# Ventilatör ilişkili pnömoni
Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) veya Ventilator-associated pneumonia (VAP) hastanelerde mekanik ventilasyon cihazlarına bağlı kişilerde meydana gelen bir tür akciğer enfeksiyonudur. Bu nedenle, VİP tipik olarak yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) bulunan ve en az 48 saattir mekanik ventilatöre bağlı kritik durumdaki hastaları etkiler. VİP, ciddi hastalık ve ölümlerin önemli bir nedenidir. VİP gelişen hastaların YBÜ'deki yatış süreleri uzamakta ve ölüm oranları %20-30'a çıkmaktadır. VİP tanısı hastaneler arasında farklılıklar göstermekle birlikte tanı genellikle göğüs röntgeninde yeni bir infiltrasyon ve iki veya daha fazla faktörün varlığı ile konur. Bu faktörler arasında >38 °C veya <36 °C sıcaklık, >12 x 109/ml beyaz küre sayısı, akciğerdeki hava yollarından pürülan sekresyonların olması ve/veya gaz değişiminde azalma yer alır.
Mekanik olarak ventile edilen kişilerde görülen ve daha az çalışılmış farklı bir enfeksiyon da ventilatörle ilişkili trakeobronşittir (VİT). VİP'te olduğu gibi, trakeobronşiyal enfeksiyon trakeada kolonize olabilir ve bronşlara ilerleyebilir. VİT, VİP için bir risk faktörü olabilir.


## Belirti ve bulgular.
Mekanik ventilasyonda olan kişiler genellikle sedatizedir ve nadiren iletişim kurabilirler. Bu nedenle, tipik pnömoni belirtilerinin çoğu ya yoktur ya da elde edilemez. En önemli belirtiler ateş veya düşük vücut sıcaklığı, yeni pürülan balgam ve hipoksemidir (kandaki oksijen miktarının azalması). Ancak bu belirtiler trakeobronşit için de benzer olabilir.


## Nedenleri.
### Risk faktörleri.
VİP için risk faktörleri arasında altta yatan kalp veya akciğer hastalığı, nörolojik hastalık ve travmanın yanı sıra yatak başının düz (risk artar) veya yüksek olması, hastanın entübasyondan önce aspirasyon geçirip geçirmediği ve daha önce antibiyotiğe maruz kalıp kalmadığı gibi değiştirilebilir risk faktörleri de yer almaktadır. Entübasyonun bir sonucu olarak vücudun enfeksiyonlara karşı savunma mekanizmalarının birçoğu azalır veya bozulur; bu da mikroorganizmaların vücuda girmesine ve enfeksiyona neden olmasına yol açabilir. Kafa travması veya diğer ciddi nörolojik hastalıklar nedeniyle YBÜ'de yatan hastaların yanı sıra künt veya penetran travma nedeniyle YBÜ'de yatan hastalarda VİP gelişme riski özellikle yüksektir. Ayrıca, künt travma nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda VİP gelişme riski, penetran travma geçiren hastalara kıyasla daha yüksektir.
Ventilatörle ilişkili trakeobronşit (VİT) VİP için bir risk faktörü olabilir, ancak tüm VİT vakaları VİP'e ilerlemez.
Son çalışmalar, hastanın genel ağız sağlığını da potansiyel VİP gelişimiyle ilişkilendirmiştir; dental plakta bulunan bakterilerin "solunum sistemine göç edebileceği" öne sürülmektedir.


### Mikrobiyoloji.
VİP'ten sorumlu mikrobiyolojik flora, VİP'e göre daha sık görülen toplum kökenli pnömonidekinden farklıdır. Özellikle virüsler ve mantarlar, altta yatan immün yetmezliği olmayan kişilerde nadir görülen etkenlerdir. Toplum kökenli pnömoniye neden olan herhangi bir mikroorganizma VİP'e neden olabilse de, yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere karşı dirençli olmaları nedeniyle VİP'in önemli etkenlerinden olan birkaç bakteri vardır. Bu bakteriler çoklu ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler olarak adlandırılır.
  - "Pseudomonas aeruginosa", VİP'e neden olan en yaygın ÇİD Gram-negatif bakteridir. "Pseudomonas" birçok antibiyotiğe karşı doğal dirence sahiptir ve Polimiksin B hariç her antibiyotiğe karşı direnç kazandığı bilinmektedir. Direnç tipik olarak antibiyotikleri hücre dışına pompalayan çeşitli dışa atım (efflux) pompalarının yukarı regülasyonu veya mutasyonu yoluyla kazanılır. Direnç ayrıca bir dış membran porin kanalının (OprD) kaybı yoluyla da meydana gelebilir.
  - "Klebsiella pneumoniae", Ampisilin gibi bazı beta-laktam antibiyotiklere karşı doğal dirence sahiptir. Sefalosporinlere ve Aztreonama karşı direnç, plazmid bazlı genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) veya plazmid aracılı ampC tipi enzim indüksiyonu yoluyla ortaya çıkabilir.
  - "Serratia marcescens", sefalosporinler gibi antibiyotiklere maruz kalındığında indüklenebilen bir ampC genine sahiptir. Bu nedenle kültür  başlangıçta bakteriyel yanıt nedeniyle başarısız olan tedavinin yerine uygun tedaviyi gösterebilir.
  - "Enterobacter" cinsi bakteriler indüklenebilir ampC genine sahiptir. Enterobakterler plazmid edinerek de direnç geliştirebilir.
  - "Citrobacter" de indüklenebilir bir ampC genine sahiptir.
  - "Stenotrophomonas maltophilia" genellikle trakeal tüpleri olan kişilerde kolonize olur ancak pnömoniye de neden olabilir. Genellikle geniş bir antibiyotik yelpazesine dirençlidir ancak genellikle Ko-trimoksazole duyarlıdır.
  - "Acinetobacter" cinsi bakteriler giderek daha yaygın hale gelmektedir ve İmipenem ve Meropenem gibi karbapenemlere karşı dirençli olabilirler.
  - "Burkholderia cepacia", kistik fibrozisli kişilerde pnömoni yapan önemli bir organizmadır ve genellikle birden fazla antibiyotiğe dirençlidir.
  - Metisiline dirençli "Staphylococcus aureus", VİP'in giderek artan bir nedenidir. Yoğun bakım ortamındaki "Staphylococcus aureus" izolatlarının %50'si Metisiline dirençlidir. Direnç mecA geni tarafından sağlanmaktadır.
Kültürü zor bakterilerin rolünün ve akciğer mikrobiyomundaki değişimin giderek daha fazla anlaşılmasıyla birlikte, moleküler tanı tekniklerinin geliştirilmesi VİP mikrobiyolojisi anlayışını değiştirmektedir. Son zamanlarda yapılan bir araştırma, VİP'li hastaların lavajında "Mycoplasma" varlığını ortaya koymuştur; araştırmaya göre bu bulgu, VİP'li olmayan ventile edilen hastalarda ve sağlıklı kontrol grubunda büyük ölçüde bulunmamaktaydı. En sık tanımlanan "Mycoplasma" türü olan "Mycoplasma salivarium", monosit ve makrofajların antibakteriyel işlevlerini bozabilme yeteneğine sahiptir.


## Patofizyoloji.
VİP'in, genellikle altta yatan akciğer hastalıkları veya bağışıklık sorunları olan bir kişide endotrakeal veya trakeostomi tüpünün bakterilerin akciğerin alt bölümlerine serbestçe geçişine izin vermesi nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. Bakteriler küçük damlacıklar halinde hem endotrakeal tüpün içinden hem de kafın etrafından geçer. Genellikle bakteriler endotrakeal veya trakeostomi tüpünde kolonize olur ve her nefes alışta akciğerlere embolize olur. Bakteriler derin aspirasyon veya bronkoskopi gibi prosedürlerle de akciğerlere inebilir. Bir başka olasılık da bakterilerin bronş ağacını kaplayan mukusta zaten var olması ve vücudun ilk savunma hattı tarafından kontrol altında tutulmasıdır. Soluk borusunu kaplayan hücrelerin siliyer hareketi mukusu yukarı doğru iterek hava yolu açıklığının çok az olduğu veya hiç olmadığı şişirilmiş endotrakeal kafın etrafında sıvı birikimine yol açar. Böylece bakteriler rahatsız edilmeden kolayca kolonize olabilir ve daha sonra enfektif hale gelecek kadar çoğalabilir. Ayrıca uzun süre saf oksijen konsantrasyonlarına maruz kalan hücrelerde oksidatif hasar adı verilen bir durum ortaya çıkar ve bu durum hücrelerin sillerine zarar vererek vücudun ilk savunma hattının bir parçası olarak hareket etmelerini engeller.
Bakterilerin sinüslerden ya da mideden akciğerlere geçip geçmediği 2005 yılı itibarıyla tartışmalıdır. Ancak kan dolaşımı veya bağırsaklardan akciğerlere yayılma nadirdir.
Bakteriler akciğerlere girdikten sonra bağışıklık sistemindeki eksikliklerden (yetersiz beslenme veya kemoterapi gibi) faydalanarak çoğalırlar. VİP'li hastalarda, hem kanda hem de alveolar boşlukta nötrofil dahil olmak üzere temel bağışıklık hücrelerinin işlevinde bozulma görülür ve bu bozulma C5a gibi pro-inflamatuvar moleküller tarafından sürdürülür. İmmün fonksiyondaki bu bozukluklar, klinik enfeksiyon gelişmeden önce görüldükleri için VİP gelişimiyle nedensel olarak bağlantılı görünmektedir. Bakteriyel hasarın ve bağışıklık tepkisinin sonuçlarının bir kombinasyonu, ortaya çıkan semptomlarla birlikte gaz değişiminin bozulmasına yol açar.


## Tanı.
Ventilatörle ilişkili pnömoninin teşhisi zordur ve standardize edilmemiştir. VİP tanısı için kullanılan kriterler kuruma göre değişmekle birlikte, aşağıdaki radyografik, klinik bulgu ve laboratuvar bulgularının birkaçının bir kombinasyonu olma eğilimindedir:
  - 38 °C'den yüksek veya 36 °C'den düşük sıcaklık
  - 12.000/mm3'ten yüksek veya 4.000/mm3'ten düşük lökosit sayısı
  - Pürülan sekresyonlar, artmış sekresyonlar veya sekresyonlarda değişiklik olması
  - Pozitif trakeal veya bronkoalveolar lavaj kültürleri
  - Nefes darlığı, hızlı nefes alma, stetoskopla dinlerken anormal solunum sesleri gibi bazı solunum sıkıntısı belirtileri
  - Ventilatörde oksijen ihtiyacının artması
  - Göğüs röntgeni: sürekli veya kötüleşen gölgelenmeyi (infiltratlar veya konsolidasyonlar) gösteren en az iki seri röntgen
  - Trakea veya bronşiyoller gibi doğrudan akciğer alanından elde edilen pozitif kültürler
Örneğin, bazı kurumlar nefes darlığı gibi bir klinik semptom, ateş gibi bir klinik bulgu ve ayrıca göğüs röntgeninde ve trakeal kültürlerde pozitiflik isteyebilir.
Pnömoniye neden olan bakteri, virüs veya mantarı tanımlamak için kültür almanın altın standardı yoktur, kültür örneği almak için invaziv ve non-invaziv stratejiler vardır. Non-invaziv stratejilerden biri, VİP semptomları olan kişilerin trakeasından kültür toplamaktır. Bir diğeri ise daha invazivdir ve VİP semptomları olan kişiler için bronkoskopi artı bronkoalveolar lavajı savunur. Her iki strateji de ateş ve nefes darlığı gibi klinik belirti/semptomların yanı sıra göğüs röntgeninde yeni veya genişleyen bir infiltrasyon gerektirir. Kültür toplamak için invaziv bir yöntemin non-invaziv bir yöntemden daha etkili olduğunu gösteren güçlü bir kanıt yoktur. Ayrıca, kültürün değerlendirilmesine yönelik nicel bir yaklaşımın (pnömoniye neden olan patojenin bakteriyel sayımının yapılması) nitel bir yaklaşıma (patojenin varlığının belirlenmesi) göre daha üstün olduğu da söylenemez. Son yıllarda, mikrobiyal kültürlerde belirgin hale gelmeden önce patojenlerin tespit edilmesine olanak tanıyan hızlı teşhis yöntemlerine odaklanılmıştır. IL-1β ve IL-8 gibi konak biyobelirteçlerinin kullanılması da dahil olmak üzere çeşitli yaklaşımlar kullanılmıştır. Alternatif olarak, pan-bakteriyel 16S geninin amplifiye edilmesinin bakteriyel yükün bir ölçüsünü sağlayabileceği yönündeki raporlarla birlikte bakterilerin moleküler tespiti gerçekleştirilmiştir. VİP'in biyobelirteç temelli dışlanmasına yönelik bir çalışma (VAP-RAPID2) testin etkinliğini göstermiş ancak bu çalışma klinik antibiyotik reçeteleme kararlarını değiştirmemiştir. Patojen odaklı moleküler tanı çalışmaları, INHALE randomize kontrollü çalışmasından elde edilen resmi bulgular beklenmekle birlikte, antimikrobiyal reçetelemenin iyileştirilmesi konusunda daha fazla umut vadetmektedir. Yüksek hassasiyete sahip moleküler tanı yöntemleri, ölü veya kolonize bakterileri tespit ettikleri için antimikrobiyal kullanımını artırma potansiyeline sahiptir; konak-immün profilleme ve mikroorganizma tespitinin bir kombinasyonu en uygun tanı tekniğini sağlayabilir.
Kan kültürleri VİP'e neden olan mikroorganizmaları ortaya çıkarabilir, ancak klinik VİP vakalarının yalnızca %25'inde pozitif olduğu için genellikle yararlı değildir. Kan kültürleri pozitif olan vakalarda bile bakteriyemi akciğer enfeksiyonu dışındaki bir kaynaktan geliyor olabilir.


## Önlenmesi.
VİP'in önlenmesi, dirençli bakterilere maruziyetin sınırlandırılmasını, mekanik ventilasyonun mümkün olan en kısa sürede kesilmesini ve entübe haldeyken enfeksiyonu sınırlandırmaya yönelik çeşitli stratejileri içerir. Dirençli bakteriler, herhangi bir bulaşıcı hastalıkla hemen hemen aynı yollarla yayılır. Doğru el yıkama, invaziv prosedürler için steril teknik ve dirençli olduğu bilinen organizmalara sahip bireylerin izole edilmesi, etkili bir enfeksiyon kontrolü için zorunludur. Bir kişinin entübe olarak geçirdiği süreyi sınırlandırmak için bir dizi "agresif" entübasyondan çıkarma protokolü önerilmiştir. Ventile edilen bir kişinin aldığı sedasyon miktarının sınırlandırılması da önemlidir.
Zayıf kanıtlar, yatak başının en az 30 dereceye yükseltilmesinin VİP'i önlemeye yardımcı olabileceğini göstermektedir, ancak bununla ilişkili risklerin anlaşılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Klorheksidin gibi antiseptik gargaralar da VİP riskini azaltabilir, ancak kanıtlar esas olarak kalp ameliyatı geçirmiş kişilerle sınırlıdır.
Amerikan ve Kanada kılavuzları subglottik sekresyon drenajının (SSD) kullanılmasını şiddetle tavsiye etmektedir. Bu nedenle Covidien / Mallinckrodt EVAC trakeal tüpü gibi entegre bir emme lümenine sahip özel trakeal tüpler kullanılabilir. Subglottik drenaj ile birlikte poliüretan malzemeye dayalı bu yeni kaf teknolojisi, VİP'in başlangıcını önemli ölçüde geciktirmiştir.
Gümüş kaplı endotrakeal tüp kullanımının ventilasyonun ilk on gününde VİP insidansını azalttığına dair çok az kanıt vardır. Probiyotik kullanımının VİP'e yakalanma olasılığını azaltabileceğine dair kesin olmayan kanıtlar bulunsa da probiyotiklerin YBÜ veya hastane içi ölümü etkileyip etkilemediği belirsizdir.


## Tedavi.
VİP tedavisi, etken bakterilerle uyumlu olmalıdır. Ancak, VİP'ten ilk kez şüphelenildiğinde, enfeksiyona neden olan bakteri genellikle bilinmez ve belirli bir bakteri ve duyarlılıkları belirlenene kadar geniş spektrumlu antibiyotikler verilir (ampirik tedavi). Ampirik tedavide kullanılacak antibiyotikleri seçerken hem bireyin dirençli bakteriler açısından sahip olduğu risk faktörleri hem de dirençli mikroorganizmaların lokal prevalansı dikkate alınmalıdır. Bir kişi daha önce pnömoni atakları geçirmişse, bu ataklara neden olan bakteriler tespit edilebilir. Bu nedenle başlangıç tedavisinin seçimi tamamen lokal flora bilgisine bağlıdır ve hastaneden hastaneye değişecektir. VİP'in tek bir antibiyotikle tedavisinin; iyileşme oranları, YBÜ'de kalış süresi, mortalite ve yan etkiler açısından birden fazla antibiyotik kombinasyonuyla benzer sonuçlara yol açtığı bildirilmiştir.
Olası ampirik tedavi kombinasyonları şunları içerir (ancak bunlarla sınırlı değildir):
  - Vankomisin/Linezolid ve Siprofloksasin,
  - Sefepim ve Gentamisin/Amikasin/Tobramisin
  - Vankomisin/Linezolid ve Seftazidim
  - Üreidopenisilin artı β-laktamaz inhibitörü (örn. Piperasilin/Tazobaktam veya Tikarsilin/Klavulanat)
  - Karbapenem (örn. İmipenem veya Meropenem)
Etken bakteri tespit edildiğinde tedavi genellikle değiştirilir ve semptomlar düzelene kadar (genellikle 7 ila 14 gün) tedaviye devam edilir. VİP'e fermantasyon yapmayan Gram-negatif basillerin ("Acinetobacter", "Pseudomonas aeruginosa" gibi) yol açmadığı hastalarda mevcut kanıtlar kısa süreli antimikrobiyal tedavilerin (10 gün ve altı) kullanımını destekler görünmektedir.
Çoklu ilaca dirençli bir suşla enfeksiyon için risk faktörleri arasında beş günden fazla ventilasyon, yakın zamanda hastaneye yatış (son 90 gün), huzurevinde ikamet etme, hemodiyaliz kliniğinde tedavi ve önceden antibiyotik kullanımı (son 90 gün) yer almaktadır.
Çoklu ilaca dirençli organizmalar için risk faktörü taşımayan kişiler, yaşadıkları bölgede sık görülen bakterilere ilişkin bilgilere bağlı olarak farklı şekilde tedavi edilebilir. Uygun antibiyotikler Seftriakson, Siprofloksasin, Levofloksasin veya Ampisilin/Sulbaktam olabilir.
2005 yılı itibarıyla, geleneksel tedaviye ek olarak inhale antibiyotiklerle ilgili araştırmalar devam etmektedir. Tobramisin ve Polimiksin B belirli merkezlerde yaygın olarak kullanılmaktadır ancak kullanımlarını destekleyen güçlü klinik kanıtlar bulunmamaktadır.


## Prognoz.
Entübasyondan sonra erken dönemde ortaya çıkan VİP genellikle daha az dirençli organizma içerir ve bu nedenle daha olumlu bir sonuçla ilişkilidir. Mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliğinin kendisi yüksek mortalite ile ilişkili olduğundan, VİP'in mortaliteye kesin katkısının belirlenmesi zor olmuştur. 2006 yılı itibarıyla, VİP gelişen hastalarda ölüm oranının %33 ila %50 arasında değiştiği tahmin edilmektedir. VİP, belirli mikroorganizmalarla ("Pseudomonas", "Acinetobacter"), kan dolaşımı enfeksiyonlarıyla ve yetersiz ampirik antibiyotik tedavisi ile ilişkili olduğunda ölüm olasılığı daha yüksektir. VİP özellikle akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) olan kişilerde yaygındır.


## Epidemiyoloji.
Mekanik ventilasyona alınan hastaların %8 ila 28'i VİP'ten etkilenmektedir. VİP, ventilasyon boyunca herhangi bir zamanda gelişebilir, ancak en sık mekanik ventilasyonun ilk haftasında ortaya çıkar. VİP'in seyrinde cinsiyet farklılıkları olduğuna dair bazı kanıtlar vardır: erkeklerin daha sık VİP'e yakalandığı tespit edilmiştir, ancak kadınların VİP'e yakalandıktan sonra ölme olasılığı daha yüksektir. Son raporlar, bir YBÜ'de mekanik ventilasyona ihtiyaç duyan COVID-19 hastalarının, aynı ünitede ventile edilen COVID-19 olmayan hastalara ve SARS-CoV-2 dışındaki virüslerden kaynaklanan viral pnömonisi olan hastalara kıyasla VİP riskinin arttığını göstermektedir. Bu artmış duyarlılığın nedeni belirsizliğini korumaktadır, bahsedilen raporlar ventilasyon süresine göre ayarlandığından, artmış duyarlılığın akciğerlerde bozulmuş doğal bağışıklık ile ilgili olması muhtemeldir. Bununla birlikte birçok gözlemsel çalışma, glukokortikoid kullanımını VİP ve diğer hastane kaynaklı enfeksiyon riskinde artışla ilişkili bir faktör olarak tanımlamıştır.


## Konuyla ilgili yayınlar.
 -