# İmmünoterapi
 - YÖNLENDİRME 
İmmünoterapi veya biyolojik terapi, bağışıklık sistemini aktive ederek veya baskılayarak hastalığın tedavi edilmesidir. Bir immün yanıtı ortaya çıkarmak veya güçlendirmek için tasarlanan immünoterapiler "aktivasyon immünoterapileri" olarak sınıflandırılırken, azaltan veya baskılayan immünoterapiler "baskılama immünoterapileri" olarak sınıflandırılır. İmmünoterapi, çeşitli kanser türlerini tedavi etme potansiyeli açısından ön araştırma aşamasındadır.
Hücre bazlı immünoterapiler bazı kanserler için etkilidir. Lenfositler, makrofajlar, dendritik hücreler, doğal öldürücü hücreler ve sitotoksik T lenfositler gibi immün efektör hücreler, tümör hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen anormal antijenleri hedef alarak vücudu kansere karşı savunmak için birlikte çalışır. COVID-19'a karşı aşı kaynaklı bağışıklık, çoğunlukla immünomodülatör bir T hücresi yanıtına dayanır.
Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF), interferonlar, imikuimod ve bakterilerden elde edilen hücresel membran fraksiyonları gibi tedaviler tıbbi kullanım için lisanslıdır. IL-2, IL-7, IL-12, çeşitli kemokinler, sentetik sitozin fosfat-guanozin (CpG) oligodeoksinükleotidler ve glukanlar gibi diğerleri klinik ve klinik öncesi çalışmalarda yer almaktadır.


## İmmünomodülatörler.
İmmünomodülatörler immünoterapinin aktif ajanlarıdır. Bunlar rekombinant, sentetik ve doğal preparatlardan oluşan çeşitli bir dizidir.


## Aktivasyon immünoterapileri.
### Kanser.
Kanser tedavisi eskiden kemoterapi, ameliyat veya radyasyonla kanser hücrelerini ve tümörleri öldürmeye veya ortadan kaldırmaya odaklanırdı. Bu tedaviler çok etkili olabilir ve birçok durumda hala kullanılmaktadır. 2018 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, "negatif bağışıklık düzenlemesinin engellenmesi yoluyla kanser tedavisini keşfettikleri için" James P. Allison ve Tasuku Honjo'ya verildi. Kanser immünoterapisi, tümörleri yok etmek için bağışıklık sistemini uyarmaya çalışır. Çeşitli stratejiler kullanılmakta ya da araştırma ve test aşamasındadır. Farklı kanser türlerinde yapılan randomize kontrollü çalışmalarda sağkalımda ve hastalıksız dönemde önemli artışlar bildirilmiştir ve hücre bazlı immünoterapi geleneksel tedavi yöntemleriyle birleştirildiğinde etkinliği %20-30 oranında artmaktadır.
Kanser immünoterapisinin en eski formlarından biri, başlangıçta tüberküloza karşı aşılamak için kullanılan ve daha sonra mesane kanseri tedavisinde yararlı olduğu bulunan BCG aşısının kullanılmasıdır. BCG immünoterapisi hem lokal hem de sistemik immün yanıtları indükler. BCG immünoterapisinin tümör bağışıklığına aracılık ettiği mekanizmalar geniş çapta incelenmiştir, ancak bunlar hala tam olarak anlaşılamamıştır.
Kanser tedavisinde monoklonal antikorların kullanımı ilk olarak 1997 yılında B hücreli lenfoma tedavisinde kullanılan bir anti-CD20 antikoru olan rituximab ile başlamıştır. O zamandan beri çeşitli hematolojik malignitelerin yanı sıra solid tümörlerin tedavisi için de birçok monoklonal antikor onaylanmıştır.
G-CSF lenfositlerinin kandan ekstraksiyonu ve hücrelerin uygun uyarıcı sitokinlerle yeniden enjekte edilmesinden önce bir tümör antijenine karşı in vitro olarak genişletilir. Hücreler daha sonra antijeni ifade eden tümör hücrelerini yok eder. Topikal immünoterapi, interferon üreten ve alıcının öldürücü T hücrelerinin siğilleri, aktinik keratozları, bazal hücre kanserini, vajinal intraepitelyal neoplaziyi, skuamöz hücre kanserini, kutanöz lenfomayı ve yüzeysel malign melanomu yok etmesini sağlayan bir immün güçlendirme kremi (imiquimod) kullanır. Enjeksiyon immünoterapisi ("intralezyonel" veya "intratümöral") siğilleri (HPV kaynaklı tümörler) tedavi etmek için kabakulak, kandida, HPV aşısı veya trikofitin antijen enjeksiyonlarını kullanır.
Adoptif hücre transferi akciğer ve diğer kanserler üzerinde test edilmiş olup en büyük başarı melanomda elde edilmiştir.


#### Dendritik hücre bazlı pompa hazırlama veya aşılama.
Dendritik hücreler (DH) bir antijene karşı sitotoksik bir yanıtı aktive etmek için uyarılabilir. Bir tür antijen sunan hücre olan dendritik hücreler, immünoterapiye ihtiyaç duyan kişiden toplanır. Bu hücreler daha sonra ya bir antijen ya da tümör lizatı ile pulslanır ya da bir viral vektör ile transfekte edilerek antijeni göstermeleri sağlanır. Kişiye transfüzyon yapıldıktan sonra bu aktive hücreler antijeni efektör lenfositlere (CD4+ yardımcı T hücreleri, sitotoksik CD8+ T hücreleri ve B hücreleri) sunar. Bu, antijeni ifade eden tümör hücrelerine karşı sitotoksik bir yanıt başlatır (adaptif yanıt artık buna karşı hazırlanmıştır). FDA onaylı ilk hücre bazlı immünoterapi olan kanser aşısı Sipuleucel-T bu yaklaşımın bir örneğidir. Immune Response Corporation (IRC) bu immünoterapiyi geliştirmiş ve teknolojiyi FDA onayı alan Dendreon'a lisanslamıştır.
DH tabanlı aşılama için mevcut yaklaşımlar temel olarak monositlerden veya CD34+ hücrelerinden "in vitro" üretilen DH'lere antijen yüklenmesine, bunların farklı TLR ligandları, sitokin kombinasyonları ile aktive edilmesine ve hastalara geri enjekte edilmesine dayanmaktadır. "In vivo" hedefleme yaklaşımları spesifik sitokinlerin (örn. Flt3L, GM-CSF) uygulanmasını ve DH'lerin C-tipi lektin reseptörlerine karşı antikorlarla veya ilgilenilen antijenle konjuge edilmiş agonistik antikorlarla (örn. anti-CD40) hedeflenmesini içermektedir. Gelecekteki yaklaşım, spesifik olarak ifade edilen C-tipi lektin reseptörlerine veya kemokin reseptörlerine dayalı DH alt kümelerini hedefleyebilir. Bir diğer potansiyel yaklaşım ise indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden genetik olarak tasarlanmış DH'lerin üretilmesi ve daha iyi klinik sonuçlar elde etmek için neoantijen yüklü DH'lerin kullanılmasıdır.


#### T hücresi adaptif transferi.
"In vitro" adoptif hücre transferi, daha sonra transfüzyon için otolog, ekstrakte edilmiş T hücrelerini geliştirir.
Alternatif olarak, genetiği değiştirilmiş T hücreleri, T hücrelerinin toplanması ve ardından T hücrelerine tümör antijenlerini tanımak için özelleşmiş bir T hücresi reseptörü (TCR) geninin bir kopyasını içeren bir retrovirüsün bulaştırılmasıyla oluşturulur. Virüs, reseptörü T hücrelerinin genomuna entegre eder. Hücreler spesifik olmayan bir şekilde genişletilir ve/veya uyarılır. Hücreler daha sonra yeniden aşılanır ve tümör hücrelerine karşı bir bağışıklık yanıtı üretir. Bu teknik, refrakter evre IV metastatik melanomlar ve ilerlemiş cilt kanseri üzerinde test edilmiştir. FDA onaylı ilk CAR-T ilacı olan Kymriah bu yaklaşımı kullanmıştır. Novartis, bu CAR-T'nin klinik ve ticari tedarikini elde etmek için üretim tesisini, dağıtım sistemini satın aldı ve Dendreon ve Immune Response Corporation tarafından geliştirilen Sipuleucel-T'yi üreten üretim ekibini işe aldı.
T hücreleri genetik olarak tasarlanmış olsun ya da olmasın, yeniden infüzyondan önce, düzenleyici T hücrelerinin yanı sıra homeostatik sitokinler için transfer edilen hücrelerle rekabet eden değiştirilmemiş, endojen lenfositleri ortadan kaldırmak için alıcının lenfo-deplasmanı gereklidir. Lenfodepletion myeloablatif kemoterapi ile sağlanabilir ve buna daha etkili olması için tüm vücut ışınlaması eklenebilir. Aktarılan hücreler i"n vivo" çoğalmış ve birçok kişide periferik kanda kalıcı olmuş, bazen infüzyondan 6-12 ay sonra tüm CD8+ T hücrelerinin %75'ini temsil etmiştir. 2012 itibarıyla, metastatik melanom için klinik çalışmalar birçok bölgede devam etmektedir. Çoklu immünoterapilere dirençli metastatik melanomlu hastalarda T hücrelerinin evlat edinme yoluyla transferine klinik yanıtlar gözlenmiştir.


#### Kontrol noktası inhibitörleri.
Anti-PD-1/PD-L1 ve anti-CTLA-4 antikorları şu anda hastalar için mevcut olan iki tip kontrol noktası inhibitörüdür. Anti-sitotoksik T-lenfosit-ilişkili protein 4 (CTLA-4) ve anti-programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1) antikorlarının insan kullanımı için onaylanması, çeşitli kanserler için hastalık sonuçlarında önemli iyileşmelerle sonuçlanmıştır.
Bu moleküller başlangıçta T hücresi aktivasyonu veya apoptozda rol oynayan moleküller olarak keşfedilmiş olsa da, daha sonraki preklinik araştırmalar periferik immün toleransın sürdürülmesindeki önemli rollerini göstermiştir.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, melanom, meme kanseri, mesane kanseri, rahim ağzı kanseri, kolon kanseri, baş ve boyun kanseri veya Hodgkin lenfoma dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerine sahip bazı hastaları tedavi etmek için onaylanmıştır.
Bu tedaviler, en immünojenik insan kanserlerinden biri olarak kabul edilen metastatik melanomda uzun yıllar süren araştırmalarda ilk kez genel sağkalımda bir iyileşme göstererek kanser immünoterapisinde devrim yaratmış ve giderek artan bir hasta grubu bu tedavilerden uzun vadeli olarak faydalanmıştır.


## Bağışıklık güçlendirme tedavisi.
Otolog bağışıklık güçlendirme tedavisinde kişinin kendi periferik kanından elde edilen doğal öldürücü hücreler, sitotoksik T lenfositleri, epitel hücreleri ve diğer ilgili bağışıklık hücreleri "in vitro" olarak genişletilir ve daha sonra yeniden infüze edilir. Bu terapi hepatit C, kronik yorgunluk sendromu ve HHV6 enfeksiyonuna karşı test edilmiştir.


## Baskılama immünoterapileri.
Bağışıklık bastırma, otoimmün hastalıklarda anormal bir bağışıklık tepkisini azaltır veya nakledilen organların veya hücrelerin reddedilmesini önlemek için normal bir bağışıklık tepkisini azaltır.


### İmmünsüpresif ilaçlar.
İmmünsüpresif ilaçlar organ nakli ve otoimmün hastalıkların yönetimine yardımcı olur. Bağışıklık tepkileri lenfosit proliferasyonuna bağlıdır. Sitostatik ilaçlar immünosupresiftir. Glukokortikoidler lenfosit aktivasyonunun biraz daha spesifik inhibitörleridir, immünofilin inhibitörleri ise daha spesifik olarak T lenfosit aktivasyonunu hedefler. İmmünsüpresif antikorlar bağışıklık yanıtındaki basamakları hedef alır. Diğer ilaçlar immün yanıtları modüle eder ve immün regülasyonu indüklemek için kullanılabilir. Preklinik bir çalışmada, düşük doz rejimi altında ve deri altından uygulanan D vitamini, deksametazon ve kurkumin gibi küçük immünosupresif moleküllerle bağışıklık sisteminin düzenlenmesinin kronik enflamasyonun önlenmesinde veya tedavisinde yardımcı olabileceği gözlenmiştir.


### Bağışıklık toleransı.
Vücut doğal olarak kendi dokularına karşı bir bağışıklık sistemi saldırısı başlatmaz. Modeller genellikle CD4+ T hücrelerini otoimmün yanıtın merkezinde tanımlar. T-hücresi toleransının kaybı, B-hücrelerini ve diğer bağışıklık efektör hücrelerini hedef dokuya doğru serbest bırakır. İdeal tolerojenik tedavi, otoimmün saldırıyı koordine eden spesifik T-hücresi klonlarını hedef alacaktır.
İmmün tolerans tedavileri bağışıklık sistemini sıfırlamaya çalışır, böylece vücut otoimmün hastalıkta yanlışlıkla kendi organlarına veya hücrelerine saldırmayı durdurur veya organ naklinde yabancı dokuyu kabul eder. Yeni#YÖNLENDİRME bir terapötik yaklaşım, düzenleyici bağışıklık hücrelerinin nakil alıcılarına infüzyonudur. Düzenleyici bağışıklık hücrelerinin transferi, efektör aktivitesini engelleme potansiyeline sahiptir.
Bağışıklık toleransı oluşturmak, ömür boyu bağışıklık baskısı ihtiyacını ve buna bağlı yan etkileri azaltır veya ortadan kaldırır. Transplantasyonlar, romatoid artrit, tip 1 diyabet ve diğer otoimmün bozukluklar üzerinde test edilmiştir.


### Alerjiler.
İmmünoterapi alerjileri tedavi etmek için de kullanılabilir. Alerji tedavileri (antihistaminikler veya kortikosteroidler gibi) alerjik semptomları tedavi ederken, immünoterapi alerjenlere karşı hassasiyeti azaltarak alerjinin şiddetini azaltabilir.
İmmünoterapi uzun vadeli faydalar sağlayabilir. İmmünoterapi bazı kişilerde kısmen etkili, bazılarında ise etkisizdir, ancak alerjisi olan kişilere semptomlarını azaltma veya durdurma şansı sunar.
Terapi, aşırı alerjisi olan veya belirli alerjenlerden kaçınamayan kişiler için endikedir.
Gıda alerjilerini tedavi etmek için umut verici bir yaklaşım oral immünoterapinin (OIT) kullanılmasıdır. OIT, artan miktarlarda alerjene kademeli olarak maruz kalmayı içerir ve deneklerin çoğunun kazara maruz kalındığında reaksiyonu önlemeye yetecek gıda dozlarını tolere etmesine yol açabilir. Kişi duyarsızlaştıkça dozajlar zaman içinde artar. Bu teknik, yer fıstığı alerjilerini önlemek için bebekler üzerinde test edilmiştir.


## Helmintik tedaviler.
Kamçılı kurt yumurtası ("Trichuris suis") ve kancalı kurt ("Necator americanus") immünolojik hastalıklar ve alerjiler için test edilmiştir. Helmintik tedavi, nükseden tekrarlayıcı multipl skleroz, Crohn, alerji ve astım için bir tedavi olarak araştırılmıştır. Helmintlerin bağışıklık yanıtını nasıl modüle ettiğinin mekanizması bilinmemektedir. Varsayılan mekanizmalar arasında Th1 / Th2 yanıtının yeniden polarizasyonu ve dendritik hücre fonksiyonunun modülasyonu yer almaktadır. Helmintler pro-enflamatuar Th1 sitokinleri, interlökin-12 (IL-12), interferon gama (IFN-γ) ve tümör nekroz faktörü-alfayı (TNF-α) aşağı regüle ederken, IL-10, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi düzenleyici Th2 sitokinlerinin üretimini teşvik eder.
Helmintlerle birlikte evrimleşme, Crohn, ülseratif kolit ve çölyak hastalığı gibi interlökin ekspresyonu ve immünolojik bozukluklarla ilişkili bazı genleri şekillendirmiştir. Helmintlerin konakçı olarak insanlarla ilişkisi mutualistik veya simbiyotik olarak sınıflandırılmalıdır.