[ca] Introducció i Justificació Clínica: L'adenocarcinoma de pàncrees (ADCP) té una elevada prevalença sent tractable de forma radical en <20% dels pacients, justificant la recerca en mètodes de diagnòstic i tractament precoç. Per a això, s'han desenvolupat en els darrers 15 anys models murins modificats genèticament que reprodueixen la seva oncogènesi. L'ADCP es desenvolupa a partir de lesions preneoplàsiques encara sense capacitat invasora. La lligadura del conducte pancreàtic principal (PDL) indueix una atròfia pancreàtica exocrina fisiològica a través de l'apoptosi; les cèl·lules acinars són substituïdes per teixit fibroadipòs, amb mediació del gen Tp53. Durant el desenvolupament de l'ADCP Tp53 s'inactiva, participant en el desenvolupament del càncer. Aquests efectes s'han descrit tant en l'àmbit clínic com en l'experimental. Però fins a la data no hi ha publicats estudis que descriguin com afecta la inducció de l'atròfia al desenvolupament de les lesions preneoplàsiques en un model d'ADCP. La hipòtesi d'aquest treball és que la PDL precoç, quan encara estan actius Tp53 i l'apoptosi, en un model ben definit d'ADCP, pot induir una atròfia exocrina suficient per evitar la progressió de lesions preneoplàsiques cap al càncer. L'objectiu va ser valorar l'efecte d'aquesta PDL a través de l'anàlisi histològica de les lesions preneoplàsiques, i de l'anàlisi genòmic. En relació a la metodologia, l'absència d'estudis similars implico realitzar un estudi pilot. Es va dissenyar un estudi analític, experimental, prospectiu, unicèntric en model murí, amb una estimació mostral de 88 animals distribuïts en 5 grups experimentals. Es va utilitzar el model murí Ptf1a-Cre (+/ki); K-ras LSLG12Vgeo (+/ki), desenvolupat al CNIO de Madrid. Es van establir: 1. El grup PDL-Kras, al qual se li va practicar una PDL selectiva al lòbul esplènic de pàncrees; 2. El grup sham- Kras, control de la tècnica quirúrgica, al qual es va sotmetre a una cirurgia de dissecció de l'istme pancreàtic, però sense PDL; i 3. El grup control-Kras, al qual no se li va sotmetre a cap cirurgia, analitzant només el desenvolupament de lesions preneoplàsiques intrínsec al model. Es van considerar altres dos grups control dels fons genètics utilitzats per al desenvolupament del model transgènic; els grups PDL-Cre i PDL-G, sotmesos a PDL. Es van analitzar al; 1r, 3r i 6è mesos postoperatoris (seguiment màxim: 9 mesos de vida) la presència i nombre de lesions preneoplàsiques (PanIN 1, 2, 3 i lesions planes atípicas- AFL) en el pàncrees proximal a la lligadura (PP) i en el pàncrees distal (PD; lòbul esplènic), per a cada grup experimental, així com l'expressió gènica diferencial. També es va analitzar l'impacte clínic i histològic de la PDL. Per a això, es van realitzar anàlisis: clíniques, bioquímiques, histològics, i genòmics (utilitzant Limma i GSEA). L'anàlisi estadística es va realitzar mitjançant SPSS. Resultats: En el grup PDL-Kras es van observar significativament menys lesions PanIN 1, 2 i AFL en els PD, en comparació amb els PP. Els grups control-Kras i sham-Kras van tenir un augment de 7 i 9 vegades del risc de presentar PanIN 2, 3 i AFL en el seu PD, respecte al PD dels ratolins PDL-Kras. A nivell genòmic, es va observar una inhibició de la funció acinar en els PD del grup PDL-Kras, així com una sobreexpressió en els PP de gens relacionats amb la carcinogènesi de l'ADCP. Es conclou així que: 1. La tècnica de la PDL en el model murí de PDAC considerat és un procediment inductor d'una atròfia exocrina i d'una disminució en el nombre de lesions preneoplàsiques al PD lligat, en comparació amb el PP no lligat. A nivell genòmic, podría inhibir l'expressió de gens relacionats amb la carcinogènesi de l'ADCP.

[en] Introduction and Clinical Justification: Pancreatic ductal adenocarcinoma (ADCP) has a high prevalence, being radically treatable in <20% of patients, justifying research into early diagnosis and treatment methods. To help to this aim, genetically modified murine models which reproduce its oncogenesis have been developed in the last 15 years. ADCP develops from preneoplastic lesions that are not yet invasive. Main pancreatic duct ligation (PDL) induces physiological exocrine pancreatic atrophy through apoptosis; acinar cells are replaced by fibroadipose tissue, a process Tp53 gene-mediated. During the development of ADCP Tp53 is inactivated, collaborating in the development of cancer. These effects have been described in both clinical and experimental settings but, up to date, there are no published studies that describe how atrophy induction affects the development of preneoplastic lesions in a ADCP model. The hypothesis of this work is that early PDL, when Tp53 and apoptosis are still active, in a well-defined model of ADCP, can induce sufficient exocrine atrophy to prevent the progression of preneoplastic lesions into cancer. The main objective was to assess the effect of PDL through histological analysis of preneoplastic lesions, and genomic analysis. Regarding methodology, the absence of similar studies implied carrying out a pilot study. An analytical, experimental, prospective, single-center study was designed using a murine model, with a sample estimate of 88 animals distributed in 5 experimental groups. The murine model Ptf1a-Cre (+/ki); K-ras LSLG12Vgeo (+/ki) was used, which was developed at CNIO in Madrid. The following were established: 1. Group PDL-Kras group, which underwent selective PDL in the splenic lobe of the pancreas; 2. Group sham-Kras, as control of the surgical technique, which underwent surgical pancreatic isthmus dissection, but without PDL; and 3. Group control-Kras, which did not undergo any surgery, analyzing only preneoplastic lesions development intrinsic to the model. Two other control groups of the genetic backgrounds used for the development of the transgenic model were considered; Groups PDL-Cre and PDL-G, subjected to PDL. Analysis were performed at; 1st, 3rd and 6th postoperative months (maximum follow-up: 9 months of life), regarding the presence and number of preneoplastic lesions (PanIN 1, 2, 3 and atypical flat lesions- AFL-) in the pancreas proximal to the ligation (PP) and in the distal pancreas (PD; splenic lobe), for each experimental group, as well as differential gene expression. The clinical and histological impact of PDL was also analyzed. To perform all this, clinical, biochemical, histological, and genomic analyzes (using Limma and GSEA) were carried out. Statistical analysis was performed using SPSS. Results: In PDL-Kras group, significantly fewer PanIN 1, 2 and AFL lesions were observed in the PD compared to the PP. The control-Kras and sham-Kras groups had a 7 and 9-fold risk-increase of presenting PanIN 2, 3 and AFL in their PD, compared to the PD of PDL-Kras mice. At a genomic level, an inhibition of acinar function was observed in PD of the PDL-Kras group, as well as an overexpression in PP of ADCP carcinogenesis-related genes. It is thus concluded that: 1. The PDL technique in the murine PDAC model considered is a procedure that induces exocrine atrophy and a decrease in the number of preneoplastic lesions in ligated PD compared to PP. At a genomic level, it could inhibit the expression of ADCP carcinogenesis-related genes.