# Statinler
Lipit düşürücü bir ilaçlar grubu olan statinler (veya HMG KoA redüktaz inhibitörleri) yüksek kan kolesterol düzeylerinden dolayı kardiyovasküler hastalık riski taşıyan kişilerde kolesterolu düşürmek için kullanılırlar.


## Grubun üyeleri.
Statinler, jenerik adlarına göre alfabetik sırayla aşağıda listelenmiştir. Parantez içinde verilen marka isimleri ülkeden ülkeye fark eder.
  - Atorvastatin (Lipitor, Saphire, Ator, Kolestor, Tarden)
  - Simvastatin (Zovatin, Zocor, Simvakol)
  - Serivastatin (Lipobay) olumsuz yan etkilerinden dolayı 2001'de piyasadan çekilmiştir.
  - Lovastatin (Movacor)
  - Fluvastatin (Lescol)
  - Mevastatin (Yan etkileri nedeniyle artık hiperlipidemi tedavisinde kullanılamıyor.Pravastatin üretiminde kullanıyor.)
  - Pravastatin (Pravachol)
  - Pitavastatin (Livalo, Pitava)
  - Rosuvastatin (Rosufix, Rosucor, Crestor, Colnar, Ultrox)
LDL düşürme gücü ilaçtan ilaca fark eder. Atorvastatin ve rosuvastatin bunların en etkinidir.Ardından etkinlik sırasına göre; simvastatin, lovastatin, pravastatin ve fluvastatin gelir. Pitavastatin'in göreceli etkinliği henüz belli değildir.


## Kullanımları.
En güçlü kolesterol düşürücü ilaç grubu olan statinler, "kötü kolesterol" olarak adlandırılan LDL kolesterolunu %30-55 oranında azaltırlar. Ancak trigliseritleri azaltmak ve ("iyi kolesterol") HDL kolesterolunu yükseltmekte fibratlar veya niasin kadar etkili değillerdir. Statin ve niasin kombinezonlarının çok emniyetlidirler. Buna karşın statin ve fibratlar, özellikle yüksek dozda, beraber alınınca olumsuz yan etkileri kayedilmiştir. bu yan etkiler arasında miyopati, miyosit ve rabdomiyoliz bulunur, bu yüzden yüksek dozda nadiren kullanılır.
Kan dolaşımındaki kolesterolun büyük bir kısmı, tipik olarak 24 saatte 1000 mg dolayında, vücutta sentezlenir. Vücuttaki kolesterol'un yaklaşık %50'si, gıda veya safra kaynaklı olarak, bağırsaklar tarafından emilir. ABD'deki tipik beslenmede bağırsak tarafından günde 200–300 mg kolesterol emilir, bu miktar safra tarafından bağırsağa boşalıp geri emilen miktardan çok daha azdır. Dolayısıyla kolesterolun dahili üretimi ve onun kandaki lipoproteinler tarafından taşınma biçimi kardiyovasküler hastalık riskine gıdadaki kolesteroldan çok daha fazla etki eder. Bu yüzden ve kardiyovasküler hastalıkları azaltmak için yapılmış çeşitli klinik denemelerin bulgularından dolayı, hekimler kan dolaşımındaki kolesterol taşıma biçimlerine en etkili müdahale yolu olarak statinleri artan bir sıklıkla kullanmaktadırlar. Düşük yağlı rejimler nadiren etkilidir, karbonhidrat ve hidrojenli yağı azaltmaya yönelik diyetler daha etkili olmakla beraber gene de statinler kadar etkili değillerdir. Hatta, diyet tavsiyeleri genelde etkisiz olduğu için çoğu doktor diyet tedavisini atlayıp doğrudan ilaç tedavisine geçmeyi yeğler. Ancak, Amerikan Kardiyoloji Derneği ("American Heart Association") yakın zamanda statinlerle omega-3 yağ asitlerinin beraber kullanımını önermiştir
Hem klinik deneme sonuçları, hem Amerikan Millî Kolesterol Eğitim Programı ("National Cholesterol Education Program") kılavuzları, hem den LDL kolesterolunun düşürülmesine verilen önemin artmasından dolayı statinlerin tedavideki rolü gittikçe artmaktadır. Statinler, koroner kalp hastalığı miyokardiyal enfarktüs, akut inme ve periferal arter hastalığında hem birincil (koruyucu) hem de ikincil (hastalığın baş göstermesinden sonraki) tedavide kullanılmaktadır.
Statinlerin olumlu etkilerinin olduğu tahmin edilen diğer hastalıklar konusunda da araştırmalar sürmektedir. Bunların arasında yangı (enflamasyon), bunama (demans) ve tümör büyümesi (neoplazma) vardır.


## Farmakoloji.
Statinler üretimleri açısından iki gruba ayrılabilir:
  - Fermentasyon kaynaklı, doğal: lovastatin, simvastatin ve pravastatin.
  - Sentetik: fluvastatin, atorvastatin, serivastatin ve rosuvastatin.


### Etki mekanizmaları.
Statinler HMG-KoA redüktaz enzimini yarışmalı olarak engeller ("competitive inhibition"). Bu enzim, vücudun kolesterol sentezi için kullandığı HMG-KoA redüktaz yolunda yer alır.
Statinler dahili kolesterol sentezini engellemekle beraber etkileri bundan öteye de gider. Hücre içi kolesterol düzeylerinin azaltarak karaciğer hücrelerinde LDL reseptör sentezinin artmasına neden olurlar, bu da kandan LDL'nin alınmasını hızlandırır. Michael S. Brown ve Joseph L. Goldstein bu mekanizmayı çözerek 1985'te Nobel Fızyoloji veya Tıp ödülünü kazandılar.


### Kolesterolle ilişkisiz etkileri.
Statinler aterosklerozu engellerken kolesterol düşürücü etkilerinden başka etkiler de gösterirler. Statinlerin kardiyovasküler hastalıkları engellerken dört mekanizmanın beraber çalıştığı önerilmektedir (bunların her biri geniş birer araştırma sahasının konusudur):
  - Endotel işlevin iyileştirilmesi.
  - Yangı tepkisinin düzenlenmesi (modülasyonu)
  - Aterom plak stabilitesinin korunması
  - Tromboz oluşumunun engellenmesi
Başta statinlerin kanser riskini artırdığına dair endişeler olmasına rağmen çeşitli çalışmalar statinlerin kanser riskini %50'ye varan oranda azalttığını göstermiştir. Kolorektal kanserli 1953 hastayla 2015 hastalıksız kontrol kişinin karşılaştırıldığı büyük bir çalışmada, 5 yıl boyunca statin alanların kolorektal kanser olma oranının %50 daha düşük olduğu bulunmuştur. Fibrat kullanımının ise bir etkisi olmamıştir. Ancak, kolorektal kanser olma olasılığının düşüklüğü göz önüne alınırsa, tedavi için gereken sayının 5000 olduğu hesaplanmıştır. Yani, bir kişinin kanser olmaması için yaklaşık 5000 kişinin koruyucu olarak statin alması gerekir, bu da koruyucu tedavi için statin kullanımının pek kullanışlı olmayacağı anlamına gelir.


### Farmakogenetik.
HMG-KoA redüktaz geninde yaygın olarak bulunan iki tür tek nükleotit polimorfizminden ("single nucleotide polymorphism", SNP; küçük genetik varyasyon) birine sahip olanların statinlere daha az duyarlı olduğu gösterilmiştir.


## Emniyet.
### Yan etkiler.
Emniyet ve etkinlik denemelerinde statin alan bazı hastalar miyaljia, kramp ve daha seyrek olarak hazım sorunları bildirmişlerse de, benzer semptomlar plasebo kullanımıyla da görülmüştür. Bu tür sorunlar ya kendiliklerinden ya da geçici olarak kullanımın azaltılması veya kesilmesi ile ortadan kalkar. Statin kullananların yaklaşık %0,5'inde görülen karaciğer enzim düzeyi bozulmaları plasebo alanlarda da aynı oranda görülmüştür. Bu sorunlar da dozun azaltılması veya geçici olarak kesilmesiyle ortadan kalmıştır. Diğer yan etkiler de plasebo ile aynı oranlarda ve ender olarak gözlemlenmiştir.
Önemli bir emniyet kaygısı, miyosit, miyopati, ender olarak rabdomiyoliz (iskelet kaslarının patolojik olarak hasarı) eğer kas hasarı böbreğe zarar verirse akut böbrek yetmezliğine yol açabileceğidir. 2004'te yapılan bir denemede bir yıl boyunca tedavi gören 10.000 hastadan ortalama 0,44'ünün bu yan etkiyi gösterebileceği bulundu. Cerivastatin için bu oranın 10 kat daha büyük olduğu bulununca ilaç 2001'de piyasadan çekilmiştir. Yaygın olarak kullanılan statinlerin hepsi benzer özellikler göstermekle birlikte yakın zamanda piyasaya çıkan statinlerin farmakolojik yarı ömürleri daha uzun, hücresel spesifiteleri daha yüksek ve etkinliklerinin yan etkilerine oranı daha iyidir.


### İlaç etkileşimleri.
Lipit düşürücü başka bir ilaç grubuna ait olan fibratlarla herhangi bir statin birlikte kullanılınca rabdomiyoliz oranı 10.000 kişi-yıl için 6,0'a varır. Çoğu hekim karaciğer enzimleri ve kreatin kinaz'ı rutin takip etmeyi bırakmışsa da yüksek doz statin veya fibrat/statin kombinezonu alanlar için bunu yapmak tedbirli sayılır; kas krampları veya böbrek fonksiyonu bozuklukları görüldüğünde ise bu uygulama mecburi sayılır.
Greyfurt yemek veya greyfurt suyu içmek statin metabolizmasını engeller. Gerfurt suyunda bulunan furanokumarin, P450 enzimlerinden CYP3A4'ü inhibe eder. Bu enzim statinlerin çoğunu ve bazı başka ilaçların yıkımından sorumludur. Bu durumda kanda statin konsantrasyonu artar, bu da doza bağlı yan etki riskini artırır (miyopati ve rabdomiyoliz dahil olmak üzere). Bu yüzden statin kullanan hastaların greyfurt içmesi tavsiye edilmez. Bazı hastalar (ucuz olsun diye) düşük dozda statin alıp onun daha etkili olmasını sağlamak için greyfurt suyu içerler ama bu riskli bir uygulamadır.


## Tarihçe.
Akiro Endo ve Masao Kuroda, 1971'de HMG-KoA redüktaz inhibitörleri üzerinde araştırmaya başladılar. Bu ekip, bazı mikroorganizmaların bu enzimin inhibitörlerini salgılayarak kendilerini başka organizmalar karşı savunabilecekleri hipotezini denemişlerdir. Bu enzimin sentezlediği mevalonat, çoğu organizmanın hücre zarında veya hücre iskeletinde bulunan bileşiklerin (örneğin ergosterol ve isoprenoidler) sentezinde bir hammaddedir).
İlk bulunan bileşik, "Penicillum citrinum" tarafından üretilen mevastatin (ML-263B) olmuştur. Merck & Co ilaç şirketi 1976'da japonların bu çalışmalarına ilgi gösterip 1976'da "Aspergillus terreus" adlı mantardan lovastatin (mevinolin. MK803) elde etmiştir; bu madde ilk ticari olarak pazarlanan statin olmuştur.


## Klinik Çalışmalar.
  - "Scandinavian Simvastatin Survival Study" (4S) 
  - "Heart protection study (HPS)" 
  - ASTEROID ÇALIŞMASI