# İbuprofen
İbuprofen, ağrıyı, ateşi ve iltihabı hafifletmek için kullanılan nonsteroid antiinflamatuar bir ilaçtır (NSAİİ). Bu, ağrılı adet dönemlerini, migreni ve romatoid artriti içerir. Prematüre bir bebekte patent ductus arteriosusu kapatmak için de kullanılabilir. Oral (ağız yoluyla) veya intravenöz olarak alınabilir. Genellikle bir saat içinde çalışmaya başlar.
Yaygın yan etkileri arasında mide yanması, bulantı, hazımsızlık ve karın ağrısı bulunur. Diğer NSAİİ'lerle karşılaştırıldığında, gastrointestinal kanama gibi başka yan etkileri de olabilir. Uzun süreli kullanımı böbrek yetmezliği ve nadiren karaciğer yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir ve kalp yetmezliği olan hastaların durumunu kötüleştirebilir. Düşük dozlarda kalp krizi riskini artırdığı görülmemiştir; ancak yüksek dozlarda artırabilir. İbuprofen astımı da kötüleştirebilir. Hamileliğin erken dönemlerinde güvenilirliği belirsizken, hamileliğin ilerleyen dönemlerinde zararlı olduğu görülmektedir, bu nedenle bu dönemde önerilmemektedir. Diğer NSAİİ'ler gibi, siklooksijenaz (COX) enziminin aktivitesini azaltarak prostaglandin üretimini inhibe ederek çalışır. İbuprofen diğer NSAİİ'lere göre daha zayıf bir antiinflamatuar ajandır.
İbuprofen 1961 yılında Boots UK Limited'ta çalışırken Stewart Adams ve John Nicholson tarafından keşfedilmiş ve başlangıçta Brufen olarak pazarlanmıştır. Advil, Motrin ve Nurofen de dahil olmak üzere bir dizi marka adı altında mevcuttur. İbuprofen ilk olarak 1969 yılında Birleşik Krallık'ta ve 1974 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde pazarlanmıştır. Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2022 yılında, 17 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 33. ilaç olmuştur.


## Tıbbi kullanımlar.
İbuprofen öncelikle ateş (aşı sonrası ateş dahil), hafif ila orta dereceli ağrı (ameliyat sonrası ağrı dahil), ağrılı adet kanaması, osteoartrit, diş ağrısı, baş ağrısı ve böbrek taşlarından kaynaklanan ağrıyı tedavi etmek için kullanılır. İnsanların yaklaşık %60'ı herhangi bir NSAİİ'ye yanıt verir; belirli bir NSAİİ'ye iyi yanıt vermeyenler başka bir NSAİİ'ye yanıt verebilirler. Bel ağrısının tedavisi için 51 NSAİİ denemesinin Cochrane tıbbi incelemesi, "NSAİİ'lerin akut bel ağrısı olan hastalarda kısa süreli semptomatik rahatlama için etkili olduğunu" bulmuştur.
Juvenil idiopatik artrit ve romatoid artrit gibi iltihaplı hastalıklarda kullanılır. Ayrıca perikardit ve patent ductus arteriosus için de kullanılır.


### İbuprofen lizin.
Bazı ülkelerde ibuprofen lizin (ibuprofenin lizin tuzu, bazen "ibuprofen lizinat" olarak adlandırılır) ibuprofen ile aynı durumların tedavisi için ruhsatlıdır; lizin tuzu suda daha fazla çözündüğü için kullanılır.
2006 yılında ibuprofen lizin, Amerika Birleşik Devletleri'nde Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından, 32 haftayı geçmemiş 500 ila 1.500 g ağırlığındaki prematüre bebeklerde, olağan tıbbi yönetimin (sıvı kısıtlaması, diüretikler ve solunum desteği gibi) etkili olmadığı durumlarda patent duktus arteriosusun kapatılması için onaylanmıştır.


## Advers etkiler.
Advers etkiler arasında mide bulantısı, mide yanması, hazımsızlık, ishal, kabızlık, gastrointestinal ülserasyon, baş ağrısı, baş dönmesi, döküntü, tuz ve sıvı tutulması ve yüksek tansiyon yer alır.
Seyrek görülen yan etkiler arasında özofagus ülseri, kalp yetmezliği, yüksek kan potasyum seviyeleri, böbrek yetmezliği, konfüzyon ve bronkospazm yer alır. İbuprofen astımı şiddetlendirebilir, bazen ölümcül olabilir.
Anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar meydana gelebilir. İbuprofen, anafilaktik reaksiyon geçiren bir kişide ilacın varlığını göstermek, hastaneye kaldırılan kişilerde zehirlenme tanısını doğrulamak veya tıbbi ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kan, plazma veya serumda ölçülebilir. İbuprofen plazma konsantrasyonu, alımından bu yana geçen süre ve aşırı doz almış kişilerde renal toksisite gelişme riski ile ilgili bir monograf yayınlanmıştır.
Ekim 2020'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), tüm NSAİİ ilaçlarının etiketlerinin, düşük amniyotik sıvıya bağlı olarak doğmamış bebeklerde böbrek sorunları riskini açıklayacak şekilde güncellenmesini zorunlu kılmıştır.


### Kardiyovasküler risk.
Diğer bazı NSAİİ'lerle birlikte kronik ibuprofen kullanımı, parasetamole (asetaminofen) kıyasla daha az olmakla birlikte, kadınlarda hipertansiyona ilerleme riski ve özellikle kronik olarak yüksek dozda kullananlar arasında miyokard enfarktüsü (kalp krizi) ile ilişkilidir. 9 Temmuz 2015 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ibuprofen ve ilgili NSAİİ'lerle ilişkili kalp krizi ve inme riskinin arttığına dair uyarıları sertleştirmiştir; NSAİİ aspirin bu uyarıya dahil edilmemiştir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) da 2015 yılında benzer uyarılar yayınlamıştır.


### Deri.
Diğer NSAİİ'ler ile birlikte ibuprofen, büllöz pemfigoid veya pemfigoid benzeri kabarcıklanmanın başlangıcı ile ilişkilendirilmiştir. Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi ibuprofenin de fotosensitize edici bir ajan olduğu bildirilmiştir, ancak 2-arilpropiyonik asit sınıfının diğer üyeleriyle karşılaştırıldığında zayıf bir fotosensitize edici ajan olduğu düşünülmektedir. Diğer NSAİİ'ler gibi ibuprofen de otoimmün hastalıklar olan Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrolizin son derece nadir bir nedenidir.


### Etkileşimler.
#### Alkol.
İbuprofen kullanırken alkol almak mide kanaması riskini artırabilir.


#### Aspirin.
FDA'ye göre, "ibuprofen düşük doz aspirinin antiplatelet etkisine müdahale ederek aspirinin kardiyoproteksiyon ve inme önleme amacıyla kullanıldığında potansiyel olarak daha az etkili olmasına neden olabilir". İbuprofen ve hemen salınımlı (IR) aspirin dozları arasında yeterli süre bırakılması bu sorunu önleyebilir. Bir ibuprofen dozu ile bir aspirin dozu arasında geçmesi önerilen süre, hangisinin önce alındığına bağlıdır. IR aspirinden sonra alınan ibuprofen için bu süre 30 dakika veya daha fazla, IR aspirinden önce alınan ibuprofen için ise 8 saat veya daha fazla olabilir. Ancak enterik kaplı aspirin için bu zamanlama önerilemez. İbuprofen önerilen zamanlama olmaksızın sadece ara sıra alınırsa, günlük aspirin rejiminin kardiyoproteksiyon ve inme önleme etkisindeki azalma minimum düzeyde olacaktır.


#### Parasetamol (asetaminofen).
Parasetamol ile kombine edilmiş ibuprofen, çocuklarda kısa süreli kullanım için genellikle güvenli kabul edilir.


### Aşırı kullanım.
İbuprofen reçetesiz (OTC) kullanım için ruhsatlandırıldığından beri aşırı doz yaygın hale gelmiştir. İbuprofen doz aşımından kaynaklanan yaşamı tehdit eden komplikasyonların sıklığı düşük olmasına rağmen, tıbbi literatürde birçok doz aşımı deneyimi bildirilmiştir. Aşırı doz vakalarında insan tepkileri, semptomların yokluğundan yoğun bakım tedavisine rağmen ölümcül bir sonuca kadar değişir. Çoğu semptom ibuprofenin farmakolojik etkisinin aşırılığıdır ve karın ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, baş dönmesi, baş ağrısı, kulak çınlaması ve nistagmusu içerir. Nadiren gastrointestinal kanama, nöbetler, metabolik asidoz, hiperkalemi, düşük kan basıncı, yavaş kalp hızı, hızlı kalp hızı, atriyal fibrilasyon, koma, karaciğer fonksiyon bozukluğu, akut böbrek yetmezliği, siyanoz, solunum depresyonu ve kardiyak arrest gibi daha ciddi semptomlar bildirilmiştir. Semptomların şiddeti alınan doza ve geçen süreye göre değişir; ancak bireysel duyarlılık da önemli bir rol oynar. Genel olarak, ibuprofenin aşırı dozda alınmasıyla gözlenen semptomlar, diğer NSAİİ'lerin aşırı dozda alınmasının neden olduğu semptomlara benzerdir.
Semptomların şiddeti ile ölçülen ibuprofen plazma seviyeleri arasındaki korelasyon zayıftır. Toksik etkiler 100 mg/kg'ın altındaki dozlarda olası değildir, ancak 400 mg/kg'ın üzerinde şiddetli olabilir (ortalama bir yetişkin erkek için yaklaşık 150 tablet 200 mg ünite); ancak yüksek dozlar klinik seyrin ölümcül olacağını göstermez. Kişinin yaşına, kilosuna ve eşlik eden koşullara göre değişebileceğinden kesin bir öldürücü doz belirlemek zordur.
İbuprofen doz aşımına yönelik tedavi, semptomların nasıl ortaya çıktığına bağlıdır. Erken ortaya çıkan vakalarda midenin dekontaminasyonu önerilir. Bu, aktif kömür kullanılarak gerçekleştirilir; kömür, ilacı kan dolaşımına girmeden önce emer. Gastrik lavaj artık nadiren kullanılmaktadır, ancak yutulan miktar potansiyel olarak hayatı tehdit ediyorsa ve yutulduktan sonraki 60 dakika içinde yapılabiliyorsa düşünülebilir. Kasıtlı kusma tavsiye edilmez. İbuprofen alımlarının çoğu sadece hafif etkiler yaratır ve aşırı dozun yönetimi basittir. Normal idrar çıkışını sürdürmek için standart önlemler alınmalı ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir. İbuprofen asidik özelliklere sahip olduğundan ve idrarla da atıldığından, zorunlu alkalin diürez teorik olarak faydalıdır. Bununla birlikte, ibuprofen kanda yüksek oranda proteine bağlı olduğundan, böbreklerin değişmemiş ilacı atması minimum düzeydedir. Bu nedenle zorunlu alkali diürezin faydası sınırlıdır.


### Düşük.
Kanada'da hamile kadınlar üzerinde yapılan bir araştırma, herhangi bir tür veya miktarda NSAİİ (ibuprofen, diklofenak ve naproksen dahil) alanların düşük yapma olasılığının, bu ilaçları almayanlara göre 2,4 kat daha fazla olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, İsrail'de yapılan bir çalışmada NSAİİ kullanan anne grubunda düşük riskinin artmadığı tespit edilmiştir.


## Farmakoloji.
İbuprofen gibi NSAİİ'ler, araşidonik asidi prostaglandin H2'ye (PGH2) dönüştüren siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe ederek çalışır. PGH2 de diğer enzimler tarafından başka prostaglandinlere (ağrı, inflamasyon ve ateş aracılarıdır) ve tromboksan A2'ye (trombosit agregasyonunu uyararak kan pıhtısı oluşumuna yol açar) dönüştürülür.
Aspirin ve indometazin gibi ibuprofen de siklooksijenazın iki izoformu olan COX-1 ve COX-2'yi inhibe ettiği için seçici olmayan bir COX inhibitörüdür. NSAİİ'lerin analjezik, antipiretik ve antiinflamatuar aktivitesi, esas olarak COX-2'nin inhibisyonu yoluyla işliyor gibi görünmektedir; bu da inflamasyon, ağrı, ateş ve şişmeye aracılık eden prostaglandinlerin sentezini azaltır. Antipiretik etkiler hipotalamus üzerindeki etkiye bağlı olabilir, bu da periferik kan akışının artmasına, vazodilatasyona ve ardından ısı dağılımına neden olur. Bunun yerine COX-1'in inhibisyonu gastrointestinal sistem üzerindeki istenmeyen etkilerden sorumlu olacaktır. Bununla birlikte, NSAİİ'lerin analjezik, anti-enflamatuar ve gastrik hasar etkilerinde bireysel COX izoformlarının rolü belirsizdir ve farklı bileşikler farklı derecelerde analjezi ve gastrik hasara neden olur.
İbuprofen rasemik bir karışım olarak uygulanır. "R-"enantiyomeri "in vivo" olarak "S-"enantiyomerine kapsamlı bir şekilde dönüşür. "S-"enantiyomerinin farmakolojik olarak daha aktif enantiyomer olduğuna inanılmaktadır. "R-"enantiyomeri bir dizi üç ana enzim aracılığıyla dönüştürülür. Bu enzimler arasında "R-"enantiyomerini (-)"-R-"ibuprofen I-CoA'ya dönüştüren asil-CoA-sentetaz; (-)"-R-"ibuprofen I-CoA'yı (+)"-S-"ibuprofen I-CoA'ya dönüştüren 2-arilpropiyonil-CoA epimeraz; ve (+)"-S-"ibuprofen I-CoA'yı "S-"enantiyomerine dönüştüren hidrolaz bulunur. İbuprofenin "S-"enantiyomerine dönüşümüne ek olarak, vücut ibuprofeni çok sayıda hidroksil, karboksil ve glukuronil metabolitleri de dahil olmak üzere diğer birçok bileşiğe metabolize edebilir. Bunların neredeyse tamamının farmakolojik etkisi yoktur.
Diğer NSAİİ'lerin çoğundan farklı olarak ibuprofen, Rho kinaz inhibitörü olarak da görev yapar ve omurilik yaralanmasının iyileşmesinde faydalı olabilir. Bir diğer alışılmadık aktivite ise tatlı tat reseptörünün inhibisyonudur.


### Farmakokinetik.
Oral uygulamadan sonra, pik serum konsantrasyonuna 1-2 saat sonra ulaşılır ve ilacın %99'a kadarı plazma proteinlerine bağlanır. İbuprofenin büyük kısmı metabolize olur ve 24 saat içinde idrarla atılır; ancak değişmemiş ilacın %1'i safra yoluyla atılır.


## Kimya.
İbuprofen pratik olarak suda çözünmez, ancak etanol (%90 EtOH için 40 °C'de 66,18 g/100 mL), metanol, aseton ve diklorometan gibi çoğu organik çözücüde çok çözünür.
Boots Group tarafından ibuprofenin orijinal sentezi izobütilbenzen bileşiği ile başlamıştır. Sentez altı adımdan oluşuyordu. Sentez için daha az atık yan ürün içeren modern, daha çevreci bir teknik 1980'lerde Celanese Chemical Company tarafından sadece üç adımda geliştirilmiştir. Sentez, geri dönüştürülebilir Lewis asit katalizörü hidrojen florür kullanılarak izobütilbenzenin asilasyonu ile başlatılır. İzobütilasetofenonun katalitik hidrojenasyonunu takiben karbon üzerinde Raney nikel veya paladyum ile gerçekleştirilerek anahtar adım olan 1-(4-izobütilfenil)etanolün karbonilasyonuna geçilir. Bu, HCl (%10) varlığında yaklaşık 50 bar CO basıncında bir PdCl2(PPh3)2 katalizörü ile elde edilir. Reaksiyon muhtemelen stiren türevi (alkolün asidik eliminasyonu) ve (1-kloroetil)benzen türevi (çift bağa HCl'nin Markovnikow ilavesi) aracılığı ile ilerler.


### Stereokimya.
İbuprofen, ketoprofen, flurbiprofen ve naproksen gibi diğer 2-arilpropiyonat türevleri gibi, propiyonat kısmının α-pozisyonunda bir stereomerkez içerir.
Eczanelerde satılan ürün "S" ve "R-"izomerlerinin rasemik bir karışımıdır. "S" (dextrorotatory) izomeri biyolojik olarak daha aktiftir; bu izomer izole edilmiş ve tıbbi olarak kullanılmıştır (ayrıntılar için bkz. deksibuprofen).
İzomeraz enzimi, alfa-metilasil-CoA rasemaz, ("R")-ibuprofeni ("S")-enantiyomerine dönüştürür.
Ötomer olan ("S")-ibuprofen istenen terapötik aktiviteyi barındırır. İnaktif ("R")-enantiyomer, yani distomer, aktif ("S")-enantiyomeri sunmak üzere tek yönlü bir kiral inversiyona uğrar. Yani ibuprofen bir rasemat olarak uygulandığında distomer in vivo olarak ötomere dönüşürken, ikincisi etkilenmez.


## Tarihçe.
İbuprofen, 1960'larda Boots Group'un araştırma kolu tarafından propiyonik asitten türetilmiştir. Adı 3 fonksiyonel gruptan türetilmiştir: izobütil (ibu) propiyonik asit (pro) fenil (fen). Keşfi, 1950'ler ve 1960'lar boyunca aspirine daha güvenli bir alternatif bulmak için yapılan araştırmaların sonucudur. Molekül, Stewart Adams liderliğindeki bir ekip tarafından keşfedilmiş ve sentezlenmiş, patent başvurusu 1961 yılında yapılmıştır. Adams ilacı ilk olarak akşamdan kalmalığını tedavi etmek için test etmiştir. 1985 yılında Boots'un ibuprofen için dünya çapındaki patentinin süresi doldu ve jenerik ürünler piyasaya sürüldü.
İlaç, romatoid artrit tedavisi olarak 1969 yılında Birleşik Krallık'ta ve 1974 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde piyasaya sürülmüştür. Daha sonra, 1983 ve 1984'te, bu iki ülkede reçetesiz (OTC) satılan ilk NSAİİ (aspirin dışında) oldu. Boots, ilacın geliştirilmesinden dolayı 1985 yılında Kraliçe'nin Teknik Başarı Ödülü'ne layık görülmüştür.
Kasım 2013'te ibuprofen üzerine yapılan çalışmalar, Boots'un Nottingham'daki Beeston Fabrikası'na üzerinde şu ifadelerin yer aldığı bir Kraliyet Kimya Topluluğu mavi levhası dikilerek takdir edildi:
Bir diğeri ise orijinal laboratuvarın bulunduğu BioCity Nottingham'da yer alıyor:


## Kullanılabilirlik ve yönetim.
İbuprofen 1969 yılında Birleşik Krallık'ta ve 1974 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde reçete ile satılmaya başlanmıştır.
İbuprofen, Uluslararası tescilli olmayan ad (INN), İngiliz Onaylı Ad (BAN), Avustralya Onaylı Ad (AAN) ve Amerika Birleşik Devletleri Kabul Edilmiş Addır (USAN). Amerika Birleşik Devletleri'nde 1974 ve 1984'ten beri sırasıyla Motrin ve Advil markaları altında satılmaktadır.
2009 yılında, ibuprofenin ilk enjekte edilebilir formülasyonu Caldolor markası altında Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmıştır.
İbuprofen oral (ağız yoluyla) (tablet, kapsül veya süspansiyon olarak) ve intravenöz olarak alınabilir.


## Araştırma.
İbuprofen bazen antiinflamatuar özellikleri nedeniyle akne tedavisinde kullanılır ve Japonya'da yetişkin aknesi için topikal formda satılmıştır. Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi ibuprofen de şiddetli ortostatik hipotansiyonun (ayakta dururken tansiyon düşüklüğü) tedavisinde faydalı olabilir. NSAİİ'lerin Alzheimer hastalığının önlenmesi ve tedavisinde faydası belirsizdir.
İbuprofen daha düşük Parkinson hastalığı riski ile ilişkilendirilmiştir ve hastalığı geciktirebilir veya önleyebilir. Aspirin, diğer NSAİİ'ler ve parasetamolün (asetaminofen) Parkinson riski üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Mart 2011'de Harvard Tıp Fakültesindeki araştırmacılar "Neurology"'de ibuprofenin Parkinson hastalığına yakalanma riskine karşı nöroprotektif bir etkisi olduğunu duyurdu. Düzenli olarak ibuprofen tüketen kişilerin Parkinson hastalığına yakalanma riskinin %38 daha düşük olduğu bildirilmiş, ancak aspirin ve parasetamol gibi diğer ağrı kesiciler için böyle bir etkiye rastlanmamıştır. Genel popülasyonda Parkinson hastalığı riskini azaltmak için ibuprofen kullanımı, üriner ve sindirim sistemleri üzerinde olumsuz etki olasılığı göz önüne alındığında sorunsuz olmayacaktır.
Bazı besin takviyelerinin ibuprofen ve diğer NSAİİ'lerle birlikte alınması tehlikeli olabilir, ancak 2016 itibarıyla emin olmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Bu takviyeler arasında ginkgo, sarımsak, zencefil, yaban mersini, dong quai, feverfew, ginseng, zerdeçal, meadowsweet ("Filipendula ulmaria") ve söğüt (Salix spp.) dahil olmak üzere trombosit agregasyonunu önleyebilenler; papatya, at kestanesi, çemen otu ve kırmızı yonca dahil olmak üzere kumarin içerenler ve demirhindi gibi kanama riskini artıranlar bulunmaktadır.
İbuprofen lizin hızlı ağrı kesici olarak satılmaktadır; lizin tuzu şeklinde verildiğinde emilim çok daha hızlıdır (ibuprofen için 90-120 dakikaya kıyasla tuz için 35 dakika). Bununla birlikte, 2020 yılında Sanofi tarafından finanse edilen ve 351 katılımcının yer aldığı bir klinik çalışmada, ibuprofen ve ibuprofen lizin arasında nihai etki başlangıcı veya analjezik etkinlik açısından önemli bir fark bulunmamıştır.