[ca] La malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els trets neuropatològics principals de la PD destaquen la pèrdua selectiva de neurones que contenen neuromelanina a la substància negra i la presència d'inclusions intracel·lulars anomenades cossos de Lewy. Malgrat ser considerada un desordre de moviment caracteritzat per un empitjorament progressiu, la malaltia de Parkinson és també associada a múltiples símptomes no motors que fan augmentar la discapacitat general del pacient. En aquests moments, no disposem d'una cura permanent per aquesta malaltia, i els tractaments disponibles estan adreçats a restablir els nivells de dopamina estriatal i els símptomes no motors de la mateixa. Malgrat això, cap d'aquests tractaments són curatius i la malaltia de Parkinson roman un desordre progressiu que acaba causant una afecció severa. Tradicionalment, la recerca en la malaltia de Parkinson ha girat al voltant de la proteïna α-sinucleïna (component principal dels cossos de Lewy), sense aconseguir desenvolupar cap model animal que reprodueixi la natura progressiva de la malaltia. Amb aquest objectiu, hem generat un model de rosegador basat en la sobreexpressió de la proteïna tirosinasa humana, que acumula neuromelanina en el temps i mostra disfunció neuronal progressiva seguida de la mort neuronal. Emprant aquest model, presentem aquí dues estratègies innovadores que aconsegueixen modular els nivells de neuromelanina per tal de reduir el dany neuronal i les característiques de la malaltia de Parkinson presents en aquests animals. Al capítol I, es descriu l'efecte terapèutic de la sobreexpressió de la proteïna VMAT2 en animals que acumulen neuromelanina. Demostrem així que la sobreexpressió de VMAT2 redueix la dopamina citosòlica disminuint els precursors de la neuromelanina. De la mateixa manera, els nivells intracel·lulars de la neuromelanina es mantenen per sota del llindar patològic cosa que es tradueix en una preservació de la integritat de la neurona de la substància negra i en una reducció de la mort neuronal. La supervivència neuronal preserva la integritat de la fibra estriatal i restableix els nivells de la dopamina estriatal aconseguint una millora significativa en la funció motora de l'animal. Al capítol II, es descriu l'efecte terapèutic de l'aplicació de la tècnica d'ultrasò transcranial focalitzat. Demostrem que l'esmentada aplicació, per si mateixa, aconsegueix reduir els nivells de neuromelanina i la inflamació de la substància negra preservant la via nigrostriatal. A la vegada, es rescata el fenotip tipus malaltia de Parkinson i milloren els efectes motors característics de la malaltia de l'animal.

[en] Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease. Global estimates suggest that there are currently over 8.5 million individuals living with this disorder, whose prevalence is expected to reach 12 million affected individuals by 2050. The principal neuropathological hallmarks of PD are the selective loss of neuromelanin-containing neurons in the substantia nigra and the presence of intracellular inclusions called Lewy bodies. Despite being considered a movement disorder characterized by progressing worsening, PD is also associated with many non-motor symptoms which accentuate overall disability. Presently, there is no permanent cure for the disorder, with available treatments aimed at restoring striatal dopamine and addressing non-motor symptoms. However, none of these is curative and PD remains a progressive disorder that ultimately causes severe affliction. Traditionally, PD research has focused on α-synuclein (the principal component of Lewy bodies), although until recently no animal model that reproduces the progressive nature of the disease has been developed. We generated a new rodent model based on human tyrosinase overexpression that accumulates neuromelanin over time and shows progressive neuronal dysfunction followed by eventual death. Using this model, we present herein two innovative neuromelanin-modulating strategies for reducing neuronal demise and PD-like features in these animals. In Chapter I, the therapeutic effect of VMAT2 overexpression in neuromelanin- accumulating animals is described. We demonstrate that VMAT2 overexpression reduces cytosolic dopamine, thereby decreasing neuromelanin precursors. In turn, intracellular levels of neuromelanin are kept below a pathological threshold. This translates to a preservation of nigral neuron integrity and reduced neuronal death. Neuronal survival preserves striatal fiber integrity and restores striatal dopamine, ensuring a significant improvement in motor function. In Chapter II, the therapeutic effect of the application of transcranial focused ultrasound is described. We demonstrate that the application, by itself, reduces neuromelanin levels and inflammation in the substantia nigra, and preserves the nigrostriatal pathway. In turn, PD-like phenotype is rescued and motor performance is improved.