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[en] 2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosides of pyrimidine and purine are nucleoside analogues with a broad spectrum of biological activity, and among them, Clofarabine has been successfully applied for the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. The chemical synthesis of this API (Active Pharmaceutical Ingredient) requires multiple steps, which implies costly and non-environmentally friendly processes. Hence the proposal of this study is to use and evaluate the enzymatic synthesis, as an alternative to simplify the production process and reduce the economic and environmental costs of the current chemical process. The protein with 2′-deoxyribosyltransferase activity from Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis was selected, after in silico molecular coupling studies, as a candidate to carry out the synthesis. In this sense, the enzyme was cloned, expressed and produced in sufficient quantities for the proof of concept studies and the process optimization.

[es] Los 2-desoxi-2-fluoro-β-D-arabinofuranósidos de pirimidina y de purina son análogos de nucleósidos con un amplio espectro de actividad biológica, y de entre ellos, la clofarabina ha sido aplicada con éxito para el tratamiento de la leucemia aguda pediátrica. La síntesis química de este API (Ingrediente Farmacéutico Activo) requiere de múltiples pasos, lo que supone procesos costosos y no respetuosos con el medio ambiente. De ahí la propuesta de este trabajo de utilizar y evaluar la síntesis enzimática, como alternativa para simplificar el proceso de producción y reducir el coste económico y medioambiental de su producción actual. La proteína con actividad desosirribosiltransferasa de Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis fue seleccionada, luego de estudios in silico de acoplamiento molecular, como candidata para llevar a cabo la síntesis. En este sentido, la enzima fue clonada, expresada y producida en cantidades suficientes para las pruebas de concepto y los estudios de optimización del proceso biocatalítico.
[en] The study of retroactivity and its boundaries constitutes a classic and fundamental issue in Tax Law. Nowadays, this topic is subject to an intensive debate regarding how it proves the prolific constitutional and European case law related to the matter. This study carries out a systematic analysis of the non-retroactive principle in Tax Law, in the fields of application and production of tax norms - as a general supplementary rule and as a constitutional principle - whilst at the same time distinguishing between the substantive, procedural and penal character. The investigation (which has an interdisciplinary and internationally comparative law nature) deals with the retroactivity notion, grandfathering and with the constitutional boundaries of the tax retroactivity effect. Concurrently, the study is complemented with the analysis of the retroactivity of administrative acts and court decisions, with special reference to the temporal effects of the declaration of an anti-constitutional character of tax laws

[es] El estudio de la retroactividad y de sus límites constituye un tema clásico y fundamental de Derecho tributario, sometido en la actualidad a un intenso debate, como demuestra la abundante jurisprudencia constitucional y europea existente sobre el tema. En este trabajo se lleva a cabo un análisis sistemático del principio de irretroactividad en Derecho tributario en los planos de la aplicación y la producción de normas tributarias - como regla general supletoria y como principio constitucional vinculante para leyes y reglamentos -, distinguiendo en función del carácter sustantivo, procedimental o sancionador de la norma. La investigación - de marcado carácter interdisciplinar y de Derecho comparado - se ocupa de la noción de retroactividad, el Derecho transitorio y los límites constitucionales a la retroactividad tributaria, completándose con un análisis de la retroactividad de actos y sentencias, con especial referencia a los efectos en el tiempo de las declaraciones de inconstitucionalidad de leyes tributarias..
[en] The research carried out in this doctoral thesis can be summarized as the the preparation of different multimetallic complexes containing N-heterocylic carbene (NHC) ligands. In this aim, the main objective is to obtain new poly-NHC-based ligands with extended polyaromatic systems for the preparation of these complexes, which a combination of features that may give access to interesting photophysical and catalytic applications.

[es] La investigación llevada a cabo en esta Tesis doctoral puede resumirse como la preparación de diferentes complejos multimetálicos que contienen ligandos carbeno N-heterocíclico (NHC). Con este propósito, el objetivo principal es la obtención de nuevos ligandos basados en poli-NHC con sistemas poliaromáticos extendidos para la preparación de estos complejos, con una combinación de características que pueden dar acceso a aplicaciones fotofísicas y catalíticas muy interesantes.
[en] The preparation of molecular nanogels is reported in this thesis. These new nanoparticles, formed by low molecular weight gelators, represent an exciting alternative to their polymeric counterparts considering their intrinsic characteristics (fully reversible stimuli-regulated assembly, easy biodegradation, excellent biocompatibility and tailored properties). Novel hydrogel@liposome particles were also obtained by molecular gel formation inside liposomes, merging the benefits of liposomal vehicles with the inherent characteristics of molecular gels. The capability of molecular nanogels to incorporate and release actives and act as intracellular carriers was demonstrated, improving the efficiency of photoactive molecules in their biomedical use. Photosensitizers (Rose Bengal and hypericin) showed enhanced cellular uptake and improved performance in photodynamic therapy for cancer. The encapsulation in the nanogels of nitric oxide probes lead to an enhanced cellular uptake of DAF-2 and an increased solubility in water of DAQ.

[es] En esta tesis se describe la preparación de nanogeles moleculares. Estas nuevas nanopartículas, formadas por gelantes de bajo peso molecular, son una alternativa a sus homólogos poliméricos por sus características intrínsecas (ensamblado completamente reversible y regulado por estímulos, fácil biodegradación, excelente biocompatibilidad y propiedades a medida). También se obtuvieron nuevos lipogeles moleculares formando un gel molecular dentro de un liposoma, lo que combina los beneficios de los liposomas como vehículos con las características inherentes de los geles moleculares. Se demostró la capacidad de los nanogeles moleculares para actuar como portadores intracelulares, mejorando la eficiencia de moléculas fotoactivas en su uso biomédico. Así, los fotosensibilizadores (Rosa de Bengala e hipericina) mostraron una mejora en la internalización celular y el rendimiento en terapia fotodinámica, mientras que para las sondas de óxido nítrico se vio una mayor internalización celular para DAF-2 y una mejora de la solubilidad para DAQ.
[en] María Carmen García-Nieto Paris (1929-1997), participated in the renovation of the historiography of Spain towards a social history, giving prominence to those people who had not had their place in the history of our country. The investigations of this Catalan historian were aimed at rescuing the contribution and work of women during the Second Republic, the Civil War and the Franco regime, identifying the values and female political activism. Was the founder of Colectivo 36, from which, based on oral sources, she gave visibility to the women of the Civil War. García-Nieto gave immigrant women a voice in her book "La palabra de las Mujeres" based on her experience at the School for Adults in the working-class neighborhood of Los Palomares in Madrid. Her life and professional career ended at the Fundación Utopía in Cornellá, interviewing working women from Baix Llobregat. The objective is to assess the contribution of the historian to feminism in our country through the creation of the Institute for Women's Research at the UCM, where the research and study of feminism in Spain was promoted. Keywords: New Historiography, Oral Sources, Feminine Research, Social Commitment and Utopia.

[es] María Carmen García-Nieto Paris (1929-1997), participó en la renovación de la historiografía de España hacia una historia social, dando protagonismo a aquellas personas que no habían tenido su lugar en la historia de nuestro país. Las investigaciones de esta historiadora catalana estuvieron orientadas a rescatar la contribución y el trabajo de las mujeres durante la II República, la Guerra Civil y el Franquismo, identificando los valores y el activismo político femenino. Fue la fundadora del Colectivo 36, desde el cual, a partir de las fuentes orales, dio visibilidad a las mujeres de la Guerra Civil. García-Nieto dio voz a las mujeres inmigrantes en su libro "La palabra de las Mujeres" a partir de su experiencia en la Escuela de Adultos del barrio obrero de Los Palomares de Madrid. Su trayectoria vital y profesional acabó en La Fundación Utopía de Cornellá, entrevistando a mujeres obreras del Baix Llobregat. El objetivo es valorar la contribución de la historiadora en el feminismo de nuestro país a través de la creación del Instituto de Investigaciones Femeninas en la UCM, desde donde se promocionó la investigación y el estudio del feminismo en España. Palabras claves: Historiografía nueva, Fuentes Orales, Investigaciones Femeninas, Compromiso social y Utopía.
[en] Cartel infringements are the most aggressive anticompetitive practice. Among other effects, it causes a general price increase on the relevant market so that its clients pay an anticompetitive overcharge, that is, the difference between the price actually paid and the one they would have paid absent the cartel. The client of the infringer faces a situation with two options: absorbing the overcharge or passing it on to its customers. In the latter case, the harm expands to the downstream market to indirect purchasers. This dissertation analyses the effect of passing-on in cartel damages claims. Specifically, it tackles the influence on the rationale of the claim, the compatibility with the requirements established by courts based on general principles of private law when there was no hard law recognition of the effects of pass-on, and the hurdles faced by indirect purchasers when bringing their claims.

[es] Los cárteles son la infracción del derecho de la competencia más nociva para la competencia y, entre otros efectos, provocan un incremento en los precios en el mercado donde se ejecuta la práctica y causa el pago de un sobrecoste por parte de los operadores en ese mercado, esto es, la diferencia entre el precio efectivamente pagado y aquel que hubieran pagado si la competencia no se hubiera visto falseada. El cliente de la empresa cartelista, ante esta situación, podrá decidir mantener sus precios o incrementarlos y repercutir el sobrecoste sobre sus propios clientes. En este último caso, el daño se extiende a lo largo de la cadena de comercialización sobre los compradores indirectos. Esta tesis analiza el efecto que esta segunda opción tiene en las pretensiones indemnizatorias. En concreto, la influencia en la finalidad de la acción de daños causados por estas prácticas, la compatibilidad de los requisitos jurisprudencialmente exigidos para su admisión con la nueva normativa y las dificultades que los compradores indirectos deben afrontar al ejercer sus pretensiones.
[en] DYRK (dual-specificity tyrosine-regulated kinases) is an evolutionary conserved family of protein kinases involved in the regulation of cellular processes, such as proliferation and survival, which play pivotal role in tumor development. In this Thesis work, the potential role of DYRK genes as tumor drivers has been explored through an extensive analysis of The Cancer Genome Atlas data. DYRKs were found altered in tumor samples at different levels. In particular, the dosage sensitive member DYRK1A emerged as a potential tumor driver. Functional screens on DYRK1A cancer somatic mutations showed that most of the mutants analyzed have a strong impact on the catalytic activity and/or stability of the protein, suggesting that DYRK1A loss-of-function is positively selected in cancer. Reversion, by a CRISPR/Cas9 strategy, of a DYRK1A mutant allele to wt in an endometrial cancer cell line strongly impaired tumor cell growth. The DYRK1A tumor suppressive role was confirmed in vivo using mouse tumor xenografts. Finally, an integrated transcriptomic, proteomic and phospho-proteomic analysis has uncovered potential molecular mechanisms underlying the DYRK1A-mediated tumor driver function.

[es] Las proteínas quinasas DYRK (dual-specificity tyrosine-regulated kinases) son una familia evolutivamente conservada que participan en la regulación de procesos celulares con funciones fundamentales en la transformación maligna. En este trabajo de tesis, el papel de los genes DYRK como conductores (drivers) de tumores se ha explorado mediante un extenso análisis de los datos de The Cancer Genome Atlas. El análisis encontró alterados los genes DYRK en muestras de tumores a diferentes niveles, e identificó al miembro de la familia DYRK1A como un potencial gen conductor en un grupo de tumores. Mediante ensayos funcionales se ha demostrado que las mutaciones somáticas de DYRK1A en cáncer investigadas tienen un fuerte impacto en la actividad catalítica y/o la estabilidad de la proteína, lo que sugiere que la perdida de función de DYRK1A se selecciona positivamente en la célula tumoral. La corrección, mediante la técnica CRISPR/Cas9, de una línea celular de cáncer de endometrio mutada en DYRK1A tiene un fuerte impacto en el crecimiento de estas células tumorales, sugiriendo un papel para DYRK1A como supresor de tumores en cáncer de endometrio, que se ha confirmado in vivo en modelos tumorales de xenoinjerto en ratón. Finalmente, un análisis transcriptómico, proteómico y fosfo-proteómico integrado ha desvelado posibles mecanismos moleculares que participan en la función de DYRK1A como supresor tumoral.
[en] This PhD dissertation — entitled "The Mediterranean trade in Tarracona before the Islamic conquest (7th-8th AD)" — aims to deepen the historical, social and economic trajectories of the city of Tarragona and its harbour, between the political dismantling of the Visigothic kingdom and the Islamic conquest. The archaeological development of the last decades has contributed to reach a high degree of knowledge about the historical evolution of Tarragona, allowing to breaden the analysis of material culture as a starting point for subsequen comparisons with other Mediterranean towns. The study aims to analyse a set of excellent ceramic deposits located in the western suburb of the port of the Visigothic city of Tarragona. This extensive area (more than 2 ha) has been documented in recent years, as a result of various archaeological excavations carried out by commercial archaeology, between the current streets of Ramon i Cajal, Reial, Jaume I and Vidal i Barraquer. In this research we will focus on a smaller area, at the confluence of Manuel de Falla, Felip Pedrell, Smith, Torres Jordi and Avinguda Vidal i Barraquer streets. The results of this research represent an important step forward in the ceramic knowledge of the last Visigothic period of Tarragona, when the Iberian Peninsula came under Umayyad rule. But it also offers new insights for research into a complex and still open topic such as the economy and trade of the western Mediterranean between the 7th and 8th centuries.

[es] Esta tesis doctoral, titulada "El comercio mediterráneo a Tarracona a las puertas de la conquista islámica (siglos VII-VIII dC)" nace con la voluntad de llevar a cabo un estudio en profundidad de las realidades históricas, sociales y económicas de la ciudad y el puerto de Tarragona, entre la desintegración política del reino visigodo y la conquista omeya. Esta ciudad conserva un alto grado de conocimiento y desarrollo arqueológico que permite un estudio de conjunto sintético y riguroso de la cultura material como punto de partida para su posterior comparación con otras ciudades mediterráneas. El estudio tiene como objetivo analizar un conjunto de excelentes depósitos cerámicos localizados en el suburbio occidental del puerto de la ciudad visigoda de Tarracona. Esta extensa área (de más de 2 ha) ha sido documentada en los últimos años, a raíz de varias excavaciones arqueológicas llevadas a cabo por la arqueología comercial, entre las actuales calles de Ramon y Cajal, Real, Jaume I y Vidal y Barraquer. En este trabajo nos centraremos en un área más reducida, en la confluencia de las calles de Manuel de Falla, Felip Pedrell, de Smith, Torres Jordi y la avenida Vidal i Barraquer. Los resultados de esta investigación representan un importante paso adelante en el conocimiento ceramològic del último periodo visigótico de Tarracona, cuando la Península Ibérica pasó a estar bajo el dominio omeya. Pero también ofrece nuevos conocimientos para la investigación de un tema complejo y todavía abierto como es el de la economía y el comercio del Mediterráneo occidental entre los siglos VII y VIII.
[en] This thesis is focused on the development of advanced computational tools for prediction and control of scientific phenomena. The work is divided into two well defined parts. In the first part, our aim is to control the phase diagram of the ternary system composed of water, gelatin and maltodextrin, which is a water in water emulsion of great importance in food production. We develop a numerical approach, based on the Flory-Huggins (FH) theory, with an application of a Neural Network (NN) non-linear regression. The result of this part is to provide the FH-parameters that best describe the ternary system of interest. In the second part, we focus on Random differential Equations (RDE). These type of RDE turn to be equivalent to the very well known and very old (RVT) problem of the transformation of a Random Variable (RV) into another RV under the action of a given mapping function g. Our contribution provides a new mathematical description of functions that allows to easily find all the pre-images of a given function g in the case of non-invertible g. With this mathematical tool, we can easily solve the RVT problem for the general case. Then, our theoretical contribution can be implemented to produce a very effective and precise algorithm to solve the above mentioned RDE with a very low computational cost.

[es] Esta tesis está centrada en el desarrollo de herramientas computacionales avanzadas para la predicción y control de fenómenos científicos. Este trabajo se divide en dos partes bien definidas. En la primera parte, nuestro objetivo es controlar el diagrama de fases del sistema ternario compuesto por agua, gelatina y maltodextrina, que es una emulsión de agua en agua de gran importancia en la producción de alimentos. Desarrollamos un enfoque numérico, basado en la teoría de Flory-Huggins (FH), con una aplicación de una regresión no lineal de Redes Neuronales (NN). El resultado de esta parte es proporcionar los parámetros FH que mejor describen el sistema ternario de interés. En la segunda parte, nos centramos en las ecuaciones diferenciales aleatorias (EDA). Este tipo de EDA resultan ser equivalentes al muy conocido y antiguo problema (TVA) de la Transformación de una Variable Aleatoria (VA) en otra VA bajo la acción de una determinada función de mapeo g. Nuestra contribución proporciona una nueva descripción matemática de funciones que permite encontrar fácilmente todas las imágenes previas de una función dada g en el caso de g no invertible. Con esta herramienta matemática, podemos resolver fácilmente el problema TVA para el caso general. Entonces, nuestra contribución teórica se puede implementar para producir un algoritmo muy efectivo y preciso para resolver el EDA mencionado anteriormente con un costo computacional muy bajo.
[en] The objective is to analyze trends in socioeconomic inequalities in mortality in the neighborhoods of Barcelona, taking into account the population changes. We have three studies. A review of the use of area-level socioeconomic indicators in epidemiological research, in Spain, and its association with health and health inequalities. An analysis of twenty years of trends in socioeconomic inequalities in premature mortality in the neighborhoods of Barcelona, accounting for immigration in neighborhoods. An analysis of ten years of trends in socioeconomic inequalities in premature mortality in the neighborhoods of Barcelona, in foreign-born and native population. In Barcelona, socioeconomic inequalities between neighborhoods persist, there is an excess of premature mortality in the most disadvantaged neighborhoods. Last years, these inequalities tend to diminish, related to the arrival of immigrant population. Foreign-born population register lower levels of premature mortality than native population, and without inequalities between neighborhoods.

[es] El objetivo es analizar la evolución de las desigualdades socioeconómicas en mortalidad en los barrios de Barcelona, considerando los cambios poblacionales ocurridos. Se realizaron 3 estudios. Una revisión del uso del nivel socioeconómico del área, en España, y su relación con la salud y las desigualdades en salud. Un análisis de 20 años de evolución de las desigualdades socioeconómicas en mortalidad prematura en los barrios de Barcelona, teniendo en cuenta la inmigración en los barrios. Un análisis de 10 años de evolución de las desigualdades socioeconómicas en mortalidad prematura en los barrios, en población autóctona y extranjera. En Barcelona, las desigualdades socioeconómicas entre barrios persisten, existe un exceso de mortalidad prematura en los barrios más desfavorecidos. En los últimos años estas desigualdades tienden a disminuir, en parte por la llegada de población inmigrante a los barrios desfavorecidos. La población inmigrante registra menor mortalidad y no presenta desigualdades entre barrios.
[en] The trend of current healthcare systems is to move away from forms of organisation, which are fragmented by lines or levels, which both compete and try to coordinate, towards systems that integrate all types of care within the same organisation, be it virtual or real. These are usually referred to as Integrated Healthcare Organisations. The present thesis includes a group of studies that together they consider how to analyse the healthcare needs of the population of a region (burden of disease); understand the actual utilisation of healthcare resources, including the costs derived from it; while at the same time, by means of predictive modelling, they identify patients with high needs of care with the aim of scheduling and implementing quality assistance and an effective and efficient use of the available resources.

[es] Los sistemas de atención sanitaria tienden en la actualidad a migrar de formas de organización fragmentadas por líneas o niveles, que al mismo tiempo compiten e intentan coordinarse entre sí, hacia formas que integran todos los ámbitos de la oferta asistencial bajo una misma organización, sea virtual o real. Se denominan habitualmente organizaciones sanitarias integradas. La presente tesis incluye un conjunto de estudios que trata de analizar las necesidades asistenciales (morbilidad atendida) de la población de una comarca; comprender la utilización de recursos asistenciales realizada, incluyendo los costes derivados de la misma; al tiempo que mediante técnicas de modelización identificar pacientes con elevadas necesidades de cuidados con el objetivo de planificar e implementar una asistencia de calidad y un uso eficaz y eficiente de los recursos disponibles.