# Hemoglobin A1c
Hemoglobin A1c (glikaze hemoglobin, HbA1c, glikohemoglobin, glikozile hemoglobin veya A1c) bir şekere kimyasal olarak bağlanmış bir hemoglobin (Hb) formudur. Glukoz, galaktoz ve fruktoz dahil olmak üzere çoğu monosakkarit, kan dolaşımında bulunduğunda kendiliğinden (yani enzimatik olmayan bir şekilde) hemoglobin ile bağlanır. Ancak glukozun bunu yapma olasılığı galaktoz ve fruktoza göre daha düşüktür (fruktozun %13'ü ve galaktozun %21'i), bu da glukozun insanlarda neden birincil metabolik yakıt olarak kullanıldığını açıklayabilir.
Şeker-hemoglobin bağlantısının oluşumu, kan dolaşımında aşırı şekerin varlığını gösterir ve genellikle yüksek konsantrasyonda diyabetin göstergesidir (HbA1c >%6,4). A1C, tespit edilmesi kolay olduğu için özellikle ilgi çekicidir. Şekerlerin hemoglobine bağlanma sürecine glikasyon adı verilir ve referans sistemi, bileşen olarak beta-N-1-deoksi fruktozil hemoglobin olarak tanımlanan HbA1c'ye dayanır.
HbA1c öncelikle üç aylık ortalama kan şekeri seviyesini belirlemek için ölçülür ve diabetes mellitus için bir tanı testi ve diyabetli kişilerde glisemik kontrol için bir değerlendirme testi olarak kullanılabilir. Test üç aylık ortalama ile sınırlıdır çünkü bir kırmızı kan hücresinin ortalama ömrü dört ay veya 120 gündür. Her bir kırmızı kan hücresinin ömrü farklı olduğundan, test üç aylık sınırlı bir ölçüm olarak kullanılır.
Normal glukoz seviyeleri normal miktarda glukozlanmış hemoglobin üretir. Ortalama plazma glukoz miktarı arttıkça, glukozlanmış hemoglobin oranı da tahmin edilebilir bir şekilde artar. Diyabette, kan glukoz seviyelerinin daha kötü kontrol edildiğini gösteren daha yüksek glukozlu hemoglobin miktarları kardiyovasküler hastalık, nefropati, nöropati ve retinopati ile ilişkilendirilmiştir.


## Terminoloji.
Glikaze hemoglobin, doğru (enzimatik olmayan) süreci yansıtmak için glikozile hemoglobin yerine tercih edilmektedir. İlk literatürde, daha ileri araştırmalar yapılana kadar hangi sürecin söz konusu olduğu belirsiz olduğu için sıklıkla "glikozile" terimi kullanılmıştır. Bu terimler İngilizce literatürde hala bazen birbirinin yerine kullanılmaktadır.
HbA1c'nin adlandırılması, hemoglobin tip A'nın katyon değişim kromatografisinde ayrılmasından kaynaklanmaktadır. Muhtemelen saf hemoglobin A olduğu düşünülen ilk fraksiyon HbA0 olarak adlandırılmış ve sonraki fraksiyonlar elüsyon sırasına göre HbA1a, HbA1b ve HbA1c olarak adlandırılmıştır. Geliştirilmiş ayırma teknikleri daha sonra daha fazla alt fraksiyonun izole edilmesine yol açmıştır.


## Tarihçe.
Hemoglobin A1c ilk olarak 1958 yılında Huisman ve Meyering tarafından kromatografik bir kolon kullanılarak diğer hemoglobin formlarından ayrılmıştır. İlk kez 1968 yılında Bookchin ve Gallop tarafından bir glikoprotein olarak karakterize edilmiştir. Diyabetteki artışı ilk kez 1969 yılında Samuel Rahbar ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. 1975 yılında Bunn ve arkadaşları tarafından oluşumuna yol açan reaksiyonlar karakterize edilmiştir.
Diyabetik hastalarda glukoz metabolizmasının kontrol derecesini izlemek için hemoglobin A1c kullanımı 1976 yılında Anthony Cerami, Ronald Koenig ve meslektaşları tarafından önerilmiştir.


## Hasar mekanizmaları.
Glukozlu hemoglobin, kan hücrelerinin içinde yüksek oranda reaktif serbest radikallerin artmasına neden olarak hücre zarlarının özelliklerini değiştirir. Bu da kan hücrelerinin kümelenmesine ve kan viskozitesinin artmasına yol açarak kan akışının bozulmasına neden olur.
Glukozlu hemoglobinin hasara yol açmasının bir diğer yolu da aterosklerotik plak (aterom) oluşumuyla sonuçlanan inflamasyondur. Serbest radikal birikimi Fe2+-hemoglobinin Fe3+-Hb yoluyla anormal ferril hemoglobine (Fe4+-Hb) uyarılmasını teşvik eder. Fe4+ kararsızdır ve Fe3+ oksidasyon durumunu yeniden kazanmak için hemoglobindeki spesifik amino asitlerle reaksiyona girer. Hemoglobin molekülleri çapraz bağlanma reaksiyonları yoluyla bir araya toplanır ve bu hemoglobin kümeleri (multimerler) hücre hasarını ve Fe4+-hemoglobinin arter ve venlerin en iç katmanlarının (subendotelyum) matrisine salınmasını teşvik eder. Bu durum, kan damarlarının iç yüzeyinin (endotel) geçirgenliğinin artmasına ve kan damarı yüzeylerinde makrofaj birikimini teşvik eden pro-inflamatuar monosit adezyon proteinlerinin üretilmesine neden olarak sonuçta bu damarlarda zararlı plaklara yol açar.
Yüksek oranda glukozlanmış Hb-AGE'ler vasküler düz kas tabakasından geçer ve muhtemelen nitrik okside (NO) bağlanarak normal işlevini engellemek suretiyle asetilkolinle indüklenen endotele bağlı gevşemeyi etkisiz hale getirir. NO güçlü bir vazodilatördür ve aynı zamanda plağı teşvik eden LDL'lerin (yani "kötü kolesterol") oksitlenmiş formunun oluşumunu engeller.
Kan hücrelerindeki bu genel bozulma aynı zamanda hemi de serbest bırakır. Gevşek hem, endotel ve LDL proteinlerinin oksidasyonuna neden olarak plaklara yol açabilir.


## Tıbbi tanı prensipleri.
Proteinlerin glikasyonu sık rastlanan bir durumdur, ancak hemoglobin söz konusu olduğunda, glukoz ile beta zincirinin N ucu arasında enzimatik olmayan bir yoğunlaşma reaksiyonu meydana gelir. Bu reaksiyon bir Schiff bazı üretir (R-N=CHR', R = beta zinciri, CHR' = glukoz türevi) ve bu da 1-deoksifruktoza dönüşür. Bu ikinci dönüşüm Amadori yeniden düzenlemesine bir örnektir. Kan glukoz seviyeleri yüksek olduğunda, glukoz molekülleri kırmızı kan hücrelerindeki hemoglobine bağlanır. Kanda hiperglisemi ne kadar uzun sürerse, kırmızı kan hücrelerindeki hemoglobine o kadar fazla glukoz bağlanır ve glukozlanmış hemoglobin o kadar yüksek olur.
Bir hemoglobin molekülü bir kez glikasyona uğradığında o şekilde kalır. Bu nedenle kırmızı hücre içinde glukozlanmış hemoglobin birikimi, hücrenin yaşam döngüsü boyunca maruz kaldığı ortalama glukoz seviyesini yansıtır. Glukozlu hemoglobin ölçümü, uzun süreli serum glukoz regülasyonunu izleyerek tedavinin etkinliğini değerlendirir.
A1c, kırmızı kan hücrelerinin ömrü boyunca (erkekler için 117 gün ve kadınlar için 106 gün) kan glukoz seviyelerinin ağırlıklı bir ortalamasıdır. Bu nedenle, teste yakın günlerdeki glukoz seviyeleri, A1c seviyesine testten daha uzak günlerdeki seviyelerden önemli ölçüde daha fazla katkıda bulunur.
Bu durum, glukoz düşürücü tedavinin başlamasından veya yoğunlaştırılmasından 20 gün sonra HbA1c düzeylerinin önemli ölçüde iyileştiğini gösteren klinik uygulamalardan elde edilen verilerle de desteklenmektedir.


## Ölçüm.
Hemoglobin A1c'yi ölçmek için çeşitli teknikler kullanılmaktadır. Laboratuvarlar yüksek performanslı sıvı kromatografisi, immünoassay, enzimatik tahlil, kapiler elektroforez veya boronat afinite kromatografisi kullanabilir. Bakım noktası (örn. doktor ofisi) cihazları immünoassay boronat afinite kromatografisi kullanır.
Amerika Birleşik Devletleri'nde HbA test laboratuvarları, 1993 Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması (DCCT) sonuçlarına göre standardize edilmeleri için Ulusal Glikohemoglobin Standardizasyon Programı tarafından sertifikalandırılmıştır. Ek bir yüzdelik ölçek olan Mono S daha önce İsveç'te, KO500 ise Japonya'da kullanılmaktaydı.


### IFCC birimlerine geçiş.
Amerikan Diyabet Derneği, Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği ve Uluslararası Diyabet Federasyonu, gelecekte HbA1c'nin Uluslararası Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Federasyonu (IFCC) birimlerinde raporlanması konusunda anlaşmaya varmıştır. IFCC raporlaması 2003 yılında Birleşik Krallık hariç Avrupa'da uygulamaya konmuştur; Birleşik Krallık 1 Haziran 2009'dan 1 Ekim 2011'e kadar ikili raporlama yapmıştır.
DCCT ve IFCC arasındaki dönüşüm aşağıdaki denklemle yapılır:
 IFCC HBA1c mmol/mol = [DCCT HBA1c (%) - 2.14] ×10.929 


## Sonuçların yorumlanması.
Laboratuvar sonuçları analitik tekniğe, deneğin yaşına ve bireyler arasındaki biyolojik farklılıklara bağlı olarak değişebilir. Daha yüksek HbA1c seviyeleri, diabetes mellitusta olduğu gibi kan şekeri sürekli yüksek olan kişilerde bulunur. Diyabetik hastaların tedavi hedefleri farklılık gösterse de birçoğu HbA1c değerlerinin hedef aralığını içerir. İyi glukoz kontrolüne sahip diyabetik bir kişinin HbA1c düzeyi referans aralığa yakın veya bu aralık içinde yer alır.
Uluslararası Diyabet Federasyonu ve Amerikan Endokrinoloji Koleji, HbA1c değerlerinin 48 mmol/mol'ün (%6,5 DCCT) altında olmasını önerirken, Amerikan Diyabet Derneği çoğu hasta için HbA1c'nin 53 mmol/mol'ün (%7,0 DCCT) altında olmasını önermektedir. 2008-09 yıllarında yapılan büyük çalışmalardan elde edilen sonuçlar, tip 2 diyabetli yaşlı yetişkinler için 53 mmol/mol'ün (%7 DCCT) altındaki bir hedefin aşırı olabileceğini düşündürmüştür: 53 mmol/mol'ün altında A1c'nin düşürülmesinin sağlık açısından faydaları azalmakta ve bu seviyeye ulaşmak için gereken yoğun glisemik kontrol tehlikeli hipoglisemik atak oranının artmasına neden olmaktadır.
Yaşları 50 ve üzeri olan 47.970 tip 2 diyabet hastası üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada, HbA1c değeri 48 mmol/mol'den (%6,5 DCCT) fazla olan hastalarda ölüm oranının arttığı tespit edilmiş, ancak daha sonra yapılan uluslararası bir çalışma bu bulgularla çelişmiştir.
UKPDS, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Advance ve Veterans Affairs Diabetes Trials (VADT) değerlendirmesi, diyabetin ana komplikasyonlarının (diyabetik retinopati, diyabetik nefropati, diyabetik nöropati ve makrovasküler hastalık) risklerinin HbA1c'deki her 1 mmol/mol düşüş için yaklaşık %3 oranında azaldığı tahmin edilmiştir.
Ancak, ACCORD tarafından yapılan ve HbA1c'nin daha yüksek miktarda ilaç kullanılarak %6,0'nın altına düşürülmesinin kardiyovasküler olay oranını azaltıp azaltmayacağını belirlemek için özel olarak tasarlanan bir çalışmada, bu yoğun tedavi ile daha yüksek ölüm oranı bulunmuştur, öyle ki çalışma 17 ay erken sonlandırılmıştır.
Uygulayıcılar hedef HbA1c seviyesini belirlerken hastaların sağlık durumlarını, hipoglisemi risklerini ve kendilerine özgü sağlık risklerini göz önünde bulundurmalıdır. Hastalar kendi hipoglisemik ataklarını önlemekten veya bunlara yanıt vermekten sorumlu olduklarından, onların girdileri ve doktorların hastaların öz bakım becerilerine ilişkin değerlendirmeleri de önemlidir.
Kan şekerindeki (ve dolayısıyla HbA1c'deki) kalıcı yükselmeler koroner hastalık, kalp krizi, felç, kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, körlük, erektil disfonksiyon, nöropati (özellikle ayaklarda his kaybı), kangren ve gastroparezi (midenin yavaş boşalması) gibi diyabetin uzun vadeli vasküler komplikasyonları riskini artırır. Kötü kan şekeri kontrolü, kötü yara iyileşmesi gibi kısa vadeli ameliyat komplikasyonları riskini de artırır.
Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı diyabetik hastalarda %8,0 HbA1c'nin üzerinde ve %6,0'nın altında, diyabetik olmayanlarda ise %6'nın üzerinde ve %5,0'ın altında daha yüksektir; bu da sırasıyla hiperglisemi ve hipoglisemi risklerini göstermektedir. Kardiyovasküler hastalıklar için de benzer risk sonuçları görülmektedir.
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, orak hücre hastalığı veya erken kırmızı kan hücresi ölümüne neden olan başka herhangi bir durum gibi kırmızı kan hücresi ömrü kısalmış kişilerde beklenenden daha düşük HbA1c seviyeleri görülebilir. Kan bağışı, kaybedilen eritrositlerin yeni oluşan eritrositlerle hızlı bir şekilde yer değiştirmesiyle sonuçlanacaktır. Bu yeni eritrositler sadece kısa bir süre için var olacağından, bunların varlığı HbA1c'nin gerçek ortalama seviyeleri olduğundan düşük göstermesine yol açacaktır. Ayrıca, eritrositlerin yaşının anormal bir şekilde senkronize olması nedeniyle önceki iki ay boyunca kan bağışından kaynaklanan bozulmalar olabilir, bu da normalden daha eski bir ortalama kan hücresi ömrüne neden olur (gerçek ortalama kan glukoz seviyelerinin fazla tahmin edilmesine neden olur). Tersine, demir eksikliğinde olduğu gibi daha uzun alyuvar ömrüne sahip kişilerde beklenenden daha yüksek seviyeler görülebilir.
Kan kaybı, ameliyat, kan nakli, anemi veya yüksek eritrosit döngüsü sonrasında; kronik böbrek veya karaciğer hastalığı varlığında; yüksek doz C vitamini uygulamasından sonra veya eritropoetin tedavisi gibi birçok durumda sonuçlar güvenilmez olabilir. Genel olarak, referans aralığı (sağlıklı genç kişilerde bulunan) yaklaşık 30-33 mmol/mol'dür (%4,9-5,2 DCCT). İsveç'te 2014 yılında tip 1 diyabet hastaları için ortalama HbA1c 63 mmol/mol (%7,9 DCCT) ve tip 2 için 61 mmol/mol (%7,7 DCCT) idi.
DCCT yüzdesi (%) olarak verilen HbA1c değerleri ile eAG (tahmini ortalama glukoz) ölçümleri arasındaki yaklaşık eşleşme aşağıdaki denklemle verilmektedir:
 eAG (mg/dL) = 28,7 × A1C - 46,7 eAG (mmol/L) = 1,59 × A1C - 2,59 Parantez içindeki veriler %95 güven aralığındadır


### Normal, prediyabetik ve diyabetik aralık.
2010 Amerikan Diyabet Derneği Diyabette Tıbbi Bakım Standartları, diyabet tanısı için başka bir kriter olarak =HbA1c ≥ 48 mmol/mol (≥6,5 DCCT %) değerini eklemiştir.


## Endikasyonlar ve kullanımlar.
Glikaze hemoglobin testi, hem prediyabetik olabilecek kişilerde kan şekeri kontrolünü kontrol etmek hem de diabetes mellitus olarak adlandırılan daha yüksek seviyelerde kan şekeri olan hastalarda kan şekeri kontrolünü izlemek için önerilir. Tek bir kan örneği için, glisemik davranış hakkında açlık kan şekeri değerinden çok daha açıklayıcı bilgiler sağlar. Bununla birlikte, açlık kan şekeri testleri tedavi kararlarının alınmasında çok önemlidir. Amerikan Diyabet Derneği kılavuzları, glisemik hemoglobin testinin tedavi hedeflerine ulaşan (ve stabil glisemik kontrole sahip) diyabetli hastalarda yılda en az iki kez ve tedavisi değişen veya glisemik hedeflere ulaşmayan diyabetli hastalarda üç ayda bir yapılmasını tavsiye eden diğer kılavuzlara benzerdir.
Glikaze hemoglobin ölçümü, altı hafta içinde diyet veya tedavide bir değişiklik yapıldığında uygun değildir. Aynı şekilde, test normal bir kırmızı kan hücresi yaşlanma sürecini ve hemoglobin alt tiplerinin karışımını (normal yetişkinlerde ağırlıklı olarak HbA) varsayar. Bu nedenle, yakın zamanda kan kaybı, hemolitik anemi veya hemoglobin molekülünde orak hücre hastalığı ve diğer durumlar gibi genetik farklılıklar (hemoglobinopati) olan kişiler ve yakın zamanda kan bağışında bulunanlar bu test için uygun değildir.
Glikaze hemoglobinin değişkenliği nedeniyle (yukarıdaki tabloda gösterildiği gibi), önerilen hedeflerde veya bu hedeflere yakın hastalarda ek ölçümler kontrol edilmelidir. HbA1c değerleri 64 mmol/mol veya altında olan kişilere, HbA1c değerlerinin yüksek kan glukozu (hiperglisemi) ile düşük kan glukozunun (hipoglisemi) ortalamasının alınmasından mı kaynaklandığını yoksa HbA1c'nin daha çok gün boyunca çok fazla değişiklik göstermeyen yüksek kan glukozunu mu yansıttığını belirlemek için ek testler yapılmalıdır. Sürekli kan şekeri ölçümü gibi cihazlar, diyabetli kişilerin kan şekeri seviyelerini birkaç dakikada bir test ederek sürekli olarak belirlemelerine olanak tanır.
Kan şekeri monitörlerinin sürekli kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır ve cihazlar birçok sağlık sigortası planı tarafından karşılanmaktadır, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde Medicare tarafından karşılanmamaktadır. Sensörlerin en az 2 haftada bir değiştirilmesi gerektiğinden, sarf malzemeleri pahalı olma eğilimindedir. HbA1c değerlerinin gün boyunca kan glukozundaki büyük değişikliklerden kaynaklanıp kaynaklanmadığını belirlemede bir başka yararlı test de GlycoMark olarak da bilinen 1,5-Anhidroglukitoldür. GlycoMark, yalnızca kişinin iki haftalık bir süre boyunca 180 mg/dL'nin üzerinde hiperglisemi yaşadığı zamanları yansıtır.
Hemoglobin A1 (HbA1) konsantrasyonları, hem diyabetik hastalarda hem de böbrek yetmezliği olan hastalarda iyon değişim kromatografisi ile ölçüldüğünde artmaktadır. Tiyobarbitürik asit yöntemi (glikasyonun tespiti için spesifik bir kimyasal yöntem) böbrek yetmezliği olan hastaların glukozlu hemoglobin değerlerinin normal bireylerde gözlenen değerlere benzer olduğunu göstermekte ve bu hastalardaki yüksek değerlerin glukozdan başka bir şeyin hemoglobine bağlanmasının bir sonucu olduğunu düşündürmektedir.
Otoimmün hemolitik anemide HbA1 konsantrasyonları tespit edilemez. Prednisolon uygulanması HbA1'in tespit edilmesini sağlayacaktır. Bu durumlarda alternatif fruktozamin testi kullanılabilir ve bu test aynı zamanda önceki 2 ila 3 haftadaki kan glukoz seviyelerinin ortalamasını yansıtır.
Uluslararası Diyabet Federasyonu, Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği ve Amerikan Diyabet Derneği'nden oluşan Uluslararası Uzman Komite Raporu gibi tüm önemli kurumlar, tanı düzeyi olarak 48 mmol/mol (%6,5 DCCT) HbA1c düzeyini önermektedir. Komite Raporu ayrıca, HbA1c testinin yapılamadığı durumlarda açlık ve glukoz tolerans testlerinin yapılmasını belirtmektedir. Gebelikte diyabet tanısı için glukozlanmış hemoglobin değil, açlık ve glukoz-tolerans ölçümleri gerekmeye devam etmektedir.


## Diyet ile modifikasyon.
Meta-analiz, probiyotiklerin tip 2 diyabet hastalarında glikolize hemoglobinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Birden fazla probiyotik suşunun kullanıldığı çalışmalarda glikolize hemoglobinde istatistiksel olarak anlamlı azalmalar görülürken, tek suşlu çalışmalarda bu azalmalar görülmemiştir.


## Standardizasyon ve izlenebilirlik.
Hemoglobin A1c artık standartlaştırılmış ve IFCC yöntemleri HPLC-CE ve HPLC-MS ile izlenebilir hale getirilmiştir. Daha yeni bir birim olan mmol/mol'e geçiş de bu standardizasyonun bir parçasıdır. Standartlaştırılmış test kandaki iyot seviyelerini test etmez; hipotiroidizm veya iyot takviyesinin A1c'yi yapay olarak yükselttiği bilinmektedir.


## Veteriner tıp.
HbA1c testi, diyabetli kedi ve köpeklerin tedavisinde yararlı bulunmamıştır ve genellikle kullanılmaz; bunun yerine fruktozamin tercih edilir.