# Beta-laktamaz
Beta-laktamazlar (β-laktamazlar) bakteriler tarafından üretilen ve penisilinler, sefalosporinler, sefamisinler, monobaktamlar ve karbapenemler (ertapenem) gibi beta-laktam antibiyotiklere karşı çoklu direnç sağlayan enzimlerdir (EC 3.5.2.6), ancak karbapenemler beta-laktamaza karşı nispeten dirençlidir. Beta-laktamaz, antibiyotiklerin yapısını bozarak antibiyotik direnci sağlar. Bu antibiyotiklerin hepsinin moleküler yapılarında ortak bir unsur vardır: beta-laktam (β-laktam) halkası olarak bilinen dört atomlu bir halka. Laktamaz enzimi hidroliz yoluyla β-laktam halkasını kırarak molekülün antibakteriyel özelliklerini devre dışı bırakır.
Gram-negatif bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar, özellikle ortamda antibiyotik bulunduğunda genellikle salgılanır.


## Yapı.
Bir "Streptomyces" serin β-laktamazının (SBLs) yapısı 1BSG ile verilmiştir. Alfa-beta kıvrımı (InterPro:"IPR012338"), enzimin evrimleştiği düşünülen bir DD-transpeptidazınkine benzemektedir. β-laktam antibiyotikler DD-transpeptidazlara bağlanarak bakteriyel hücre duvarı biyosentezini inhibe eder. Serin β-laktamazlar, sekans benzerliğine göre A, C ve D tipleri olarak gruplandırılır.
Diğer beta-laktamaz türü ise metallo tipidir ("B tipi"). Metallo-beta-laktamazlar (MBL'ler) katalitik aktiviteleri için aktif bölgelerinde metal iyon(lar)ına (1 veya 2 Zn2+ iyonu) ihtiyaç duyarlar. Yeni Delhi metallo-beta-laktamaz 1'in yapısı 6C89 ile verilmiştir. Kendisinden evrimleştiği düşünülen Ribonükleaz Z'ye benzemektedir.


## Etki mekanizması.
İki tip beta-laktamaz, β-laktam halkasını açmaya yönelik iki temel mekanizma temelinde çalışır.
SBL'ler yapı ve mekanik olarak hücre duvarı inşası ve modifikasyonu için gerekli olan β-laktam hedefli penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) benzer. SBL'ler ve PBP'lerin her ikisi de aktif bölgedeki bir Serin kalıntısını kovalent olarak değiştirir. PBP'ler ve SBL'ler arasındaki fark, ikincisinin asil-enzim ara ürününün çok hızlı hidrolizi ile serbest enzim ve inaktif antibiyotik üretmesidir.
MBL'ler, β-laktam halkasının hidrolizi için bir bağlanma bölgesi su molekülünü aktive etmek üzere Zn2+ iyonlarını kullanır. Çinko şelatörler, genellikle karbapenem duyarlılığını geri kazandırabildikleri için son zamanlarda metallo-β-laktamaz inhibitörleri olarak araştırılmaktadır.


## Penisilinaz.
Penisilinaz, yine β-laktam halkasını hidrolize ederek penisilinler için özgüllük gösteren spesifik bir β-laktamaz türüdür. Çeşitli penisilinazların moleküler ağırlıkları 50 kilodalton civarında kümelenme eğilimindedir.
Penisilinaz tanımlanan ilk β-laktamazdır. İlk olarak 1940 yılında Abraham ve Chain tarafından penisilin klinik kullanıma girmeden önce Gram-negatif "E. coli"'den izole edilmiştir, ancak penisilinaz üretimi daha önce üretmeyen veya nadiren üreten bakterilere hızla yayılmıştır. Metisilin gibi penisilinaza dirençli beta-laktamlar geliştirilmiştir, ancak artık bunlara karşı bile yaygın bir direnç vardır.


## Gram-negatif bakterilerde direnç.
Gram-negatif bakteriler arasında, genişlemiş spektrumlu sefalosporinlere karşı direncin ortaya çıkması büyük bir endişe kaynağı olmuştur. Başlangıçta, kromozomal C sınıfı β-laktamazlarını aşırı üretmek için mutasyona uğrayabilen sınırlı sayıda bakteri türünde ("E. cloacae", "C. freundii", "S. marcescens" ve "P. aeruginosa") ortaya çıkmıştır. Birkaç yıl sonra, doğal olarak AmpC enzimleri üretmeyen bakteri türlerinde ("K. pneumoniae", "Salmonella" spp., "P. mirabilis") TEM veya SHV tipi ESBL'lerin (genişlemiş spektrumlu beta laktamazlar) üretimi nedeniyle direnç ortaya çıkmıştır.
Karakteristik olarak, bu tür direnç oksimino- (örneğin seftizoksim, sefotaksim, seftriakson ve seftazidimin yanı sıra oksimino-monobaktam aztreonam), ancak 7-alfa-metoksi-sefalosporinleri (sefamisinler; diğer bir deyişle sefoksitin ve sefotetan); klavulanat, sulbaktam veya tazobaktam gibi inhibitörler tarafından bloke edilmiş ve karbapenemler ve temosilini içermemiştir. Kromozomal aracılı AmpC β-laktamazlar, sefoksitin veya sefotetan gibi 7-alfa-metoksi-sefalosporinlere (sefamisinler) direnç sağladıkları, ancak piyasada bulunan β-laktamaz inhibitörlerinden etkilenmedikleri ve dış membran porin kaybı olan suşlarda karbapenemlere direnç sağlayabildikleri için yeni bir tehdit oluşturmaktadır.


### Geniş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL).
Bu ailenin üyeleri genellikle geniş spektrumlu (genişletilmiş spektrumlu) sefalosporinlere direnç kazandıran β-laktamazları (örneğin TEM-3, TEM-4 ve SHV-2) ifade eder. 1980'lerin ortalarında, bu yeni enzim grubu, geniş spektrumlu β-laktamazlar (ESBL'ler) tespit edilmiştir (ilk olarak 1979'da tespit edilmiştir).
GSBL üreten bakterilerin prevalansı akut bakım hastanelerinde giderek artmaktadır. Genel popülasyondaki prevalans ülkeler arasında farklılık göstermektedir; örneğin Almanya ve Fransa'da yaklaşık %6, Suudi Arabistan'da %13 ve Mısır'da %63'tür.
GSBL'ler, oksimino yan zincirine sahip geniş spektrumlu sefalosporinleri hidrolize eden beta-laktamazlardır. Bu sefalosporinler arasında sefotaksim, seftriakson ve seftazidimin yanı sıra oksiimino-monobaktam aztreonam da bulunmaktadır. Dolayısıyla GSBL'ler bu antibiyotiklere ve ilgili oksimino-beta laktamlara karşı çoklu direnç sağlamaktadır. Tipik durumlarda, bu β-laktamazların aktif bölgesi etrafındaki amino asit konfigürasyonunu değiştiren mutasyonlar yoluyla TEM-1, TEM-2 veya SHV-1 genlerinden türerler. Daha geniş bir β-laktam antibiyotik grubu bu enzimler tarafından hidrolize edilebilir. Son zamanlarda TEM veya SHV soyundan olmayan artan sayıda ESBL tanımlanmıştır.
GSBL'ler sıklıkla plazmid kodludur. GSBL üretiminden sorumlu plazmidler sıklıkla diğer ilaç sınıflarına (örneğin aminoglikozidler) karşı direnci kodlayan genler taşır. Bu nedenle, GSBL üreten organizmaların tedavisinde antibiyotik seçenekleri son derece sınırlıdır. Karbapenemler, GSBL üreten organizmalara bağlı ciddi enfeksiyonlar için tercih edilen tedavidir, ancak son zamanlarda karbapeneme dirençli (öncelikle ertapeneme dirençli) izolatlar bildirilmiştir. GSBL üreten organizmalar bazı genişlemiş spektrumlu sefalosporinlere karşı duyarlı görünebilir. Ancak, bu tür antibiyotiklerle tedavi yüksek başarısızlık oranları ile ilişkilendirilmiştir.


### Türler.
#### TEM beta-laktamazlar (sınıf A).
TEM-1, Gram-negatif bakterilerde en sık karşılaşılan beta-laktamazdır. "E. coli"'deki ampisilin direncinin %90'a varan kısmı TEM-1 üretiminden kaynaklanmaktadır. Ayrıca "H. influenzae" ve "N. gonorrhoeae"'de giderek artan sayıda görülen ampisilin ve penisilin direncinden de sorumludur. TEM tipi beta-laktamazlar en sık "E. coli" ve "K. pneumoniae"'de bulunmasına rağmen, diğer Gram-negatif bakteri türlerinde de artan sıklıkta bulunurlar.
Geniş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) fenotipinden sorumlu amino asit sübstitüsyonları enzimin aktif bölgesi etrafında kümelenir ve konfigürasyonunu değiştirerek oksimino-beta-laktam substratlarına erişim sağlar. Aktif bölgenin beta-laktam substratlara açılması da tipik olarak enzimin klavulanik asit gibi β-laktamaz inhibitörlerine karşı duyarlılığını artırır.
104, 164, 238 ve 240 pozisyonlarındaki tek amino asit değişimleri GSBL fenotipini üretir, ancak en geniş spektruma sahip GSBL'ler genellikle tek bir amino asit değişiminden daha fazlasına sahiptir. Değişikliklerin farklı kombinasyonlarına dayalı olarak, şu anda 140 TEM tipi enzim tanımlanmıştır. TEM-10, TEM-12 ve TEM-26 Amerika Birleşik Devletleri'nde en yaygın olanlarıdır. TEM terimi, 1963 yılında izolatın elde edildiği Atinalı hastanın (Temoniera) adından gelmektedir.


#### SHV beta-laktamazlar (sınıf A).
SHV-1, amino asitlerinin yüzde 68'ini TEM-1 ile paylaşır ve benzer bir genel yapıya sahiptir. SHV-1 beta-laktamaz en yaygın olarak "K. pneumoniae"'de bulunur ve bu türdeki plazmid aracılı ampisilin direncinin %20'sinden sorumludur. Bu ailedeki GSBL'ler aktif bölge çevresinde, en sık 238 veya 238 ve 240 pozisyonlarında olmak üzere amino asit değişikliklerine sahiptir. 60'tan fazla SHV çeşidi bilinmektedir. SHV-5 ve SHV-12 en yaygın olanları arasındadır. Baş harfleri "sülfhidril reaktif değişkeni" () anlamına gelmektedir.


#### CTX-M beta-laktamazlar (sınıf A).
Bu enzimler sefotaksime karşı diğer oksimino-beta-laktam substratlarına (örn. seftazidim, seftriakson veya sefepim) kıyasla daha yüksek aktiviteye sahip olmaları nedeniyle adlandırılmıştır. Mutasyonla ortaya çıkmak yerine, nadiren patojenik kommensal organizmalar grubu olan "Kluyvera" türlerinin kromozomunda normal olarak bulunan beta-laktamaz genlerinin plazmid ediniminin örneklerini temsil ederler. Bu enzimler TEM veya SHV beta-laktamazları ile çok yakından ilişkili değildir, çünkü yaygın olarak izole edilen bu iki beta-laktamaz ile sadece yaklaşık %40 özdeşlik gösterirler. Şu anda 172'den fazla CTX-M enzimi bilinmektedir.
Adlarına rağmen, birkaçı seftazidim üzerinde sefotaksimden daha aktiftir. Esas olarak "Salmonella enterica" serovar "Typhimurium" ve "E. coli" suşlarında bulunmuşlardır, ancak diğer "Enterobacteriaceae" türlerinde de tanımlanmışlardır ve Güney Amerika'nın bazı bölgelerinde baskın GSBL türüdürler. (Doğu Avrupa'da da görülürler) CTX-M-14, CTX-M-3 ve CTX-M-2 en yaygın olanlarıdır. CTX-M-15 şu anda (2006) İngiltere'de "E. coli"'de en yaygın türdür ve toplumda yaygın olarak görülmektedir.
Beta-laktamaz CTX-M-15'in bir örneğinin ISEcp1 ile birlikte yakın zamanda "Klebsiella pneumoniae" ATCC BAA-2146'nın kromozomuna aktarıldığı tespit edilmiştir. Baş harfleri "Sefotaksim-Münih" () anlamına gelmektedir.


#### OXA beta-laktamazlar (sınıf D).
OXA beta-laktamazlar uzun zamandır oksasilin ve ilgili anti-stafilokokal penisilinleri hidrolize edebilen daha az yaygın ama aynı zamanda plazmid aracılı bir beta-laktamaz çeşidi olarak tanınmaktadır. Bu beta-laktamazlar TEM ve SHV enzimlerinden moleküler sınıf D ve fonksiyonel grup 2d'ye ait olmaları bakımından farklılık göstermektedir. OXA tipi beta-laktamazlar ampisilin ve sefalotine direnç kazandırır ve oksasilin ve kloksasiline karşı yüksek hidrolitik aktiviteleri ve klavulanik asit tarafından zayıf bir şekilde inhibe edilmeleri ile karakterize edilirler. OXA enzimlerindeki amino asit sübstitüsyonları da GSBL fenotipini verebilir. Çoğu ESBL "E. coli", "K. pneumoniae" ve diğer "Enterobacteriaceae"'de bulunurken, OXA tipi GSBL'ler çoğunlukla P. aeruginosa'da bulunmuştur.
OXA-tipi GSBL'ler özellikle Türkiye ve Fransa'dan izole edilen "Pseudomonas aeruginosa" izolatlarında bulunmuştur. OXA beta-laktamaz ailesi, başlangıçta spesifik bir hidroliz profiline sahip birkaç beta-laktamaz için genotipik bir gruptan ziyade fenotipik bir grup olarak oluşturulmuştur. Bu nedenle, bu ailenin bazı üyeleri arasında %20 kadar az bir dizi homolojisi vardır. Bununla birlikte, bu aileye yeni eklenenler, OXA beta-laktamaz ailesinin mevcut üyelerinden bir veya daha fazlasıyla bir dereceye kadar homoloji göstermektedir. Bazıları ağırlıklı olarak seftazidime direnç gösterirken, OXA-17 sefotaksim ve sefepime seftazidime gösterdiğinden daha fazla direnç gösterir.


#### Diğerleri.
PER, VEB, GES ve IBC beta-laktamazlar gibi diğer plazmid aracılı GSBL'ler tanımlanmıştır, ancak nadirdir ve çoğunlukla "P. aeruginosa"'da ve sınırlı sayıda coğrafi bölgede bulunmuştur. PER-1 Türkiye, Fransa ve İtalya'daki izolatlarda; VEB-1 ve VEB-2 Güneydoğu Asya'daki suşlarda; GES-1, GES-2 ve IBC-2 ise Güney Afrika, Fransa ve Yunanistan'daki izolatlarda bulunmaktadır. PER-1 ayrıca Kore ve Türkiye'deki çoklu dirençli "acinetobacter" türlerinde de yaygındır. Bu enzimlerin bazıları "Enterobacteriaceae"'de de bulunurken diğer yaygın olmayan ESBL'ler (BES-1, IBC-1, SFO-1 ve TLA-1 gibi) sadece "Enterobacteriaceae"'de bulunmuştur.


#### Tedavi.
GSBL üreten organizmalar daha önce hastaneler ve kurumsal bakım ile ilişkilendirilirken, bu organizmalara artık toplumda giderek daha fazla rastlanmaktadır. CTX-M-15-pozitif "E. coli", Birleşik Krallık'ta toplum kaynaklı üriner enfeksiyonların bir nedenidir ve tüm oral β-laktam antibiyotiklerin yanı sıra kinolonlar ve sülfonamidlere karşı dirençli olma eğilimindedir. Tedavi seçenekleri arasında nitrofurantoin, fosfomisin, mesillinam ve kloramfenikol yer alabilir. Çaresizlik durumunda, günde bir kez ertapenem veya gentamisin enjeksiyonları da kullanılabilir.


### İnhibitörlere dirençli β-laktamazlar.
İnhibitöre dirençli β-laktamazlar GSBL olmamakla birlikte, klasik TEM veya SHV tipi enzimlerin türevleri oldukları için sıklıkla GSBL'lerle birlikte ele alınmaktadırlar. Bu enzimlere ilk başta inhibitöre dirençli TEM β-laktamaz için IRT adı verilmiştir; ancak daha sonra hepsi sayısal TEM adlarıyla yeniden adlandırılmıştır. En az 19 farklı inhibitöre dirençli TEM β-laktamaz vardır. İnhibitöre dirençli TEM β-laktamazlar çoğunlukla "E. coli"'nin klinik izolatlarında, aynı zamanda bazı "K. pneumoniae", "Klebsiella oxytoca", "P. mirabilis" ve "Citrobacter freundii" suşlarında bulunmuştur.
İnhibitöre dirençli TEM varyantları klavulanik asit ve sulbaktam inhibisyonuna dirençli olmakla birlikte, amoksisilin-klavulanat (ko-amoksiklav) beta-laktam-laktamaz inhibitör kombinasyonlarına karşı klinik direnç göstermektedir, tikarsilin-klavulanat (ko-tikarklav) ve ampisilin/sulbaktam, normalde tazobaktam ve daha sonra piperasilin/tazobaktam kombinasyonu ile inhibisyona duyarlı kalırlar, ancak direnç tanımlanmıştır. Bu artık öncelikli olarak Avrupa epidemiyolojisi değildir, Amerika'nın kuzey bölgelerinde sıklıkla bulunur ve karmaşık İYE'lerde test edilmelidir.


### AmpC tipi β-laktamazlar (sınıf C).
AmpC tipi β-laktamazlar genellikle geniş spektrumlu sefalosporinlere dirençli Gram-negatif bakterilerden izole edilir. AmpC β-laktamazlar (sınıf C veya grup 1 olarak da adlandırılır) tipik olarak "Citrobacter", "Serratia" ve "Enterobacter" türleri dahil olmak üzere birçok Gram-negatif bakterinin kromozomunda kodlanır ve ekspresyonu genellikle indüklenebilirdir; "Escherichia coli"'de de görülebilir, ancak hipereksprese edilebilmesine rağmen genellikle indüklenebilir değildir. AmpC tipi β-laktamazlar plazmidler üzerinde de taşınabilir. AmpC β-laktamazlar, GSBL'lerin aksine, dar ve geniş spektrumlu sefalosporinleri (sefamisinlerin yanı sıra oksimino-β-laktamlara) hidrolize eder, ancak tipik olarak β-laktamaz inhibitörleri klavulanik asit ve tazobaktam tarafından inhibe edilmezken, avibaktam bu β-laktamaz sınıfına karşı inhibitör aktiviteyi koruyabilir. AmpC tipi β-laktamaz organizmaları genellikle klinik olarak "SPACE" kısaltması ile gruplandırılır: "Serratia", "Pseudomonas" veya "Proteus", "Acinetobacter", "Citrobacter" ve "Enterobacter".


### Karbapenemazlar.
Karbapenemler AmpC β-laktamazlara ve genişlemiş spektrumlu β-laktamazlara karşı oldukça stabildir. Karbapenemazlar, sadece oksimino-sefalosporinlere ve sefamisinlere karşı değil aynı zamanda karbapenemlere karşı da aktif olan çeşitli bir β-laktamaz grubudur. Aztreonam metallo-β-laktamazlara karşı stabildir, ancak birçok IMP ve VIM üreticisi diğer mekanizmalar nedeniyle dirençlidir. Karbapenemazların eskiden sadece A, B ve D sınıflarından türediğine inanılırdı, ancak bir C sınıfı karbapenemaz tanımlanmıştır.


#### IMP tipi karbapenemazlar (metallo-β-laktamazlar) (sınıf B).
Şu anda 19 çeşidi bilinen plazmid aracılı IMP tipi karbapenemazlar (IMP, aktif-on-imipenem anlamına gelmektedir), 1990'larda Japonya'da hem enterik Gram-negatif organizmalarda hem de "Pseudomonas" ve "Acinetobacter" türlerinde yerleşmiştir. IMP enzimleri yavaş yavaş Uzak Doğu'daki diğer ülkelere yayılmış, 1997'de Avrupa'dan rapor edilmiş ve Kanada ve Brezilya'da bulunmuştur.


#### VIM (Verona integron kodlu metallo-β-laktamaz) (Sınıf B).
Büyüyen ikinci bir karbapenemaz ailesi olan VIM ailesi 1999 yılında İtalya'dan bildirilmiştir ve şu anda Avrupa, Güney Amerika ve Uzak Doğu'da geniş bir coğrafi dağılıma sahip olan ve Amerika Birleşik Devletleri'nde bulunan 10 üyeyi içermektedir. VIM-1, 1996 yılında İtalya'da "P. aeruginosa"'da keşfedilmiştir; o zamandan beri, şu anda baskın varyant olan VIM-2, Avrupa ve Uzak Doğu'da tekrar tekrar bulunmuştur; VIM-3 ve -4, sırasıyla VIM-2 ve -1'in küçük varyantlarıdır.
Amino asit dizisi çeşitliliği VIM ailesinde %10'a, IMP ailesinde %15'e ve VIM ile IMP arasında %70'e kadar çıkmaktadır. Bununla birlikte, her iki ailenin enzimleri benzerdir. Her ikisi de integronla ilişkilidir, bazen plazmidler içinde bulunur. Her ikisi de monobaktamlar hariç tüm β-laktamları hidrolize eder ve tüm β-laktam inhibitörlerinden kaçınır. VIM enzimleri en yaygın dağılıma sahip MBL'ler arasındadır ve 40'tan fazla VIM varyantı rapor edilmiştir. Biyokimyasal ve biyofiziksel çalışmalar, VIM varyantlarının kinetik parametrelerinde sadece küçük farklılıklar olduğunu, ancak termal stabilitelerinde ve inhibisyon profillerinde önemli farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur.


#### β-laktamazların OXA (oksasilinaz) grubu (sınıf D).
OXA grubu β-laktamazlar esas olarak "Acinetobacter" türlerinde görülür ve iki kümeye ayrılır. OXA karbapenemazlar karbapenemleri in vitro ortamda çok yavaş hidrolize eder ve bazı "Acinetobacter" konaklarında görülen yüksek MİK değerleri (>64 mg/L) ikincil mekanizmaları yansıtıyor olabilir. Bazen klinik izolatlarda geçirimsizlik veya efluks gibi ek direnç mekanizmalarıyla artırılırlar. OXA karbapenemazlar ayrıca penisilinlere ve sefalosporinlere karşı hidrolitik etkinliği azaltma eğilimindedir.


#### KPC (K. pneumoniae karbapenemaz) (sınıf A).
Çoğu plazmid aracılı KPC enzimleri olmak üzere birkaç A sınıfı enzim de etkili karbapenemazlardır. KPC-2'den KPC-11'e kadar on varyant bilinmektedir ve bunlar bir ya da iki amino asit değişimiyle ayırt edilmektedir (KPC-1 2008 yılında yeniden dizilenmiş ve KPC-2'nin yayınlanmış dizileriyle %100 homolog olduğu bulunmuştur). KPC-1 Kuzey Carolina'da, KPC-2 Baltimore'da ve KPC-3 New York'ta bulunmuştur. SME ve NMC/IMI enzimleriyle yalnızca %45 homolojiye sahiptirler ve onlardan farklı olarak kendi kendine bulaşabilen plazmidler tarafından kodlanabilirler.
Şubat 2009 itibarıyla, A sınıfı "Klebsiella pneumoniae" karbapenemazı (KPC) küresel olarak en yaygın karbapenemaz olmuştur ve ilk kez 1996 yılında Kuzey Karolina, ABD'de tespit edilmiştir. 2010 yılında yayınlanan bir yayında, KPC üreten "Enterobacteriaceae"'nin Amerika Birleşik Devletleri'nde yaygınlaştığı belirtilmiştir.


#### CMY (C sınıfı).
İlk C sınıfı karbapenemaz 2006 yılında tanımlanmış ve "Enterobacter aerogenes"'in virülan bir suşundan izole edilmiştir. Bir plazmid olan pYMG-1 üzerinde taşınır ve bu nedenle diğer bakteri suşlarına bulaşabilir.


#### SME (Serratia marcescens enzimleri), IMI (IMIpenem-hydrolysing β-lactamase), NMC ve CcrA.
Genel olarak bunların klinik önemi çok azdır.
CcrA (CfiA). Geni B. fragilis izolatlarının yaklaşık %1-3'ünde bulunur, ancak ekspresyon bir ekleme dizisinin uygun şekilde taşınmasını gerektirdiğinden daha azı enzimi üretir. CcrA, imipenem ortaya çıkmadan önce biliniyordu ve üreticiler daha sonra çok az artış göstermiştir.


#### NDM-1 (Yeni Delhi metallo-β-laktamaz) (sınıf B).
İlk olarak 2009 yılında Yeni Delhi'de tanımlanan bu gen, şu anda Hindistan ve Pakistan'daki "Escherichia coli" ve "Klebsiella pneumoniae"'de yaygındır. 2010 yılının ortalarından itibaren NDM-1 taşıyan bakteriler diğer ülkelere de (Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere dahil) yayılmıştır; bunun nedeni büyük olasılıkla dünyayı gezen çok sayıda turisttir ve NDM-1 genini içeren suşlar Hindistan'daki çevresel örneklerde bulunduğundan bu suşu çevreden almış olabilirler. NDM'nin farklı özellikleri paylaşan çeşitli varyantları vardır.


## GSBL/AmpC/karbapenemazların tedavisi.
### Genel bakış.
Genel olarak, bir izolat sefamisinlere (sefoksitin, sefotetan) karşı in vitro duyarlılık gösterirken üçüncü nesil sefalosporinlere ve aztreonama karşı direnç gösteriyorsa GSBL üreticisi olduğundan şüphelenilir. Ayrıca, in vitro duyarlılık rapor edilmesine rağmen Gram-negatif enfeksiyonlar için bu ajanlarla tedavi başarısız olduğunda bu suşlardan şüphelenilmelidir. GSBL üreten bir suş tespit edildiğinde, laboratuvar bu suşu (in vitro) duyarlı olarak test edilse bile tüm penisilinler, sefalosporinler ve aztreonama karşı "dirençli" olarak rapor etmelidir.
Aminoglikozitlere ve trimetoprim-sülfametoksazole karşı ilişkili direnç ve florokinolon direncinin yüksek sıklıkta bir arada bulunması sorun yaratmaktadır. Klavulanat, sulbaktam ve tazobaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri in vitro olarak çoğu GSBL'yi inhibe eder, ancak beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarının klinik etkinliği tedavi için tutarlı bir şekilde güvenilemez. Sefamisinler (sefoksitin ve sefotetan) GSBL'lerin çoğu tarafından hidrolize edilmez, ancak ilişkili AmpC tipi β-laktamaz tarafından hidrolize edilir. Ayrıca, β-laktam/β-laktamaz inhibitör kombinasyonları AmpC-tipi β-laktamaz üreten organizmalara karşı etkili olmayabilir. Bazen bu suşlar dış membran proteinlerinin ekspresyonunu azaltarak onları sefamisinlere dirençli hale getirir. İn vivo çalışmalar GSBL üreten "K. pneumoniae"'ye karşı karışık sonuçlar vermiştir. (Dördüncü nesil bir sefalosporin olan sefepim, birçok ESBL/AmpC suşunun varlığında in vitro stabilite göstermiştir).
Günümüzde karbapenemler, genel olarak, GSBL üreten organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisinde tercih edilen ajan olarak kabul edilmektedir. Karbapenemler GSBL aracılı hidrolize dirençlidir ve GSBL eksprese eden "Enterobacteriaceae" suşlarına karşı mükemmel in vitro aktivite sergiler.


### Genlere göre.
#### GSBLs.
Sadece GSBL üreten suşlar in vitro olarak sefamisinlere ve karbapenemlere duyarlıdır ve bu ajanlarla çok az inokulum etkisi gösterirler.
TEM ve SHV tipi GSBL üreten organizmalar için sefepim ve piperasilin/tazobaktama karşı belirgin in vitro duyarlılık yaygındır, ancak her iki ilaç da bir inokulum etkisi gösterir ve inokulum boyutu 105'ten 107 organizmaya yükseldikçe duyarlılık azalır.
Bazı CTX-M tipi ve OXA tipi GSBL'lere sahip suşlar, standart bir inokulum kullanılmasına rağmen test sırasında sefepime dirençlidir.


#### İnhibitörlere dirençli β-laktamazlar.
İnhibitöre dirençli TEM varyantları klavulanik asit ve sulbaktam tarafından inhibisyona dirençli olmalarına ve böylece amoksisilin-klavulanat (Ko-amoksiklav), tikarsilin-klavulanat ve ampisilin/sulbaktam beta-laktam-beta laktamaz inhibitör kombinasyonlarına klinik direnç göstermelerine rağmen, tazobaktam ve ardından piperasilin/tazobaktam kombinasyonu tarafından inhibisyona duyarlı kalmaktadırlar.


#### AmpC.
AmpC üreten suşlar tipik olarak oksimino-beta laktamlara ve sefamisinlere dirençlidir ve karbapenemlere duyarlıdır; ancak porin ekspresyonunun azalması böyle bir suşu karbapeneme de dirençli hale getirebilir.


#### Karbapenemazlar.
IMP-, VIM- ve OXA-tipi karbapenemazlara sahip suşlar genellikle duyarlı kalmaktadır. Bu enzimlerden herhangi birini üreten suşlarda beta-laktam dışı antibiyotiklere direnç yaygındır, bu nedenle beta-laktam dışı tedavi için alternatif seçeneklerin doğrudan duyarlılık testi ile belirlenmesi gerekir. Florokinolonlara ve aminoglikozitlere karşı direnç özellikle yüksektir.


### Türlere göre.
#### "Escherichia coli" veya "Klebsiella".
GSBL üreten "Escherichia coli" veya "Klebsiella" türlerinin neden olduğu enfeksiyonlar için, imipenem veya meropenem ile tedavi, sağkalım ve bakteriyolojik klirens açısından en iyi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Sefepim ve piperasilin/tazobaktam daha az başarılı olmuştur. Seftriakson, sefotaksim ve seftazidim, organizmanın antibiyotiğe karşı in vitro duyarlılığına rağmen daha da sık başarısız olmuştur. Porin kaybına bağlı direncin bir sonucu olarak sefamisin tedavisinin başarısız olduğu birkaç raporda belgelenmiştir. Bazı hastalar aminoglikozit veya kinolon tedavisine yanıt vermiştir, ancak yakın zamanda GSBL üreten bir "K. pneumoniae" içeren bakteriyemi için siprofloksasin ve imipenem karşılaştırmasında, imipenem daha iyi sonuç vermiştir


#### "Pseudomonas aeruginosa".
GSBL üreten "Pseudomonas aeruginosa" suşlarının neden olduğu enfeksiyonlar için en uygun tedaviyi tanımlayan çok az klinik çalışma yapılmıştır.


## Farmasötik olarak kullanım.
1957 yılında, penisilin içeren antibiyotiklere karşı alerjik reaksiyonlardan duyulan endişe nedeniyle, bir beta-laktamaz neutrapen markası altında antidot olarak satıldı. Penisilinin enzim tarafından parçalanmasının alerjik reaksiyonu tedavi edeceği teorisi ortaya atılmıştır. Akut anafilaktik şokta yararlı olmamakla birlikte, penisilin alerjisinden kaynaklandığından şüphelenilen ürtiker ve eklem ağrısı vakalarında olumlu sonuçlar gösterdi. Penisilinin koruyucu olarak kullanıldığı çocuk felci aşısının uygulanması üzerine penisilin alerjisinin keşfedildiği pediatrik vakalarda kullanımı önerilmiştir. Ancak bazı hastalarda nötrapene karşı alerji gelişmiştir. Albany Hastanesi, ilacı ekledikten sadece iki yıl sonra, kullanım yetersizliğini gerekçe göstererek 1960 yılında formülerinden çıkarmıştır. Bazı araştırmacılar 1972'ye kadar penisilin direnci üzerine deneylerde kullanmaya devam etti. 1997'de 3M Pharmaceuticals tarafından gönüllü olarak Amerikan pazarından çekilmiştir.


## Tespit.
Beta-laktamaz enzimatik aktivitesi, beta-laktamaz aracılı hidroliz üzerine sarıdan kırmızıya renk değiştiren kromojenik bir sefalosporin substratı olan nitrosefin kullanılarak tespit edilebilir.


## Evrim.
Beta-laktamazlar eski bakteriyel enzimlerdir. Metalo β-laktamazların ("B sınıfı") hepsi yapısal olarak RNaz Z'ye benzer ve ondan evrimleşmiş olabilir. Üç alt sınıf olan B1, B2 ve B3'ten B1 ve B2'nin yaklaşık bir milyar yıl önce evrimleştiği, B3'ün ise muhtemelen Gram-pozitif ve Gram-negatif öbakterilerin yaklaşık iki milyar yıl önce ayrışmasından önce bağımsız olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. PNGM-1 (Papua Yeni Gine Metallo-β-laktamaz-1) hem metallo-β-laktamaz (MBL) hem de tRNaz Z aktivitelerine sahiptir, bu da PNGM-1'in bir tRNaz Z'den evrimleştiğini ve PNGM-1'in B3 MBL aktivitesinin karışık bir aktivite olduğunu ve alt sınıf B3 MBL'lerin PNGM-1 aktivitesi yoluyla evrimleştiğini düşündürmektedir. B1 ve B3 alt sınıfları daha da alt bölümlere ayrılmıştır.
Serin beta-laktamazlar (A, C ve D sınıfları), hücre duvarı biyosentezinde yer alan penisilin bağlayıcı proteinler olan DD-transpeptidazlardan evrimleşmiş gibi görünmektedir ve bu nedenle beta-laktam antibiyotiklerin ana hedeflerinden biridir. Bu üç sınıf birbirleriyle tespit edilemeyen sekans benzerliği gösterir, ancak yine de yapısal homoloji kullanılarak karşılaştırılabilir. A ve D grupları kardeş taksonlardır ve C grubu A ve D'den önce ayrışmıştır. B grubu betalaktamazlar gibi bu serin bazlı enzimler antik kökenlidir ve yaklaşık iki milyar yıl önce evrimleştikleri teorisi vardır.
Özellikle OXA grubunun (D sınıfında) kromozomlar üzerinde evrimleştiği ve en az iki ayrı durumda plazmidlere geçtiği tahmin edilmektedir.


## Etimoloji.
"β" (beta), nitrojenin halkadaki ikinci karbon üzerindeki konumunu ifade eder. "Laktam", "lakton" (Latince "lactis", süt, laktik asit ekşitilmiş sütten izole edildiği için) ve amidin bir karışımıdır. Bir enzimi belirten -az eki, 1833 yılında Payen ve Persoz tarafından keşfedilen ilk enzim olan "diastazdan" (Yunanca "diastasis", "ayrılma") türetilmiştir.


## Konuyla ilgili yayınlar.
 -