# Kanser aşısı
Kanser aşısı, mevcut kanseri tedavi eden ya da kanser gelişimini önleyen bir aşıdır. Mevcut kanseri tedavi eden aşılar, "terapötik" kanser aşıları veya tümör antijen aşıları olarak bilinir. Aşıların bazıları "otolog" olup, hastadan alınan örneklerden hazırlanır ve o hastaya özgüdür.
Bazı araştırmacılar kanserli hücrelerin rutin olarak ortaya çıktığını ve bağışıklık sistemi tarafından yok edildiğini (bağışıklık gözetimi); tümörlerin ise bağışıklık sistemi bunları yok etmede başarısız olduğunda oluştuğunu iddia etmektedir.
Rahim ağzı kanseri ve karaciğer kanseri gibi bazı kanser türlerine virüsler (onkovirüsler) neden olmaktadır. Bu virüslere karşı HPV aşısı ve hepatit B aşısı gibi geleneksel aşılar bu kanser türlerini önlemektedir. Diğer kanserler bir dereceye kadar bakteriyel enfeksiyonlardan kaynaklanmaktadır (örneğin mide kanseri ve "Helicobacter pylori"). Kansere neden olan bakterilere (onkobakteriler) karşı geleneksel aşılar bu maddede daha fazla tartışılmamaktadır.


## Yöntem.
Kanser aşılamasına bir yaklaşım, kanser hücrelerinden proteinleri ayırmak ve bağışıklık sistemini kanser hücrelerini öldürmesi için uyarmak umuduyla hastaları antijen olarak bu proteinlere karşı bağışıklamaktır. Meme, akciğer, kolon, deri, böbrek, prostat ve diğer kanserlerin tedavisi için kanser aşıları üzerine araştırmalar devam etmektedir.
Diğer bir yaklaşım ise onkolitik virüsler kullanarak hastada yerinde bir bağışıklık yanıtı oluşturmaktır. Bu yaklaşım, tümör dokusunda seçici olarak çoğalmak ve immün uyarıcı protein GM-CSF'yi ifade etmek üzere tasarlanmış bir herpes simpleks virüsü varyantı olan talimogen laherparepvec ilacında kullanılmıştır. Bu, viral lizisin ardından salınan tümör antijenlerine karşı anti-tümör bağışıklık tepkisini artırır ve hastaya özgü bir aşı sağlar.


## Etki mekanizması.
Tümör antijen aşıları, viral aşılarla aynı şekilde, bağışıklık sistemini aşıdaki antijenleri içeren hücrelere saldırması için eğiterek çalışır. Aradaki fark, viral aşıların antijenleri virüslerden veya virüsle enfekte olmuş hücrelerden elde edilirken, tümör antijen aşılarının antijenlerinin kanser hücrelerinden elde edilmesidir. Tümör antijenleri kanser hücrelerinde bulunan ancak normal hücrelerde bulunmayan antijenler olduğundan, tümör antijenleri içeren aşılar bağışıklık sistemini sağlıklı hücreleri değil kanser hücrelerini hedef alacak şekilde eğitmelidir. Kansere özgü tümör antijenleri, normal hücrelerde tipik olarak bulunmayan ancak kanser hücrelerinde aktive olan proteinlerden elde edilen peptitleri veya kansere özgü mutasyonlar içeren peptitleri içerir. Dendritik hücreler gibi antijen sunan hücreler (APC'ler) aşıdan antijenleri alır, bunları epitoplara dönüştürür ve epitopları majör histokompatibilite kompleksi proteinleri aracılığıyla T hücrelerine sunar. T hücreleri epitopu yabancı olarak tanırsa, adaptif bağışıklık sistemi aktive olur ve antijenleri ifade eden hücreleri hedef alır.


## Korunma ve tedavi.
Viral aşılar genellikle virüsün yayılmasını önleyerek çalışır. Benzer şekilde, kanser aşıları, bir birey uygun risk faktörlerine sahipse kanser gelişmeden önce yaygın antijenleri hedef alacak şekilde tasarlanabilir. Ek önleyici uygulamalar arasında kanserin daha fazla gelişmesini veya metastaz yapmasını önlemek ve remisyondan sonra nüksetmesini önlemek yer alır.
Terapötik aşılar mevcut tümörleri öldürmeye odaklanır. Kanser aşılarının genellikle güvenli olduğu kanıtlanmış olsa da etkinliklerinin hala iyileştirilmesi gerekmektedir. Aşı tedavisini potansiyel olarak iyileştirmenin bir yolu, aşıyı bağışıklık sistemini uyarmayı amaçlayan diğer immünoterapi türleriyle birleştirmektir. Tümörler genellikle bağışıklık sistemini baskılamak için mekanizmalar geliştirdiğinden, bağışıklık kontrol noktası blokajı son zamanlarda aşılarla birleştirilecek potansiyel bir tedavi olarak büyük ilgi görmektedir. Terapötik aşılar için kombine tedaviler daha agresif olabilir, ancak önleyici aşıları içeren kombinasyonlar için nispeten sağlıklı hastaların güvenliğini sağlamak için daha fazla özen gösterilmesi gerekir.


## Türler.
Kanser aşıları hücre bazlı, protein veya peptit bazlı veya gen bazlı (DNA/RNA) olabilir.
Hücre bazlı aşılar tümör hücrelerini veya tümör hücresi lizatlarını içerir. Hastadan alınan tümör hücrelerinin ilgili antijenlerin en geniş spektrumunu içerdiği tahmin edilmektedir, ancak bu yaklaşım pahalıdır ve genellikle etkili olabilmesi için hastadan çok fazla tümör hücresi alınmasını gerektirir.
Hastanın tümörüne benzeyen yerleşik kanser hücre dizilerinin bir kombinasyonunu kullanmak bu engellerin üstesinden gelebilir, ancak bu yaklaşım henüz etkili olmamıştır. Üç melanom hücre dizisi içeren Canvaxin, faz III klinik denemelerde başarısız olmuştur.
Bir başka hücre bazlı aşı stratejisi, tümör antijenlerinin eklendiği otolog dendritik hücreleri (hastadan türetilen dendritik hücreler) içerir. Bu stratejide, antijen sunan dendritik hücreler, aşı verildikten sonra antijenlerin doğal APC'ler tarafından işlenmesine dayanmak yerine doğrudan T hücrelerini uyarır. En iyi bilinen dendritik hücre aşısı Sipuleucel-T (Provenge) olup, bu aşı sağkalımı yalnızca dört ay artırmıştır. Dendritik hücre aşılarının etkinliği, hücrelerin lenf düğümlerine göç etmesini ve T hücreleri ile etkileşime girmesini sağlamadaki zorluk nedeniyle sınırlı olabilir.
Peptit bazlı aşılar genellikle kansere özgü epitoplardan oluşur ve bağışıklık sistemini uyarmak ve antijenikliği artırmak için genellikle bir adjuvan (örneğin GM-CSF) gerektirir. Bu epitoplara örnek olarak GP2 ve NeuVax gibi HER2 peptidleri verilebilir. Ancak bu yaklaşım, MHC kısıtlaması nedeniyle hastanın MHC profilinin çıkarılmasını gerektirir. MHC profili seçimi ihtiyacı, daha sonra APC'ler tarafından epitoplara işlenen daha uzun peptitler ("sentetik uzun peptitler") veya saflaştırılmış protein kullanılarak aşılabilir.
Gen bazlı aşılar, geni kodlayan nükleik asitten (DNA/RNA) oluşur. Gen daha sonra APC'lerde ifade edilir ve ortaya çıkan protein ürünü epitoplara işlenir. Genin iletimi bu tür aşılar için özellikle zordur. En az bir ilaç adayı, mRNA-4157/V940, bu uygulamada kullanılmak üzere yeni geliştirilen mRNA aşılarında araştırılmaktadır.


## Klinik çalışmalar.
clinicaltrials.gov internet sitesinde "kanser aşısı" terimiyle ilişkili 1900'den fazla çalışma listelenmektedir. Bunlardan 186'sı Faz 3 denemeleridir.
  - Foliküler lenfoma (bir tür non-Hodgkin lenfoma) üzerine yapılan bir Faz III çalışmasında araştırmacılar BiovaxID'nin (ortalama olarak) remisyon süresini 44,2 ay uzatırken kontrol grubunda bu sürenin 30,6 ay olduğunu bildirmişlerdir.
  - 14 Nisan 2009'da Dendreon Corporation, prostat kanserini tedavi etmek için tasarlanmış bir kanser aşısı olan sipuleucel-T'nin Faz III klinik çalışmasının sağkalımda bir artış gösterdiğini duyurdu. Aşı, 29 Nisan 2010 tarihinde ilerlemiş prostat kanseri hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı almıştır.
  - Melanomda talimogen laherparepvec'in faz III çalışmasından elde edilen ara sonuçlar, tek başına GM-CSF uygulamasına kıyasla önemli bir tümör yanıtı göstermiştir.
  - Peptit bazlı aşılara ilişkin yakın tarihli bir Trial Watch incelemesi (2015), makaleden önceki 13 ay içinde yayınlanan 60'tan fazla çalışmanın sonuçlarını özetlemiştir. Bu çalışmalar hematolojik maligniteler (kan kanserleri), melanom (cilt kanseri), meme kanseri, baş ve boyun kanseri, gastroözofageal kanser, akciğer kanseri, pankreas kanseri, prostat kanseri, yumurtalık kanseri ve kolorektal kanserleri hedef almıştır. Antijenler HER2, telomeraz (TERT), survivin (BIRC5) ve Wilms tümörü 1 (WT1) peptitlerini içeriyordu. Bazı denemelerde 12-15 farklı peptitten oluşan "kişiselleştirilmiş" karışımlar da kullanılmıştır. Yani, hastanın tümöründen alınan ve hastanın karşı bir bağışıklık tepkisi sergilediği peptitlerin bir karışımını içerirler. Bu çalışmaların sonuçları, bu peptit aşılarının minimum yan etkiye sahip olduğunu ve aşılarla tedavi edilen hastalarda hedeflenen immün yanıtları indüklediklerini göstermektedir. Makalede aynı zaman diliminde başlatılan 19 klinik çalışma da ele alınmaktadır. Bu çalışmalar solid tümörler, gliom, glioblastom, melanom ve meme, servikal, yumurtalık, kolorektal ve küçük olmayan akciğer hücreli kanserleri hedef almakta ve MUC1, IDO1 (İndolamin 2,3-dioksijenaz), CTAG1B ve iki VEGF reseptörü olan FLT1 ve KDR antijenlerini içermektedir. IDO1 aşısı özellikle melanomlu hastalarda immün kontrol noktası inhibitörü ipilimumab ve BRAF inhibitörü vemurafenib ile birlikte test edilmektedir.
Yakın zamanda yapılan bir başka incelemeden elde edilen bilgileri özetleyen aşağıdaki tablo, 10 farklı kanserin her biri için Faz 1/2 klinik çalışmalarında test edilen aşıda kullanılan antijenin bir örneğini göstermektedir:


## Onaylı onkoaşılar.
Oncophage 2008 yılında Rusya'da böbrek kanseri için onaylanmıştır. Antigenics Inc. tarafından pazarlanmaktadır.
Sipuleucel-T, Provenge, metastatik hormona dirençli prostat kanseri için Nisan 2010'da FDA tarafından onaylanmıştır. Dendreon Corp. tarafından pazarlanmaktadır.
CimaVax-EGF 2011 yılında Küba'da onaylanmıştır. Oncophage'a benzer şekilde, henüz Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmamıştır, ancak bu amaçla halihazırda faz II denemelerinden geçmektedir.
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 1990 yılında FDA tarafından erken evre mesane kanseri için bir aşı olarak onaylanmıştır. BCG intravezikal olarak (doğrudan mesaneye) veya diğer kanser aşılarında bir adjuvan olarak uygulanabilir.


## Terk edilmiş araştırmalar.
CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax kişiselleştirilmiş immünoterapi) ve FavId FavId (Favrille Inc), kötü faz III ve IV sonuçları nedeniyle sonlandırılan kanser aşısı projelerine örnektir.


## İstenilen özellikler.
Kanser aşıları, kendi proteinlerinden farklı olarak tümöre özgü bir antijeni hedeflemeyi amaçlamaktadır. Bağışıklık tepkilerini uyarmak üzere antijen sunan hücreleri aktive etmek için uygun adjuvanın seçilmesi gerekmektedir. Bacillus Calmette-Guérin, alüminyum bazlı bir tuz ve skualen-yağ-su emülsiyonu klinik kullanım için onaylanmıştır. Etkili bir aşı, tümör nüksünü önlemek için uzun vadeli bağışıklık hafızasını da uyarmalıdır. Bazı bilim insanları, tümörün tamamen ortadan kaldırılması için hem doğal hem de adaptif bağışıklık sistemlerinin aktive edilmesi gerektiğini iddia etmektedir.


## Antijen adayları.
Tümör antijenleri iki kategoriye ayrılır: "paylaşılan" tümör antijenleri ve "benzersiz" tümör antijenleri. Paylaşılan antijenler birçok tümör tarafından ifade edilir. Benzersiz tümör antijenleri, fiziksel veya kimyasal karsinojenler yoluyla indüklenen mutasyonlardan kaynaklanır; bu nedenle sadece bireysel tümörler tarafından ifade edilirler.
Bir yaklaşımda, aşılar tüm tümör hücrelerini içerir, ancak bu aşılar spontan kanser modellerinde immün yanıtları ortaya çıkarmada daha az etkili olmuştur. Tanımlanmış tümör antijenleri otoimmünite riskini azaltır, ancak bağışıklık yanıtı tek bir epitopa yönlendirildiğinden, tümörler antijen kaybı varyansı yoluyla yıkımdan kaçabilir. "Epitop yayılması" veya "provoke edilmiş bağışıklık" olarak adlandırılan bir süreç bu zayıflığı azaltabilir, çünkü bazen tek bir antijene verilen bağışıklık yanıtı aynı tümördeki diğer antijenlere karşı bağışıklığa yol açabilir.
Örneğin, Hsp70 kanser hücreleri de dahil olmak üzere yok edilen hücrelerin antijenlerinin sunumunda önemli bir rol oynadığından, bu protein antitümör aşıların geliştirilmesinde etkili bir adjuvan olarak kullanılabilir.


## Varsayılan sorunlar.
Belirli bir virüse karşı aşı oluşturmak nispeten kolaydır. Virüs vücuda yabancıdır ve bu nedenle bağışıklık sisteminin tanıyabileceği antijenleri ifade eder. Ayrıca, virüsler genellikle yalnızca birkaç canlı varyant sunar. Buna karşılık, grip veya HIV gibi sürekli mutasyona uğrayan virüsler için aşı geliştirmek sorunlu olmuştur.
Bir tümör, her biri farklı hücre yüzeyi antijenlerine sahip birçok hücre tipine sahip olabilir. Bu hücreler her hastadan elde edilir ve o kişiye yabancı olan çok az sayıda antijen gösterir. Bu da bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini normal hücrelerden ayırt etmesini zorlaştırır.
Bazı bilim insanları böbrek kanseri ve melanomun, muhtemelen yabancı olarak değerlendirilen antijenleri sıklıkla gösterdikleri için, spontane ve etkili bağışıklık tepkilerinin en çok kanıtlandığı iki kanser olduğuna inanmaktadır. Kanser aşısı geliştirmeye yönelik birçok girişim bu tümörlere yöneliktir. Ancak Provenge'in hiçbir zaman kendiliğinden gerilemeyen bir hastalık olan prostat kanserindeki başarısı, melanom ve böbrek kanseri dışındaki kanserlerin de bağışıklık saldırısına eşit derecede uygun olabileceğini düşündürmektedir.
Bununla birlikte, çoğu aşı klinik çalışması standart RECIST kriterlerine göre başarısız olmuş veya mütevazı sonuçlar vermiştir. Kesin nedenler bilinmemektedir, ancak olası açıklamalar şunlardır:
  - Hastalık evresi çok ileri: büyük tümör birikintileri, bağışıklık aktivitesini engelleyen sitokinlerin salgılanması gibi mekanizmaları kullanarak bağışıklık sistemini aktif olarak baskılar. Bir kanser aşısı için en uygun aşama muhtemelen tümör hacminin düşük olduğu erken dönemdir, bu da beş yıldan fazla süren ve ölçülebilir son noktalara ulaşmak için çok sayıda hasta gerektiren deneme sürecini zorlaştırır. Bir alternatif de ameliyat, radyoterapi ya da bağışıklık sistemine zarar vermeyen kemoterapi sonrası rezidüel hastalığı olan hastaları hedef almaktır.
  - Kaçış kaybı varyantlarının (tek bir tümör antijenini hedefleyen) daha az etkili olması muhtemeldir. Tümörler heterojendir ve antijen ekspresyonu tümörler arasında (aynı hastada bile) belirgin farklılıklar gösterir. En etkili aşının, tümörün mutasyona uğraması ve tedaviye dirençli hale gelmesi olasılığını en aza indirmek için çok çeşitli tümör antijenlerine karşı bir bağışıklık yanıtı oluşturması muhtemeldir.
  - Önceki tedaviler tümörleri aşıyı etkisiz hale getirecek şekilde değiştirmiş olabilir. (Çok sayıda klinik çalışma, bağışıklık sistemini tahrip edebilecek kemoterapiyi takiben hastaları tedavi etmiştir. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar aşılar için iyi adaylar değildir).
  - Bazı tümörler hızlı ve/veya öngörülemez bir şekilde ilerler ve bağışıklık sistemini geride bırakabilirler. Bir aşıya karşı olgun bir bağışıklık yanıtı geliştirmek aylar sürebilir, ancak bazı kanserler (örneğin ilerlemiş pankreas kanseri) hastaları daha kısa sürede öldürebilir.
  - Birçok kanser aşısı klinik çalışması hastaların bağışıklık tepkilerini hedeflemektedir. Korelasyonlar tipik olarak en güçlü bağışıklık yanıtlarına sahip hastaların en uzun süre yaşadığını göstermekte ve aşının işe yaradığına dair kanıtlar sunmaktadır. Alternatif bir açıklama ise, en iyi bağışıklık tepkilerine sahip hastaların daha iyi prognoza sahip daha sağlıklı hastalar olduğu ve aşı olmasaydı bile en uzun süre hayatta kalacaklarıdır.


## Öneriler.
Ocak 2009'da bir derleme makalesi başarılı onkoaşı gelişimi için aşağıdaki önerilerde bulunmuştur:
  - Hastalık yükünün düşük olduğu ortamları hedefleyin.
  - Faz III programının yeterli güce sahip olması için randomize Faz II çalışmaları gerçekleştirin.
  - Antijen artı adjuvanı tek başına adjuvana karşı randomize etmeyin. Amaç, immünoterapinin (yani adjuvanlı aşının) standart tedaviye göre klinik faydasını ortaya koymaktır. Adjuvan, denemeyi çarpıtarak yanlış negatif olasılığını artıran düşük seviyeli bir klinik etkiye sahip olabilir.
  - Geliştirme kararlarını bağışıklık yanıtları yerine klinik verilere dayandırın. Olaydan olaya son noktalar daha değerli ve klinik olarak daha önemlidir.
  - Ruhsatlandırmayı programın başlangıcından itibaren tasarlayın  üretim ve ürün testlerine erkenden yatırım yapın.