[en] Multiple Sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Both genetic and environmental factors are involved in the development of MS, with a remarkable influence of herpesvirus infections. Epstein-Barr Virus (EBV) is associated with an increased risk of MS. By contrast, human cytomegalovirus was recently related to lower MS susceptibility. T cells and, recently B lymphocytes, are involved in MS immunopathogenesis. In addition, the innate immune system, and in particular, natural killer (NK) cells, have also been implicated in the disease. In this regard, HCMV exerts a profound impact on the immune system, increasing HCMV specific memory T cells, and promoting a persistent reconfiguration of the NK cell compartment characterized by an expansion of NKG2C(+) NK cells, which have been associated with lower disability risk in MS patients. Additional associated-adaptive NK cell markers include the epigenetic silencing of the promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF) transcription factor, and the loss of the gamma chain adaptor coupled to CD16 (FcRγ), which has been related to higher antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) by NK cells. The aim of the present work was to evaluate HCMV-induced changes on the NK cell compartment in MS. We evaluated the NK cell adaptive immunophenotype as well as the function of these lymphocytes, assessing the implications of the adaptive NK cell response in the clinical course of MS patients, as well as the impact of HCMV chronic infection on humoral responses to other herpesvirus infections (i.e., EBV) involved in the disease. We observed a low HCMV seroprevalence in early MS patients that was independent of age. Moreover, HCMV(+) early MS patients had an inverse correlation between MS duration and the humoral response to EBV determined by anti-EBNA-1 IgG index, which might suggest a higher immune control of EBV infection in HCMV(+) cases by mechanisms of heterologous immunity between both viruses. In addition, HCMV(+) MS patients had a higher proportion of differentiated terminal T cells as compared to HCMV(-) cases independently of other clinical characteristics, suggesting that the differentiation of the T cell compartment might be involved in the putative protective role of HCMV in MS. Evaluating the HCMV influence on the NK cell compartment, we found that chronic HCMV infection was associated to an adaptive NK cell immunophenotype, that was characterized by higher expression of NKG2C, and lower of FcRγ and PLZF in NK cells, both in healthy controls and MS patients. However, adaptive NK cell markers in patients were influenced by MS clinical form and treatment with interferon beta. Moreover, a higher NKG2C(+) expression in NK cells was related to lower MS disability in early MS patients, supporting the hypothesis that HCMV may reduce MS risk. Additionally, we observed a higher PLZF loss in HCMV(-) MS patients as compared to controls, suggesting that other factors independent to HCMV infection could induce the expression of the adaptive NK cell markers in the context of MS. Finally, we evaluated the influence of the adaptive NK cell immunophenotype on the function of these lymphocytes in MS. We found that antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) responses by NK cells against EBV(+) lymphoblastoid cell lines may differ in relation to MS clinical form, perceiving a lower ADCC function in primary progressive MS patients. Furthermore, in contrast to healthy controls, an adaptive immunophenotype was not associated to higher ADCC in MS. Overall, our results provides further insights on the putative protective role of HCMV in MS, suggesting that an adaptive NK cell response induced by chronic HCMV infection may be deficient in MS patients.

[es] La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central. En su desarrollo intervienen factores genéticos y medioambientales, destacando la influencia de infecciones por herpesvirus. El Virus de Epstein Barr (VEB) se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, sin embargo, el citomegalovirus (HCMV) podría conferir una menor susceptibilidad al desarrollo de la EM. En la inmunopatología de la EM intervienen tanto linfocitos T como B, como el sistema inmune innato, y dentro de este, las células "natural killer" (NK). El HCMV es uno de los factores más influyentes a la hora de modificar el sistema inmune, incrementando la población de células T de memoria específicas para el virus y produciendo una expansión en algunos sujetos de células NK adaptativas, que expresan el receptor activador NKG2C(+) que ha sido asociado con un menor riesgo de progresión de la enfermedad. Se han descrito otros cambios adaptativos asociados a la infección crónica por el HCMV, como la silenciación epigenética del factor de transcripción PLZF ("promyelocytic leukemia zinc finger ") y la pérdida de la cadena gamma en el complejo de señalización del receptor Fc CD16 (FcRγ) que se ha asociado con una mayor actividad NK mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC: "Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity"). El objetivo del presente trabajo fue evaluar los cambios inducidos por el HCMV en el compartimento NK, tanto en su inmunofenotipo como en su función, estudiando las implicaciones de la repuesta adaptativa NK en la clínica de los pacientes con EM, teniendo en cuenta la seroprevalencia del HCMV, así como su posible impacto sobre el control de otras infecciones virales que podrían estar implicadas en la enfermedad, tal como la del VEB. En nuestro estudio, observamos una menor seroprevalencia del HCMV en fases iniciales de la enfermedad, así como una correlación negativa, en sujetos HCMV(+), entre el tiempo de evolución de la enfermedad y la respuesta humoral determinada por los títulos de anti-EBNA-1, lo que podría indicar un mayor control de la infección por VEB en aquellos casos con infección crónica por HCMV. Adicionalmente, los individuos HCMV(+), mostraron una mayor proporción de células T diferenciadas terminales, implicando que la presencia de células T menos diferenciadas en pacientes HCMV(-) podría conferir mayor susceptibilidad a desarrollar procesos inflamatorios. Posteriormente, se analizó la influencia del HCMV en el compartimento NK, encontrando que la infección por HCMV se asoció a un inmunofenotipo adaptativo tanto en controles sanos como en pacientes con EM, pero con diferencias en la distribución de marcadores adaptativos en pacientes, influenciadas por la forma clínica de la enfermedad y el tratamiento con interferón-beta. Asimismo, la expresión de NKG2C(+) asociado a la infección crónica por HCMV se asoció a una menor discapacidad ya desde fases iniciales de la enfermedad, apoyando la hipótesis del HCMV como posible factor protector. Adicionalmente, se observó una mayor pérdida de PLZF en pacientes con EM HCMV(-) con respecto a los controles, sugiriendo que otros factores independientes al HCMV podrían inducir el desarrollo de marcadores adaptativos en las células NK en el contexto de la EM. Por último, nuestro estudio evaluó la influencia del inmunofenotipo NK en la función de estos linfocitos en pacientes con EM, encontrando que la ADCC de las células NK contra linfocitos B infectados por VEB puede diferir en la EM en relación a su forma clínica, siendo menor en pacientes con formas primarias progresivas, y que, al contrario que en sujetos sanos, un inmunofenotipo adaptativo en la EM, no se asocia a una mayor ADCC, apoyando la hipótesis de una menor respuesta NK adaptativa en pacientes con EM.