# Uygulama yolu
Farmakoloji ve toksikolojide uygulama yolu, bir ilacın, sıvının, zehrin veya başka bir maddenin vücuda alınma yoludur.
Uygulama yolları genellikle maddenin uygulandığı yere göre sınıflandırılır. Yaygın örnekler arasında oral ve intravenöz uygulama yer alır. Uygulama yolları ayrıca etki hedefinin nerede olduğuna göre de sınıflandırılabilir. Etki topikal (lokal), enteral (sistem çapında etki, ancak gastrointestinal sistem yoluyla iletilir) veya parenteral (sistemik etki, ancak GI yolu dışındaki yollarla iletilir) olabilir. Uygulama yolu ve dozaj formu, ilaç dağıtımının yönleridir.


## Sınıflandırma.
Uygulama yolları genellikle uygulama yerine (veya maruziyete) göre sınıflandırılır.
Etkin maddenin uygulama yerinden hedef etkiyi gösterdiği yere kadar izlediği yol veya seyir genellikle daha ziyade farmakokinetik (ilaçların alımı, dağılımı ve eliminasyonu süreçleriyle ilgili) bir konudur. İstisnalar arasında transdermal veya transmukozal yollar yer alır ve bunlar hala yaygın olarak "uygulama yolları" olarak adlandırılır.
Aktif maddelerin hedef etkisinin yeri genellikle daha çok farmakodinamik bir konudur (örneğin ilaçların fizyolojik etkileriyle ilgili). Bunun bir istisnası topikal uygulamadır, bu da genellikle hem uygulama yerinin hem de etkisinin lokal olduğu anlamına gelir.
Topikal uygulama bazen hem lokal uygulama yeri hem de lokal farmakodinamik etki olarak tanımlanırken bazen de etkilerin lokasyonuna bakılmaksızın sadece lokal uygulama yeri olarak tanımlanmaktadır.


### Uygulama yerine göre.
#### Enteral/gastrointestinal yol.
Gastrointestinal sistem yoluyla uygulama bazen "enteral" veya "enterik uygulama" olarak adlandırılır (kelime anlamı 'bağırsaklar yoluyla'). Enteral/enterik uygulama genellikle "oral" (ağız yoluyla) ve "rektal" (rektum içine) uygulamayı içerir, çünkü bunlar bağırsaklar tarafından alınır. Bununla birlikte, ağızdan verilen ilaçların alımı midede de gerçekleşebilir ve bu nedenle "gastrointestinal" (gastrointestinal sistem boyunca) bu uygulama yolu için daha uygun bir terim olabilir. Ayrıca, sublingual (dil altı) ve sublabial veya bukkal (yanak ve diş etleri/gingiva arası) gibi genellikle enteral olarak sınıflandırılan bazı uygulama yerleri, bağırsaklara ulaşmadan gastrointestinal sistemin proksimal kısmında alınır. Kesin olarak enteral uygulama (doğrudan bağırsaklara) sistemik uygulama için kullanılabileceği gibi, kontrast maddelerin görüntüleme için bağırsaklara infüze edildiği kontrast lavmanında olduğu gibi lokal (bazen topikal olarak da adlandırılır) olarak da kullanılabilir. Bununla birlikte, etkilerin konumuna göre sınıflandırma amacıyla, enteral terimi sistemik etkileri olan maddeler için ayrılmıştır.
Birçok ilaç tablet, kapsül veya damla olarak ağızdan alınır. Doğrudan mideye uygulama yöntemleri arasında gastrik besleme tüpü veya gastrostomi yer alır. Maddeler, duodenal beslenme tüpü ve enteral beslenmede olduğu gibi ince bağırsaklara da yerleştirilebilir. Enterik kaplı tabletler midede değil bağırsakta çözünecek şekilde tasarlanmıştır, çünkü tablette bulunan ilaç midede tahrişe neden olur.
Rektal yol, özellikle yaşamın sonunda kullanılanlar olmak üzere birçok ilaç için etkili bir uygulama yoludur. Rektumun duvarları birçok ilacı hızlı ve etkili bir şekilde emer. Rektumun distal üçte birine verilen ilaçlar, karaciğerden "ilk geçiş etkisini" en azından kısmen önler, bu da birçok ilacın oral yoldan daha fazla biyoyararlanımına izin verir. Rektal mukoza, ilaçların hızlı ve etkili bir şekilde emilmesini sağlayan yüksek oranda vaskülarize bir dokudur.
Fitil, rektal uygulama için uygun olan katı bir dozaj formudur. Hospis bakımında, devam eden ilaçların rahat ve gizli bir şekilde uygulanmasını sağlamak için tasarlanmış özel bir rektal kateter, sıvı formülasyonların distal rektumda verilmesi ve tutulması için pratik bir yol sunarak sağlık uygulayıcılarına rektal uygulamanın yerleşik faydalarından yararlanmanın bir yolunu sunar. Murphy damlası rektal infüzyona bir örnektir.


#### Parenteral yol.
Parenteral yol, enteral olmayan (par- + enteral) herhangi bir yoldur.
Parenteral uygulama enjeksiyon yoluyla, yani bir iğne (genellikle bir hipodermik iğne) ve bir şırınga kullanılarak veya kalıcı bir kateter yerleştirilerek gerçekleştirilebilir.
Parenteral uygulamanın uygulama yerleri şunları içerir:
  - Merkezi sinir sistemi:
   - Epidural (eşanlamlısı: peridural) (epidural boşluğa enjeksiyon veya infüzyon), örn. epidural anestezi.
   - Beyin içine doğrudan enjeksiyon yoluyla intraserebral (serebrum içine) uygulama. Kimyasalların deneysel araştırmalarında ve beynin maligniteleri için bir tedavi olarak kullanılır. İntraserebral yol, kan beyin bariyerinin sonraki yollara karşı dayanmasını da engelleyebilir.
   - İntraserebroventriküler (serebral ventriküllere) beynin ventriküler sistemine uygulama. Kullanım alanlarından biri, inatçı kanser ağrısı olan terminal dönem kanser hastaları için opioid tedavisinin son basamağıdır.
  - Epikütanöz (deri üzerine uygulama). Hem alerji testi ve tipik lokal anestezide olduğu gibi lokal etki için hem de aktif madde transdermal bir yolla deriden yayıldığında sistemik etkiler için kullanılabilir.
   - YÖNLENDİRME Sublingual ve bukkal ilaç uygulaması, birine ağızdan (ağız yoluyla) ilaç vermenin bir yoludur. Sublingual uygulama, ilacın vücut tarafından emilmesi için dil altına yerleştirilmesidir. "Sublingual" kelimesi "dil altı" anlamına gelmektedir. Bukkal uygulama, ilacın diş etleri ile yanak arasına yerleştirilmesini içerir. Bu ilaçlar tablet, film veya sprey şeklinde olabilir. Kardiyovasküler ilaçlar, steroidler, barbitüratlar, gastrointestinal biyoyararlanımı zayıf opioid analjezikler, enzimler ve giderek artan oranda vitamin ve mineraller dahil olmak üzere birçok ilaç dil altı uygulama için tasarlanmıştır.
  - Ekstra amniyotik uygulama, endometriyum ve fetal membranlar arasında.
  - Nazal uygulama (burun yoluyla) topikal olarak etki eden maddeler için kullanılabileceği gibi solunum yolu boyunca alınacak dekonjestan burun spreyleri gibi maddelerin insuflasyonu için de kullanılabilir. Bu tür maddeler aynı zamanda inhalasyon anestezikleri gibi inhalasyonel olarak da adlandırılır.
  - İntraarteriyel (arter içine), örneğin vazospazm tedavisinde vazodilatör ilaçlar ve emboli tedavisi için trombolitik ilaçlar.
  - İntraartiküler, eklem boşluğu içine. Genellikle eklem enjeksiyonu ile gerçekleştirilir. Esas olarak osteoartritte semptomatik rahatlama için kullanılır.
  - İntrakardiyak (kalp içine), örneğin kardiyopulmoner resüsitasyon sırasında adrenalin (artık yaygın olarak uygulanmamaktadır).
  - İntrakavernöz enjeksiyon, penis tabanına yapılan bir enjeksiyon.
  - İntradermal, (derinin içine) bazı alerjenlerin deri testlerinde ve ayrıca tüberküloz için mantoux testinde kullanılır.
  - İntralezyonel (deri lezyonu içine), akne ilaçları gibi lokal deri lezyonları için kullanılır.
  - İntramüsküler (kas içine), örneğin birçok aşı, antibiyotik ve uzun süreli psikoaktif ajanlar. Rekreasyonel olarak halk dilinde 'kaslama' terimi kullanılır.
  - İntraoküler, göz içine, örneğin glokom veya göz neoplazmları için bazı ilaçlar.
  - İntraosseöz infüzyon (kemik iliğine) aslında dolaylı bir intravenöz erişimdir çünkü kemik iliği doğrudan venöz sisteme boşalır. Bu yol zaman zaman acil tıpta ve pediatride intravenöz erişimin zor olduğu durumlarda ilaçlar ve sıvılar için kullanılır.
  - İntraperitoneal, (periton içine infüzyon veya enjeksiyon) örn. periton diyalizi.
  - İntratekal (spinal kanal içine) en yaygın olarak spinal anestezi ve kemoterapi için kullanılır.
  - İntrauterin
  - İntravajinal uygulama, vajina içinde.
  - İntravenöz (toplardamar içine), örneğin birçok ilaç, total parenteral beslenme.
  - İntravezikal infüzyon idrar kesesi içine yapılır.
  - Subkütan (deri altı). Bu genellikle insülin gibi deri altına enjeksiyon şeklinde gerçekleşir. Deri patlatma, deri altı enjeksiyonu içeren argo bir terimdir ve genellikle eğlence amaçlı uyuşturucularla ilişkili olarak kullanılır. Enjeksiyona ek olarak, hipodermokliz şeklinde sıvıları deri altına yavaşça infüze etmek de mümkündür.
  - Transdermal (topikal dağılımdan ziyade sistemik dağılım için sağlam deriden difüzyon), örneğin ağrı tedavisinde fentanil, bağımlılık tedavisi için nikotin bantları ve anjina pektoris tedavisi için nitrogliserin gibi transdermal bantlar.
  - Perivasküler uygulama (perivasküler tıbbi cihazlar ve perivasküler ilaç dağıtım sistemleri, açık vasküler cerrahi sırasında bir kan damarı etrafında lokal uygulama için tasarlanmıştır).
  - Transmukozal (mukoza zarından difüzyon), örneğin kokainin insüflasyonu (burundan çekilmesi), sublingual, yani dil altı, sublabial, yani dudaklar ve diş eti arası, nitrogliserin, vajinal fitiller.


### Topikal yol.
Topikal uygulama yolunun tanımı bazen hem uygulama yerinin hem de bunun farmakodinamik etkisinin lokal olduğunu belirtir.
Diğer durumlarda topikal, vücudun lokalize bir bölgesine veya etkinin yerine bakılmaksızın bir vücut parçasının yüzeyine uygulanan olarak tanımlanır. Bu tanıma göre, topikal uygulama, maddenin deri üzerine uygulandığı ancak sistemik dağılıma ulaşmak için vücutta emildiği transdermal uygulamayı da içerir.
Kesinlikle lokal etki olarak tanımlanırsa, topikal uygulama yolu, gastrointestinal sistem tarafından zayıf bir şekilde emilebilen ilaçların enteral uygulamasını da içerebilir. Bu tür ilaçlardan biri, gastrointestinal sistemde emilemeyen ve sadece "Clostridium difficile" kolit tedavisi için oral olarak kullanılan antibiyotik vankomisindir.


## Yol seçimi.
İlaç uygulama yollarının seçilme nedeni çeşitli faktörler tarafından yönetilmektedir:
  - İlacın fiziksel ve kimyasal özellikleri. Fiziksel özellikler katı, sıvı ve gazdır. Kimyasal özellikler çözünürlük, stabilite, pH, tahriş edicilik vb.
  - İstenen etki yeri: etki yerel ve ulaşılabilir olabilir veya genel ve ulaşılabilir olmayabilir.
  - İlacın farklı yollardan emilim derecesinin oranı.
  - Sindirim sularının etkisi ve ilaçların ilk geçiş metabolizması.
  - Hastanın durumu.
Akut durumlarda, acil tıpta ve yoğun bakım tıbbında, ilaçlar çoğunlukla intravenöz olarak verilir. Bu en güvenilir yoldur çünkü akut hastalarda kan akışının veya bağırsak hareketliliğinin değişmesi nedeniyle maddelerin dokulardan ve sindirim sisteminden emilimi genellikle öngörülemeyebilir.


### Uygunluk.
Enteral yollar genellikle hasta için en uygun yollardır, çünkü herhangi bir delme veya steril prosedür gerekmez. Enteral ilaçlar bu nedenle kronik hastalıkların tedavisinde sıklıkla tercih edilir. Ancak bazı ilaçlar sindirim sistemindeki emilimleri düşük veya öngörülemez olduğu için enteral olarak kullanılamaz. Transdermal uygulama rahat bir alternatiftir; ancak transdermal uygulama için uygun olan sadece birkaç ilaç preparatı vardır.


### İstenen hedef etki.
Aynı ilaçlar uygulama yoluna bağlı olarak farklı sonuçlar doğurabilir. Örneğin, bazı ilaçlar gastrointestinal sistemden kan dolaşımına önemli ölçüde emilmez ve bu nedenle enteral uygulamadan sonraki etkileri parenteral uygulamadan sonraki etkilerinden farklıdır. Bu durum, morfin gibi opiatların antagonisti olan naloksonun (Narcan) etkisiyle örneklendirilebilir. Nalokson, intravenöz olarak verildiğinde merkezi sinir sistemindeki opiat etkisine karşı koyar ve bu nedenle opiat aşırı dozunun tedavisinde kullanılır. Aynı ilaç yutulduğunda sadece bağırsaklara etki eder; burada opiat ağrı tedavisi altında kabızlığı tedavi etmek için kullanılır ve opiatın ağrı azaltıcı etkisini etkilemez.


### Oral.
Oral yol genellikle en uygun olanıdır ve en az maliyetlidir. Ancak bazı ilaçlar gastrointestinal sistemde tahrişe neden olabilir. Gecikmeli salınımlı veya zaman salınımlı formülasyonlarda gelen ilaçlar için, tabletlerin veya kapsüllerin kırılması ilacın amaçlanandan daha hızlı verilmesine yol açabilir. Oral yol sadece küçük moleküller içeren formülasyonlarla sınırlıdır, biyofarmasötikler (genellikle proteinler) midede sindirilir ve böylece etkisiz hale gelir. Biyofarmasötikler enjeksiyon veya infüzyon yoluyla verilmelidir. Bununla birlikte, son araştırmalar bu ilaçların oral biyoyararlanımını iyileştirmek için çeşitli yollar bulmuştur. Özellikle permeasyon arttırıcılar, iyonik sıvılar, lipid bazlı nanotaşıyıcılar, enzim inhibitörleri ve mikroiğneler potansiyel göstermiştir.
Oral uygulama genellikle Latince "ağız yoluyla" anlamına gelen "per os" kelimesinden gelen "PO" ile gösterilir.
Oral uygulamanın biyoyararlanımı, bağırsak epitelinden emilen ilaç miktarından ve ilk geçiş metabolizmasından etkilenir.


### Lokal.
İlaçların neredeyse doğrudan etki bölgesine ulaştırılmasıyla sistemik advers etki riski azaltılır.
Örneğin deri emilimi (dermal emilim), ilacın doğrudan deriye ve umulur ki sistemik dolaşıma verilmesidir. Bununla birlikte, cilt tahrişine neden olabilir ve kremler veya losyonlar gibi bazı formlar için dozajın kontrol edilmesi zordur. Cilde temas ettiğinde, ilaç ölü stratum corneum'a nüfuz eder ve daha sonra canlı epidermise, dermise ve kan damarlarına ulaşabilir.


### Ağız inhalasyonu.
İnhale edilen ilaçlar hızla emilebilir ve hem lokal hem de sistemik olarak etki edebilir. Doğru dozu elde etmek için inhaler cihazlarla uygun teknik gereklidir. Bazı ilaçlar hoş olmayan bir tada sahip olabilir veya ağzı tahriş edebilir.
Genel olarak, toz partiküller halinde akciğere verilen dozun sadece %20-50'si ağızdan solunduğunda akciğerde birikecektir. Geriye kalan %50-70'lik depolanmamış aerosolize partiküller nefes verme ile akciğerden temizlenir.
Solunan >8 μm toz partikül, yapısal olarak merkezi ve iletken hava yollarında (iletken bölge) atalet impaksiyonu ile birikmeye yatkındır.
Çapı 3 ila 8 μm arasında olan ve solunan toz halindeki partiküller büyük ölçüde akciğerin geçiş bölgelerinde çökelme yoluyla birikme eğilimindedir.
Çapı <3 μm olan inhale edilmiş toz partikül, yapısal olarak difüzyon yoluyla öncelikle periferik akciğerin solunum bölgelerinde birikmeye yatkındır.
Üst ve merkezi hava yollarında biriken partiküller genellikle sistemik olarak büyük ölçüde emilir çünkü mukosiliyer klirens ile sadece kısmen uzaklaştırılırlar, bu da taşınan mukoza yutulduğunda oral yolla emilimle sonuçlanır ve ilk geçiş metabolizması veya fekal yolla kayıp yoluyla eksik emilim bazen biyoyararlanımı azaltabilir. Bu, klinisyenlere veya araştırmacılara hiçbir şekilde solunan partiküllerin yutulan partiküllerden daha büyük bir tehdit olmadığını göstermemelidir, sadece farklı partikül yüzeylerinin boyutu veya lipo/hidrofilikliği ne olursa olsun bazı partiküllerde her iki yöntemin bir kombinasyonunun meydana gelebileceğini gösterir.


### Nazal inhalasyon.
Bir maddenin burun yoluyla solunması, ilacın bir kısmının solunum yollarına girmeden önce ağız boşluğu yerine intranazal olarak emilmesi dışında, oral inhalasyonla neredeyse aynıdır. Her iki yöntem de maddenin kendi başlangıç boşluklarında farklı seviyelerde birikmesine neden olabilir ve bu boşluklardan herhangi birindeki mukoza seviyesi yutulan madde miktarını yansıtacaktır. Soluma hızı genellikle akciğerlere giren madde miktarını belirleyecektir. Daha hızlı soluma daha hızlı emilimle sonuçlanır çünkü daha fazla madde akciğerlere ulaşır. Akciğerde emilime direnç gösteren bir formdaki maddeler muhtemelen burun pasajında ve ağız boşluğunda emilime direnç gösterecektir ve genellikle önceki boşluklarda emilimi başarısız olduktan ve yutulduktan sonra emilime daha da dirençlidirler.


### Parenteral.
"Parenteral" terimi "para"- 'yanında' + Yunanca "enteron" 'bağırsak' + -al'dan gelmektedir. Bu isim, bağırsak dışı bir uygulama yolunu kapsadığından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, yaygın İngilizcede bu terim çoğunlukla en iyi bilinen dört enjeksiyon yolunu tanımlamak için kullanılmıştır.
"Enjeksiyon" terimi intravenöz (IV), intramüsküler (IM), subkütan (SC) ve intradermal (ID) uygulamayı kapsar.
Parenteral uygulama genellikle topikal veya enteral uygulamadan daha hızlı etki gösterir; etki başlangıcı genellikle IV için 15-30 saniye, IM için 10-20 dakika ve SC için 15-30 dakika içinde gerçekleşir. Ayrıca esasen %100 biyoyararlanıma sahiptirler ve ağızdan verildiğinde zayıf emilen veya etkisiz olan ilaçlar için kullanılabilirler. Bazı antipsikotikler gibi bazı ilaçlar uzun etkili intramüsküler enjeksiyonlar şeklinde uygulanabilir. Bu uygulama genellikle kolluk kuvvetleri eşliğinde fiziksel güç kullanılarak ve genellikle hastanın iradesi dışında gerçekleştirilir. Bununla birlikte, uzun etkili antipsikotik enjeksiyonlarının tüm dozları hastanın sağlığı ve refahı açısından son derece risklidir. Aşırı etik kaygılar göz önünde bulundurulmalıdır. Eğer güç kullanma tercihi yapılırsa, sadece spesifik ilaç için şu anda bilimsel olarak etkili olduğu gösterilen en küçük dozun kullanılmasına dikkat edilmelidir. Bunun nedeni, enjekte edilmelerine rağmen ilaçların ağır esterleştirici moleküler ilavelerle tasarlanmış olmaları ve bu nedenle dolaşımda bir yıla kadar ilaç izlerinin bulunabilmesidir. Devam eden IV infüzyonlar sürekli ilaç veya sıvı vermek için kullanılabilir.
Enjeksiyonların dezavantajları arasında hasta için potansiyel ağrı veya rahatsızlık ve uygulama için aseptik teknikler kullanan eğitimli personel gerekliliği yer almaktadır. Bununla birlikte, bazı durumlarda, insüline bağımlı diabetes mellitus hastalarında insülinin SC enjeksiyonu gibi, hastalara kendi kendilerine enjeksiyon yapmaları öğretilir. IV enjeksiyon ile ilaç etki bölgesine son derece hızlı bir şekilde iletildiğinden, doz yanlış hesaplanmışsa aşırı doz riski vardır ve ilaç çok hızlı uygulanırsa yan etki riski artar.


### İntranazal.
Burun boşluğu yoluyla ilaç uygulaması hızlı ilaç emilimi ve terapötik etkiler sağlar. Bunun nedeni, nazal pasajlar yoluyla ilaç emiliminin doku hücrelerinde bulunan kılcal damarlara ve ardından sistemik dolaşıma girmeden önce bağırsaktan geçmemesi ve bu emilim yolunun ilaçların koku alma ve trigeminal sinir yolları yoluyla merkezi sinir sistemine taşınmasına izin vermesidir.
İntranazal emilim, düşük lipofilisite, nazal kavite içinde enzimatik bozunma, büyük moleküler boyut ve nazal pasajlardan hızlı mukosiliyer klirens özelliklerine sahiptir; bu da intranazal yolla emilen ilacın sistemik maruziyet riskinin düşük olmasını açıklamaktadır.


### Sublingual.
Sublingual uygulama, ilacın dil ile ağzın alt yüzeyi arasına yerleştirilmesiyle gerçekleştirilir. Sublingual mukoza oldukça geçirgendir ve böylece kılcal damarlardan oluşan alttaki geniş ağa erişim sağlayarak hızlı ilaç emilimine yol açar.


### Bukkal.
Bukkal yolla uygulanan ilaç, ilacın diş etleri ile yanağın iç yüzü arasına yerleştirilmesiyle elde edilir. Dil altı doku ile karşılaştırıldığında, bukkal doku daha az geçirgendir ve bu da daha yavaş emilime neden olur.


## Araştırma.
Nöral ilaç dağıtımı, sinir kılavuz kanallarına büyüme faktörlerinin temel olarak eklenmesinin ötesinde bir sonraki adımdır. İlaç dağıtım sistemleri, büyüme faktörü salınım oranının zaman içinde düzenlenmesine olanak tanır; bu da "in vivo" gelişim ortamlarını daha yakından temsil eden bir ortam yaratmak için kritik öneme sahiptir.