[en] Prolactin (PRL) and prolactin receptor (PRLR) are widely studied as potential new therapeutic targets in several cancer types due to their role in proliferation and differentiation. For this reason, this project has focused on disclosing for the first time the role of this receptor and its ligand in haematological malignancies, particularly in acute myeloid leukaemia (AML). AML is characterized by a poor outcome, bad prognosis, and frequent relapse due to chemotherapy resistance, highlighting the urgent need for new therapeutic strategies which completely eradicate the disease. In this project we demonstrate the importance of the PRLR signalling due to the natural ligand activation in AML. Regarding the ligand, even though PRL does not have any role in AML initiation, it participates in the maintenance of the disease increasing proliferation and self-renewal capacity of the cells. On the other hand, PRLR functionality studies reveal an implication not only in the initiation, but also in the maintenance of AML, allowing a greater cellular migration to other tissues and providing chemotherapy resistance due to different mechanisms of chemoresistance (MOC). Among them the induction of senescence to prevent cell death due to DNA damage produced by drugs, enhanced by PRLR-mediated Stat3 and Stat5 activation, stands out. Moreover, increased surface PRLR expression could be used as an easy diagnostic and follow-up biomarker for AML. The inhibition of PRL-PRLR signalling pathway, especially the inhibition of the receptor, decreases not only the proliferative, self-renewal and migration capacity of leukemic cells, but also increases the sensitivity to chemotherapy related with an exit of the senescent state of the cells. Those results suggest for the first time that PRLR signalling suppression attenuates AML progression and increases the sensitivity to drugs, reverting the mechanisms of chemotherapy, suggesting that the preclinical development of inhibitors targeting the receptor could be used as a potential malignant cell-specific therapeutic strategy.

[es] La prolactina (PRL) y el receptor de prolactina (PRLR) están ampliamente estudiados como posible diana terapéutica en distintos procesos tumorales debido a su papel en la proliferación y la diferenciación celular. Por este motivo, este proyecto se ha centrado en desvelar por primera vez el papel del receptor y su ligando en las neoplasias hematológicas, concretamente en la leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad con mal pronóstico y caracterizada por recaídas producidas por procesos de quimiorresistencia, dejando en evidencia la necesidad de hallar nuevas estrategias terapéuticas que erradiquen la enfermedad y eviten las recidivas. En este trabajo se demuestra la importancia de la señalización mediada por el PRLR debido a la activación por su ligando natural en la LMA. En lo que respecta al ligando, se ha observado que, aunque la PRL no tiene un papel relevante en el inicio de la LMA, sí que participa en el mantenimiento de ésta mediante un incremento de la proliferación y de la capacidad de autorrenovación de las células. Por otro lado, el estudio de la funcionalidad del PRLR ha revelado una implicación tanto en el inicio como en el mantenimiento de la LMA, permitiendo una mayor migración celular hacia otros tejidos y proporcionando resistencia a agentes quimioterapéuticos debido a diferentes mecanismos de quimiorresistencia (MOC), donde destaca la entrada en senescencia para evitar que los daños en el ADN producidos por los fármacos eliminen las células neoplásicas, fomentado por la activación de Stat3 y Stat5 mediada por el receptor. Además, su expresión incrementada en superficie podría ser utilizada como biomarcador de fácil detección para el diagnóstico y seguimiento de la LMA. La inhibición de la vía de señalización de PRL-PRLR, sobre todo la inhibición centrada en el receptor per se, permite una disminución en la capacidad proliferativa, de autorrenovación y de migración, así como un incremento en la sensibilidad a quimioterapia relacionada con una salida del estado senescente de las células. Estos datos ponen en evidencia por primera vez que la supresión de la señalización mediada por PRLR dificulta el progreso de la LMA e incrementa la sensibilidad a fármacos, revirtiendo los mecanismos de quimiorresistencia, sugiriendo que el desarrollo preclínico de inhibidores dirigidos al receptor podría considerarse una estrategia terapéutica muy prometedora con especificidad de células transformadas.