[es] La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune y desmielinizante del sistema nervioso central (SNC). La mayoría de los pacientes presentan una fase inicial inflamatoria que alterna períodos de exacerbaciones y remisiones. A lo largo del tiempo, una gran proporción de pacientes entrará en una fase de la enfermedad de neurodegeneración progresiva que se caracteriza por un deterioro neurológico mantenido e irreversible. Los tratamientos actualmente disponibles para los pacientes con EM son muy efectivos en la supresión de la inflamación, pero altamente ineficientes en la prevención del componente neurodegenerativo que inevitablemente conlleva a la progresión de la enfermedad. A pesar de que la astrogliosis reactiva es ahora una de las características patológicas de la EM, los astrocitos siempre se han considerado células estáticas de soporte. Sin embargo, los astrocitos están involucrados en muchas funciones importantes del SNC, como la homeostasis de iones, pH y agua, el mantenimiento de las propiedades de la barrera hemato-encefálica, el control del suministro energético a las neuronas, y la regulación de la función y formación de las sinapsis. Además, evidencias convincentes apuntan a los astrocitos como contribuyentes clave al componente neurodegenerativo observado en la EM. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la regulación de las respuestas astrocíticas siguen siendo desconocidos. En el presente estudio, nos propusimos investigar cómo la inflamación en la EM induce astrogliosis reactiva, modulando la respuesta astrocítica que conduce al daño neuronal. Presentamos una caracterización molecular y funcional exhaustiva de la reactividad de los astrocitos tras la exposición al líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EM clasificados según el grado de actividad inflamatoria. Demostramos que los astrocitos de ratón expuestos a LCR de pacientes con alta actividad inflamatoria (MS-High) exhibían un estado reactivo pro-inflamatorio específico caracterizado por una mayor señalización de nuclear factor kappa B (NF-kB). Este estado reactivo de los astrocitos confirió una respuesta aberrante a través de un secretoma alterado y pro-inflamatorio que conduce a la disfunción neuronal y al deterioro de la plasticidad sináptica. SerpinE1 se identificó como un mediador potencial del efecto tóxico paracrino sobre la función neuronal en base a su expresión aumentada en el secretoma de los astrocitos expuestos a LCR de pacientes con MS-High. Además, identificamos la proteína chitinase 3-like 1 (CHI3L1) como un posible modulador de la reactividad astrocítica a través de la activación de la señalización de NF-kB, en función de sus niveles significativamente aumentados en el LCR de pacientes con MS-High. Conjuntamente, nuestros hallazgos indican que el microambiente inflamatorio en el SNC de los pacientes con EM puede inducir estados de reactividad astrocítica específicos que desencadenan la degeneración neuronal y, en última instancia, pueden contribuir a la progresión de la enfermedad.

[en] Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating autoimmune disease of the central nervous system (CNS). Most MS patients initially have an inflammatory phase characterized by periods of clinical relapses and remissions. Over time, a large proportion of patients will enter a progressive neurodegenerative phase of the disease characterized by sustained and irreversible neurological deterioration. Currently available therapies for MS patients are highly effective to suppress inflammation, but largely fail to prevent the neurodegenerative component that inevitably leads to disease progression. Despite that reactive astrogliosis is now one of the pathological hallmarks in MS, astrocytes have always been considered as static bystander cells. However, astrocytes are involved in many important CNS functions, such as ion, pH and water homeostasis, maintenance of blood-brain barrier properties, control of energy supply to neurons, and regulation of function and formation of synapses. Furthermore, compelling evidence points to astrocytes as key contributors to the neurodegenerative component observed in MS. However, the mechanisms underlying the regulation of astrocytic responses remain unknown. In the present study, we aimed to investigate how inflammation in MS induces astrocyte reactivity modulating the astrocytic response that leads to neuronal damage. We report an exhaustive molecular and functional characterization of astrocyte reactivity following exposure to cerebrospinal fluid (CSF) from MS patients classified according to the degree of inflammatory activity. We showed that mouse astrocytes exposed to CSF from patients with high inflammatory activity (MS-High) exhibited a specific pro-inflammatory reactive state that was characterized by enhanced nuclear factor kappa B (NF-кB) signalling. This reactive astrocyte state conferred an aberrant response through an altered pro-inflammatory secretome that drove neuronal dysfunction and impaired synaptic plasticity. SerpinE1 was identified as a potential downstream mediator of the non-cell-autonomous toxic effect on neuronal function based on its significant up-regulation in secretomes from astrocytes exposed to CSF from MS-High patients. Furthermore, we identified chitinase 3-like 1 (CHI3L1) as a potential upstream modulator of astrocyte reactivity via activation of NF-kB signalling based on its significantly increased levels in the CSF from MS-High patients. Taken together, our findings indicate that the inflammatory microenvironment in the CNS of MS patients can induce specific reactive astrocyte states that trigger neuronal degeneration and may ultimately contribute to disease progression.