[en] The pharmaceutical industry nowadays is facing several challenges, as more than 40 % of compounds identified through combinatorial screening programs are poorly soluble in water. These molecules are difficult to formulate using conventional approaches and are associated with innumerable formulation-related performance issues. Formulating these compounds as pure drug micro particles is one of the newer drug-delivery strategies applied to this class of molecules. The bioperformance of drugs depends on specific characteristics of particles such as size, surface, crystal structure and morphology. Concretely, the control of particle size and shape is of vital relevance as they influence a large variety of important physical properties, manufacturing processability and quality attributes. Moreover, pharmaceutical companies are more and more urged to develop production processes with very low environmental impact in particular for reducing the use of volatile organic compounds in medicine manufacturing as well as the residues in the finished product. In the case of pharmaceutical industry, requirements for high-quality products and society concerns about health and environments make the implementation of new efficient and environmentally respectful technologies for the preparation of drugs with tailored properties an urgent necessity. Compressed fluids (CF), which emerge in the early 80's, present unique properties for the eco-efficient production of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) with an exceptional control of the operational variables that allows tuning the final properties of the active compounds, as detailed in Chapter 1 of this Thesis. Among the most successful applications of CFs, particle engineering of pharmaceutical actives seems to be at the moment, the area with the highest blooming. In contrast to conventional particle formation methods, where a larger particle is originally formed and then milled to the desired size, CF technology involves growing particles in a tailored manner to reach the desired final physical properties. This means that the solid particle, once formed, does not have to undergo any thermal nor mechanical stresses, as happens in conventional techniques. This feature makes CF technology amenable to produce biomolecules and other sensitive compounds in their native pure state. In addition, CF-based technologies also present an enormous potential for large scale processing. In light of the need of implementing environmentally friendly processes for the production of APIs with controlled size and shape, this Thesis has been devoted to expand the goodness of CF-based methodologies. Concretely, Chapter 2 focuses on the use of DELOS, a CF-based precipitation process, to prepare micronized crystalline particles of poorly soluble actives with low bioavailability and problematic processing by conventional techniques. Another promising approach to increase the bioavailability of poor soluble drugs is their formulation as micro particles suspended in an aqueous media forming aqueous suspensions. In this context, Chapter 3 explores the application of DELOS-susp as a new one-step method for preparing aqueous suspensions of micronized actives. Finally, with the objective of expanding the use of CF-based process, the last part of this Thesis endeavors to investigate and characterize the organization, at the molecular level, of surfactant-free microemulsion-like systems formed in "water/organic solvent/\CO2" pressurized systems. These nanostructured liquids can be regarded as universal green solvents and could be used as nano templates.

[es] La industria farmacéutica hoy en día tiene que afrontar varios retos ya que el 40\% de los compuestos resultantes de los programas de selección combinatorios son insolubles en agua. Como consecuencia, estas moléculas presentan dificultades a la hora de ser procesadas. Una de las estrategias más implementadas para aumentar la velocidad de disolución de estos nuevos fármacos es su formulación como microparticulas. Las propiedades de los ingredientes activos están directamente relacionadas con las características de las partículas tales como el tamaño, la forma, la estructura cristalina y la morfología. Concretamente, el control del tamaño y la forma de un fármaco son de vital importancia ya que estos dos parámetros influencian gran cantidad de propiedades físicas, sus posibilidades de procesado y calidad. Además, las compañías farmacéuticas tienen la necesidad urgente de desarrollar procesos de bajo impacto medioambiental, en particular, para reducir el empleo de disolventes orgánicos volátiles en los procesos de producción de fármacos así como el nivel de residuos en el producto acabado. Las estrictas limitaciones que sufre hoy en día la industria farmacéutica para obtener productos de alta calidad junto con la creciente preocupación de la sociedad por la seguridad y el medioambiente hacen que la implementación de técnicas más eficientes y más respetuosas con el medioambiente sea en una necesidad urgente. Los fluidos comprimidos (CF) surgieron en los años 80s y presentan unas propiedades únicas para la preparación de principios activos con un control excepcional de las variables de operación que permiten modelar las propiedades finales de los fármacos de una manera sostenible, como se detalla en el Capitulo 1 de esta Tesis. Una de las aplicaciones más exitosa de los fluidos comprimidos es en la producción de fármacos. En las cristalizaciones con disolventes convencionales, los tamaños de partícula deseados se obtienen sometiendo a los fármacos a procesos de molienda. En los procesos a partir de fluidos comprimidos, la formación de partículas se hace de manera controlada para obtener las propiedades finales deseadas en una sola etapa. Esto significa, que una vez que la partícula se forma, no tiene que someterse a tensiones térmicas ni mecánicas. Esta característica hace que las técnicas basadas en el uso de fluidos comprimidos sean adecuadas para producir biomoléculas. Además, los procesos con fluidos comprimidos presentan un gran potencial para su aplicación a gran escala. En base a la necesidad de implementar procesos sostenibles para la producción de principios activos con un tamaño y forma definidos, el objetivo de esta Tesis es expandir la bondad de los procesos de precipitación basados en fluidos comprimidos. Concretamente, el Capitulo 2 está centrado el uso del DELOS, un proceso basado en CFs, para preparar microparticulas cristalinas de activos con poca solubilidad en agua y que presentan problemas a la hora de ser procesados por técnicas convencionales. Otra prometedora estrategia para formular compuestos insolubles en agua es su formulación como suspensiones acuosas donde el fármaco se encuentra suspendido en forma de partícula micrónica en un medio acuoso. En este contexto, el Capitulo 3 explora la aplicación del método de una sola etapa DELOS-susp para la obtención de suspensiones acuosas de fármacos insolubles en agua de tamaño micrónico. Por último, con el objetivo de expandir el uso de los fluidos comprimidos, la parte final de esta Tesis ha estado dedicada a la investigación y caracterización a nivel molecular de sistemas tipo microemulsión sin surfactantes formados en mezclas "agua/disolvente orgánico/CO2" a alta presión. Estos líquidos nanoestructurados se pueden considerar como prometedores disolventes respetuosos con el medioambiente y como plantillas para la preparación de materiales nanoparticulados.