[ca] El CADASIL és una arteriopatia sistèmica causada per mutacions en NOTCH3, que afecten el nombre de cisteïnes del domini extracel·lular del receptor, alterant els ponts disulfur i propiciant un mal plegament d'aquest, i la seva agregació juntament amb la d'altres proteïnes; mecanisme que actualment es considera responsable de la malaltia. Considerada una malaltia rara, és la causa més freqüent d'ictus i demència de causa hereditària. A causa de la variabilitat fenotípica del CADASIL, fins i tot dins d'una mateixa família, es veu dificultada la possibilitat d'establir un pronòstic precís en aquests pacients, es tracta d'una malaltia sense tractament. L'objectiu principal d'aquesta tesi és aprofundir en l'etiopatogènia de la malaltia a través del estudi de l'expressió diferencial en biòpsies de pell de pacients amb CADASIL respecte a controls sans, a través d'un Genome-Wide Transcriptomic Study (GWTS). Com a objectius secundaris es va voler estudiar si mutacions que no afectessin el nombre de cisteïnes podrien considerar-se patogèniques, mitjançant la revisió sistemàtica en la literatura d'aquest tipus de mutacions; i crear un model per predir el grau de discapacitat en pacients amb ictus isquèmic i testar-ho en pacients amb CADASIL. Com a resultat de la feina de la present tesi, s'ha trobat que hi ha mutacions que no afecten el nombre de cisteïnes, i que poden ser considerades patogèniques i causants de CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G i p.R213K) . Per tant, mecanismes diferents i / o addicionals a l'alteració produïda per l'aparició d'un nombre imparell de cisteïnes, podrien causar el CADASIL. D'altra banda, l'estudi transcriptòmic ha posat de manifest que E2F4 es troba sobreexpressat en pacients amb CADASIL, i que aquesta sobreexpressió es correlaciona de manera negativa amb el rendiment de les proves que valoren la funció executiva i l'atenció i velocitat de processament de la informació, dominis cognitius característicament afectats en pacients amb aquesta malaltia. Finalment, el Parsifal Score és un model que prediu l'estat funcional d'un pacient amb un ictus isquèmic, als tres mesos. Aquest model també és eficaç per predir la discapacitat, en el cas de pacients amb CADASIL i un ictus isquèmic.

[es] El CADASIL es una arteriopatía sistémica causada por mutaciones en NOTCH3, que afectan al número de cisteínas del dominio extracelular del receptor, alterando los puentes disulfuro y propiciando un mal plegamiento de este, y su agregación junto con la de otras proteínas; mecanismo que actualmente se considera responsable de la enfermedad. Considerada una enfermedad rara, es la causa más frecuente de ictus y demencia de causa hereditaria. Debido a la variabilidad fenotípica del CADASIL, incluso dentro de una misma familia, se ve dificultada la posibilidad de establecer un pronóstico certero en estos pacientes, en una enfermedad sin tratamiento. El objetivo principal de esta tesis es profundizar en la etiopatogenia de la enfermedad y así encontrar potenciales biomarcadores o dianas terapéuticas. Por una parte, a través del estudio de la patogenicidad de las mutaciones que no afectan a residuos cisteína de Notch3, cuestionando la hipótesis etiopatogénica actual del CADASIL; y por otra, a través del estudio transcriptómico, que permitirá encontrar moléculas relevantes en esta enfermedad. El objetivo secundario, es la creación de un modelo pronóstico que prediga la discapacidad a los tres meses de un paciente con un ictus isquémico y CADASIL. Como resultado del trabajo de la presente tesis, se ha encontrado que existen mutaciones que no afectan al número de cisteínas, y que pueden ser consideradas patogénicas y causantes de CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G y p.R213K). Por tanto, mecanismos diferentes y/o adicionales a la alteración producida por la aparición de un número impar de cisteínas, podrían causar el CADASIL. Por otra parte, el estudio transcriptómico ha puesto de manifiesto que E2F4 se encuentra sobreexpresado en pacientes con CADASIL, y que esta sobreexpresión se correlaciona de forma negativa con el rendimiento de las pruebas que valoran la función ejecutiva y la atención y velocidad de procesamiento de la información, dominios cognitivos característicamente afectados en pacientes con esta enfermedad. Por último, el Parsifal Score es un modelo que predice el estado funcional de un paciente con un ictus isquémico, a los tres meses. Este modelo también es eficaz para predecir la discapacidad, en el caso de pacientes con CADASIL y un ictus isquémico.