[ca] Introducció: La monitorització terapèutica (TDM) d'infliximab (IFX) és una eina útil per a individualitzar i optimitzar el tractament en pacients amb malaltia inflamatòria intestinal (MII). Objectius: El primer objectiu de l'estudi va ser desenvolupar un model farmacocinètic poblacional (popPK) de IFX en població pediàtrica amb MII incloent biomarcadors i polimorfismes genètics. El segon objectiu va ser avaluar l'eficàcia i seguretat a llarg termini, amb dades en vida real, d'un programa multidisciplinari de TDM proactiva amb ajustos de posologies calculades mitjançant estimacions bayesianes a través d'un model popPK (Fasanmade et al. 2011) Metodologia: Tots dos estudis van ser descriptius, longitudinals, ambispectius i unicéntrics que van incloure a pacients pediàtrics (≤ 18 anys) amb MII en tractament amb IFX. En el primer estudi, per a la construcció del model popPK, es van recollir variables demogràfiques, clíniques i analítiques dels pacients tractats amb IFX entre Juliol de 2016 i Maig de 2022 (n=31). Es van analitzar 20 polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP). Les concentracions sèriques d'IFX i els anticossos anti IFX (ATI) es van determinar mitjançant assaig inmunoenzimàtic (ELISA). La modelització popPK es va realitzar mitjançant anàlisi no lineal d'efectes mixtos (NONMEM). En el segon estudi, per a avaluar l'eficàcia i seguretat de la TDM proactiva, es van comparar els pacients als quals es va realitzar TDM proactiva entre Setembre 2019 i Setembre de 2023 (n=21) amb els pacients en TDM reactiva entre Setembre 2015 i Agost 2019 (n=17). Les dosis de IFX es van ajustar per a mantenir Cmin d'IFX en setmanes 1-3 ≥ 25 µg/ml, setmanes 6-7 ≥ 15 µg/ml i en manteniment 5-8 µg/ml. En el cas de malaltia perianal fistualizant o de malaltia inflamatòria intestinal d'inici molt precoç, l'objectiu de Cmin va ser entre 10-15 µg/ml. La determinació de concentracions d'IFX i d'ATI es va realitzar amb ELISA, i a partir de Maig de 2022 per quimioluminescència (CLIA). Es van analitzar les remissions clíniques, biològiques i endoscòpiques, fallides de tractament, hospitalitzacions, visites a urgències i reaccions adverses. Resultats: La farmacocinètica d'IFX es va descriure mitjançant un model de dos compartiments. El pes, la velocitat de sedimentació globular (VSG), la calprotectina fecal (CF) i el SNP rs1048610 (ADAM17) van mostrar significació estadística per l'aclarament (CL), i l'albúmina per a l'aclarament intercompartimental (Q). Les estimacions de CL1 (genotip-AA), CL2 (genotip-AG), CL3 (genotip-GG), Q, Vc i Vp (volums de distribució central i perifèrica) van ser de 0,0066 L/h/46,4 kg; 0,0055 L/h/46,4 kg; 0,0081 L/h/46,4 kg; 0,0029 L/h/46,4 kg; 0,6750 L/46,4 Kg; i 1,19 L/46,4 kg, respectivament. Les estimacions de la variabilitat interindividual (VII) per a CL, Vc i Vp van ser del 19,33, 16,42 i 36,02%, respectivament. Les Cmin mitjanes (desviació estàndard) d'IFX van ser de 6,83 (5,66) µg/ ml en TDM reactiva i de 12,38 (9,24) µg/ml en TDM proactiva (p=0,08). No es van trobar diferències estadísticament significatives entre els grups en les taxes de remissió o fracàs del tractament. El grup proactiu va tenir menys hospitalitzacions (14,29% vs. 23,53%; p=0,47) i una mitjana de dies d'hospitalització més curta (6 vs 19; p=0,50), encara que sense significació estadística. El nombre de pacients amb reaccions adverses van ser majors en el grup proactiu (38,10% vs 23,53%; p=0,34), però sense diferències significatives. Conclusió: Un model popPK que utilitza el pes, l'albúmina, la CF, la VSG i el SNP rs1048610 prediu amb exactitud les concentracions mínimes d'IFX en nens amb MII. La TDM proactiva no va mostrar diferències significatives en els resultats analitzats en comparació amb la TDM reactiva. Els resultats obtinguts en tots dos grups van ser similars als grups d'intervenció (TDM proactius) reportats en altres estudis. Es necessiten estudis amb mostres més grans per a optimitzar l'estratègia de monitorització.

[en] Background: Therapeutic drug monitoring (TDM) of infliximab (IFX) is a useful tool to individualise and optimise treatment in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Objectives: The first objective of the study was to develop a population pharmacokinetic (popPK) model of IFX in the paediatric IBD population including biomarkers and genetic polymorphisms. The second objective was to evaluate the long-term efficacy and safety, with real-life data, of a multidisciplinary proactive TDM programme with dosage adjustments calculated by Bayesian estimation using a popPK model (Fasanmade et al. 2011). Methods: Both studies were descriptive, longitudinal, ambispective and single-centre studies involving paediatric patients (≤ 18 years) with IBD on IFX treatment. In the first study, for the construction of the popPK model, demographic, clinical and analytical variables were collected from patients treated with IFX between July 2016 and May 2022 (n=31). Twenty single nucleotide polymorphisms (SNPs) were analysed. IFX serum concentrations and antibodies to IFX (ATI) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). PopPK modelling was performed using non-linear mixed-effects analysis (NONMEM). In the second study to evaluate the efficacy and safety of proactive TDM, patients undergoing proactive TDM between September 2019 and September 2023 (n=21) were compared with patients on reactive TDM between September 2015 and August 2019 (n=17). Target Cmin was > 25 µg/ml at weeks 1-3, >15 µg/ml at weeks 6-7, and 5-8 µg/ml during maintenance. For fistulising CD, including perianal fistulae or severe very early-onset inflammatory bowel disease, the maintenance target was 10-15 µg/ml. IFX and ATI concentrations were determined by ELISA and from May 2022 by chemiluminescence immunoassays (CLIA). We analysed clinical, biological, and endoscopic remission, treatment failure, hospitalisations, emergency visits, and adverse drug reactions. Results: The pharmacokinetics (PK) of IFX was described using a two-compartment model. Weight, erythrocyte sedimentation rate (ESR), faecal calprotectin (FC), and the SNP rs1048610 (ADAM17) showed statistical significance for CL, and albumin for inter-compartmental clearance (Q). Estimates of CL1 (genotype-AA), CL2 (genotype-AG), CL3 (genotype-GG), Q, Vc and Vp (central and peripheral distribution volumes) were 0.0066 L/h/46.4 kg; 0.0055 L/h/46.4 kg; 0.0081 L/h/46.4 kg; 0.0029 L/h/46.4 kg; 0.6750 L/46.4 Kg; and 1.19 L/46.4 kg, respectively. The interindividual variability (IIV) estimates for CL, Vc, and Vp were 19.33, 16.42, and 36.02%, respectively. The mean (standard deviation) IFX trough concentrations were 6.83 (5.66) µg/ml (reactive) and 12.38 (9.24) µg/ ml (proactive) (p=0.08). No statistically significant differences between groups were found in remission rates or treatment failure. The proactive group had fewer hospitalisations (14.29% vs. 23.53%; p=0.47) and shorter median hospitalisation days (6 vs. 19; p=0.50), although not statistically significant. The number of patients with adverse reactions was higher in the proactive group (38.10% vs. 23.53%; p = 0.34) but the difference was not significantly different. Conclusions: A popPK model utilising weight, albumin, FC, ESR, and the SNP rs1048610, accurately predicted IFX trough concentrations in children with IBD. Proactive TDM showed no significant differences in the results analysed compared to reactive TDM. The results obtained in our study in both monitoring groups were similar to the intervention groups (proactive TDM) reported in other studies. Further studies with larger samples are needed to optimise the monitoring strategy for paediatric IBD patients.