# Vaccinia
Vaccinia virüsü (VACV veya VV), poxvirüs ailesine ait büyük, kompleks, zarflı bir virüstür. Yaklaşık 250 geni kodlayan, yaklaşık 190 kbp uzunluğunda doğrusal, çift sarmallı bir DNA genomuna sahiptir. Virionun boyutları kabaca 360 × 270 × 250 nm'dir ve kütlesi yaklaşık 5-10 fg'dir. "Vaccinia virüsü", Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) 1958-1977 yılları arasında küresel bir aşılama kampanyasında çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için kullandığı modern çiçek aşısının kaynağıdır. Çiçek hastalığı artık vahşi doğada bulunmamasına rağmen, "vaccinia virüsü" gen terapisi ve genetik mühendisliği için bir araç olarak bilim insanları tarafından hala geniş çapta incelenmektedir.
Çiçek hastalığı %30 ölüm oranına sahip endemik bir insan hastalığıydı. 1796'da İngiliz doktor Edward Jenner, nispeten hafif olan inek çiçeği virüsünün bulaşmasının ölümcül çiçek hastalığına karşı da bağışıklık kazandıracağını kanıtladı. Jenner çiçek hastalığından "variolae vaccinae" (inek çiçek hastalığı) olarak bahsetmiştir. Ancak çiçek aşısının kökenleri, özellikle Louis Pasteur'ün 19. yüzyılda aşı oluşturmak için laboratuvar teknikleri geliştirmesinden sonra, zaman içinde bulanıklaştı. Allan Watt Downie 1939'da modern çiçek aşısının serolojik olarak inek çiçeğinden farklı olduğunu göstermiş ve daha sonra "vaccinia" ayrı bir viral tür olarak kabul edilmiştir. Tüm genom dizilimi, "vaccinia"'nın en çok at çiçeği ile yakından ilişkili olduğunu ve Büyük Britanya'da bulunan inek çiçeği suşlarının "vaccinia" ile en az yakından ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.


## "Vaccinia" enfeksiyonlarının sınıflandırılması.
Komplike olmayan primer aşılamanın morbiditesine, enfeksiyonun kaşıma yoluyla diğer bölgelere taşınmasına ve aşılama sonrası ensefalite ek olarak, aşı enfeksiyonlarının diğer komplikasyonları aşağıdaki tiplere ayrılabilir.
  - Yaygın vaccinia
  - Egzema vaccinatum
  - İlerleyici vaccinia (vaccinia gangrenosum, vaccinia necrosum)
  - Roseola vaccinia


## Köken.
Vaccinia virüsü, sığır çiçeğine neden olan virüsle yakından ilişkilidir; tarihsel olarak bu ikisinin genellikle bir ve aynı olduğu düşünülmüştür. Aşı virüsünün kesin kökeni, kayıt tutma eksikliğinden dolayı bilinmemektedir, çünkü virüs onlarca yıl boyunca araştırma laboratuvarlarında tekrar tekrar yetiştirilmiş ve pasajlanmıştır. En yaygın görüş, vaccinia virüsü, inek çiçeği virüsü ve variola virüsünün (çiçek hastalığının etkeni) ortak bir atasal virüsten türediği yönündedir. Ayrıca vaccinia virüsünün ilk olarak atlardan izole edildiği ve erken dönem (1902) çiçek aşısı örneğinden elde edilen DNA'nın analizinin at çiçeği virüsüne %99,7 oranında benzediğini gösterdiği yönünde spekülasyonlar da vardır.


## Viroloji.
Poxvirüsler DNA virüsleri arasında benzersizdir çünkü sadece konak hücrenin sitoplazmasında, çekirdeğin dışında replike olurlar. Bu nedenle, viral DNA replikasyonu ve gen transkripsiyonunda yer alan çeşitli enzim ve proteinlerin kodlanması için büyük genom gereklidir. VV replikasyon döngüsü sırasında, dış membranları bakımından farklılık gösteren dört enfeksiyöz form üretir: hücre içi olgun virion (IMV), hücre içi zarflı virion (IEV), hücre ile ilişkili zarflı virion (CEV) ve hücre dışı zarflı virion (EEV). Konu tartışmalı olmaya devam etse de hakim görüş IMV'nin tek bir lipoprotein zardan oluştuğu, CEV ve EEV'nin her ikisinin de iki zar tabakası ile çevrili olduğu ve IEV'nin üç zarfa sahip olduğu yönündedir. IMV en bol bulunan enfeksiyöz formdur ve konaklar arasında yayılmadan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Öte yandan, CEV'in hücreden hücreye yayılmada rol oynadığı ve EEV'nin konak organizma içinde uzun menzilli yayılma için önemli olduğu düşünülmektedir.


## Çoklu reaktivasyon.
Vaccinia virüsü çoklu reaktivasyon (MR) geçirebilmektedir. MR, aksi takdirde ölümcül hasar içeren iki veya daha fazla virüs genomunun enfekte bir hücre içinde etkileşime girerek canlı bir virüs genomu oluşturması sürecidir. Abel, tek virüs partikülleri konak civciv embriyo hücrelerini enfekte ettiğinde döl oluşumunu önlemek için yeterli UV ışığı dozlarına maruz kalan vaccinia virüslerinin, konak hücreler bu inaktive virüslerden iki veya daha fazlası tarafından enfekte edildiğinde yine de canlı döl virüsleri üretebildiğini, yani MR'nin meydana gelebildiğini bulmuştur. Kim ve Sharp, UV ışığı, nitrojen hardalı ve X-ışınları veya gama ışınları ile muameleden sonra vaccinia virüsünün MR'ını göstermiştir. Michod ve arkadaşları farklı virüslerde çok sayıda MR örneğini gözden geçirmiş ve MR'nin virüslerde genom hasarlarının rekombinasyonel onarımı avantajını sağlayan yaygın bir cinsel etkileşim biçimi olduğunu öne sürmüştür.


## Konak direnci.
Vaccinia, genomunda virüse interferonlara karşı direnç kazandıran çeşitli proteinlerin genlerini içerir:
  - K3L (P18378), "ökaryotik başlatma faktörü 2" (eIF-2alpha) proteinine homolojisi olan bir proteindir. K3L proteini, bir interferon aktivatörü olan PKR'nin etkisini engeller.
  - E3L (P21605) Vaccinia tarafından kodlanan başka bir proteindir. E3L de PKR aktivasyonunu inhibe eder  ve ayrıca çift sarmallı RNA'ya bağlanabilir.
  - B18R, Moderna'nın teknolojilerinden birinde interferon inhibitörü olarak görev yapan bir proteindir.


## Aşı olarak kullanım.
Vaccinia virüs enfeksiyonu tipik olarak çok hafiftir ve genellikle sağlıklı bireylerde belirtilere neden olmaz, ancak kızarıklık ve ateşe neden olabilir. Aşı virüsü enfeksiyonu sonucu oluşan bağışıklık tepkileri kişiyi ölümcül çiçek hastalığı enfeksiyonuna karşı korur. Bu nedenle, vaccinia virüsü çiçek hastalığına karşı canlı virüs aşısı olarak kullanılmıştır ve halen de kullanılmaktadır. Aşılanan virüsün zayıflatılmış formlarını kullanan aşıların aksine, vaccinia virüs aşısı çiçek virüsü içermediği için çiçek enfeksiyonuna neden olamaz. Ancak zaman zaman bazı komplikasyonlar ve/veya aşı yan etkileri ortaya çıkabilir. Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde bu olasılık önemli ölçüde artmaktadır. Aşılanan her 1 milyon kişiden yaklaşık 1 ila 2'si aşıya karşı yaşamı tehdit eden reaksiyonlar sonucu ölebilir. ACAM2000 ile miyoperikardit oranı primer aşılananların 1.000'inde 5,7'dir.
1 Eylül 2007 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) çiçek hastalığına karşı ihtiyaç halinde hızla üretilebilen yeni bir aşı olan ACAM2000'e ruhsat vermiştir. Sanofi Pasteur tarafından üretilen yeni aşıdan ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri 192.5 milyon doz stoklamıştır (aşağıdaki yaygın suşların listesine bakınız).
Modifiye edilmiş vaccinia Ankara suşuna dayanan Imvanex adlı çiçek aşısı 2013 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmıştır. Bu suş, 2022 maymun çiçeği salgını sırasında aşılarda kullanılmıştır.
Vaccinia ayrıca rekombinant aşılarda, bir bağışıklık yanıtı oluşturmak için bir konak içinde yabancı genlerin ekspresyonu için bir vektör olarak kullanılır. Diğer poxvirüsler de canlı rekombinant aşı olarak kullanılmaktadır.


## Tarihçe.
Çiçek hastalığı için orijinal aşı ve aşılama fikrinin kökeni, 1798 yılında Edward Jenner tarafından tanımlanan inek çiçeğidir. İnek çiçeği için kullanılan Latince terim "Variolae vaccinae" idi ve Jenner'ın kendi çevirisiyle "inek çiçek hastalığı" anlamına geliyordu. Bu terim tüm aşılama fikrine adını vermiştir. Çiçek aşısında kullanılan virüsün inek çiçeği virüsüyle aynı olmadığı ya da artık aynı olmadığı fark edildiğinde, çiçek aşısındaki virüs için 'vaccinia' adı kullanıldı. (Bkz. OED.) Soğutmalı taşıma yöntemlerinin icadından önce aşının etki gücü ve etkinliği güvenilmezdi. Aşı, ısı ve güneş ışığıyla etkisiz hale gelirdi ve örnekleri tüy kalemler üzerinde kurutma ve ihtiyacı olan ülkelere gönderme yöntemi genellikle inaktif bir aşıyla sonuçlanırdı. Kullanılan bir diğer yöntem de "koldan kola" yöntemiydi. Bu, bir bireyin aşılanmasını ve ardından bulaşıcı püstül oluşur oluşmaz bir başkasına, sonra bir başkasına vb. aktarılmasını içeriyordu. Bu yöntem aşının canlı olarak taşınması için kullanılıyordu ve genellikle yetimler taşıyıcı olarak kullanılıyordu. Ancak bu yöntem, 1861 yılında 41 İtalyan çocuğun "koldan kola" yöntemiyle aşılandıktan sonra frengiye yakalanması örneğinde olduğu gibi, hepatit ve frengi gibi diğer kan hastalıklarının yayılma olasılığı nedeniyle sorunluydu. Henry Austin Martin buzağılardan aşı üretimi için bir yöntem geliştirmiştir.
1913'te E. Steinhardt, C. Israeli ve R. A. Lambert domuz kornea doku kültürü parçalarında vaccinia virüsü üretmiştir.
Willian Bulloch'un öğrencisi olan Fredrick W. Twort tarafından 1915 yılında yayınlanan bir makale, modern faj araştırmalarının başlangıcı olarak kabul edilir. Twort, canlı hücrelerin yokluğunda agar besiyerinde vaccinia virüsünü büyütmeye çalışırken, birçok kontamine mikrokok kolonisinin büyüdüğünü ve mukoid, sulu veya camsı göründüğünü ve bu dönüşümün, taze koloninin sulu koloniden alınan materyalle aşılanması yoluyla diğer kolonilerde indüklenebileceğini fark etti. Mikroskop kullanarak, bakterilerin Giemsa boyası ile kırmızıya boyanan küçük granüllere dönüştüğünü gözlemlemiştir. "...bu [dönüşüm ajanı] neredeyse mikrokokların akut bulaşıcı bir hastalığı olarak düşünülebilir" sonucuna varmıştır.
1939 yılında Allan Watt Downie, 20. yüzyılda kullanılan çiçek aşıları ile inek çiçeği virüsünün aynı olmadığını, ancak immünolojik olarak ilişkili olduğunu göstermiştir.


### 2000-günümüz.
Mart 2007'de Indiana'da yaşayan 2 yaşındaki bir çocuk ve annesi, çocuğun babasından hayatı tehdit eden bir vaccinia enfeksiyonu kapmıştır. Çocuk, Birleşik Devletler Ordusu tarafından denizaşırı bir göreve gönderilmeden önce çiçek aşısı olan babasıyla yakın temasa girdikten sonra vücudunun yüzde 80'inde belirgin döküntüler geliştirmiştir. Birleşik Devletler ordusu çiçek aşılarına 2002 yılında yeniden başlamıştır. Çocuk, aşı enfeksiyonu için bilinen bir risk faktörü olan egzama nedeniyle enfeksiyonu kapmıştır. Çocuk intravenöz immünoglobulin, cidofovir ve SIGA Technologies tarafından geliştirilen (o zamanlar) deneysel bir ilaç olan Tecovirimat (ST-246) ile tedavi edilmiştir. 19 Nisan 2007'de, ciltte olası yara izi dışında herhangi bir yan etki görülmeden eve gönderilmiştir.
2010 yılında Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (CDC) Washington'da bir kadının, yakın zamanda çiçek aşısı olmuş bir ordu mensubu olan erkek arkadaşıyla dijital vajinal temas sonrasında vaccinia virüs enfeksiyonuna yakalandığını bildirmiştir. Kadının çocukluğunda egzama öyküsü vardı ancak yetişkinliğinde semptomatik olmamıştı. CDC, önceki 12 ay içinde yakın zamanda askeri aşı olmuş bir kişiyle cinsel temas sonrası aşı enfeksiyonu görülen dört benzer vakadan haberdar olduğunu belirtmiştir. Yine egzama öyküsü olan hastalarda 2012 yılında başka vakalar da ortaya çıkmıştır.


## Yaygın suşlar.
Bu, araştırma ve aşılama için kullanılan iyi karakterize edilmiş bazı vaccinia suşlarının bir listesidir.
  - Lister (Elstree olarak da bilinir): Leslie Collier tarafından toz halinde ısıya dayanıklı aşı geliştirmek için kullanılan İngiliz aşı suşu. Dünya Sağlık Örgütü Çiçek Eradikasyon Kampanyası (SEC) sırasında aşı üretimi için temel olarak kullanılmıştır
  - Dryvax ("Wyeth" olarak da bilinir): Wyeth tarafından üretilen ve daha önce Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanılan aşı türü. SEC'de kullanılan bu aşı 2008 yılında Acambis tarafından üretilen ACAM2000 (aşağıya bakınız) ile değiştirilmiştir. Dondurularak kurutulmuş ve antibiyotiklerle muamele edilmiş buzağı lenf preparatları olarak üretilmiştir.
  - EM63  SEC'de kullanılan Rus suşu
  - ACAM2000: Acambis tarafından üretilen ve ABD'de kullanılmakta olan mevcut suş. ACAM2000, plak saflaştırma yoluyla Dryvax virüsünün bir klonundan türetilmiştir. Vero hücrelerinin kültürlerinde üretilir.
  - Modifiye vaccinia Ankara (MVA olarak da bilinir): vaccinia virüsünün tavuk embriyo fibroblastlarında birkaç yüz kez pasajlanmasıyla oluşturulan oldukça zayıflatılmış (virülan olmayan) bir türdür. Diğer bazı vaccinia suşlarının aksine bağışıklık sistemi yetersiz fareleri hasta etmez ve bu nedenle çok genç, çok yaşlı, HIV/AIDS'li vb. olması nedeniyle bağışıklık sistemi zayıf olan insanlarda kullanılması daha güvenli olabilir.
  - LC16m8: Japonya'da geliştirilen ve şu anda kullanılan zayıflatılmış bir suş
  - CV-1: Amerika Birleşik Devletleri'nde geliştirilen ve 1960'ların sonu ile 1970'lerde kullanılan zayıflatılmış bir tür
  - Batı Rezervi
  - Kopenhag
  - Connaught Laboratories (Kanada)


## Konuyla ilgili yayınlar.
 -  
 -  
 -  
 -