# Diyabetik nöropati
Diyabetik nöropati, diyabetes mellitus ile ilişkili sinir hasarı bozukluklarıdır. Bu durumların, diyabetik nöropatide birikebilen makrovasküler koşullara ek olarak sinirler (vasa nervorum) sağlayan küçük kan damarlarını içeren diyabetik bir mikrovasküler hasara yol açtığı düşünülmektedir. Diyabetik nöropati ile ilişkili olabilen nispeten yaygın durumlar arasında şunlar yer alır: üçüncü, dördüncü veya altıncı kranyal sinir felci, mononöropati, mononöropati multipleks, diyabetik amiyotrofi, ağrılı bir polinöropati, otonom nöropati ve torakoabdominal nöropati.


## Belirti ve bulgular.
Diyabetik nöropati duyusal nöronlar, motor nöronlar dahil tüm periferik sinirleri etkiler, ancak nadiren otonom sinir sistemini etkiler. Organ sistemleri ve etkilenen üyelere dayanan birkaç farklı sendrom vardır, ancak bunlar hiçbir şekilde münhasır değildir. Bir hastada sensorimotor ve otonom nöropati veya başka bir kombinasyon olabilir. Belirtiler ve semptomlar etkilenen sinir (ler)e bağlı olarak değişir ve listelenenlerden başka semptomlar içerebilir. Semptomlar genellikle yıllar içinde yavaş yavaş gelişir.
Belirtiler aşağıdakileri içerebilir:
  - Denge ile ilgili sorun
  - Ekstremitelerin uyuşması ve karıncalanması
  - Disestezi (vücut bölümüne anormal his)
  - İshal
  - Ereksiyon bozukluğu
  - Üriner inkontinans (mesane kontrolünün kaybı)
  - Yüz, ağız ve göz kapağı sarkması
  - Vizyon değişiklikleri
  - Baş dönmesi
  - Kas güçsüzlüğü
  - Yutma güçlüğü
  - Konuşma bozukluğu
  - Fasikülasyon (kas kasılmaları)
  - Anorgazmi
  - Retrograd boşalma (erkeklerde)
  - Yanma veya elektrik ağrısı


## Patogenez.
Diyabetik nöropatinin gelişiminde aşağıdaki faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir:


### Mikrovasküler hastalık.
Damar ve sinir hastalıkları yakından ilişkilidir ve iç içe geçmiştir. Kan damarları normal sinir fonksiyonuna, sinirler ise yeterli kan akışına bağlıdır. Küçük kan damarlarındaki ilk patolojik değişiklik kan damarlarının daralmasıdır. Hastalık ilerledikçe, nöronal disfonksiyon, azalan oksijen gerginliği ve hipoksiye katkıda bulunan kılcal damar bazal membran kalınlaşması ve endotelyal hiperplazi gibi kan damarları anormalliklerinin gelişimi ile yakından ilişkilidir. Nöronal iskemi, diyabetik nöropatinin iyi bilinen bir özelliğidir. Kan damarı açıcı ajanlar (örn., ACE inhibitörleri, α1-antagonistleri) sinir iletim hızlarında ilgili gelişmeler ile birlikte nöronal kan akışında önemli ilerlemelere yol açabilir. Bu nedenle, küçük kan damarı disfonksiyonu diyabette erken ortaya çıkar, nöral disfonksiyonun ilerlemesine paraleldir ve diyabetik nöropatide gözlenen yapısal, fonksiyonel ve klinik değişikliklerin şiddetini desteklemek için yeterli olabilir.


### İleri glikeli son ürünler.
Hücrelerdeki yüksek glukoz seviyeleri, proteinlerini yapılarıyla değiştiren ve işlevlerini engelleyen enzimatik olmayan kovalent bağlara neden olur. Bu glikozile proteinlerin bazıları diyabetik nöropati patolojisinde ve diyabetin diğer uzun süreli komplikasyonlarında rol oynamaktadır.


### Poliol yolu.
Ayrıca sorbitol/aldoz redüktaz yolu olarak da adlandırılan poliol yolu, özellikle retina, böbrek ve sinirlere mikrovasküler hasarda diyabetik komplikasyonlarda rol oynadığı görünmektedir.


### Sensorimotor polinöropati.
Daha uzun sinir lifleri, daha kısa olanlardan daha fazla etkilenir, çünkü sinir iletim hızı, bir sinir uzunluğuna orantılı olarak yavaşlatılır. Bu sendromda, her ayağın ayak parmaklarında ilk önce duyu kaybı ve refleks kaybı olur, daha sonra yukarı doğru uzanır. Genellikle uyuşukluk hissi, duyu kaybı, disestezi ve gece vakti ağrısının görülmesi bir eldiven çorap sendromu olarak tanımlanır. Ağrı, yanma hissi, iğrenme hissi, acımasız veya donuk gibi hissedilebilir. Uyuşma ve karıncalanma hissi yaygındır. Propriosepsiyon kaybı, uzuvun boşlukta nerede olduğu hissi, erken etkilenir. Bu hastalar kıymık gibi yabancı bir cisme adım attıklarında ya da uygun olmayan bir ayakkabıda hissizlik geliştirdiklerinde kendilerini hissedemezler. Sonuç olarak, ayak ve bacaklarda ülser ve enfeksiyon gelişmesi riski vardır, bu da amputasyona yol açabilir. Benzer şekilde, bu hastalar diz, ayak bileği ya da ayakta çok sayıda kırığı alabilir ve bir Charcot eklemi geliştirebilir. Motor fonksiyon kaybı, dorsifleksiyon, ayak parmaklarının kontraktürü, parmakların kasılmasına neden olan interosseöz kas fonksiyonunun kaybı, çekiç parmak denilen sonuçlarla sonuçlanır. Bu kontraktürler sadece ayakta değil, aynı zamanda eldeki kas sisteminin kaybının elin ve iskeletin ortaya çıkmasını sağladığı ellerde de meydana gelir. Kas fonksiyonu kaybı ilerleyicidir.


### Otonom nöropati.
Otonom sinir sistemi, kalbe, akciğerlere, kan damarlarına, kemiğe, yağ dokusuna, ter bezlerine, gastrointestinal sisteme ve genitoüriner sisteme hizmet eden sinirlerden oluşur. Diyabetiklerde en sık bilinen otonomik disfonksiyon ortostatik hipotansiyon veya kan basıncındaki ani düşüş nedeniyle ayağa kalkarken baş dönmesi ve muhtemelen bayılmadır. Diyabetik otonomik nöropati durumu, kanı sürekli olarak tutmak ve beyne tamamen akması için kalp ve arterlerin kalp atışını ve vasküler tonununu uygun şekilde ayarlamamasından kaynaklanır. Bu semptom genellikle solunumsal sinüs aritmisi kaybı - normal solunum ile görülen kalp hızında normal değişiklik - ile birlikte görülür. Bu iki bulgu otonom nöropati olduğunu düşündürmektedir.
GI kanalı bulguları arasında gastroparezi, bulantı, şişkinlik ve ishal bulunur. Birçok diyabet hastası diyabet için ağızdan ilaç aldığından, bu ilaçların emilimi gecikmiş mide boşalmasından büyük ölçüde etkilenir. Bu, oral bir diyabetik maddenin bir öğünden önce alındığı ve saatlere kadar emilemediği veya bazen de günler sonra normal veya düşük kan şekerinin olduğu durumlarda hipoglisemiye yol açabilir. İnce bağırsağın yavaş hareket etmesi, hipergliseminin varlığıyla daha da kötüleşen bakteriyel aşırı büyümeye neden olabilir. Bu şişkinlik, gaz ve ishale yol açar.
İdrar semptomları idrar sıklığı, aciliyet, inkontinans ve retansiyonu içerir. Yine, idrarın tutulması nedeniyle, idrar yolu enfeksiyonları sık görülür. İdrar retansiyonu mesane divertikülü, taşlara, reflü nefropatisine yol açabilir.


### Kraniyal nöropati.
Kraniyal sinirler etkilendiğinde, en sık okülomotor sinir nöropatileri görülür. Okülomotor sinir, lateral rektus ve süperior oblik kaslar haricinde gözü hareket ettiren tüm kasları kontrol eder. Ayrıca, göz bebeğini daraltmaya ve göz kapağını açmaya yarar. Genellikle frontal veya periorbital ağrı ve daha sonra diplopi ile başlayan diyabetik üçüncü sinir felcinin başlangıcı ani olur. Üçüncü sinir tarafından innerve edilen tüm okülomotor kaslar etkilenebilir, ancak göz bebeği boyutunu kontrol edenler genellikle iyi korunurlar. Bunun nedeni, CNIII içindeki pupilla büyüklüğünü etkileyen parasempatik sinir liflerinin kesitsel görünüm açısından sinir çevresinde bulunmasıdır, bu da onları vasküler beslenmeye daha yakın olduklarından iskemik hasara daha az duyarlı kılar. Altıncı sinir, gözün lateral rektus kasını innerve eden abdusens sinir (gözü lateral olarak hareket ettirir) de sıklıkla etkilenir, ancak gözü aşağıya doğru hareket ettiren superior oblik kasını innerve eden dördüncü sinirin (troklear sinir) tutulumu olağandışıdır. Torasik veya lomber spinal sinirlerin mononöropatileri ortaya çıkabilir ve kalp krizi, kolesistit veya apandisiti taklit eden ağrılı sendromlara yol açabilir. Diyabetiklerin karpal tünel sendromu gibi daha yüksek tuzak nöropatisi insidansı vardır.


## Tanı.
Diyabetik periferik nöropati, B12 vitamini eksikliği veya osteoartritin neden olabilmesine rağmen aynı zamanda bacak veya ayak ağrısı olan diyabetli bir kişi için de en olası tanıdır. Amerikan Tabipler Birliği'nin "Rational Clinical Examination Series" dergisinde 2010 yılında yapılan bir derlemede, diyabetik periferik nöropati tanısında klinik muayenenin yararlılığı değerlendirilmiştir.


### Sınıflandırma.
Diyabetik nöropati, aşağıdaki şekilde şematize edilebilen bir dizi farklı nöropatik sendromu kapsar:
  - Fokal ve multifokal nöropatiler::
   - Mononöropati
   - Amyotrofi, radikülopati 
   - Çoklu lezyonlar "mononürit multipleks"
   - Tuzak (örneğin median, ulnar, peroneal)
  - Simetrik nöropatiler:
   - Akut duyusal
   - Otonom
   - Distal simetrik polinöropati (DSPN), diyabetik periferik nöropati (DPN) olarak da bilinen diyabetik tipi (en yaygın durum)


## Önleme.
Önleme iyi kan şekeri kontrolü ve egzersiz ile yapılır.


## Tedavi.
Sıkı glikoz kontrolü dışında, tedaviler ağrı ve diğer semptomları azaltmak içindir.
Ağrı kontrolü için ilaç seçenekleri arasında antiepileptik ilaçlar (AED), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI), trisiklik antidepresanlar (TCA) ve kapsaisin kremi bulunur. Kapsaisin kremini kullanan kişilerin yaklaşık % 10'u için büyük bir faydası vardır.
Sistematik bir derleme "trisiklik antidepresanlar ve geleneksel antikonvülzanların yeni nesil antikonvülzanlara göre kısa süreli ağrı tedavisi için daha iyi olduğu" sonucuna vardı. Önceki çalışmaların bir başka analizi, karbamazepin, venlafaksin, duloksetin ve amitriptilinin ajanlarının plasebodan daha etkili olduğunu, ancak her bir ajan arasındaki karşılaştırmalı etkinliğin açık olmadığını göstermiştir.
Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi tarafından diyabetik periferik nöropati (DPN) için onaylanan üç ilaç, antidepresan duloksetin, antikonvülsan pregabalin ve uzun etkili opioid tapentadol ER'dir. Sistemik bir ilaç denemeden önce, bazı doktorlar lokalize diyabetik periferik nöropatiyi lidokain yamalarıyla tedavi etmeyi önermektedir.


### Antiepileptik ilaçlar.
Amerikan Klinik Endokrinologlar Derneği, Amerikan Nöroloji Akademisi, Avrupa Nörolojik Dernekler Federasyonu ve Ulusal Klinik Mükemmellik Enstitüsü gibi tıbbi kuruluşlardan gelen çok sayıda kılavuz, pregabalin gibi ağrılı diyabetik nöropati için birinci basamak tedavi olarak AEİ'leri önermektedir. Pregabalin, diyabetik nöropatik ağrının azaltılmasında plasebodan daha etkili olduğu kadar düşük kaliteli kanıtlarla desteklenir, ancak etkisi azdır. Çalışmalar, gabapentinin ağrıyı plasebodan daha etkili bir şekilde hafifletip rahatlatmayacağı konusunda farklı sonuçlara varmıştır. Mevcut kanıtlar, zonisamid veya karbamazepinin diyabetik nöropati için etkili olup olmadığını belirlemek için yetersizdir. Okskarbazepin olarak bilinen karbamazepinin ilk metaboliti, ağrı üzerinde küçük bir yararlı etkiye sahip gibi görünmektedir. 2014 yılındaki bir sistematik inceleme ve ağ meta-analizi topiramat, valproik asit, lakosamid ve lamotrijinin diyabetik periferik nöropatiden kaynaklanan ağrı için etkisiz olduğunu göstermiştir. AED kullanımı ile ilişkili en yaygın yan etkiler arasında uykululuk, baş dönmesi ve bulantı bulunur.


### Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri.
Yukarıdaki gibi, serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) duloksetin ve venlafaksin, DPN için birinci veya ikinci basamak tedavi olarak birçok tıbbi kılavuzda önerilmektedir. 2017'de yapılan sistematik bir inceleme ve randomize kontrollü denemelerin meta-analizi, duloksetin ve venlafaksinlerin her birinin diyabetik nöropatik ağrının azaltılmasında büyük yarar sağladığı konusunda orta derecede kaliteli kanıtlardır. Yaygın yan etkiler arasında baş dönmesi, mide bulantısı ve uyuklama bulunur.


### Seçici serotonin geri alım inhibitörü.
SSRI'lar arasında fluoksetin, paroksetin, sertralin ve sitalopramın çeşitli kontrollü çalışmalarda plasebodan daha etkili olmadığı ve bu nedenle ağrılı diyabetik nöropatiyi tedavi etmek için önerilmediği bulunmuştur. Yan etkiler nadiren ciddidir ve herhangi bir kalıcı sakatlığa neden olmaz. Diyabetli bir kişinin glisemik kontrolünü daha da kötüleştiren sedasyon ve kilo alımına neden olurlar. Ayrıca, diyabetik nöropatinin ortak bir komorbiditesi olan depresyon semptomlarını azaltan dozajlarda kullanılabilirler.


### Trisiklik antidepresanlar.
TCA'lar imipramin, amitriptilin, desipramin ve nortriptilin içerir. Genellikle DPN için birinci veya ikinci basamak tedavi olarak kabul edilirler. TCA'lardan, imipramin en iyi çalışılan olmuştur. Bu ilaçlar ağrılı semptomları azaltmada etkilidir, ancak doza bağımlı çoklu yan etkilerden muzdariptir. Önemli bir yan etki, ölümcül anormal kalp ritimlerine yol açabilen kardiyak toksisitedir. Diğer yaygın yan etkiler arasında ağız kuruluğu, uyku güçlüğü ve sedasyon bulunur. Nöropati için kullanılan düşük dozlarda, toksisite nadirdir, ancak semptomlar daha yüksek dozlar gerektiriyorsa, komplikasyonlar daha yaygındır. TCA'lar arasında amitriptilin en yaygın olarak bu durum için kullanılır, ancak desipramin ve nortriptilin daha az yan etkiye sahiptir.


### Opioidler.
Oksikodon gibi tipik opioid ilaçlar plasebodan daha etkili görünmemektedir. Aksine, düşük kaliteli kanıtlar, aynı zamanda SNRI özelliklerine sahip olan atipik opioidlerin (ör., tramadol ve tapentadol) kullanımından ılımlı bir faydayı desteklemektedir. Opioid ilaçlar, DPN için ikinci veya üçüncü basamak tedavi olarak önerilmektedir.


### Topikal ajanlar.
Deriye %0.075 konsantrasyonda uygulanan kapsaisin, diyabetik nöropati ile ilişkili ağrının tedavisinde plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Cilde uygulanan daha yoğunlaşmış kapsaisin, klonidin ya da lidokain formları için sonuç çıkarmak için yeterli kanıt yoktur.


### Diğer.
Düşük kaliteli kanıtlar, botulinum toksin enjeksiyonlarının ılımlı-büyük yararlı etkisini destekler. Dekstrometorfan diyabetik nöropatik ağrının tedavisinde etkili görünmemektedir. Kannabinoidler nabilon ve nabiximollerin faydası için kesin sonuçlar çıkarmak için yeterli kanıt yoktur. Eritropoietinin diyabetik nöropati üzerindeki yararlı etkisini gösteren bazı in vitro çalışmalar vardır; Bununla birlikte, hafif-orta dereceli diyabetik kişilerde yapılan bir sinir iletim çalışması, tek başına veya gabapentiyle kombinasyon halinde eritropoietinin diyabetik nöropatinin ilerlemesi üzerinde herhangi bir yararlı etkiye sahip olmadığını göstermiştir.


### Tıbbi cihazlar.
Monokromatik kızılötesi foto enerji tedavisinin (MIRE) diyabetik nöropati ile ilişkili ağrının azaltılması ve sıklıkla ortadan kaldırılmasında etkili bir tedavi olduğu gösterilmiştir. Çalışılan 890 nm dalga boyu, hücrenin sitokrom C adı verilen özel bir kısmı üzerinde hareket ettiği deri altı dokuya nüfuz edebilir. Kızılötesi ışık enerjisi sitokrom C'yi nitrik oksidi hücrelere vermek için uyarır. Nitrik oksit, hasarlı sinir hücrelerini beslemeye yardımcı olan artmış kan akışıyla sonuçlanan vazodilatasyonu teşvik eder. Besin açısından zengin olan kan etkilenen bölgelere (tipik olarak ayaklar, alt bacaklar ve eller) ulaşabildiğinde, sinir dokularının yenilenmesini teşvik eder ve iltihabı azaltmaya yardımcı olur ve böylece bölgedeki ağrıyı azaltır ve/veya ortadan kaldırır.


### Fizik tedavi.
Fizik tedavi, ağrı kesen ilaç tedavilerine olan bağımlılığı azaltmaya yardımcı olabilir. Bazı fizyoterapi teknikleri ayak ve bacaklarda derin ağrı, ekstremitelerde karıncalanma veya yanma hissi, kas krampları, kas zayıflığı, cinsel işlev bozukluğu ve diyabetik ayak gibi diyabetik nöropatiden kaynaklanan semptomları hafifletebilir.
Transkutanöz elektriksel sinir stimülasyonu (TENS) ve interferansiyel akım (IFC) ağrısız bir elektrik akımı ve düşük frekanslı elektriksel stimülasyondan, sertliği azaltmak, mobiliteyi iyileştirmek, nöropatik ağrıyı azaltmak, ödemi azaltmak ve dirençli ayak ülserlerini iyileştirmek için fizyolojik etkiler kullanır.
Yürüyüş eğitimi, postür eğitimi ve bu hastalara yükten kurtarmanın temel ilkelerini öğretmek, ayak ülserleri gibi ayak komplikasyonlarının önlenmesine ve/veya stabilize edilmesine yardımcı olabilir. Yükten kurtarma teknikleri, hareketlilik yardımcılarının (örneğin koltuk değnekleri) veya ayak atellerinin kullanımını içerebilir. Yürüyüş eğitimi, diyabetik nöropatiden dolayı uzuvlarını kaybetmiş ve bir protez takmakta olan kişiler için de yararlı olur.
Egzersiz programları, manuel tedavi ile birlikte, kas kontraktürlerini, spazmlarını ve atrofisini önlemeye yardımcı olacaktır. Bu programlar, kas uzunluğunu ve bir kişinin hareket alanını korumak için genel kas gerilmesini içerebilir. Genel kas güçlendirme egzersizleri kas gücünü korumak ve kas erimesini azaltmak için yardımcı olacaktır. Yüzmek ve sabit bir bisiklet kullanmak gibi aerobik egzersizler periferal nöropatiye yardımcı olabilir, ancak ayaklara aşırı basınç uygulayan aktiviteler (örneğin, uzun mesafeler yürüme, koşma) kontrendikedir.
Isı, terapötik ultrason, sıcak balmumu da diyabetik nöropatiyi tedavi etmek için yararlıdır. Pelvik taban kas egzersizleri, nöropatinin neden olduğu cinsel disfonksiyonu iyileştirebilir.


### Sıkı glikoz kontrolü.
Sensorimotor polinöropatinin erken belirtilerinin tedavisi glisemik kontrolün iyileştirilmesini içerir. Kan glukozunun sıkı kontrolü, diyabetik nöropatinin değişikliklerini ancak nöropati ve diyabet başlangıçta yeni ortaya çıkmışsa tersine çevirebilir.


## Prognoz.
Diyabetik nöropatinin mekanizmaları yeterince anlaşılmamıştır. Günümüzde tedavi ağrıyı hafifletir ve bazı ilişkili semptomları kontrol edebilir, ancak süreç genellikle ilerleyici olur.
Bir komplikasyon olarak, duyu kaybı nedeniyle ayaklarda yaralanma riski (bakınız diyabetik ayak) artmaktadır. Küçük enfeksiyonlar ülsere ilerleyebilir ve bu ampütasyon gerektirebilir.


## Epidemiyoloji.
Küresel olarak diyabetik nöropati 2010 itibarıyla yaklaşık 132 milyon insanı (nüfusun %1,9'u) etkilemektedir.
Diyabet gelişmiş ülkelerde nöropatinin önde gelen bilinen nedeni ve nöropati diyabetin en sık görülen komplikasyonu ve diyabetlilerde morbidite ve mortalitenin en büyük kaynağıdır. Nöropatinin diyabetli kişilerin %25'ini etkilediği tahmin edilmektedir. Diyabetik nöropati, travmatik olmayan amputasyonların% 50-75'inde görülür.
Diyabetik nöropatinin ana risk faktörü hiperglisemidir. DCCT (Diyabet Kontrol ve Komplikasyonlar Deneme, 1995) çalışmasında, yıllık nöropati insidansı yılda %2 iken Tip 1 diyabetiklerin yoğun tedavisi ile % 0,56'ya düşmüştür. Nöropatinin ilerlemesi, Tip 1 ve Tip 2 diyabette glisemik kontrol derecesine bağlıdır. Diyabetin süresi, yaş, sigara içimi, hipertansiyon, boy ve hiperlipidemi de diyabetik nöropati için risk faktörleridir.


## Konuyla ilgili yayınlar.
  -