[en] The development of catalytic enantioselective reactions involving nucleophilic addition of alkynes to prochiral electrophiles has received considerable attention in recent years. These procedures provide a straightforward way to synthesize internal alkynes bearing a propargylic stereogenic center. Considerable success has been obtainedin the alkynylation reaction of carbonyl compounds and imines to give propargylic alcohols and amines. However, the conjugate alkynylation of ,β-unsaturated carbonyl compounds has been studied in less extension. A survey of the most relevant literature related with this topic is provided in the introductory chapters of the thesis. In this context, the objectives of this thesis have focused in the development of new enantioselective procedures for the conjugate addition of terminal alkynes to several α,β-unsaturated carbonyl compounds catalyzed by Zn(II) and Cu(I) complexes. In chapter 4.1, the conjugate addition of terminal alkynes 2 to 2-aryliden-1,3-diketones 1 in the presence of diethylzinc and (R)-VANOL (L9) is described. The alkynylated diketones 3 were obtained with good yields and enantiomeric excesses up to 93%. The best result were obtained with enones 1 with R1 = Me and R2 = aromatic or heteroaromatic, and with alkynes substituted with R3 aromatic or heteroaromatic groups. This is the first example of conjugate alkynylation of enones mediated by zinc employing catalytic amounts of chiral inducer. The potential synthetic applicability of the resulting products was shown by diverse transformations. In chapter 4.2, the conjugate addition of terminal alkynes 2 to 3-alcoxycarbonyl coumarins 14 is reported. The reaction is carried out with a novel catalytic system that uses C2-symmetrical bis-hydroxyamides derived from isophtalic acid and chiral amino alcohols, and diethylzinc. The corresponding trans 4-alkynyl-substituted 3-(alkoxycarbonyl)dihydrocumarins 19 were obtained with good yields and enantiomeric excesses (60-94%). Compounds 19 were shown to be synthetic intermediates for chromanes and tetrahydrofuro[2,3-b]benzofurans. Chapter 4.3 describes a highly enantioselective conjugate alkynylation of 1,1-difluoro-1-(phenylsulfonyl)-3-en-2-ones 27 catalyzed by the [Cu(CH3CN)4]BF4-MeOBIPHEP (L31) complex. The corresponding alkynylated compounds 28 were obtained with good yields and excellent enantioselectivities (92-99% ee) for a wide range of -aryl- and -heteroaryl- substituted enones 27. This is the first example on the use of 1,1-difluoro-1-(phenylsulfonyl)-3-en-2-ones 27 as substrates in asymmetric catalysis. It has also been shown that the difluoro(phenylsulfonyl)methyl moiety can be transformed into a CF2H or CF3 group. Furthermore, it has been shown that compounds 27 can be considered as surrogates for esters and amides in asymmetric catalysis. In chapter 4.4, a highly enantioselective conjugate alkynylation of 1,1,1-trifluoromethyl-3-en-2-ones 35 catalyzed by the MeOBIPHEP-Cu(I) complex is reported. The procedure requires reduced amounts of catalyst (2.5 mol %), alkyne (1.3 equiv) and base (0.1 equiv) with respect to the reaction described in chapter 4.3. Compounds 33 were obtained with excellent enantioselectivities (90-98% ee) from trifluoromethyl enones 35 bearing R1 aromatic or heteroaromatic groups at the β position of the double bond. Compounds 33 have been shown to be synthetic precursors for chiral furans bearing a quaternary trifluoromethylated stereogenic center. In chapter 4.5, the first enantioselective procedure for the conjugate addition of 1,3-diynes to electron deficient alkenes is reported under similar reaction conditions to those used for the addition of alkynes in chapter 4.4. This is the first example on the use of terminal 1,3-diynes in asymmetric catalysis which does not requires premetalation with stoichiometric or higher amounts of dialkylzinc reagent. Compounds 40 were obtained with excellent enantiomeric excesses (84-95%) for a wide range of trifluoromethyl enones bearing R1 aromatic, heteroaromatic or aliphatic substituents and for a wide range of diynes. In chapter 4.6, the first enantioselective conjugate addition of terminal alkynes to β-trifluoromethyl α,β-enones 45 using the [Cu(CH3CN)4]BF4-taniaphos (L29) complex as catalyst is described. Ketones 46 bearing a trifluoromethylated propargylic stereogenic center were obtained with good yields and enantiomeric excesses (70-99%) from enones 45 having an aromatic or heteroaromatic substituent attached to the carbonyl group. These compounds have been shown to be building blocks for the synthesis of chiral trifluoromethylated heterocycles such as 4-trifluoromethyl-4H-pyrans upon iodocyclization. In chapter 4.7, the catalytic enantioselective conjugate addition of terminal alkynes to β-trifluoromethyl-β-substituted α,β-unsaturated enones 52, to give ketones 53 bearing a quaternary trifluoromethylated propargylic stereogenic center has been studied. The reaction is carried out in the presence of diethylzinc and a catalytic amount of a BINOL derivative L32. Compounds 53 were obtained with moderated enantioselectivities (40-90% ee) although they can be enantiomerically enriched upon crystallization. This is the first example of enantioselective conjugate alkynylation of β,β-disubstituted enones. Products 53 could be transformed into 4-trifluoromethyl-4H-pyrans bearing a quaternary stereocenter upon iodocyclization.

[es] En los últimos años se ha dedicado un considerable esfuerzo hacia el desarrollo de reacciones de adición conjugada catalítica enantioselectiva de alquinos terminales a compuestos electrofílicos proquirales. Estos procedimientos proporcionan una forma sencilla de sintetizar compuestos con un centro estereogénico propargílico. Existen numerosos ejemplos de reacciones de alquinilación a compuestos carbonílicos e iminas, obteniendo alcoholes y aminas propargílicas respectivamente. Sin embargo, la alquinilación de compuestos carbonílicos α,β-insaturados ha sido menos estudiada. En los capítulos introductorios de la presente tesis se encuentra un estudio detallado de la bibliografía más relevante relacionada con este tema. En este contexto, en la presente tesis se describe el desarrollo de nuevos procedimientos catalíticos enantioselectivos para la adición conjugada de alquinos terminales a distintos compuestos carbonílicos α,β-insaturados catalizada por complejos de Zn(II) y Cu(I). En el capítulo 4.1, se describe la adición conjugada de alquinos terminales a 2-ariliden-1,3-dicetonas en presencia de dietilcinc y (R)-VANOL. Los productos de alquinilación se obtuvieron con buenos rendimientos y excesos enantioméricos de hasta el 93%. Los mejores resultados se obtuvieron con enonas con grupos R1 = Me y R2 = aromático o heteroaromático, y con alquinos sustituidos con grupos R3= aromático o heteroaromático. Este es el primer ejemplo de alquinilación conjugada mediada por cinc en el que se emplean cantidades catalíticas de material quiral. Se demostró el potencial sintético de los productos resultantes mediante varias transformaciones. En el capítulo 4.2, se describe la adición conjugada de alquinos terminales a 3-alcoxicarbonilcumarinas. La reacción se llevó a cabo con un sistema catalítico novedoso basado en ligandos de tipo bis-hidroxiamidas de simetría C2 derivados del ácido isoftálico y amino alcoholes quirales, y dietilcinc. Las correspondientes trans 3-alcoxicrabonildihidrocumarinas 4-alquinil sustituidas se obtuvieron con buenos rendimientos y excesos enantioméricos (60-94%). Estos compuestos son intermedios sintéticos de cromanos y tetrahidrofuro[2,3-b]benzofuranos. En el capítulo 4.3, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de 1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)-3-en-2-onas catalizada por el complejo [Cu(CH3CN)4]BF4-MeOBIPHEP. Los correspondientes productos de alquinilación se obtuvieron con rendimientos elevados y enantioselectividades excelentes (92-99% ee) para un amplio rango de enonas aromáticas y heteroaromáticas. Este es el primer ejemplo en el que las 1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)-3-en-2-onas se emplean como sustratos en catálisis asimétrica. También se mostró que la agrupación difluoro(fenilsulfonil)metilo puede ser transformados en las agrupaciones CF2H y CF3. Además los compuestos de alquinilación pueden ser considerados como equivalentes sintéticos de ésteres y amidas en catálisis asimétrica. En el capítulo 4.4, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de 1,1,1-trifluorometil-3-en-2-onas catalizada por complejos de MeOBIPHEP-Cu(I). Con respecto al capítulo 4.3 este procedimiento requiere menores cantidades de catalizador (2,5% mol), alquino (1,3 equiv.) y base (0,1 equiv.). Los productos de alquinilación se obtuvieron con enantioselectividades excelentes (90-98% ee) empleando enonas con grupos R1 aromático o heteroaromático en la posición β del doble enlace. Los compuestos de alquinilación son precursores sintéticos de furanos quirales con un centro estereogénico trifluorometilado. En el capítulo 4.5, se describe el primer procedimiento enantioselectivo para la adición conjugada de 1,3-diinos a dobles enlaces electrofílicos empleando condiciones similares a las descritas en el capítulo 4.4. Este es el primer ejemplo en catálisis asimétrica en el que no se requiere premetalación del diino terminal con cantidades estequiométricas o superiores de reactivos de dialquilcinc. Los correspondientes de alquinilación se obtuvieron con excelentes excesos enantioméricos (84-95% ee) para un amplio rango de enonas y diinos. En el capítulo 4.6, se describe el primer ejemplo de alquinilación conjugada enantioselectiva de β-trifluorometil α,β-enonas empleando complejos de [Cu(CH3CN)4]BF4-taniaphos como catalizador. Se obtuvieron las correspondientes cetonas con un centro estereogénico propargílico trifluorometilado con rendimientos buenos y excesos enantioméricos (70-99%) para enonas con un grupo aromático o heteroaromático unido al grupo carbonilo. Estos compuestos son productos de partida para la síntesis de heterociclos quirales trifluorometilados como 4-trifluorometil-4H-piranos mediante ciclación con iodo. En el capítulo 4.7, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de β-trifluorometil α,β-enonas β-sustituidas para dar los correspondientes productos con un centro estereogénico propargílico tetracarbosustituido. La reacción se llevó a cabo en presencia de dietilcinc y cantidades catalíticas de derivados del BINOL. Los productos de alquinilación se obtuvieron con excesos enantioméricos moderados (40-90% ee) aunque estos pudieron ser enriquecidos enantioméricamente mediante cristalización. Este es el primer ejemplo de alquinilación conjugada enantioselectiva de enonas β,β-disustitutidas. Los productos pudieron ser transformados en 4-trifluorometil-4H-piranos mediante ciclación con iodo.