**115**

**Guía para la Industria**

Estudios para Evaluar la Seguridad de Residuos de Medicamentos
Veterinarios en Alimentos Humanos: Estudios de Toxicidad Reproductiva

**VICH GL22**

**GUIA FINAL**

**(Esta versión de la guía reemplaza la de Abril 21, 2004. Este
documento guía se revisó para corregir la información de contacto en
relación a este documento.)**

Este documento recomienda estudios reproductivos para evaluar la
inocuidad de residuos de medicamentos veterinarios en alimentos humanos.

Comentarios y sugerencias relacionadas al documento deben enviarse a:
Division of Dockets Management (HFA-305), Food and Drug Administration
(FDA), 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852, USA.
Comentarios electrónicos pueden enviarse a:

<http://www.fda.gov/dockets/ecomments>. Todos los comentarios deben ser
identificados con el número del documento y referirse a "Docket No.
00D-1630".

Para preguntas relacionadas a este documento, contactar a: Division of
Human Food Safety, Center for Veterinary Medicine, (HFV-150), FDA, 7500
Standish Place, Rockville, MD 20855, 301-594-1626.

######### U.S. Department of Health and Human Services

######### Food and Drug Administration

**Center for Veterinary Medicine**

**Julio 27, 2006**

**VICH GL22 [(Seguridad: Reproducción)]{.smallcaps}**

**Junio 2001**

**Para implementación en Etapa 7 - Final**

Estudios para Evaluar la

Seguridad de Residuos de

Medicamentos Veterinarios En

Alimentos Humanos:

Estudios de Toxicidad Reproductiva

Recomendada para Implementación

por el Comité Directivo de VICH

en Etapa 7 del Proceso de VICH,

en Junio de 2001

[esta guia fue desarrollada por un Grupo de Expertos de VICH y enviada
en consulta a las diferentes regiones, de acuerdo al proceso de VICH. En
la Etapa 7 del proceso, se recomienda la adopcion del borrador final por
los organismos reguladores de la Unión Europea, Japón y los Estados
Unidos.]{.smallcaps}

# ESTUDIOS PARA EVALUAR LA SEGURIDAD DE RESIDUOS DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS EN ALIMENTOS HUMANOS: ESTUDIOS DE TOXICIDAD REPRODUCTIVA {#estudios-para-evaluar-la-seguridad-de-residuos-de-medicamentos-veterinarios-en-alimentos-humanos-estudios-de-toxicidad-reproductiva .WW-Heading}

1\. INTRODUCCION [4](#introduccion)

1.1. Objetivo de la guía [4](#objetivo-de-la-guía)

1.2. Antecedentes generales [4](#antecedentes-generales)

1.3. Alcance de la guía [5](#alcance-de-la-guía)

1.4. Principios generales [5](#principios-generales)

2\. GUIA [5](#guia)

2.1. Número de especies [5](#número-de-especies)

2.2. Número de generaciones [6](#número-de-generaciones)

2.3. Número de camadas por generación
[6](#número-de-camadas-por-generación)

2.4. Protocolo recomendado para el estudio
[7](#protocolo-recomendado-para-el-estudio)

3\. REFERENCIAS [7](#referencias)

#   {#section .unnumbered}

# 

> **Esta guía final representa el pensamiento actual de la agencia y no
> crea o confiere ningún derecho para o sobre alguna persona y no obliga
> al FDA o al público. Puede usarse un método alternativo siempre que
> satisfaga los requisitos de los estatutos y/o regulaciones
> aplicables.**

# 

# 1. INTRODUCCION

## 1.1. Objetivo de la guía

Se recomiendan varias evaluaciones toxicológicas para establecer la
inocuidad de residuos de medicamentos veterinarios en alimentos humanos,
incluyendo evaluación de riesgos reproductivos. El objetivo de esta guía
es establecer armonización internacional en los estudios de toxicidad
reproductiva. Esto es apropiado para la evaluación de riesgos
reproductivos debido a exposición por largo tiempo y a dosis bajas, como
las que pueden ocurrir debido a la presencia de residuos de medicamentos
veterinarios en alimentos humanos.

## 1.2. Antecedentes generales

Para establecer la inocuidad de residuos de medicamentos veterinarios en
alimentos humanos, la Unión Europea, Japón y los Estados Unidos tenían
bastantes requisitos en común en cuanto a estudios de toxicidad
reproductiva y del desarrollo. A pesar de algunas divergencias, todas
las regiones recomendaban estudios multi-generacionales en al menos una
especie de roedores, con la dosificación comenzando en la generación
paterna (P~0~) y continuando a través de al menos dos generaciones
subsecuentes (F~1~ y F~2~). Las tres regiones también recomendaban
estudios de toxicidad del desarrollo (teratología). Los estudios de
toxicidad del desarrollo constituyen una guía separada (VICH GL32) y no
serán discutidos en este documento. En este momento, ya no se recomienda
que se incluya una fase de toxicidad del desarrollo como parte del
estudio multi-generacional.

Los estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo de productos
veterinarios presentados en este documento difieren en algunos aspectos
de los adoptados por la Conferencia Internacional sobre Armonización de
Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano
(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)^1,2^). La guía de
ICH promueve la combinación de tres estudios, en los cuales la
dosificación se extiende por períodos más cortos cubriendo la fertilidad
del adulto y desarrollo embrionario temprano, desarrollo pre- y
post-natal, y desarrollo embrio-fetal. Aunque ese enfoque se considera
apropiado para la mayoría de los medicamentos humanos, es importante
considerar que la exposición a residuos de medicamentos veterinarios en
alimentos humanos puede ser por largo tiempo, incluyendo exposición por
toda la vida. Para la exposición por largo tiempo a dosis baja, se
considera más apropiado un estudio multi-generacional, en el cual la
dosificación se extiende a través de más de una generación. Esta guía
armoniza recomendaciones para un estudio multi-generacional destinado a
evaluar la inocuidad de residuos de medicamentos veterinarios en
alimentos humanos.

Esta guía es parte de una serie de guías desarrolladas para facilitar la
aceptación mutua de datos de inocuidad necesarios para la determinación
de la Ingesta Diaria Aceptable (IDA) de residuos de medicamentos
veterinarios en alimentos humanos, por las autoridades reguladoras
relevantes. Esta guía debería leerse en conjunto con la guía sobre
estrategia general para la evaluación de seguridad de residuos de
medicamentos veterinarios en alimentos humanos (VICH GL33;GFI #149).
Esta guía se desarrolló después de considerar la guía existente de ICH
para medicamentos de uso humano "Detección de Toxicidad Reproductiva
para Productos Medicinales"^1^ ("Detection of Toxicity to Reproduction
for Medicinal Products"^1)^ y su Addendum "Toxicidad a la Fertilidad del
Macho"^2^ ("Toxicity to Male Fertility"^2^), en conjunto con las
prácticas actuales para evaluar residuos de medicamentos veterinarios en
alimentos humanos en la Unión Europea, Japón, los Estados Unidos,
Australia, Nueva Zelandia y Canadá.

## 1.3. Alcance de la guía

Este documento es una guía con recomendaciones para realizar un estudio
multi-generacional para aquellos medicamentos veterinarios que dejan
residuos en alimentos humanos. Sin embargo, su objetivo no es limitar
los estudios que pueden realizarse para establecer la inocuidad de los
residuos en alimentos para humanos con respecto a su función
reproductiva. Tampoco excluye la posibilidad de enfoques alternativos
que puedan ofrecer certeza equivalente de inocuidad, incluyendo razones
científicas que puedan justificar la carencia de datos de los estudios
recomendados. Esta guía no intenta referirse a información que puede
recomendarse para establecer la inocuidad de un producto veterinario con
respecto a la reproducción en la especie animal de interés.

## 1.4. Principios generales

La finalidad de un estudio de reproducción multi-generacional es
detectar cualquier efecto de la sustancia principal o sus metabolitos
sobre la reproducción de mamíferos. Estos incluyen efectos en la
fertilidad de machos y hembras, cruzamiento, concepción, implantación,
habilidad para mantener la gestación hasta su término, parto, lactancia,
supervivencia, crecimiento y desarrollo de la descendencia desde el
nacimiento hasta el destete, maduración sexual, y función reproductiva
de la descendencia en su estado adulto. Aunque los estudios
multi-generacionales no están diseñados específicamente para detectar
anormalidades en el desarrollo porque descendientes con malformaciones
pueden ser destruidos por las madres al nacimiento, estos estudios
pueden indicar toxicidad del desarrollo si ha disminuido el tamaño de
las camadas al nacimiento, el peso al nacimiento, o la supervivencia en
los primeros días después del nacimiento.

Un estudio de más de una generación permite detectar no solo efectos en
la reproducción de los adultos, sino también efectos en las generaciones
subsiguientes debido a exposición en útero e inmediatamente después del
nacimiento. Períodos críticos del desarrollo que afectan la capacidad
reproductiva ocurren antes del nacimiento y tempranamente después del
nacimiento. Son conocidos los efectos adversos de las hormonas sexuales
y sus análogos administrados durante este período crítico, en el
desarrollo y función del tracto reproductivo en machos y hembras.
Recientemente, estudios de otros compuestos químicos que tienen el
potencial de alterar el sistema endocrino han demostrado lo crítico de
la exposición durante el período de desarrollo temprano, sobre la
función reproductiva subsiguiente en la vida adulta. Esto puede resultar
en efectos mayores sobre la capacidad reproductiva de generaciones
subsiguientes comparada con la generación paterna original. Estudios de
más de una generación también permiten detectar efectos reproductivos
debido a bioacumulación de la sustancia en estudio. La interferencia con
el desarrollo del tracto reproductivo o la bioacumulación pueden
manifestarse como efectos adversos mayores en generaciones sucesivas.

El diseño del estudio debería permitir detectar e identificar la(s)
dosis que producen algún efecto reproductivo y la(s) dosis que no
producen efectos adversos. Algunas observaciones pueden indicar la
necesidad de realizar otros estudios para caracterizar completamente la
naturaleza de la respuesta o la relación dosis-respuesta.

# 2. GUIA

## 2.1. Número de especies

Normalmente es suficiente un estudio multi-generacional en una especie.
En la práctica, la mayoría de los estudios multi-generacionales para
todas las clases de substancias químicos se han realizado en la rata, y
esta continúa sin lugar a dudas siendo la especie de elección para la
mayoría de los estudios futuros. Cuando se usan razas con buena
fertilidad, las ratas generalmente tienen un desempeño reproductivo más
consistente que los ratones. Además, existe una base de datos históricos
más amplia para ratas. Si es necesario, se puede hacer referencia a los
resultados de estudios farmacocinéticos, metabólicos, y toxicológicos en
ratas que forman parte de la batería general de evaluación del
compuesto. Sin embargo, por razones históricas, a veces se han realizado
estudios en ratones para compuestos originalmente usados para otros
propósitos y que posteriormente han sido propuestos para uso
veterinario. También pueden existir buenas razones científicas para
realizar un estudio en ratones (ej: si se sabe que el metabolismo de la
sustancia es similar al humano). Si el desempeño reproductivo del ratón
demuestra ser satisfactorio, no hay razón por la cual esta especie no se
considere aceptable para realizar el estudio.

Generalmente se recomienda realizar un estudio en una sola especie de
roedores, preferentemente, en ratas.

## 2.2. Número de generaciones

Estudios en una generación han sido normalmente recomendados a la
industria farmacéutica que elabora medicamentos para uso humano debido a
que la mayor preocupación es la dosificación por períodos cortos de
tiempo. Sin embargo, estudios multi-generacionales de dos o tres
generaciones han sido recomendados para evaluar aditivos alimentarios y
contaminantes de alimentos, tales como pesticidas y residuos de
medicamentos veterinarios. Estudios de una generación, en los cuales el
tratamiento debería finalizar al destete de la primera generación de
descendientes, no permiten evaluar el desempeño reproductivo de los
animales que han sido expuestos a la sustancia en estudio desde la etapa
pre-natal hasta la pubertad. Por lo tanto, se considera apropiado
realizar un estudio en más de una generación (ver 1.4.).

Un estudio en más de una generación también debería permitir confirmar
efectos observados en la primera generación, o clarificar efectos
equívocos observados en cualquier etapa del estudio. También puede
indicar efectos debido a bioacumulación.

En la mayoría de los casos se considera que dos es el número mínimo de
generaciones apropiado para entregar resultados claros e interpretables.
Aunque existían algunos protocolos de estudios multi-generacionales para
ciertas clases de sustancias químicas que recomendaban en ciertos casos
una tercera generación, actualmente se considera que los efectos que se
observan claramente en la tercera generación también deberían detectarse
adecuadamente en la segunda generación.

Por lo tanto, se recomienda realizar estudios en dos generaciones.

## 2.3. Número de camadas por generación

Un estudio con una camada por generación puede ser suficiente si los
resultados muestran claramente ya sea la ausencia de efectos o la
presencia de efectos adversos con un nivel de efecto no-observado
claramente definido. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias puede ser
apropiado extender el estudio para producir segundas camadas y se
recomienda que los resultados del estudio se monitoreen cuidadosamente
antes de determinar si la decisión a ser tomada es apropiada. El valor
de segundas camadas es que pueden ayudar a aclarar el significado de
cualquier efecto aparentemente relacionado a una dosis o efectos
equívocos en las primeras camadas, los cuales pueden ser resultado del
tratamiento, o del azar, o de deficiente desempeño reproductivo no
relacionado al tratamiento. El desempeño reproductivo deficiente en
animales controles debería minimizarse evitando problemas nutricionales
u otras alteraciones, asegurando que la diferencia de peso de la
generación paterna de animales (P~o~) no es muy elevada, y evitando
cruzar animales muy jóvenes o muy viejos.

Por lo tanto se recomienda en general realizar un estudio con una camada
por generación. Como se menciona anteriormente, bajo ciertas
circunstancias puede ser apropiado extender el estudio para producir
segundas camadas.

## 2.4. Protocolo recomendado para el estudio

La Guía 416 de OECD "Estudio de Toxicidad Reproductiva en Dos
Generaciones"^3^ ("Two-Generation Reproduction Toxicity Study"^3^) es un
método de referencia apropiado de un estudio multi-generacional para
establecer la inocuidad de residuos de medicamentos veterinarios en
alimentos humanos. Esta guía de OECD discute la selección de los
animales apropiados para el estudio, la selección de dosis, el tiempo en
el cual se debe comenzar el tratamiento, el tiempo de cruzamiento,
observaciones y reporte de los resultados. Todo esto es relevante para
la evaluación del estudio de inocuidad de residuos de medicamentos
veterinarios en alimentos humanos. Esta guía está actualmente siendo
revisada. El borrador de la nueva guía 416 (1999 et seq.),^4^ además de
incluir las observaciones usuales de un estudio multi-generacional
realizado de acuerdo a la guía 416 de 1983, incluye evaluación de
parámetros de espermios adultos, maduración sexual de la descendencia, y
estipulaciones para realizar estudios funcionales en la descendencia,
cuando estas investigaciones no están incluidas en otros estudios. De
acuerdo a estándares modernos, se considera apropiado incluir estos
parámetros adicionales en el estudio de productos veterinarios.

# 3. REFERENCIAS

1\. ICH. 1993. ICH Harmonised Tripartite Guideline S5A. Detection of
Toxicity to Reproduction for Medicinal Products. International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use.

2\. ICH. 1995. ICH Harmonised Tripartite Guideline S5B. Toxicity to Male
Fertility. Addendum a la guía "Detection of Toxicity to Reproduction for
Medicinal Products". International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human
Use.

3\. OECD. 1983. Test Guideline 416. En: Guidelines for the Testing of
Chemicals. Two-Generation Reproduction Toxicity Study. Paris,
Organisation for Economic Cooperation & Development.

4\. OECD. 1999. Test Guideline 416. Two-Generation Reproduction Toxicity
Study. Revised Draft Guideline 416, August 1999. Paris, Organisation for
Economic Cooperation & Development.