[en] Obesity is a multifactorial and disabling disease characterized by metabolic overload in adipose tissue (AT), chronic low-grade inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. Currently, the worldwide prevalence of obesity is increasing, with lifestyle having a significant influence on the resolution of this disease. In this context, there has been an increase in the demand for strategies to reverse comorbidities and to stop its increase. The Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) procedure is an effective tool for weight loss and remission of the metabolic comorbidities of obesity, although the molecular mechanisms involving these improvements are unknown. Therefore, the main objective of the present PhD thesis was to determine how RYGB surgery modulates chronic low-grade inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction, by exploring its effect on the inflammasome complex, autophagy, mitochondrial dynamics and endoplasmic reticulum (ER) stress. The role of metformin, an alternative therapeutic approach to obesity and type 2 diabetes (T2D), was also addressed. Therefore, another aim of this study was to analyse the molecular mechanisms related to inflammation and autophagy in AT and the protective effect of metformin against metabolic alterations. Our hypothesis was that RYGB-induced weight loss modulates the response of leukocytes, primordial components of the immune system. To test this hypothesis, we analysed the various metabolic pathways that are altered by obesity and explored whether AT responds differentially to metformin. We observed that the weight loss produced after 1 year of RYGB was accompanied by an improvement in proatherogenic lipid profile and insulin sensitivity. This was accompanied by a decrease in proinflammatory cytokines and leukocyte reactive oxygen species production and an enhanced antioxidant response, resulting in less interaction between leukocytes and both the endothelium and markers of endothelial dysfunction. In addition, further analysis of molecular mechanisms in leukocytes after weight loss revealed an improvement in the homeostatic response as a result of an increase in AMPK, markers of autophagy, biogenesis and mitochondrial dynamics, along with a decrease in proinflammatory cytokines, markers of inflammation and ER stress. Considered together, these results help to shed light on the mechanisms underlying the protective effect of weight loss on metabolic control and cellular homeostasis in obesity. Moreover, through a cross-sectional study, we reported that obese T2D patients treated with metformin exhibit improved inflammatory and oxidative profile with respect to metabolically healthy obesity (MHO) subjects. This improvement seems to be modulated by changes in the activation of the inflammasome complex and autophagy in VAT, suggesting – despite common belief – that MHO subjects are not as cardiometabolically protected as expected. Future mechanistic studies should aim to determine the direct targets of metformin responsible for mediating these responses.

[es] La obesidad es una enfermedad multifactorial e incapacitante que se caracteriza por una sobrecarga metabólica del tejido adiposo (AT), la inflamación crónica de bajo grado, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial. En la actualidad, la prevalencia mundial de la obesidad está aumentando, donde el estilo de vida influye de manera significativa en la resolución de esta enfermedad. En este contexto, ha aumentado la demanda de estrategias para revertir las comorbilidades y frenar su aumento. El procedimiento de bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) es una herramienta eficaz para la pérdida de peso y la remisión de las comorbilidades metabólicas de la obesidad, aunque se desconocen los mecanismos moleculares que implican estas mejoras. Por lo tanto, el objetivo principal de la presente tesis doctoral fue determinar cómo la cirugía RYGB modula la inflamación crónica de bajo grado, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial, explorando su efecto sobre el complejo del inflamasoma, la autofagia, la dinámica mitocondrial y el estrés del retículo endoplásmico (ER). También se abordó el papel de la metformina, un enfoque terapéutico alternativo para la obesidad y la diabetes de tipo 2 (T2D). Por lo tanto, otro objetivo de este estudio fue analizar los mecanismos moleculares relacionados con la inflamación y la autofagia en la AT y el efecto protector de la metformina contra las alteraciones metabólicas. Nuestra hipótesis fue que la pérdida de peso inducida por la RYGB modula la respuesta de los leucocitos, componentes primordiales del sistema inmunitario. Para comprobar esta hipótesis, analizamos las distintas vías metabólicas que se ven alteradas por la obesidad y exploramos si el AT responde de forma diferencial a la metformina. Observamos que la pérdida de peso producida tras 1 año de RYGB se acompañaba de una mejora del perfil lipídico proaterogénico y de la sensibilidad a la insulina. Esto se acompañó de una disminución de las citocinas proinflamatorias y de la producción de especies reactivas de oxígeno de los leucocitos y de una mayor respuesta antioxidante, lo que dio lugar a una menor interacción entre los leucocitos y el endotelio y a marcadores de disfunción endotelial. Además, un análisis más detallado de los mecanismos moleculares en los leucocitos tras la pérdida de peso reveló una mejora de la respuesta homeostática como resultado de un aumento de la AMPK, de los marcadores de autofagia, de la biogénesis y de la dinámica mitocondrial, junto con una disminución de las citoquinas proinflamatorias, de los marcadores de inflamación y del estrés del ER. En conjunto, estos resultados ayudan a arrojar luz sobre los mecanismos que subyacen al efecto protector de la pérdida de peso en el control metabólico y la homeostasis celular en la obesidad. Además, mediante un estudio transversal, observamos que los pacientes con obesidad y T2D tratados con metformina presentan una mejora del perfil inflamatorio y oxidativo con respecto a los sujetos con obesidad metabólicamente sana (MHO). Esta mejora parece estar modulada por cambios en la activación del complejo del inflamasoma y la autofagia en el AT visceral, lo que sugiere -a pesar de la creencia común- que los sujetos MHO no están tan protegidos cardiometabólicamente como se espera. Por lo tanto, se sugiere que estudios futuros presenten como objetivo determinar las dianas directas de la metformina responsables de mediar en estas respuestas.