[en] Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devasting neurodegenerative disorder with no effective treatment currently available. ALS is characterized by the progressive loss of both upper and lower motoneuron (MN) and the consequent muscle atrophy. Nowadays the specific molecular mechanism that underline the MN death is unknown, however has been related several dysfunction mechanisms in MNs and the surrounding cells, such: oxidative stress, inflammation or aggregation of aberrant proteins like superoxide dismutase 1 (SOD1). In this thesis we propose two therapeutic strategies for ALS: increase the silencing efficiency of the mutated SOD1, by means of gene therapy and study the role of the lysophosphatidic acid (LPA) in the pathophysiology of ALS. In the first chapter, with the aim to reduce the RNA levels of the SOD1 mutated, we administrated antisense oligonucleotide (ASO) conjugated to specific ligands to increase the internalization of the molecule. The results present here reveal the efficient internalization of the therapy in neurons and glia cells. Furthermore, the conjugated- ASO with the ligand DCPP reduce more efficiently than the unconjugated ASO, the SOD1 RNA levels in the SOD1G93A mice, an experimental model of ALS. However, the administration of the conjugated-ASO with the ligand DCPP in the SOD1G93A mice, does not present therapeutic effects. In the second chapter, since inflammation is a hallmark of most neurological conditions and LPA2 has been reported that contribute to the pathophysiology of spinal cord injury, we wonder if LPA could be involved in the pathophysiology of ALS. To assess whether activation of LPA2 contributes to ALS, we crossed LPA2 null with SOD1G93A mice. Our results reveal that the absence of LPA2 delays onset and progression of the disease and prevent the muscle atrophy in ALS mice. Collectively the results presented here provide more novel data that could underline new therapeutic strategies for ALS.

[es] La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora, por la cual actualmente no existen ningún tratamiento. La ELA se caracteriza por la pérdida progresiva de motoneuronas (MN) superiores e inferiores y la consiguiente atrofia muscular. Hoy en día se desconocen los mecanismos moleculares específicos que promueven la muerte de estas MN, aunque se han relacionado con múltiples procesos que incluyen tanto las MN como las células subyacentes, tales como el estrés oxidativo, la inflamación o la agregación de proteínas como la superóxido dismutasa 1. En esta tesis nosotros proponemos dos estrategias terapéuticas para el ELA: incrementar la eficiencia del silenciamiento de la proteína mutada SOD1 mediante terapia génica y estudiar el rol del ácido lisofosfatídico (LPA) como mediador de la inflamación, en la fisiopatología del ELA. En el primer capítulo, con el objetivo de reducir los niveles de RNA de la proteína mutada SOD1, administramos oligonucleótidos antisentido (ASO) conjugados a ligandos específicos, por así incrementar su internalización a las células. Los resultados presentados revelan la eficiente internalización de esta terapia en neuronas y células gliales. Además, la conjugación del ASO con el ligando DCPP reduce de manera más eficiente que los ASO no conjugados, los niveles de RNA de SOD1 en los ratones SOD1G93A. Sin embargo, la administración del ASO conjugado con el ligando DCPP en los ratones SOD1G93A no presenta efectos terapéuticos. En el segundo capítulo, como la inflamación es un factor común en varias condiciones neurológicas y sabiendo que el receptor LPA2 contribuye en la fisiopatología de la lesión medular, nos preguntamos si el LPA podría contribuir en la fisiopatología del ELA. Por esto cruzamos ratones nulos por el receptor LPA2 con ratones transgénicos SOD1G93A. Nuestros resultados demuestran que la ausencia del receptor LPA2 retarda la progresión de la enfermedad y evita la atrofia muscular en ratones SOD1G93A. Colectivamente los resultados presentados en esta tesis aportan nueva información que podrían servir para desarrollar estrategias para el tratamiento de la ELA.