[en] Type 2 diabetes (T2D) is a disease with a multisystemic affection, which can be classified into macro and microangiopathy. The former include ischemic cardiopathy, cerebrovascular accident and peripheral artery disease. The latter comprise nephropathy, peripheral polyneuropathy and diabetic retinopathy (DR). Based on the international classification, DR is divided into five steps: no DR, mild, moderate, severe and proliferative diabetic retinopathy (PDR). Mild, moderate and severe are classified as non-proliferative DR (NPDR). Another additional retinal manifestation is diabetic macular oedema (DME), which usually implies a poorer visual acuity (VA). DME is reversible if correctly treated in time. Optical coherence tomography (OCT) has been found very useful for detecting DME, as well as for measuring retinal thickness (RT). The development of swept-source optical coherence tomography (SS-OCT) and the enhanced depth-imaging (EDI) technology have enabled deep and accurate analyses of the choroid.3 The previous version of OCT was the spectral-domain OCT (SD-OCT) and it had lower axial resolution compared to SS-OCT, showing inaccurate segmentation of the choroid, unless the EDI mode was enabled. The choroid is mainly made up of blood vessels and it carries blood supply to the external retinal layers. For the last years, the choroid has been thoroughly evaluated and its thickness has been related to multiple physiological conditions, and ocular and systemic diseases. Most studies agree that CT is reduced in T2D eyes. Nevertheless, it still remains unclear how DME affects CT. Moreover, it has been suggested that the choroid may follow an irregular pattern, but no further research has been conducted so far assessing its precise topography and how it varies with different conditions and diseases. The main subject of the four articles making up this doctoral thesis was the study of the choroid and its topography with SS-OCT in healthy and T2D patients. The purposes were the following: to assess the intrasession repeatability of choroidal thickness (CT) measurements with SS-OCT in healthy individuals and in T2D patients with DR, to compare CT between healthy subjects and T2D patients with different stages of DR, with and without DME, to determine and compare the topographic features of CT between T2D patients and age-matched healthy controls, to evaluate the relationship between macular CT and HbA1c levels and duration of diabetes, and to compare CT in the macular region between young healthy, aged healthy and T2D individuals. A cross-sectional study was performed at the Miguel Servet University Hospital in Zaragoza (Spain) between November 2015 and November 2017, with different study groups enrolled. Inclusion criteria for the first group were T2D patients between 55 and 75 years old, with an AL ≤ 26mm, < 6 D of myopia and < 2 D of cylinder. In case of DME, a minimum central RT of 300 μm was required. Inclusion criteria for the second group were the same but without the presence of T2D. Inclusion criteria for the third study group included young healthy volunteers between 18 and 35 years old with an AL ≤ 26 mm, < 6 D of myopia and < 2 D of cylinder. For all of them, exclusion criteria were: any ocular pathology, previous ophthalmological treatment or surgery, amblyopia, a race different from Caucasian, pregnancy or puerperium, endocrine or neurological disease, cancer history, systemic treatment with corticosteroids, immunosuppressive drugs, biologic therapies and previous treatment with potentially toxic drugs to the retina and/or optic nerve. All OCT scans were acquired through dilated pupils at the same day time and by the same experienced technician. Two types of captures were performed: a horizontal 12-mm line and a macular 6x6 mm cube. In the horizontal line scan, 11 manual measurements of CT were obtained. In the macular cube, CT were obtained both in the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) grid and in a grid of 30x30 little cubes, from which two-dimension (2D) and three-dimension (3D) representations were generated and a new choroidal division was established for CT comparisons. Below is a summary of the four articles: 1. Abadía B, Calvo P, Bartol-Puyal F, Verdes G, Suñén I, Ferreras, A. Repeatability of choroidal thickness measurements assessed with swept-source optical coherence tomography in healthy and diabetic individuals. Retina. 2019 Apr;39(4):786-793. This was a cross-sectional study including 50 eyes of 33 healthy subjects and 60 eyes of 43 T2D patients, and whose purpose was to assess the intrasession repeatability of CT measurements obtained using SS-OCT in T2D patients and in healthy controls. Among the diabetic group, 7 patients had no DR, 13 had mild, 32 had moderate, 5 had severe, and 3 proliferative DR. Half of the T2D patients had DME. Repeatability was analysed after measuring CT in three different scans which had been consecutively obtained in a single session and automatically delineated by the internal software. Over a horizontal 12-mm line, 11 locations with 500-μm intervals were measured with the caliper by the same operator. Mean age was 68.02±8.80 years old in the healthy group, and 66.28±7.80 years old in the T2D group (p=0.28). Mean subfoveal CT in healthy subjects and in T2D patients was 222.97±79.90 μm and 192.67±74.30 μm, respectively (p=0.013). The intraclass correlation coefficient (ICC), the coefficient of variation (COV) and the test-retest variability were calculated. All ICC were higher than 0.95 and 0.99, respectively. COV were less than 4.4% and 1.8%, respectively. The test-retest variability ranged from 0.76 μm to 11.12 μm, and from 0.64 μm to 6.29 μm, respectively. No significant differences were found in the intrasession repeatability of any choroidal measurement between healthy subjects and T2D patients. In conclusion, SS-OCT provided excellent intrasession repeatability of CT measurements in healthy and T2D patients. 2. Abadia B, Suñen I, Calvo P, Bartol F, Verdes G, Ferreras A. Choroidal thickness measured using swept-source optical coherence tomography is reduced in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2018 Feb 2;13(2):e0191977. This was a cross-sectional study comprising 157 eyes of 94 T2D patients and 71 eyes of 38 healthy subjects. Its objective was to compare CT between T2D patients and age-matched healthy controls. Among the 157 T2D eyes, 48 had DME. 49 eyes had no DR, 27 had mild NPDR, 60 had moderate NPDR, 14 had severe NPDR and 7 PDR. On every SS-OCT image, 11 CT measurements were manually performed. One was subfoveal, five nasal and five temporal, with 500-μm intervals between them. Besides comparing CT between the three study groups, a correlation analysis was performed between diabetes duration, glycosylated haemoglobin (HbA1c) levels and CT. A masking was performed so that the operator could not identify whose patient was that slab. Mean age was 67.60±8.10 years and there were no differences in age, AL or blood pressure between groups (p>0.05). Mean diabetes duration was 16.6±9.5 years, while mean HbA1c was 7.7±1.3%. Overall, the choroid was significantly thinner in T2D patients. Individuals with DME had reduced choroidal thickness in all measurements, except at 2000 and 2500-μm nasal positions, compared to healthy controls. There was a moderate correlation between CT and HbA1c levels in DME patients (r=0.342, p=0.017 in subfoveal position). Diabetes duration did not correlate significantly with CT. In both groups, the choroid revealed a similar pattern: it was the thickest at the subfoveal position, followed by temporal and nasal. These results were similar to other studies.10–12 In conclusion, SS-OCT measurements revealed that the choroid was significantly thinner in T2D patients, moderate NPDR patients, and DME patients than in healthy individuals. 3. Abadia B, Bartol-Puyal F, Calvo P, Verdes G, Isanta C, Pablo L. Mapping choroidal thickness in patients with type 2 diabetes. Can J Ophthalmol. 2019 Aug 9. pii: S0008-4182(19)30344-8 This was a cross-sectional study whose objective was to determine and compare topographic features of CT between T2D patients and aged-matched healthy controls based on SS-OCT. 66 eyes of 33 healthy individuals and 192 eyes of 96 T2D patients were enrolled. 36 eyes had no DR, 26 had mild NPDR, 25 had moderate NPDR, 5 had severe NPDR and 4 had PDR. None of them had DME. A macular 6x6 mm cube was scanned with SS-OCT and choroid was automatically segmented and its thickness automatically measured. The scanned area was divided into different zones based on CT, and equivalent zones were compared between groups. In addition, 3D maps were created to represent the choroid. There were no differences in age or AL (p>0.05). Mean age was 66.83±7.31 years old in the healthy group, and 67.94±7.93 years old in the T2D group. Overall, CT was significantly thinner in T2D patients (p<0.05). Outside the fovea, the mean CT was thicker in the superior hemiretina and decreased inferiorly, temporally and nasally, with minimum thickness in the most distant points. These results were similar to those stating that CT is thinner in diabetes mellitus (DM) patients, but it was the first time that it was displayed in exhaustive 3D maps originated from data obtained from SS-OCT with automatic segmentation and measurements. In conclusion, CT follows an ellipsoid pattern in both nondiabetic and diabetic eyes, with diffuse thinning in the latter. Understanding these differences is important for future studies aimed at explaining the pathophysiology and relationship between choroid and DR. 4. Bartol-Puyal F, Isanta C, Ruiz-Moreno Ó, Abadía B, Calvo P, Pablo L. Distribution of Choroidal Thinning in High Myopia, Diabetes Mellitus, and Aging: A Swept-Source OCT Study. J Ophthalmol. 2019 Aug 15;2019:3567813. This was a cross-sectional study comparing the macular choroidal thinning between young healthy, aged healthy, young high myopic, and aged T2D patients using the ETDRS grid and 3D maps. The first study group comprised 102 eyes of 51 young healthy subjects, the second included 60 eyes of 30 aged healthy subjects, the third was composed of 110 eyes of 55 T2D patients, and the fourth consisted of 24 eyes of 12 young high myopic patients. CT values were obtained in grids of 30x30 cubes of 200x200 μm every cube, which were automatically provided by the OCT, and 3D maps were created to represent CT. This was also obtained in every ETDRS grid sector. Mean age was 27.31±3.95, 66.41±7.54, 27.69±3.89, and 66.48±7.59 years in the four groups, respectively. CT was not shown to be uniform, as superior and central zones were thicker in all groups. All ETDRS sectors were always thicker (p<0.05) in young healthy individuals than in the others. It was found that the choroidal sector which got thinner was the inferior in case of age (103.28 μm decrease), the inferior-nasal in high myopia (86.19 μm decrease), and the temporal in T2D (55.57 μm decrease). Young healthy subjects' choroid was used as a reference and divided into different zones according to the mean CT in every macular cube. Five nasal and five temporal zones were delimited. Comparisons of CT between equivalent zones revealed that choroid got thinner in those regions where it was thicker in healthy subjects. Choroidal 3D representations showed different patterns: a 'mountain range' pattern in young healthy individuals, a 'mountain peak' in aged healthy individuals, an 'inverted gorge' pattern in young high myopic patients, and a 'gathered hills' pattern in aged T2D patients. Some authors had tried to make topographic descriptions or choroidal maps but it was the first time that such an in-depth map has been created. Furthermore, it was the first time that different topographic patterns have been defined. In conclusion, not all choroidal regions are affected in a similar way, as it depends on the pathology. For a better understanding and a more exhaustive analysis, 3D maps are a useful tool. Further studies should be performed to explain the pathophysiology of these different choroidal patterns.

[es] La DM 2 es una enfermedad con afectación multisistémica, que puede clasificarse en macro y microangiopatía. La primera incluye cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica. La segunda incluye nefropatía, polineuropatía periférica y retinopatía diabética. Según la clasificación internacional, la retinopatía diabética se divide en cinco escalones: sin retinopatía, leve, moderada, grave y proliferativa. La retinopatía diabética leve, moderada y grave están incluidas en el grupo de retinopatía diabética no proliferativa. Otra manifestación retiniana adicional es el edema macular diabético, que normalmente supone una peor agudeza visual y es reversible si se trata a tiempo. La tomografía de coherencia óptica (OCT) ha resultado ser muy útil para detectar edema macular diabético, así como para medir el espesor retiniano. El desarrollo de la OCT swept-source (SS-OCT) y la tecnología EDI han permitido análisis profundos y precisos de la coroides. La versión previa de OCT era la OCT de dominio espectral (SD-OCT) y tenía menor resolución axial en comparación con la SSOCT, con segmentación imprecisa de la coroides, a menos que se habilitara el modo EDI. La coroides está compuesta principalmente por vasos sanguíneos y lleva aporte sanguíneo a las capas externas retinianas. Durante los últimos años, se ha examinado la coroides de forma exhaustiva y se ha relacionado su grosor con múltiples condiciones fisiológicas, y enfermedades oculares y sistémicas. La mayoría de los estudios han encontrado que está adelgazada en el caso de la DM 2. Sin embargo, todavía no está claro cómo afecta el edema macular diabético al grosor coroideo. Asimismo, se ha sugerido que la coroides sigue un patrón irregular pero hasta ahora no se han llevado a cabo más investigaciones que definan su topografía de forma precisa y cómo varía con las diferentes condiciones y enfermedades. El tema principal de los cuatro artículos que comprende esta tesis doctoral fue el estudio de la coroides y sus características anatómicas evaluadas con SS-OCT en individuos sanos y pacientes con DM 2. Los objetivos fueron los siguientes: verificar la repetitibilidad intratest de las mediciones de grosor coroideo con SS-OCT en individuos sanos y pacientes con DM 2 con retinopatía diabética, comparar el grosor coroideo entre sanos y pacientes con DM 2, y analizar el grosor coroideo por toda la mácula en pacientes con DM 2 y controles sanos ajustados por edad. Se realizó un estudio transversal en el Hospital Universitario Miguel Servet en Zaragoza (España) entre noviembre de 2015 y noviembre de 2017, en el que se reclutaron varios grupos de estudio. Los criterios de inclusión para el primer grupo fueron pacientes con DM 2 entre 55 y 75 años, con una longitud axial ≤ 26 mm, < 6 D de miopía y < 2 D de cilindro. En caso de edema macular diabético, era necesario un mínimo de 300 μm centrales de espesor retiniano. Los criterios de inclusión para el segundo grupo fueron los mismos pero sin la presencia de DM 2. Los criterios de inclusión para el tercero fueron voluntarios jóvenes sanos de entre 18 y 35 años con una longitud axial ≤ 26 mm, < 6 D de miopía y < 2 D de cilindro. Para todos ellos, los criterios de exclusión fueron: cualquier patología ocular, tratamiento o cirugía ocular previa, ambliopía, raza diferente de la caucásica, embarazo o puerperio, enfermedad endocrinológica o neurológica, historia de cáncer, tratamiento sistémico con corticoides, fármacos inmunosupresores, terapias biológicas y tratamiento previo con fármacos potencialmente tóxicos para la retina y/o el nervio óptico. Todos los exámenes en OCT se adquirieron a través de pupilas dilatadas a la misma hora del día y por el mismo técnico experimentado. Se realizaron dos tipos de capturas: una línea horizontal de 12 mm y un cubo macular de 6x6 mm. En el primero, se obtuvieron 11 mediciones manuales de grosor coroideo. En el segundo, se obtuvieron los grosores tanto en la rejilla ETDRS como en otra de 30x30 cubos pequeños, a partir de los cuales se crearon representaciones 2D y 3D, y se estableció una nueva división coroidea para efectuar comparaciones. A continuación está el resumen de los cuatro artículos: 1. Abadía B, Calvo P, Bartol-Puyal F, Verdes G, Suñén I, Ferreras, A. Repeatability of choroidal thickness measurements assessed with sweptsource optical coherence tomography in healthy and diabetic individuals. Retina. 2019 Apr;39(4):786-793. Este es un estudio transversal que incluye 50 ojos de 33 individuos sanos y 60 ojos de 43 pacientes con DM 2, y cuyo propósito era evaluar la repetitibilidad intrasesión de las mediciones de grosor coroideo obtenidas mediante SS-OCT en pacientes con DM 2 y en controles sanos. Dentro del grupo diabético, 7 pacientes no tenían retinopatía diabética, 13 tenían leve, 32 tenían moderada, 5 tenían grave y 3 tenían proliferativa. La mitad de los pacientes diabéticos tenía edema macular diabético. La repetitibilidad se analizó tras medir el grosor coroideo en tres exámenes diferentes que se habían realizado consecutivamente en una sola sesión, y además habían sido delineados automáticamente por el software interno. Sobre la línea horizontal de 12 mm, se midieron 11 posiciones con intervalos de 500 μm con el compás por parte del mismo examinador. La edad media fue de 68.02±8.80 años en el grupo de sanos y 66.28±7.80 años en el de diabéticos (p=0.28). El grosor coroideo subfoveal en los sanos y en los diabéticos fue de 222.97±79.90 μm y 192.67±74.30 μm, respectivametne (p=0.013). Se calcularon el coeficiente de correlación intraclase, el coeficiente de variación y la variabilidad test-retest. Todos los coeficientes de correlación intraclase fueron mayores de 0.95 y 0.99, respectivamente. Los coeficientes de variación fueron menores de 4.4% y 1.8%, respectivamente. La variabilidad test-retest oscilaba entre 0.76 y 11.12 μm, y entre 0.64 y 6.29 μm, respectivamente. No se encontraron diferencias significativas en la repetitibilidad intrasesión de ninguna medición coroidea tanto en sujetos sanos como en diabéticos. En conclusión, la SS-OCT tenía una excelente repetitibilidad intrasesión de las mediciones de grosor coroideo en individuos sanos y en pacientes con DM 2. 2. Abadia B, Suñen I, Calvo P, Bartol F, Verdes G, Ferreras A. Choroidal thickness measured using swept-source optical coherence tomography is reduced in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2018 Feb 2;13(2):e0191977. Se trata de un estudio transversal que incluye 157 ojos de 94 pacientes con DM 2 y 71 ojos de 38 sujetos sanos. Su objetivo era comparar el grosor coroideo entre los diabéticos y los controles sanos ajustados por edad. De entre los 157 ojos diabéticos, 48 tenían edema macular diabético. 49 ojos no tenían retinopatía diabética, 27 leve, 60 moderada, 14 grave y 7 proliferativa. En cada imagen de SS-OCT se realizaron 11 mediciones manuales de grosor coroideo. Una era la subfoveal, cinco nasales y cinco temporales, con intervalos de 500 μm entre ellas. Además de comparar el grosor coroideo entre los tres grupos de estudio, se llevó a cabo un análisis de correlación entre la duración de la diabetes, los niveles de HbA1c y el grosor coroideo. Se enmascararon las imágenes para que el examinador no pudiera identificar de qué paciente era cada corte. La edad media fue de 67.60±8.10 años y no hubo diferencias en cuanto a edad, longitud axial ni tensión arterial entre los grupos (p>0.05). La duración media de la DM 2 fue de 16.6±9.5 años, mientras que la Hb1Ac media fue del 7.7±1.3%. En general, la coroides era significativamente más fina en los diabéticos. Los pacientes con edema macular diabético mostraban grosores coroideos reducidos en todas las mediciones, excepto en las posiciones a 2000 y 2500 μm nasales, en comparación con los sanos. Se halló una correlación moderada entre el grosor coroideo y los niveles de HbA1c en pacientes con edema (r=0.342, p=0.017 en la posición subfoveal). La duración de la diabetes no se correlacionó significativamente con el grosor coroideo. En ambos grupos, la coroides mostró un patrón similar: era más gruesa en la posición subfoveal, seguida de temporal y nasal. Estos resultados eran similares a otros estudios.10–12 En conclusión, las mediciones con SS-OCT revelan que la coroides está significativamente adelgazada en pacientes con DM 2, pacientes con retinopatía diabética moderada, y pacientes con edema macular diabético, que en sujetos sanos. 3. Abadia B, Bartol-Puyal F, Calvo P, Verdes G, Isanta C, Pablo L. Mapping choroidal thickness in patients with type 2 diabetes. Can J Ophthalmol. 2019 Aug 9. pii: S0008-4182(19)30344-8 Se trata de un estudio transversal cuyo objetivo era determinar y comparar los rasgos topográficos de grosor coroideo con SS-OCT entre pacientes con DM 2 y controles sanos ajustados por edad. Se analizaron 66 ojos de 33 individuos sanos y 192 ojos de 96 pacientes diabéticos. 36 ojos no tenían retinopatía diabética, 26 tenían leve, 25 moderada, 5 grave y 4 proliferativa. Ninguno de ellos presentaba edema macular diabético. Se analizó un cubo macular de 6x6 mm con SS-CT, con segmentación y medición de espesor de coroides automáticos. El área escaneada se dividió en diferentes zonas según el grosor coroideo y se compararon entre los grupos las zonas equivalentes. Además se crearon mapas 3D para representar la coroides. No se hallaron diferencias en edad ni longitud axial (p>0.05). La edad media fue de 66.83±3.71 años en el grupo sano y 67.94±7.93 años en el grupo diabético. En general, el grosor coroideo era significativamente más fino en los diabéticos (p<0.05). Fuera de la fóvea, el grosor coroideo medio era mayor en la hemirretina superior y disminuía hacia inferior, temporal y nasal, siendo mínimo en los puntos más distantes. Estos resultados eran similares a los que afirmaban que el grosor coroideo es menor en pacientes diabéticos, pero era la primera vez que se mostraban mapas 3D exhaustivos originados a partir de datos obtenidos de SS-OCT con segmentación y mediciones automáticas. En conclusión, el grosor coroideo sigue un patrón elipsoide tanto en ojos de diabéticos como no-diabéticos, con adelgazamiento difuso en el primero. Comprender estas diferencias es importante para futuros estudios que pretendan explicar la fisiopatología y la relación entre coroides y retinopatía diabética. 4. Bartol-Puyal F, Isanta C, Ruiz-Moreno Ó, Abadía B, Calvo P, Pablo L. Distribution of Choroidal Thinning in High Myopia, Diabetes Mellitus, and Aging: A Swept-Source OCT Study. J Ophthalmol. 2019 Aug 15;2019:3567813. Se trata de un estudio transversal que comparaba el adelgazamiento coroideo macular entre jóvenes sanos, mayores sanos, jóvenes miopes magnos y pacientes con DM 2 usando la rejilla ETDRS y mapas 3D. El primer grupo de estudio incluía 102 ojos de 51 sujetos jóvenes sanos, el segundo incluía 60 ojos de 30 sujetos mayores sanos, el tercero se componía de 110 ojos de 55 pacientes con DM 2, y el cuarto estaba formado por 24 ojos de 12 pacientes jóvenes miopes magnos. Los valores de grosor coroideo se obtuvieron en rejillas de 30x30 cubos de 200x200 μm cada cubo, que daba de forma automática la OCT, y se crearon mapas 3D para representar el grosor coroideo. Este también se midió en cada sector de la rejilla ETDRS. La edad media fue de 27.31±3.95, 66.41±7.54, 27.69±3.89 y 66.48±7.39 años en los cuatro grupos, respectivamente. El grosor coroideo no mostró ser uniforme, ya que las zonas superior y centrales eran más gruesas en todos los grupos. Todos los sectores ETDRS eran siempre más gruesos (p<0.05) en individuos jóvenes sanos que en los otros. Se encontró que el sector coroideo que más se adelgazaba era el inferior en el caso de la edad (disminución de 103.28 μm), el inferior-nasal en miopía magna (disminución de 86.19 μm) y el temporal en DM 2 (disminución de 55.57 μm). La coroides de los jóvenes sanos se usó como referencia y se dividió en diferentes zonas según el grosor coroideo medio en cada cubo macular. Se delimitaron cinco zonas nasales y cinco temporales. Las comparaciones entre las zonas equivalentes revelaron que la coroides se adelgazaba más en aquellas zonas donde era más gruesa en los jóvenes sanos. Las representaciones 3D mostraron diferentes patrones: un patrón "en cadena montañosa" en individuos jóvenes sanos, "en pico montañoso" en individuos mayores sanos, "en garganta invertida" en pacientes jóvenes miopes magnos, y "en colinas agrupadas" en pacientes mayores con DM 2. Algunos autores habían intentado realizar descripciones topográficas o mapas coroideos, pero fue la primera vez que se creaba un mapa tan pormenorizado. Asimismo, era la primera vez que se definían diferentes patrones topográficos. En conclusión, no todas las regiones coroideas se afectan de forma similar, dado que depende de la patología. Para una mejor comprensión y análisis más exhaustivo, los mapas 3D son una herramienta útil. Deberían llevarse a cabo más estudios que explicaran la fisiopatología de estos diferentes patrones coroideos.