[ca] La miastènia gravis (MG) és una malaltia autoimmune que afecta la unió neuromuscular, caracteritzada per una gran variabilitat clínica i fisiopatològica. Els pacients poden ser classificats en diferents subtipus segons el tipus d'anticòs, patologia tímica associada, edat d'inici i distribució de les manifestacions clíniques. Aproximadament el 10-15% dels pacients amb MG presenten timoma. Les característiques clíniques i fisiopatològiques dels pacients amb miastenia gravis associada a timoma han estat poc estudiades. Aquesta tesi té com a objectiu investigar els mecanismes fisiopatològics, manifestacions clíniques i pronòstic en aquest subgrup de la malaltia. El primer article estudia el paper del CTLA4 a l'origen de l'autoimmunitat en pacients amb MG associada a timoma. CTLA4 és un receptor present a limfòcits T reguladors (Treg) que participa en el control de l'autoimmunitat. Polimorfismes al gen CTLA4 han estat relacionats amb el desenvolupament de MG a la població general i específicament en pacients amb timoma. S'hi van incloure mostres de 41 pacients amb timoma, dels quals 23 (56,1%) associaven MG. Els pacients amb MG van presentar menys cèl·lules CTLA4 positives que els pacients amb timoma sense MG: 69,3 cel./mm2 (IC 95%: 39,6-99,1) vs 674,4 cel./mm2 (IC 95%: 276,0&-1024,0), p=0,001 i que els controls (200.74 [IC95%: 57.9-343.6] cel·l./mm2; p = 0.02). Es va trobar un polimorfisme (rs231775) relacionat amb una expressió menor de CTLA4 a l'estafa i amb un risc augmentat de MG, encara que no va ser estadísticament significatiu. El segon estudi es va centrar en les característiques clíniques i pronòstiques dels pacients amb MG associada a timoma, utilitzant el Registre Espanyol de Malalties Neuromusculars. S'hi van incloure 964 pacients amb MG amb anticossos antireceptor d'acetilcolina positius, dels quals 148 (15,4%) van associar timoma. El temps de seguiment mitjà va ser de 4,6 anys. Els pacients amb timoma van iniciar la malaltia a edat més precoç (52,0 vs. 60,4 anys; p < 0.001), van tenir símptomes més greus a l'inici de la malaltia segons l'escala Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) (OR: 1,6;IC 95%: 1.15-2.21 p=0,005), així com al llarg i al final del seguiment. En aquest grup es va trobar major taxa de farmacorresistència (OR:2,28; IC95%: 1.43-3.63; p=0,001) i de mortalitat (HR: 2,46; IC95%: 1.47-4.14 p=0,001). Dels 27 pacients que van tenir una recidiva del timoma, aquesta va coincidir amb un empitjorament dels símptomes miastènics en 13. 12 dels 15 pacients amb lesions tumorals no resecables van presentar un mal control dels símptomes miastènics. En conclusió, la MG associada a timoma és un subtipus amb característiques fisiopatològiques i clíniques específiques. una expressió menor de CTLA4 a l'estafa sembla predisposar al desenvolupament de MG. Aquesta expressió podria tenir una base genètica, encara que caldrien estudis amb un nombre més gran de mostres per poder confirmar-ho. Els pacients amb MG associada a timoma presenten formes més greus de la malaltia i pitjor pronòstic a llarg termini. Dins aquests aquells amb recidiva tumoral o lesions no resecables suposen un subgrup amb més risc. Un coneixement detallat de cada subtipus de pacients amb MG permet un abordatge individualitzat de cada pacient, així com el desenvolupament de teràpies específiques.

[en] Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease that affects the neuromuscular junction, characterized by a wide range of clinical and pathophysiological variability. Patients can be classified into different subtypes according to the type of antibody, associated thymic pathology, age of onset, and distribution of clinical manifestations. Approximately 10-15% of patients with MG have thymoma, a subtype whose clinical and pathophysiological features have been poorly studied. This thesis aims to investigate the pathophysiological mechanisms, clinical manifestations, and prognosis in patients with thymoma-associated MG. The first article studies the role of CTLA4 in the origin of autoimmunity in patients with thymoma-associated MG. CTLA4 is a receptor present in regulatory T cells (Treg) that participate in the control of autoimmunity. Polymorphisms in the CTLA4 gene have been linked to the development of MG in the general population and specifically in patients with thymoma. Samples from 41 patients with thymoma were included, of which 23 (56.1%) had MG. Patients with MG had fewer CTLA4-positive cells than patients with thymoma without MG: 69.3 cells/mm2 (95% CI: 39.6-99.1) vs. 674.4 cells/mm2 (95% CI: 276.0-1024.0), p=0.001, and controls (200.74 [95% CI: 57.9-343.6] cells/mm2; p = 0.02). A polymorphism (rs231775) was found to be associated with lower CTLA4 expression in the thymus and an increased risk of MG, although it was not statistically significant. The second study focused on the clinical and prognostic characteristics of patients with thymoma-associated MG, using the Spanish Registry of Neuromuscular Diseases. A total of 964 patients with MG with positive anti-acetylcholine receptor antibodies were included, of which 148 (15.4%) had thymoma. The average follow-up time was 4.6 years. Patients with thymoma had an earlier disease onset (52.0 vs. 60.4 years; p < 0.001), more severe symptoms at disease onset according to the Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) scale (OR:1.6; 95% CI: 1.15-2.21 p=0.005), as well as throughout and at the end of the follow-up. In this group, a higher rate of drug resistance (OR:2.28; 95% CI: 1.43-3.63; p=0.001) and mortality (HR: 2.46; 95% CI: 1.47-4.14 p=0.001) was found. Of the 27 patients who had a thymoma recurrence, this coincided with a worsening of myasthenic symptoms in 13. Twelve of the 15 patients with non-resectable tumor lesions had poor control of myasthenic symptoms. In conclusion, thymoma-associated MG is a subtype with specific pathophysiological and clinical features. Lower expression of CTLA4 in the thymus seems to predispose to the development of MG. This expression could have a genetic basis, although further studies with a larger number of samples are needed to confirm this. Patients with thymoma-associated MG present more severe forms of the disease and worse long-term prognosis. Within these, those with tumor recurrence or non-resectable lesions represent a subgroup with higher risk. A detailed understanding of each MG patient subtype allows for an individualized approach to each patient, as well as the development of specific therapies.