# Fanconi anemisi
 - YÖNLENDİRME 
Fanconi anemisi (FA), aplastik anemi, doğumsal anomaliler, endokrin bozukluklar ve artmış kanser riskiyle seyreden, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Bu sendromun çalışılması, kemik iliği fonksiyonu ve kanser oluşumunun daha iyi anlaşılmasına yardımcı olmuştur. Etkilenen bireylerin çoğunluğu akut miyeloid lösemi (AML), miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve karaciğer kanseri başta olmak üzere maligniteler geliştirir. Hastaların %90'ında 40 yaşına kadar aplastik anemi oluşurken %60 ila 75'inde boy kısalığı; cilt, kollar, baş, gözler, böbrekler ve kulaklarda doğumsal anomaliler ve gelişim geriliği, %75'inde ise farklı düzeylerde endokrin sorunları görülür.
Fanconi anemisi, homolog rekombinasyonla DNA tamiri gerçekleştiren bir grup proteini kodlayan genlerdeki bozukluklardan kaynaklanır. Bu genlerden ikisi iyi bilinen kansere yatkınlık genleri BRCA1 ve BRCA2'dir. Bu genlerin herhangi birinde gelişen çift alel mutasyonu embriyonun kaybına, doğumun gerçekleşmesi durumunda ise Fanconi sendromunun çok ağır bir türüne yol açar.
Androjen hormonları ve hematopoetik büyüme faktörleri ile geçici tedavi sağlanabilirken, daha kalıcı bir tedavi yöntemi ilik naklidir. Fanconi anemisinde DNA tamirinin aksaması nedeniyle hastalar mitomisin C gibi DNA'yı çapraz bağlayarak kanserle savaşan ilaçlara karşı olumsuz reaksiyon gösterir.
Fanconi anemisi yaklaşık 130.000 doğumda 1 görülür ve Aşkenaz Yahudileri ve Güney Afrikalı Afrikanerlerde görülme sıklığı daha yüksektir. Özellikle FANCD1, -N ve -S mutasyonuna sahip olanlarda embriyonik kayıplar yaygın olduğu için bu vakalar nadir gözlenir. Hastalık adını, bu hastalığı ilk kez tanımlayan İsviçreli Guido Fanconi'den almıştır. Aynı doktor tarafından tanımlanan Fanconi sendromuyla karıştırılmamalıdır.


## Bulgu ve belirtiler.
Fanconi anemisi kemik iliği iflası, AML, solid tümörler ve gelişim anomalileriyle karakterizedir. Hastalığın klasik belirtileri arasında anormal baş parmaklar, radius yokluğu, kısa boy, cilt renginde bozulmalar, üçgen yüz ve mikrosefali gibi yüz anomalileri, böbrek anomalileri ve doğurganlıkta azalma görülür. FA hastalarının %30'u fiziksel belirtilerin hiçbirini göstermez; ancak diepoksibütan kromozom kırılma analiziyle tanı konulabilir. Hastaların %80'inde 20 yaşından önce kemik iliği iflası baş gösterir.
Kanda gelişen sorunların ilk belirtileri peteşi ve deride morarmalardır. Bunları soluk beniz, yorgunluk ve enfeksiyonlar takip eder. Genellikle makrositoza trombosit sayısında azalma eşlik ettiği için FA ile ilişkilendirilen doğumsal anomalilerin görüldüğü hastalarda kırmızı kan hücrelerinin ortalama gövde hacmi ölçülmelidir.


## Kalıtımı.
Fanconi anemisi çoğunlukla otozomal resesif kalıtımla geçer. Bu nedenle hastalığın ortaya çıkması için ebeveynlerden kalıtılan iki gen kopyasının da hatalı olması gerekir. FA vakalarının yaklaşık %2'si X kromozomu kalıtımlıdır. Bu nedenle taşıyıcı olan bir annenin erkek çocuğunda %50 ihtimalle hastalık ortaya çıkar.
Araştırmalar Fanconi anemisiyle ilişkili 21 adet gen tespit etmiştir. Bunlar FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ, FANCS (BRCA1), FANCT, FANCU, FANCV ve FANCW'dur. İstisna olarak FANCB geni X kromozomunda bulunduğu için bu gen, X’e bağlı resesif olarak kalıtılır.
Aşkenaz yahudilerinde hastalığın taşıyıcı oranı 90 kişide 1'dir. Bu nedenle aile kurmak isteyen bireylere genetik danışmanlık önerilir.
Hastalık, kırmızı ve beyaz kan hücrelerinin ve trombosit gibi kan bileşenlerinin üretimini etkilediği için vücudun enfeksiyonlarla savaşma, oksijen taşıma ve pıhtı oluşturma yetisini kısıtlar.


## Patojenez.
Klinik olarak hastalığın en yaygın bulgusu hematolojik anomalileridir. Hastaların %98'inde 40 yaşına gelindiğinde bir tür kan bozukluğu gelişmiş olur. Ancak vefat etmiş bazı ileri yaştaki vakalar bu belirtileri hiç göstermemiştir. Belirti gösterenlerde ise belirtilerin şiddeti giderek artarak kemik iliği işlevinin tam kaybıyla sonuçlanır. Doğumda normal olan kan değerleri yaşamın ilk on yılında bozulma göstermeye başlar ve ilk bulgu genellikle makrositoz/megaloblastik anemidir. Gelecek on yılda ise hastaların %50'sinde pansitopeni gözlemlenir. Yalnızca alyuvarları etkileyen Diamond-Blackfan anemisi ve nötropeniye neden olan Shwachman-Diamond sendromunun aksine bu durumda iki veya daha fazla kan hücresi türü etkilenmektedir. Pansitopenide genellikle nötrofil sayısında azalmayı (nötropeni) trombosit sayısında azalma (trombositopeni) takip eder. Bu da kanama ve enfeksiyon riskini arttırır.
Fanconi anemisi özellikle homolog rekombinasyon gibi DNA tamir mekanizmalarını etkilediği ve kemik iliğinde hücre bölünmesi çok aktif seyrettiği için hastalar kemik iliği iflası, miyelodisplastik sendromlar ve akut miyeloid lösemiye çok daha yatkın hale gelir.


### Miyelodisplastik sendromlar.
Miyelodisplastik sendromlar (MDS), AML ile birçok morfolojik benzerlik göstermekle beraber önemli farklılıklara da sahiptir. Öncelikle MDS'de farklılaşmamış progenitör hücrelerin (blast hücreleri) oranı her zaman %20'den azdır ve displazi daha ağır seyreder. Burada displazi eritroid, granülositik ve megakaryositik öncül hücrelerdeki sitoplazmik ve nükleer değişimleri içerir. Bu değişimler gecikmiş veya gerçekleşememiş apoptoza işaret eder. Tedavi edilmediği takdirde MDS hastalarının %30'unda AML gelişir. FA'nın doğası gereği MDS tanısı yalnızca ilik hücrelerinin sitogenetik analiziyle konulamaz. Kesin tanı için morfolojik analiz gerekir. MDS tablosu gelişen hastalarda yüksek miktarda klonal çeşitliliğe rastlanır. Buna ek olarak 7. kromozomun monozomisi ve 3. kromozomun uzun kolunda oluşan trizomi başta olmak üzere kromozomal anomaliler gözlenir. 7. kromozomun monozomisi artmış AML riski ve zayıf prognozla ilişkilendirilmiştir. Bu hastalar kök hücre nakli olmadığı takdirde genellikle tanıyı takip eden 2 yıl içinde vefat eder.


### Akut miyeloid lösemi.
Fanconi anemisi hastalarında aynı zamanda akut miyeloid löseminin görülme sıklığı da artar. AML'de kemik iliğindeki miyeloid blast hücrelerinin oranı %20'nin üzerinde seyrederken bu oran kanda %5 ila 20 arasındadır. AML'nin promiyelositik alt türü dışında tüm alt türleri FA'da gelişebilir. Ancak en sık görülenleri miyelomonositik ve akut monositiktir. Birçok MDS hastasında yeterince uzun yaşandığı takdirde AML gelişir. Bu risk kemik iliğinin iflasıyla artar.
FA hastalarında MDS veya AML gelişimi 20 yaş altında %27 olurken bu oran yaş ilerledikçe artar ve 40 yaşında %52'ye ulaşır. Yapılan daha eski çalışmalara göre, ilik nakline rağmen MDS/AML hastalarında 2 yıl içinde hastalığa bağlı sebeplerden gelişen ölüm oranı %25'e ulaşırken; daha yakın zamanlı çalışmalar, özellikle çocuklarda, hematopoetik kök hücre naklinin hastalığın seyrine olumlu yönde etki ettiğini bulmuştur.


### Kemik iliği iflası.
Fanconi anemisinde görülen bir diğer komplikasyon ise yeterli kan hücresi üretilememesine neden olan kemik iliği iflasıdır. Bu durum farklı şekillerde ortaya çıkabilmekle beraber ilk bulgu genellikle düşük kan hücresi sayımıdır. Her ne kadar birçok FA hastası başlarda androjen terapisi ve hematopoetik büyüme faktörlerine yanıt verse de bu tedaviler lösemi, karaciğer adenomu ve adenokarsinomu gibi ağır yan etkilerin riskini arttırır. Geriye kalan tek tedavi seçeneği ilik nakli olmakla beraber, donörün hastayla kan bağının bulunmadığı durumlarda naklin başarı oranı çok düşüktür (5 yıllık sağ kalım oranı %30). Bu nedenle naklin, yüksek HLA eşleşmesine sahip bir kardeşten olması büyük önem taşır. Buna ek olarak FA hastaları kromozom hasarına çok yatkın olduğu için nakil öncesi yüksek dozda radyasyon ve immün baskılayıcı ilaçlar verilmemelidir. Ancak bu, nakil sonrası bireylerin graft-versus-host hastalığına yakalanma risklerini arttırır. Kemik iliği naklinin 10 yaş öncesinde ve usülüne uygun gerçekleştirilmesi durumunda 2 yıllık sağ kalım oranları önemli ölçüde artmaktadır.
Yapılan bir araştırma FANCC-/- hücrelerinin devamlı olarak hipoksi-hiperoksi döngüsüne maruz kalması sonucu erken hücre yaşlanmasına girdiğini bulmuştur. Bu durum apoptozla birlikte kemik iliği iflasında gözlenen hematopoetik hücre yetersizliğini açıklayabilir.


### Moleküler mekanizmalar.
Mutasyonu Fanconi anemisine neden olan 22 adet gen tespit edilmiştir. Bunlardan biri, aynı zamanda meme kanseriyle ilişkilendirilen BRCA2'dir. Bu genler DNA hasarının onarımında rol oynar. FA çekirdek kompleksi, DNA replikasyonu hasar nedeniyle durduğunda aktive olan sekiz proteinden oluşur. Bu kompleks, BRCA2 proteininin de dahil olduğu başka bir kompleksi ubikuitinleyerek çift sarmallı DNA hasarının rekombinasyon yoluyla onarımını sağlar. İşlem sonrası ubikuitin ortadan kaldırılır.
FA proteinleri DNA tamirine ek olarak otofaji ve ribozom oluşumunda da görev alır. FANCC, -A, -F, -L, -D2, BRCA1 ve BRCA2 hasarlı mitokondrilerin hücreden temizlenmesini sağlayan mitofaji sürecinde etkindir. BRCA1 (FANCS), ribozomal DNA (rDNA) ile etkileşime girerek ribozom oluşumunun başladığı nükleolusta rDNA transkripsiyonuna yardımcı olur. FANCI, büyük ribozom alt birimimin (60S) üretiminde görev alır. FANCA; nükleolus morfolojisinin korunması, pre-rRNA transkripsiyonu ve hücresel translasyonda etkilidir. FANCC, -D2 ve -G de benzer görevler üstlenir. Diskeratozis konjenita, Diamond-Blackfan anemisi ve Shwachman-Diamond sendromu gibi kemik iliği iflasına yol açan diğer hastalıklarda da ribozom oluşumu ve protein translasyonunda bozulmalar görülür. Bu açıdan Fanconi anemisi de bir tür ribozomopati olarak değerlendirilebilir.


### Spermatogenez.
İnsanlarda FANC genlerindeki mutasyonlar infertilite ile ilişkilendirilmiştir. Farelerle yapılan çalışmalar, bu protein grubunun özellikle spermatositlerin oluşumu ve mayoz bölünmesi sırasında DNA tamirinde önemli rol oynadığını göstermiştir. Bu da sperm oluşumundaki aksaklıklara bağlı olarak gelişen kısırlık durumunu açıklamaktadır.


### Sinir kök hücre homeostazı.
Mikroftalmi ve mikrosefali Fanconi anemisi hastalarında yaygın görülen doğumsal bozukluklardır. Farelerde FANCA ve FANCG işlev kaybı hem erken dönem hem de yetişkinlik çağındaki nörojenez sırasında sinir progenitör hücrelerinin apoptozunu tetikler. Bu da yaş alımıyla beraber sinir kök hücre havuzunda eksilmeye neden olur. Fanconi anemisinde gözlenen bulguların çoğunun erken dönem kök hücre yaşlanmasının sonucu olduğu söylenebilir.


## Tedavi.
Tercih edilen ilk tedavi yöntemi hematopoetik büyüme faktörleri ve androjen terapisi olmakla beraber başarı oranı %50 ila 75 ile sınırlı kalmaktadır. Daha kesin bir tedavi yöntemi hematopoetik kök hücre naklidir. Eşleşen bir donörün bulunamaması durumunda preimplantasyon genetik tanı yoluyla HLA uyumlu bir kurtarıcı kardeş dünyaya getirilebilir.


## Prognoz.
Hastaların çoğunda eninde sonunda AML gelişir. Daha ileri yaştaki hastalarda baş, boyun, yemek borusu, sindirim sistemi, vulva ve anüs kanserlerinin görülme riski çok yüksektir. Kök hücre nakli başarılı olan hastalar her ne kadar kan hastalıklarından kurtulsalar da diğer kanserler için düzenli olarak taranmalıdırlar. Birçok hasta yetişkinlik çağına erişemez.
FA hastalarının birincil sorunu kemik iliği iflası olsa da bu hastalar aynı zamanda birçok anomaliyle doğar ve çoğunda böbrek ve gözlerde sorunlar, gelişimsel gerilik ve mikrosefali gibi önemli bozukluklar baş gösterir.