[ca] Les malalties neurodegeneratives, especialment la malaltia d'Alzheimer (MA), així com la malaltia cerebrovascular (MCV), són les principals causes del deteriorament cognitiu (DC) i demència. Els mecanismes vasculars són presents en la majoria de casos de DC, i podrien implicar diferències en el pronòstic. Tot i que els biomarcadors in vivo de MA d'ús actual permeten un diagnòstic clínico-biològic, la seva disponibilitat és limitada, sigui per la necessitat de realitzar tècniques invasives o per costos elevats. És crucial desenvolupar noves tècniques de fàcil accés per al diagnòstic biològic de la MA i altres malalties neurodegeneratives, així com biomarcadors que permetin una caracterització dels diferents mecanismes fisiopatològics i informació pronòstica per a una medicina més precisa i personalitzada. Així mateix, és de gran interès avaluar la capacitat diagnòstica i/o pronòstica dels nous biomarcadors en cohorts clíniques, amb una elevada heterogeneïtat en quant a característiques clíniques i de comorbiditats, que impliquen una major validesa externa. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és estudiar el paper de nous biomarcadors de la MA i de biomarcadors vasculars en fluids biològics en una cohort clínica amb DC, avaluant la seva capacitat d'aportar informació diagnòstica i pronòstica respectivament, en un context assistencial. Els objectius proposats s'han realitzat mitjançant la generació d'una cohort clínica de pacients amb DC (cohort BIODEGMAR) i la realització de dos treballs publicats que constitueixen el compendi d'articles exposat. Pel que fa al primer treball, es realitzà una comparació de la capacitat diagnòstica d'un total de 9 assajos de proteïna tau fosforilada (p-tau) en sang i en líquid cefal·lorraquidi (LCR) en pacients de la cohort BIODEGMAR, mitjançant un disseny "head-to-head" i prenent com a referència el perfil de biomarcadors propis de MA en el LCR. S'observà que tots els els pacients amb un perfil de LCR indicatiu de MA tenien nivells plasmàtics més alts de p-tau en sang i que tots els biomarcadors de p-tau en plasma discriminaven els pacients amb un perfil de LCR d'Alzheimer del grup amb perfil de LCR no Alzheimer de forma significativa. D'entre els assajos inclosos, p-tau217 de Janssen, p-tau181 d'ADx i p-tau217 de Lilly en sang mostraven la capacitat de discriminació més alta per detectar la MA definida biològicament. Finalment, p-tau217 de Janssen, p-tau181 d'ADx, p-tau217 de Lilly, p-tau181 de Lilly i p-tau231 de la Universitat de Goteborg mostraven un rendiment comparable als seus homòlegs en LCR. En quant al segon treball, s'explorà l'associació de l'augment de permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (pBHE) mesurada amb Qalb (quocient entre albúmina en LCR i sèrum sanguini) i el pronòstic del DC en pacients de la cohort BIODEGMAR, observant-se una associació independent i significativa. Els resultat suggereix un paper rellevant d'aquest mecanisme vascular en l'evolució de la síndrome de DC, tant en el contínuum de la MA com en altres etiologies, alhora que orienta a possibles dianes terapèutiques. A més, obre la porta a l'ús d'aquest biomarcador vascular en fluid com una eina per valorar el pronòstic dels pacients de forma més precisa. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi proporcionen una base sòlida per a la millora del diagnòstic i la predicció del pronòstic del DC mitjançant nous biomarcadors de la MA i biomarcadors vasculars en fluids en un context assistencial.

[es] Las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA), así como la enfermedad cerebrovascular (ECV), son las principales causas del deterioro cognitivo (DC) y la demencia. Los mecanismos vasculares están presentes en la mayoría de los casos de DC y podrían implicar diferencias en el pronóstico. Aunque los biomarcadores de EA in vivo de uso actual permiten un diagnóstico clínico-biológico, su disponibilidad es limitada, ya sea por la necesidad de realizar técnicas invasivas o por los altos costos. Es crucial desarrollar nuevas técnicas de fácil acceso para el diagnóstico biológico de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas, así como biomarcadores que permitan una caracterización de los diferentes mecanismos fisiopatológicos y que ofrezcan información pronóstica para una medicina más precisa y personalizada. Asimismo, es de gran interés evaluar la capacidad diagnóstica y/o pronóstica de los nuevos biomarcadores en cohortes clínicas, con una elevada heterogeneidad en cuanto a características clínicas y comorbilidades, lo que implica una mayor validez externa. El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar el papel de nuevos biomarcadores de la EA y de biomarcadores vasculares en fluidos biológicos en una cohorte clínica con DC, evaluando su capacidad para aportar información diagnóstica y pronóstica respectivamente, en un contexto asistencial. Los objetivos propuestos se han llevado a cabo mediante la generación de una cohorte clínica de pacientes con DC (cohorte BIODEGMAR) y la realización de dos trabajos publicados que constituyen el compendio de artículos expuesto. En cuanto al primer trabajo, se realizó una comparación de la capacidad diagnóstica de un total de 9 ensayos de proteína tau fosforilada (p-tau) en sangre y en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes de la cohorte BIODEGMAR, mediante un diseño "head-to-head" y tomando como referencia el perfil de biomarcadores propios de EA en el LCR. Se observó que todos los pacientes con un perfil de LCR indicativo de EA tenían niveles plasmáticos más altos de p-tau en sangre y que todos los biomarcadores de p-tau en plasma discriminaban de forma significativa a los pacientes con un perfil de LCR de Alzheimer del grupo con perfil de LCR no Alzheimer. Entre los ensayos incluidos, p-tau217 de Janssen, p-tau181 de ADx y p-tau217 de Lilly en sangre mostraron la mayor capacidad de discriminación para detectar la EA definida biológicamente. Finalmente, p-tau217 de Janssen, p-tau181 de ADx, p-tau217 de Lilly, p-tau181 de Lilly y p-tau231 de la Universidad de Gotemburgo mostraron un rendimiento comparable a sus homólogos en LCR. En cuanto al segundo trabajo, se exploró la asociación entre el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (pBHE), medida con Qalb (cociente entre albúmina en LCR y suero sanguíneo), y el pronóstico del DC en pacientes de la cohorte BIODEGMAR, observándose una asociación independiente y significativa. El resultado sugiere un papel relevante de este mecanismo vascular en la evolución del síndrome de DC, tanto en el continuo de la EA como en otras etiologías, lo que a su vez señala posibles dianas terapéuticas. Además, abre la puerta al uso de este biomarcador vascular en fluidos como una herramienta para valorar el pronóstico de los pacientes de manera más precisa. En conjunto, los resultados de esta tesis proporcionan una base sólida para la mejora del diagnóstico y la predicción del pronóstico del DC mediante nuevos biomarcadores de la EA y biomarcadores vasculares en fluidos en un contexto asistencial.