[en] Traditionally, drug design has focused on using molecules for treating biological targets or a specific metabolic pathway, typically proteins. However, this model is changing in such a way that the problem to be resolved is not only to be found in the activation or inactivation of proteins but also in controlling the internal cellular machinery that regulates these proteins. Similarly, the new generation of diseases known as genetic or 'rare' diseases is rooted in genetics, and the use of proteins as a therapeutic target is, today, insufficient. RNA has a fundamental importance in life and it plays a role in multiple processes of regulation and control. Small molecules that bind RNA can potentially silence or promote gene expression. To date, few drugs that potentially bind RNA had a significant clinical impact so it is essential to identify new chemical scaffolds that are able to overcome the inherent difficulties of this macromolecule recognition. Equally important, it the observation that inhibition of gene expression of certain pathogens is a promising strategy due to their universal virucidal activity. The current limiting factor is the lack of alternative methodologies to quickly and effectively identify potential drugs to treat such diseases. Therefore, this thesis is based on the exploration of new computational methodologies for identifying potential drugs for the treatment of two RNA-dependent diseases such as myotonic dystrophy type 1 (DM1) and the human immunodeficiency virus (HIV-1). Most of these methods are based on the receptor's structure which is why a better understanding of the structural characteristics of RNA in a dynamic environment is essential. Therefore, in this thesis in order to investigate the structural promiscuity of these targets molecular dynamics and elastic network model protocols have been applied. These techniques have provided important information to refine the modeling of new families of compounds with biological activity on in cellulo models of DM1. Similarly, a rationalization of the biological activity of peptides and peptoids active against DM1 and HIV-1 based on structure has been conducted to improve their potency in future modifications. Finally, the dynamics of an essential protein for muscle development, whose deregulation is involved in many rare diseases, especially in DM1, has been studied. This protein (MBNL1) is involved in many regulatory processes and the study in this thesis proposes that its dynamic behavior determines its binding properties in order to bind specific RNA transcripts to enhance or silence gene expression.

[es] Tradicionalmente, el diseño de fármacos se ha basado en usar moléculas para tratar dianas biológicas clave o una vía metabólica concreta, típicamente proteínas. No obstante, este paradigma está evolucionando de forma que el problema a resolver no se encuentra sólo en la activación o inactivación de proteínas sino en controlar la maquinara interna que usa la célula para producir estas proteínas. Del mismo modo, las enfermedades conocidas como minoritarias tienen sus orígenes en la genética, i la utilización de proteínas como diana terapéutica es, a día de hoy, insuficiente. El ARN presenta una importancia fundamental en los seres vivos debido a su papel en multitud de procesos de regulación y control. La unión de moléculas al ARN potencialmente permite el silenciamiento o sobreexpresión de un gen en concreto. Hasta la fecha, pocos fármacos con capacidad de unirse al ARN han tenido un impacto clínico significativo por lo que es imperativo identificar nuevos esqueletos químicos que superen las dificultares asociadas al reconocimiento de esta macromolécula. Igualmente, se ha observado que el tratamiento para inhibir la expresión génica de determinados patógenos es una estrategia prometedora ya que universaliza su actividad virucida. El factor limitante actual se encuentra en la falta de nuevas metodologías que permitan identificar de forma rápida y efectiva potenciales fármacos para tratar este tipo de patologías. Por este motivo, la presente tesis se basa en la prospección de nuevas metodologías computacionales para el reconocimiento de potenciales fármacos para el tratamiento de dos enfermedades ARN-dependientes como son la distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) i el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). La mayor parte de estas metodologías se basan en la estructura del receptor por lo que es fundamental una mejor comprensión de las particularidades estructurales del ARN en un entorno dinámico. Por este motivo, en el presente trabajo se han aplicado protocolos de dinámica molecular y modelos de redes elásticas con el fin de investigar la promiscuidad estructural de estas estructuras. Estas técnicas han permitido obtener información para refinar la modelización de nuevas familias de compuestos con actividad biológica en modelos in cellulo. Del mismo modo, se ha realizado una racionalización de la actividad bilógica de péptidos y peptodies activos frente a DM1 i VIH-1 para poder mejorar su actividad en futuras modificaciones. Finalmente, se ha estudiado la dinámica de una proteína esencial para el desarrollo muscular, cuya desregulación está involucrada en múltiples enfermedades minoritarias, especialmente en DM1. Esta proteína (MBNL1) está involucrada en múltiples procesos de regulación i el estudio realizado en esta tesis propone que su comportamiento dinámico condiciona las propiedades de unión a ciertos transcritos de ARN para expresar o silenciar determinados genes.