[ca] La desregulació de la síntesi de proteïnes és comuna en càncer. Un factor clau en el control de la traducció de proteïnes és el factor d'inici de la traducció 4E (eIF4E) que es troba regulat per les cinases MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 i 2) mitjançant fosforilació. En els últims anys, l'eIF4E s'ha descrit com un factor de pronòstic independent associat amb la progressió maligna i el desenvolupament de resistència. A més, l'eIF4E es troba sobreexpressat en càncer d'ovari, mama, pulmó, bufeta i pròstata. La fosforilació de l'eIF4E és necessària per a la transformació tumoral però és prescindible per al desenvolupament normal. Per tant, la inhibició farmacològica de les MNKs pot proporcionar una estratègia no tòxica i eficaç per al tractament del càncer, especialment en combinació amb els tractaments aprovats. En aquest projecte, es proposen els sistemes pirazolo[3,4-b]piridínics com a possibles candidats a inhibidors de MNK degut a la seva similitud amb inhibidors coneguts. S'han estudiat les possibilitats sintètiques que ofereixen aquestes estructures, definint metodologies generals per introduir substitucions selectives i controlades en 6 punts diferents de la molècula. A més, s'han descrit els mecanismes de reacció. S'han estudiat 5 famílies de compostos basades en les pirazolo[3,4-b]piridines i una de les famílies ha mostrat una activitat interessant en els assajos preliminars. S'han identificat tres compostos (EB1-3), amb valors micromolars de IC50 (0.7-4 μM), que inhibeixen de forma completa i selectiva les MNKs (entre 2.5 i 5 μM) i sense presentar citotoxicitat en cèl·lules de càncer de mama triple negatiu (MDA-MB-231). A més, el co tractament amb EB1 augmenta la sensibilitat de les cèl·lules MDA-MB-231 a la doxorubicina, millorant la seva eficàcia d'inhibir el creixement cel·lular. S'ha fet servir una estratègia de disseny basada en estructura per estudiar el mecanisme d'interacció dels diferents candidats. S'han creat models de les formes actives i inactives de MNK1 que s'han fet servir per predir la manera d'unió dels candidats. EB1 s'ha definit com un inhibidor de tipus II que s'uneix selectivament la forma inactiva de MNK1 i interacciona amb el motiu DFD (Asp-Phe-Asp), característic de les MNKs.

[es] La desregulación de la síntesis de proteínas es común en cáncer. Un factor clave en el control de la traducción de proteínas es el factor de inicio de la traducción 4E (eIF4E) cuya función está modulada por las quinasas MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 y 2) mediante fosforilación. En los últimos años, el eIF4E se ha descrito como un factor de pronóstico independiente asociado con la progresión maligna y el desarrollo de resistencia. Además, el eIF4E se encuentra sobreexpresado en cáncer de ovario, mama, pulmón, vejiga y próstata. La fosforilación del eIF4E es necesaria para la transformación tumoral pero es prescindible para el desarrollo normal. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de las MNKs puede proporcionar una estrategia no tóxica y eficaz para el tratamiento del cáncer, especialmente en combinación con los tratamientos aprobados. En este proyecto, se proponen los sistemas pirazolo[3,4-b]piridínicos como posibles candidatos a inhibidores de MNK debido a su similitud con inhibidores conocidos. Se han estudiado las posibilidades sintéticas que ofrecen estas estructuras, definiendo metodologías generales para introducir sustituciones selectivas y controladas en 6 puntos diferentes de la molécula. Además, se han descrito los mecanismos de reacción. Se han estudiado 5 familias de compuestos basados en los compuestos pirazolo[3,4-b]piridínicos y una de las familias ha mostrado una actividad interesante en los ensayos preliminares. Se han identificado tres compuestos (EB1-3), con valores micromolares de IC50 (0.7 a 4 μM), que inhiben de forma completa y selectiva las MNKs (entre 2.5 y 5 μM) y sin presentar citotoxicidad en células de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231). Además, el co-tratamiento con EB1 aumenta la sensibilidad de las células MDA-MB-231 a la doxorrubicina, mejorando su eficacia de inhibir el crecimiento celular. Se ha usado una estrategia de diseño basada en estructura para estudiar el mecanismo de interacción de los diferentes candidatos. Se han creado modelos de las formas activas e inactivas de MNK1 que se han usado para predecir el modo de unión de los hits. EB1 se ha definido como un inhibidor de tipo II que se une selectivamente la forma inactiva de MNK1 e interacciona con el motivo DFD (Asp-Phe-Asp), característico de las MNKs.