[en] Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in our population. Most patients are diagnosed in early stages and have favorable prognoses. However, somewhere between 10% and 20% of those patients may present recurrences or be diagnosed in more advanced stages. Therefore, researchers must make a concerted effort to develop new strategies to optimize the prognosis and offer new therapeutic options for this pathology. Catecholamines, which act as neurotransmitters in response to physical or emotional stress, have emerged as one of the main mediators of the relationship between chronic stress and cancer progression. There are data suggesting that tumor cells use neurotransmitters and their neuroreceptors to activate the mechanisms of tumor growth and metastasis via nerve fibers that are part of the so-called tumor microenvironment. The project proposed in this doctoral thesis arises from research based on patient samples, in vivo models and established cell lines of endometrial cancer to characterize the role of catecholaminergic receptors in the progression of this tumor. The analysis of the mRNA expression levels for the different subtypes of catecholaminergic receptors along with the results seen in a review of the literature, has made it possible to choose ADRβ2, DRD1 and DRD2 as the main targets to be evaluated by means of the immunohistochemical technique. Our data suggest that ADRβ2 does not determine the prognosis of the patients evaluated, unlike what has been described in other tumor types. On the other hand, DRD1 has a reduced expression in the tumor tissue compared to healthy endometrial tissue. The analysis of the association of the receptor with clinicopathological variables suggests that its expression may have an inverse relationship with tumor size and stage. Finally, DRD2 expression analysis is significantly associated with non-endometrioid endometrial cancer, high grade FIGO classification tumors and worse disease-free and overall survival in the cohort of patients studied. In addition, we have established two patient-derived xenograft models from patient samples implanted orthotopically in mice. These models have greater translational and clinical relevance. Initially, its viability as well as its capacity for tumor implantation and dissemination have been verified. The model generated from the END 17 tumor shows a more rapid progression and a greater tumor weight as well as shorter survival than the END 19 model, thereby defining itself as a potential model of aggressive endometrial cancer. In addition, the conservation of the characteristics of the original tumor has been confirmed in both models based on the immunohistochemical profile and the expression pattern of the catecholaminergic receptors in the generated tumor. In the end, in vitro experimentation has made it possible to evaluate the effect of neuromodulation of adrenergic and dopaminergic signaling pathways in cell lines representative of EC and its potential use in antitumor therapy. The combination of DRD1 agonism and DRD2 antagonism induce a significantly greater reduction in the cell proliferation capacity of the AN3CA cell line, compared to its monotherapy treatment, representing a new therapeutic strategy. The information obtained from this project provides new knowledge to the scientific community on the role of catecholaminergic receptors play in endometrial cancer. Its application as a prognostic and/or therapeutic tools may well contribute to improving the clinical management of affected patients. From this point, two courses of action can be defined. First, continued experimentation to further characterize the nervous contribution to the tumor microenvironment and the mechanisms involved in endometrial cancer is called for. Second, there is a need to evaluate the therapeutic effectiveness of the combination of agonists and antagonists at a preclinical level and to assess the repositioning of some drugs already approved that might have new applications for oncological treatment.

[es] El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en nuestra población. La mayoría de pacientes son diagnosticadas en estadios tempranos y tienen pronósticos favorables. Aun así, un porcentaje de pacientes situado entre un 10% y un 20%, pueden presentar recidivas o diagnosticarse en fases más avanzadas de la neoplasia, por lo que la investigación en esta patología debe colaborar en el desarrollo de nuevas estrategias para precisar el pronóstico y las opciones terapéuticas. Las catecolaminas, que intervienen como neurotransmisores en respuesta al estrés físico o emocional, se han perfilado como uno de los principales mediadores de la relación entre el estrés crónico y la progresión del cáncer. El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes, modelos in vivo y líneas celulares de cáncer de endometrio con el objetivo de caracterizar el papel de los receptores catecolaminérgicos en la progresión de este tipo tumoral. El análisis de los niveles de expresión a nivel de ARNm para los distintos subtipos de receptores catecolaminérgicos, asociado a la revisión de resultados de la literatura, ha permitido escoger ADRβ2, DRD1 y DRD2 como principales dianas a evaluar por la técnica inmunohistoquímica. Nuestros datos sugieren el receptor adrenérgico ADRβ2 no determina el pronóstico de las pacientes evaluadas, a diferencia de lo que se ha descrito en otras neoplasias. Por su parte DRD1 presenta una expresión reducida en el tumor con respecto al tejido endometrial sano. El análisis de la asociación del receptor con las variables clínico-patológicas sugiere que su expresión podría tener una relación inversa en referencia al tamaño y al estadio tumoral. Finalmente, el análisis de DRD2, se asocia significativamente al tipo histológico de cáncer de endometrio no endometrioide, a tumores de alto grado histológico y también a una peor supervivencia libre de enfermedad y global en la cohorte de pacientes estudiada. Además, hemos establecido dos modelos xenógrafos derivados de muestras de paciente implantados a nivel ortotópico en ratón. Estos modelos presentan una mayor relevancia traslacional y clínica. El modelo generado a partir del tumor END 17 presenta una progresión más rápida y un peso medio tumoral final superior al modelo END 19, a la vez que una supervivencia menor; definiéndose como potencial modelo de CE agresivo. Además, se ha confirmado en ambos modelos la conservación de las características del tumor original a partir del perfil inmunohistoquímico y del patrón de expresión de los receptores catecolaminérgicos en el tumor generado. Por otra parte, la experimentación in vitro, nos ha permitido evaluar el efecto de la neuromodulación de las vías de señalización adrenérgica y dopaminérgica en líneas celulares representativas de CE, y su potencial utilización en terapia antitumoral. La combinación del agonismo de DRD1 y del antagonismo de DRD2 ha inducido una reducción significativamente mayor en la capacidad de proliferación celular de la línea AN3CA, comparado con su tratamiento en monoterapia, representando una novedosa estrategia terapéutica. La información obtenida de este proyecto aporta a la comunidad científica nuevo conocimiento sobre el papel de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio. Su aplicación a nivel pronóstico y/o terapéutico, podría contribuir a mejorar el manejo clínico de las pacientes. A partir de este punto, se pueden definir dos vías de actuación. En primer lugar, proseguir la experimentación para caracterizar más en detalle, la contribución nerviosa al microentorno tumoral y los mecanismos implicados en dicha contribución. En segundo lugar, evaluar la efectividad terapéutica de la combinación de agonistas y antagonistas a nivel preclínico, y valorar el reposicionamiento de algunos fármacos ya aprobados que podrían tener nuevas aplicaciones a nivel oncológico.