# Siklooksijenaz
Resmi olarak prostaglandin-endoperoksit sentaz (PTGS) olarak bilinen siklooksijenaz (COX), araşidonik asitten tromboksan ve prostasiklin gibi prostaglandinler dahil olmak üzere prostanoidlerin biyosentezinden sorumlu bir enzimdir (özellikle bir izozim ailesi, ). Hayvan hem bağımlı peroksidaz ailesinin bir üyesi olup prostaglandin G/H sentaz olarak da bilinir. Katalizlenen spesifik reaksiyon, kısa ömürlü bir prostaglandin G2 ara maddesi yoluyla araşidonik asitten prostaglandin H2'ye dönüşümdür.
COX'un farmasötik olarak inhibe edilmesi, inflamasyon ve ağrı semptomlarının hafifletilmesini sağlayabilir. Aspirin ve ibuprofen gibi nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) etkilerini COX inhibisyonu yoluyla gösterirler. COX-2 izozimine spesifik olanlara COX-2 inhibitörleri denir. Parasetamolün aktif metaboliti (AM404) bir COX inhibitörüdür ve terapötik etkisinin bir kısmı veya tamamı buna bağlanmıştır.
Tıpta "COX" kök sembolüne "PTGS"den daha sık rastlanır. Genetikte, "PTGS" resmi olarak bu gen ve protein ailesi için kullanılmaktadır çünkü "COX" kök sembolü sitokrom c oksidaz ailesi için zaten kullanılmaktaydı. Bu nedenle, insanlarda bulunan iki izozim, PTGS1 ve PTGS2, tıbbi literatürde sıklıkla COX-1 ve COX-2 olarak adlandırılır. "Prostaglandin sentaz (PHS)", 'prostaglandin sentetaz (PHS)' ve 'prostaglandin-endoperoksit sentetaz (PES)' isimleri COX'a atıfta bulunmak için hala bazen kullanılan eski terimlerdir.


## Biyoloji.
Moleküler biyolojileri açısından COX-1 ve COX-2, sırasıyla yaklaşık 70 ve 72 kDa olmak üzere benzer moleküler ağırlıktadır ve %65 amino asit dizisi homolojisine ve neredeyse aynı katalitik bölgelere sahiptir. Her iki proteinin de üç alanı vardır: bir N-terminal EGF benzeri alan, küçük bir 4-helikal membran çapası ve bir çekirdek hem-peroksidaz katalitik alanı. Her ikisi de dimer oluşturur. Membran çapası proteinleri endoplazmik retikulum (ER) ve mikrozom membranına sabitler.


## Farmakoloji.
COX, antiinflamatuar ilaçlar için ortak bir hedeftir. Seçici inhibisyona izin veren izoenzimler arasındaki en önemli fark, COX-1'de 523. pozisyondaki izolösinin COX-2'de valin ile yer değiştirmesidir. COX-2'deki daha küçük Val523 kalıntısı, enzimdeki hidrofobik bir yan cebe erişime izin verir (Ile523 sterik olarak engeller). DuP-697 ve ondan türetilen koksibler gibi ilaç molekülleri bu alternatif bölgeye bağlanır ve COX-2'nin seçici inhibitörleri olarak kabul edilir.


### Klasik NSAİİ'ler.
Başlıca COX inhibitörleri nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardır.
Klasik COX inhibitörleri seçici değildir ve tüm COX tiplerini inhibe eder. Bunun sonucunda prostaglandin ve tromboksan sentezinin inhibisyonu inflamasyonu azaltmanın yanı sıra antipiretik, antitrombotik ve analjezik etkilere sahiptir. Prostaglandinler normalde gastrointestinal sistemde koruyucu bir role sahip olduğundan, NSAİİ'lerin en sık görülen yan etkisi gastrik mukozanın tahrişidir. Bazı NSAİİ'ler ayrıca asidiktir ve bu da gastrointestinal sistemde ek hasara neden olabilir.


### Yeni NSAİİ'ler.
COX-2 için seçicilik selekoksib, etorikoksib ve bu ilaç sınıfının diğer üyelerinin ana özelliğidir. COX-2 genellikle iltihaplı dokuya özgü olduğundan, COX-2 inhibitörleri ile ilişkili çok daha az gastrik irritasyon vardır ve peptik ülserasyon riski azalır. COX-2'nin seçiciliği, NSAİİ'lerin diğer yan etkilerini, özellikle de böbrek yetmezliği riskindeki artışı ortadan kaldırmıyor gibi görünmektedir ve prostasiklin (COX-2 inhibisyonu ile azaltılır) tarafından dengelenmeyen tromboksan artışı yoluyla kalp krizi, tromboz ve inme riskinde bir artış olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Rofekoksib (marka adı Vioxx) bu tür endişeler nedeniyle 2004 yılında geri çekilmiştir. Selekoksib ve etorikoksib gibi diğer bazı COX-2 seçici NSAİİ'ler halen piyasadadır.


### Doğal COX inhibasyonu.
Maitake gibi mutfak mantarları COX-1 ve COX-2'yi kısmen inhibe edebilir.
Çeşitli flavonoidlerin COX-2'yi inhibe ettiği bulunmuştur.
Balık yağları araşidonik aside alternatif yağ asitleri sağlar. Bu asitler COX tarafından pro-inflamatuar prostaglandinler yerine bazı anti-inflamatuar prostasiklinlere dönüştürülebilir.
Hiperforinin COX-1'i aspirinden yaklaşık 3-18 kat daha fazla inhibe ettiği gösterilmiştir.
Kalsitriol (D vitamini) COX-2 geninin ifadesini önemli ölçüde engeller.
Düşük doz aspirin ile COX-2 inhibitörlerinin kombinasyonunda mide mukozasında potansiyel hasar artışı nedeniyle dikkatli olunmalıdır. COX-1, aspirin ile baskılandığında COX-2 yukarı regüle olur, bunun mukozal savunma mekanizmalarını güçlendirmede ve aspirinin erozyonunu azaltmada önemli olduğu düşünülmektedir.


### COX inhibitörlerinin kardiyovasküler yan etkileri.
COX-2 inhibitörlerinin kısa süreli kullanımda bile aterotromboz riskini artırdığı bulunmuştur. 2006 yılında 138 randomize çalışma ve yaklaşık 150.000 katılımcı üzerinde yapılan bir analiz, seçici COX-2 inhibitörlerinin, esas olarak iki kat artan miyokard enfarktüsü riski nedeniyle, orta derecede artmış vasküler olay riski ile ilişkili olduğunu ve ayrıca bazı geleneksel NSAİİ'lerin (diklofenak ve ibuprofen gibi, ancak naproksen değil) yüksek doz rejimlerinin vasküler olay riskinde benzer bir artışla ilişkili olduğunu göstermiştir.
Ancak bu kanıt, 24.081 katılımcının yer aldığı 2016 PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen) çalışmasıyla çelişmektedir; bu çalışma, selekoksib için hem naproksen hem de ibuprofene kıyasla daha düşük kardiyovasküler ölüm (hemorajik ölüm dahil), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme insidansını göstermektedir.
Balık yağları (örneğin morina karaciğeri yağı), NSAID'ler dahil diğer tedavilere göre daha az kardiyovasküler risk sağlaması nedeniyle romatoid artrit ve diğer hastalıkların tedavisinde makul bir alternatif olarak önerilmiştir.


### COX'un bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri.
COX-2'nin selekoksib kullanılarak inhibe edilmesinin, insan hepatosellüler karsinomunda EMT'yi hafifleten hepatositlerde immünosupresif TGFβ ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.