[en] Social stress is the main risk factor for addictive behaviors. Stress-susceptible phenotypes have become in the last decade a target of study for the application of effective treatments to enhance stress resilience. Promoting active coping through positive pharmacological and environmental interventions is scientifically validated in the treatment of addictions. However, these interventions to promote resilience during adolescence as a preventive measure for intense stressful experiences during adulthood have not been widely studied. Therefore, the main aim of the present Doctoral Thesis was to develop pharmacologic and environmental strategies to enhance resilience to the negative effects induced by social defeat on behavior and the neuroinflammatory response. To reach this aim, we first confirmed and characterized the neuroinflammatory potential of social defeat stress and its mediation of increased ethanol consumption using the operant paradigm of oral self-administration. Subsequently, based on previous reports from our laboratory and others, we assessed the potential of oxytocin administration or physical exercise to buffer the negative effects of social defeat on ethanol consumption and the neuroinflammatory response. After confirming that these interventions potentiate resilience to the deleterious effects of social defeat, we set out to characterize the preventive potential of exercise, environmental enrichment or stress inoculation during adolescence. These studies further characterized the vulnerability and resilience to social stress experience during adolescence in mice, since the response to social defeat is complex and unique during this stage of life. Finally, a new line of research was initiated during an international research stay to further characterize resilient/susceptible phenotypes, focusing on the study of neuronal and synaptic morphological changes and astrogliosis in key brain structures. The results obtained in this Doctoral Thesis allow us to confirm that social defeat contributes to the development of social avoidance behaviors and increases long-term ethanol consumption through the activation of the immune system. We have confirmed the existence of distinct phenotypes based on social avoidance behavioral responses induced by social defeat. Social stress produces negative effects, but not in all exposed animals, since only a percentage of them develop a profile susceptible to depressive-type behaviors and increased alcohol consumption. Moreover, we have characterized susceptible and resilient animals to the effects of social defeat, both when it occurs in adulthood and when it is experienced in adolescence. But our main goal has been to enhance the resilience response and we have shown that pharmacological interventions such as oxytocin administration or environmental interventions such as physical exercise can enhance the resilience response. However, these interventions can also be applied preventively during adolescence. For example, physical exercise, environmental enrichment or exposure to a low-intensity social stressor before experiencing social defeat induce a powerful resilient response. These interventions will contribute to the development of individualized preventive and therapeutic therapies in the treatment of addictive disorders. All these protective effects can be produced by various mechanisms, some of them studied in this Doctoral Thesis, such as changes in BDNF or in neuronal architecture. However, the fundamental mechanism that appears to be common in resilient animals is a decrease in the neuroinflammatory response that is always observed to be increased in susceptible defeated animals.

[es] El estrés social es el principal factor de riesgo de las conductas adictivas. El fenotipo susceptible al estrés se ha convertido en la última década en un objetivo de estudio para la aplicación de tratamientos eficaces que mejoren la resiliencia al estrés. La promoción del afrontamiento activo mediante intervenciones farmacológicas y ambientales positivas está científicamente validada en el tratamiento de las adicciones. Sin embargo, estas intervenciones para promover la resiliencia durante la adolescencia como medida preventiva de experiencias estresantes intensas durante la edad adulta no han sido ampliamente estudiadas. Por ello, el objetivo principal de la presente Tesis Doctoral fue desarrollar estrategias farmacológicas y ambientales para potenciar la resiliencia ante los efectos negativos inducidos por la derrota social sobre el comportamiento y la respuesta neuroinflamatoria. Para alcanzar este objetivo, primero confirmamos y caracterizamos el potencial neuroinflamatorio del estrés por derrota social y su mediación en el aumento del consumo de etanol utilizando el paradigma operante de autoadministración oral. Posteriormente, basándonos en informes anteriores de nuestro laboratorio y de otros, evaluamos el potencial de la administración de oxitocina o del ejercicio físico para amortiguar los efectos negativos de la derrota social sobre el consumo de etanol y la respuesta neuroinflamatoria. Tras confirmar que estas intervenciones potencian la resiliencia a los efectos deletéreos de la derrota social, nos propusimos caracterizar el potencial preventivo del ejercicio, el enriquecimiento ambiental o la inoculación de estrés durante la adolescencia. Estos estudios caracterizaron además la vulnerabilidad y resiliencia a la experiencia de estrés social durante la adolescencia en ratones, ya que la respuesta a la derrota social es compleja y única durante esta etapa de la vida. Finalmente, se inició una nueva línea de investigación durante una estancia de investigación internacional para profundizar en la caracterización de los fenotipos resiliente/susceptible, centrándose en el estudio de los cambios morfológicos neuronales y sinápticos y la astrogliosis en estructuras cerebrales clave. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral nos permiten confirmar que la derrota social contribuye al desarrollo de conductas de evitación social y aumenta el consumo de etanol a largo plazo a través de la activación del sistema inmune. Hemos confirmado la existencia de fenotipos distintos basados en las respuestas conductuales de evitación social inducidas por la derrota social. El estrés social produce efectos negativos, pero no en todos los animales expuestos, ya que sólo un porcentaje de ellos desarrolla un perfil susceptible a comportamientos de tipo depresivo y a un mayor consumo de alcohol. Además, hemos caracterizado a los animales susceptibles y resilientes a los efectos de la derrota social, tanto cuando ésta se produce en la edad adulta como cuando se experimenta en la adolescencia. Pero nuestro principal objetivo ha sido potenciar la respuesta de resiliencia y hemos demostrado que intervenciones farmacológicas como la administración de oxitocina o ambientales como el ejercicio físico pueden potenciar la respuesta de resiliencia. Sin embargo, estas intervenciones también pueden aplicarse de forma preventiva durante la adolescencia. Por ejemplo, el ejercicio físico, el enriquecimiento ambiental o la exposición a un estresor social de baja intensidad antes de experimentar la derrota social inducen una potente respuesta resiliente. Estas intervenciones contribuirán al desarrollo de terapias preventivas y terapéuticas individualizadas en el tratamiento de los trastornos adictivos. Todos estos efectos protectores pueden ser producidos por diversos mecanismos, algunos de ellos estudiados en esta Tesis Doctoral, como los cambios en el BDNF o en la arquitectura neuronal. Sin embargo, el mecanismo fundamental que parece ser común en los animales resilientes es la disminución de la respuesta neuroinflamatoria que siempre se observa aumentada en los animales susceptibles a la derrota.