[ca] La Retinitis Pigmentosa tipus 25 (RP25) és una forma autosòmica recessiva de Retinitis Pigmentosa (RP), un subconjunt de distròfies retinianes hereditàries (DRH) caracteritzades per la degeneració progressiva dels fotoreceptors (PR) i de l'epiteli pigmentari de la retina (EPR), així com per la pèrdua de visió. La malaltia és causada per mutacions bial·leliques en el gen EYS, i els pacients amb RP25 solen presentar ceguera nocturna d'inici precoç, seguida d'una reducció progressiva del camp visual, que finalment condueix a la pèrdua de visió central i ceguera. Malauradament, actualment no existeix una cura per a la RP25. La comprensió dels mecanismes patogènics i el desenvolupament de tractaments eficaços per a RP25 s'ha vist obstaculitzada per diverses limitacions, com la gran mida del gen EYS, l'absència de EYS en els models animals comunament utilitzats (incloent-hi ratolins, rates i conillets d'índies), el coneixement incomplet de la funció del gen EYS, i l'existència d'almenys cinc isoformes diferents d'EYS a l'ull, cadascuna de les quals podria exercir funcions diferents en teixits diferents. Aquest treball es centra en el desenvolupament de models in vitro de RP25 per comprendre millor la funció d'EYS i els mecanismes patològics subjacents a la malaltia. A més, aquests models serviran com a plataforma per investigar possibles teràpies gèniques dirigides al tractament de RP25. En les etapes més avançades de la malaltia, quan els PR han degenerat, la teràpia cel·lular es presenta com una opció més viable. En aquest estudi, es van generar cèl·lules mare pluripotents induïdes humanes (hiPSC) derivades de pacients amb mutacions en EYS per crear organoides retinians (OR) i models de EPR de la malaltia in vitro, els quals van mostrar característiques morfològiques, funcionals i de desenvolupament diferents. La teràpia gènica mitjançant nanopartícules lipídiques ionitzables (iLNP) carregades amb el gen EYS va ser capaç de revertir algunes de les característiques de RP25 en el model de cèl·lules de EPR. Per a les etapes més avançades de la malaltia, la injecció subretiniana de cèl·lules precursores retinianes (RPC) en combinació amb cèl·lules de EPR ha demostrat preservar la retina en el model de rates Royal College of Surgeons (RCS) de manera més efectiva que el trasplantament de RPC o cèl·lules de EPR per separat. Aquesta investigació podria facilitar l'ús de models in vitro d'OR i EPR per a una millor comprensió dels mecanismes de la malaltia i ofereix una estratègia de teràpia gènica aplicable a les retinopaties associades a EYS i a altres trastorns genètics causats per gens de gran mida.

[es] La Retinitis Pigmentosa tipo 25 (RP25) es una forma autosómica recesiva de Retinitis Pigmentosa (RP), un subconjunto de distrofias retinianas hereditarias (DRH) caracterizadas por la degeneración progresiva de los fotorreceptores (PR) y del epitelio pigmentario de la retina (EPR), así como la pérdida de visión. La enfermedad es causada por mutaciones bialélicas en el gen EYS, y los pacientes con RP25 suelen presentar ceguera nocturna de inicio temprano, seguida de una reducción progresiva del campo visual, que finalmente conduce a la pérdida de visión central y ceguera. Desafortunadamente, actualmente no existe cura para la RP25. La comprensión de los mecanismos patogénicos y el desarrollo de tratamientos efectivos para RP25 se ha visto obstaculizada por varias limitaciones, como el gran tamaño del gen EYS, la ausencia de EYS en los modelos animales comúnmente utilizados (incluyendo ratones, ratas y cobayas), el conocimiento incompleto de la función del gen EYS, y la existencia de al menos cinco isoformas diferentes de EYS en el ojo, cada una de las cuales podría desempeñar funciones distintas en diferentes tejidos. Este trabajo se centra en el desarrollo de modelos in vitro de RP25 para comprender mejor la función de EYS y los mecanismos patológicos subyacentes a la enfermedad. Además, estos modelos servirán como plataforma para investigar posibles terapias génicas dirigidas al tratamiento de RP25. En las etapas más avanzadas de la enfermedad, cuando los PR han degenerado, la terapia celular surge como una opción más viable. En este estudio, se generaron células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) derivadas de pacientes con mutaciones en EYS para crear organoides retinianos (OR) y modelos de EPR de la enfermedad in vitro, los cuales mostraron características morfológicas, funcionales y de desarrollo distintas. La terapia génica mediante nanopartículas lipídicas ionizables (iLNP) cargadas con el gen EYS fue capaz de revertir algunas de las características de RP25 en el modelo de células de EPR. Para las etapas más avanzadas de la enfermedad, la inyección subretinal de células precursoras retinianas (RPC) en combinación con células de EPR ha demostrado preservar la retina en ratas Royal College of Surgeons (RCS) de manera más efectiva que el trasplante de RPC o células de EPR por separado. Esta investigación podría facilitar el uso de modelos in vitro de OR y EPR para una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad y ofrece una estrategia de terapia génica aplicable a las retinopatías asociadas con EYS y a otros trastornos genéticos causados por genes de gran tamaño.