# PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri
PD-1 inhibitörleri ve PD-L1 inhibitörleri, hücrelerin yüzeyinde bulunan PD-1 ve PDL1 immün kontrol noktası proteinlerinin aktivitesini bloke eden bir grup kontrol noktası inhibitörü antikanser ilaçtır. İmmün kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli kanser türleri için ön basamak tedavi olarak ortaya çıkmaktadır.
PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, programlanmış ölüm-ligand 1'in (PD-L1) reseptörü olan programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD-1) ile ilişkisini engellemek üzere etki gösterir. Bu hücre yüzeyi proteinlerinin etkileşimi bağışıklık sisteminin baskılanmasında rol oynar ve enfeksiyonu takiben yan konak hücrelerinin öldürülmesini sınırlamak ve otoimmün hastalığı önlemek için gerçekleşir. Bu bağışıklık kontrol noktası hamilelikte, doku allogreftlerini takiben ve farklı kanser türlerinde de aktiftir.


## Tarihçe.
Kanser tedavisi için PD-1 ve PD-L1'in bloke edilmesi kavramı ilk olarak 2001 yılında yayınlanmıştır. İlaç şirketleri bu molekülleri bloke edecek ilaçlar geliştirmeye başladı ve ilk klinik çalışma 2006 yılında nivolumab değerlendirilerek başlatıldı. 2017 itibarıyla, PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerini içeren 500'den fazla klinik çalışma 20.000'den fazla hastada yürütüldü. 2017 sonu itibarıyla PD-1/PD-L1 inhibitörleri dokuz kanser türünün tedavisi için onay aldı.


## Kanser immünoterapisi.
Kanser hastalığı durumunda, tümör hücreleri üzerindeki PD-L1'in bir T hücresi üzerindeki PD-1 ile etkileşimi, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırmasını önlemek için T hücresi işlev sinyallerini azaltır. PD-L1'in PD-1 reseptörüyle etkileşimini bloke eden bir inhibitörün kullanılması, kanserin bu şekilde bağışıklık sisteminden kaçmasını önleyebilir. Çeşitli PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, diğer kanser türlerinin yanı sıra ileri melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, mesane kanseri ve Hodgkin lenfomada kullanılmak üzere klinikte denenmektedir.
Bu immün kontrol noktası inhibitörleri ile immünoterapinin, daha geniş bir tümör tipi yelpazesinde daha fazla sayıda hastada tümörleri küçülttüğü ve diğer immünoterapilere göre daha düşük toksisite seviyeleri ve kalıcı yanıtlarla ilişkili olduğu görülmektedir. Ancak, de-novo ve edinilmiş direnç hala hastaların büyük bir kısmında görülmektedir. Bu nedenle PD-L1 inhibitörleri birçok farklı kanser türü için en umut verici ilaç kategorisi olarak kabul edilmektedir.
Tüm hastalar PD-1/PD-L1 inhibitörlerine yanıt vermez. FDA, bir inhibitöre yanıt olasılığını tahmin etmek amacıyla tümör hücreleri tarafından ifade edilen PD-L1 seviyesini ölçmek için çeşitli testleri onaylamıştır. PD-L1 seviyelerinin yanıt için yüksek oranda öngörücü olduğu bulunmuştur. Daha yüksek mutasyon yükü de anti-PD-1/PD-L1 ajanlarına yanıtın öngörücüsüdür. Bununla birlikte, bu belirteçler mükemmel olmaktan uzaktır ve PD-L1 ve TMB seviyelerinin ötesinde bu tedavilerin faydasını öngören yeni biyobelirteçlerin araştırılmasına yönelik klinik bir ilgi vardır.
PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, ipilimumab gibi CTLA4 (sitotoksik T-lenfosit-ilişkili protein 4) inhibitörleriyle yakından ilişkilidir. PD-1 ve CTLA-4'ün her ikisi de aktive T hücreleri üzerinde, ancak immün yanıtın farklı aşamalarında ifade edilir.
Mevcut klinik çalışmalarda anti-PD-1 ve PD-L1 ilaçları, LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 ve ICOS'u bloke eden diğer immünoterapi ilaçlarıyla birlikte değerlendirilmektedir.


## Terapötikler.
### PD-1.
Pembrolizumab (Keytruda, eski adıyla MK-3475 ve lambrolizumab) Merck tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak 2014 yılında melanom tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmıştır. Daha sonra metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom için onaylanmıştır. 2017 yılında, tümörün bulunduğu bölgeden ziyade tümörün genetik mutasyonlarına dayalı olarak kullanılmak üzere onaylanan ilk immünoterapi ilacı oldu. Tümörlerinde daha yüksek eşanlamlı olmayan mutasyon yükü olan hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Hem objektif yanıt oranlarının hem de progresyonsuz sağkalımlarının, düşük eşanlamlı olmayan mutasyon yüküne sahip hastalara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
Nivolumab (Opdivo) Bristol-Myers Squibb tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak 2014 yılında melanom tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır. Daha sonra skuamöz hücreli akciğer kanseri, renal hücreli karsinom ve Hodgkin lenfoma için de onaylanmıştır.
Cemiplimab (Libtayo) Regeneron Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak 2018 yılında FDA tarafından küratif cerrahi veya küratif radyasyon için aday olmayan kutanöz skuamöz hücreli karsinom (CSCC) veya lokal olarak ilerlemiş CSCC tedavisi için onaylanmıştır.
Dostarlimab (Jemperli) - GlaxoSmithKline tarafından geliştirilmiştir ve ilk olarak 2021 yılının Nisan ayında FDA tarafından uyumsuzluk onarımı eksikliği olan (dMMR) tekrarlayan veya ilerlemiş endometriyal kanser tedavisi için onaylanmıştır. 17 Ağustos 2021'de FDA, uyumsuzluk onarımı eksikliği olan (dMMR) tekrarlayan veya ilerlemiş solid tümörlerin tedavisi için hızlandırılmış onay vermiştir.
Retifanlimab (Zynyz) Incyte tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak Mart 2023'te Merkel hücreli karsinom (MCC) tedavisi için FDA tarafından hızlandırılmış onay almıştır.
Toripalimab (Loqtorzi), PD-1'e karşı 2018 yılında Çin'de ve 2023 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmış hümanize bir IgG4 monoklonal antikordur.


#### Deneysel.
Şu anda birçok PD-1 inhibitörü geliştirilme aşamasındadır:
  - Jounce Therapeutics tarafından geliştirilen Vopratelimab (JTX-4014) 2020 itibarıyla Faz I denemesine girdi
  - Spartalizumab (PDR001), Novartis tarafından hem solid tümörleri hem de lenfomaları tedavi etmek için geliştirilen ve 2018 itibarıyla Faz III denemelerine giren bir PD-1 inhibitörüdür.
  - Camrelizumab (SHR1210), Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. tarafından piyasaya sürülen ve yakın zamanda Çin'de nükseden veya refrakter klasik Hodgkin lenfoma tedavisi için şartlı onay alan bir anti-PD-1 monoklonal antikordur.
  - Sintilimab (IBI308), Innovent ve Eli Lilly tarafından küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) hastaları için geliştirilen bir insan anti-PD-1 antikoru.
  - Tislelizumab (BGB-A317), solid tümörler ve hematolojik kanserlerde pivotal Faz 3 ve Faz 2 klinik çalışmalarında insanlaştırılmış bir IgG4 anti-PD-1 monoklonal antikordur.
  - INCMGA00012 (MGA012) Incyte ve MacroGenics tarafından geliştirilen insanlaştırılmış bir IgG4 monoklonal antikordur.
  - AstraZeneca/MedImmune ve GlaxoSmithKline tarafından geliştirilen AMP-224
  - AstraZeneca tarafından geliştirilen AMP-514 (MEDI0680)
  - Y-Biologics tarafından geliştirilen Acrixolimab (YBL-006)


### PD-L1.
Atezolizumab (Tecentriq), Roche Genentech tarafından geliştirilen tamamen insanlaştırılmış bir IgG1 (immünoglobulin 1) antikorudur. FDA, 2016 yılında ürotelyal karsinom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri için atezolizumabı onaylamıştır.
Avelumab (Bavencio) Merck Serono ve Pfizer tarafından geliştirilen tam insan IgG1 antikorudur. Avelumab, metastatik merkel hücreli karsinom tedavisi için FDA onaylıdır. Mide kanseri için yapılan faz III klinik çalışmalarda başarısız olmuştur.
Durvalumab (Imfinzi) AstraZeneca tarafından geliştirilen tam insan IgG1 antikorudur. Durvalumab, kemoradyasyon sonrası ürotelyal karsinom ve rezeke edilemeyen küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisi için FDA onaylıdır.


#### Deneysel.
En az iki PD-L1 inhibitörü deneysel geliştirme aşamasındadır.
  - KN035, şu anda ABD, Çin ve Japonya'da klinik değerlendirmeler altında olan subkutan formülasyona sahip tek PD-L1 antikorudur
  - Checkpoint Therapeutics tarafından üretilen Cosibelimab (CK-301) Dana Farber tarafından geliştirilen bir PD-L1 inhibitörüdür ve şu anda NSCLC için Faz 3 denemelerindedir
  - AUNP12, Aurigene ve Laboratoires Pierre Fabre tarafından geliştirilen ilk peptik PD-1/PD-L1 inhibitörü olan 29-mer peptittir ve umut verici "in vitro" sonuçların ardından klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir.
  - Aurigene/Curis tarafından PD-L1 ve VISTA antagonisti olarak keşfedilen CA-170, in vitro ortamda güçlü bir küçük molekül inhibitörü olarak gösterilmiştir. Bu nedenle, bileşik şu anda mezotelyoma hastaları üzerinde faz I klinik deneme aşamasındadır.
  - BMS-986189, Bristol-Myers Squibb tarafından keşfedilen bir makrosiklik peptid olup farmakokinetiği, güvenliği ve tolere edilebilirliği şu anda sağlıklı denekler üzerinde çalışılmaktadır.


## Kombinasyonel tedavi.
### Tip I interferonlarla kombinasyon.
PD-1/PD-L1 blokaj tedavisi tüm hastalar için etkili değildir, çünkü bazıları direnç gösterebilir. Direncin üstesinden gelmek için PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin tip I interferonlarla kombinasyonunu içeren bir strateji ortaya çıkmıştır. PD-1/PD-L1 inhibitörleri ve tip I interferonların kombinasyonu preklinik ve klinik çalışmalarda (faz I ve II) umut vadetmiştir. Bu kombinasyon tedavisi, tümörlerdeki T hücrelerinin infiltrasyonunun ve aktivasyonunun artmasına, hafıza T hücrelerinin oluşmasına ve hem hayvan modellerinde hem de hastalarda genel sağkalımın iyileşmesine yol açmaktadır. Özellikle, bu yaklaşım melanom ve renal karsinom hastalarında etkinlik göstermiştir.


## Advers etkiler.
Bir grup olarak immünoterapiler hedef dışı etkilere ve ortak toksisitelere sahiptir. Bunlardan bazıları interstisyel pnömoni, kolit, hepatit, tiroidit, cilt reaksiyonları, düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, beyin veya omurilik iltihabı, miyozit, Guillain-Barré sendromu, miyastenia gravis gibi nöromüsküler advers olaylar; miyokardit ve kalp yetmezliği, akut adrenal yetmezlik ve nefrittir. Böbrekle ilgili en yaygın değişiklikler akut interstisyel nefrittir, bunu glomerüler hastalıklar ve daha sonra tübüler hasar takip eder. Bu advers etkilerin ayrıntılı mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır; ancak bilinen otoimmün hastalıklardan açıkça farklıdırlar. İmmün aracılı advers reaksiyonlar genellikle T hücrelerinin genel düzensizliğine veya otoantikorların gelişimine bağlanır, ancak gizli viral enfeksiyonlara karşı hafıza T hücresi yanıtları da kombine PD-1/CTLA-4 blokajını takiben ilerlemiş melanomlu bazı hastalarda rol oynayabilir.
Standart kemoterapötik ajanlarla karşılaştırıldığında, PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin yorgunluk, duyusal nöropati, diyare, kemik iliği baskılanması, iştah kaybı, bulantı ve kabızlık insidansının daha düşük olduğu bildirilmiştir.