[ca] Equador ha mancat històricament una estratègia d'identificació d'Immunodeficiències Primàries (IDP). Tot i que s'observen dificultats de diagnòstic a tots els països en desenvolupament, l'Equador s'ha quedat molt endarrerit respecte a altres països de l'Amèrica Llatina. En aquest treball de tesi doctoral es mostra com estructurem un sistema de diagnòstic per a IDP per primera vegada a la població equatoriana. Primerament, capacitem el personal mèdic de diverses províncies del país sobre la sospita primerenca. Els pacients que van complir amb 2 o més senyals d'alarma per a IDP de la Jeffrey Modell Foundation (JMF) van ser derivats a la nostra consulta d'immunologia. Aquests pacients, van ser avaluats clínicament, es van prioritzar i van seleccionar per a anàlisi genètica per NGS usant un panell entre 207 i 547 gens per a IDP gràcies al programa Jeffrey's Insight de JMF. Es va sotmetre a aquest examen 57 pacients, per als quals el diagnòstic genètic podia significar un canvi en el seu maneig clínic. Identifiquem 22 (39%) pacients amb variants genètiques relacionades amb IDP. Trobem almenys un pacient per a cadascun dels grups de l'1 al 8 de la Classificació de la IUIS (International Union of Immunology Societies): I. Immunodeficiència que afecten la immunitat cel·lular i humoral: CD3D: c.274+5G>A; II. Immunodeficiències combinades amb característiques sindròmiques: WAS: c.176del (p.Pro59Leufs*17); III. Deficiències predominants d'anticossos: BTK: c.176del (p.Pro59Leufs*17), BTK: c.216 220delins15 (p.Pro73Leufs*15), BTK: c.1931T>C (p.Phe644Ser); IV. Malalties de desregulació immune: PRF1: c.1528T>C (p.Cys510Arg), BACH2: c.452G>A (p.Arg151His), CARMIL2: c.668C>T p.Ser223Phe); V. Defectes congènits dels fagòcits: CYBB: c.252G>A (p.Ala84=), ITGB2: c.562C>T (p.Arg188*), G6PD: c.202G>A (p.Val68Met), G6PD : c.[202G>A;376A>G] (p.[ Val68Met;Asn126Asp]); VI. Defectes en la immunitat intrínseca i innata: IFNAR1: c.789-2A>G, STAT1: c.511G>A (p.Asp171Asn), STAT1: c.1154C>T (p.Thr385Met), STAT1: c.1162 G (p.Lys388Glu); 7. Malalties autoinflamatòries: dos germans amb MEFV: c.2082G>A (p.Met694Ile), NLRP3: c.1223T>C (p.Met408Thr); dos familiars amb CARD14: c.349G>A (p.Gly117Ser); VIII. Deficiències del complement: SERPING1: c.685+2T>G. Cinc van ser variants no descrites per a WAS, BTK, BACH2, CARMIL2 i IFNAR1. CD3D c.274+5G>A és una mutació fundadora recurrent en pacients equatorians amb immunodeficiència severa combinada (SCID). Les variants van ser confirmades mitjançant seqüenciació Sanger. A més, es va fer segregació genètica familiar i caracterització immunofenotípica al servei d'Immunologia de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau a Barcelona. L'evolució d'aquests pacients és molt dispar: els pacients amb mutacions en CD3D i WAS estan esperant trasplantament de progenitors hematopoètics (TPH). Dos pacients amb alteracions a BTK estan en teràpia de reemplaçament d'immunoglobulina. Els pacients amb mutacions a G6PD, STAT1, NLRP3, MEFV, CARD14 i SERPING1 estan sota vigilància de diferents especialitats mèdiques. Lamentablement, els altres pacients amb alteracions a BTK, PRF1, BACH2, ITGB2 i IFNAR1 van morir abans de rebre el tractament adequat. La importància d'aquest treball és que ens ha permès demostrar que aquestes patologies afecten pacients a l'Equador i que les barreres per al seu diagnòstic poden ser superades. L'estructura del sistema proposat ha estat reeixida perquè ens ha permès diagnosticar i tractar pacients i fer un TPH exitós a l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Tot i això, alguns dels nostres pacients han mort en procés d'adquisició del seu tractament o estan esperant la derivació internacional per ser atesos. És fonamental que el govern i les seves institucions es responsabilitzin del desenvolupament de polítiques, tecnologia, investigació i tractament d'aquests pacients i donin suport al sistema proposat o el millorin d'acord amb les necessitats d'aquests pacients i els encara no diagnosticats.

[en] Ecuador has historically lacked a strategy to Detect Primary Immunodeficiencies (PID). Although diagnostic difficulties are observed in all developing countries, Ecuador has yet to catch up to other Latin American countries. This doctoral thesis shows how we structured a diagnostic system for PID for the first time in the Ecuadorian population. Firstly, we trained medical personnel from various country provinces on early suspicion. Patients who met two or more PID warning signs from the Jeffrey Modell Foundation (JMF) were referred to our Immunology clinic. The mentioned patients were clinically evaluated, prioritized, and selected for genetic analysis by NGS using a panel of between 207 and 547 genes for PID, thanks to JMF's Jeffrey's Insight program. Fifty-seven patients underwent this test, for whom the genetic diagnosis could mean a change in their clinical management. We identified 22 (39%) patients with PID-related genetic variants. We found at least one patient for groups 1 to 8 of the IUIS (International Union of Immunology Societies) Classification: I. Immunodeficiencies that affect cellular and humoral immunity: CD3D: c.274+5G>A; II. Combined immunodeficiencies with syndromic features: WAS: c.176del (p.Pro59Leufs*17); III. Predominant antibody deficiencies: BTK: c.176del (p.Pro59Leufs*17), BTK: c.216 220delins15 (p.Pro73Leufs*15), BTK: c.1931T>C (p.Phe644Ser); IV. Immune dysregulation diseases: PRF1: c.1528T>C (p.Cys510Arg), BACH2: c.452G>A (p.Arg151His), CARMIL2: c.668C>T (p.Ser223Phe); V. Phagocyte congenital defects: CYBB: c.252G>A (p.Ala84=), ITGB2: c.562C>T (p.Arg188*), G6PD: c.202G>A (p.Val68Met), G6PD: c.[202G>A;376A>G] (p.[Val68Met;Asn126Asp]); VI. Defects in intrinsic and innate immunity: IFNAR1: c.789-2A>G, STAT1: c.511G>A (p.Asp171Asn), STAT1: c.1154C>T (p.Thr385Met), STAT1 : c.1162A>G (p.Lys388Glu); VII. Autoinflammatory diseases: two brothers with MEFV: c.2082G>A (p.Met694Ile), NLRP3: c.1223T>C (p.Met408Thr); two relatives with CARD14: c.349G>A (p.Gly117Ser); VIII. Complement deficiencies: SERPING1: c.685+2T>G. Five were undescribed variants for WAS, BTK, BACH2, CARMIL2, and IFNAR1. CD3D c.274+5G>A is a recurrent founder mutation in Ecuadorian patients with severe combined immunodeficiency (SCID). Variants were confirmed by Sanger sequencing. In addition, familial genetic segregation and immunophenotypic characterization were performed in the Immunology department of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Barcelona. The evolution of these patients is very uneven: patients with CD3D and WAS mutations are awaiting hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Two patients with BTK abnormalities are on immunoglobulin replacement therapy. Patients with mutations in G6PD, STAT1, NLRP3, MEFV, CARD14, and SERPING1 are under surveillance by different medical specialties. Unfortunately, the other patients with alterations in BTK, PRF1, BACH2, ITGB2, and IFNAR1 died before receiving adequate treatment. The importance of this work lies in the fact that it has allowed us to demonstrate that these pathologies affect patients in Ecuador and that the barriers to their diagnosis can be overcome. The structure of the proposed system has been successful because it has allowed us to diagnose and treat patients and perform a successful HSCT at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Despite this, some of our patients have died in acquiring their treatment or are awaiting international referral to be treated. It is essential that the government and its institutions take responsibility for developing policies, technology, research, and treatment of these patients and support the proposed system or improve it according to the needs of these patients and those not yet diagnosed.