[ca] La supervivència dels pacients amb tumors sòlids pediàtrics se situa al voltant del 80% als països desenvolupats, percentatge que malgrat les millores terapèutiques no ha augmentat en els darrers 20 anys, principalment per la baixa supervivència associada a alguns tipus tumorals d'alt risc i pels tumors en recaiguda (al voltant del 30%, fins i tot menor per a alguns subtipus). El fet de disposar de bons models preclínics que reflecteixin adequadament les particularitats i l'heterogeneïtat dels tumors pediàtrics al diagnòstic i, sobretot, a la recaiguda, es considera un fet determinant per aconseguir accelerar el desenvolupament de nous tractaments efectius. Els models PDX (Patient-Derived Xenografts) generats en ratolins immunosuprimits a partir de mostres tumorals del pacient, són actualment els models preclínics més propers a la malaltia original. A diferència del que passa en el càncer de l'adult, on cada vegada són més ubics, hi ha pocs models pediàtrics. En els darrers anys alguns grups (principalment, consorcis internacionals) han generat models PDX pediàtrics. Majoritàriament, es tracta de models heterotòpics - implantació del tumor en teixit subcutani - a partir de línies cel·lulars o bé, en menor mesura, mitjançant injecció ortotòpica (a l'òrgan d'origen) després de la disgregació de les mostres tumorals, requerint aquests últims importants inversions econòmiques. Aquests models ortotòpics reflecteixen amb més fidelitat la malaltia original, en reproduir el microambient tumoral i permeten reproduir amb més exactitud les condicions de farmacocinètica i farmacodinàmica que es donen al pacient. Aquesta tesi reflecteix l'esforç i experiència adquirits generant models PDX de tumors sòlids pediàtrics extracranials, procedents de pacients tractats a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron. Els models s'han generat majoritàriament mitjançant la implantació ortotòpica (anomenats PDOX) quirúrgica de fragments tumorals sòlids no disgregats, en el marc d'un programa de Medicina Personalitzada en un centre sanitari públic. A partir de 135 mostres tumorals procedents de 112 pacients, s'han establert un total de 46 PDX i corresponen a 14 tipus de càncer. S'han generat models a partir de tumors tractats i no tractats, majoritàriament d'alt risc, refractaris o en recaiguda (local o metastàtica). S'han analitzat diversos factors clínics dels pacients, així com factors relatius a la mostra tumoral i al mètode d'implantació, que podrien influir en l'èxit de la generació de models PDOX pediàtrics i s'ha estudiat la correlació entre l'establiment dels models amb l'evolució clínica dels pacients. Els models s'han validat mitjançant examen histològic morfològic i immunohistoquímic, i s'ha trobat un 97,6% de correlació amb els tumors originals. S'han recopilat les dades genòmiques procedents dels tumors dels pacients com a guia orientativa per a la futura aplicació dels models establerts. Alguns dels PDX establerts s'han emprat per fer experiments de medicina personalitzada en temps real i per estudiar noves molècules amb possibilitats terapèutiques.

[es] La supervivencia de los pacientes con tumores sólidos pediátricos se sitúa en torno al 80% en los países desarrollados, porcentaje que a pesar de las mejoras terapéuticas no ha aumentado en los últimos 20 años, principalmente por la baja supervivencia asociada a algunos tipos tumorales de alto riesgo y para los tumores en recaída (en torno al 30%, incluso menor para algunos subtipos). El disponer de buenos modelos preclínicos que reflejen adecuadamente las particularidades y la heterogeneidad de los tumores pediátricos al diagnóstico y, sobre todo, a la recaída, se considera un hecho determinante para conseguir acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos efectivos. Los modelos PDX (Patient-Derived Xenografts) generados en ratones inmunosuprimidos a partir de muestras tumorales del paciente, son actualmente los modelos preclínicos más cercanos a la enfermedad original. A diferencia de lo que sucede en el cáncer del adulto, donde son cada vez más ubicuos, existen pocos modelos pediátricos. En los últimos años algunos grupos (principalmente, consorcios internacionales) han generado modelos PDX pediátricos. Mayoritariamente, se trata de modelos heterotópicos - implantación del tumor en tejido subcutáneo - a partir de líneas celulares o bien, en menor medida, mediante inyección ortotópica (en el órgano de origen) tras la disgregación de las muestras tumorales, requiriendo estos últimos importantes inversiones económicas. Estos modelos ortotópicos reflejan con mayor fidelidad la enfermedad original, al reproducir el microambiente tumoral y permiten reproducir con más exactitud las condiciones de farmacocinética y farmacodinámica que se dan en el paciente. Esta tesis refleja el esfuerzo y la experiencia adquiridos generando modelos PDX de tumores sólidos pediátricos extracraneales, procedentes de pacientes tratados en el Hospital Universitario Vall d'Hebron. Los modelos se han generado mayoritariamente mediante implantación ortotópica (denominados PDOX) quirúrgica de fragmentos tumorales sólidos no disgregados, en el marco de un programa de Medicina Personalizada en un centro sanitario público. A partir de 135 muestras tumorales procedentes de 112 pacientes, se han establecido un total de 46 PDX, correspondiendo a 14 tipos de cáncer. Se han generado modelos a partir de tumores tratados y no tratados, en su mayoría de alto riesgo, refractarios o en recaída (local o metastásica). Se han analizado diversos factores clínicos de los pacientes, así como factores relativos a la muestra tumoral y al método de implantación, que podrían influenciar en el éxito de la generación de modelos PDOX pediátricos y se ha estudiado la correlación entre el establecimiento de los modelos con la evolución clínica de los pacientes. Los modelos se han validado mediante examen histológico morfológico e inmunohistoquímico, hallando un 97,6% de correlación con los tumores originales. Se han recopilado los datos genómicos procedentes de los tumores de los pacientes como guía orientativa para la futura aplicación de los modelos establecidos. Varios de los PDX establecidos se han empleado para realizar experimentos de medicina personalizada en tiempo real y para estudiar nuevas moléculas con posibilidades terapéuticas.