# İnsan papillomavirüs enfeksiyonu
İnsan papillomavirüs enfeksiyonu (İngilizce: "Human papillomavirus infection", HPV), papillomavirus ailesine mensup, deri ve mukozal yüzeylerdeki bazal epitelyal tabaka hücrelerini enfekte eden bir DNA virüsüdür ve neden olduğu 
HPV enfeksiyonu, dünyada cinsel yolla bulaşan en yaygın hastalıktır.
1970'li yıllarla beraber HPV ve kanser ilişkisi üzerinde çalışmalar başlamış ve pozitif bulgularla beraber günümüzde önemli bir bilgi birikimi elde edilmiştir. Şimdiye dek 200'den fazla HPV tipi saptanmıştır. HPV enfeksiyonu vakaların büyük bir kısmında klinik belirti göstermez ve virüs iki yıl içinde bağışıklık sistemi tarafından tamamen temizlenir. Klinik semptom gösteren HPV tipleri ise yüksek ve düşük riskli lezyonların oluşumunda rol oynar. Özellikle HPV 6 ve 11 genotiplerinin yol açtığı genital siğiller düşük riskli lezyonlardır. Yüksek riskli olanlar ise kanser öncesi ve kanser olgularında görülmektedir.
HPV; serviks, penis, vulva, vajina, anüs, ağız, orofarinks ve diğer mukozal bölgeleri tutarak, bu bölgelerde kansere neden olabilmektedir. Özellikle serviks kanseri olgularının neredeyse tümünde (%99,7) HPV DNA izole edilmektedir.
HPV enfeksiyonu her yaşta görülebilmektedir. Bununla beraber genç sağlıklı çocuklarda da görüldüğü çeşitli çalışmalarda kanıtlanmıştır. HPV'nin ortalama görülme yaşı 52 olup 35-39 ve 60-64 yaşlarında olmak üzere iki ayrı dönemde tavan yapar. HPV virüsü bütün dünyada yaygın olarak bulunmaktadır. Sosyokültürel ve ekonomik düzeyinden bağımsız olarak her kadın risk altındadır. Kadınların %70-80'i yaşamları boyunca en az bir kez HPV ile enfekte olduğu gösterilmiştir.
Başta servikal kanser ve öncü lezyonlar olmak üzere, diğer genital kanserler (vulva, vajina, penis, anüs), orofaringeal kanserler, genital siğiller, laringeal papillomatozis ve muhtemelen bazı deri kanserinde de etiyolojide rol oynamaktadır. Virüsün erkekte ve kadında kanser oluşumuna (penis, vulva, vajina, serviks, anüs, rektum) yol açan türleri arasında 16 ve 18 numaralı genotipleri serviks, vulva, vajina ve penis derisi kanserleri yönünden en fazla potansiyeli olan türlerdir. Özellikle serviks kanseri olgularının neredeyse tümünde (%99,7) HPV DNA izole edilmektedir. Halk arasında rahim ağzı kanseri olarak bilinen serviks kanseri; dünya üzerinde her 2 dakikada bir kadının ölümüne neden olan ve değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda kadınlarda meme kanserinden sonra en sık görülen ikinci kanserdir. Bu da HPV enfeksiyonunun önemini göstermektedir.
HPV enfeksiyonunun mevcut tedavisi yoktur ancak önleyici HPV aşısı, insanları hayat boyu bu enfeksiyondan koruyabilmektedir. Toplumda HPV'nin onkojenik türlerinin yaygınlığına bağlı olarak aşının HPV enfeksiyonlarını %65-76 oranında önlediği kanıtlanmıştır. Hedeflediği tiplere bağlı oluşan hastalıkları önlemede hem tip 6, 11, 16 ve 18 suşlarını içeren quadrivalan hem de tip 16 ve 18 suşlarını içeren bivalan aşının koruyuculuğu %90'ın üzerindedir. HPV ile ilişkili kanserleri önlemek için profilaktik HPV aşısı ve HPV pozitif hastalarda kanser taraması büyük önem arz etmektedir.
Hastalıklardan korunma konusunda birincil korunma yaklaşımlarının daha başarılı ve daha doğru olduğu kabul edilmektedir. Enfeksiyona yakalanmayı önlemeyi amaçlayan birincil korunma yaklaşımlarına aşılama örnek verilebilir. Bu nedenle HPV aşısının geliştirilmesi çok önemlidir.


## Morfoloji.
Papillomavirus ailesinden olan HPV ikozhedral yapıda, zarfsız, 55 nm boyunda 72 kapsomerli bir virüstür. 100'den fazla tipi olan HPV'nin yaklaşık 40 tipinin mukozal, 60 tipinin ise kutanöz enfeksiyon yaptığı bilinmektedir. Mukozal enfeksiyon yapanlardan yüksek onkojenik potansiyele sahip olan 16 ve 18 suşlarının genital kansere yol açma oranı %70 iken, düşük onkojenik potansiyele sahip 6 ve 11'in genital siğile yol açma oranı %90 olarak bilinmektedir.
Virüs genomunun onkojenik mekanizmadan sorumlu tutulan genleri E6 ve E7 olarak bilinmektedir. E6 geni p53'ü yıkarak, E7 ise Rb genini inaktive ederek servikal karsinogenezin gelişmesine neden olmaktadır. HPV enfeksiyonunun persistan olma riski yaşla beraber artmaktadır.


## Sıklık ve yaygınlık.
HPV enfeksiyonu son derece yaygın bir enfeksiyondur. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl yaklaşık 6.2 milyon yeni HPV enfeksiyonu ortaya çıktığı bilinmektedir. "Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol Merkezi" (CDC) verilerine göre dünyada seksüel aktif kadın ve erkeklerin yaşam boyu HPV ile enfekte olma olasılığı en az %50 olarak bildirilmiştir, bununla beraber 50 yaşına varmış kadınların bu enfeksiyonu geçirmiş olma olasılığı en az %80'dir.
HPV enfeksiyonu her yaşta görülebilmektedir ve çeşitli araştırmalarda genç sağlıklı çocuklarda da görüldüğü kanıtlanmıştır. HPV'nin ortalama görülme yaşı 52 olup 35-39 ve 60-64 yaşlarında olmak üzere iki ayrı dönemde pik yapmaktadır. HPV virusu bütün dünyada yaygın olarak bulunmaktadır. Sosyokültürel ve ekonomik düzeyinden bağımsız olarak her kadın risk altındadır. Kadınların %70-80'i yaşamları boyunca en az bir kez HPV ile enfekte olur. Kondom ve bariyer önlemleri riski azalır, ancak tam olarak koruyucu değildir. Daha çok genç yetişkinlerde görülen bu hastalığın cinsel yaşam tarzında ortaya çıkan değişikliklere bağlı olarak son yıllarda arttığı görülmektedir.
HPV enfeksiyonu %14,8 oranında hiç cinsel ilişkiye girmemiş kadınlarda da görülebilir. Çocuklarda gerçekleşebilecek HPV transmisyonunun nedenleri arasında otoinokülasyon, kontamine objeler ve yüzeylerden indirekt olarak bulaşma, seksüel kötüye kullanım, vajinal doğum, süt verme, intrauterin hayatta asendan enfeksiyonlar, transplasental geçiş, semen yer almaktadır


## HPV tipleri ve çeşitli hastalıklarla ilişkisi.
1970'li yıllarla beraber HPV üzerinde çalışmalar başlamış ve pozitif bulgularla beraber günümüzde önemli bir bilgi birikimi elde edilmiştir. Başta servikal kanser ve öncü lezyonlar olmak üzere, diğer genital kanserler (vulva, vajina, penis, anüs), orofaringeal kanserler, genital siğiller, laringeal papillomatozis ve muhtemelen bazı deri kanserinde de etiyolojide rol oynamaktadır. Virüsün erkekte ve kadında kanser oluşumuna (penis, vulva, vajina iç yüzü, serviks, anüs, rektum) yol açan 40 türü vardır ve bunlar arasında 16 ve 18 numaralı genotipleri serviks, vulva, vajina ve penis derisi kanserleri yönünden en fazla potansiyeli olan türleridir.


### Genital siğiller.
Genellikle HPV 6 ve 11'in neden olduğu genital siğiller pembe renkli ve deriden kabarık mukozal lezyonlardır. Genital siğiller genellikle semptom göstermezler ancak boyutuna ve vücuttaki konumuna bağlı olarak ağrılı veya kaşıntılı olabilirler. Genital siğiller genellikle genital mukozada düz, papüler veya pedinküllü lezyonlardır. Kadınlarda genital içinde, erkeklerde sünnetsiz penisin sünnet derisinin altında ve sünnetli penisin gövdesinde yaygın olarak görülür. Genital siğiller aynı zamanda anogenital epitelde (örneğin serviks, vajina, üretra, perineum, perianal deri ve skrotum) birden fazla yerde meydana gelebilir.


### HPV ilişkili mukozal kanserler.
Papillomavirüs α cinsine ait HPV enfeksiyonu, hemen hemen tüm skuamöz intraepitelyal lezyonlar, serviks ve anüs kanserleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu kanserlerle ilişkili en yaygın 14 onkojenik HPV tipinden HPV 16, en yaygın ve en yüksek riskli olandır. α HPV genotipleri serviks kanseri başta olmak üzere anal, orofarengeal, vulvar, vajinal ve penil kansere neden olmaktadır.


#### HPV ve serviks kanseri ilişkisi.
Rahim ağzı kanseri olarak da bilinen serviks kanseri; dünya üzerinde her 2 dakikada bir kadının ölümüne neden olan ve değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda kadınlarda meme kanserinden sonra en sık görülen ikinci kanserdir. Gelişmiş ülkelerde kadın kanserlerinin %3,6'sını, gelişmemiş ülkelerde kadın kanserlerinin %15'ini oluşturan serviks kanseri, dünya çapında kadınlar arasında en sık görülen dördüncü malignitedir. Her yıl yaklaşık 600.000 kadına bu teşhis konmaktadır. Ölüm sayılarının yaklaşık olgu sayılarının yarısına eşit olduğu kabul edilmektedir. Tüm bu veriler serviks kanserinin önemini göstermektedir.
Epidemiyolojik çalışmalar serviks kanseri için majör risk faktörünün HPV enfeksiyonu olduğunu göstermektedir. HPV tip 16 ve 18, yüksek dereceli serviks kanserlerin yaklaşık %50'sinden sorumludur. Bunlara "yüksek riskli HPV" adı verilir. Serviks kanseri olgularının neredeyse tümünde (%99,7) HPV DNA izole edilir. HPV'ye bağlı olarak virüs tipi, kalıcılığı, viral yük ifadesi ve onkojenik ifade risk faktörlerindendir. Bununla beraber serviksteki HPV enfeksiyonlarının çoğu asemptomatiktir ve saptanan enfeksiyonlarının %90'dan fazlası 2 yıl içeresinde kendiliğinden yok olabilmektedir. Dolayısıyla serviks kanseri sıklığında azalma HPV enfeksiyonlarının tanınması, önlenmesi ve tedavi edilmesi yoluyla mümkün olabilir.
HPV'den bağımsız olarak ise sigara, doğum kontrol hapları, çok eşlilik, çok doğum, cinsel aktivitenin erken yaşta başlaması, HIV ve/veya diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklar ile enfekte olma gibi risk faktörleri bulunmaktadır.


### HPV ilişkili deri kanserleri.
HPV non-melanom deri kanselerinde (NMDK) görülmüştür. β papilloma virüsler, genellikle çok düşük viral yüklere sahip olmalarına rağmen NMDK'lerde tespit edilmiştir. Farklı çalışmalar, bağışıklığı yeterli hastalardan alınan NMDK'lerin % 30-50'sinde HPV DNA'sını bildirirken, bağışıklığı baskılanmış hastalardan alınan lezyonlarda bu rakam genellikle diğer viral olmayan enfeksiyonlarda da görüldüğü gibi %90'a kadar çıkmaktadır.


## HPV aşısı.
Rekombinant olarak ifade edilen virüs benzeri partiküllere dayalı profilaktik HPV aşıları geliştirilmiştir. Klinik çalışmalarda, bu aşılar, adolesanlarda, erkeklerde ve yaşlı kadınlarda hedeflenen HPV genotiplerinin neden olduğu hastalık ve enfeksiyonlara karşı yüksek düzeyde etkinlik göstermiştir.
HPV aşısının adölesan dönemde uygulanması en yüksek immün yanıtı oluşturmaktadır. Özellikle 15 yaşından sonra aşıya verilen immün yanıt azalmaktadır. Bu yüzden erken dönemde aşılama hayati öneme sahiptir. Özellikle quadrivalan HPV aşısının 12-13 yaşlarındaki kız çocuklara yapılması amaçlanmaktadır. HPV aşıları en erken 9 yaşında başlanabilir ve 13-26 yaşları arasında yapılması gerekir. Amerikan İlaç Gıda Dairesi (FDA) ve Avrupa Komisyonu tip 6, tip 11, tip 16 ve tip 18 içeren insan papillomavirus aşısını servikal kanserlerin, yüksek dereceli servikal displazinin, prekanseröz servikal lezyonun, prekanseröz vulvar displastik lezyonların ve yaygın genital siğillerin (kondiloma akuminata) önlenmesi için onaylamıştır. Bu aşı 9-14 yaşlarında 2 doz olarak uygulanmaktadır. 14 yaş sonrası ise 3 dozluk aşı programı uygulanmaktadır. Profilaktik HPV aşılarının rutin servikal tarama ile birlikte HPV ile ilişkili morbidite ve mortalite üzerinde çarpıcı etkileri olacağı öngörülmektedir.
İlk geliştirilen bivalan HPV aşısı Cervarix tüm malign lezyonların %70'i ile ilişkili HPV 16 ve 18'i hedeflemekteydi ve yalnızca kadınlara uygulanabiliyordu. Sonrasında geliştirilen quadrivalan Gardasil ise 16 ve 18'e ek olarak genital siğillerden sorumlu tip 6 ve 11'i hedeflemektedir. En son çıkan 9 değerlikli aşı Gardasil 9'a HPV 6, 11, 16 ve 18'in yanında eklenen 31, 33, 45, 52, 58 suşları ile tüm malign lezyonlarla ilişkili HPV enfeksiyonlarının %82'si hedeflenmiştir. Gardasil aşıları erkeklere de uygulanabilir ve kadınların yanında erkeklerin de aşılanması enfeksiyonun yayılmasının önüne geçmek için önemlidir.
Ergenlik dönemindeki kızlar için HPV aşılama programları, bunları sunan ülkelerde HPV enfeksiyonlarının, prekanseröz servikal lezyonların ve anogenital siğillerin sayısında anlamlı bir düşüş sağlamıştır. Servikal kanser başta olmak üzere birçok kanseri önleme potansiyeli olan bu aşının dünya çapında uygulanması için Dünya Sağlık Örgütü 2018 yılında çağrı yapmıştır. Güncel olarak Amerika ve Avrupa ülkeleri başta olmak üzere 100'ün üstünde ülkenin ulusal aşı programında HPV aşısı bulunmaktadır.