[en] Improved understanding of the molecular basis of cancer, has led to rapid development of new drugs. There are some concerns whether advances in cancer therapy provide limited meaningful benefit to patients. To clarify these limitations, oncology societies have attempted to provide a standardized approach to grading clinical benefit. The US Food and Drug Administration (FDA) has created different programs and designations to expedite the development, review and approval of drugs. In 2012, the Breakthrough Therapy Designation was established to expedite the development of FDA approval of such therapies as well as promising new medications intended to treat other serious or life-threatening conditions if preliminary clinical evidence suggests a substantial improvement in a clinically significant endpoint over available treatments. The benefits of the current system of rapid review and approval are uncertain. Furthermore, FDA criteria allow cancer drugs to be approved based on surrogate measures. Most intermediate endpoints have not been validated as surrogates for definitive outcomes such as overall survival (OS) or quality of life, yet are used as primary endpoints in trials supporting drug approval. This can limit the understanding of clinical benefit of new drugs. The main objective of this thesis was to assess the clinical benefit of anticancer drugs in order to make a better choice of treatments and offer patients the most appropriate therapeutic option. As secondary objectives we aimed to: (1) compare the magnitude of clinical benefit of breakthrough-designated and non-breakthrough-designated cancer drug and (2) explore the association between OS, quality of life, and clinical benefit at the time of FDA approval and in the post-marketing period. Among the 106 trials supporting approval of 52 anticancer drugs for 96 solid tumor indications, from July 2012 (date of creation of the Breakthrough Therapy program) to December 2017, 43%, 73%, 34%, and 69% met clinically significant benefit thresholds established by the American Society of Clinical Oncology Value Framework (ASCO-VF), the American Society of Clinical Oncology Cancer Research Committee (ASCO-CRC), the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) and the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Evidence Blocks scales, respectively. On the other hand, those drugs that received Breakthrough Therapy designation (40% of indications) were more likely than non-breakthrough therapy drugs to be scored as providing a high clinical benefit with the ASCO-VF and the NCCN Evidence Blocks but not with the ESMO-MCBS or the ASCO-CRC scale. Regarding the association between OS, quality of life, and clinical benefit at the time of FDA approval and in the post-marketing period, 58 drugs for 96 indications based on 96 trials were approved by the FDA between January 2006 and December 2015. Post-marketing follow-up was conducted until April 2019. The proportion of trials that showed an improvement in OS increased from 41% at the time of FDA approval to 47 % in the post-marketing period. However, the proportion of trials that showed an improvement in quality of life was 36% at the time of FDA approval and 46% in the post-marketing period. Finally, at the time of approval, 27% and 33% trials met substantial benefit thresholds using ESMO-MCBS and ASCO-VF, respectively whereas in the post-marketing period, 54% trials met the substantial benefit thresholds using both scales.

[es] La mejor comprensión de la base molecular del cáncer ha llevado al rápido desarrollo de nuevos fármacos antineoplásicos. Existe la preocupación sobre si estos tratamientos brindan un beneficio limitado. Como respuesta a este reto, las sociedades oncológicas han intentado proporcionar un enfoque estandarizado para evaluar el beneficio clínico de los tratamientos. La US Food and Drug Administration (FDA) ha creado diferentes programas y designaciones para acelerar el desarrollo, revisión y aprobación de medicamentos. En 2012, se estableció la designación Breakthrough Therapy para acelerar el desarrollo y revisión de medicamentos prometedores destinados a tratar enfermedades graves o potencialmente mortales si la evidencia clínica preliminar sugería una mejora sustancial en un criterio de valoración clínicamente significativo sobre los tratamientos disponibles. Sin embargo, los beneficios del sistema actual de revisión y aprobación rápidas son inciertos. Además, los criterios de la FDA permiten que los medicamentos antineoplásicos se aprueben en base a criterios de valoración subrogados o intermedios, a pesar de que su gran mayoría no se han validado como sustitutos de criterios definitivos tales como la supervivencia global (SG) o la calidad de vida. Esto puede limitar la valoración del beneficio clínico de los nuevos tratamientos. El objetivo principal de esta tesis fue evaluar el beneficio clínico de los fármacos antineoplásicos para poder realizar una mejor selección de los tratamientos y ofrecer a los pacientes la opción terapéutica más adecuada. Como objetivos secundarios se propuso: (1) evaluar si aquellos fármacos designados como Breakthrough Therapy ofrecen un mayor beneficio clínico respecto a aquellos que no reciben esta designación, y (2) explorar la asociación entre la SG, la calidad de vida y el beneficio clínico en el momento de la aprobación por la FDA y en el período post-comercialización. Entre los 106 ensayos que respaldaron la aprobación de 52 fármacos antineoplásicos para 96 indicaciones de tumores sólidos, desde julio de 2012 (fecha de creación del programa Breakthrough Therapy) hasta diciembre de 2017, el 43%, 73%, 34% y 69% de los estudios cumplieron con los umbrales de beneficio clínicamente significativo establecidos por la American Society of Clinical Oncology Value Framework (ASCO-VF), el American Society of Clinical Oncology Cancer Research Committee (ASCO-CRC), la European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Evidence Blocks, respectivamente. Por otro lado, aquellos medicamentos que recibieron la designación Breakthrough Therapies (40% de las indicacions) tuvieron más probabilidades de aportar un beneficio clínico sustancial con la ASCO-VF y los NCCN Evidence Blocks, pero no con la ESMO-MCBS o los criterios del ASCO-CRC. Respecto a la asociación entre la SG, la calidad de vida y el beneficio clínico en el momento de la aprobación por la FDA y en el período posterior a la comercialización, se revisaron un total de 58 fármacos antineoplásicos aprobados por la FDA entre enero de 2006 y diciembre de 2015 para 96 indicaciones de tumores sólidos respaldadas por 96 ensayos. El seguimiento durante el periodo post-comercialización se realizó hasta abril de 2019. La proporción de estudios que demostraron beneficio en la SG pasó del 41% en el momento de la aprobación al 47% con los datos actualizados durante el periodo post-comercialización, mientras que para la calidad de vida, la proporción de estudios que demostraron beneficio fue del 36% en el momento de la aprobación y del 46% con los datos actualizados durante el periodo post-comercialización. Al evaluar el beneficio clínico en el momento de la aprobación, un 27% y 33% de los ensayos mostraron un beneficio clínico sustancial al aplicar las escalas de ESMO-MCBS y la ASCO-VF, respectivamente. Sin embargo, en el periodo post-comercialización, estos porcentajes se incrementaron al 54% aplicando ambas escalas.