# Atipik hemolitik üremik sendrom
Atipik Hemolitik Üremik Sendrom (aHÜS) nadir, ciddi, sistemik ve olumsuz sonuçları ile yaşamı tehdit eden bir hastalıktır. aHÜS hem çocukları hem de erişkinleri etkiler ve trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile bağlantılıdır. TMA yaygın çoklu organ yetmezliği sorunlarına neden olabilecek şekilde tüm vücut boyunca küçük kan damarlarında kan pıhtılarının oluşmasıdır. aHÜS esas olarak vücudun immün sisteminin enfeksiyonlara karşı mücadele eden ve ölü hücreler için endojen bir temizlik makinesi olarak işlev gören kompleman sisteminin, kronik, kontrolsüz aktivasyonundan kaynaklanır. Normalde kompleman sistemi, onun yıkıcı etkilerini kontrol eden belirli proteinler tarafından ileri düzeyde kendi kendine düzenlenir, ama aHÜS'te bu düzenleme büyük oranda kompleman düzenleyici proteinlerde oluşan mutasyonlara bağlı olarak bozulur. Bu kontrol mekanizmasındaki bozukluklar daha sonra vücudun kendi dokularının hasarına neden olan kompleman sisteminin aşırı aktivasyonuna yol açabilir. Hastalığın hızlı tanısı ve uygun tedavinin erken başlatılması, sonuçları iyileştirir ve muhtemelen TMA ile ilişkili riskleri ve sonrasındaki böbrek yetmezliği, inme veya kalp krizi gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonları azaltır.


## Terminoloji.
aHÜS, HÜS'ün (hemolitik üremik sendrom) bir formu olup çoğu erişkin HÜS hastada aHÜS olarak kendini gösterirken, çocuklarda olguların sadece %5-10'unu temsil eder. Çocukluk çağı HÜS olgularının büyük kısmı Shiga toksin üreten Escherichia coli bakterisi ile oluşan enfeksiyondan kaynaklanır ve bu form STEC-HÜS (bazen D+ HÜS) olarak adlandırılır. Bazı yayınlarda aHÜS diyare negatif hemolitik üremik sendrom (D- HÜS) olarak adlandırılmıştır Bununla birlikte, bu terminoloji aHÜS hastalarının %30'una varan kısmının diyare ile başvurmasından dolayı yanıltıcı olarak değerlendirilebilir. D- HÜS terminolojisinin artık kullanılmaması önerilmektedir.


## Epidemiyoloji.
aHÜS sporadik veya ailesel olabilir, ve ırk, cinsiyet veya coğrafi bölgeye göre değişiklik göstermemektedir. Nadir bir hastalıkta bekleneceği üzere, aHÜS görülme sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. 167 pediatrik hasta içeren bir Avrupa kaydı, erişkinlerde daha düşük oranlarla birlikte, her bir milyon çocukta 3,3 olgu olarak belgelemiştir. aHÜS'lü 214 hastayı içeren yeni bir çalışma çocukluk çağında (%41,6) ve erişkin dönemde (%58,4) benzer şekilde ortaya çıktığını işaret etmektedir. Orphanet web sitesi (nadir hastalıklar ve nadir hastalıkların tedavisindeki özel ilaçlar için bir portal) milyonda 1-9 prevalans bildirmektedir.


## Patogenez.
aHÜS, endotel ve son organ hasarına neden olan kronik, kontrolsüz kompleman aktivasyonu tarafından başlatılır. Sağlıklı bireylerde, kompleman sistemi bakteriler, virüsler ve bozulmuş vücut hücrelerine saldırmak, bu hücreleri yıkmak ve hücresel artıkları ortadan kaldırmaktan sorumludur. Üç farklı yolaktan oluşur: klasik, lektin ve alternatif yolaklar. İlk iki yolak sırasıyla immün kompleks veya mikroorganizma bağlanması sonucu oluşurken, alternatif yolak durmaksızın aktiftir ve hücre lizisi yapan membran atak kompleksinin (MAK) sürekli uyarılmasına neden olur. Bu nedenle, kompleman sisteminin sağlıklı doku ve organlara zarar vermesini önlemek için, sıkı bir şekilde düzenlenmesi vücut için elzemdir. Kompleman düzenleyici proteinler (örneğin, CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 ve trombomodulin) genetik mutasyonları aHÜS'te kompleman yolağının hassas dengesini bozar. Sürekli kontrolsüz kompleman aktivitesi endotelyal hücrelerin (kan damarlarını döşeyen hücreler) hasarı ile sonuçlanır. Sonrasında trombositler ve beyaz kan hücrelerinin devamlı aktivasyonu TMA'ya ve netice olarak geri dönüşsüz doku hasarına, çoklu organ yetmezliğine ve sıklıkla ölüme doğru ilerleyen kan damarlarının enflamasyonuna, iskemiye neden olur. Çoğu mutasyon yaklaşık %50'lik bir penetransa sahiptir ve çevresel faktörlerin de patogenezde önemli bir rol aldığı gözükmektedir.


## Klinik tablo.
aHÜS kırıklık ve yorgunluk gibi özel olmayan semptomlar ile kendini gösterir. Hastaların yarıdan fazlası son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) dahil böbrek hasarı yaşar. Başvurudaki yaygın belirti ve bulgular yüksek kreatinin, oligüri, ödem, hipertansiyon, azalmış tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) veya proteinüridir. Böbrek dışında kalan diğer sistemler prodromal hastalığı içeren belirtiler ile başvurabilir: 
  - Hastaların üçte biri böbrek dışında gelişen trombotik olaylar nedeni ile başvurur
  - Nörolojik sistem: hastaların yaklaşık yarısı beyin ve sinir sistemi ile ilişkili belirti ve bulgular ile başvurur: Konfüzyon, inme, nöbet koma, veya ensefalopati
  - Kardiyovasküler sistem: aHÜS hastalarının %43'e varan kısmında kardiyomiyopati oluşur  miyokard enfarktüsü (kalp krizi) hipertansiyon (yüksek kan basıncı), veya yaygın vaskülopati de bildirilmiştir
  - Gastrointestinal sistem: Hastaların %37'si gastrointestinal belirti ve bulgular ile başvurur: Kolit, karın ağrısı, pankreatit, kusma, gastroenterit, karaciğer nekrozu, veya ishal
  - Görme komplikasyonları: oküler oklüzyon (göz felci) 
  - Deri: deri lezyonu, ülser, peteşiyal döküntü
  - Akciğer komplikasyonları Bazı durumlar aHÜS hastalarını TMA göstergeleri açısından yüksek risk altında bırakır.[16,23,35] aHÜS hastaları aşağıdaki durumlarda TMA yaşar: 
  - İshal/gastroenterit 
  - Üst solunum yolu enfeksiyonları 
  - Gebelik ile ilişkili TMA 
  - Malign hipertansiyon 
  - Nakille ilişkili TMA 
  - Glomerülopati 
  - Sistemik hastalıklar, örneğin  sistemik lupus eritematozus (SLE) ve skleroderma 
  - Malign hastalıklar


## Prognoz.
aHÜS hastaları uzun süreli kötü bir prognoza sahiptir. aHÜS hastalarının %79'a varan kısmı destekleyici tedaviye rağmen 3 yıl içinde ölür veya kalıcı böbrek hasarı gelişir. Hastalık nüksü sıklığının yüksekliği ve hastaların %90'a varan kısmında yeni TMA ile beraber greft başarısızlığı nedeniyle SDBY (son dönem böbrek yetmezliği) bulunan bir aHÜS hastası için böbrek nakli nadiren düşünülür. Sonuç olarak, SDBY bulunan aHÜS hastalarının çoğu kötü prognozla ilişkili olarak kronik diyalize gider. Mortalite oranı yüksek (iki olgudan birinde) olmasına rağmen aHÜS hastalarında karmaşık bir işlem olan kombine karaciğer-böbrek nakli denenmektedir.


## Tanı.
aHÜS TMA'nın klinik özellikleriyle (trombositopeni, mikroanjiyopatik hemoliz ve organ disfonksiyon belirtileri) kendini gösterir. Bununla birlikte, ayırıcı tanıyı zorunlu kılacak şekilde sistemik TMA'nın tek nedeni aHÜS değildir. Diğer önemli TMA'lar trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve Shiga toksin üreten Escherichia coli hemolitik üremik sendromudur (STEC-HUS). Trombositopeniye işaret eden laboratuvar değerleri, mikroanjiyopatik hemoliz ve organ disfonksiyonunun belirtileri ile TMA doğrulandıktan sonra neden olan hastalığın tanısı çok önemlidir. ADAMTS13 aktivite testi TTP veya aHÜS'ü doğrulayabilirken, Shiga toksin testi STEC-HÜS'ü saptayabilir:
  - %5 veya daha düşük ADAMTS13 aktivitesi TTP tanısını doğrular
  - Gaita örneklerinde pozitif Shiga toksin testi ve seroloji örneklerinde STEC enfeksiyonu kanıtları STEC-HÜS tanısını doğrular
  - %5'in üzerinde ADAMTS13 aktivitesi ve gaita örneklerinde Shiga toksin bulunmaması aHÜS tanısı olasılığını artırır
ADAMTS13 testi sonuçlarının bulunmadığı durumlarda TMA hastalarında ADAMTS13 aktivitesini öngörmek için serum kreatinin düzeyleri (SCr) ve trombosit sayısı kullanılabilir. Erişkinlerde >150-200 μmol/L (>1,7-2,3 mg/dL) serum kreatinin düzeyi veya >30.000/mm3 trombosit sayısı hemen her zaman şiddetli ADAMTS13 eksikliğini ve dolayısıyla TTP tanısını dışlar.
aHÜS temelde genetik bir hastalık olsa da, hastaların %30-50'si tanımlanabilir bir genetik mutasyona sahip değildir. Bu yüzden hastalığın tanısında genetik testler güvenilir bir seçenek oluşturmaz. Bilinen tüm genetik mutasyonların prognostik önemi yoktur. Yüksek maliyetleri ve sonuçların uzun sürede alınabilmesine bağlı olarak genetik testlerin kısıtlı oluşu ile birlikte son bahsedilen durum aHÜS'ün ilk değerlendirmesinde ve yönetiminde genetik testlerin uygun olmamasına neden olur.


## Tedavi.
### Plazma değişimi/ Plazma infüzyonu (PD/Pİ).
PD/Pİ sık kullanılmasına karşın aHÜS'te güvenilirliği ve etkinliğine ilişkin kontrollü bir çalışma yoktur. Bazı hastalar hematolojik sonuçlarda iyileşme gösterir, bununla birlikte başlangıçtaki PD/Pİ'ye rağmen diğer hastalarda kompleman disregülasyonu ve TMA devam etmiştir. Bu durum, PE/PI'nin mutant kompleman faktörlerini temizlemekte veya eksik faktörleri yerine koymakta yeterli olmadığı gerçeğine bağlı olabilir ve PD/Pİ'in sınırlı klinik yanıt oluşturduğuna işaret eder. Amerika Aferez Derneği, kullanımını destekleyen kanıtın “düşük” veya “çok düşük” olmasına bağlı olarak aHÜS tedavisinde PD/Pİ için düzey zayıf önerisinde bulunur.


### Kronik diyaliz.
SDBY bulunan aHÜS hastaları genellikle 5 yıllık sağ kalım oranı %50 civarında olan diyalize yönlendirilir. Diyaliz almakta olan aHÜS hastalarında sistemik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonu devam ettiği için aHÜS bulunmayan hastalara kıyasla daha belirgin kompleman aktivitesine sahiptirler. Diyaliz uygulanan aHÜS hastaları diğer organlarda TMA gelişimi açısından yine de risk altındadırlar.


### Nakil.
aHÜS hastalarında kullanım öyküsüne karşın böbrek nakli ilerleyici, sistemik TMA'ya yol açan kontrolsüz kompleman aktivasyonunu hedeflemez. Genetik mutasyona bağlı olarak aHÜS hastalarının %90'a varan kısmında böbrek nakli sonrası yeniden hastalık gelişir. Böbrek nakli sonrasında aHÜS'le ilişkili kontrolsüz kompleman aktivasyonunun devam etmesi çoğu hastada PD/Pİ ile kurtarılamayan greft kaybına neden olur. Solid organ sağlanması kısıtlı olduğu için kombine karaciğer-böbrek nakli çok az sayıda hasta için mümkün olmaktadır. Ayırca, enflamasyon ve TMA diğer organlarda devam eder ve birçok hekim ve hastanın çok yüksek olarak değerlendirdiği önemli bir ölüm riski söz konusudur.


### Eculizumab.
Eculizumab, membran atak kompleksinin (MAK) aktivasyonundan, dolayısıyla kontrolsüz terminal kompleman etkinliğinin inhibe olmasından sorumlu kompleman bileşeni C5'i bağlayan insan, monoklonal antikorudur. Bugün Avrupa Birliğinde Eculizumab erişkinler ve çocuklarda aHÜS tedavisi için onaylanan tek kompleman inhibitörüdür.