[ca] Les malalties neurodegeneratives, com el Parkinson o l'Alzheimer, són un dels reptes més grans de la societat moderna. La manca de tractaments efectius i tècniques de diagnòstic precoç, juntament amb l'envelliment gradual de la població, contribueix a agreujar aquesta situació, impactant significativament en la societat i els sistemes de salut. Per tant, desenvolupar noves tècniques diagnòstiques i terapèutiques és un objectiu imperatiu. Nombrosos trastorns neurodegeneratius es distingeixen per la presència d'acumulacions proteiques intra/extracel·lulars com a conseqüència de la formació d'agregats molt ordenats anomenats amiloides, que presenten una gran toxicitat i capacitat de transmissió. En particular, la malaltia de Parkinson es caracteritza per la pèrdua de cèl·lules dopaminèrgiques a la substància negra pars compacta el que indueix un important dèficit motor que provoca bradicinèsia, tremolor o rigidesa. Tot i que es desconeix la causa de la malaltia de Parkinson, els teixits afectats presenten acumulacions intracel·lulars de proteïnes, els components principals de les quals són les estructures amiloides de l'α-Sinucleïna. Aquesta proteïna, caracteritzada per la seva naturalesa desordenada, es localitza preferentment als extrems presinàptics com a monòmer soluble. Tot i això, en condicions patològiques, l'α-Sinucleïna estableix interaccions intermoleculars que condueixen a la formació de fibrilles amiloides insolubles. Aquests agregats fibril·lars alteren significativament l'homeòstasi cel·lular i s'acumulen als cossos de Lewy o neurites, segrestant diversos components cel·lulars al llarg del procés. A més, les estructures intermèdies formades durant l'agregació, com ara oligòmers o protofibril·les, s'han descrit com a entitats tòxiques i transmissibles que indueixen la mort cel·lular i la propagació de la patologia de cèl·lula a cèl·lula. Malauradament, la complexitat i l'heterogeneïtat d'aquest procés han dificultat el desenvolupament de teràpies i diagnòstics efectius per a la malaltia de Parkinson. Aquesta tesi pretén desenvolupar molècules efectives que impedeixin l'agregació de proteïnes, redueixin la toxicitat i la propagació de l'amiloide. En implementar una tècnica robusta per a l'anàlisi de grans biblioteques químiques, hem descobert i caracteritzat diferents xaperones moleculars potents que obstaculitzen de manera eficient l'agregació in vitro de α-Sinucleïna. A més, el treball aquí descrit aclareix el mecanisme inhibitori i les propietats de les molècules obtingudes. També aclarim les estructures o passos del procés abordat pels compostos, la concentració mínima efectiva i el seu efecte en variants familiars de la malaltia de Parkinson. A més, com que l'α-Sinucleïna pot adoptar múltiples conformacions amiloides depenent de les condicions ambientals, aquesta tesi també se centra a discernir si la capacitat inhibidora d'aquestes molècules és consistent davant de diferents ceps amiloides. En conjunt, l'objectiu final d'aquest treball és identificar validar i caracteritzar els mecanismes d'acció de diferents estructures moleculars, que poden evolucionar potencialment a fàrmacs modificats de la malaltia, presentant una activitat neuroprotectora

[es] Las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson o el Alzheimer, son uno de los mayores desafíos de la sociedad moderna. La falta de tratamientos efectivos y técnicas de diagnóstico precoz, junto con el paulatino envejecimiento de la población, contribuye a agravar esta situación, impactando significativamente en la sociedad y los sistemas de salud. Por lo tanto, desarrollar nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas es un objetivo imperativo. Numerosos trastornos neurodegenerativos se distinguen por la presencia de acumulaciones proteicas intra/extracelulares como consecuencia de la formación de agregados muy ordenados denominados amiloides, que presentan una gran toxicidad y capacidad de transmisión. En particular, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta lo que induce un importante déficit motor que provoca bradicinesia, temblor o rigidez. A pesar de que se desconoce la causa de la enfermedad de Parkinson, los tejidos afectados presentan acumulaciones intracelulares de proteínas, cuyo principal componente son las estructuras amiloides de la α-Sinucleína. Esta proteína, caracterizada por su naturaleza desordenada, se localiza preferentemente en los extremos presinápticos como monómero soluble. Sin embargo, en condiciones patológicas, la α-Sinucleína establece interacciones intermoleculares que conducen a la formación de fibrillas amiloides insolubles. Estos agregados fibrilares alteran significativamente la homeostasis celular y se acumulan en los cuerpos de Lewy o neuritas, secuestrando varios componentes celulares a lo largo del proceso. Además, las estructuras intermedias formadas durante la agregación, como oligómeros o protofibrillas, se han descrito como entidades tóxicas y transmisibles que inducen la muerte celular y la propagación de la patología de célula a célula. Desafortunadamente, la complejidad y heterogeneidad de este proceso han dificultado el desarrollo de terapias y diagnósticos efectivos para la enfermedad de Parkinson. La presente tesis pretende desarrollar moléculas efectivas que impidan la agregación de proteínas, reduciendo la toxicidad y propagación del amiloide. Al implementar una técnica robusta para el análisis de grandes bibliotecas químicas, hemos descubierto y caracterizado diferentes chaperonas moleculares potentes que detienen de manera eficiente la agregación in vitro de α-Sinucleína. Además, el trabajo aquí descrito aclara el mecanismo inhibitorio y las propiedades de las moléculas obtenidas. También aclaramos las estructuras o pasos del proceso abordados por los compuestos, su concentración mínima efectiva y su efecto en variantes familiares de la enfermedad de Parkinson. Además, como la α-Sinucleína puede adoptar múltiples conformaciones amiloides dependiendo de las condiciones ambientales, esta tesis también se centra en discernir si la capacidad inhibidora de estas moléculas es consistente frente a diferentes cepas amiloides. En conjunto, el objetivo final de este trabajo es identificar validar y caracterizar los mecanismos de acción de diferentes estructuras moleculares, que pueden evolucionar potencialmente a fármacos modificadores de la enfermedad, presentando una actividad neuroprotectora.