# Peptik ülser hastalığı ve Helicobacter pylori'nin zaman çizelgesi
Bu zaman çizelgesinde H. pylorinin neden olduğu peptik ülser hastalığının keşfiyle ilgili olaylar kronolojik olarak anlatılmıştır. 2005 yılında Barry Marshall ve Robin Warren peptik ülserin primer olarak Helicobacter pylori bakterisi tarafından oluşturulduğunu keşifleri nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü almaya hak kazanmışlardır. Bakterinin mide gibi asidik ortamlara ilgisini ortaya çıkardılar. Bunun sonucu olarak "H. pylori" ilişkili peptik ülser hastalığı tedavisi günümüzde antibiyotiklerle bakteriyi eradike ederek yapılabilmektedir. Bunların keşfinden önceki 30 yıl boyunca hastalığın sebebinin artmış mide asiti olduğuna yaygın olarak inanılıyordu. Bu sürede asitliğin kontrolü primer tedavi yöntemi olarak görülüyordu ancak sadece kısmi başarı vardı. Şimdi anlaşıldı ki asit baskılanmasının etkisi mide mukozasında H. pylori barınmasını azaltarak görülmekte ancak kesin çözüm olamamaktadır.


## Gelişim.
1950'lerden önce mide asit sekresyonu ve mide bakterisi hakkında birçok mikrobiyolojik tanım vardı. İnfeksiyon teorisi ve hiperasidite teorisine birlikte güven vardı. 1954'teki bir çalışmada geleneksel boyama yöntemleri ile otopsi serilerinde bakteriye ait bir kanıt bulunamamıştı bu nedenle asit teorisi daha baskın hale geldi. Bu inanış Warren ve Marshall'ın H. pylori bakterisini göstermeleriyle değişti. Şimdi tüm gastrointestinal hastalık dernekleri "H. pylori"nin dünya çapında ilaç dışı peptik ülserin primer etkeni olduğu yönünde fikir birliğine sahiptir ve bu bakterinin eradikasyonunun mide ve duedonum ülserinin temel tedavisi olduğu belirtmektedirler. Bununla birlikte "H. pylori" mide lenfoması ve adenokarsinomu ile ilişkili bulunmuştur ve Dünya Sağlık Örgütü tarafından karsinojen etken olarak kabul edilmektedir. Moleküler biyoloji deki son gelişmeler sayesinde "H. pylori" genomunun bilinmesi ile bakterinin virülans faktörleri (kolonizasyon ve enfeksiyon oluşturma yeteneği) öğrenilmesi ile daha başarılı sonuçlar alınabilecektir.


## 20. Yüzyıl öncesi.
 - 16. yüzyıl öncesi
Hippocrates ilk kez mide semptomlarını tanımladı.
İbni Sina yemek ve mide ağrısı arasındaki ilişkiyi fark etti.
 - 1586
Marcellus Donatus otopsi ile mide ülserini tanımladı.
 - 1688
Johannes von Murault duodenal ülseri gözlemledi.
 - 1728
 Stahl bazı ateşlerin gastrik inflamasyon ve ülserasyon ile ilişkili olduğunu öne sürdü.
</onlyinclude>
 - 1761
Ağrı mide ülseri ile ilişkilendirildi.
 - 1799
Matthew Baillie ülserlerin tanımını yayımladı.
 - 1812
Broussais akut gastritin tedavisiz kaldığında kronikleştiğini keşfetti.
 - 1821
Nepveu gastrit ve mide kanseri arasında bir ilişki olduğunu savundu.
 - 1822
William Beaumont mide asitliğini ve asit düzeyleri ile ruh hali arasındaki ilişkiyi gösterdi.
 - 1868
Kussmaul bizmutun (antibakteriyel ajan) peptik ülser tedavisinde kullanılmasını önerdi. Bizmutun antibakteriyel özellikleri çok sonralarına kadar bilinmiyordu.
 - 1875
G. Bottcher ve M. Letulle ülserlerin kaynağının bakteriler olduğunu ileri sürdüler.
 - 1880
J. Cohnheim ülserlerin nedeninin kimyasal faktörler olduğunu savundu.
 - 1881
Klebs mide bezlerinin lümeninde bakteri benzeri organizmaların varlığını belirtti.
 - 1889
Walery Jaworski insanlarda sediment yıkamalarında spiral organizmaları açıkladı. O, bu organizmalar mide hastalığı ile ilgili olabileceğini önerdi.
 - 1892
Giulio Bizzozero köpeklerin midesinde spiral organizmalar gözlemledi.
 - 1896
Saloon kedilerin ve farelerin midesinde spiroketler buldu..


## 1900–1950.
 - 1905
F. Reigel ülserlerin nedeninin aşırı mide asiti olduğunu ileri sürdü.
 - 1906
Krienitz mide kanserli hastaların midesinde bakteri buldu.
Turck köpekleri "Bacillus coli" (E.coli) ile enfekte ederek ülser geliştirdi.
 - 1907
Berkley Moynihan asitin ülser nedeni olduğunu savundu.
 - 1910
Schwartz peptik ülserde aşırı asit teorisi yayınladı. Meşhur sözü "asit yoksa ülser yok" ."
Gibelli köpeklere bakteri vererek yapay ülser oluşturan Turck'un çalışmasının doğru olmadığını iddia etti.
 - 1913
Rosenow streptokokların ülser yaptığını ileri sürdü.
 - 1915
Antiasidler ilk kez peptik ülser tedavisinde önerildi.
Peptik ülser ile ilgili bakterinin ağızda bulunduğu varsayıldı.
 - 1919
Kasai ve Kobayashi spiroketleri kedilerde izole ettiler ve tavşanlara aktararak ülser gelişimi gözlemlediler.
 - 1921
Luger spiroketleri mide sıvısında keşfetti ve varlıklarını mide kanseri ile ilişkilendirdi.
 - 1924
Luck ve Seth insan midesinde üreaz enzimini keşfettiler ve doğal olarak oluştuğunu söylediler. Şimdi biliniyor ki "H. pylori" bakterisinin virülans faktörü olan üreaz enzimi üreyi amonyaka çevirmekte kullanılıyor
 - 1925
Hoffman ülserli bir hastadan küçük bir örneği bir kobaya enjekte ederek ülser oluşturdu ve peptik ülsere neden olduğuna inandığı bir bakteri izole etti.
 - 1936
Rus "Büyük Tıp Ansiklopedisi" kitabının ilk baskısında enfeksiyonların peptik ülserin sebeplerinden biri olduğu belirtildi.
 - 1939
A. Stone Freedberg Beth Israel Hospital'da insan midesinde bakteri aramak için bir çalışma başlattı . "H. pylori" bakterisini keşfetti. Diğer bilimadamları tarafından sonuçların tekrarlanamayacağı söylense de olumsuz sonuçlar yayınlanmadı.
James Doenges otopsilerde spiroketleri tanımladı.
 - 1940
Freedberg ve Baron otopsilerde spiroketleri gözlemledi. Freedberg patronunun başka bir konuda çalışmasını önermesi üzerine çalışmasını bıraktı. 2005 yılında Marshall, eğer Freedberg çalışmalarına devam etseydi 1951 yılında Nobel Ödülü kazanabileceğini söyledi.
 - 1948
Fitzgerald ve Murphy peptik ülserin mide mukozasını haraplayan asit tarafından geliştiğini ileri sürdüler ve tedavide ürenin etkinliğini gösterdiler.


## 1950–1970.
 - 1951
J. Allende gastrik ülserlerin penisilin ile tedavisini tanımlayan bir kitap yayınladı.
 - 1953
Dintzis ve Hastings farelerde üreaz üretimini antibiyotiklerle durdurmayı başardılar, üreaz ve bakteriyel enfeksiyon arasında bir ilişki olduğunu ileri sürdüler.
 - 1954
Palmer insan midesinde bakteri olmadığı ile ilgili bir çalışma yayınladı. Daha önceki keşiflerin kontaminasyon sonucu olduğunu sonucuna vardı. Ne yazık ki, gümüş boyama yöntemi kullanmadı. Daha sonra bu yöntem Warren ve Marshall tarafından H. pylori gösterilmesinde kullanılacaktır.
 - 1955
Tarnopolskaya penisilinin bazı peptik ülserleri tedavi ettiğini gözlemledi.
Moutier ve Cornet gastritleri antibiyotik ile tedavi etmeyi önerdi.
Kornberg ve Davies antibiyotiklerin kedilerde üreazı azalttığını gözlemledi.
 - 1957
Charles Lieber ve Andre Lefèvre antibiyotiklerin midedeki ürenin amonyaka dönüşümünü azalttığını keşfettiler.
 - 1958
Gordon penisilinin bazı peptik ülserleri tedavi ettiğini gözlemledi.
John Lykoudis kendi gastroenteritini antibiyotiklerle başarılı bir şekilde tedavi etti.
Lieber ve Lefèvre çalışmalarının sonuçlarını Washington'daki Dünya Gastroenteroloji Kongresinde sundular. Ancak insan midesinde bakterilerin yaşayamayacağına olan yaygın inanç nedeniyle fazla kabul görmediler.
 - 1959
Lieber ve Lefèvre antibiyotiklerin insan midesinde amonyak-üre dönüşümünü önlediğini gösteren bir izleme çalışması yayınladılar.
Conway "et al." bakteriyel ülser teorisine karşı bir argüman olarak, farelerde bakterilerin ürettiği üreaz kapsamının sorgulanmasını istediler..
 - 1960
Vital ve Orrego "Campylobacter"-benzeri organizmaları kedilerin ve köpeklerin midesinde gözlemlediler.
Lykoudis, Peptik ülser tedavisinde antibiyotik kullanımı için bir Yunan patenti ile ödüllendirildi.(#22,453).
 - 1962
Susser ve Stein İngiltere'de peptik ülserin kohort fenomenini tanımlayan bir çalışma yayınladılar. Bu çalışma peptik ülsere neden olan stresin kanıtı olarak gösterildi.
 - 1964
Lykoudis Yunanistan'da Mediko-Cerrahi Derneği'nin bir toplantısında ülser için yaptığı antibiyotik tedavisi sundu. Tıbbi kuruluş tarafından büyük ölçüde dışlandı.
 - 1966
Lykoudis'in çalışması Journal of the American Medical Association tarafından reddedildi.
 - 1967
Susumu Ito "Campylobacter"-benzeri organizmaların gastrik epitele yapıştığını tanımladı.
 - 1968
Lykoudis peptik ülser hastalarını antibiyotiklerle tedavi ettiği için 4,000 drahma para cezasına çarptırıldı.


## 1970–21. Yüzyıl.
 - 1971
Howard Steer ülserli bir hastanın biyopsisinde "H. pylori" gözlemledi.
 - 1972
Furazolidone (antibiyotik) kullanımı ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiş peptik ülserle ilgili bir rapor Çin'de yayınlandı.
 - 1974
Morozov "H. pylori" 'yi gözlemledi; keşfini peptik ülserle bağlantılandıramadı.
Peptik ülserle ilgili iyi sayılan bir çalışma yayınlandı ancak bakteriden bahsetmiyordu.
 - 1975
Steer ve Colin-Jones "H. pylori" ve peptik ülserle ilişkisiyle ilgili bir çalışma yayınladılar. Ancak bunun "Pseudomonas" olduğuna, kontaminasyon olduğuna ve ülserle ilgili olmadığına karar verdiler.
 - 1978
American Gastroenterology Association'ın Las Vegasdaki bir toplantısında, asit kontrolü için kullanılan H2-reseptör antagonisti tedavisinin peptik ülserde etkisiz olduğuyla ilgili birçok belge sunuldu.
 - 1979
Ramsey bizmut tedavisinin peptik ülseri eradike edeceğini savundu.
J. Robin Warren "H. pylori" bakterisini ilk kez mide biyopsisinde gözlemledi.
Fung, Papadimitriou ve Matz "H. pylori" 'yi gözlemledi.
 - 1981
Yao Shi bakteriyi midede gözlemledi ancak burada kolonize olmadığına, sadece geçiş yolu olduğuna inanıyordu.
Temmuz: Barry Marshall Royal Perth Hospital'ın gastroenteroloji bölümüne katıldı ve Robin Warren ile tanıştı.
Ekim: Marshall ve Warren ilk peptik ülser hastalarını antibiyotik kullanarak başarı ile tedavi ettiler.
 - 1982
Satoha "ve ark." sıçanların ülserinde enfeksiyon etkeni ile ilgili kanıtlar buldular.
Marshall ve Warren "H. pylori" ve PÜ aralarındaki ilgiyi ortaya koymak için ilk çalışmalarına başladılar.
"H. pylori" bakterisinin ilk kültürü yapıldı. Tesadüfen bulundu.
Ekim: Marshall elektron mikroskopunda incelediği bakterinin campylobacteria olmadığını keşfetti.
Ekim 2: Marshall kendisinin ve Warren'in sonuçlarını yerel bir doktorlar toplantısında sundu. Burada bazı eleştiriler aldılar.
 - 1983
Ocak: Sırasıyla, Warren ve Marshall tarafından hazırlanan ve çalışmalarının sonuçlarını açıklayan iki yayın " The Lancet" dergisine gönderildi.
Şubat: Gastroenterological Society of Australia yıllık konferansında Marshall'ın yayınını reddetti. Aynı yayın Brüksel'deki bir"Campylobacter" çalıştayında kabul edildi.
Nisan: Marshall ve Ian Hislop cimetidine ve bizmut tedavisini kıyaslayan bir çalışmaya başladılar. Çalışma sonuçsuz kaldı.
Haziran: Warren ve Marshall'ın çalışması "The Lancet" dergisinde yayınlandı.
Eylül: "H. pylori" Avustralya dışında hastalarda gözlendi.
"The Lancet" dergisinde yayınlanan çalışmadan sonra dünya çapında çeşitli gruplar "H. pylori" izole etmeye başladılar.
 - 1984
 Warren ve Marshall'ın çalışması Gastroenterological Society of Australia tarafından sunum için kabul edildi.
Marshall ve Goodwin domuzları "H. pylori" ile enfekte ederek peptik ülser oluşumunu göstermeye çalıştılar. Deney başarısızlıkla sonuçlandı.
Marshall ve Warren'in çalışması "The Lancet" tarafından Mayıs'ta kabul edildi ve Haziran'da yayınlandı. Birçok editör çalışmayı beğenmedi..
McNulty ve Watson, Marshall ve Warren'ın çalışma sonuçlarını tekrarlamayı başardılar.
12 Haziran:Marshall kasıtlı olarak ' H. pylori" ile kendini enfekte eder ve hastalanır. Antibiyotik kullanır ve şikayetlerini dindirir.
Avusturya National Health and Medical Research Council Marshall'ın "H. pylori" ile ilgili araştırmasını tam fonla destekler.
Çin'de peptik ülser tedavisinde bir antibakteriyel ajanın etkinliği ile ilgili bir çalışma yayınlanır.
31 Temmuz: "The New York Times" publishes an article by its medical correspondent Dr. Lawrence K. Altman on the possible link between "H. pylori" and PUD. He states in 2002, "I’ve never seen the medical community more defensive or more critical of a story" since he joined the newspaper in 1969.
 - 1985
Marshall kendine bulaştırdığı enfeksiyonla ilgili sonuçları yayınlar.
 - 1987
Morris de Marshall gibi kendini "H. pylori" ile enfekte eder. Hastalanır ancak antibiyotik kullanmasına rağmen tamamen iyileşemez. Enfeksiyon onda üç yıl devam eder.
Dublin'deki kapsamlı bir araştırma göstermiştir ki "H. pilori" nin ortadan kaldırılması ülser nüksünü büyük ölçüde azaltır.
 - 1990
Rauws ve Tytgat üçlü tedavi rejimi (bizmut ve iki antibiyotik) yöntemiyle "H. pylori" eradikasyonu sayesinde duodenal ülseri tamamen tedavi ettiler. Üçlü tedavi yöntemi, proton pompa inhibitörü ve iki antibiyotikle modernize edilerek daha sonra eradikasyon için ilk seçenek tedavi oldu.
Dünya Gastroenteroloji Kongresi " H. pilori" eradikasyonunu duodenum ülseri tedavisi için önerdi.
"H. pylori" bakterisinin metronidazol antibiyotiğine karşı ilk direnç raporu." H. pilori" direncidaha sonra eradikasyon için birçok farklı antibiyotik ve proton pompa inhibitörü rejimlerin gelişmesine yol açtı.
 - 1992
Fukuda "ve ark.", "H. pylori" enfeksiyonunun rhesus maymununda gastrite yol açtığını kanıtladılar.
Covacci "ve ark.", sitotoksin-ilişkili yüzey proteinini kodlayan "CagA" genini "H. pylori" de izole ettiler. Bu moleküler biyoloji yöntemleriyle "H. pylori" virülansına yönelik ilk çalışmaydı.
 - 1994
Fujioka "ve ark.", Fukuda "ve ark." nın sonuçlarına benzer sonuçlar elde ettiler.
Antiasit ilaçların patentleri sona erdi. removing financial incentive to resist antibiotics as treatment of PUD.
Ulusal Sağlık Enstitüsü (ABD) tarafından düzenlenen bir konferansta " H. pylori" nin peptik ülsere neden olduğu genel kabul gördü.
Dünya Sağlık Örgütü Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı "H. pylori" nin bir Grup 1 karsinojen olduğunu deklare etti.
Parsonnet "ve ark.", "H. pylori" ve GİS lenfoması arasındaki ilişkiyi tanımladılar. Bu hastalığın (MALT lenfoma)"Helicobacter" eradikasyonu ile tedavi edilebileceğini de gösterdiler.
 - 1997
Tomb "ve ark." "H. pylori" genomundaki 1,667,867 baz çiftini tamamen ortaya çıkardılar. Bu sayede "H. pylori" nin virülans faktörleri ve enfektivitesinin anlaşılmasına yardımcı olundu.
 - 2001
Chan "ve ark." bir randomize kontrollü çalışmada " H. pylori" eradikasyonu ile Aspirin ve non-steroid anti-inflamatuar ilaçların neden olduğu ülser kanamasının önlenebildiğini gösterdiler.
 - 2002
Avrupa Helikobakter Pylori Çalışma Grubu" Maastricht 2-2000 Uzlaşı Raporu yayımladı. Bu raporla atipik semptomları olmayan genç hastalarda "H. pilori" için bir "test-ve-tedavi" stratejisi önerdiler. Bu strateji, "H. pylori" değerlendirilmesi için invaziv olmayan testlerin kullanılmasını savunur ve endoskopi ile belgelenen ülser yokluğunda basit tedaviyi önermiştir.
 - 2005
Warren ve Marshall "H. pylori" ve peptik ülser hastalığı ile ilgili çalışmalarından dolayı Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandılar.