[en] Endometriosis is defined by the presence of endometrial glands and stroma outside the uterus. It is a disease that affects up to 60% of women with pelvic pain and infertility. The etiology and pathogenesis of endometriosis are far from clear, despite several decades of research in this field. Although endometriosis is a benign disease, the endometrial tissue acquires the ability to attach and invade the peritoneum where a local extracellular proteolysis might take place. This process involves the plasminogen activator (PA) and matrix metalloproteinase (MMP) systems. The aim of this study is to analyse several components of the plasminogen activator (PA) pathway and the matrix metalloproteinase (MMP) system in endometriotic tissue, endometrium and peritoneal fluid from women with and without endometriosis (controls). 55 women with endometriosis and 37 controls were studied. In endometrium of women with endometriosis the antigenic levels of urokinase type-PA (uPA) and MMP-3 were elevated compared to endometrium from controls. Ovarian endometriotic tissues had higher antigenic levels of PA inhibitor type 1 (PAI-1) and MMP inhibitor type 1 (TIMP-1) than endometrium. The peritoneal fluid from women with endometriosis showed an increase in uPA levels. No differences were observed according to the presence of recurrence of the disease. Immunohystochemistry showed higher uPA expression in endometrium of women with endometriosis. PAI-1 was highly expressed in ovarian endometrioma stroma and endothelium. In situ hybridization showed an intense expression of PAI-1 mRNA in ovarian endometrioma. We conclude that the high levels of uPA and MMP-3 in endometrium of women with endometriosis might contribute to the invasive potential of endometrial cells. Once the ovarian endometriotic cyst is developed, high PAI-1 and TIMP-1 levels are detected and significant proteolytic activity is no longer observed. The increase of inhibitors and the reduction in proteolytic activity could explain the frequent clinical finding of isolated endometriotic cyst without invasion of the surrounding ovarian tissue.

[es] RESUMEN La endometriosis es una enfermedad ginecológica caracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera del útero. Se trata de una enfermedad muy prevalente en mujeres con dolor pélvico o esterilidad. Aunque la endometriosis es una enfermedad benigna, el tejido endometrial adquiere la capacidad de adherirse e invadir el peritoneo, produciéndose un proceso de proteolisis de la matriz extracelular (MEC). En este proceso están íntimamente implicados el sistema fibrinolítico y el de las metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs). El sistema fibrinolítico se basa en la conversión del plasminógeno en plasmina por la acción de dos enzimas, el activador tisular del plasminógeno (tPA) y el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). A esta tendencia profibrinolítica se opone una actividad antifibrinolítica, mediada por tres inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI-1, PAI-2, PAI-3). La plasmina y sus activadores tienen una importante función proteolítica tisular interviniendo en procesos de proliferación y adhesión celular. Las MMPs son una familia de enzimas zinc-dependientes capaces de degradar los componentes de la MEC. Junto con los inhibidores de las MMPs o TIMPs, forman un sistema que controla el correcto recambio del tejido conectivo y puede alterarse en condiciones patológicas como es el caso del cáncer o la endometriosis. El presente estudio analiza diversos componentes del sistema fibrinolítico y de las metaloproteasas en muestras de tejido proveniente de 55 pacientes con endometriosis y 37 mujeres controles. Se ha estudiado por ELISA los niveles antigénicos de los activadores fibrinolíticos y sus inhibidores, así como la MMP-3 y el TIMP-1, en el endometrio y el líquido peritoneal de ambos grupos y en el tejido proveniente del endometrioma ovárico de las pacientes con endometriosis. Además, se ha determinado los niveles funcionales de tPA, uPA y PAI-1. Además, se ha estudiado mediante inmunohistoquimia la expresión de uPA, PAI-1 y PAI-3 y mediante hibridación in situ la expresión de mRNA de PAI-1. Existe un aumento del nivel de uPA y MMP-3 en el endometrio de mujeres con endometriosis y un aumento de PAI-1 y TIMP-1 en el endometrioma ovárico con una disminución de PAI-3 en este tejido. El análisis de las muestras pareadas confirmó estos resultados. El líquido peritoneal muestra un aumento de uPA antigénica en los estadios avanzados de la enfermedad, no encontrándose diferencias en función de la recidiva de la enfermedad. La inmunohistoquimia mostró una señal de uPA mayor en el endometrio de la mujer con endometriosis localizada tanto a nivel glandular como en el estroma. El PAI-1 se expresó con intensidad en el endometrioma ovárico, a nivel del epitelio, el estroma y el endotelio vascular. La señal de PAI-3 en el endometrioma fue de moderada intensidad y de localización estromal. Por otra parte, la hibridación in situ mostró una expresión de PAI-1 débil en el endometrio de la mujer con endometriosis y los controles e intensa en el endometrioma. Nuestros resultados nos permiten especular en la secuencia de acontecimientos que llevaría a la implantación y la formación del quiste endometriósico. El aumento inicial de la actividad enzimática observada en el endometrio de mujeres con endometriosis estaría mediada por uPA y MMP-3. Este hecho aumentaría la adhesión del tejido endometrial a la superficie ovárica y peritoneal, así como facilitar la invasión de la matriz extracelular. Este proceso desencadenaría la formación de la lesión endometriósica inicial. Una vez formado el quiste endometriósico ovárico se produce un aumento de los niveles de inhibidores (PAI-1 y TIMP-1), sin detectarse un aumento en la actividad proteolítica. La razón por la cual esta actividad proteolítica se limita a los estadios iniciales de la enfermedad es todavía desconocida, pero este comportamiento podría explicar la formación del quiste endometriósico sin invasión del tejido ovárico circundante. ____________________________________________________________________________________________________