[en] Drug resistance is one of the key problems in the management of long-term HIV-1-infected patients. Due to cross-resistance patterns within classes, broad resistance to the three original antiretroviral classes can develop in some patients, mainly those with extensive antiretroviral treatment experience and multiple treatment failures. Triple-class-resistant HIV-1 infection has been associated with a higher risk of clinical progression and death. Additionally, it increases the probability of transmission of multidrug-resistant HIV-1 strains. Over the last years, the availability of new antiretroviral agents against novel targets (integrase inhibitors and CCR5 antagonists), and new drugs within old classes (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors) has opened a range of new therapeutic options for patients with multiclass drug-resistant HIV-1 infection and scarce therapeutic options with previous drugs. In randomized clinical trials, each of these new drugs has shown exceptional efficacy results, especially in patients who received other fully active drugs in the regimen. However, randomized clinical trials have provided scarce information about the efficacy of salvage regimens in which three of the new drugs are combined is scarce and so, the evaluation of the efficacy and safety of such combinations in non-comparative and observational studies is warranted. In this doctoral thesis we studied the efficacy and safety of salvage therapies for patients with triple-class drug resistant HIV-1 infection when three of the new antiretroviral drugs darunavir, etravirine, raltegrevir and maraviroc are used, in a real clinical practice setting. We conducted two different studies in which we studied the clinical evolution of patients who received a salvage therapy with three of the new drugs according with the HIV resistance profile and patients' treatments history. In our firs study we assessed the efficacy and safety alter 24 weeks of treatment of the combination darunavir, etravirine and raltegravir, in 32 patients who have failed with previous therapies including nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI) and resistance of HIV to the there classes has been documented. In the second study we included all patients with history of virologic failure to prior therapies including NRTI, NNRTI and PI and documented resistance of HIV to all three classes, who received a salvage regimen including three of the new antiretroviral drugs in 6 hospitals in Spain. We assessed the efficacy and safety of theses drug combinations during 48 weeks of treatment regimens. In addition, as NRTIs are usually included in advanced salvage strategies due to their residual activity even in presence of resistance, we compared the group of patients who were treated with a salvage regimen including only new drugs and the group of patients who also received NRTIs. Our results show that a high proportion of patients with multi-drug class HIV-1 infection who received combinations of three of the new antiretroviral agents darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc, selected according to cumulative resistance tests and patient's treatment history, achieved the optimal virologic suppression. In addition, when these new agents are fully active, according with the HIV resistance profile, the inclusion of NRTIs did not improved the efficacy of the salvage regimen. These studies, conducted in a real clinical practice setting, show that the availability of four new antiretroviral drugs (darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc) has changed radically the salvage therapeutic options for patients multi-drug class resistant HIV-1 infection. The new drugs make possible that the optimal virologic suppression could be attainable in a high proportion of patients who had very limited treatment options with the previously available drugs.

[es] La resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a los fármacos antirretrovirales (ARV) es uno de los problemas clave que limita la eficacia a largo plazo del tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Debido a los patrones de resistencia cruzada entre los fármacos de las diferentes clases de ARV, la selección de ciertas mutaciones de resistencia puede limitar la eficacia de prácticamente todos los fármacos de la familia cada una de las clases de ARV. Por esta razón, la ausencia de alternativas terapéuticas a la tres familias clásicas de ARV - los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN), los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de la proteasa (IP)- durante casi una década ha hecho que la infección por VIH multi-resistente se convirtiera en un problema clínico de gran magnitud, principalmente para aquellos pacientes con infección de larga evolución y que han recibido múltiples líneas de tratamiento. En diversos estudios se ha demostrado un mayor riesgo de progresión clínica y muerte en aquellos pacientes con infección por VIH resistente a las tres familias clásicas de ARV. Por otro lado, el hecho de no poder controlar la replicación viral en estos pacientes hace que se incremente el riesgo de transmitir nuevas infecciones y, además, por virus resistentes a los ARV. En los últimos años, la aparición prácticamente simultánea de nuevos fármacos ARV contra nuevas dianas en el ciclo replicativo del VIH (el inhibidor de la integrasa raltegravir y el antagonista del correceptor CCR5 maraviroc) y fármacos de nueva generación dentro de familias clásicas (el nuevo IP darunavir y el nuevo ITINN etravirina), ha abierto abanico de recursos terapéuticos para los pacientes con infección por VIH multi-resistente, a los que no se les podía ofrecer tratamiento eficaz con los fármacos disponibles previamente. Cada uno de estos nuevos fármacos ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados una eficacia significativamente mayor que los tratamientos previos en este complicado escenario de tratamiento. Sin embargo, los ensayos clínicos han aportado muy escasa información acerca de la eficacia de las diferentes combinaciones posibles con los nuevos fármacos y, por lo tanto, en ausencia de ensayos clínicos que evalúen y comparen la eficacia de estas nuevas posibles combinaciones, los estudios no comparativos y los estudios observacionales, basados en la información recogida en la práctica clínica, serán de gran utilidad en el conocimiento de la eficacia y limitaciones de las diferentes combinaciones de nuevos ARV en el tratamiento de rescate de la infección por VIH-1 con resistencia múltiple a los ARV. En esta tesis doctoral se estudia de la eficacia y seguridad de las combinaciones de los nuevos fármacos darunavir, etravirina, raltegrevir y maraviroc en el tratamiento de los pacientes con infección por VIH resistente a ITIAN, ITINN e IP en un escenario real de de la práctica clínica diaria. Los trabajos que aquí se presentan recogen la evolución clínica de una serie de pacientes que recibieron combinaciones de tres de estos nuevos ARV, seleccionadas según el patrón de mutaciones de resistencia e historia farmacológica previa. En el primero de los trabajos se evaluó la eficacia y seguridad a las 24 semanas de tratamiento, de la combinación de darunavir, etravirina y raltegravir en una serie de 32 pacientes con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP. En el segundo trabajo se recogieron todos los pacientes de 6 hospitales españoles que, con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP, recibieron tratamiento de rescate con una combinación de fármacos que incluía tres de los cuatro nuevos ARV. Se evaluó la eficacia y seguridad de estas combinaciones a las 48 semanas de tratamiento. Por otra parte, dado los ITIAN con actividad comprometida por la acumulación de mutaciones de resistencia en el VIH son habitualmente incluidos en los regímenes de rescate por la teórica actividad residual que en esta situación pueden mantener, se comparó el grupo de pacientes que recibieron únicamente una combinación de tres nuevos fármacos con el grupo de pacientes que recibieron, además un ITIAN con actividad reducida. Los resultados observados muestran que las combinaciones con tres de los nuevos ARV darunavir, etravirina, raltegravir y maraviroc, seleccionados a partir de los test genotípicos de resistencia y la historia farmacológica previa, permitieron conseguir la máxima supresión viral en un alto porcentaje de los pacientes con infección por VIH con resistencia extensa a ITIAN, ITINN e IP. Por otra parte, cuando estos nuevos fármacos eran potencialmente activos, según la predicción basada en los test genotípicos de resistencia, la inclusión de ITIAN con actividad reducida no mejoró la eficacia del tratamiento y en algunos casos se debieron retirar por toxicidad. Estos trabajos, basados en una experiencia clínica, ponen de manifiesto el cambio radical que han supuesto los nuevos fármacos ARV en el tratamiento de rescate de los pacientes con infección por VIH multi-resistente, permitiendo conseguir la máxima supresión viral en un elevado porcentaje de pacientes que carecían de opciones terapéuticas eficaces con los fármacos disponibles previamente.