# Skleroderma
Skleroderma ciltte, kan damarlarında, kaslarda ve iç organlarda değişikliklere neden olabilen bir grup otoimmün hastalıktır. Hastalık ya deride lokalize olabilir ya da diğer organları da tutabilir. Belirtiler kalınlaşmış cilt bölgelerini içerebilir, sertlik, yorgun hissetmek ve soğuğa maruz kalma ile parmaklara veya ayak parmaklarına zayıf kan akışı. Durumun bir şekli, CREST sendromu olarak bilinen, klasik olarak kalsiyum birikintileri, Raynaud sendromu, yemek borusu sorunları, el ve ayak parmaklarının derisinin kalınlaşması ve küçük, genişlemiş kan damarı bölgeleri ile sonuçlanır.Nedeni bilinmiyor, ancak anormal bir bağışıklık tepkisinden kaynaklanıyor olabilir. Risk faktörleri arasında aile geçmişi, belirli "genetik" faktörler ve "silikaya" maruz kalma yer alır. Altta yatan mekanizma, bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara saldırmasının sonucu olduğuna inanılan bağ dokusunun anormal büyümesini içerir. Teşhis, bir "cilt biyopsisi" veya kan testleri ile desteklenen semptomlara dayanır.Tedavisi bilinmemekle birlikte, tedavi semptomları iyileştirebilir. Kullanılan ilaçlar arasında kortikosteroidler, metotreksat ve steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) bulunur. Sonuç, hastalığın derecesine bağlıdır. Lokalize hastalığı olanlar genellikle normal bir yaşam beklentisine sahiptir. Sistemik hastalığı olanlarda yaşam beklentisi etkilenebilir ve bu alt tipe göre değişir. Ölüm genellikle akciğer, gastrointestinal veya kalp komplikasyonlarından kaynaklanır.Yılda 100.000 kişiden yaklaşık üçü sistemik formu geliştirir. Durum en sık orta yaşta başlar. Kadınlar erkeklerden daha sık etkilenir. Skleroderma semptomları ilk olarak 1753 yılında Carlo Curzi tarafından tanımlanmıştır. ve daha sonra 1842'de iyi belgelenmiş. Terim, "sert" anlamına gelen Yunanca skleros ve "deri" anlamına gelen derma'dan gelmektedir.


## Belirti ve bulgular.
Potansiyel belirti ve semptomlar şunları içerir:
  - Kardiyovasküler: Raynaud fenomeni (etkilenen kişilerin %30'unda ortaya çıkan semptomdur, etkilenen kişilerin %95'inde hastalıklarının bir döneminde görülür)  parmak uçlarında iyileşmiş çukur ülserleri  cilt ve mukozal telenjiektazi  çarpıntı, düzensiz kalp hızı ve iletim anormallikleri, hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliği nedeniyle bayılma
  - Sindirim: gastroözofageal reflü hastalığı, şişkinlik, hazımsızlık, iştahsızlık, kabızlık ile dönüşümlü ishal, sicca sendromu ve komplikasyonları, dişlerin gevşemesi ve ses kısıklığı (asit reflü nedeniyle).
  - Pulmoner: nefes darlığının ilerleyici kötüleşmesi, göğüs ağrısı (pulmoner arter hipertansiyonuna bağlı) ve interstisyel akciğer hastalığına bağlı kuru, kalıcı öksürük
  - Kas-iskelet sistemi: "eklem", "kas ağrıları", eklem hareket açıklığı kaybı, "karpal tünel sendromu" ve "kas zayıflığı"
  - Genitoüriner: erektil disfonksiyon, disparoni, böbrek problemleri veya böbrek yetmezliği
  - Diğer: "trigeminal nevralji", el "parestezi", baş ağrısı, "inme", yorgunluk, "kalsinoz" ve kilo kaybına bağlı yüz ağrısı 


## Nedenler.
Sklerodermaya genetik ve çevresel faktörler neden olur. 'HLA' genlerindeki mutasyonlar, bazı vakaların 'patogenezinde' çok önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir.; benzer şekilde silika, aromatik ve klorlu çözücüler, ketonlar, trikloroetilen, kaynak dumanları ve beyaz ispirtoya maruz kalma, etkilenen kişilerin küçük bir kısmında bu duruma katkıda bulunuyor gibi görünmektedir.


## Türleri.
"Lokalize ve sistemik olmak üzere 2 ana skleroderma formu vardır. Sistemik skleroderma iki ana tipe ayrılabilir: yaygın (diffüz) ve sınırlı (crest). Lokalize skleroderma ise: Lokalize morfea, Morphea-liken sklerozus ve atrofikus örtüşüyor, genelleştirilmiş morfea, Pasini ve Pierini'nin atrofoderması, pansklerotik morfea, morfea profunda ve doğrusal skleroderma olarak ayrılabilir."
Lokalize (yerel) skleroderma: Hastalığın daha yaygın şekli olan lokalize skleroderma, sadece bir kişinin cildini, genellikle sadece birkaç yerde etkiler. Genellikle ciltte mumsu lekeler veya çizgiler şeklinde görülür ve bu daha az şiddetli formun tedavi olmaksızın kaybolması veya ilerlemesinin durması nadir değildir.
Diffüz (yaygın) skleroderma: Adından da anlaşılacağı gibi, bu tür vücudun birçok bölümünü etkiler. Sadece cildi etkilemekle kalmaz, birçok iç organı da etkileyerek sindirim ve solunum fonksiyonlarını engelleyerek böbrek yetmezliğine neden olabilir. Sistemik skleroderma bazen ciddi ve yaşamı tehdit edici hale gelebilir.
Sınırlı skleroderma (CREST sendromu olarak da bilinen tür)
"her harf, hastalığın bir özelliğini temsil eder:"
C alsinozis (ciltte anormal kalsiyum birikimi)
R aynaud fenomeni (belirtiler bölümüne bakınız)
E yemek borusu dismotilitesi (yutma güçlüğü)
S klerodaktili (parmaklarda deri sıkılaşması)
T elangectasias (ciltte kırmızı lekeler)
Sınırlı skleroderması olan hastalar böbrek problemleri yaşamazlar. Deri kalınlaşması parmaklar, eller ve önkollarla ve ayrıca bazen ayaklar ve bacaklarla sınırlıdır. Sindirim tutulumu çoğunlukla yemek borusu ile sınırlıdır. Daha sonraki komplikasyonlar arasında, vakaların %20 ila %30'unda gelişebilen pulmoner hipertansiyon potansiyel olarak ciddi olabilir. "Pulmoner hipertansiyonda, kalpten akciğerlere giden arterler daralır ve kalbin sağ tarafında yüksek basınç oluşturur, bu da sonuçta sağ kalp yetmezliğine yol açabilir. Pulmoner hipertansiyonun erken belirtileri arasında nefes darlığı, göğüs ağrısı ve yorgunluk bulunur."


## Oranlar.
Eklem ağrısı en sık görülen ağrı tipiydi ve hastaların %78.6'sında mevcuttu, bunu Raynaud fenomeni ile ilişkili ağrı (%69), sırt ağrısı (%47.6), baş ağrısı (%31), göğüs ağrısı (%23.8), odinofaji izledi. (%21,4) ve ağrılı dijital ülserler (%19). Nöropatik ağrı semptomları hastaların %26,2'sinde fark edildi. Sistemik skleroderma prevalansının 1 milyon kişi başına 50 ila 300 vaka arasında olduğu tahmin edilmektedir. Bilinmeyen nedenlerden dolayı, kadınların durumu geliştirme olasılığı erkeklerden dört kat daha fazladır.


## Tutulum.
En sık etkilenen organlar yemek borusu, kalp, akciğerler ve böbreklerdir. Yerel veya lokalize sklerodermada belirli kesimler tutulur ve eğer hafifse müdahale etmeden kendi kendisine geçebilir veya ağırlaşabilir. Ancak sistemik skleroderma türünde adından anlaşılacağı üzere sistemiktir. Aklınıza gelebilecek vücutta bulunan her şey etkilenir.
Bazı tutulum örnekleri şunlardır:
Sklerodermada akciğer tutulumu: Akciğerler, tüm sklerodermalı hastaların yaklaşık %80'inde tutulur. Akciğer tutulumu tüm formlarında önde gelen ölüm ve sakatlık nedeni olarak ortaya çıkmıştır. Akciğer tutulumu, fiziksel aktivite sırasında nefes darlığına veya yorgunluğa neden olur. Sklerodermalı birçok hasta, kas-iskelet sistemi şikayetleri veya hastalığın yorucu doğası nedeniyle fiziksel olarak daha az aktif hale gelir. Bu nedenle pek çoğu, gerçekten nefes darlığı geliştirecek kadar fiziksel olarak aktif olmayacaktır. Doktor, merdiven çıkma veya alışveriş yapma gibi günlük yaşamdaki basit işleri yapma yeteneğinizi sorgulayabilir. Diğer hastalarda, fiziksel aktivite ile daha da kötüleşebilen kuru, üretken olmayan bir öksürük gelişir.
Sklerodermada böbrek tutulumu: Böbrek tutulumu oluşmadan önceki aşamada, böbrek fonksiyonunu ölçen standart kan ve idrar testleri gibi kan basıncı da normaldir. Böbrek tutulumunun başlangıcı, önemli yüksek tansiyonun hızlı başlangıcı ile ilişkilidir. Bu, erken evrelerde hiçbir belirtiye neden olmaz. Yüksek tansiyon hemen fark edilmezse hızla kötüleşir. Böbrekler yüksek tansiyondan zarar görür. Bu aşamada yapılan kan testleri, kan hücrelerine zarar veren yaygın kan damarı hasarı ve hızlandırılmış pıhtılaşma kanıtı gösterir. Bu sendrom, “skleroderma renal krizi” olarak adlandırılacak kadar hızlı ilerler. Erken fark edilip tedavi edilmezse böbrek yetmezliği riski, diyaliz ihtiyacı ve ölüm sık görülen olaylardır.
Sklerodermada kardiyak tutulum: Sklerodermada (sistemik skleroz) kardiyak tutulum, birincil kalp tutulumu (küçük damar iskemisi, inflamasyon veya replasman fibrozu) veya ikincil tutulum (pulmoner hipertansiyon, koroner hastalık veya sistemik hipertansiyon nedeniyle) olarak ortaya çıkabilir. Primer kardiyak tutulum, sistolik disfonksiyona ve/veya diyastolik disfonksiyona, perikardiyal hastalığa, iletim anormalliklerine (bradi ve taşiaritmiler dahil) ve daha az sıklıkla kapak hastalığına yol açabilir. Otopsi çalışmaları ve kardiyak MRI çalışmaları, subklinik kardiyak tutulumun son derece yaygın olduğunu göstermiştir.
Sklerodermada nörolojik tutulum: Daha önce nadir görülen bir olay olarak kabul edilen sklerodermada sinir sistemi tutulumu giderek daha fazla tanınmaktadır. LS en coup de sabre'de nöbetler ve baş ağrısı en çok bildirilen özellikler iken, SSc'de periferik ve otonom sinir sistemi tutulumu baskındır. Ayrıca, son zamanlarda raporlar, asemptomatik SSc hastalarında daha küçük dallar ve perforan arter tutulumu düşündüren beyaz cevher lezyonlarını sıklıkla belgelemiştir.


## Skleroderma ve vaskülit.
Skleroderma varsa, tıp uzmanları olası bir komplikasyon olarak vaskülit arayışında olacaktır. Görünür ve rapor edilebilir birçok semptomunun yanı sıra, inflamasyon varlığını tespit eden kan ve idrar testleri de vaskülit teşhisine yardımcı olabilir. X-ışınları ve anjiyografi veya kan damarlarının radyografisi gibi diğer görüntüleme testleri, kan damarı duvarlarındaki anormallikleri, ayrıca organ hasarını ve kanamayı ortaya çıkarmak için kullanılabilir. Laboratuvarda test edilmek üzere bir doku parçasının alındığı organ ve kan damarı biyopsileri de vaskülit varlığının belirlenmesine yardımcı olabilir. Sistemik sklerozlu hastalarda vaskülit gelişimi oldukça nadirdir. İlk laboratuvar testleri, normositik ve normokromik anemi, trombositoz, yüksek akut faz reaktanları ve normal serum kreatininini içeriyordu.


## Teşhis.
Tipik skleroderma, klasik olarak simetrik cilt kalınlaşması olarak tanımlanır ve vakaların yaklaşık %70'inde Raynaud fenomeni, tırnak kıvrımı kapiller değişiklikleri ve antinükleer antikorlar da görülür. Etkilenen bireyler sistemik organ tutulumu yaşayabilir. Skleroderma için tek bir test her zaman işe yaramaz, bu nedenle tanı genellikle bir dışlama meselesidir. Atipik skleroderma, cilt değişiklikleri olmadan veya sadece parmak şişmesi ile bu değişikliklerin herhangi bir varyasyonunu gösterebilir.
Laboratuvar testleri, anti-scl70 (yaygın bir sistemik forma neden olan) veya anticentromere antikorları (sınırlı bir sistemik forma ve CREST sendromuna neden olan) gibi antitopoizomeraz antikorlarını gösterebilir. Anti-U3 veya anti-RNA polimeraz gibi diğer otoantikorlar görülebilir. Antiçift sarmallı DNA otoantikorlarının serumda bulunması muhtemeldir.


### Diferansiyel.
Genellikle diferansiyelde olan hastalıklar şunları içerir:
  - Eozinofili, kanda çok fazla eozinofilin (parazitlere saldıran ve belirli alerjik reaksiyonlara karışan bir tür bağışıklık hücresi) bulunduğu bir durumdur.
  - Eozinofili-miyalji sendromu, L-triptofan takviyelerinin neden olduğu bir eozinofili şeklidir.
  - Eozinofilik fasiit, iskelet kaslarını, kemikleri, kan damarlarını ve kol ve bacaklardaki sinirleri çevreleyen bağ dokusunu etkiler.
  - Graft-versus-host hastalığı, nakledilen kemik iliğinden gelen bağışıklık hücrelerinin konakçının vücuduna saldırdığı kemik iliği nakillerinin bir sonucu olarak ortaya çıkan otoimmün bir durumdur.
  - Mikozis fungoides, vücudun her yerinde döküntülere neden olan nadir bir kanser olan kutanöz T hücreli lenfoma türüdür.
  - Nefrojenik sistemik fibroz, genellikle böbrek yetmezliğinden kaynaklanan ve dokularda fibrozis (kalınlaşma) ile sonuçlanan bir durumdur.
  - Primer biliyer siroz, karaciğerin otoimmün bir hastalığıdır.
  - Primer pulmoner hipertansiyon
  - Kompleks bölgesel ağrı sendromu


### Sınıflandırma.
Skleroderma, hem lokalize hem de sistemik formlarda ortaya çıkan bir hastalık olan, hareketsiz ve gizli cilt görünümü veren sınırlı veya dağınık, sert, pürüzsüz, fildişi renkli alanların görünümü ile karakterize edilir:
  - Lokalize skleroderma
   - Lokalize morfea
   - Morphea-liken sklerozus ve atrofikus örtüşüyor
   - genelleştirilmiş morfea
   - Pasini ve Pierini'nin atrofoderması
   - pansklerotik morfea
   - Morfea profunda
   - Doğrusal skleroderma
  - sistemik skleroderma
   - CREST sendromu
   - Progressif sistemik skleroz


## Tedavi.
Skleroderma için herhangi bir tedavi bilinmemekle birlikte semptomların giderilmesi sıklıkla sağlanır; bunlar şunları içerir:
  - Kalsiyum kanal blokerleri, alfa blokerler, serotonin reseptör antagonistleri, anjiyotensin II reseptör inhibitörleri, statinler, lokal nitratlar veya iloprost gibi vazodilatörler ile Raynaud (Reyno) fenomeni
  - fosfodiesteraz 5 inhibitörlerine sahip dijital ülserler (örn., sildenafil) veya iloprost
  - Bosentan ile yeni dijital ülserlerin önlenmesi
  - Tetrasiklin gibi "tetrasiklin antibiyotikleri" ile bağırsak florasının aşırı büyümesine bağlı yetersiz beslenme
  - Siklofosfamidli interstisyel akciğer hastalığı, kortikosteroidli veya kortikosteroidsiz azatioprin
  - Endotelin reseptör antagonistleri, fosfodiesteraz 5 inhibitörleri ve prostanoidler ile pulmoner arteriyel hipertansiyon
  - Antasitler veya prokinetikler ile gastroözofageal reflü hastalığı
  - "Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri" ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile böbrek krizleri
İmmünosupresanlarla sistemik hastalığı modifiye edici tedavi sıklıkla kullanılır. Tedavisinde kullanılan immünosupresanlar arasında azatiyoprin, metotreksat, siklofosfamid, mikofenolat, intravenöz immünoglobulin, rituksimab, sirolimus, alefacept ve tirozin kinaz inhibitörleri, imatinib, nilotinib ve dasatinib.
Araştırılmakta olan deneysel tedaviler arasında endotelin reseptör antagonistleri, tirozin kinaz inhibitörleri, beta-glikan peptitler, halofuginone, basiliximab, alemtuzumab, abatacept ve hematopoietik kök hücre nakli.


## Patofizyoloji.
Artmış 'kollajen' 'sentezi' ('skleroz'a' yol açar), küçük kan damarlarında hasar, 'T lenfositlerin' aktivasyonu ve değişmiş 'bağlayıcı ti' üretimi ile karakterizedir. Önerilen patogenezi aşağıdaki gibidir:
  - Vaskülatür, muhtemelen endotel seviyesinde kışkırtıcı bir olayla başlar. Tetikleyici olay henüz açıklığa kavuşturulmamıştır, ancak viral bir ajan, oksidatif stres veya otoimmün olabilir. Endotel hücre hasarı ve apoptoz, erken klinik evrelerde doku ödemi olarak ortaya çıkan vasküler sızıntıya yol açar. Bu aşamada, ağırlıklı olarak Th1- ve Th17 aracılı bir hastalıktır.
  - Bundan sonra, vaskülatür, muhtemelen antiendotelinal hücre antikorlarının (AECA) varlığına bağlı olarak bozulmuş anjiyogenez ve bozulmuş vaskülojenez (daha az endotelyal progenitör hücre) ile daha da tehlikeye girer. Bu bozulmuş anjiyogeneze rağmen, PDGF ve VEGF gibi yüksek seviyelerde pro-anjiyogenik büyüme faktörleri sıklıkla bu durumdaki kişilerde görülür. Vazodilatasyon ve vazokonstriksiyon dengesi çarpık hale gelir ve net sonuç vazokonstriksiyondur. Hasarlı endotel daha sonra kan pıhtısı oluşumu için bir başlangıç noktası görevi görür ve ayrıca iskemi-reperfüzyon hasarına ve reaktif oksijen türlerinin oluşumuna katkıda bulunur. Bu sonraki aşamalar, Th2 polaritesi ile karakterize edilir.
  - Hasarlı endotel, adezyon moleküllerini ve kemokinleri lökositleri çekmek için yukarı regüle eder, bu da topoizomeraz I'i içeren çeşitli oksitlenmiş antijenlere karşı tolerans kaybı da dahil olmak üzere doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkilerinin gelişmesini sağlar. kondisyon. T hücreleri, doku fibrozunda hayati bir rol oynayan Th2 hücreleri de dahil olmak üzere alt gruplara farklılaşır. Anti-topoizomeraz 1 antikorları, sırayla, tip I interferon üretimini uyarır.
  - Fibroblastlar, miyofibroblastları oluşturmak için çoklu sitokinler ve büyüme faktörleri tarafından toplanır ve aktive edilir. Fibroblastlarda ve miyofibroblastlarda düzensiz dönüştürücü büyüme faktörü β (TGF-β) sinyali, sklerodermadan etkilenen bireyler üzerinde yapılan çok sayıda çalışmada gözlenmiştir. Fibroblastların ve miyofibroblastların aktivasyonu, kolajen ve diğer ilgili proteinlerin aşırı birikmesine yol açarak fibrozise yol açar. B hücreleri bu aşamada rol oynar, B hücreleri tarafından üretilen IL-6 ve TGF-β kollajen yıkımını azaltır ve hücre dışı matris üretimini arttırır. Endotelin sinyali, fibrozisin patofizyolojisinde rol oynar.
D vitamini hastalığın patofizyolojisinde rol oynar. Plazma D vitamini seviyeleri ile skleroderma şiddeti arasında ters bir ilişki kaydedilmiştir ve D vitamininin bağışıklık sisteminin hareketlerini düzenlemede (genellikle baskılamada) çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.


## Prognoz.
, sistemik skleroderma için beş yıllık sağkalım oranı yaklaşık %85 iken, 10 yıllık sağkalım oranı %70'in hemen altındaydı. Bu alt tipe göre değişir; Lokalize skleroderma nadiren ölümle sonuçlanırken, sistemik form olabilir ve yaygın sistemik form sınırlı formdan daha kötü bir prognoz taşır. Başlıca skleroderma ile ilişkili ölüm nedenleri şunlardır: pulmoner hipertansiyon, pulmoner fibroz ve skleroderma böbrek krizi Sklerodermalı kişiler ayrıca kansere (özellikle karaciğer, akciğer, hematolojik ve mesane kanserleri) ve belki de kardiyovasküler hastalığa yakalanma riski altındadır.
1985 ve 2015 yılları arasında bir Avustralya kohortu üzerinde yapılan bir araştırmaya göre, sklerodermalı bir kişinin ortalama yaşam beklentisi 66 yıldan 74 yıla çıktı (ortalama Avustralya yaşam beklentisi olan 82 yıldan yaklaşık 8 yıl daha az).


## Epidemiyoloji.
Skleroderma, herhangi bir yaş grubu etkilenebilse de, en yaygın olarak 20 ila 50 yaşları arasında ortaya çıkar. Kadınların skleroderma geliştirme olasılığı erkeklerden dört ila dokuz kat daha fazladır.
Bu hastalık dünya çapında bulunur. Amerika Birleşik Devletleri'nde prevalans milyonda 240 olarak tahmin edilmektedir ve yıllık skleroderma insidansı milyonda 19'dur. Aynı şekilde Amerika Birleşik Devletleri'nde de "Afrikalı Amerikalılar"da Beyaz meslektaşlarına göre biraz daha yaygındır. Choctaw Yerli Amerikalıların, Avrupa kökenli Amerikalılardan daha fazla geliştirme olasılığı daha yüksektir. 'Almanya'da prevalans milyonda 10 ile 150 arasındadır ve yıllık insidans milyonda 3 ile 28 arasındadır. Güney Avustralya'da, yıllık insidans milyonda 23 ve prevalans milyonda 233'tür. Skleroderma Asya popülasyonunda daha az yaygındır.


## Hamilelik.
Hamilelikte skleroderma karmaşık bir durumdur; hem anne hem de çocuk için riski artırır. Genel olarak, skleroderma, gebelik yaşına göre düşük fetal ağırlık ile ilişkilidir. Skleroderma tedavisi genellikle siklofosfamid, metotreksat, "mikofenolat" vb. gibi bilinen teratojenleri içerir, bu nedenle hamilelik sırasında bu tür ilaçlardan dikkatli bir şekilde kaçınılması önerilir. Bu durumlarda hastalık kontrolü için 'hidroksiklorokin' ve düşük doz 'kortikosteroidler' kullanılabilir.