[en] PTEN is one of the most frequently mutated genes in human cancers. A significant proportion of human malignancies present PTEN deficiency, such as endometrium, prostate, thyroid and colorectal carcinomas. Loss of PTEN leads to a dysregulation of cell cycle contributing to genomic instability, which is an important feature of the tumoral phenotype. For that reason, cell cycle proteins have been presented as key targets in the treatment of cancer. In this context, the transcription factor E2F-1 appears as intriguing protein because its dual function as oncogene and tumor suppressor gene depending on tissue-context. The clinical relevance and implication of E2F-1 expression in tumoral processes remain largely unknown at present time. Therefore, in the first part of this work, we have studied the role of E2F-1 in PTEN deficient tumors in vivo. Ablation of both genes does not affect the progression of endometrial, prostate and thyroid malignancies. However, surprisingly, monoallelic and biallelic deletion of E2F-1 induces an increment of the incidence and progression of colonic tumorigenesis driven by PTEN loss. In addition, absence of E2F-1 increases the number and the size of the colonic lesions. In the context of cell cycle regulation, it has been also described that PTEN controls the expression of Cyclin D1 through various mechanisms. Furthermore, PTEN deficiency promotes the accumulation of cell cycle complexes, such as Cyclin D1-CDK4/6. In the second part of this work, we have assessed the antitumoral effects of Cyclin D1 ablation in PTEN-induced malignancies in vivo. We have observed that Cyclin D1 loss triggers shrinkage of PTEN deficient endometrial neoplasias, but not on thyroid hyperplasias and prostate carcinomas. Finally, we have evaluated the therapeutic potential of two different inhibitors in endometrial, prostate and thyroid neoplasias induced by PTEN loss. First, and in accordance with previous results, inhibition of CDK4/6 with Palbociclib treatment only reduces the extent of PTEN-induced endometrial carcinoma in vivo, without affecting the progression of thyroid hyperplasias and prostate neoplasias. On the other hand, treatment with multikinase inhibitor Regorafenib was effective reducing thyroid lesions, but not endometrial and prostate neoplasms. While both drugs, Palbociclib and Regorafenib, slow down tumors progression, none of them eliminated the disease.

[es] PTEN es uno de los genes más frecuentemente mutados en cánceres humanos. Las mutaciones en PTEN son relativamente habituales en carcinomas de endometrio, próstata, tiroides y colorrectales. La pérdida de PTEN conduce a la desregulación del ciclo celular, contribuyendo así, a la inestabilidad genómica, rasgo característico del fenotipo tumoral. Por este motivo, las proteínas implicadas en ciclo celular se han presentado como posibles dianas para el tratamiento de procesos tumorales. En este contexto, el factor de transcripción E2F-1 es una proteína intrigante que presenta una función dual, como oncogen y gen supresor tumoral, en función del contexto y del tipo celular. En la actualidad, la relevancia clínica y la implicación de la expresión de E2F-1 en los procesos tumorales siguen siendo desconocidas. En la primera parte de este trabajo, se ha estudiado el papel de E2F-1 en tumores deficientes en PTEN in vivo. La ablación de ambos genes no afecta a la progresión ni de los tumores endometriales ni de próstata. Sin embargo, sorprendentemente, la pérdida monoalélica y bialélica de E2F-1 incrementa la incidencia y la progresión de la tumorigénesis en colon inducida por pérdida de PTEN. Además, la ausencia de E2F-1 aumenta el número y el tamaño de las lesiones observadas. En el contexto de la regulación del ciclo celular, se ha descrito también que PTEN controla la expresión de Ciclina D1 a través de varios mecanismos. Además, la pérdida de PTEN promueve la acumulación de complejos del ciclo celular, tales como Ciclina D1-CDK4/6. En la segunda parte de este trabajo se han evaluado los efectos antitumorales de la ablación de Ciclina D1 en tumores inducidos por pérdida de PTEN in vivo. Se ha observado que la deficiencia en Ciclina D1 reduce las lesiones endometriales pero no las hiperplasias de tiroides ni los carcinomas de próstata. Finalmente, se ha estudiado el potencial terapéutico de dos inhibidores diferentes en neoplasias endometriales, de próstata y tiroides inducidas por la pérdida de PTEN in vivo. En primer lugar, y de acuerdo con los resultados anteriores, la inhibición de CDK4/6 con el tratamiento con Palbociclib reduce sólo la extensión de las lesiones endometriales, sin afectar a la progresión de las hiperplasias de tiroides ni de las neoplasias de próstata. Por otra parte, el tratamiento con el inhibidor multiquinasa Regorafenib es capaz de reducir las lesiones presentes en la tiroides, pero no las neoplasias de endometrio y próstata. Además, mientras que ambos fármacos, Palbociclib y Regorafenib, frenan la progresión tumoral, ninguno de ellos elimina completamente las enfermedades.