[en] Motor neuron diseases (MND) include a wide type of sporadic and hereditary neurological disorders characterized by degeneration of motor neurons (MNs), and are highly debilitating and severe conditions for which only limited therapeutic options are available. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the most frequent MND in adults, is a fatal neurodegenerative disease with degeneration of MNs in the spinal cord and the brain. Currently, available treatments have modest effects on patient survival. Thus, there is an urgent need to understand the molecular mechanisms involved in the MN degeneration to discover new therapeutic targets and develop effective therapies protecting and restoring neuronal integrity. Among the putative targets for neuroprotection, recently the Sigma-1 receptor (Sig-1R) has gained attention. The aim of the present thesis was to assess the therapeutic potential of several Sig-1R ligands for promoting MN survival and maintenance of neuromuscular function. For this purpose, we first used an in vitro model of spinal cord organotypic culture subjected to chronic excitotoxicity, and then, two murine models, the spinal nerve injury and the transgenic SOD1G93A mice. Our in vitro results revealed that the Sig-1R ligands tested (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 and EST79376) increased MN survival under chronic excitotoxicity. On the other hand, in vivo studies showed that the neuroprotective effects observed differed between the Sig-1R ligands tested. In the SOD1G93A mouse treatment with several Sig-1R ligands was effective to preserve neuromuscular function and junctions of the hindlimbs, to increase the number of surviving MNs and to modulate glial reactivity in the spinal cord. These Sig-1R ligands were also able to increase MN survival and modulate glial reactivity after a spinal nerve injury. Altogether, the results of this thesis provide clear evidence that Sig-1R is an interesting target for the treatment of MND.

[es] Las enfermedades de las motoneuronas (EMN) son un grupo amplio de trastornos neurológicos esporádicos y hereditarios caracterizados por la degeneración de este tipo de neuronas, las motoneuronas (MNs), con afecciones muy debilitantes y grave con unas opciones terapéuticas limitadas. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la EMN más frecuente en adultos, es una enfermedad neurodegenerativa mortal caracterizada por la degeneración de las MNs de la médula espinal y el cerebro. Actualmente, los tratamientos disponibles tienen efectos modestos sobre la supervivencia del paciente alargando la vida unos meses. Por tanto, existe una necesidad urgente de comprender los mecanismos moleculares implicados en la degeneración de las MNs para identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar terapias eficaces que protejan y restauren la integridad neuronal. Recientemente, entre otras dianas para la neuroprotecion, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha ganado interés. El objetivo de esta tesis era evaluar el potencial terapéutico de varios ligandos del Sig-1R para promover la supervivencia de las MNs y el mantenimiento de la función neuromuscular. Para ello, primero utilizamos el modelo in vitro de cultivo organotípico de médula espinal sometido a una excitotoxicidad crónica, y luego, dos modelos murinos, la lesión del nervio espinal y los ratones transgénicos SOD1G93A. Nuestros resultados in vitro revelaron que los ligandos del Sig-1R probados (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 y EST79376) aumentaban la supervivencia de las MNs sometidas a una excitotoxicidad crónica. Por otro lado, los estudios in vivo mostraron que los efectos neuroprotectores observados diferían entre los diversos ligandos Sig-1R probados. En el ratón SOD1G93A, el tratamiento con varios ligandos Sig-1R fue eficaz para preservar la función y las uniones neuromusculares de las extremidades posteriores, aumentar el número de MNs supervivientes y modular la reactividad glial en la médula espinal. Estos ligandos del Sig-1R también fueron capaces de aumentar la supervivencia de las MNs y modular la reactividad glial después de una lesión del nervio espinal. En conjunto, los resultados de esta tesis proporcionan una clara evidencia de que el Sig-1R es una diana interesante para el tratamiento de las EMN.