[en] The firing of mesolimbic dopamine neurons is important for drug-induced reinforcement, although underlying genetic factors remain poorly understood. In a recent genome-wide association metaanalysis of alcohol intake, we identified a suggestive association of SNP rs26907 in the ras-specific guanine-nucleotide releasing factor 2 (RASGRF2) gene, encoding a protein that mediates Ca2+-dependent activation of the ERK pathway. We performed functional characterization of this gene in relation to alcohol-related phenotypes and mesolimbic dopamine function in both mice and adolescent humans. Ethanol intake and preference were decreased in Rasgrf2?/? mice relative to WT controls. Accordingly, ethanol-induced dopamine release in the ventral striatum was blunted in Rasgrf2?/? mice. Recording of dopamine neurons in the ventral tegmental area revealed reduced excitability in the absence of Ras-GRF2, likely because of lack of inhibition of the IA potassium current by ERK. This deficit provided an explanation for the altered dopamine release, presumably linked to impaired activation of dopamine neurons firing. Functional neuroimaging analysis of a monetary incentive?delay task in 663 adolescent boys revealed significant association of ventral striatal activity during reward anticipation with a RASGRF2 haplotype containing rs26907, the SNP associated with alcohol intake in our previous metaanalysis. This finding suggests a link between the RASGRF2 haplotype and reward sensitivity, a known risk factor for alcohol and drug addiction. Indeed, follow-up of these same boys at age 16 y revealed an association between this haplotype and number of drinking episodes. Together, these combined animal and human data indicate a role for RASGRF2 in the regulation of mesolimbic dopamine neuron activity, reward response, and alcohol use and abuse.

[es] La activaci?n de las neuronas dopamin?rgicas mesol?mbicas es importante para el refuerzo inducido por f?rmacos, aunque los factores gen?ticos subyacentes siguen siendo poco conocidos. En un reciente metaan?lisis de asociaci?n de todo el genoma de la ingesta de alcohol, identificamos una sugerente asociaci?n del SNP rs26907 en el gen del factor liberador de nucle?tidos de guanina espec?fico de ras 2 (RASGRF2), que codifica una prote?na que media la activaci?n dependiente de Ca2+ de la v?a ERK. Realizamos una caracterizaci?n funcional de este gen en relaci?n con los fenotipos relacionados con el alcohol y la funci?n de la dopamina mesol?mbica tanto en ratones como en humanos adolescentes. La ingesta y la preferencia de etanol disminuyeron en los ratones Rasgrf2-/- en comparaci?n con los controles WT. En consecuencia, la liberaci?n de dopamina inducida por etanol en el cuerpo estriado ventral se redujo en ratones Rasgrf2-/-. El registro de neuronas de dopamina en el ?rea tegmental ventral revel? una excitabilidad reducida en ausencia de Ras-GRF2, probablemente debido a la falta de inhibici?n de la corriente de potasio IA por parte de ERK. Este d?ficit proporcion? una explicaci?n para la liberaci?n alterada de dopamina, presumiblemente relacionada con una activaci?n deficiente de las neuronas de dopamina que se activan. El an?lisis de neuroimagen funcional de una tarea de incentivo-retraso monetario en 663 adolescentes revel? una asociaci?n significativa de la actividad estriada ventral durante la anticipaci?n de la recompensa con un haplotipo RASGRF2 que contiene rs26907, el SNP asociado con la ingesta de alcohol en nuestro metaan?lisis anterior. Este hallazgo sugiere un v?nculo entre el haplotipo RAGRF2 y la sensibilidad a la recompensa, un factor de riesgo conocido para la adicci?n al alcohol y las drogas. De hecho, el seguimiento de estos mismos chicos a los 16 a?os revel? una asociaci?n entre este haplotipo y el n?mero de episodios de consumo de alcohol. En conjunto, estos datos combinados de animales y humanos indican un papel de RASGRF2 en la regulaci?n de la actividad de las neuronas dopamin?rgicas mesol?mbicas, la respuesta de recompensa y el uso y abuso de alcohol.