[en] β-catenin is a multifunctional protein, key component of adherent junctions and effector of the Wnt canonical pathway, was recently implicated in centrosomal functions. In the canonical Wnt pathway, when Wnt is present in the system, β-catenin escapes degradation, accumulates in the cytosol and translocates to the nucleus where, together with T-cell Factor (TCF) transcription factors, it regulates transcription of Wnt targets. Switching from adhesive to signaling functions (independent of Wnt) is achieved in part through phosphorylation of β-catenin at Tyr142 that promotes detachment of β-catenin from the adhesion complex and promotes migration by transcriptional regulation of target genes. Met receptor tyrosine kinase (the receptor for Hepatocyte Growth Factor (HGF)), is one of the kinases regulating β-catenin phosphoryation at Tyr142 during cell migration and axon outgrowth stimulated by HGF. On the other hand, β-catenin phosphorylation at Ser/Thr regulates β-catenin degradation and has been demonstrated to affect centrosomal cohesion/separation and spindle formation. Here we focus on PhosphoTyrosine142 β-catenin (PTyr142 β-cat) signaling. First, we demonstrate that chemokines of CC and CXC families promote axon outgrowth. Furthermore, chemokine signaling acts downstream to HGF/Met/β-catenin/TCF signaling to regulate axon morphogenesis in developing hippocampal neurons. We also show that CXCL2 promotes axon branching and is involved in sensory axon outgrowth from dorsal root ganglia. In the second part of the work, we find for the first time that phosphorylated Tyr142 β-catenin localizes to centrosomes in primary astrocytes and glioma cells, and that centrosomal levels drop in mitosis. We also demonstrate the novel centrosomal localization of Met phosphorylated at Tyr1234/35. Aiming at identifying which is the kinase(s) regulating centrosomal PTyr142 β-cat, we show that a Met inhibitor does not affect it. However, an inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase (Syk) decreases centrosomal PTyr142 β-cat, suggesting that Syk regulates the phosphorylation of Tyr142 β-catenin at centrosome. In addition, β-catenin is involved in the correct positioning of centrosomes during astrocyte migration and phosphorylation of β-catenin at Tyr142 is needed for HGF-stimulated cell migration. Collectively, this work demonstrates the multiple roles of PTyr142 β-cat signaling, influencing axon morphogenesis (via regulation of chemokines expression) as well as centrosomal functions, cell polarity and migration.

[es] β-catenina es una proteína multifuncional, componente clave de las uniones adherentes y efector de la vía canónica Wnt, recientemente implicada en funciones centrosomales. En la señalización por Wnt, cuando Wnt está presente, β-catenina se acumula en el citosol y transloca al núcleo donde, junto con factores TCF, regula la transcripción de genes diana. La interelación entre funciones adhesivas y señalizadoras (independientes de Wnt) de β-catenina se logra, en parte, a través de la fosforilación de β-catenina en Tyr142, que promueve la desunión de β-catenina del complejo de adhesión y la migración a través de la regulación transcripcional. El receptor tirosina quinasa Met (receptor del Factor de Crecimiento Hepático (HGF)) induce la fosforilación de β-catenina en Tyr142 durante la migración y el crecimiento axonal estimulados por HGF. Por otra parte, la fosforilación de β-catenina en Ser/Thr regula la degradación de β-catenina y afecta a la cohesión/separación de los centrosomas y la formación del huso mitótico. Aquí nos centramos en la señalización por β-catenina fosforilada en Tyr142. En primer lugar, demostramos que quimiocinas de las familias CC y CXC promueven el crecimiento axonal y que las quimiocinas actúan en la señalización inducida por HGF/Met/β-catenina/TCF durante la morfogénesis del axón. También mostramos que CXCL2 promueve la ramificación del axón en neuronas hipocampales y el crecimiento de axones sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal. En segundo lugar, demostramos que β-catenina fosforilada en Tyr142 localiza en centrosomas en astrocitos primarios y células de glioma, y que estos niveles centrosomales disminuyen durante la mitosis. También mostramos la localización centrosomal de Met activo. Con objeto de identificar cual es la quinasa que regula la fosforilación de Tyr142 β-catenina en el centrosoma, mostramos que un inhibidor de Syk disminuye los niveles centrosomales de esta forma de β-catenina, lo que sugiere que Syk fosforila β-catenina en Tyr142 en el centrosoma. Además, β-catenina está implicada en el posicionamiento del centrosoma durante la migración de astrocitos y la fosforilación de β-catenina en Tyr142 es necesaria en la migración celular estimulada por HGF. En conjunto, este trabajo ilustra las múltiples funciones señalizadoras de β-catenina fosforilada en Tyr142 en la morfogénesis del axón (a través de la expresión de quimiocinas), así como en funciones centrosomales y en polaridad celular y migración.