[en] It was thought that the progression of an actinic keratosis (AK) to invasive squamous cell carcinoma (SCC) occurred as long as the intra-epidermal neoplasm occupied the entire thickness of the epidermis as in the classical pathway (PC) described in cervix cancer. However, cutaneous infiltrative squamous carcinoma can appear directly from a dysplasia that only occupies the lower third of the epidermis (AK I, differentiated pathweay or DP). This second pathway of progression has been described in SCC of the vulva and oral cavity, whose biological behavior is more aggressive. This thesis began by reviewing all cases corresponding to surgical biopsies, obtained through the BioBanco of the Germans Trias and Pujol Hospital, for three consecutive years corresponding to the period 2004-2007. We selected 503 cases of cutaneous SCC, of ​​which we finally studied 196. Most showed AK I on the surface (63.8%) or on the edges (77.9%), thus concluding that the direct invasion from AK I (DP) is the most frequent form of progression to cutaneous SCC. This study was the first one that was proposed to investigate the prevalence of CP and DP in the transformation of AK into infiltrating SCC, providing evidence of its existence. These findings were published in J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Oct; 29 (5): 991-7.). The next stage of the study consisted in the realization of a tissue microarrays (TMA) of the biopsies already studied and the cases with SCC were segregated between those originated by DP and those originated by CP. In total, eight TMAs were performed, which involved 756 cores to be evaluated. Through the use of immunohistochemical techniques it was demonstrated that the epithelial-mesenchymal transition participates in the transformation of AK I into SCC (DP) while a greater proliferative capacity facilitates the intra-epidermal extension in the classical pathway and significant differences were found in to the expression of CD31 (angiogenesis) and MMP (metalloproteinases), these markers being elevated in tumors that progress through DP, which together with the epithelium-mesenchymal transition could facilitate local progression. A part of these results have been published in the journal J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Apr; 32 (4): 581-586). We also proceeded to the use of CISH techniques for the study of miRNA, finding that tumors arising from DP express higher levels of miRNA31 both in their intensity and in their extension. In the next stage the extension of the keratinocyte atypia among adnexal structures was studied, being present in 25.9% of the cases and, of them, the infiltration of the squamous carcinoma directly adjacent to the follicular basal was present in 58% of the cases. Consequently, it would be highly advisable to indicate the depth of follicular extension in the histological diagnosis of incisional biopsies, given the risk of recurrence and infiltration that this implies, as well as the therapeutic derivatives that it entails. The findings have been published in the journal J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Oct; 32 (10): 1657-1661). We consider that the series of studies that make up this thesis provide new knowledge about the pathways of cutaneous SCC progression and its precursor lesions. It has been established that there are at least two pathways of progression from SCC to AK, the concept of PD has been introduced in cutaneous carcinogenesis, molecular bases have been found that explain the progression through both pathways and the risk of follicular extension in the AK. All these studies have led to a paradigm shift in some areas and are relevant both in the diagnosis and treatment of AKs.

[es] Se pensaba que la progresión de una queratosis actínica (AK) a carcinoma escamoso infiltrante (SCC) de piel ocurría siempre y cuando la neoplasia intra-epidérmica ocupara todo el espesor de la epidermis como ocurre en la vía clásica (CP) descrita en el cáncer de cérvix. Sin embargo, el carcinoma escamoso infiltrante cutáneo puede aparecer directamente desde una displasia que sólo ocupe el tercio inferior de la epidermis (AK I, vía diferenciada o DP). Esta segunda vía de progresión se ha descrito en el SCC de vulva y de cavidad oral , cuyo comportamiento biológico es además más agresivo. Esta tesis empezó revisando todos los casos correspondientes a biopsias quirúrgicas, obtenidas mediante el BioBanco del Hospital Germans Trias y Pujol, de tres años consecutivos correspondientes al período 2004-2007. Seleccionamos 503 casos de SCC cutáneo, de los que finalmente estudiamos 196. La mayor parte mostraron AK I en superficie (63.8%) o en los bordes (77.9%), concluyendo así que la invasión directa desde AK I (DP) es la forma más frecuente de progresión a SCC cutáneo. Este estudio fue el primero que se propuso investigar la prevalencia de la CP y DP en la transformación de la AK en SCC infiltrante aportando evidencias de su existencia. Estos hallazgos se publicaron en J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Oct; 29(5):991-7.). La siguiente etapa del estudio consistió en la realización de una matriz de tejidos (TMA) de las biopsias ya estudiadas y se segregaron los casos con SCC entre los originados por DP y los originados por CP. En total se realizaron ocho TMA que supusieron 756 cores a evaluar. Mediante el uso de técnicas de inmunohistoquímica se evidenció que la transición epitelio-mesénquima participa en la transformación de AK I en SCC (DP) mientras que una capacidad proliferativa mayor facilita la extensión intra-epidérmica en la vía clásica y se hallaron diferencias significativas en cuanto a la expresión de CD31 (angiogénesis) y MMP (metaloproteinasas) hallándose estos marcadores elevados en los tumores que progresan por DP, lo que junto con la transición epitelio-mesenquima podría facilitar la progresión local. Una parte de estos resultados han sido publicados en la revista J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Apr; 32(4):581-586). Tambien se procedio al uso de técnicas de CISH para el estudio de miRNA hallándose los tumores surgidos por DP expresan mayores niveles de miRNA31 tanto en su intensidad como en su extensión. En la siguiente etapa se estudió la extensión de la atipia queratinocitaria por el epitelio de los anejos estando esta presente en el 25.9% de los casos y, de ellos, la infiltración del carcinoma escamoso directamente adyacente a la basal folicular estaba presente en el 58% de los casos. En consecuencia, seria altamente recomendable indicar la profundidad de la extensión folicular en el diagnóstico histológico de biopsias incisionales, dado el riesgo de recurrencia e infiltración que ello implica, así como las derivadas terapéuticas que conlleva. Los hallazgos han sido publicados en la revista J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Oct; 32(10):1657-1661). Consideramos que la serie de estudios que conforman esta tesis proporcionan conocimiento nuevo sobre las vías de progresión del SCC cutáneo y de sus lesiones precursoras. Se ha establecido que existen al menos dos vías de progresión de SCC a AK, se ha introducido el concepto de DP en la carcinogénesis cutánea, se han hallado bases moleculares que explican la progresión a través de ambas vías y se ha constatado el riesgo de la extensión folicular en la AK. Todos estos estudios han supuesto en algunos ámbitos un cambio de paradigma y tienen relevancia tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de las AK.