[en] Cough is a defense mechanism, but its excessive and prolonged presence can lead to harmful effects. Cough can be classified according to its duration as acute cough (3 weeks), subacute (3-8 weeks), or chronic (>8 weeks). Chronic cough (CC) can be clinically classified as unexplained chronic cough (UCC) when no cause is found despite exhaustive study, refractory chronic cough (RCC) when it persists despite optimal treatment, or cough hypersensitivity syndrome, which is an irritating cough triggered by stimuli that usually do not cause it (allotusia) or by low levels of thermal, chemical, or mechanical stimuli (hypertusia). Despite an exhaustive and systematic study of CC, in 40% of cases, no cause is found (UCC). Some cases may likely be due to causes previously unknown. Recently, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) is being proposed as a possible cause of CC. CANVAS is a neurodegenerative disorder characterized by late cerebellar ataxia, sensory neuropathy, and vestibular areflexia. It is a rare disease, with an estimated prevalence of 1 : 20 000, and it has an autosomal recessive inheritance, generally due to the biallelic expansion of the AAGGG repeat motif [(AAGGG)exp] in intron 2 of the replication factor C subunit 1 (RFC1). The main objective of this thesis was to determine the prevalence of (AAGGG)exp in RFC1 in patients with CC. This was analyzed in a first cross-sectional descriptive study, where patients under study for CC in our specialized unit were included. They underwent genetic testing for CANVAS using a peripheral blood sample, and the Rydel-Seiffer tuning fork test was performed to assess its usefulness as a screening tool. In a second study, clinical-functional characteristics, possible causes, and the impact on quality of life in relation to CC in patients with genetically confirmed CANVAS were analyzed. The results obtained were: • Study 1: The biallelic prevalence of (AAGGG)exp in RFC1 in patients with CC studied was higher than expected in the general population, being 2 : 33 instead of 1 : 20 000. 22.2% of the included patients showed an abnormal result on the Rydel-Seiffer tuning fork test, and 33.3% of these patients had an early CANVAS diagnosis in the genetic test. • Study 2: CC was non-productive in all included patients and had a mean onset of 14.2 years (±7.9) before the first neurological symptom compatible with CANVAS. Among the causes of CC, esophageal motility disorders and pathological GERD were prominent. Questionnaires showed a worsening of quality of life, especially in the psychosocial domain. The most relevant conclusions are that the genetic study (AAGGG)exp in RFC1 should be considered in specialized CC consultations, especially in patients with an abnormal result on the Rydel-Seiffer tuning fork test. This seems to be a good screening tool to identify which subgroup of CC patients has a higher risk of presenting the biallelic (AAGGG)exp mutation in RFC1 and, therefore, making the CANVAS diagnosis. Early diagnosis of a rare, neurodegenerative, and hereditary disease is important to avoid multiple visits and unnecessary medical tests for the study of CC associated with these patients, as well as to allow genetic counseling for patients and their families.

[es] La tos es un mecanismo de defensa, pero su presencia excesiva y prolongada en el tiempo puede conllevar efectos perjudiciales. La tos puede clasificarse según su duración en tos aguda (3 semanas), subaguda (3-8 semanas) o crónica (>8 semanas). La tos crónica (TC) puede clasificarse clínicamente como tos crónica inexplicada (TCI) cuando no se encuentra la causa a pesar de un estudio exhaustivo, tos crónica refractaria (TCR) cuando persiste a pesar de su tratamiento óptimo, o síndrome de hipersensibilidad tusígena, que es una tos irritativa producida por estímulos que normalmente no la provocan (alotusia) o ante niveles bajos de estímulos térmicos, químicos o mecánicos (hipertusia). A pesar de un estudio exhaustivo y sistemático de la TC, en un 40% de los casos no se encuentra su causa (TCI). Probablemente algunos casos podrían deberse a causas desconocidas hasta el momento. Recientemente se está postulando el cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) como una posible causa de TC. El CANVAS es un proceso neurodegenerativo caracterizado por ataxia cerebelosa tardía, neuropatía sensitiva y areflexia vestibular. Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 1 : 20 000, y tiene una herencia autosómica recesiva generalmente debida a la expansión bialélica del motivo repetitivo AAGGG [(AAGGG)exp] en el intrón 2 de la subunidad 1 del factor C de replicación (RFC1). El objetivo principal de esta tesis fue conocer la prevalencia de (AAGGG)exp en RFC1 en pacientes con TC. Este fue analizado en un primer estudio descriptivo transversal, donde se incluyeron pacientes en estudio de TC en nuestra unidad especializada. En ellos se realizó el estudio genético para CANVAS mediante una muestra de sangre periférica y se realizó el test del diapasón Rydel-Seiffer para valorar su utilidad como herramienta de cribado. En un segundo estudio se analizaron para conocer las características clínico-funcionales, posibles causas y el impacto en la calidad de vida relacionado con la TC en pacientes con CANVAS confirmado genéticamente. Los resultados obtenidos fueron: • Estudio 1: la prevalencia bialélica (AAGGG)exp en RFC1 en los pacientes con TC estudiados fue mayor de la esperada en la población general, siendo de 2 : 33 en lugar de 1 : 20 000. El 22,2% de los pacientes incluidos mostraron un resultado alterado en el test del diapasón Rydel-Seiffer, siendo el 33,3% de estos pacientes los que tuvieron un diagnóstico precoz de CANVAS en el test genético. • Estudio 2: la TC fue de tipo no productiva en todos los pacientes incluidos y tuvo un inicio medio de 14,2 años (±7,9) antes del primer síntoma neurológico compatible con CANVAS. Entre las causas de TC destacaron las alteraciones en la motilidad esofágica y la presencia de RGE patológico. Los cuestionarios mostraron un empeoramiento de su calidad de vida, especialmente en el ámbito psicosocial. Las conclusiones más relevantes son que el estudio genético (AAGGG)exp en RFC1 debería plantearse en las consultas especializadas de TC, especialmente en aquellos pacientes que presenten un resultado alterado en el test del diapasón Rydel-Seiffer. Esta parece ser una buena herramienta de cribado para identificar a qué subgrupo de pacientes con TC tiene mayor riesgo de presentar la mutación bialélica (AAGGG)exp en RFC1 y, por tanto, realizar el diagnóstico de CANVAS. El diagnóstico precoz de una enfermedad rara, neurodegenerativa y hereditaria es importante para evitar múltiples visitas y pruebas médicas innecesarias para el estudio de la TC asociada a estos pacientes, además de permitir el asesoramiento genético a los pacientes y a sus familiares.