# Naegleriasis
Naegleriasis (primer amipli meningoensefalit olarak da bilinir; PAM), serbest yaşayan tek hücreli ökaryot "Naegleria fowleri" tarafından beynin neredeyse değişmez bir şekilde ölümcül bir enfeksiyonudur. Belirtiler menenjit benzeri olup baş ağrısı, ateş, bulantı, kusma, boyun tutulması, konfüzyon, halüsinasyonlar ve nöbetleri içerir. Belirtiler yaklaşık beş gün içinde hızla ilerler ve ölüm genellikle belirtilerden sonraki bir ile iki hafta içinde gerçekleşir.
"N. fowleri" tipik olarak göletler, göller, nehirler ve kaplıcalar gibi ılık tatlı su kütlelerinde bulunur. Ayrıca amoeboid veya geçici kamçılı evrede toprakta, bakımı iyi yapılmamış belediye su kaynaklarında, su ısıtıcılarında, endüstriyel tesislerin sıcak su deşarjlarının yakınında ve az klorlanmış veya klorlanmamış yüzme havuzlarında da bulunur. Tuzlu suda yaşadığına dair bir kanıt yoktur. Hastalık nadir görüldüğünden, teşhis sırasında genellikle dikkate alınmaz.
Enfeksiyon çok nadir görülmesine rağmen, neredeyse kaçınılmaz olarak ölümle sonuçlanır. Son 60 yılda görülen 450 kadar naegleriasis vakasından sadece yedisi hayatta kalabilmiş olup, vaka ölüm oranı %98,5'tir.
 - YÖNLENDİRME 


## Belirti ve semptomlar.
Semptomların başlangıcı bulaşmadan bir ile dokuz gün sonra başlar (ortalama beş gün). İlk belirtiler arasında tat ve koku değişiklikleri, baş ağrısı, ateş, bulantı, kusma, sırt ağrısı ve boyun tutulması yer alır. İkincil semptomlar da konfüzyon, halüsinasyonlar, dikkat eksikliği, ataksi, kramp ve nöbetleri içeren menenjit benzeri semptomlardır. Semptomların başlamasından sonra hastalık üç ile yedi gün içinde hızla ilerler ve ölüm genellikle yedi ile on dört gün sonra gerçekleşir, ancak daha uzun sürebilir. 2013 yılında Tayvan'da bir adam "Naegleria fowleri" ile enfekte olduktan 25 gün sonra öldü.
Yakın zamanda tatlı su kütlelerine maruz kalmış sağlıklı çocukları veya genç yetişkinleri etkiler. Bazı kişilerde ödemli beyin lezyonları, bağışıklık sisteminin baskılanması ve ateşten oluşan bir klinik üçlü ortaya çıktı. Bilim insanları daha düşük yaş gruplarının hastalığa yakalanma riskinin daha yüksek olduğunu, çünkü ergenlerin amipin beyne ulaşmak için geçtiği daha az gelişmiş ve gözenekli bir kribriform plakaya sahip olduğunu düşünmektedir.


## Sebepler.
"N. fowleri" merkezi sinir sistemini burun yoluyla, özellikle de burun dokularının olfaktör mukozası yoluyla istila eder. Bu durum genellikle yüzme, banyo veya burun yıkama gibi aktiviteler sırasında "N. fowleri" ile kontamine olmuş suyun buruna girmesi sonucu ortaya çıkar.
Amip, olfaktör sinir liflerini etmoid kemiğin kribriform plakasından kafatasına kadar takip eder. Burada olfaktör bulbus ve daha sonra beynin diğer bölgelerine göç ederek sinir dokusuyla beslenir. Organizma daha sonra, hücre yüzeyinden uzanan aktin bakımından zengin benzersiz bir emme aparatı olan amipostom aracılığıyla trogositoz yoluyla beyin hücrelerini parça parça tüketmeye başlar. Daha sonra patojenik hale gelerek primer amipli meningoensefalite (PAM veya PAME) neden olur.
Primer amip meningoensefaliti, bakteriyel ve viral menenjitlere benzer semptomlar gösterir. Hastalığın aniden başlamasıyla birlikte çok sayıda sorun ortaya çıkar. Patojenlere yanıt olarak salınan endojen sitokinler, hipotalamusun termoregülatör nöronlarını etkiler ve vücut ısısında artışa neden olur. Ek olarak, sitokinler lamina terminalisin vasküler organı üzerinde etkili olarak hipotalamus üzerinde etkili olan prostaglandin E2 sentezine yol açarak vücut ısısında artışa neden olabilir. Ayrıca, sitokinlerin ve eksojen ekzotoksinlerin salınımı, intrakraniyal basınçtaki artışla birlikte meninkslerdeki nosiseptörleri uyararak ağrı hissi yaratır.
Merkezi sinir sisteminde sitotoksik moleküllerin salınımı, sinir hücrelerinin lizisi ve demiyelinizasyon yoluyla koku alma sinirinde hasar gibi geniş doku hasarı ve nekrozla sonuçlanır. Özellikle olfaktör sinir ve bulbus nekrotik ve hemorajik hale gelir. Spinal fleksiyon, iltihaplı meninkslerin gerilmesine bağlı olarak ense sertliğine veya boyun tutulmasına yol açar. İntrakraniyal basınçtaki artış, bulantı hissi yaratmak için area postrema'yı uyarır ve bu da beyin herniasyonuna ve retiküler formasyonda hasara yol açabilir. Nihayetinde, meninks iltihabından kaynaklanan beyin omurilik sıvısındaki artış kafa içi basıncını artırır ve merkezi sinir sisteminin tahrip olmasına yol açar. PAM'ın neden olduğu nöbetlerin arkasındaki patofizyoloji tam olarak bilinmemekle birlikte, bilim insanları nöbetlerin kafa içi basıncının artmasının neden olduğu değişen meningeal geçirgenlikten kaynaklandığını tahmin etmektedir.


## Patogenez.
"Naegleria fowleri" sıcak, durgun tatlı su kütlelerinde (tipik olarak yaz aylarında) yayılır ve enfekte suyun insuflasyonundan sonra olfaktör sinire tutunarak merkezi sinir sistemine girer. Daha sonra kribriform plakadan geçerek ön beynin koku alma soğancıklarına göç eder ve burada sinir dokusuyla beslenerek kendini büyük ölçüde çoğaltır.


## Teşhis.
"N. fowleri" birkaç çeşit sıvı aksenik besiyerinde veya bakterilerle kaplanmış besleyici olmayan agar plakalarında yetiştirilebilir. "Escherichia coli", besleyici olmayan agar plakayı kaplamak için kullanılabilir ve üzerine bir damla beyin omurilik sıvısı tortusu eklenir. Plakalar daha sonra 37 °C'de inkübe edilir ve trofozoitlerin bakterilerle beslendiğini gösteren ince izler halinde agarın temizlenmesi için günlük olarak kontrol edilir.
Suda tespit, "E. coli" eklenmiş bir su örneğinin santrifüj edilmesi ve ardından peletin besleyici olmayan bir agar plakasına uygulanması ile gerçekleştirilir. Birkaç gün sonra plaka mikroskobik olarak incelenir ve "Naegleria" kistleri morfolojilerine göre tanımlanır. Türün kimliğinin nihai teyidi çeşitli moleküler veya biyokimyasal yöntemlerle gerçekleştirilebilir.
"Naegleria" varlığının doğrulanması, organizmanın hipotonik bir ortama (damıtılmış su) maruz bırakıldığı kamçılama testi ile yapılabilir. "Naegleria", diğer amiplerin aksine, iki saat içinde kamçılı duruma geçer. Patojenite, yüksek sıcaklığa (42 °C) maruz bırakılarak daha da doğrulanabilir: "Naegleria fowleri" bu sıcaklıkta büyüyebilir, ancak patojenik olmayan "Naegleria gruberi" büyüyemez.


## Korunma.
Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezlerinde rekreasyonel su kaynaklı hastalık uzmanı olarak görev yapan Michael Beach, Associated Press'e yaptığı açıklamada, kontamine suyun içe çekilmesini önlemek için burun klipsi takmanın PAM'a yakalanmaya karşı etkili bir koruma sağlayacağını belirterek, "Başlangıçta burnunuza su girmesi gerekir" dedi.
Tayvan Hastalık Kontrol Merkezleri tarafından yapılan basın açıklamasında tatlı suyun burun deliklerine girmesinin önlenmesi ve başlarını tatlı suya sokmaktan veya sudaki çamuru ayaklarıyla karıştırmaktan kaçınılması tavsiye edilmiştir. Herhangi bir şekilde tatlı suya maruz kalmanın ardından ateş, baş ağrısı, mide bulantısı veya kusma şikayetleri görülmeye başlandığında, burun deliklerinden tatlı su geçmediği düşünülse bile, bu tür rahatsızlıkları olan kişiler hızlı bir şekilde hastaneye götürülmeli ve doktorların tatlı suya maruz kalma geçmişi hakkında iyi bilgilendirildiğinden emin olunmalıdır.


## Tedavi.
Laboratuvar bulguları ve vaka raporları temelinde, 1982 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde bildirilen ilk sağkalımdan bu yana amfoterisin B'nin kahramanca dozları PAM tedavisinin geleneksel dayanak noktası oldu.
Tedavide genellikle amfoterisine ek olarak flukonazol, mikonazol, rifampisin ve azitromisin gibi çok sayıda başka antimikrobiyal ile kombinasyon tedavisi de kullanıldı. Bunlar yalnızca enfeksiyonun erken dönemlerinde uygulandığında sınırlı başarı gösterdi. Flukonazol, in-vitro amfoterisin ile birlikte kullanıldığında naegleria'ya karşı sinerjik etkileri olduğu gösterildiği için yaygın olarak kullanılmaktadır.
Rifampisin kullanımı, Kuzey Amerika'da hayatta kalan dört vakada da dahil olmak üzere yaygın olmakla birlikte, sürekli kullanımı sorgulanmaktadır. Sadece in-vitro değişken aktiviteye sahiptir ve sitokrom p450 yolaklarını indükleyerek kullanılan diğer antimikrobiyallerin terapötik seviyeleri üzerinde güçlü etkileri vardır.
2013 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde başarılı bir şekilde tedavi edilen iki vakada miltefosin ilacı kullanıldı. 2015 yılı itibarıyla miltefosinin merkezi sinir sistemine ne kadar iyi ulaşabildiğine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. 2015 itibarıyla CDC, naegleria da dahil olmak üzere serbest yaşayan amiplerin tedavisi için doktorlara miltefosin önerdi. Vakalardan birinde, 12 yaşındaki bir kız çocuğuna, enfeksiyona ikincil olan serebral ödemi yönetmek için miltefosin verildi ve hedeflenmiş sıcaklık yönetimi uyguşandı. Hasta, nörolojik hasar olmadan hayatta kaldı. Erken teşhis ve miltefosin ilacı ile birlikte hedeflenen sıcaklık yönetimi, hayatta kalmasıyla ilişkilendirildi. Öte yandan, 8 yaşında bir erkek olan diğer kazazedeye semptomlar ortaya çıktıktan birkaç gün sonra teşhis konuldu ve hedeflenen sıcaklık yönetimi uygulanmamıştır; ancak kendisine miltefosin verildi. Muhtemelen kalıcı nörolojik hasara maruz kaldı.
2016 yılında 16 yaşında bir erkek çocuk da PAM'dan kurtuldu. Kendisine 2013 yılında 12 yaşındaki kız çocuğuna uygulanan protokollerin aynısı uygulandı. Nörolojik olarak neredeyse tamamen iyileşti; ancak hastalığa yakalandığından beri öğrenmenin kendisi için daha zor olduğunu belirtti.
2018 yılında, İspanya'nın Toledo şehrinde 10 yaşındaki bir kız çocuğu İspanya'da PAM'a yakalanan ilk kişi oldu ve intravenöz ve intratekal amfoterisin B kullanılarak başarılı bir şekilde tedavi edildi.


## Prognoz.
1960'lardaki ilk tanımından bu yana, dünya çapında teşhis edilen 450 vakadan sadece yedisinin PAM'dan kurtulduğu bildirildi, bu da yaklaşık %98,5'lik bir ölüm oranına işaret etmektedir. Hayatta kalanlar arasında Amerika Birleşik Devletleri'nde dört, Meksika'da bir ve İspanya'da bir kişi bulunmaktadır. ABD'de hayatta kalanlardan birinde muhtemelen kalıcı olan beyin hasarı vardı, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde nörolojik hasar olmadan tam iyileşme sağlayan belgelenmiş iki hayatta kalan vaka var; her ikisi de aynı protokollerle tedavi edildi.


## Epidemiyoloji.
Hastalık nadir ve oldukça ölümcüldür: 2008 yılı itibarıyla sadece 300 vaka görüldü. Pakistan'daki Aga Khan Üniversitesinde yapılan ilaç tedavisi araştırmaları, bulaşıcı olmayan hastalıklar için kullanılan FDA onaylı bazı ilaçlarla yapılan in-vitro ilaç duyarlılık testlerinin (digoksin ve prosislidinin çalışılan ilaçlar arasında en etkili olduğu gösterildi) "Naegleria fowleri"'yi %95'ten daha yüksek bir amip öldürücü oranla öldürdüğünü kanıtladı. Aynı kaynak, transkraniyal yolla beyne ilaç iletimi için bir cihaz da önerdi.
ABD'de "N. fowleri" kaynaklı PAM vakalarının en sık görüldüğü eyaletler güney eyaletleridir ve Teksas ile Florida en yüksek prevalansa sahiptir. En sık etkilenen yaş grubu 5-14 yaş arası çocuklardır (suda oynayanlar). Enfeksiyon vakalarının sayısı, 2010, 2012 ve 2015 yıllarında Minnesota'da görülen üç vakanın nedeni olarak gösterilen iklim değişikliği nedeniyle artabilir.
2013 yılı itibarıyla, hem devam eden vakalarda hem de otopsi bulgularında daha iyi teşhis konulması nedeniyle rapor edilen vaka sayısının artması beklenmektedir.


## Tarih.
Franz Schardinger ilk olarak 1899 yılında "Amoeba" gruberi adını verdiği ve kamçılıya dönüşebilen bir amip keşfetti ve belgeledi. "Naegleria" cinsi, kamçılı amipleri gruplandıran Alexis Alexeieff tarafından 1912 yılında kuruldu. "Naegleria" terimini amipleri araştıran Kurt Nägler'den sonra kullandı. Avustralya'nın Adelaide kentindeki doktorlar Malcolm Fowler ve Rodney F. Carter 1965 yılına kadar ilk dört insan amipli meningoensefalit vakasını bildirmemişlerdir. Bu vakalar, biri 1961'de ve diğerleri 1965'te olmak üzere dört Avustralyalı çocuğu kapsıyordu ve hepsi de hastalığa yenik düşmüştü. Amebo-flagellatlar üzerinde yaptıkları çalışmalar, bir protozoanın hem çevrede serbestçe hem de bir insan konağında nasıl etkili bir şekilde yaşayabileceğine dair bir örnek oluşturdu.
1966 yılında Fowler, bu merkezi sinir sistemi istilasını "Entamoeba histolytica" gibi diğer amipler tarafından yapılan diğer ikincil istilalardan ayırmak için "N. fowleri"'den kaynaklanan enfeksiyonu birincil amip meningoensefaliti (PAM) olarak adlandırdı. Retrospektif bir çalışma, belgelenmiş ilk PAM vakasının muhtemelen 1909 yılında Britanya'da meydana geldiğini belirledi. 1966 yılında ABD'de dört vaka rapor edildi. 1968 yılına gelindiğinde, daha önce bir "Acanthamoeba" veya "Hartmannella" türü olduğu düşünülen etken organizma "Naegleria" olarak tanımlandı. Aynı yıl, Çekoslovakya'nın Ústí nad Labem kentinde üç yıl boyunca (1962-1965) on altı vakanın görüldüğü rapor edildi. Carter 1970 yılında amip türüne Malcolm Fowler'ın adını vererek "N. fowleri" adını verdi.


## Toplum ve kültür.
"Naegleria fowleri" aynı zamanda "beyin yiyen amip" olarak da bilinir. Bu terim "Balamuthia mandrillaris"'e de uygulanarak ikisi arasında bazı karışıklıklara neden olmuştur; "Balamuthia mandrillaris"'in "Naegleria fowleri" ile ilgisi yoktur ve granülomatöz amipli ensefalit adı verilen farklı bir hastalığa neden olur. Genellikle bağışıklık fonksiyonu normal olan kişilerde görülen naegleriasisin aksine, granülomatöz amipli ensefalit genellikle HIV/AIDS veya lösemi gibi bağışıklık fonksiyonu zayıf olan kişilerde görülür.
Naegleriasis, tıbbi gizem draması "House M.D."'nin 2. sezonunda 20. ve 21. bölümlerin konusuydu.


## Araştırma.
ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri 2016 yılında hastalıkla ilgili araştırmalar için 800.000 dolar bütçe ayırdı. Fenotiyazinler in vitro ve hayvan PAM modellerinde test edildi. Vakalar hakkında farkındalığın, raporlamanın ve bilginin artırılması yoluyla vaka tespitinin iyileştirilmesi, enfeksiyonların daha erken tespit edilmesini sağlayabilir, enfeksiyonun insani veya çevresel belirleyicileri hakkında fikir verebilir ve tedavi etkinliğinin daha iyi değerlendirilmesine olanak tanıyabilir.