[en] Background: Intracranial large-artery atherosclerosis is the leading cause of approximately 8% of all ischemic strokes in Caucasians, and represents the most commonly found vascular lesion in Asian ischemic stroke patients. Patients affected by this condition are at high risk of suffering recurrent ischemic events and vascular death. However, scientific evidence to discriminate which patients are at a higher risk and to fundament effective preventive strategies is limited. This Thesis focuses on two processes that may have a relevant prognostic impact on intracranial atherosclerosis. First, the progression of symptomatic intracranial stenosis. Second, the role of inflammation, assessed by the inflammatory marker C-reactive protein, a powerful predictor of future vascular events in other arterial territories. Objectives: 1) To evaluate the relationship between the progression of symptomatic middle cerebral artery (MCA) stenosis and the risk of clinical recurrence. 2) To determine which factors are associated with the progression of symptomatic MCA atherosclerotic stenosis. 3) To investigate the relationship between high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level and the risk of further ischemic events in first ever transient ischemic attack (TIA) or stroke patients with intracranial large-artery atherosclerosis. Methods: Inclusion criteria comprised: consecutive first-ever TIA or ischemic stroke patients with intracranial stenoses detected by transcranial Doppler (TCD) and confirmed by Magnetic Resonance or Computed Tomography Angiography. Exclusion criteria were: coexistence of other potential cause of stroke, nonatherosclerotic causes of intracranial stenosis, inflammatory diseases, malignancies, and stroke-related death or severe disability. In the first work, 40 out of 140 patients with symptomatic MCA stenosis fulfilled all criteria and were clinically and sonographically followed-up. Progression of MCA stenosis was defined as an increase greater than 30 cm/sec in TCD-detected maximum mean blood flow velocity. Logistic regression models were used to identify predictors of MCA stenosis progression and clinical recurrence. In the second work, 71 out of 127 TIA or stroke patients with intracranial stenoses were included. Hs-CRP level was determined a minimum of three months after stroke onset, and patients were clinically followed-up during one year thereafter. Cox-regression models and survival analyses were performed to evaluate the prognostic impact of hs-CRP level. Results: 1) MCA stenosis progression: With a median follow-up of 26.5 months, 13 (32.5%) MCA stenoses progressed. Oral anticoagulation was independently associated with a lower progression rate (OR 7.25, CI 1.1 to 48.1, P=0.019). Ipsilateral recurrence occurred in 8 (20%) cases, and 13 patients had a major vascular event. TCD-detected progression of MCA stenosis was independently associated with the occurrence of a new ipsilateral ischemic event (OR 2.89, CI 1.09 to 7.71, P=0.031) and of any major vascular event (OR 7.03, CI 1.6 to 30.9, P=0.007). 2) Hs-CRP: Thirteen patients (18.3%) experienced an end point event: 9 cerebral ischemic events, 7 attributable to intracranial atherosclerosis, and 4 myocardial infarctions. Patients in the highest hs-CRP quintile had a significantly higher adjusted OR for new events compared with those in the first quintile (OR 8.66, CI 1.39 to 53.84, P=0.01). A hs-CRP level > 1.41 mg/dl emerged as an independent predictor of new end point events (HR 7.14, CI 1.77 to 28.73, P=0.005) and of further intracranial atherosclerosis-related ischemic events (HR 30.67, CI 3.6 to 255.5, P=0.0015). Kaplan Meier curves showed that a significantly lower proportion of patients with a hs-CRP > 1.41 mg/dl remained free of a new ischemic event (P<0.0001). Conclusions: 1) TCD-detected progression of symptomatic MCA stenosis predicts clinical recurrence. 2) Preventive therapy with oral anticoagulants is independently associated with a lower progression rate of MCA symptomatic stenosis. 3) High hs-CRP level predicts further intracranial atherosclerosis-related and any major ischemic events in first-ever TIA or stroke patients with intracranial large-artery atherosclerosis.

[es] Introducción: La aterosclerosis intracraneal de gran vaso causa aproximadamente un 8% de los ictus isquémicos en pacientes de raza caucásica, y la estenosis intracraneal es la lesión vascular más frecuentemente hallada en pacientes asiáticos con ictus isquémico. Los pacientes con aterosclerosis intracraneal sintomática tienen un riesgo elevado de recurrencia clínica y muerte vascular. No obstante, los conocimientos para seleccionar los pacientes de mayor riesgo y para fundamentar estrategias efectivas de prevención secundaria son limitados. Esta Tesis se centrará en dos procesos que pueden tener impacto pronóstico en aterosclerosis intracraneal. Primero, la progresión de las estenosis intracraneales sintomáticas. Segundo, el papel de la inflamación, estudiado a través de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP). Objetivos: 1) Evaluar la relación entre la progresión de las estenosis sintomáticas de la arteria cerebral media (ACM) y el riesgo de recurrencia clínica. 2) Determinar los factores asociados con la progresión de las estenosis sintomáticas de la ACM. 3) Investigar la relación entre la concentración de hs-CRP y el riesgo de presentar nuevos episodios isquémicos en pacientes con aterosclerosis intracraneal de gran vaso tras su primer ictus isquémico. Métodos: Criterios de inclusión: pacientes consecutivos con un primer ictus isquémico en los que se detectan estenosis intracraneales por Doppler transcraneal (DTC), confirmadas mediante Angiografía por Resonancia Magnética o Tomografía Computerizada. Criterios de exclusión: coexistencia de otras causas potenciales de ictus, estenosis intracraneales no ateroscleróticas, enfermedades inflamatorias, neoplasias, muerte o grave discapacidad por el ictus. En el primer trabajo, se seleccionó a 40 de 140 pacientes con estenosis sintomática de la ACM, a los que se siguió clínica y sonográficamente. Se definió progresión de las estenosis de la ACM como un incremento superior a 30 cm/seg en la velocidad media máxima registrada por DTC. En el segundo trabajo, se incluyó a 71 de 127 pacientes con un primer ictus isquémico y estenosis intracraneales. La concentración de hs-CRP se determinó un mínimo de tres meses tras el ictus isquémico, y los pacientes fueron seguidos clínicamente durante un año a partir de entonces. Resultados: 1) Progresión de estenosis de ACM: Durante una mediana de seguimiento de 26.5 meses, 13 (32.5%) estenosis de la ACM progresaron. La anticoagulación oral se asoció independientemente a una menor progresión de las estenosis de ACM (OR 7.25, CI 1.1 to 48.1, P=0.019). En 8 (20%) casos se documentó recurrencia ipsilateral, y 13 pacientes presentaron un episodio vascular mayor. La progresión de las estenosis de ACM detectada por DTC se asoció independientemente a la aparición de nuevos episodios isquémicos, ya ipsilaterales a la estenosis (OR 2.89, CI 1.09 to 7.71, P=0.031), ya en cualquier territorio vascular (OR 7.03, CI 1.6 to 30.9, P=0.007). 2) Hs-CRP: Trece pacientes (18.3%) padecieron un episodio isquémico: 9 ictus isquémicos, 7 atribuíbles a aterosclerosis intracranial, y 4 infartos de miocardio. Los pacientes en el quintil superior de la distribución de hs-CRP mostraron una mayor OR ajustada para la aparición de nuevos episodios isquémicos comparados con los pacientes del quintil inferior (OR 8.66, CI 1.39 to 53.84, P=0.01). Una concentración de hs-CRP > 1.41 mg/dl se comportó como predictor independiente tanto de nuevos episodios isquémicos en cualquier territorio vascular (HR 7.14, CI 1.77 to 28.73, P=0.005) como de nuevos episodios causados por la aterosclerosis intracraneal (HR 30.67, CI 3.6 to 255.5, P=0.0015). Las curvas de Kaplan Meier mostraron que los pacientes con una concentración basal de hs-CRP > 1.41 mg/dl tuvieron una menor supervivencia libre de nuevos episodios isquémicos (P<0.0001). Conclusiones: 1) La progresión de las estenosis sintomáticas de la ACM detectada por DTC predice la recurrencia clínica. 2) El uso de anticoagulantes orales se asocia independientemente a una menor progresión de las estenosis sintomáticas de la ACM. 3) Una concentración elevada de hs-CRP, determinada un mínimo de tres meses tras el ictus, predice la aparición de nuevos episodios isquémicos en pacientes con aterosclerosis intracraneal de gran vaso tras su primer ictus isquémico.