[ca] La supervivència global dels pacients amb leucèmia mieloide crònica (LMC) ha millorat substancialment gràcies a l'aparició d'imatinib i, posteriorment, dels inhibidors de la tirosina cinasa de 2ª generació (ITCs-2G). Imatinib continua sent el tractament estàndard en 1ª línia per a la majoria de pacients amb LMC, però al voltant del 30% presentarà resistència a aquest tractament (com ara, absència de resposta molecular major, RMM) i, dels que sí responen, només un 35%-40% aconseguirà la resposta molecular profunda (RMP). Amb els ITCs-2G s'han descrit majors taxes de RMM i RMP. Finalment, només aquells pacients que aconsegueixen la RMP mantinguda durant anys seran candidats a suspendre el tractament, observant-se recaigudes moleculars en un 50% dels pacients, segons els resultats dels assajos clínics. Fins a l'actualitat, s'han descrit molts pocs predictors biològics que identifiquin, en el moment del diagnòstic, els pacients amb menor probabilitat d'assolir la RMM i/o la RMP amb imatinib. Altrament, els mecanismes relacionats amb la recaiguda post-suspensió del ITC són desconeguts. La hipòtesi global d'aquesta tesi és que determinats biomarcadors presents al diagnòstic de la LMC s'associen amb l'obtenció de la RMM i la RMP en pacients tractats amb imatinib en 1ª línia i que això podria ajudar a la presa de decisions terapèutiques des del diagnòstic. A més, l'anàlisi de variables clínico-biològiques en pacients que suspenen l'ITC pot ajudar a entendre millor els mecanismes que donen lloc a la pèrdua de la RMM en alguns pacients i el manteniment de la remissió lliure de tractament (RLT) en altres. Aquesta tesi inclou tres treballs. El Treball 1 es focalitza en analitzar múltiples polimorfismes (SNPs) en gens relacionats amb el metabolisme i transport dels fàrmacs per tal determinar la seva associació amb l'obtenció de la RMM amb imatinib. De la mateixa manera, el Treball 2 se centra en l'anàlisi del paper de la longitud dels telòmers (LT) al diagnòstic de la LMC com a predictor d'assoliment de la RMP amb imatinib. El Treball 3 se centra en la identificació de variables clíniques i biològiques (trànscrits BCR-ABL1 analitzats per PCR digital (dPCR), quantificació i caracterització de les cèl·lules mare de la Side Population (SPop) i anàlisi de l'immunofenotip de les cèl·lules natural killer (NK)) possiblement implicades en la recaiguda post-suspensió del ITC. Al Treball 1 s'ha identificat una associació entre sis SNPs (rs1135840, rs7003319, rs492338, rs4934027, rs496550 i rs497692) en cinc gens diferents i l'obtenció de la RMM amb imatinib en 1ª línia. El Treball 2 mostra que l'anàlisi de la LT al diagnòstic és capaç d'identificar un subgrup de pacients amb major probabilitat d'assolir tant la RMM com la RMP amb imatinib en 1ª línia. Al Treball 3, la nostra sèrie va presentar una taxa superior de RLT (82%) comparat amb els resultats dels assajos clínics. En aquest context, una resposta òptima durant el primer any i/o assolir una RMP (RM4.5) abans dels 3 anys van mostrar una associació amb una menor probabilitat de recaiguda. A nivell biològic, la dPCR no va ser capaç d'identificar amb precisió els pacients amb major probabilitat de recaiguda. L'estudi exploratori de la SPop va mostrar expressió de CD26, marcador prèviament descrit com a específic de la cèl·lula mare leucèmica de la LMC. La SPop podria estar relacionada amb la patogènia de la LMC i la recaiguda post-suspensió del ITC. Finalment, es va observar un augment de cèl·lules NK totals així com de les fraccions més madures i citotòxiques (NK CD56dim i NK CD57+) en els pacients que van mantenir la RLT.

[en] Overall survival of chronic myeloid leukemia (CML) patients has improved significantly since the introduction of imatinib and, later, second generation tyrosine kinase inhibitors (2G-TKI). Imatinib is indicated as first line treatment in most of the CML patients, but around 30% of them will be resistant to this drug (lack of major molecular response, MMR, among others) and, between those who respond to treatment, only 35%-40% will achieve deep molecular response (DMR). Higher rates of MMR and DMR have been described with 2G-TKI. Finally, only those patients with sustained DMR for many years will be candidates for TKI discontinuation; in this situation, clinical trials results have demonstrated that 50% of patients relapse (loss of MMR) after discontinuation. To date, very few biological markers have been described to identify, from CML diagnosis, those patients with low probabilities to achieve MMR and/or DMR. Moreover, the biological mechanisms underlying relapse after discontinuation are still unknown. The main hypothesis of this thesis is that certain biomarkers available at CML diagnosis are associated with MMR and DMR achievement in patients treated with first line imatinib, and their identification would help in therapeutic decision making. In addition, the analysis of clinico-biological markers in patients that discontinue TKI would help to better understand the mechanisms underlying relapse in some patients and treatment free remission (TFR) in others. This thesis includes three studies. Study 1 focuses on the genotyping of multiple single nucleotide polymorphisms (SNPs) in drug-metabolizing enzymes and drug transporter genes and the analysis of their association with MMR achievement in patients treated first-line imatinib. In the same way, Study 2 focuses on the analysis of the role of telomere length (TL) assessment at CML diagnosis as a predictor of DMR achievement with first-line imatinib. Study 3 focuses on the identification of clinical and biological parameters (BCR-ABL1 transcript assessment by digital PCR (dPCR), quantification and characterization of the stem cell population Side Population (SPop) and immunophenotypic analysis of natural killer cells (NK)) probably involved in the relapse after TKI discontinuation. Study 1 shows an association between six SNPs (rs1135840, rs7003319, rs492338, rs4934027, rs496550 y rs497692) in five differents genes and MMR achievement to first-line imatinib treatment. Study 2 shows that the analysis of TL at diagnosis identifies a subgroup of patients with high probabilities to achieve both MMR and DMR with first-line imatinib treatment. Study 3 shows a better TFR rate (82%) in our cohort compared with those reported in clinical trials. In this context, optimal response during the first year of treatment and/or achievement of DMR during the first three years of treatment was associated with lower number of relapses. At a biological level, dPCR was not able to precisely identify those patients with a higher probability of relapse. The exploratory study of SPop showed that these cells express CD26, a surface marker previously described as CML specific. SPop cells could be related with CML pathogeny and the relapse after TKI discontinuation. Finally, we observed an increase in total NK cells as well as the more mature and cytotoxic fraction (NK CD56dim and NK CD57+) in those patients that maintained the TFR status.