# Rotaviral gastroenterit
Rotaviral gastroenterit, dünya genelinde bebekler ve küçük çocuklar arasında şiddetli ishalin başlıca nedenidir. "Reoviridae" ailesindeki bir çift sarmallı RNA virüsü cinsi olan "rotavirüs" neden olur. İshal sulu olma eğilimindedir ve sıklıkla ateş, kusma ve karın ağrısı eşlik eder. Beş yaşına kadar, dünyadaki neredeyse her çocuk en az bir kez rotavirüs ile enfekte olur. Bununla birlikte, her enfeksiyonda bağışıklık gelişir ve sonraki enfeksiyonlar daha az şiddetli olur; yetişkinler nadiren etkilenir. Bu virüsün A, B, C, D, F, G, H, I ve J olarak adlandırılan dokuz türü vardır. En yaygın olan Rotavirüs A, insanlardaki enfeksiyonların %90'ından fazlasına neden olur.
Virüs fekal-oral yolla bulaşır. İnce bağırsağı kaplayan hücreleri enfekte ederek zarar verir ve gastroenterite (griple hiçbir ilişkisi olmamasına rağmen genellikle "mide gribi" olarak adlandırılır) neden olur. Rotavirüs 1973 yılında keşfedilmiş ve bebek ve çocuklarda şiddetli ishal nedeniyle hastaneye yatışların %50'sinden sorumlu olmasına rağmen, özellikle gelişmekte olan ülkelerde olmak üzere halk sağlığı camiasında önemi hala yaygın olarak bilinmemektedir. İnsan sağlığı üzerindeki etkisine ek olarak, rotavirüs hayvanları da enfekte eder ve çiftlik hayvanları için bir patojendir.
Rotavirüs genellikle kolay yönetilen bir çocukluk hastalığıdır, ancak dünya çapında her yıl beş yaşın altındaki yaklaşık 500.000 çocuk rotavirüs enfeksiyonundan ölmekte ve yaklaşık iki milyon çocuk da ciddi şekilde hastalanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde, rotavirüs aşılama programı başlatılmadan önce, rotavirüs her yıl çocuklarda yaklaşık 2,7 milyon şiddetli gastroenterit vakasına, yaklaşık 60.000 hastaneye yatışa ve yaklaşık 37 ölüme neden oluyordu. Rotavirüsle mücadeleye yönelik halk sağlığı kampanyaları, enfekte çocuklar için oral rehidrasyon tedavisi sağlamaya ve hastalığı önlemek için aşılamaya odaklanmaktadır. Rutin çocukluk aşılama politikalarına rotavirüs aşısını ekleyen ülkelerde rotavirüs enfeksiyonlarının görülme sıklığı ve şiddeti önemli ölçüde azalmıştır.


## Belirti ve semptomlar.
Rotavirüs gastroenteriti kusma, sulu ishal ve düşük dereceli ateş ile karakterize hafif ila şiddetli bir hastalıktır. Bir çocuğa virüs bulaştığında, belirtiler ortaya çıkmadan önce yaklaşık iki günlük bir kuluçka dönemi vardır. Belirtiler genellikle kusma ile başlar ve en az dört gün sonra bol miktarda ishal görülür. Dehidrasyon, rotavirüs enfeksiyonunda bakteriyel patojenlerin neden olduğu enfeksiyonların çoğundan daha yaygındır ve rotavirüs enfeksiyonuna bağlı ölümlerin en yaygın nedenidir.
Rotavirüs A enfeksiyonları yaşam boyunca ortaya çıkabilir: ilki genellikle semptomlara neden olur, ancak bağışıklık sistemi bir miktar koruma sağladığı için sonraki enfeksiyonlar tipik olarak hafif veya asemptomatiktir. Sonuç olarak, semptomatik enfeksiyon oranları iki yaşın altındaki çocuklarda en yüksektir ve 45 yaşına doğru giderek azalmaktadır. Yeni doğan çocuklarda enfeksiyon yaygın olmakla birlikte, genellikle hafif veya asemptomatik hastalıkla ilişkilidir; en şiddetli semptomlar altı aylıktan iki yaşına kadar olan çocuklarda, yaşlılarda ve bağışıklık sistemi fonksiyonları zayıflamış veya hiç olmayanlarda ortaya çıkma eğilimindedir. Çocukluk çağında kazanılan bağışıklık nedeniyle çoğu yetişkin rotavirüse duyarlı değildir; yetişkinlerde görülen gastroenteritin genellikle rotavirüs dışında bir nedeni vardır, ancak yetişkinlerdeki asemptomatik enfeksiyonlar toplumda enfeksiyonun bulaşmasını sürdürebilir.


## Viroloji.
### Bulaşma.
Rotavirüs fekal-oral yolla, kontamine olmuş eller, yüzeyler ve nesnelerle temas yoluyla ve muhtemelen solunum yoluyla bulaşır. Enfekte bir kişinin dışkısı gram başına 10 trilyondan fazla enfeksiyöz partikül içerebilir; enfeksiyonun başka bir kişiye bulaşması için bunların 100'den azı gereklidir.
Rotavirüsler çevrede stabildir ve haliç örneklerinde ABD galonu başına 1-5 enfeksiyöz partikül gibi yüksek seviyelerde bulunmuştur. Yüksek ve düşük sağlık standartlarına sahip ülkelerde rotavirüs enfeksiyonu görülme sıklığı benzer olduğundan, bakteri ve parazitleri ortadan kaldırmak için yeterli sağlık önlemleri rotavirüsün kontrolünde etkisiz görünmektedir.


### Türler.
A, B, C, D, F, G, H, I ve J olarak adlandırılan dokuz rotavirüs türü vardır. İnsanlar çoğunlukla A türü tarafından enfekte olur. Rotavirüs A içinde serotip adı verilen farklı türler vardır. İnfluenza virüsünde olduğu gibi, virüsün yüzeyindeki iki proteine dayalı ikili bir sınıflandırma sistemi kullanılır. Glikoprotein VP7 G serotiplerini, proteaza duyarlı protein VP4 ise P serotiplerini tanımlar. G-tiplerini ve P-tiplerini belirleyen iki gen döl virüslere ayrı ayrı aktarılabildiğinden, farklı kombinasyonlar bulunur.


### Çoğalma.
Rotavirüsler esas olarak bağırsakta çoğalır ve ince bağırsağın villuslarındaki enterositleri enfekte ederek epitelde yapısal ve işlevsel değişikliklere yol açar. Üçlü protein katları onları midenin asidik pH'ına ve bağırsaktaki sindirim enzimlerine karşı dirençli hale getirir.
Virüs hücrelere reseptör aracılı endositoz yoluyla girer ve endozom olarak bilinen bir vezikül oluşturur. Üçüncü katmandaki proteinler (VP7 ve VP4 spike) endozomun membranını bozarak kalsiyum konsantrasyonunda bir fark yaratır. Bu, VP7 trimerlerinin tek protein alt birimlerine parçalanmasına neden olur ve VP2 ve VP6 protein katlarını viral dsRNA etrafında bırakarak çift katmanlı bir partikül (DLP) oluşturur.
On bir dsRNA ipliği iki protein kabuğunun koruması altında kalır ve viral RNA'ya bağımlı RNA polimeraz çift sarmallı viral genomun mRNA transkriptlerini oluşturur. Viral RNA çekirdekte kalarak, çift sarmallı RNA'nın varlığıyla tetiklenen ve RNA interferazı olarak adlandırılan doğuştan gelen konakçı bağışıklık tepkilerinden kaçar.
Enfeksiyon sırasında rotavirüs hem protein biyosentezi hem de gen replikasyonu için mRNA üretir. Rotavirüs proteinlerinin çoğu, RNA'nın replike edildiği ve DLP'lerin bir araya getirildiği viroplazmada birikir. Viroplazma, virüs enfeksiyonundan iki saat kadar sonra hücre çekirdeğinin etrafında oluşur ve iki viral yapısal olmayan protein tarafından yapıldığı düşünülen viral fabrikalardan oluşur: NSP5 ve NSP2. NSP5'in RNA interferansı ile inhibisyonu rotavirüs replikasyonunda keskin bir düşüşe neden olur. DLP'ler endoplazmik retikuluma göç eder ve burada üçüncü dış katmanlarını (VP7 ve VP4 tarafından oluşturulur) elde ederler. Progeni virüsler lizis yoluyla hücreden salınır.


## Patofizyoloji.
İshale virüsün çoklu faaliyetleri neden olur. Enterosit adı verilen bağırsak hücrelerinin tahrip olması nedeniyle malabsorpsiyon meydana gelir. Toksik rotavirüs proteini NSP4 yaşa ve kalsiyum iyonuna bağlı klorür salgılanmasını indükler, SGLT1 taşıyıcı aracılı su geri emilimini bozar, görünüşe göre fırçamsı kenar membran disakkaridazlarının aktivitesini azaltır ve muhtemelen enterik sinir sisteminin kalsiyum iyonuna bağlı salgı reflekslerini aktive eder. Sağlıklı enterositler ince bağırsağa laktaz salgılar; laktaz eksikliğine bağlı süt intoleransı rotavirüs enfeksiyonunun bir belirtisidir ve haftalarca devam edebilir. Bağırsaktaki disakkarit laktozun bakteriyel fermantasyonu nedeniyle çocuğun diyetine sütün yeniden eklenmesini takiben genellikle hafif ishal nükseder.


## Tanı.
Rotavirüs enfeksiyonu teşhisi normalde şiddetli ishalin nedeni olarak gastroenterit teşhisini takip eder. Gastroenterit nedeniyle hastaneye yatırılan çocukların çoğunda rotavirüs A için test yapılır. Rotavirüs A enfeksiyonunun spesifik tanısı, çocuğun dışkısında enzim immünoassay ile virüsün bulunmasıyla konur. Piyasada hassas, spesifik ve rotavirüs A'nın tüm serotiplerini tespit eden birkaç lisanslı test kiti bulunmaktadır. Elektron mikroskobu ve PCR gibi diğer yöntemler araştırma laboratuvarlarında kullanılmaktadır. Ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) insan rotavirüsünün tüm türlerini ve serotiplerini tespit edebilir ve tanımlayabilir.


## Korunma.
Sanitasyonun iyileştirilmesi rotavirüs hastalığının yaygınlığını azaltmadığından ve oral rehidratasyon ilaçlarının kullanılmasına rağmen hastaneye yatış oranı yüksek kaldığından, birincil halk sağlığı müdahalesi aşılamadır. Rotavirüs A enfeksiyonuna karşı iki rotavirüs aşısı çocuklarda güvenli ve etkilidir: GlaxoSmithKline tarafından üretilen Rotarix ve Merck tarafından üretilen RotaTeq. Her ikisi de ağızdan alınır ve zayıflatılmış canlı virüs içerir.
2021 yılında Rusya Sağlık Bakanlığı, rotaviral enfeksiyona karşı bağışıklık geliştirmeyi sağlayan Rota-V-Aid pentavalan aşısını onayladı.
Rotavirüs aşıları 100'den fazla ülkede ruhsatlıdır, ancak sadece 17 ülke rutin rotavirüs aşılamasını başlatmıştır. ABD'de 2006 yılında rutin rotavirüs aşılamasının başlatılmasının ardından, diğer rutin bebek aşılamalarına kıyasla daha düşük kapsama düzeylerine rağmen rotavirüs gastroenteritinin sağlık yükü "hızla ve önemli ölçüde azalmıştır". Rotarix rotavirüs aşısının Güney Afrika ve Malavi'deki klinik çalışmaları, aşının rotavirüsün neden olduğu şiddetli ishal ataklarını önemli ölçüde azalttığını ve enfeksiyonun aşılama ile önlenebilir olduğunu ortaya koymuştur. 216.480 katılımcıyı içeren 55 klinik çalışmanın 2019 Cochrane sistematik incelemesi, RV1 (Rotarix), RV5 (RotaTeq) ve Rotavac'ın etkili aşılar olduğu sonucuna varmıştır. Ek rotavirüs aşıları geliştirilme aşamasındadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) rotavirüs aşısının tüm ulusal bağışıklama programlarına dahil edilmesini önermektedir. Bu tavsiyeye uyan ülkelerde rotavirüs enfeksiyonlarının görülme sıklığı ve ciddiyeti önemli ölçüde azalmıştır.
Rotavirüs Aşı Programı; PATH, DSÖ ve ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri arasındaki bir işbirliğidir ve GAVI İttifakı tarafından finanse edilmektedir. Program, gelişmekte olan ülkelerde kullanılmak üzere rotavirüse karşı bir aşı hazırlayarak ishalli hastalıklardan kaynaklanan çocuk morbidite ve mortalitesini azaltmayı amaçlamaktadır.


## Tedavi.
Akut rotavirüs enfeksiyonunun tedavisi spesifik değildir ve semptomların yönetimini ve en önemlisi hidrasyonun sürdürülmesini içerir. Tedavi edilmezse çocuklar ortaya çıkan ciddi dehidrasyon nedeniyle ölebilirler. İshalin ciddiyetine bağlı olarak tedavi, çocuğa içmesi için az miktarda tuz ve şeker içeren ekstra su verilen oral rehidrasyondan oluşur. Bazı enfeksiyonlar hastaneye yatırılmayı gerektirecek kadar ciddidir; burada damardan veya nazogastrik tüple sıvı verilir ve çocuğun elektrolitleri ve kan şekeri izlenir. Antibiyotikler tavsiye edilmez.


## Prognoz.
Rotavirüs enfeksiyonları nadiren başka komplikasyonlara neden olur ve iyi yönetilen bir çocuk için prognoz mükemmeldir.


## Epidemiyoloji.
İnsanlarda görülen rotavirüs gastroenteritinin %90'ından fazlasını oluşturan Rotavirüs A, dünya çapında endemiktir. Rotavirüs her yıl gelişmekte olan ülkelerde milyonlarca ishal vakasına neden olmakta, yaklaşık 2 milyonu hastaneye yatışla sonuçlanmakta ve tahminen 453.000'i beş yaşından küçük bir çocuğun ölümüyle sonuçlanmaktadır. Bu rakam, dünya genelinde beş yaş altı çocuklarda ishal nedeniyle hastaneye yapılan başvuruların yaklaşık yüzde 40'ına tekabül etmektedir.
Sadece Amerika Birleşik Devletleri'nde - rotavirüs aşılama programı başlatılmadan önce - yılda 2,7 milyondan fazla rotavirüs gastroenterit vakası meydana gelmiş, 60.000 çocuk hastaneye kaldırılmış ve yaklaşık 37'si enfeksiyon sonucu hayatını kaybetmiştir. Rotavirüsün ishale neden olmadaki önemli rolü, özellikle gelişmekte olan ülkelerde halk sağlığı camiasında yaygın olarak kabul görmemektedir. Neredeyse her çocuk beş yaşına kadar rotavirüs ile enfekte olur. Bebekler ve çocuklar arasında şiddetli ishalin önde gelen tek nedenidir, vakaların yaklaşık %20'sinden sorumludur ve hastaneye yatış gerektiren vakaların %50'sini oluşturur. Rotavirüs, ishale bağlı ölümlerin %37'sine ve beş yaşından küçük çocuklarda tüm ölümlerin %5'ine neden olmaktadır. Erkek çocukların hastaneye yatırılma olasılığı kızlara göre iki kat daha fazladır. Rotavirüs enfeksiyonları öncelikle serin ve kurak mevsimlerde ortaya çıkmaktadır. Gıda kontaminasyonuna atfedilebilecek sayı bilinmemektedir.
Rotavirüs A ishali salgınları; hastanede yatan bebekler, gündüz bakım merkezlerine giden küçük çocuklar ve huzurevlerindeki yaşlılar arasında yaygındır. Kirlenmiş belediye suyunun neden olduğu bir salgın 1981 yılında Colorado'da meydana gelmiştir. 2005 yılında Nikaragua'da kaydedilen en büyük ishal salgını meydana gelmiştir. Bu alışılmadık derecede büyük ve şiddetli salgın, rotavirüs A genomundaki mutasyonlarla ilişkilendirilmiş ve muhtemelen virüsün popülasyondaki yaygın bağışıklıktan kaçmasına yardımcı olmuştur. Benzer bir büyük salgın 1977 yılında Brezilya'da meydana gelmiştir.
Yetişkin ishali rotavirüsü veya ADRV olarak da adlandırılan Rotavirüs B, Çin'de her yaştan binlerce insanı etkileyen ciddi ishal salgınlarına neden olmuştur. Bu salgınlar içme suyunun kanalizasyonla kirlenmesi sonucu meydana gelmiştir. Rotavirüs B enfeksiyonları 1998 yılında Hindistan'da da görülmüş; etken suş CAL olarak adlandırılmıştır. ADRV'nin aksine, CAL suşu endemiktir. Bugüne kadar rotavirüs B'nin neden olduğu salgınlar Çin anakarasıyla sınırlı kalmıştır ve araştırmalar Amerika Birleşik Devletleri'nde bu türe karşı bağışıklık eksikliği olduğunu göstermektedir.


## Tarihçe.
1943 yılında Jacob Light ve Horace Hodes, bulaşıcı ishali olan çocukların dışkılarında bulunan filtrelenebilir bir ajanın sığırlarda da ishale neden olduğunu kanıtladı. Otuz yıl sonra, bu etkenin korunmuş örneklerinin rotavirüs olduğu gösterilmiştir. Aradan geçen yıllarda, farelerdeki bir virüsün, ishale neden olan virüsle ilişkili olduğu gösterilmiştir. 1973 yılında Ruth Bishop ve meslektaşları gastroenteritli çocuklarda bulunan ilgili virüsleri tanımlamıştır.
1974 yılında Thomas Henry Flewett, elektron mikroskobuyla bakıldığında bir rotavirüs partikülünün tekerleğe (Latince "rota") benzediğini gözlemledikten sonra "rotavirüs" adını önermiştir; bu isim dört yıl sonra Uluslararası Virüs Taksonomisi Komitesi tarafından resmen tanınmıştır. 1976 yılında, diğer bazı hayvan türlerinde de ilgili virüsler tanımlanmıştır. Hepsi akut gastroenterite neden olan bu virüsler, dünya çapında insanları ve hayvanları etkileyen kolektif bir patojen olarak kabul edildi. Rotavirüs serotipleri ilk kez 1980'de tanımlanmış ve ertesi yıl, kültür ortamına tripsin (memelilerin duodenumunda bulunan ve günümüzde rotavirüsün çoğalması için gerekli olduğu bilinen bir enzim) eklenerek maymun böbreklerinden elde edilen hücre kültürlerinde insanlardan elde edilen rotavirüs ilk kez büyütülmüştür. Rotavirüsün kültürde yetiştirilebilmesi araştırmaların hızlanmasını sağlamış ve 1980'lerin ortalarında ilk aday aşılar değerlendirilmeye başlanmıştır.
1998 yılında rotavirüs aşısı Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için ruhsat almıştır. Amerika Birleşik Devletleri, Finlandiya ve Venezuela'da yapılan klinik deneyler, aşının rotavirüs A'nın neden olduğu şiddetli ishali önlemede %80 ila %100 etkili olduğunu ortaya koymuş ve araştırmacılar istatistiksel olarak anlamlı hiçbir ciddi yan etki tespit etmemiştir. Ancak üretici firma, aşının aşılanan her 12.000 bebekten birinde bir tür bağırsak tıkanıklığı olan intussusepsiyon riskinin artmasına katkıda bulunmuş olabileceğinin ortaya çıkmasının ardından 1999 yılında aşıyı piyasadan çekmiştir. Bu deneyim, rotavirüs aşısının göreceli riskleri ve faydaları hakkında yoğun tartışmalara yol açmıştır. 2006 yılında, rotavirüs A enfeksiyonuna karşı iki yeni aşının çocuklarda güvenli ve etkili olduğu gösterilmiş ve Haziran 2009'da Dünya Sağlık Örgütü, bu virüse karşı koruma sağlamak için rotavirüs aşısının tüm ulusal bağışıklama programlarına dahil edilmesini tavsiye etmiştir.


## Diğer hayvanlar.
Rotavirüsler birçok hayvan türünün yavrularını enfekte eder ve dünya çapında yabani ve yetiştirilen hayvanlarda ishalin önemli bir nedenidir. Özellikle genç buzağılarda ve domuz yavrularında olmak üzere çiftlik hayvanlarının patojeni olan rotavirüsler, yüksek morbidite ve mortalite oranlarıyla ilişkili tedavi maliyetleri nedeniyle çiftçiler için ekonomik kayba neden olmaktadır. Bu rotavirüsler, insan rotavirüsleri ile genetik değişim için potansiyel bir rezervuardır. Hayvan rotavirüslerinin, virüsün doğrudan bulaşması veya insan suşlarıyla reassortantlara bir veya birkaç RNA segmentinin tekrar sıralanması yoluyla insanları enfekte edebileceğine dair kanıtlar vardır.