[en] Understanding the mode of action of different pollutants and xenobiotics in human and wildlife is a key step in environmental risk assessment. Omic technologies allow the study of the global status at different biological levels (transcriptome, metabolome, lipidome...) from a holistic and integrative point of view. The omic data fusion and integration of the effects at these different levels is an extremely useful method to elucidate the mode of action (MoA) of the pollutants and to propose adverse outcome pathways (AOPs). In this way, the aim of this thesis is to determine molecular and phenotypical signatures of exposure of several endocrine disrupting chemicals (EDCs) on zebrafish (Danio rerio) eleutheroembryos, which constitutes an excellent model for endocrine disruption. Morphometric and transcriptomic (RNA-Sequencing) studies were carried out in individuals exposed to bisphenol A (BPA), perfluorooctanesulfonate (PFOS) and tributyltin (TBT). Further metabolic, epigenetic (DNA methylation and miRNAs) and lipidomic (thin layer chromatography and high performance liquid chromatography – mass spectrometry) studies were performed only in BPA-exposed individuals. Main effects of BPA included lipid metabolism disruption, yolk sac malabsorption syndrome and lipid retention (obesogenicity), visual system alteration, and estrogenicity. Some of its effects were long-term persistent and could be mediated by epigenetic mechanisms. PFOS had immunosuppressive and anorexic-like properties, it disrupted the transcription of genes related to cell adhesion molecules (CAMs), and the exposed eleutheroembryos presented muscle-skeletal alterations (scoliosis and kyphosis). Finally, TBT disrupted the transcription of genes related to steroid and cell cycle metabolism, and elicited a general developmental delay (diapause-arrest effect) in the exposed individuals. Phenotypic observations were related to their transcriptomic alterations and their proposed molecular initiation event (MIE), allowing the design of an AOP for each of the studied EDCs. Overall, this thesis shows the usefulness of transcriptomics and of data integration at different biological levels to discern AOPs and MIE, therefore contributing to a deeper comprehension of the toxicity and the mode of action of BPA, PFOS and TBT. We consider that these results can be extrapolated to understand the toxic effects of these compounds in other animals, including humans.

[es] Comprender el modo de acción de los diferentes contaminantes y xenobióticos en humanos y en la vida silvestre constituye un paso clave en la evaluación del riesgo ambiental. Las tecnologías "ómicas" permiten el estudio global de los diferentes niveles biológicos (transcriptoma, metaboloma, lipidoma...) desde un punto de vista holístico e integrado. La fusión de datos ómicos y la integración de los efectos observados a estos diferentes niveles es un método extremadamente útil para dilucidar el modo de acción (MoA) de los contaminantes y proponer "mecanismos explicativos de efectos adversos" (AOP). De este modo, el objetivo de esta tesis es determinar las firmas moleculares y fenotípicas de exposición a varios disruptores endocrinos (EDC) en eleuteroembriones de pez cebra (Danio rerio), el cual constituye un excelente modelo para estudiar la disrupción endocrina. Se realizaron estudios morfométricos y transcriptómicos (RNA- Seq) en individuos expuestos a bisfenol A (BPA), perfluorooctanosulfonato (PFOS) y tributilestaño (TBT). Adicionalmente, otros estudios metabólicos, epigenéticos (metilación de ADN y miRNAs) y lipidómicos (mediante cromatografía de capa fina y cromatografía líquida de alta eficacia – espectrometría de masas) se realizaron específicamente en individuos expuestos a BPA. Los principales efectos causados por el BPA incluyeron la alteración del metabolismo de lípidos, síndrome de malabsorción del saco vitelino y retención de lípidos (obesogenicidad), alteración del sistema visual y estrogenicidad. Algunos de sus efectos fueron persistentes a largo plazo y podrían estar regulados por mecanismos epigenéticos. El PFOS presentó propiedades inmunosupresoras y pseudo-anoréxicas, alteró la transcripción de genes relacionados con las moléculas de adhesión celular (MAC) y los eleuteroembriones expuestos a él presentaron alteraciones músculo-esqueléticas (escoliosis y cifosis). Finalmente, el TBT alteró la transcripción de genes relacionados con el metabolismo de esteroides y del ciclo celular, y provocó un retraso general del desarrollo (efecto "pseudo-diapáusico") en los individuos expuestos. Las observaciones fenotípicas se pudieron relacionar con las alteraciones transcriptómicas y el evento molecular de iniciación (MIE) propuesto para cada EDC estudiado, permitiendo así el diseño de un AOP específico para cada uno de ellos. En conclusión, esta tesis muestra la utilidad de la transcriptómica y de la integración de datos a diferentes niveles biológicos para la propuesta de AOPs y MIEs, contribuyendo a una comprensión más profunda de la toxicidad y el modo de acción del BPA, PFOS y TBT. Consideramos que estos resultados pueden extrapolarse para comprender los efectos tóxicos de estos compuestos en otros animales, incluidos los humanos.