[es] El glioblastoma (GB) es un tumor cerebral agresivo con escasa supervivencia. Se necesitan con urgencia mejoras tanto en las estrategias terapéuticas como de seguimiento. Nosotros describimos un patrón oscilatorio de respuesta a la temozolomida (TMZ) detectado a través de enfoques de aprendizaje automático basados en imágenes espectroscópicas de resonancia magnética (MRSI) al tratar ratones C57BL/6j portadores de tumores GL261 con el cronograma metronómico de mejora inmunológica respetuoso con el sistema inmunitario (IMS), que consiste en una administración de TMZ cada 6 días. Además, observamos que la terapia IMS produjo una mejora significativa en la supervivencia de los ratones, superando el tratamiento estándar con TMZ. Al mismo tiempo, los tumores de algunos ratones (n=6) desaparecieron por completo y permanecieron indetectables sin tratamiento adicional durante un mes. Estos animales se consideraron "curados" y se les reexpuso a GL261, sin reaparición del tumor en 5 de los 6 casos. Teniendo en cuenta que 1) el microambiente tumoral es un elemento clave en la evolución del GB y la respuesta a la terapia, 2) la población de microglía/macrófagos asociada al glioma (GAM) constituye el tipo de célula no tumoral más abundante del GB, y 3) el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y su receptor (PD-1) son uno de los mecanismos que median la inmunosupresión en GB, analizamos la polarización de GAM y la expresión del gen PD-L1 dentro del microambiente tumoral. Observamos una mayor polarización de GAM hacia un fenotipo antitumoral en los tumores tratados en comparación con los tumores control. Además, la expresión de PD-L1 fue mayor en los tumores tratados y su nivel de expresión se correlacionó con el fenotipo antitumoral de los GAMs. Esto nos lleva a pensar que el cambio oscilatorio en la población de GAMs podría ser una de las causas del patrón diferencial detectado por MRSI, lo que permite que este actúe como un biomarcador de la actividad del sistema inmunitario. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) y las 'Desintegrinas y Metaloproteinasas A' (ADAM) están involucradas en la regulación del microambiente tumoral y están asociadas con funciones de los GAMs en GB. Analizamos tumores de ratones tratados con IMS-TMZ que respondieron o no al tratamiento, tumores recidivantes y controles, para caracterizar las diferentes subpoblaciones de expresión génica de GAMs y PD-L1, así como el perfil molecular de diferentes genes de proteasas asociados con la progresión del GB (ADAM8, ADAM10, ADAM17, MMP9 y MMP14). Encontramos un aumento en la infiltración de GAMs y su cambio al fenotipo antitumoral, así como un aumento en los genes ADAM8, ADAM10, ADAM17, MMP14 y PD-L1, en tumores respondedores en comparación con los tumores de control, recidivantes y no respondedores. Por el contrario, la polarización hacia un fenotipo antitumoral aumentó significativamente en situaciones de proliferación activa, facilitando la progresión del GB. Finalmente, se encontró que el nivel de expresión del gen MMP9 aumenta en los tumores que no responden en comparación con otros grupos. Se ha descrito el papel crucial de los diferentes linfocitos (Th, Tc, Treg y células NK) en el crecimiento del tumor y la respuesta al tratamiento. Analizamos estas células en muestras de ratones tratados con IMS-TMZ y vehículo. Las poblaciones porcentuales de Tc, Th, Treg y NK aumentan en ratones respondedores. Todos estos resultados respaldan la idea de que la activación del sistema inmunitario del huésped está estrechamente relacionada con el resultado beneficioso alcanzado con los programas terapéuticos de IMS-TMZ y podría explicar, al menos parcialmente, los cambios en el patrón espectral observados por MRSI. Se necesitarán más estudios para aclarar elementos moleculares/celulares adicionales que expliquen los hallazgos descritos.

[ca] El glioblastoma (GB) és un tumor cerebral agressiu amb escassa supervivència. Calen amb urgència millores tant en les estratègies terapèutiques com de seguiment. Nosaltres hem descrit un patró oscil·latori de resposta a la temozolomida (TMZ) detectat a través d'enfocaments d'aprenentatge automàtic basats en imatges espectroscòpiques de ressonància magnètica (MRSI) en tractar ratolins C57BL/6j portadors de tumors GL261 amb el cronograma metro el sistema immunitari (IMS), que consisteix en una administració de TMZ cada 6 dies. A més, vam observar que la teràpia IMS produeix una millora significativa en la supervivència dels ratolins, superant el tractament estàndard amb TMZ. Alhora, els tumors d'alguns ratolins (n=6) van desaparèixer del tot i van romandre indetectables sense tractament addicional durant un mes. Aquests animals es van considerar "curats" i se'ls va reexposar a GL261, sense reaparició del tumor en 5 dels 6 casos. Tenint en compte que 1) el microambient tumoral és un element clau en l'evolució del GB i la resposta a la teràpia, 2) la població de microglia/macròfags associada al glioma (GAM) constitueix el tipus de cèl·lula no tumoral més abundant del GB, i 3) el lligand 1 de mort programada (PD-L1) i el seu receptor (PD-1) són un dels mecanismes que intervenen en la immunosupressió en GB, hem analitzat la polarització de GAM i l'expressió del gen PD-L1 dins del microambient tumoral. Com a resultat, hem observat una polarització més gran de GAM cap a un fenotip antitumoral en els tumors tractats en comparació amb els tumors control. A més, l'expressió de PD-L1 va ser més gran en els tumors tractats i el seu nivell d'expressió es va correlacionar amb el fenotip antitumoral dels GAM. Això ens porta a pensar que el canvi oscil·latori en la població de GAM podria ser una de les causes del patró diferencial detectat per MRSI, cosa que permet que aquest actuï com un biomarcador de l'activitat del sistema immunitari. Les metal·loproteïnases de matriu (MMP) i les 'Desintegrines i Metal·loproteïnases A' (ADAM) estan involucrades en la regulació del microambient tumoral i estan associades amb funcions dels GAMs en GB. Hem analitzat tumors de ratolins tractats amb IMS-TMZ que van respondre o no al tractament, tumors recidivants i controls, per caracteritzar les diferents subpoblacions d'expressió gènica de GAMs i PD-L1, així com el perfil molecular de diferents gens de proteases associats amb la progressió del GB (ADAM8, ADAM10, ADAM17, MMP9 i MMP14). En aquest sentit, hem detectat un augment en la infiltració de GAMs i el canvi al fenotip antitumoral, així com un augment en els gens ADAM8, ADAM10, ADAM17, MMP14 i PD-L1, en tumors responedors en comparació amb els tumors de control, recidivants i no responedors. Per contra, la polarització cap a un fenotip antitumoral va augmentar significativament en situacions de proliferació activa, facilitant la progressió del GB. Finalment, es va trobar que el nivell d'expressió del gen MMP9 augmenta als tumors que no responen en comparació amb altres grups. D'altra banda, s'ha descrit el paper crucial dels diferents limfòcits (Th, Tc, Treg i cèl·lules NK) en el creixement del tumor i la resposta al tractament. Hem analitzat aquestes cèl·lules en mostres de ratolins tractats amb IMS-TMZ i vehicle, i s'ha observat que les poblacions percentuals de Tc, Th, Treg i NK augmenten en ratolins responedors. Tots aquests resultats donen suport a la idea que l'activació del sistema immunitari de l'hoste està estretament relacionada amb el resultat beneficiós assolit amb els programes terapèutics d'IMS-TMZ i podria explicar, com a mínim parcialment, els canvis al patró espectral observats per MRSI. Es necessitaran més estudis per aclarir elements moleculars/cel·lulars addicionals que expliquin les troballes descrites.