# Zayıflatılmış aşı
Zayıflatılmış aşı (veya canlı zayıflatılmış aşı), bir patojenin virülansını azaltarak, ancak yine de onu canlı tutarak oluşturulan bir aşıdır. Zayıflatmada, bulaşıcı ajanı alınır ve zararsız veya daha az virülan hale gelecek şekilde değiştirilir. Bu aşılar, patojeni "öldürerek" üretilen aşıların (inaktif aşı) tersidir.
Zayıflatılmış aşılar, uzun süreli güçlü ve etkili bir bağışıklık tepkisini uyarır. İnaktif aşılara kıyasla, zayıflatılmış aşılar hızlı bir bağışıklık başlangıcı ile daha güçlü ve daha dayanıklı bir bağışıklık yanıtı üretir. Genellikle ciddi immün yetmezliği olan hastalarda bu aşılardan kaçınılır. Zayıflatılmış aşılar, vücudun aşının koruduğu spesifik patojene yanıt olarak antikorlar ve hafıza bağışıklık hücreleri oluşturmasını teşvik ederek işlev görür. Canlı zayıflatılmış aşıların yaygın örnekleri kızamık, kabakulak, kızamıkçık, sarıhumma ve bazı grip aşılarıdır.


## Geliştirme.
### Zayıflatılmış virüsler.
Virüsler, evrim ilkeleri kullanılarak, virüsün yabancı bir konakçı türden seri geçişi yoluyla zayıflatılabilir:
  - Doku kültürü
  - Embriyolu yumurtalar (çoğunlukla tavuk)
  - Canlı hayvanlar
Başlangıçtaki virüs popülasyonu yabancı bir konağa uygulanır. Doğal genetik değişkenlik veya uyarılmış mutasyon yoluyla, viral partiküllerin küçük bir yüzdesi yeni konağı enfekte etme kapasitesine sahip olmalıdır. Bu suşlar yeni konakta evrimleşmeye devam edecek ve virüs, seçilim baskısının olmaması nedeniyle orijinal konakta etkinliğini yavaş yavaş kaybedecektir. Bu süreç "geçiş" olarak bilinir ve virüs yabancı konağa o kadar iyi adapte olur ki aşıyı alacak kişiye artık zararlı olmaz. Bu, konakçı bağışıklık sisteminin etkeni ortadan kaldırmasını ve "vahşi doğada" virüsün benzer bir versiyonuyla enfekte olmaları halinde hastayı muhtemelen koruyacak olan immünolojik hafıza hücrelerini oluşturmasını kolaylaştırır.
Virüsler ters genetik yoluyla da zayıflatılabilir. Genetik yoluyla zayıflatma, onkolitik virüslerin üretiminde de kullanılmaktadır.


### Zayıflatılmış bakteriler.
Bakteriler tipik olarak virüslerde kullanılan yönteme benzer şekilde geçiş yoluyla zayıflatılır. Ters genetik tarafından yönlendirilen gen nakavtı da kullanılır.


## Uygulama.
Zayıflatılmış aşılar çeşitli şekillerde uygulanabilir:
  - Enjeksiyonlar:
   - Deri altı (örneğin kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısı, su çiçeği aşısı, sarıhumma aşısı )
   - İntradermal (örneğin tüberküloz aşısı, çiçek aşısı)
  - Mukozal:
   - Nazal (örn. canlı zayıflatılmış influenza aşısı)
   - Oral (örneğin oral çocuk felci aşısı, rekombinant canlı zayıflatılmış kolera aşısı, oral tifo aşısı, oral rotavirüs aşısı)
Oral aşılar veya subkutan/intramüsküler enjeksiyon 12 aydan büyük bireyler içindir. Canlı zayıflatılmış aşılar, 6 haftada yapılan rotavirüs aşısı hariç, 9 aydan küçük bebekler için endike değildir.


## Mekanizma.
Aşılar, patojene özgü CD8+ ve CD4+ T lenfositleri gibi hücrelerin veya antikorlar gibi moleküllerin oluşumunu teşvik ederek işlev görür. Hücreler ve moleküller, enfekte hücreleri öldürerek veya interlökinler üreterek enfeksiyonu önleyebilir veya azaltabilir. Uyarılan spesifik efektörler aşıya bağlı olarak farklı olabilir. Canlı zayıflatılmış aşılar CD8+ sitotoksik T lenfositlerinin ve T'ye bağlı antikor yanıtlarının üretimine yardımcı olma eğilimindedir. Bir aşı sadece vücut bu hücrelerin popülasyonunu koruduğu sürece etkilidir.
Zayıflatılmış aşılar patojenlerin (virüs veya bakteri) "zayıflatılmış" versiyonlarıdır. Vücutta zarar veya hastalığa neden olamayacak şekilde modifiye edilmişlerdir ancak yine de bağışıklık sistemini harekete geçirebilirler. Bu tür aşılar, adaptif bağışıklık sisteminin hem hücresel hem de humoral bağışıklık tepkilerini aktive ederek çalışır. Bir kişi aşıyı ağızdan veya enjeksiyon yoluyla aldığında, antikor yapımına yardımcı olan B hücreleri iki şekilde aktive olur: T hücresine bağımlı ve T hücresinden bağımsız.
B hücrelerinin T hücresine bağlı aktivasyonunda, B hücreleri ilk olarak antijeni MHCII reseptörleri üzerinde tanır ve sunar. T hücreleri daha sonra bu sunumu tanıyabilir ve B hücresine bağlanarak klonal çoğalmaya neden olabilir. Bu aynı zamanda IgM ve plazma hücrelerinin üretiminin yanı sıra immünoglobulin değişimine de yardımcı olur. Öte yandan, B hücrelerinin T hücresinden bağımsız aktivasyonu protein olmayan antijenlere bağlıdır. Bu da IgM antikorlarının üretilmesine yol açabilir. Hafıza öldürücü T hücrelerinin yanı sıra bir B hücresi yanıtı üretebilmek, güçlü bir bağışıklık oluşturmaya yardımcı olan zayıflatılmış virüs aşılarının temel bir özelliğidir.


## Güvenlik.
Canlı zayıflatılmış aşılar güvenlidir ve uzun süreli güçlü ve etkili bir bağışıklık tepkisini uyarır. Patojenler zayıflatılmış olduğundan, patojenlerin patojenik formlarına geri dönmeleri ve daha sonra hastalığa neden olmaları son derece nadirdir. Ayrıca, DSÖ tarafından önerilen beş canlı zayıflatılmış aşıda (tüberküloz, oral polio, kızamık, rotavirüs ve sarı humma) ciddi advers reaksiyonlar son derece nadirdir.
Bağışıklık sistemi ciddi şekilde zayıflamış bireyler (örn. HIV enfeksiyonu, kemoterapi, bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi, lenfoma, lösemi, kombine immün yetmezlikler) yeterli ve güvenli bir bağışıklık yanıtı üretemeyebilecekleri için tipik olarak canlı zayıflatılmış aşıları almamalıdır. Bağışıklık yetmezliği olan bireylerin ev temaslıları, oral polio aşısı istisna olmak üzere, enfeksiyon bulaşma riskinde artış olmadığından zayıflatılmış aşıların çoğunu almaya devam edebilirler.
Önlem olarak, canlı zayıflatılmış aşılar genellikle hamilelik sırasında uygulanmaz. Bunun nedeni anne ve fetüs arasında virüs bulaşma riskidir. Özellikle suçiçeği ve sarıhumma aşılarının fetüsler ve emzirilen bebekler üzerinde olumsuz etkileri olduğu gösterilmiştir.
Bazı canlı zayıflatılmış aşıların uygulama yollarına bağlı olarak ek yaygın, hafif yan etkileri vardır. Örneğin, canlı zayıflatılmış influenza aşısı nazal yoldan verilir ve burun tıkanıklığı ile ilişkilidir.
İnaktif aşılarla karşılaştırıldığında, canlı zayıflatılmış aşılar, soğuk zincir sırasında sıkı koşullar altında tutulmaları ve dikkatlice hazırlanmaları (örneğin, sulandırma sırasında) gerektiğinden, bağışıklama hatalarına daha yatkındır.


## Tarihçe.
Aşı geliştirme tarihi, 18. yüzyılın sonlarında Edward Jenner tarafından çiçek aşısının yaratılmasıyla başlamıştır. Jenner, bir insana bir hayvan çiçek virüsü inokülasyonunun, insanlık tarihinin en yıkıcı hastalıklarından biri olarak kabul edilen çiçek hastalığına karşı bağışıklık kazandıracağını keşfetmiştir. Orijinal çiçek aşısı, canlı doğası nedeniyle bazen zayıflatılmış bir aşı olarak kabul edilse de doğrudan çiçek hastalığından türetilmediği için tam anlamıyla zayıflatılmış değildi. Bunun yerine, ilgili ve daha hafif olan inek çiçeği hastalığına dayanıyordu. Hastalıkların yapay olarak zayıflatılabileceğinin keşfi 19. yüzyılın sonlarında Louis Pasteur'ün zayıflatılmış bir tavuk kolerası türü elde etmesiyle gerçekleşti. Pasteur bu bilgiyi zayıflatılmış bir şarbon aşısı geliştirmek ve halka açık bir deneyde etkinliğini göstermek için uyguladı. İlk kuduz aşısı daha sonra Pasteur ve Emile Roux tarafından virüsün tavşanlarda büyütülmesi ve etkilenen sinir dokusunun kurutulmasıyla üretilmiştir.
Bir virüsü yapay ortamda tekrar tekrar yetiştirme ve daha az virülan suşları izole etme tekniği, 20. yüzyılın başlarında BCG aşısı adı verilen zayıflatılmış bir tüberküloz aşısı geliştiren Albert Calmette ve Camille Guérin tarafından öncülük edilmiştir. Bu teknik daha sonra, önce Sellards ve Laigret, ardından da Theiler ve Smith tarafından sarıhumma aşısı geliştirilirken birkaç ekip tarafından kullanılmıştır. Theiler ve Smith tarafından geliştirilen aşının son derece başarılı olduğu kanıtlanmış ve diğer birçok aşı için tavsiye edilen uygulamaların ve düzenlemelerin oluşturulmasına yardımcı olmuştur. Bunlar arasında virüslerin hayvanlar yerine birincil doku kültüründe (örneğin civciv embriyoları) büyütülmesi ve türetilmiş virüsler yerine orijinal zayıflatılmış virüsleri kullanan tohum stok sisteminin kullanılması (aşı geliştirmedeki varyansı azaltmak ve yan etki olasılığını azaltmak için yapılmıştır) yer almaktadır. 20. yüzyılın ortalarında Sabin, Hilleman ve Enders gibi birçok önde gelen virologun çalışmalarına ve çocuk felci, kızamık, kabakulak ve kızamıkçığa karşı olanlar gibi birçok başarılı zayıflatılmış aşının piyasaya sürülmesine tanık olunmuştur.


## Avantajlar ve dezavantajlar.
### Avantajları.
  - Doğal enfeksiyonları doğru şekilde taklit eder.
  - Hem güçlü antikor hem de hücre aracılı bağışıklık reaksiyonlarını uyandırmada etkilidir.
  - Uzun süreli veya ömür boyu bağışıklık sağlayabilir.
  - Genellikle sadece bir veya iki doz gereklidir.
  - Hızlı bağışıklık başlangıcı.
  - Uygun maliyetlidir (diğer bazı sağlık müdahalelerine kıyasla).
  - Spesifik olmayan güçlü faydalı etkilere sahip olabilir.


### Dezavantajları.
  - Nadir durumlarda, özellikle popülasyonun yetersiz aşılanması durumunda, viral replikasyon sırasında doğal mutasyonlar veya ilgili virüslerin müdahalesi, zayıflatılmış bir virüsün vahşi tip formuna geri dönmesine veya yeni bir suşa mutasyona uğramasına neden olabilir, bu da potansiyel olarak yeni virüsün bulaşıcı veya patojenik olmasıyla sonuçlanabilir.
  - Potansiyel komplikasyon riski nedeniyle genellikle bağışıklık sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalar için önerilmez.
  - Canlı suşlar tipik olarak soğutma ve taze ortam gibi gelişmiş bakım gerektirir, bu da uzak bölgelere nakliyeyi zor ve maliyetli hale getirir.


## Zayıflatılmış aşılar listesi.
### Günümüzde kullanımda olanlar.
Aşağıda listelenen patojenlerin birçoğu için birçok aşı vardır, aşağıdaki liste sadece söz konusu patojen için bir (veya daha fazla) zayıflatılmış aşı olduğunu gösterir, o patojen için tüm aşıların zayıflatılmış olduğunu değil.


#### Bakteriyel aşılar.
  - Şarbon aşısı
  - Kolera aşısı
  - Veba aşısı
  - Salmonella aşısı
  - Tüberküloz aşısı
  - Tifo aşısı


#### Viral aşılar.
  - Canlı zayıflatılmış grip aşısı
  - Japon ensefaliti aşısı
  - Kızamık aşısı
  - Kabakulak aşısı
  - Kızamık ve kızamıkçık (KK) aşısı
  - Kızamık, kabakulak ve kızamıkçık (KKK) aşısı
  - Kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği (KKKV) aşısı
  - Çocuk felci aşısı
  - Rotavirüs aşısı
  - Kızamıkçık aşısı
  - Çiçek aşısı
  - Suçiçeği aşısı
  - Sarıhumma aşısı
  - Zona aşısı


### Geliştirme aşamasında olanlar.
#### Bakteriyel aşılar.
  - Enterotoksijenik Escherichia coli aşısı


#### Viral aşılar.
  - Kene kaynaklı ensefalit aşısı
  - COVID-19 aşıları