ANR-MALADES/MediQAl huggingface dataset:
Spécialité : Genetics
Question : A quel mode de transmission sont préférentiellement associées les notions génétiques de pénétrance incomplète et d’expressivité variable ?
Réponse : Les notions génétiques de pénétrance incomplète et d'expressivité variable sont associées aux transmissions mitochondriales. Au moment de la conception, l'ensemble des mitochondries du zygote proviennent de la mère. On parle d'hérédité cytoplasmique. Les mutations de l'ADN maternel sont en général hétéroplasmiques, c'est à dire qu’elles sont à l'origine de la coexistence de molécules normales et de molécules mutées au sein d'une même cellule ou d'un même tissu.
 L'hétéroplasmie rend compte partiellement de l'expressivité variable et de la pénétrance incomplète des mutations du génome mitochondrial.
Spécialité : Genetics
Question : Définir la notion de cadre de lecture. Quelle est la conséquence la plus fréquente d’un décalage du cadre de lecture ?
Réponse : Le cadre de lecture est défini par le découpage en codon de 3 nucléotides de la séquence de l’ARN messager, ce qui permet de déduire la séquence protéique correspondante. Il est déterminé par le codon d’initiation de la traduction AUG qui code pour une méthionine et par le codon de terminaison (stop). 
 Pour chaque séquence d’ADN, il y a trois cadres de lecture du brin choisi potentiels. 
 Ainsi, le décalage du cadre de lecture entraîne le plus souvent l’apparition d’un codon stop prématuré (si le décalage n’est pas un multiple de 3, donc si on a une délétion ou une insertion de 1 ou 2 nucléotides). Ce codon stop entraîne soit la synthèse d'une protéine incomplète, tronquée, soit la destruction de l'ARNm par un système enzymatique de surveillance spécifique, le système NMD.
Spécialité : Genetics
Question : Définir brièvement 2 mécanismes mutationnels qui sont associés à un gain de fonction dans le cadre d’une maladie autosomique dominante.
Réponse : On parle de mutation avec gain de fonction lorsqu'une protéine acquiert des propriétés qui ont une influence délétère sur la physiologie d'au moins un type cellulaire.
 Dans le cadre d'une maladie autosomique dominante : 
 Une mutation dominante négative entraîne la désorganisation de la fonction de la protéine ou d'un de ses partenaires, par modification de structure.
 On peut citer également les mutations auto-actives, entraînant une activation permanente d'un élément sensible, par exemple l'activation permanente de récepteurs cellulaires qui ne sont plus contrôlés par des ligands.  Ici la mutation fait acquérir de nouvelles propriétés à la protéine: la mutation de l'une des copies du gêne ne l'inactive pas mais introduit une propriété nouvelle. 
 On pouvait encore citer la mutation à effet toxique ou une augmentation du nombre de copies du gène avec effet de dosage génique.
Spécialité : Genetics
Question : Définir brièvement la notion de « sélection » en génétique des populations, et ses conséquences générales sur la fréquence des allèles d’un gène au fil des générations.
Réponse : La sélection est l'influence du génotype sur la capacité de reproduction de l'individu. Sa conséquence directe est la modification de la fréquence des allèles et des génotypes concernés au fil des générations.  D’autre part, la sélection tend à faire disparaître les génotypes défavorables et donc tend à faire disparaître les maladies génétiques. L’une des explications au maintien des maladies génétiques récessives est « l’avantage sélectif des hétérozygotes ».
Spécialité : Genetics
Question : Quels sont les résultats possibles du caryotype d’un enfant trisomique 21 ? Quand existe-t-il un risque réel de récurrence de l’anomalie ?
Réponse : Les résultats possibles du caryotype d'un enfant trisomique 21 sont :
 - 46N/47+21 pour un enfant présentant une trisomie 21 en mosaïque qui résulte d'une malségrégation d'homologues survenue au stade postzygotique 
 - ou un caryotype 47+21 qui est une trisomie libre homogène du chromosome 21 due à une translocation robertsonienne, une erreur méiotique, souvent maternelle survenue en phase I de méiose.
 Les causes de récurrence sont un mosaïcisme germinal, une prédisposition parentale aux non-disjonctions, ou sont dues au hasard.
Spécialité : Genetics
Question : Comment reconnaître une transmission autosomique dominante sur un arbre généalogique ?
Réponse : Une transmission autosomique dominante se caractérise par : 
 - une transmission verticale sans sauts de génération (sauf pénétrance incomplète) : la maladie est transmise directement du père ou de la mère à son enfant
 - une parité chez les sujets atteints : la maladie touche indifféremment les deux sexes
 - le fait que tout individu malade a un parent malade et que la descendance de sujets sains est indemne (sauf en cas de pénétrance incomplète)
Spécialité : Genetics
Cas clinique : Un enfant atteint d’hyperplasie congénitale des surrénales, maladie autosomique récessive, a été génotypé par séquençage. Deux mutations ont été identifiées: la mutation récurrente Gly110fs (délétion de 8 paires de bases) et une mutation rare non-sens p.Tyr94X.
Question : Cet enfant est-il double hétérozygote ou hétérozygote composite ? Quelle est la réponse la plus probable ? Justifiez votre réponse.
Réponse : Cet enfant est probablement un hétérozygote composite et est porteur de gènes iso-actifs (mutations différentes d’un même gène entraînant le même phénotype).
 En effet, on est dans le cas d'une maladie autosomique récessive où les deux variants du même gène doivent être mutés pour induire un phénotype atteint. 
 Il possède deux mutations différentes d'un même gène entraînant le phénotype "hyperplasie congénitale des surrénales".
Spécialité : Genetics
Cas clinique : Un enfant atteint d’hyperplasie congénitale des surrénales, maladie autosomique récessive, a été génotypé par séquençage. Deux mutations ont été identifiées: la mutation récurrente Gly110fs (délétion de 8 paires de bases) et une mutation rare non-sens p.Tyr94X. Les parents sont secondairement analysés pour les deux mutations identifiées chez le propositus. Seule la mutation Gly110fs est retrouvée chez le père. Aucune mutation n’est retrouvée chez la mère.
Question : Quelle est l’explication la plus probable ?
Réponse : La mutation rare non-sens p.Tyr94X est sans doute une néomutation, qui correspond à l'apparition d'un allèle muté dans l'un des gamètes parentaux. Les parents sont sains par rapport à cette mutation et non porteurs. Il peut également s’agir d’une phénocopie, où le patient a un phénotype similaire à la maladie mais qui a une cause (mutation) autre que celle connue.
Spécialité : Genetics
Cas clinique : Un enfant atteint d’hyperplasie congénitale des surrénales, maladie autosomique récessive, a été génotypé par séquençage. Deux mutations ont été identifiées: la mutation récurrente Gly110fs (délétion de 8 paires de bases) et une mutation rare non-sens p.Tyr94X. Les parents sont secondairement analysés pour les deux mutations identifiées chez le propositus. Seule la mutation Gly110fs est retrouvée chez le père. Aucune mutation n’est retrouvée chez la mère. Suite à ce résultat, le laboratoire analyse chez les parents et l’enfant atteint, 8 marqueurs microsatellites localisés sur des chromosomes différents.
Question : Quel est l’objectif de cette analyse complémentaire ?
Réponse : On va utiliser les microsatellites (séquences répétées en tandem <10) comme marqueurs génétiques chez les parents et l'enfant atteint pour déterminer quel est le segment chromosomique que l'enfant a reçu de ses parents pour chaque marqueur. L'objectif de cette analyse complémentaire est donc d'identifier une hétérogénéité génétique, cette maladie pouvant résulter de mutations dans des gènes différents situés sur des segments chromosomiques différents, afin de suivre la ségrégation de la maladie au sein de cette famille.
Spécialité : Genetics
Question : Décrire 2 conséquences de la pénétrance incomplète.
Réponse : - Un sujet apparemment sain peut être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa descendance, donnant lieu à un saut de génération
 - L’hétéroplasmie rend compte partiellement de la pénétrance incomplète des mutations du génome mitochondrial.
Spécialité : Genetics
Question : Citer 2 types différents de mutations.
Réponse : Mutations simples : 
 - Remplacement d’une base : Substitution (transversion, transition)
 - Petits réarrangements : Insertion, Délétion
 - Grands réarrangements
 Mutations instables :
 - Dans les régions codantes
 - Dans les régions non codantes
Spécialité : Genetics
Question : Qu'est-ce que la pléiotropie?
Réponse : C’est lorsqu’une seule mutation unique peut provoquer de nombreuses anomalies de plusieurs organes ou tissus sans lien apparents (Ex : Marfan dû à des mutations du gène de la fibrilline).
Spécialité : Genetics
Question : Citer et décrire brièvement les 3 types de polymorphismes.
Réponse : -SNP (remplacement d’un seul nucléotide), avec insertion, délétion ou substitution.
 - Insertion ou délétion de segments génomiques entiers.
 - Séquences répétées en tandem (VNTR ou microsatellites (- de 10 pb)).
 Ces variations fréquentes dans la population sont situées au même locus.
Spécialité : Genetics
Question : Citer 2 modes de transmission compatibles avec l’observation dans une famille d’un cas (patient) isolé. Expliquer brièvement chacune des situations.
Réponse : - Mutation de novo (il y a néomutation au niveau des gamètes et apparition spontanée de la maladie chez l’enfant)
 - Mosaïcisme germinal (le père ou la mère victime d’une mutation à la mitose (postzygotique) et s’est retrouvée avec plusieurs lignées cellulaires qui coexistent. Certaines sont normales (ce qui explique que les parents ne s’en rendent pas compte), d’autres, notamment au niveau germinal, ne le sont pas.
 Ainsi, la fécondation a probablement impliqué un gamète issu de cette lignée mosaique anormale, faisant croire à une néo-mutation.
Spécialité : Genetics
Question : Définir brièvement le taux de mutations d’un gène (en génétique des populations), indiquer les conséquences générales du concept de « mutation » sur l’équilibre de Hardy-Weinberg, et dire en particulier les conséquences sur la fréquence d’une maladie génétique.
Réponse : Considérons une maladie donnée, due à un gène muté connu, le taux de mutation du gène considéré correspond à la probabilité de mutation de l'allèle sauvage vers l'allèle délétère. La conséquence de la mutation est le maintien des maladies au fil des générations, dans le sens où il contre-balance la sélection exercée sur les sujets malades. Il empêche donc la fréquence des maladies de descendre à 0.
Spécialité : Genetics
Question : La Tachycardie ventriculaire catécholergique est une maladie autosomique dominante dont on connaît la prévalence de 10/100.000 dans la population générale. Huit patients sur dix ont un parent malade alors que deux patients sur dix ont des parents phénotypiquement normaux. Déterminer le taux de néomutation du gène (ou mutagénicité) responsable de cette maladie, si l’on admet que la pénétrance de la maladie est complète à l’âge de 20 ans, et que le gène en question est le seul impliqué dans la maladie.
Réponse : La formule de l'équilibre sélection-mutation n'est pas utilisable dans la mesure où il nous manque le taux de sélection de la maladie. Or, la maladie en question est une maladie autosomique dominante et sa pénétrance est complète, il nous est donc possible d'utiliser la méthode directe du cours. La prévalence de la maladie est p = 10/100000 = 1/10000. Sur 10 cas, 2 sont dus à une mutation de novo (en effet, on aurait pu penser qu'il s'agissait d'une maladie à pénétrance incomplète, mais l'énoncé ne le permet pas). Ainsi, la fréquence des malades porteurs de néomutation est de 2/100000. Et la maladie est dominante donc une seule des deux copies du gène est mutée, soit un taux de mutation du gène μ = 1.10-5.
Spécialité : Genetics
Question : Citer les mécanismes habituels et les conséquences à l’origine des anomalies de nombre des chromosomes
Réponse : Les anomalies de nombre représentent environ 60% de toutes les anomalies.
 - Non disjonction méiotique
 - Non disjonction postzygotique
 - Translocations réciproques ou robertsoniennes avec malsagrégation méiotique.
 Les mécanismes conduisant à ce type d’anomalie sont pour la majorité des non-disjonctions survenues au cours de la formation des cellules germinales, donc au cours la méiose, en particulier la méiose I.
 Des anomalies de non disjonction peuvent survenir aussi après la formation de l’oeuf, au stade postzygotique, au cours du stade embryonnaire de divisions cellulaires.
 Au cours de la méiose ou des mitoses, des ségrégations anormales de chromosomes vont conduire à des aneuploïdies pour un chromosome entier.
Spécialité : Genetics
Question : Donner en 4 lignes les caractéristiques d’une transmission récessive liée à l’X.
Réponse : Trait déterminé par le chromosome X, dans lequel il n’y a pas de transmission père-fils, les garçons atteints sont hémizygotes (une seule copie du gène présente chez eux). Les filles ne sont presque jamais atteintes (sauf dans le cas hautement improbable où un père malade épouse une mère hétérozygote), mais sont conductrices.
Spécialité : Genetics
Question : Quel est le facteur populationnel augmentant le risque d’une transmission autosomique récessive ?
Réponse : La consanguinité
Spécialité : Genetics
Question : Définir la notion de polymorphisme.
Réponse : Présence au sein de la population d’au moins de formes différentes de la séquence à un même locus. Ces variations sont fréquentes (+ de 1% chacune) et sont de différent types (SNP, remaniement génomiques ou séquences en tandem répétées).
Spécialité : Genetics
Question : Citer et décrire brièvement 2 types de mutations qui conduisent à une perte de fonction.
Réponse : Dans le cas d’une maladie récessive, c’est la présence des deux allèles mutés qui entraine une perte de fonction totale. Dans le cas de la maladie dominante, la perte d’une seule protéine entraine une haploinsuffisance (Perte de fonction du site actif, perte d’une région entière du chromosome, ou codon stop prématuré).
Spécialité : Genetics
Question : Enoncer la loi de Hardy-Weinberg (ne pas donner de formules) et ses conditions d’application.
Réponse : La fréquence des allèles et des génotypes demeure stable d’une génération à la suivante (la population est dite « en équilibre »), sous certaines conditions :
 – Panmixie (mariages au hasard)
 – Absence de sélection
 – Absence de mutation
 – Absence de migration
 – Population de grande taille.
Spécialité : Genetics
Question : Dans une population que l’on suppose en équilibre de Hardy-Weinberg, la fréquence d’une maladie autosomale récessive est de 1/40 000. Quelle est la fréquence des sujets hétérozygotes ? (Indiquer la formule et le résultat en fraction)
Réponse : H = 2pq, avec p=1-q et q2 = 1/40000 soit q = 1/200. Donc H = 2 x 199/200 x 1/200 = 1/100
Spécialité : Genetics
Question : Dans le cadre d’une maladie autosomique récessive, quel est le risque d’avoir un enfant atteint pour un couple composé d’un homme homozygote atteint et d’une femme homozygote saine ?
Réponse : Soit A l’allèle sauvage et a l’allèle muté du gène impliqué dans la pathologie autosomique récessive étudiée, on a alors une mère homozygote saine AA et un père homozygote atteint aa. L’union d’un homozygote atteint avec une homozygote saine donne naissance à des enfants tous hétérozygotes sains, donc 0% d’enfants atteints.
Spécialité : Genetics
Question : Définir un marqueur de type microsatellite et citer une application
Réponse : Un microsatellite est une séquence d'ADN formée par une répétition continue de motifs composés de 2 à 10 nucléotides. Le nombre de ces répétitions (généralement 10 à 100 fois environ) peut être différent d'une cellule à l'autre chez un même individu du fait d'erreurs au cours de la réplication de l'ADN. D’ailleurs, le polymorphisme des microsatellites peut être utilisé comme marqueur génétique afin de trouver le gène impliqué dans une pathologie mendélienne et vont permettre notamment de suivre dans les familles la région génomique dans laquelle ils sont localisés. On cherche la coségrégation des marqueurs avec la maladie au sein de la famille, ce qui nous donnera une idée de la localisation chromosomique du gène dont la mutation (ou les) est (sont) responsable(s) de la pathologie. Le marqueur génétique doit être informatif pour l’utiliser.
Spécialité : Genetics
Question : Définir la notion d’hétérogénéité génétique.
Réponse : Il y a hétérogénéité génétique quand une maladie génétique peut résulter de mutations dans des gènes différents situés sur des segments chromosomiques (locus) différents. Un même phénotype peut résulter de mutations de gènes différents situés à des loci distincts.
Spécialité : Genetics
Question : Si l’on considère une population isolée et de petite taille, indiquer quelle est la conséquence probable sur l’évolution de la diversité génétique (ou encore sur la loi de Hardy-Weinberg) et donc sur l’évolution de la fréquence des maladies génétiques en général.
Réponse : Lorsqu’une population est de petite taille et isolée, on constate :
 - Un effet fondateur: l’individu à l’origine de cette population, s’il porte un allèle délétère, va induire une augmentation de cet allèle dans le pool génique.
 - Des fluctuations d’échantillonnage sont observées d’une génération à l’autre.
 - Une fréquence élevée de mariages consanguins, même si la population paraît panmictique.
 Il en découle progressivement une dérive génétique, avec fixation d’un allèle et élimination des autres allèles, aboutissant à une réduction progressive de la diversité génétique, pouvant conduire au maintien d’une maladie à une fréquence élevée.
 Ceci constitue l’une des explications aux différences importantes d’allèles selon les pays ou régions (ex Tyrosinémie rare en France et fréquente au Québec)
Spécialité : Genetics
Question : Donner la définition de translocation Robertsonienne. Citer les deux plus fréquentes dans la population générale. Dans quel cas, le risque dans la descendance du sujet porteur, est-il le plus important ? De quel risque s’agit-il ?
Réponse : La translocation Robertsonienne résulte d’une fusion entre deux bras longs de 2 chromosomes acrocentriques, non homologues dans la majorité des cas (chromosomes du groupe D, 13, 14, 15, et du groupe G, 21 et 22).
 Les plus fréquentes sont les der (13q ;14q) et der (14q ;21q), représentant plus de 80% de toutes les t rob.
 Les porteurs de translocations Robertsoniennes ont des risques qui dépendent des chromosomes impliqués et du sexe du parent porteur. Les femmes porteuses de translocation Robertsonnienne ont plus de risque de transmettre un déséquilibre de la translocation que les hommes porteurs. Les translocations Robertsoniennes sont parfois responsables de FCS répétées ou d’une infertilité masculine.
 Le risque potentiel de déséquilibre chromosomique des translocations (13q14q) et (14q21q) est respectivement la trisomie 13 et la trisomie 21, par translocation.
Spécialité : Genetics
Question : Définir la notion de variant chromosomique. Quelles sont les régions chromosomiques habituellement impliquées ? Leur présence a-t-elle des conséquences sur le phénotype du sujet porteur ?
Réponse : Les variants chromosomiques (ou polymorphismes) sont des régions visibles microscopiquement qui concernent les segments hétérochromatiques, et qui varient en taille, aspect, et propriétés de coloration chez des individus différents, et n’ont pas d’effet sur le phénotype. Toute variation de séquence génomique entraînant l’existence au même locus d’au moins 2 formes différentes de la séquence, appelés allèles, dans la population est un polymorphisme
Spécialité : Genetics
Question : Définir en 1 phrase ce qu'est une maladie génétique mendélienne et donner les principaux modes de transmission.
Réponse : Une maladie mendélienne est une maladie causée par la (les) mutation(s) d’un seul gène (maladie monogénique).
 Les principaux modes de transmission sont les suivants : 
 - autosomique dominant (AD)
 - autosomique récessif (AR)
 - récessif lié à l’X
 - dominant lié à l’X
 - mitochondrial
Spécialité : Genetics
Question : Quels sont les prérequis pour faire un diagnostic prénatal?
Réponse : Un diagnostic prénatal ne peut être envisagé pour un couple à risque pour une maladie héréditaire que si :
 - On connaît la (es) mutation(s) responsable(s) de la maladie dans la famille et le statut moléculaire du (des) sujet(s) à risque du couple ;
 - Une information a été donnée au couple sur le déroulement, les risques et les conséquences d’un diagnostic prénatal lors d’une (ou plusieurs) consultation(s) de conseil génétique
 - L’autorisation d’interrompre la grossesse pour des raisons médicales en cas de résultats défavorables a été donnée par une commission multidisciplinaire de DPN: si on a bien une maladie sévère et que le pronostic vital et/ou fonctionnel est engagé et pour laquelle il n’existe pas de traitement.
Spécialité : Genetics
Question : Définir brièvement la notion de « sélection » en génétique des populations (ne pas donner de formule), et ses conséquences générales sur la fréquence des allèles d’un gène au fil des générations.
Réponse : Il y a sélection si le génotype influence la capacité de reproduction de l’individu (c’est-à-dire si les différents génotypes d’un même locus sont associés à des capacités de reproduction différentes). Cela peut concerner la production de gamètes, la viabilité du zygote, la fécondité de l’individu adulte. La sélection peut être positive (favoriser le génotype) ou négative (défavoriser le génotype). La conséquence est la modification progressive de la fréquence des allèles et des génotypes concernés au fil des générations.
Spécialité : Genetics
Question : Indiquer deux conséquences d’une union consanguine.
Réponse : L’union consanguine accroît la fréquence des homozygotes dans la population, et donc augmenter la fréquence des maladies récessives. D’ailleurs, plus la maladie récessive est rare, plus la consanguinité accroît le risque d’être malade. En revanche, elle engendre une diminution des hétérozygotes, avec au total un effet quasi neutre sur les maladies dominantes.
Spécialité : Genetics
Question : Citer les mécanismes habituels à l’origine des anomalies de nombre des chromosomes et donner les termes cytogénétiques de ces anomalies.
Réponse : Les anomalies de nombre représentent environ 60% de toutes les anomalies. Les mécanismes conduisant à ce type d’anomalie sont pour la majorité des non-disjonctions survenues au cours de la formation des cellules germinales, donc au cours la méiose, en particulier la méiose I.
 Des anomalies de non disjonction  peuvent survenir aussi après la formation de l’oeuf, au stade postzygotique, au cours du stade embryonnaire de divisions cellulaires.
 Au cours de la méiose ou des mitoses, des ségrégations anormales de chromosomes vont conduire à des aneuploïdies pour un chromosome entier.
Spécialité : Emergency Medicine
Cas clinique : M. Robert D, âgé de 85 ans, diabétique sous insuline, est amené aux urgences pour malaise.
 Ses paramètres vitaux sont : TA 85/45mmHg, FC 117/min, T 39,6°, FR 25/min, SpO2 100%. 
 M. D est confus, somnolent et présente des marbrures ainsi qu’un placard érythémateux et chaud au niveau de la jambe droite. 
 Lors de la stimulation douloureuse, il ouvre les yeux et fléchit légèrement le bras. Après 2 litres de sérum physiologique la tension artérielle remonte à 90/55. 
Question : Quel est le score de Glasgow de ce patient ?  
Réponse : Y : 2 (ouverture à la douleur)
 V : 4 (confuse)
 M : 3 (flexion lente du bras, décortication)
 Donc Glasgow = 9