance of these studies in the development of human therapies.