[en] The recent description of pathogenic autoantibodies against myelin and nodal/paranodal proteins in patients with chronic demyelinating inflammatory polyradiculoneuropathy (CIDP) has revealed the existence of disease subtypes with diverse pathogenic mechanisms leading to specific clinical phenotypes and a selective response to immunomodulatory treatments. Despite these advances, autoantibodies are only detected in approximately 15% of patients with CIDP. In this thesis we investigate the presence of anti-MAG and anti-Caspr1/CNTN1 antibodies in CIDP patients. Antibodies against myelin-associated glycoprotein (MAG) almost invariably appear in the context of an IgM monoclonal gammopathy associated neuropathy. Very few cases of anti-MAG neuropathy lacking IgM-monoclonal gammopathy have been reported. Detection of anti-MAG antibodies in patients fulfilling CIDP diagnostic criteria may have diagnostic, therapeutic and prognostic implications. In this study we investigated the presence of anti-MAG antibodies in 69 patients fulfilling diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Anti-MAG antibodies were tested by ELISA and confirmed by immunohistochemistry. We collected clinical, neurophysiological and laboratory data of anti-MAG positive patients. We identified four (5. 8%) anti-MAG positive patients without detectable IgM-monoclonal gammopathy. All patients presented with progressive sensory disturbances, ataxia and/or tremor. In two of them, IgM-monoclonal gammopathy was detected at 3 and 4-year follow-up coinciding with an increase in anti-MAG antibodies titers. Previous studies have described the clinical, serological and pathological features of patients with CIDP and antibodies directed against the paranodal proteins neurofascin-155, contactin-1 (CNTN1), contactin-associated protein-1 (Caspr1). Such antibodies are useful for diagnosis and, potentially, for treatment selection. However, antibodies targeting Caspr1-only or the Caspr1/CNTN1 complex have been reported in very few CIDP patients. Using cell-based assays (CBAs) in routine clinical testing, we identified sera from 15 CIDP patients showing strong membrane reactivity when both CNTN1 and Caspr1 were co-transfected (but not when CNTN1 was transfected alone). The prevalence of anti-Caspr1/CNTN1 antibodies was 1. 9% (1/52) in the Sant Pau CIDP cohort, and 4. 3% (1/23) in a German cohort of acute-onset CIDP. All patients fulfilled EFNS/PNS definite diagnostic criteria for CIDP. Seven (47%) were initially diagnosed with GBS due to an acute-subacute onset. Six (40%) patients had cranial nerve involvement, eight (53%) reported neuropathic pain and 12 (80%) ataxia. Early axonal involvement was frequent in electrophysiological studies. Complete response to first line treatments was not observed, while most (90%) responded well to rituximab. ELISA and teased-nerve fibre immunohistochemistry confirmed reactivity against the paranodal Caspr1/CNTN1 complex. Weaker reactivity against Caspr1 transfected alone was also detected in 10/15 (67%). Sera from 13 of these patients were available for testing by ELISA. All 13 samples reacted against Caspr1 by ELISA and this reactivity was enhanced when CNTN1 was added to the Caspr1 ELISA. IgG subclasses were also investigated by ELISA. IgG4 was the predominant subclass in 10 patients, while IgG3 was predominant in other three patients. Conclusion: Anti-MAG antibody testing should be considered in patients with chronic demyelinating neuropathy, even if IgM-monoclonal gammopathy is not detectable, since its detection may have implications in the prognosis and therapeutic management of these patients. Patients with antibodies to the Caspr1/CNTN1 complex display similar serological and clinical features and constitute a single subgroup within the CIDP syndrome.

[es] La reciente descripción de autoanticuerpos patogénicos contra proteínas de la mielina y del nodo/paranodo de Ranvier en pacientes con polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP) ha revelado la existencia de distintos subtipos de enfermedad con mecanismos patogénicos diferentes que se traducen en fenotipos clínicos específicos y una respuesta selectiva a los tratamientos inmunomoduladores. A pesar de estos avances, solo se detectan autoanticuerpos en aproximadamente el 15% de los pacientes con CIDP. En esta tesis investigamos la presencia de anticuerpos anti-MAG y anti-Caspr1/CNTN1 en pacientes con CIDP. Los anticuerpos anti-MAG aparecen casi invariablemente en el contexto de una neuropatía asociada a gammapatía monoclonal IgM. Se han reportado muy pocos casos de neuropatía anti-MAG sin gammapatía monoclonal IgM asociada. La detección de anticuerpos anti-MAG en pacientes que cumplen criterios diagnósticos de CIDP puede tener implicaciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas. En este estudio investigamos la presencia de anticuerpos anti-MAG en 69 pacientes que cumplían los criterios diagnósticos EFNS/PNS de CIDP y que no tenían gammapatía monoclonal IgM detectable en el momento del diagnóstico. Los anticuerpos anti-MAG se testaron mediante ELISA y se confirmaron mediante inmunohistoquímica. Recopilamos datos clínicos, neurofisiológicos y de laboratorio de los pacientes anti-MAG positivos. Identificamos cuatro (5, 8%) pacientes con anticuerpos anti-MAG sin gammapatía monoclonal IgM detectable. Todos presentaron un cuadro progresivo con síntomas predominantemente sensitivos, ataxia y/o temblor. En dos de ellos se detectó gammapatía monoclonal IgM a los 3 y 4 años de seguimiento coincidiendo con un aumento de los títulos de anticuerpos anti-MAG. Estudios previos han descrito las características clínico-patológicas de pacientes con CIDP y anticuerpos contra las proteínas paranodales neurofascina-155, contactina-1 (CNTN1), proteína asociada a contactina-1 (Caspr1). Estos anticuerpos son útiles para el diagnóstico y manejo terapéutico de estos pacientes. Los anticuerpos contra Caspr1 o contra el complejo Caspr1/CNTN1 se han descrito en muy pocos pacientes con CIDP. Mediante ensayos basados en células (CBA) utilizados en rutina asistencial identificamos sueros de 15 pacientes con CIDP que mostraban una fuerte reactividad de membrana cuando tanto CNTN1 y Caspr1 se co-transfectaban (pero no cuando CNTN1 se transfectaba de forma aislada). La prevalencia de anticuerpos anti-Caspr1/CNTN1 fue del 1, 9% (1/52) en la cohorte de CIDP de Sant Pau y del 4, 3% (1/23) en una cohorte alemana de CIDP de inicio agudo. Todos los pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos EFNS/PNS definitivos de CIDP. Siete (47%) fueron diagnosticados inicialmente de síndrome de Guillain-Barré debido a un inicio agudo-subagudo. Seis (40%) pacientes tenían afectación de pares craneales, ocho (53%) dolor neuropático y 12 (80%) ataxia. Los estudios electrofisiológicos mostraron afectación axonal temprana. No se observó una respuesta completa a los tratamientos de primera línea, mientras que la mayoría (90%) respondió bien al rituximab. El ELISA y la inmunohistoquímica de preparaciones de fibras nerviosas confirmaron la reactividad contra el complejo paranodal Caspr1/CNTN1. También se detectó una reactividad más débil contra células transfectadas solo con Caspr1 en 10 de 15 (67%). Los sueros de 13 de estos pacientes fueron testados mediante ELISA. Las 13 muestras reaccionaron contra Caspr1 por ELISA y esta reactividad aumentó cuando al ELISA de Caspr1 se le añadía CNTN1. En el estudio de subclases de IgG mediante ELISA la subclase predominante fue IgG4 en 10 pacientes, mientras que IgG3 fue predominante en otros tres pacientes. Conclusión: El estudio de anticuerpos anti-MAG debe considerarse en pacientes con neuropatía desmielinizante crónica, incluso en ausencia de gammapatía monoclonal IgM detectable, pues su detección puede tener implicaciones en el pronóstico y manejo terapéutico de estos pacientes. Los pacientes con anticuerpos contra el complejo Caspr1/CNTN1 presentan características serológicas y clínicas similares y constituyen un subgrupo definido dentro del síndrome de la CIDP.