# Metoklopramid
Metoklopramid, mide ve yemek borusu problemleri için kullanılan bir ilaçtır. Genellikle bulantı ve kusmayı tedavi etmek ve önlemek, mide boşalması gecikmiş kişilerde midenin boşalmasına yardımcı olmak ve gastroözofageal reflü hastalığına yardımcı olmak için kullanılır. Ayrıca migren baş ağrılarını tedavi etmek için de kullanılır.
Yaygın yan etkiler arasında yorgun hissetme, ishal, akatizi ve tardif diskinezi yer alır. Daha ciddi yan etkiler arasında nöroleptik malign sendrom ve depresyon yer alır. Bu nedenle, insanların ilacı on iki haftadan daha uzun süre kullanmaları nadiren tavsiye edilir. Birçok hamile kadın tarafından alındıktan sonra herhangi bir zarar kanıtı bulunmamıştır. Dopamin reseptör antagonistleri olarak bilinen ilaç grubuna aittir ve bir prokinetik olarak çalışır.
2012 yılında metoklopramid, Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok reçete edilen 100 ilaçtan biriydi. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. 2020 yılında, 600.000'den fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 352. ilaç olmuştur.


## Tıbbi kullanımlar.
### Bulantı.
Metoklopramid yaygın olarak üremi, radyasyon hastalığı, kanser ve kemoterapinin etkileri, doğum, enfeksiyon ve emetojenik ilaçlar gibi durumlarla ilişkili bulantı ve kusmayı tedavi etmek için kullanılır. Perioperatif anti-emetik olarak etkili doz genellikle 25 ila 50 mg'dır (normal 10 mg'lık doza kıyasla).
Ayrıca gebelikte hiperemezis gravidarum (gebeliğin şiddetli bulantı ve kusması) tedavisinde ikinci seçenek olarak kullanılır.
Ayrıca, bazı EMS sağlayıcıları tarafından bilinci açık ve spinal olarak hareketsiz olan kişileri taşırken önleyici olarak kullanılır.


### Migren.
Migren baş ağrılarında metoklopramid, parasetamol (asetaminofen) ile birlikte veya aspirin ile birlikte kullanılabilir.


### Gastroparezi.
Kanıtlar ayrıca midenin yetersiz boşalmasına neden olan bir durum olan gastroparezi için kullanımını da desteklemektedir ve 2010 yılı itibarıyla bu durum için FDA tarafından onaylanan tek ilaçtır.
Gastroözofageal reflü hastalığında da kullanılır.


### Emzirme.
Metoklopramid anne sütü üretimini artırmaya çalışmak için kullanılsa da, bunun için etkinliğine dair kanıtlar zayıftır. Bu kullanım için güvenliği de belirsizdir.


### Prosedürler.
İntravenöz metoklopramid, ince bağırsak takibi, ince bağırsak lavmanı ve radyonüklid mide boşaltma çalışmalarında baryumun bağırsaklardan geçme süresini kısaltmak ve böylece işlemler için gereken toplam süreyi azaltmak için kullanılır. Metoklopramid ayrıca baryumun ağız yoluyla alınmasından sonra kusmayı da önler.


## Kontrendikasyonlar.
Metoklopramid feokromositomada kontrendikedir. Bir dopamin antagonisti olarak semptomları kötüleştirebileceğinden Parkinson hastalığında dikkatli kullanılmalıdır. Kişinin ruhsal durumunu kötüleştirebileceğinden, klinik depresyonu olan kişilerde uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır. Bağırsak tıkanıklığı şüphesi olan kişilerde, epilepside, önceki üç veya dört gün içinde bir mide ameliyatı geçirilmişse, midede delinme veya tıkanma varsa ve yeni doğan bebeklerde kontrendikedir.
İlacın güvenliği 2011 yılında Avrupa İlaç Ajansı tarafından gözden geçirilmiş ve yüksek dozlarda, beş günden uzun sürelerle reçete edilmemesi veya 1 yaşından küçük çocuklara verilmemesi gerektiği belirlenmiştir. Daha büyük çocuklarda kullanımının, kemoterapi veya ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisiyle ve bu durumda bile yalnızca diğer tedavilerin başarısız olduğu hastalarla sınırlandırılmasını önermişlerdir. Yetişkinler için ise kullanımının migren tedavisi ve kemoterapi ya da ameliyat sonrası hastalarla sınırlandırılmasını tavsiye etmişlerdir.


### Gebelik.
Metoklopramid uzun süredir hamileliğin tüm aşamalarında anne veya fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt olmaksızın kullanılmaktadır. Hamilelik sırasında metoklopramide maruz kalan İsrailli kadınlardan doğan bebekler üzerinde yapılan geniş bir kohort çalışmasında, ilacın konjenital malformasyon, düşük doğum ağırlığı, erken doğum veya perinatal mortalite riskini artırdığına dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Danimarka'da yapılan büyük bir kohort çalışmasında da metoklopramide maruz kalma ile düşük arasında bir ilişki bulunmamıştır. Metoklopramid süte geçmektedir.


### Bebekler.
Sistematik bir inceleme, bebeklerde gastroözofageal reflü hastalığının (GÖRH) tedavisi için çok çeşitli raporlanmış sonuçlar bulmuş ve bebeklerde GÖRH tedavisi için "zayıf" kanıt derecesi ve "yetersiz" güvenlik ve etkinlik derecesi sonucuna varmıştır.


## Yan etkiler.
Metoklopramid tedavisi ile ilişkili yaygın advers ilaç reaksiyonları (AİR) huzursuzluk (akatizi) ve fokal distoniyi içerir. Seyrek görülen ADR'ler arasında hipertansiyon, hipotansiyon, galaktoreye yol açan hiperprolaktinemi, baş ağrısı ve okülojirik kriz gibi ekstrapiramidal etkiler yer alır.
Metoklopramid, ilaca bağlı hareket bozukluklarının en yaygın nedeni olabilir. Ekstrapiramidal etki riski 20 yaşın altındaki kişilerde ve yüksek doz veya uzun süreli tedavide artmaktadır. Tardif diskinezi bazı kişilerde kalıcı ve geri dönüşümsüz olabilir. Tardif diskinezi raporlarının çoğu, üç aydan uzun süredir metoklopramid kullanan kişilerde görülür. Sonuç olarak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) metoklopramidin tercihen 12 haftadan kısa süreli tedavi için kullanılmasını önermektedir. 2009 yılında FDA, tüm metoklopramid üreticilerinden ilacın kronik veya yüksek dozda kullanımında tardif diskinezi riskine ilişkin bir kara kutu uyarısı yayınlamalarını istemiştir.
Distonik reaksiyonlar benzatropin, difenhidramin, triheksifenidil veya prosiklidin ile tedavi edilebilir. Semptomlar genellikle kas içine enjekte edilen difenhidramin ile azalır. Benzodiazepin sınıfı ilaçlar faydalı olabilir, ancak faydaları genellikle mütevazıdır ve sedasyon ve halsizlik yan etkileri sorunlu olabilir.
Bazı durumlarda, metoklopramidin akatizi etkileri, ilaç intravenöz olarak uygulandığında infüzyon hızıyla doğrudan ilişkilidir. Yan etkiler genellikle metoklopramid dozundan sonraki ilk 15 dakika içinde görülmüştür.
Yaklaşık altı ay boyunca metoklopramid kullanan bir kadın için yoksunluk etkileri bildirilmiştir. Advers semptomlar, amenore de dahil olmak üzere akinezi ve akatizi arasında gidip gelmiş ve sekonder parkinsonizm gibi görünmüştür. Yan etkiler metoklopramid kademeli olarak kesildikten bir yıl sonra da devam etmiştir.


### Nadir yan etkiler.
Diyabet, yaş ve kadın cinsiyet, metoklopramidin nöropsikiyatrik bir yan etkisinin görülme olasılığını artıran risk faktörleridir.
  - Panik bozukluk
  - Majör depresif bozukluk
  - Agorafobi
  - Agranülositoz, supraventriküler taşikardi, hiperaldosteronizm, nöroleptik malign sendrom, akatizi ve tardif diskinezi.
  - Metaemoglobinemi


## Farmakoloji.
Metoklopramidin dopamin D2 reseptörlerine nanomolar afinite ile bağlandığı (Ki = 28,8 nM), burada bir reseptör antagonisti olduğu ve aynı zamanda karışık bir 5-HT3 reseptör antagonisti/5-HT4 reseptör agonisti olduğu görülmektedir.


### Etki mekanizması.
Metoklopramidin antiemetik etkisi, merkezi sinir sistemindeki kemoreseptör tetikleme bölgesindeki D2 reseptörlerindeki antagonist aktivitesinden kaynaklanmaktadır - bu etki çoğu uyaran tarafından tetiklenen bulantı ve kusmayı önler. Daha yüksek dozlarda, 5-HT3 antagonist aktivitesi de antiemetik etkiye katkıda bulunabilir.
Metoklopramidin gastroprokinetik aktivitesine muskarinik aktivite, D2 reseptör antagonist aktivitesi ve 5-HT4 reseptör agonist aktivitesi aracılık eder. Gastroprokinetik etkinin kendisi de antiemetik etkiye katkıda bulunabilir. Metoklopramid ayrıca alt özofagus sfinkterinin tonunu da artırır.
Metoklopramid, 5-HT3 üzerindeki antagonistik blokajı ve 5-HT4 üzerindeki agonistik (aktive edici) etkisi nedeniyle ruh halini etkileyebilir.


### Farmakokinetik.
Metoklopramid CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve CYP2D6'nın tersinir bir inhibitörüdür, ancak inaktivatörü değildir. Metoklopramidin başlıca metabolitleri, tüm yaygın CYP enzimleri tarafından N-hidroksilasyon ve N-deetilasyondur.


## Kimya.
Metoklopramid bir sübstitüe benzamiddir; sisaprid ve mosaprid yapısal olarak ilişkilidir.


## Tarihçe.
Metoklopramid ilk olarak 1964 yılında Louis Justin-Besançon ve Charles Laville tarafından prokainamidin anti-disritmik özelliklerini geliştirmek için çalışırken tanımlanmıştır. Bu araştırma projesi aynı zamanda sülpirid ürününü de üretti. İlk klinik çalışmalar Tourneu ve arkadaşları tarafından 1964 yılında ve Boisson ve Albot tarafından 1966 yılında yayınlanmıştır. Justin-Besançon ve Laville Laboratoires Delagrange için çalıştı ve bu şirket ilacı 1964 yılında Primperan olarak tanıttı. Laboratoires Delagrange 1991 yılında Synthelabo tarafından satın alındı ve daha sonra Sanofi'nin bir parçası oldu.
A.H. Robins ilacı ABD'de Reglan markası altında 1979 yılında enjekte edilebilir olarak piyasaya sürmüş ve 1980 yılında oral formu onaylanmıştır. 1989 yılında A.H. Robins, 2002 yılında adını Wyeth olarak değiştiren American Home Products tarafından satın alınmıştır.
İlaç başlangıçta şiddetli baş ağrısı veya migreni olan kişilerde bulantıyı kontrol etmek için kullanılmış, daha sonra radyasyon terapisi ve kemoterapinin neden olduğu bulantı için ve daha sonra da anestezinin neden olduğu bulantıyı tedavi etmek için kullanılmıştır. ABD'de enjekte edilebilir form kemoterapiye bağlı mide bulantısı için etiketlenmiş ve oral form sonunda gastroözofageal reflü hastalığı için etiketlenmiştir.
1980'lerde yaygın olarak kullanılmaya başlanmış, anesteziye bağlı bulantı tedavisinde ve acil servislerde gastrit tedavisinde en sık kullanılan ilaç haline gelmiştir.
İlk jenerik ilaçlar 1985 yılında piyasaya sürülmüştür.
1980'lerin başında İsveç'te yapılan farmakovijilans çalışmalarında ilacın bazı hastalarda tardif diskineziye neden olduğuna dair bulgular ortaya çıkmaya başlamıştır. FDA 1985 yılında ilaç etiketine tardif diskinezi ile ilgili bir uyarı eklenmesini zorunlu kılmıştır: "Metoklopramid ile tedavi edilen hastalarda ... tardif diskinezi gelişebilir" ve ilacın test edildiği süre olan 12 haftadan daha uzun süre kullanılmaması konusunda uyarıda bulunmuştur. 2009 yılında FDA etikete bir kara kutu uyarısı eklenmesini zorunlu kılmıştır.
Bu ciddi yan etkinin ortaya çıkması, Wyeth'in yanı sıra jenerik üreticilere karşı da bir ürün sorumluluğu davası dalgasına yol açtı. Davalar, ürün sorumluluğunun belirlendiği eyalet yasaları ile ilaçların nasıl etiketleneceğini belirleyen federal yasalar arasında ve etiketleme üzerinde hiçbir kontrolü olmayan jenerik şirketler ile kontrol sahibi olan orijinal şirket arasında yargı yetkisi konusunda netlik olmaması nedeniyle karmaşıktı. Bu dava en az iki önemli davaya yol açmıştır. Kaliforniya eyalet mahkemelerinde görülen Conte v. Wyeth davasında, davacının gerçekten aldığı ilaçları satan jenerik şirketler Pliva, Teva ve Purepac ile davacının ürününü hiç almadığı Wyeth aleyhindeki iddiaları mahkeme tarafından reddedildi, ancak dava temyize götürüldü ve 2008 yılında temyiz mahkemesi jenerik şirketler aleyhindeki davaların reddini onayladı, ancak Wyeth aleyhindeki davanın devam etmesine izin vererek Wyeth'i bozdu. Böylece ilaç şirketleri için bir "yenilikçi sorumluluğu" ya da "öncü sorumluluğu" ortaya çıkmıştır. Bu emsal karar ne Kaliforniya'da ne de diğer eyaletlerde yaygın olarak uygulandı. Metoklopramid ile ilgili aynı konulardaki davalar Pliva, Inc. v. Mensing davasında ABD Yüksek Mahkemesine de taşınmış ve mahkeme 2011 yılında jenerik ilaç firmalarının orijinal ilaç firmasının etiketindeki bilgilerden veya bilgi eksikliğinden sorumlu tutulamayacağına karar vermiştir. Ağustos 2015 itibarıyla ABD genelinde yaklaşık 5000 dava devam etmekteydi ve bu davaları bir toplu dava altında birleştirme çabaları başarısızlıkla sonuçlanmıştı.
Pliva kararından kısa bir süre sonra FDA, orijinal ilacın güvenlik dışındaki nedenlerle piyasadan çekilmesi durumunda jenerik üreticilerinin etiketi güncellemesine izin verecek bir kural değişikliği önerdi. Jenerik firmaları ürün sorumluluğu davalarına açık hale getireceği için tartışmalı hale gelen bu kural Mayıs 2016 itibarıyla hala sonuçlandırılmamıştı ve FDA nihai kuralın Nisan 2017'de yayınlanacağını belirtmişti. FDA, Temmuz 2016'da jenerik şirketlerin etiketleri güncellemeleri için bir taslak kılavuz yayınladı.


## Veterinerlik kullanımı.
Metoklopramid yaygın olarak kedi ve köpeklerde kusmayı önlemek için kullanılır. Ayrıca tavşanlarda bağırsak uyarıcı olarak da kullanılır.