# Liraglutid
Liraglutid (NN2211), insanlarda “incretinler” adı verilen ve genel olarak kandaki glukoz seviyesini düşüren metabolik hormonlar ailesinin bir üyesi olan Glukagon Benzeri Peptit-1 (GLP-1) ile aynı reseptöre bağlanarak daha uzun süreli etki sağlayan bir GLP-1 analoğudur. Liraglutid tıpkı insan GLP-1 hormonunun yaptığı gibi endojen insülin salgılanmasını arttırır. Liraglutid Novo Nordisk Firması tarafından geliştirilmiş ve öncelikle Tip-2 diyabetin tedavisi için Victoza ticari ismi ile pazarlanan enjekte edilebilir bir ilaçtır. 2015 yılında Novo Nordisk firması bu etken maddenin farklı bir dozaj formunu, Amerika ve Avrupa’da Saxenda ticari ismi ile obez olan ya da aşırı kilolu olup, bu aşırı kilolara bağlı olarak en azından bir komplikasyon yaşayan hastaların tedavisi için pazarlamaya başlamıştır.
Bu ürün 3 Temmuz 2009 tarihinde Avrupa İlaç Kurumu ve 25 Ocak 2010 yılında da FDA tarafından Tip-2 Diyabetin tedavisi için onaylamıştır. Daha yakın bir tarih olan 23 Aralık 2014 tarihinde FDA tarafından ve 23 Ocak 2015 tarihinde Avrupa İlaç Ajansı tarafından, vücut kitle indeksi 30'dan fazla olan obez kişiler tarafından, ya da, yine Vücut Kitle İndeksi 27 ya da daha fazla olan aşırı kilolu ve aşırı kiloya bağlı olarak gelişen en az bir tane komplikasyon yaşayan kişilerin tedavisi için onaylanmştır.


## Tıbbi kullanım.
Liragutid, Tip-2 diyabet ve obezite tedavisi için günde bir kere enjekte edilerek kullanılan, insan Glukagon Benzeri Hormon-1 (GLP-1) analoğu'dur.


### Tip 2 diyabet.
Liraglutid kan şekeri seviyelerini iyileştirir. Liraglutid (sadece) kan glukoz seviyesi arttığında (uygulanmasının ardından geçen 24 saat sonra) insülin salınımı arttırarak, mide geçiş süresini uzatarak ve yemek sonrası glukagon salınımını baskılayarak (yemek sonrası) hiperglisemiyi düşürür. 2017 yılında yapılan bir çalışmada, incretin tabanlı tedavilerin hastaların mortalite oranlarını arttırıp arttırmadığı konusunda kesin bir sonuca varılamamıştır.
Diğer GLP-1 reseptör agonistleri ile çeşitli derecelerde ortak olan liraglutid, Tip-2 diyabet için uygulanan daha geleneksel terapilere göre bazı avantajlara sahiptir. Bunlar;
  - Glukoz-bağımlı bir şekilde etkisini gösterir, yani sadece kan glukoz seviyeleri normalden daha yüksek olduğunda insülin sekresyonunu uyararak insülinin "aşırı salınım"ını önler. Sonuç olarak, göz ardı edilebilir bir derecede hipoglisemi riski oluşturur.
  - Lİraglutidin apoptozu inhibe etme potansiyeli de vardır ve pankreas beta hücrelerinde yenileyici bir etkiye sahiptir (Hayvan çalışmalarında görülmüştür).
  - Liraglutid iştahı azaltır ve kilo almayı inhibe eder. Bu etki glimeprid (oral hipoglisemik bir ilaç) ile yapılan karşılaştırmalı bir çalışmada gösterilmiştir.
  - Liraglutid kan trigliserit seviyelerini düşürür.


### Obezite.
Liraglutid, yetişkin hastalarda kronik kilo kontrolü sağlamak için, düşük kalorili bir diyet ve artmış fiziksel aktivite eşliğinde subkütan yolla uygulanan bir yardımcı ilaç olarak onaylanmıştır. İlacın kullanımı için belirlenen kriterler, vücut kitle indeksi 30'dan fazla olan obez kişiler, ya da, yine vücut kitle indeksi 27 ya da daha fazla olan aşırı kilolu ve en azından bir tane aşırı kiloya bağlı komplikasyon (örn. Hipertansiyon, Tip 2 diabet ya da dislipidemi) yaşayan kişilerdir.. 2014 yılının sonlarına doğru, diyabet olmayan obez ve yine diyabet olmayan aşırı kilolu ancak aşırı kiloya bağlı en az bir komplikasyonu olan hastalar üzerinde yapılan, randomize, çift kör, plasebo kontrollü ve çok uluslu bir çalışma olan "SCALE ™ Obezite ve Prediabetes" çalışmasının sonuçları yayınlanmıştır. Bu Faz 3a çalışmasında, randomize seçilen 3,731 katılımcıda, her iki grup içinde diyet ve egzersiz varlığında, günlük 3 mg Liraglutid uygulaması plasebo grubuyla karşılaştırılmıştır. 56 haftalık çalışmayı tamamlayanlar arasında, liraglutid kullanan hastalar %9,2 lik bir kilo kaybına ulaşmışlardır. Aynı değer plasebo grubundaki kişler için % 3.5 olarak kaydedilmiştir.
Liraglutid ile sağlanan kilo kaybının kalıcı olup olmadığı bilinmemektedir. Liraglutidin iştahı azaltıcı etkisi geçici olabilir ve 56 haftadan sonra liraglutid kullanmaya devam ederse bile iştah geri gelebilir


## Yan Etkiler.
### Tiroid kanseri kaygıları.
İnsanlarda rutin olarak kullanılandan sekiz kat daha fazla dozlara maruz bırakılan sıçanlarda, Liraglutid, tiroid tümörlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmuştur. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Klinik çalışmalarda, liraglutid ile tedavi edilen hastalarda tiroid tümörlerinin oluşma oranı 1000 hasta için yılda 1.3 (4 kişi) iken, karşılaştırma grubunda 1000 hasta için 1.0 (1 kişi) idi. Karşılaştırılan kontrol grubundaki tek kişi ve liraglutid grubundaki beş kişiden dördünde, başlangıçta önceden var olan bir hastalığı düşündüren bir serum belirteci (yükselmiş kalsitonin) vardı.
FDA, her ne kadar medüller tiroid kanserinin biyomarkırı olan serum kalsitonin seviyesinin Liraglutid kullanan hastalarda hafifçe arttığını söylese de, bu artışın halen normal sınırlar dahilinde olduğunu ve bu ilacın tiroit kanseri ile ilişkilendirilebilmesi için 15 yıllık bir araştırma sürecine ihtiyaç duyulduğunu söylemektedir.


### Pankreatit kaygıları.
2013 yılında, Johns Hopkins'deki bir grup araştırmacı akut pankreatit için hastaneye yatış yapan hastalar ile GLP-1 türevleri (exenatid gibi) ve DPP-4 inhibitörleri (sitagliptin gibi) ile önceden tedavi gören hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Buna karşılık, Amerika Birleşik Devletleri'nden FDA ve Avrupa'dan EMA, incretin benzerleri ve pankreatit veya pankreatik kanser arasındaki olası bağlantıya ilişkin mevcut tüm verileri gözden geçirmiştir. Bu iki ajans, 2014 yılında New England Journal of Medicine dergisinde ortak bir mektup yayınlamışlar ve bu mektupta ajanslar, sitagliptin veritabanındaki 25 klinik çalışmadan tip 2 diyabetli 14,611 hastadan toplanan bir veri analizinin, bu ilaçların pankreatit veya pankreatik kanser riskini arttırdığını kanıtlayan hiçbir kanıt sağlamadığı sonucuna varmışlardır. Her iki kurum da bilimsel literatürde ve medyada ifade edildiği gibi inkretin bazlı ilaçlar ile pankreatit veya pankreatik kanser arasındaki nedensel ilişki hakkındaki iddiaların güncel verilerle uyuşmadığı konusunda hemfikir olmuşlardır. FDA ve EMA (Avrupa İlaç Ajansı) bu nedensel ilişki ile ilgili şu anda kesin bir sonuca varamamışlardır. Her ne kadar bu güne kadar toplanan tüm verilerin incelenmesi bir anlamda bu ilaçlarla ilgili güvence sağlasa da, pankreatit durumu için daha fazla veri elde edilinceye kadar bu ilaçlarla ilişkili risk olarak kabul edilmeye devam edecektir ve her iki kurum da bu "güvenlik sinyali"ni (güvenlik sinyali, bir ilacın neden olabileceği ve daha fazla araştırmayı gerektiren yeni veya bilinen bir advers (yan etki) olay hakkında bilgiyi araştırmaya devam etmektir) araştırmaya devam edeceklerdir.


## Farmakodinamik.
Liraglutid, endojen GLP-1'in nadir bir formu olan insan GLP-1- (7-37) 'den türetilmiş, açillenmiş glukagon benzeri bir peptit-1 (GLP-1) agonistidir.
Liraglutid, kan şekeri yükseldiğinde pankreatik beta hücrelerinden insülin salınımına yol açar. Bu insülin salınımı kandaki glukoz konsantrasyonları azalıncaya kadar devam eder ve öglisemiye (normal kan şekeri seviyesi) yaklaşıncaya kadar devam eder. Aynı zamanda glukoz bağımlı bir şekilde glukagon salgılanmasını azaltır ve gastrik boşalmayı geciktirir. Endojen GLP-1'in aksine, liraglutid, 13 saatlik bir plazma yarı ömrü ile peptidazlar tarafından metabolik degradasyona karşı stabildir.


## Farmakokinetik.
Endojen GLP-1, vücutta yaygın olarak bulunan enzimler olan, dipeptidil peptidaz-4 (DPP4) ve nötr endopeptidazlar (NEP) ile bozunmasına bağlı olarak 1,5–2 dakikalık bir plazma yarı ömrüne sahiptir. Kas içine enjeksiyondan sonraki yarı ömrü yaklaşık yarım saattir, bu şekilde uygulandığında bile, terapötik bir ajan olarak sınırlı bir kullanımı vardır. GLP-1'in metabolik olarak aktif formları, endojen GLP-1- (7-36) NH2 ve daha nadir olan GLP-1- (7-37) 'dir. Liraglutidin etki süresinin uzatılması, bir yağ asidi molekülünün, GLP-1- (7-37) molekülünün bir pozisyonuna bağlanmasıyla elde edilir, böylece hem kendiliğinden birleşir hem de cilt altı dokusu ve kan akımı içinde albümine bağlanır. Aktif GLP-1 daha sonra albümin'den yavaş ve sabit bir oranda salınır. Liraglutidin Albümine bağlanması, GLP-1- (7-37) ile karşılaştırıldığında, daha yavaş bir enzimatik yıkıma uğraması ve ilacın renal eliminasyonunun azalması ile sonuçlanır.


## Toplum ve kültür.
### Marka isimleri.
Liraglutid, ABD, İngiltere BAE, Kuveyt, Hindistan, İran, Kanada, Avrupa ve Japonya'da Victoza markası altında pazarlanmaktadır. Almanya, İtalya, Danimarka, Hollanda, İngiltere, İrlanda, İsveç, Japonya, Kanada, ABD, Brezilya, Fransa, Malezya ve Singapur'da pazarlanmaya başlatılmıştır. Liraglutid ayrıca Avustralya, Kanada ve ABD'de Saxenda markası altında pazarlanmaktadır.


### Pazarlama.
Novo Nordisk, ABD'deki 3.000 kişilik satış gücünün 500'ünü, 2015'te Saxenda'yı tanıtmak için kullanmayı planladığını belirtti, çünkü, ilacın 8 ila 10 yıl arasında dünyada yılda yaklaşık 1 milyar dolarlık satış potansiyeli olduğu düşünülüyor. Citi Research'teki analistler, ilacın obez olarak sınıflandırılan Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 107 milyon insanın yüzde 0,5'inden daha azına ulaşacağını ve 6 ila 12 aylık bir süre için günlük 30 dolarlık bir fiyat alacağını varsayıyorlar. Şirketin, Saxenda'yı araştırmadan pazarlamaya götürmek için on yıl boyunca yaklaşık 1 milyar dolar harcandığı tahmin ediyor.


### Tartışma.
2010 yılında Novo Nordisk, ABPI'nin davranış kurallarını Victoza'nın yan etkileri hakkında bilgi vermemek ve Victoza'yı piyasaya yetki vermeden önce destekleyerek ihlal etti.
2012 yılında, kâr amacı gütmeyen tüketici savunuculuğu grubu olan Public Citizen, ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne (FDA), piyasadan liraglutid'i hemen çıkarması için dilekçe verdi; çünkü tiroid kanseri ve pankreatit risklerinin belgelenmiş faydalardan daha ağır basacağı sonucuna vardılar.
Novo Nordisk, 2017 yılında, Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası ve Yanlış İddialar Yasası'nı ihlal ederek Victoza'yı etiket dışı kullanımlar için yasadışı bir şekilde pazarladığı, teşvik ettiği ve sattığı iddiasıyla birden fazla suistimal davasının açılmaması için 58,65 milyon dolar ödemeyi kabul etmiştir. Novo Nordisk firması ayrıca, Kaliforniya ve Illinois eyaletlerine, özel ticari sağlık sigortacılarına karşı sahtecilik iddiasıyla dava açtığı iddia edilen davaları sonuçlandırmak için de 1,45 milyon dolar daha ödemiştir.


## Araştırma.
Victoza'nın oral yoldan kullanılan bir benzerinin (semaglutide, NN9924) Faz I çalışmaları 2010 yılında başlamıştır.